TW200410946A - Compounds - Google Patents

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Richard Howard Green
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Alan Naylor
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Richard Whittington Andrew
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Description

200410946 A7 ---- B7 五、發明說明（。 - 本發明係關於咖之射魅物、含其之醫藥組成物 與其用於治療疾病（特別是疼痛）K，賴疾病是直接 或間接的文到增加或減少大麻素受體的活性所引起者。 大麻素疋存在於印度麻（Indian cannabis，cannabis 5 sativa)中會影響精神狀態之一類特殊的化合物 ，包含約60 種不Π的刀子，最具代表性者為大麻紛(cannabin〇i)、大麻 二醇(carmabidiol)與四氫大麻酚之許多的異構物，知道大 麻具有治療活性可回溯至5〇〇〇年前的中國古代，當時大 麻被用於治療氣喘、偏頭痛與一些婦科疾病，這些用途在 10 1850年左右衍變使用大麻萃取物被包含於US藥典並被保 留直到1947年。 已知大麻素對各種系統及/或器官會造成不同的影響， 最重要的影響是對中樞神經系統與對心血管系統之影響， 這些影響包括改變記憶與認知、興奮快感、與鎮靜作用， 15 大麻素也會增加心跳速率與改變全身的動脈血壓，也發現 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 到周圍的影響關係至支氣管收縮、免疫調節、與發炎，也 經證明大麻素有減少眼内壓與影響呼吸與内分泌系統之能 力’可參考，例如 L.E. Hollister，Health Aspects of Cannabis, Pharamacological Reviews, Vol· 38，pp· 1-20, 20 (1986)，最近發現，大麻素壓制細胞的與荷爾蒙免疫反應 並顯現抗-發炎的性質，Wirth et al·，Antiinflammatory Properties of Cannabichrome, Life Science, Vol. 26，pp. 1991-1995,（1980)。 撇開前述的益處，大麻的治療用途是有爭議的，一方 92415A.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 100410946 ----— A7 B7 五、發明說明（2) 面是由於有關的作用於精神上的效果（引起依賴與成瘾 性），也由於大量尚未被完全釐清的副作用，雖然此領域 中的工作自1940年代起即在進行，證據顯示大麻素對末 梢神經的效果為直接介入，而非續發於CNS之影響，受 5限於缺少受體鑑定，缺乏相關的内源的大麻素配體資訊 與，直到最近，缺乏受體亞型選擇性化合物。 第一種大麻素受體被發現主要是位於大腦中，於神經 細胞内且，僅有少量位於末梢神經内，就其位置來看，被 稱之為中央的受體(“CB1”），見Matsuda等人的”Structure 10 of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA，” Nature, Vol· 346, pp. 561-564 (1990)，第二 種大麻素受體(“CB2’)被確定於脾臟中出現，且被假設用 於調節大麻素的非作用精神的效果，見Munro等人的 Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for 15 Cannabinoids，” Nature, Vol· 365, pp· 61-65 (1993)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 最近，可同時作為兩種大麻素受體的興奮劑之一些化 合物被製備，例如，已知使用二氫吡咯-(1，2,3-(1/)-1，4-苯 並噁畊的衍生物用於治療青光眼與使用15-二苯基-吡唑 作為免疫調節劑或影響精神劑用於治療各種的神經病變、 20 偏頭痛、癲癇、青光眼等等，分別可參考美國專利1^〇· 5,112,820與EP 576357 ’然而’由於這些化合物同樣作用 於CB1與CB2，它們會導致非常嚴重的影響精神作用。 前面的指示與免疫系統中CB2的優先位置痛認CB2對 於不同來源之刺激，在調節免疫與抗發炎反應中為特定的 -4- 未紙張尺度遇用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） ""^ 200410946 A7
角色。 受疼痛困擾的病患族群的總大小相當龐大（幾乎有3⑻ 億），包括背痛、骨-關節疼痛與術後疼痛，神經病變疼痛 (因神經損傷所造成者，例如因糖尿病、HIV、肝炎感染、 5或中風造成者)較少，但也佔了—大部分，例如癌痛了、 引起疼痛徵狀的病變機制可區分成兩大類： ―發炎的組織反應之組分(發炎性疼痛）； —某些型式的神經損傷造成之結果(神經病變疼痛）。 慢性炎性疼痛主要包括骨-關節的、慢性下背部疼痛與 10風濕性關節炎，此疼痛是由急性與進行中的傷害及/或發 炎所起，它們可能同時為自發的與受刺激挑起的疼痛。 至於生理過度激動性造成之潛在的病理過度敏感性並 釋放乂性媒質物，其更促進過度激動性，CB2受體被表現 於炎性細胞(T細胞，B鈿，巨噬細胞，肥胖細胞）且透過 15細胞的交互作用/炎性媒質物釋放的抑制作用媒介免疫抑 制，CB2也表現於感覺神經末梢並因此直接抑制痛覺過 敏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 檢視免疫調節、發炎、骨質疏鬆、腎與其他疾病狀況 中的CB2的角色，就大麻素作用於能調節不同官能效果 20的受體之事實，且就CB2與CB1間之低同源現象，發展 一類對特定的受體亞型具選擇性的藥物之重要性是相當明 顯的’目前可取得的天然或合成的大麻素之無法充分符合 這種機能要求，是由於其對兩種受體均具活性。 基於以上的說明，對於能選擇地調節大麻素受體之化 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） E00410946 A7 B7 五、發明說明（4 ) 合物類仍有需求，故，也及於與此病理相關之受體，於 是，CB2調節物提供了向免疫、發炎、骨質疏鬆、腎缺血 與其他病理生理狀況之藥物療法的唯一方法。 本發明提供新穎的式(I)之嘧啶衍生物類及其藥學可接 受的衍生物，含這類化合物或衍生物之藥學組成物，與其 作為CB2受體調節物(其可供治療多種的疾病）之用途。 本發明更包含一種供治療動物（包括人類)之受CB2受 體媒介之疾病的方法，其係包含對有需要的動物投與有效 量的式(I)之化合物或其藥學可接受的衍生物類。 10 本發明提供具式(I)的化合物： 'N、
R I Ύ R1R2N、 15 〇 (l) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中： Y為苯基，選擇地經取代一、二或三個取代基； R1為選自氫’ C,.6院基’ c3.6環燒基與經㈣取代的 20 C〗-6烷基； R2為(CH2)mR3，其中m為0或1 ; 或R1與R2 —起與其附接的N形成選擇地經取代之‘ 至8-員非芳族雜環基環； R3為選擇地經取代之4·至8_員非芳族雜環基環，選擇 -6- 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 200410946 A7 _B7 五、發明說明（5) 地經取代之CM環烧基，選擇地經取代之直鏈或支鏈的 Ci-1G烧基，C5-7環稀基或R5 ; R為選自氳，C!·6烷基，C3-6環烷基，或經鹵素取代的 Ci-6 炫基，COCH3，與 S〇2Me ; 5 R5為
其中P為〇, 1或2且X為（：氏或〇; R6為甲基’氣或CHxFn，其中η為卜2，或3，乂為 〇，1或2且η加X至多達3; R 為 OH，C“6 烷氧基，NR8aR8b，NHCOR9， NHS02R9 , SOqR9 ； R8a&H或Cw烷基； R8b & H 或 C1-6 烷基； r9為Cm烷基； q為ο ’ 1或2; 以及其藥學可接受的鹽。 於一特別的具體實例，Y為經取代的苯基。 於二特別的具體實例，Y為經取代1或2個取代基， 如果為早取代時，特殊具體實例中的取代基係位於3-位 置’如果為雙·取代時，特殊具體實例中的取代基係位於 2-與4-位置。 當Y為經取代時，取代基或取代基(們）宜選自ci6烷 基’經幽素取代之Ci6烷基，烷氧基，經基，氛基，自 本紙張尺度適用中 (210x297 公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（6) 素，Cw烷基烷基磺醯基，-CONH2，-NHCOCH3與-COOH， 此外，取代基或取代基(們）可被選自經_素取代之Ck燒 氧基，與S〇2NR8aR8b，其中R8a與R8b的定義如前，此 外，取代基或取代基(們)可以是SC"烷基。 於一特別的具體實例，Y為經氣，氟，溴，氰基， CF3，曱基，CFsO-或SCH3與甲氧基取代，更佳為經幽 素，氰基或甲氧基取代。 式(I)化合物中的一特別的具體實制為具式(ja)的化合 物： 10
Ra
Nv^Rl〇)d 裝
R1R2N ,Ν、
O Rb
/N
㈣ 計 15 其中： R為選自氫，烷基，CM環烷基與經_素取代的 Ci-6烧基； R為(CH2)mR3 ’其中m為0或1 ; 或R1與R2 一起與其附接的N形成選自下列之屯至& 員之非芳族環：雜氮環丁烷基，吡咯啶基，嗎啉基，六氫 吼啡基，六氫吼咬基，四氫吼啶基，雜氮平(拉叩㈣，雜 氧平(〇xaPine)，雜氮環辛烷基，雜氮氧環辛烷基盘 护 環辛燒基，其中任—者可為無取代或經取代_、；；或^ 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 900410946 A7 _ B7 五、發明說明（7) 選自下列的取代基·· Cl-6烷基，Cw烷氧基，羥基，氰 基，鹵素，磺醯基，甲基磺醯基，NR8aR8b，NHCOCH3， (=0)，與-conhch3。 R為2-或3-雜氮環丁烧基，雜氧環丁院基(oxetanyi)， 5雜硫環丁烷基（thioxetanyl)，雜硫環丁烧基-s-氧化物 (thioxetanyl-s_氧化物），雜硫環丁烷基_s，s_二氧化物，二氧 戊烧基，吼咯啶基，四氫呋喃基，四氫硫苯基，嗎啉基， 六氫批唆基，六氫吡畊基，四氫吡喃基，四氫硫吼喃基， 硫嗎咐基’硫嗎咐基-s，s-二氧化物，四氫吼咬基，雜氮平 10 (azapine) ’雜氧平(oxapine)，雜氮環辛烧基，雜硫環辛燒 基，雜氧環辛烷基，雜硫環辛烷基，Cm環烷基，直鏈或 支鏈的CM()烷基，c：5·7環烯基或R5，其中任一者可為無 取代或經取代一、二或三個選自下列的取代基：c 基，Ck烷氧基，羥基，氰基，函素，磺醯基，甲基磺醯 15 基，NR8aR8b，NHCOCH3，（=0)，與-CONHCH3。 R1G為選自C〖-6烷基，經豳素取代的Cw烷基，Cl_6規 氧基，羥基，氰基，鹵素，Cw烷基磺醯基，-C〇KfH2，^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NHCOCH3，-COOH，經鹵素取代的Cw烷氧基，scK6燒 基與 S02NR8aR8b ; 70 2〇 R為選自氫’ Cu烧基，C3·6環烧基，或經_素取代的 Ci-6 烷基，C0CH3，與 S02Me ; R5為
-9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200410946 A7 ——--—-————__ 五、發明說明（8) " -— 其中P為〇’ 1或2且X為CH2或〇; R6為甲基，氣或CHxFn’其中η為卜2,或3 χ為 〇，1或2且η加X至多達3; 為 OH Ci-6 烧氣基，NR8aR8b，nhcOR9， 5 NHS02R9，SOqR9 ; R8a為Η或Cle6烷基； R8ba H 或 cle6烷基； r9為CK6烷基； q為0，1或2 ; 10 d 為 0 ’ 1，2 或 3 ; 以及其藥學可接受的鹽。 於一特別的具體實例，Ri為經取代的笨基❶ 於:特別的具體實例，R、Cl_6燒基或氫，更佳為甲 基或氫，甚至更佳為氫。 15 或以與R2 一起與其附接的N形成選擇地經取代之5_ 或6-員之非芳族雜環基環。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “ R與R —起與其附接的N形成經取代之4-至8-員 之非芳族的雜環基環，或當R3為經取代時，取代基宜選 自· Ci·6烧基，Cu院氧基，經基，氰基，齒素或續醯 20基’另外的選擇的取代基可選自：甲基確醯基， NR8aR8b ’ NHC0CH3，（=0)，或-CONHCH3。 於一特別的具體實例中，R3為CHxFn，例如CF3， CHF2，CH2F，更佳地為 cf3。 於一特別的具體實例中，R5為 -1 〇· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（9)
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中p為0，1或2 ; 於一特別的具體實例中，R7為OH。 於-特_具體實财H選擇地_代之4至8 員非芳族麟環基，選擇地經取代之〜舦基選擇地 經取代之直鏈或支鏈的Cl-1()烷基或R5。 於-特別的㈣㈣，其巾r3 _祕經取代之A 環烧基或選擇地經取代之4-至8·員非芳族的雜環基，爪為卜 於一特別的具體㈣，其巾R3為選擇地餘代之C3. 環炫基或選擇地錄代之4_至6_員非芳族的雜環基。 、於-特別的具體實例，Rl肖r2 —起與其附接的n开 成選自下狀4·至8·貞非耗的雜環基環：魏咬基，^ 啉基，六氫吡畊基，六氫吡啶基與四氫吡啶基。 於一特別的具體實例，當r3為非芳族的ς環基時，^ 係選自：姆妓，四氫㈣基，叫鮮基，嗎咐基， 六氫㈣基’域対基’㈣基，讀㈣喃基， 硫嗎啉基，硫嗎啩基-S，S_二氧化物，四氫吡啶基。 式(I)化合物中的-特別的具體實例為具式⑽的化合物： Μ
11 丄 (R1〇)d
(lb)
本紙張尺度適用中國國冢標準((JNS)A4規格（21〇 x 297公爱）------- 200410946 A7 _____________ B7 五、發明說明〇) 其中： R3為吡咯啶基，四氫呋喃基，四氫硫苯基，嗎咁基， 六氫吡啶基，六氫吡啡基，四氫吡喃基，四氫硫吡喃基， 硫嗎σ林基’硫嗎唯基_8,8_二氧化物，四氫吡啶基，c3 8環 5烧基’其中任一者可為無取代或經取代一、二或三個選自 下列的取代基：Cb6院基，Ci-6烧氧基，羥基，氰基，鹵 素，磺醯基，甲基磺醯基，NR8aR8b，NHCOCH3，（=0)， 與-conhch3。 R1Q為選自氣，氟，溴，氰基，CF3，曱基，CF30-或 10 SCH3與甲氧基； R4為選自氫或曱基； &8&為《[或CN6烷基； &81)為11或<：1-6烷基； m為〇或1 ; 15 d 為 0，1，2 或 3 ; 以及其藥學可接受的衍生物。 於一特別的具體實例，m為1。 式⑴化合物中的一特別的具體實例為具式(Ic)的化合 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 物：
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（Π) 其中： R1與R2 —起與其附接的Ν形成選自下列之5-或6-員 之非芳族雜環基環：吡咯啶基，嗎咁基，六氫吡畊基，六 氫吡啶基與四氫吡啶基，其中任一者可為無取代或經取代 5 一、二或三個選自下列的取代基：Cu6烷基，Cl_6烷氧 基，羥基，氰基，齒素，磺醯基，甲基磺醯基， NR8aR8b ’ NHCOCH3 ’（=〇)，與_。〇]^11〇13。 R10為選自氣，氟，溴，氰基，€ρ3，甲基，CF3〇^ SCH3與甲氧基； 10 R4為氫或甲基； 118&為Η或C!_6烷基； 尺仙為Η或 <：丨_6烷基； d 為 0，1，2 或 3 ; 以及其藥學可接受的衍生物。 15 於一明確的化合物具體實例，為其具有對CB2的選擇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 性優於對CB1之選擇性，較佳地為具有1〇〇倍的選擇 性，即，式⑴化合物對無性繁殖的人類大麻素CB2受體 的EC50值至少1〇〇倍於對無性繁殖的人類大麻素cm受 體的EC50值或對於在CB1受體具有少於1〇。/。的有效性。 除非另有指示，本發明中使用下面的定義予以說明。 樂子可接受的竹生物”代表式(I)化合物之任一種藥學 可接受的鹽、酯、這類酯之鹽或溶劑化物，或任一其他化 合物，其在投與給對象後能（直接或間接)提供式⑴之化合 物或其具活性的代謝物或其殘基者。 -13- 200410946 A7 B7 五、發明說明（12) 精於本技藝者可察覺，式(I)的化合物可在化合物中的 任一官能基加以修飾成其藥學可接受的衍生物，且式(I)的 化合物可在多於一處被衍化。 可察覺的是，供藥學用途時，上述的鹽類係指生理可 5接受的鹽類，但其他非生理可接受的鹽類也有用處，例 如’用於製備式(I)的化合物與其生理可接受的鹽類，生理 了接又的鹽類包括那些在Berge，Bighley and Monkhouse，J, Phann· Sci·，1977, 66，1_19中揭露者，”藥學可接受的鹽 類一詞係指由藥學可接受的無毒性驗類（包括無機驗類與 10有機驗類）製得之鹽類，從無機驗類衍生的鹽類包括與 I呂、按、|弓、銅、鐵、亞鐵、經、鎂、鐘^的鹽類、亞猛、 鉀、鈉、辞等形成之鹽類，衍生自藥學可接受的有機無毒 I*生的驗類包括一級、一級、與二級胺類，經取代之胺類， 包括天然出現的經取代之胺類，環胺類，與鹼性離子交換 15樹脂類’例如精胺酸，内鹽，咖啡因，膽驗，N，N，_二苯 甲基乙一胺，二乙基胺，2-二乙基胺基乙醇，2_二甲基胺 基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N·乙基_嗎咁，义乙基六氮吼 啶，還原葡糖胺，葡萄糖胺，組胺酸，海巴明 (hydrabamine)，異丙基胺，離胺酸，甲基還原葡糖胺，嗎 20啉，六氫吡畊，六氫吡啶，多胺樹脂，普卡因，嗓呤，可 可鹼，三乙基胺，三曱基胺，三丙基胺，三 等，當本發明的化合物為鹼性物質時，豆也可能盥二學$ 接受的無毒性贿（包括無機財―酸類)形錢類，這 類酸類包括乙酸，笨績酸，苯甲峻，棒腦績酸，棒樣酸， -14- 本紙張尺度適用肀國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚 1 ^—
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7 B7 五、發明說明（13) 乙磺酸，反丁烯二酸，葡萄糖酸，戊二酸，氫溴酸，氫氣 酸’^基乙續酸，乳酸，順丁稀二酸，蘋果酸，扁桃酸， 曱磺酸，枯酸，確酸，巴莫酸(pam〇ic)，泛酸，磷酸，琥 珀酸，硫酸，酒石酸，對甲笨磺酸等。 〜 5 ㈣可接受的龍之較佳的實例包括那些與錢，轉， 騎與納形成之鹽類與那些形成自下列酸類者：順丁稀二 酸，反丁烯二酸，苯甲酸，抗壞血酸，巴莫酸，琥轴酸， 氫氣酸，硫酸，雙亞甲基水揚酸，甲磺酸，乙續酸，丙 酸，酒石酸，水揚酸，檸檬酸，葡糖酸，天冬胺酸，硬脂 10 g义棕櫚fee，分解烏續酸，經基乙酸，對-胺基笨甲酸， 戊一S欠本&酸，環己基續胺酸，磷酸與石肖酸。 “鹵素或鹵基，，-詞用於代表氟，氣，漠或蛾。 …土 作為基或基團之一部分，代表直鍵或支 鍵炫基或其組合物，例如甲基，乙基，正丙基，異㈣ 15正丁基，異丁基，第二-丁基，第三-丁基，戊基，已基土，， ι，ι-二甲基乙基，或其混合的基。 “烧氧基”-詞’作為基或基團之—部分，代表具有氧 原子附接至鏈上之直鏈、支鍵或環形的烧基鍵 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ，例如甲氧 基’乙氧基’正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，第二 20基’第三-丁氧基’戊氧基，己氧基，環戊氧基或環已氧 基。
“環烧基”-詞代表封閉的非_芳族環，例如環丁基，产 戊基，環己基或環庚基，或環辛基。 I “環烯基”一詞’作為基或基團之-部分，代表非-芳族 -15- 本紙張尺度適用t Η @家鮮(CNS)A4規格（21G ^297公釐) 200410946 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的環，含有至少一個CH=CH部位’例如環丁稀基’環戊 烯基，環己烯基或環庚烯基，或環辛稀基。 當R1與R2-起與其附接# N形成選擇的經取代的雜 職環時’此環中可選擇地含有卜2，3或4個另外的雜 5原子，此環可為飽和環或不飽和環，較佳地，另外的雜原 子為選自氧、氮或硫，4-員的雜環基環的實例為雜氮環丁 &基，5-員的雜環基環包括吡咯啶基，卜員的雜環基環的 實例為嗎咐基’六氫吼畊基或六氫吡啶基，另外的實例為 四氫吡啶基，7-員的雜環基環為雜氮平(拉叩匕匀或雜氧平 10 (〇xapine)，8-員的雜環基環為雜氮環辛烷基，雜氮 烷基或雜氮硫環辛烷基。 δ R為選擇地經取代的非-芳族的雜環基時，環中可 含有1 , 2，3或4個雜原子，較佳地，雜原子係選自氧、 氮或硫烈子，4-員的基之實例為2-或3-雜氮環丁烷基，雜 15氧環丁烷基(oxetany 1)，雜硫環丁烷基(thioxetany 1}，雜硫 環丁烷基-s-氧化物(thioxetanyl-s-氧化物），雜硫環丁燒基_ s，s-二氧化物，5-員的離環基之實例為二氧戊烷基，吡咯 咬基或四氫呋喃基或四氫硫苯基，6-員的雜環基之實例為 嗎啩基，六氫吡啶基，六氫吡畊基，四氫吡喃基，四氫硫 20 吼喃基，硫嗎咁基或硫嗎啉基-s，s-二氧化物，另外的實例 為四氫吡啶基，7-員的雜環基之實例為雜氮平(azapine)或 雜氧平(oxapine)，8-員的基之實例為雜氮環辛烷基，雜氮 氧環辛烷基或雜氮硫環辛烷基，雜氧環辛烷基，或雜硫環 辛烷基。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（15) 本發明的明確具體實例化合物可選自： 1 - [2-(3 -氣苯基胺基)-4-二氣曱基♦咬-5-基]-1-六鼠吼唆-1-基甲酮； 2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基曱基醯 5 胺； 1- Ρ-(3_氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-基]-1-嗎咁-4-基曱 酮； 2- (3-氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基甲基醯 胺； 10 2-苯基胺基-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環己基甲基-醯胺； 1-[2-(2,3-二氣苯基胺基)-4-二氣曱基喊咬-5-基]-1_嗎啡-4-基甲酮； 1-[2-(2,4-二氣苯基胺基)-4-二亂甲基癌唆-5-基]-1-嗎咐_4_ 基甲酮； 15 1-[2-(3,4-二氣苯基胺基)·4-二氣曱基喷咬-5-基]-1-嗎咐-4- 基曱酮； 1-[2-(2,5-二氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-基]-1-嗎啉-4-基甲酮； 1-[2-(3 -氣苯基胺基)-4-二默曱基癌咬-5-基]-1-嗎11林-4-基-曱 20 酮； 1-[2-(3->臭苯基胺基)-4-二氣曱基喊唆-5-基]-l-嗎0林-4-基-曱 酮； 1-[2-(3->臭苯基胺基)-4-二氣曱基癌咬-5-基]-1-六氮ϋ比唆-4_ 基-甲酮； •17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（16) 1- [2-(3,5-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基]-1-嗎咻-4-基-甲酮； 2- (3-氯苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基醯胺； 2-(2,3-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基甲基 5 醯胺； 2-(2,4-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基曱基 醯胺； 2-(3,4-二氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環己基曱基 醯胺； 10 2-(3,5-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基曱基 醯胺； 2-(3-氟苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環己基甲基醯 胺； 2-(3- >臭苯基胺基)-4-二亂曱基嘴唆竣酸環己基甲基酿 15 胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基曱基 醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(3-氯苯基胺基)-4-二亂曱基癌σ定-5-竣酸（四鼠σ比喃-4-基 甲基)-醯胺； 20 2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環丁基醯胺； 2-(3 -敗苯基胺基)-4-二氣甲基♦咬-5-竣酸（四氮11比喃-4-基 甲基)-醯胺； 2-(3-溴苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸（四氫吡喃-4-基 甲基)-醯胺； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7
五 2-(2,3-二氣苯基胺基)-4-三敦甲基嘴咬-5-竣酸(四氫吼嚼_4_ 基甲基)-酿胺； 2-(2,4-二氣笨基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃_4_ 基甲基)-醯胺； 5 2-(2,5-二氣苯基胺基)-4_三氟曱基嘴唆-5-竣酸(四氛σ比喃_4_ 基甲基)-酿胺； 2-(3,5-二氣苯基胺基)-4_三氟甲基癌咬-5·羧酸(四氫吼喃_4_ 基甲基)-酿胺； 2-(3-甲氧基苯基胺基)-4-三氟甲基哺唆-5-緩酸環（四氫π比 10 喃-4-甲基)-醯胺； 2-(3-氟苯基胺基)·4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(環己基甲基>醯 胺； 2-(3-溴苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶_5_羧酸(環己基甲基)-醯 胺； 15 2-(2,3·二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基曱基 醯胺； 2-(2,4-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基甲基 酿胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2,5-二氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環戊基曱基 20 醯胺； 2-(2,6_二氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環戊基甲基 醯胺； 2-(3，4-二氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環戍基甲基 醯胺； -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l〇 2-(3,5-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基曱基 醯胺； 2-(3-甲氧基苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基甲基 醯胺； 5 2-(3-溴苯基胺基)_4_三氟曱基嘧啶-5-羧酸環丁基醯胺； 2-(2,3-二氣苯基胺基）-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環丁基醯 胺； 2-(2,4-二氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5_羧酸環丁基醯 胺； 10 2-(2,5-二氣苯基胺基）-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環丁基醯 胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基）-4-二氣曱基癌唆-5-竣酸ί哀丁基酿 胺； 2-(3,5-二氣苯基胺基）-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環丁基醯 15 胺； 2-(3·氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環丁基曱基醯 胺； 2-(2,6-二氣苯基胺基)-4-二氣曱基喊咬-5-叛酸(四氮σ比喃-4-基甲基)-醯胺； 20 2-(3,4-二氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4- 基甲基)-醯胺； 1- [2-(3,4-二氣苯基胺基)-4-二鼠甲基哺咬-5-基]-1-(嗎σ林-4_ 基)-甲酮； 2- (3-甲氧基苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環己基甲基 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200410946 Α7 Β7 五、發明說明（l9 醯胺； 2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(1-羥基環己基甲 基)-酿胺， 2-(3-漠苯基胺基)-4-二I曱基喂咬-5-竣酸(1-經基環己基甲 5 基)-醯胺； 2-(3-氣-4-氟苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基甲 基-醯胺； 2-(3-氣-2-氟苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基曱 基-酿胺， 10 2-(5-氣-2-氟苯基胺基>4-三氟曱基嘧啶-5 -羧酸環己基曱 基-酿胺， 2-(3,5-二氯苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基甲基-醯胺； 2-(4-氣-2-三氣甲基苯基胺基)-4-二氣曱基嘴咬-5-叛酸環己 15 基甲基-醯胺； 2_(3_氛基苯基胺基)-4-三氟甲基嘴咬>5-叛酸環己基甲基酿 胺； 2-(3 -氮基苯基胺基)-4-三氟甲基痛唆-5-緩酸（四氮11比_-4-基甲基)-醯胺； 20 2-(3-氰基苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基甲基醯 胺； 2-(4-氮基苯基胺基)-4-三象甲基嘴唆-5-魏酸環己基曱基酿 胺； 2-(4-氛基苯基胺基)-4-二氣甲基喊咬-5-魏酸（四氣σ比喃-4- -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7 ___ B7 五、發明說明（20) 甲基)-酿胺； 2-(4-氰基苯基胺基)-4_三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基甲基-醯 胺； 2-(3-甲氧基-4-(三氟甲基）苯基胺基三氟甲基嘧啶-5-羧 5酸(四氫0比喃-4-基甲基)_酿胺； 2_(3,5_雙-三氣甲基-苯基胺基)冰三氟甲基癌啶_5_羧酸（四 氫吼喃-4-基甲基)-酿胺； 2_(3_溴-5-(三氟甲基)笨基胺基)_4_三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四 氫1"比喃-4-基甲基)_醢胺； 40 2-(3-氟_5_(三氟甲基）苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四 氫吡喃-4-基甲基)-醯胺； 2-(2-氟-3-(三氟甲基）笨基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四 氫吡喃-4-基甲基)-醯胺； 2-(2-甲硫基_3-(三氟甲基）苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧 :15 酸(四氫吡喃-4-基曱基)-醯胺； 2-(5-氣-2-甲基苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸(環戊基 甲基)-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(3-氣-4_甲基笨基胺基)-4_三氟甲基嘧淀-5-竣酸（四氫口比 喃-4-基曱基)_醢胺； 20 2-(3-氣-2-甲基苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸（四氫σ比 喃_4-基甲基> 醯胺； 2-(4-氣-3-甲氧基苯基胺基)冬三氟曱基嘧啶-5-羧酸（四氫 吡喃-4_基甲基)_醯胺； 2-(4-氣-3_甲基苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸（四氫口比 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（21) 喃-4-基甲基)-酿胺， 2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環丁基甲基曱基-酸胺； 2-(3-氣苯基胺基)-4-二敗甲基嘴淀-5-竣酸ί哀己基甲基甲基·* 5 醯胺； 2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環戊基曱基曱基-醯胺； 2-(5•氣-2-氣苯基胺基)-4-ά氣曱基嗔淀-5-魏酸環丁基甲 基-醯胺； 10 2-(3,5_二氟苯基胺基)-4-三氤曱基嘧啶-5,羧酸環丁基曱基- 醯胺； 2-(3-氣-4-二氟曱氧基苯基胺基)-4-二氣甲基癌淀-5-竣酸環 丁基甲基-醯胺； 2-(3-氣-4-氣苯基胺基)-4-二氣曱基齋唆-5 -叛酸環丁基曱 15 基-醯胺； 2-(3-氣-2-氣苯基胺基)-4-二氣甲基癌唆-5-竣酸環丁基曱 基-酿胺， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(3 -氧-4-二敗曱基苯基胺基)-4-三氟甲基♦咬-5-魏酸環丁 基甲基-醯胺； 20 2-(3-氯-4_氰基苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧疫環丁基曱 基-酿胺， 2-(3-氟苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環丁基曱基-醯 胺； 2-(3-溴苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環丁基曱基-醯 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 Α7 __ Β7 五、發明說明（22 ) 胺； 2-(2,3-二氯苯基胺基)_4_三氟曱基嘧啶_5_羧酸環丁基甲基_ 醯胺； 2-(2,4-二氣笨基胺基)_4_三氟甲基嘧啶羧酸環丁基甲基一 5 醯胺； 2-(2,5-二氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶_5_羧酸環丁基甲基-醯胺； 2-(2,6-一氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘴唆-5-叛酸環丁基甲基-醯胺； 10 2-(3,4-二氣笨基胺基)冰三氟曱基嘧啶_5-羧酸環丁基甲基- 醢胺； 2-(3-甲氧基苯基胺基)—4_三氟甲基嘧啶_5-羧酸環丁基甲基-酿胺； 2-(3,5_一亂苯基胺基)-4-三氟甲基癌咬-5-幾酸環丁基甲基-15 醯胺； 2-(3-漠苯基胺基)_4_三I甲基嘴咬叛酸環戍基醯胺’ 2-(2,4-二氣苯基胺基)_4_三氟甲基嘧啶_5_羧酸環戊基醯 胺； 2 (3·氣本基胺基)二默甲基嘴咬竣酸壞丙基知·胺’ 20 2-(3-氯笨基胺基三氟曱基嘧啶_5-羧酸(3,3-二曱基丁 基)-醯胺； 2_(3-氣笨基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸甲基_(四氫吡喃一 4_基甲基)-醯胺； 2-(2-氟氣-苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫ϋ比喃_ •24- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（23 4-基甲基)-醯胺；- 2-(2-氟-5-氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘴咬-5-竣酸（四負^比喃-4-基甲基)-醯胺； 2-(3,5-二氟苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-5 基甲基)-醯胺； 2，(4-氣_3_氣-苯基胺基)-4-三氣甲基癌咬-5-緩酸(四氮11比喃-冬基甲基)-醯胺； 2-(4三氟甲氧基-3-氯苯基胺基)-4·三氟甲基嘴咬>5-叛酸 J(四氮比喃-4-基甲基)-酿胺， 1〇备(4-氛基-3-氣-苯基胺基)-4-三氟曱基嘴嗔-5-緩酸（四氫吼 ”南-4-基甲基)-酿胺； 2-(4-三氟甲基-3-氟-苯基胺基)_4_三氟甲基嘧啶-5-羧酸（四 氳吡喃-4-基甲基)-醯胺； 各(4-乳基-3-氣-苯基胺基)-4二氣曱基奮遽-5-叛酸環戍基 15 甲基-醯胺； 2-(2,4-二氯-苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(1，1-二酮基-六氮-1/6-硫。比喃-4-基)-酿胺； 2_(2,4_二氟-苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基甲 基-醯胺； 20 2-(2-氣-4-氟-苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基曱 基-醯胺； 2-(2,4-二氟-苯基胺基)-4-三氟甲基嘴唆-5-竣酸環丁基甲 基-醯胺； 2-(2-氣-4-1 -苯基胺基)-4·三氣甲基嘴咬-5-緩酸環丁基曱 25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7 B7 五、發明說明（24) 基-醯胺； 2-(2-氯-4-溴-苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基曱 基-醯胺； 2-(2-氟-4-氣-苯基胺基)-4-三I曱基癌唆-5-竣酸環己基曱 5 基-醯胺； 2-(2-氣-4-溴-苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環丁基甲 基-醯胺； 2-(2-氟-4-氣-苯基胺基)-4-二氟甲基癌咬-5-魏酸環丁基曱 基-醯胺； 銷 2-(2-氣-4- >臭-苯基胺基)-4-二氣曱基讀咬-5-敗酸環丁基曱 基-醯胺； 2_(2_溴-4-氣-苯基胺基)-4-三氟甲基遽啶-5-羧酸環丁基甲 基-醯胺； 2-(2氟-4-漠-苯基胺基)-4-三氟甲基哺淀-5_魏酸環己基曱 15 基-醯胺； 2-(2-氣-4-漠-苯基胺基)-4-二氣甲基♦唆-5-緩酸(四氮吼喃-4-基甲基)-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(2-氣-4-氣-苯基胺基)-4-二氣曱基嘴咬-5-緩酸(四氮0比喃_ 4-基曱基)-醯胺； 20 2-(2-氣-4-漠-苯基胺基)-4-二氣甲基嘴咬-5-竣酸(四氮。比喃_ 4_基曱基)-醯胺； 2-(2-氯-4-氮基-苯基胺基)-4-三氣甲基♦唆-5-魏酸（四氮口比 喃-4-基甲基)-酿胺， 2-(2-氣-4-三氟曱基-苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸（四 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（25) 氮11比喃-4-基甲基)-酿胺， 2-(2-氯-4-氰基-苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環己基 甲基-醯胺； 2-(2-漠-4-氣-苯基胺基)-4-三氟甲基嘴唆-5-竣酸環己基曱 5 基-醯胺； 2-(2-溴-4-氣·苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氩吡喃-4-基甲基)-醯胺； 2-(3-溴苯基胺基>-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環丙基甲基-醯 胺； 10 2-(2,4-二氯笨基胺基)-4-基氟曱基嘧啶-5-羧酸環丙基甲基-醯胺； 2-(2,3-二氯苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環己基曱基-醯胺； 2-(2·氟-3-三氟甲基-苯基胺基)-4-三敗甲基癌唆-5-緩酸環 15 己基甲基-醯胺； 2-(2-氣-4-甲基苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基甲 基-醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-(4-氣-3 -甲氧基苯基胺基)-4-三氣曱基癌咬-5-竣酸環己基 甲基-醯胺； 20 2-(5·氯-2·甲基苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧致環己基甲 基-醯胺； 2-(3-氣-4-氟-苯基胺基)-4-三氟曱基嘴咬-5-緩酸環戊基甲 基-醯胺； 2-(3-氯-2-氟-苯基胺基)-4-三氟曱基嘴唆-5-緩酸環戊基甲 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（26) 基-醯胺； 2-(2-氣-5-氣-苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基曱 基-醯胺； 2-(3,4-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-5 基甲基)-醯胺； 2-(苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戊基甲基-醯胺； 2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基胺基)-4-三氟甲基癌唆-5-幾酸環 丁基甲基-醯胺； 2-(2-三氟甲基-4-溴-苯基胺基)-4-三氣曱基喂唆-5-緩酸（四 10 氮11比喃-4-基甲基)-酿胺； 2-(3-氯苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸（四氫硫吡喃-4-基甲基)-醯胺； 2-(2,4-二氣苯基胺基)-4-二氣曱基癌唆-5-魏酸(四氮硫口比 喃-4-基甲基)-酿胺； 15 以及其藥學可接受的衍生物類。 式(I)的化合物可根據陳述於下列圖表的方法製備： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（27) 圖表1 :
ynr4h
環化反應
Y NH
NH PG、
、CT
,CHX
R 脫保護反應
V R6 HO
N N R4 r1r2nh 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R。 R1R2N
R -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7 五、發明說明（29) - 例如 3H、"C、14c、18F、1231 與 125][。 含有上述的同位素及/或其他原子的同位素之本發明的 化合物與這類化合物之藥學可接受的鹽類被涵蓋於本發明 的範圍中，本發明的經同位素標識的化合物，例如，帶有 5具放射活性同位素(例如加入3H，14c)者，對於藥物及/或 受質組織分佈分析極為有用，以帶有氚（即3h)，與c_14 (即=)同位8素者尤其適合，是由於其易於製備與可摘測 牲，C與F同位素特別有用於使用在PET(位置發射斷 層照相術），而125ι同位素特別有用於使用在SPECT(單質 立Θ子發射電腦化斷層照相術），均有用於腦部影像攝影，此 外，以較重的同位素(例如氘（即2H)取代，由於其具有更 大的代謝安定性而可提供一些治療優點，例如，增加的活 、體内半生期或減少需求的劑量，並因此較適於某些情況， 根據本發明之式I的經同位素標識的化合物通常依照揭露 15於圖表中的程序及/或下述實例製備，係經由取代易取得 的同位素標識劑供非-同位素標識的試劑。 式(1)的化合物可被製成結晶型或非-結晶型式，且，如 果為結晶，可為水合物或溶劑化物，本發明包含其化學定 置的水合物或溶劑化物以及含有各種量的水及/或溶劑之 20 化合物。 本發明的化合物選擇性結合至CB2受體，並因此有用 於治療受CB2受體媒介之疾病。 就下月其結合至CB2受體的能力，本發明的化合物可 能有用於治療下述的疾病，故，式⑴的化合物可能有用於 -31- 本紙張尺度適用中sir家標準(CNS)A4規格（210χ297公釐---
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作為一種上痛藥，例如，它們可能有用於治療慢性發炎疼 痛（例如與風濕性關節炎、骨關節炎、風濕性滑膜炎、痛 風關郎炎與青少年關節炎）包括疾病緩解的性質與關節結 構保護；肌肉骨骼疼痛；與頸部疼痛；扭傷與拉傷；神經 病隻疼痛，父感神經持縯的疼痛·,肌炎；癌痛與纖維肌 痛；偏頭痛；流行性感冒或其他病毒感染（例如一般感冒） 之疼痛，風濕熱，機能性大腸疾病疼痛，例如非潰瘍性消 化不良、非_心臟性胸腔疼痛與激躁大腸症候簇；心肌缺 血之疼痛；手術後之疼痛；頭痛；牙痛；與經痛。 10 本發明的化合物也有用於多發性硬化症、風濕性關節 炎、骨_關節炎、風濕性滑膜炎、痛風關節炎與青少年關 節炎等疾病之改善或保護關節結構。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明的化合物可特別有用於治療神經病變性之疼 痛，神經病變性之疼痛可在神經傷害後發生且所產生的疼 15痛可能持續數月或數年，甚至發生在原傷害早已癒合之情 況，神經的傷害可發生於周圍神經、背神經後根、脊髓或 腦中的某地區，神經病變疼痛症候依疾病或病灶而有傳統 分類，神經病變疼痛症候簇包括：糖尿病神經病變；坐骨 神經痛；非專性的下背疼痛；多發性硬化症疼痛；肌纖維 20痛症；HIV-相關的神經病變；泡疹後神經痛；三叉神經 痛，與因身體創傷，截肢，癌症，毒素或慢性發炎狀況 等，这些病況難於治療且喳己知可使用多種藥物但其效果 有限，很沙忐達到完全的疼痛控制，神經病變性疼痛是種 奇怪的雜相的且常被描述成自發的針刺般與刀戳般的疼 -32-
200410946 A7 ---— B7 五、發明說明（31) 痛，或漸進的，灼燒般疼痛，此外，有種疼痛伴隨通常為 的非_疼痛的感覺，例如發麻感覺（感覺異常與不悅異常 感）’對觸摸增加的敏感性(感覺過度），隨無害的刺激(動 態、靜態或熱的觸摸痛）而來之疼痛感覺，對有害的刺激 5 (熱、冷、機械的痛覺過敏)之增加的敏感性，移除刺激後 之持續的疼痛感覺(病態痛覺）或缺少或缺失選擇的感覺途 徑(痛覺遲鈍）。 式⑴的化合物也有用於治療熱病。 式⑴的化合物也有用於治療發炎，例如治療皮膚的病 10況（例如曬傷，灼傷，濕疹，皮膚炎，牛皮癬）；眼科疾 病’例如青光眼，視網膜炎，視網膜病，葡萄膜炎與對眼 組織的急性傷害(例如結合膜炎）；肺疾（例如哮喘，支氣管 炎’氣腫，過敏性鼻炎，呼吸窘迫症候簇，鴿子fancier，s 病’農夫肺，慢性阻塞性肺病（COPD);胃腸道疾病（例如 15 口瘡的潰瘍，克隆氏病，異位性胃炎，gastritis varialofonne，潰瘍性結腸炎，腹腔的疾病，區域性迴腸 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k，過敏性腸症候簇，炎性腸疾，胃腸道反流疾病）；器 官移植；其他帶有發炎的病況，例如血管疾病，偏頭痛， 結節性動脈外層炎，甲狀腺炎，成型不全性貧血，惡性肉 20芽腫，硬結，重症肌無力，多發性硬化症，sore〇id〇sis， 腎病的症候簇，柏哲氏(Bechet，s)症候簇，多肌炎，齒齦 k〜肌缺血，發熱，全身性紅斑狼瘡，腱炎，滑囊炎， 與乾性角膜結合膜炎。 式⑴化合物也有用於治療免疫的疾病，例如自體免疫 -33- 本紙張尺度適用甲國囷冢標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（32) 疾病，免疫缺損疾病或器官移植，式(I)化合物也有效於增 加HIV感染的潛伏期。 式(I)化合物也有用於治療不正常的血小板功能(例如阻 塞性血管疾病）。 5 式⑴化合物也有用於供製備具利尿作用的藥物。 式(I)化合物也有用於治療虛弱或勃起性官能不足。 式⑴化合物也有用於減弱非-固醇的抗發炎藥物 (NSAID’s)與環氧酶-2(COX-2)抑制劑之血液動態副作用。 式（I)化合物也有用於治療神經退化性疾病及神經退 10 化，例如癡呆，特別是退化性癡呆（包括老年性癡呆，阿 滋海默氏症，畢克氏病，亨丁頓舞蹈症，柏金森氏病與庫 賈氏病（Creutzfelgt-Jakob disease)，ALS，運動神經疾元 病）；血管性癡呆（包括多發性阻塞癡呆）；以及與顱内空 間佔用障礙相關之癡呆；創傷；感染與相關的病況（包括 15 HIV感染）；柏金森氏病之癡呆；代謝；毒素；缺氧及缺 乏維生素；及由於老化而來的中度認知缺損，特別是與年 齡相關的記憶缺失，此化合物也有用於治療與肌萎縮症側 索硬化(ALS)與神經發炎。 式(I)化合物也有用於神經保護與用於治療中風、心動 20停止、肺動脈繞道、創傷性腦傷害、脊髓傷害等之後之神 經退化症。 式(I)化合物也有用於治療耳鳴。 式(I)化合物也有用於治療精神方面的疾病，例如精神 分裂症，憂鬱症（此名詞在此用於包括兩極的憂鬱，單極 -34- I紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ^-—
200410946 A7 B7 五、發明說明（33) 或周期為主的憂鬱，帶或不帶精神異常特質、緊張特質、 悶悶不樂特質、非典型特質或產後憂鬱，季節影響的疼 病、早期或晚期發作與具有或不具有非典型特質的低落性 情感疾病，神經性憂鬱症與社交恐懼症，與癡呆相關的憂 5鬱，例如阿滋海默氏症類型者，分裂情感型疾患或憂鬱麥 類型，與一般醫學病狀導致的憂鬱症，包括但非僅限於心 肌梗塞，糖尿病，流產或墮胎等等），疼痛性疾病，曠野 恐懼症，社交恐懼症，強迫症與創傷反壓力症，記憶的疼 病，包括癡呆、健忘與喝年紀相關的記性不良，吃食行為 10的疾病，包括厭食與暴食，性功能障礙，睡眠疾病（包栝 曰夜節律、睡眠障礙、失眠、睡眠呼吸暫停與嗜眠症）， 抽離濫用藥物，例如可卡因、乙醇、尼古丁、苯並二氮 平、醇類、咖啡因、苯環利咬(phencyclidine，天使塵-之類 的化合物類），鴉片類(例如大麻、海洛英、嗎啡），安非他 15命或與安非他命他命相關的藥物(例如右旋安非他命、甲 基安非他命)或其組合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)化合物也有用於預防或減少依賴，或預防或減少 耐受性或反耐受性，對於引起依賴性的藥物，依賴性的藥 物實例包括鸦片劑(例如嗎啡），CNS抑制藥(例如乙醇）， 20精神興奮藥(例如可卡因）與尼古丁。 式⑴化合物也有用於治療腎功能障礙症（腎炎，特別是 增生性血管球性腎炎，腎炎的症候簇），肝功能障礎（肝 炎’肝硬化），胃腸功能障礙(泄瀉）與結腸癌。 如所知的，所指稱的治療包括已確定的病症之治療與 -35-
200410946 A7 - .^ B7 五、發明說明（34) 預防性治療，除非另有說明。 根據本發明的另一目的，提供式⑴的化合物或其藥學 可接受的衍生物用於人類或獸醫學方面。 本發明的另一目的為，提供式⑴的化合物或其藥學可 5接又的衍生物，供治療受到大麻素2受體類的活性所媒介 的病況之用途。 根據本發明的另一目的，係提供一種方法供治療受到 大麻素2受體的活性媒介的病況困擾之人類或動物，此方 法係包括對所述對象投與有效量的式(I)化合物或其藥學可 10 接受的衍生物。 根據本發明的另一目的，係提供一種方法供治療受到 下列疾病所苦的人類或動物：免疫疾病，發炎疾病，疼 痛’風濕性關節炎，多發性硬化症，骨關節炎或骨質疏鬆 症’此方法係包括對所述對象投與有效量的式（1)化合物 15或其藥學可接受的衍生物，較佳地，此疼痛係選自炎性疼 痛、内臟的疼痛、癌痛、神經病變疼痛、下背疼痛、骨骼 肌肉疼痛、手術後疼痛、急性疼痛與偏頭痛，較適宜治療 的炎性疼痛是與風濕性關節炎或骨關節炎相關之疼痛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據本發明的另一目的為提供式(I)化合物或其藥學可 20接受的衍生物製備治療劑的用途，此治療劑係供治療或預 防一種病況，例如免疫性疾病、炎性疾病、疼痛、風濕性 關節炎、多發性硬化症、骨關節炎或骨質疏鬆等病症之 用。 較佳地’此疼痛係選自炎性疼痛、内臟的疼痛、癌 -36- 本紙張尺度適用T國國家標準(CN_S)A4規格---- 200410946 A7 五、發明說明（35 ) 5 10 15 痛、神經病變疼痛、下背疼痛、肌肉骨頭疼痛、手術後疼 ，、急性«與偏賴，更㈣紐疼歧風祕關節炎 或骨關節炎之疼痛。 為利用式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物於人類與 ?他的哺摘之治療’通常以標準的製藥法將其配製成藥 學組成物，故根據本發明的另-目的，係提供—種藥學組 成物’其係包含綱的化合物或其藥學可接受的衍生物， 被作成適於供人類或獸醫學使用之型式。 說明書中，“調節劑，，-關時代表拮抗劑、完全的或 部分的興奮劑與反興奮劑，本發明的調節劑之一具體實例 為興奮劑。 說明書中，“處理，，或，，治療，，一詞包括治療已確定的疾 病且也包括其預防療法，，，預防療法，，一詞係指對己受苦惱 的對象預防病徵出現或再發生且不限於苦惱的完全預防。 式⑴的化合物與其藥學可接受的衍生物可採用標準的 方式投與供治療所述疾病，例如，經由口服、非經消4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 道、舌下的、皮膚的、經鼻的、經皮的、經直腸的、經t 吸入或經由頰投與。 有活性的式(I)化合物與其藥學可接受的衍生物，當 口服方式給予時，可被配製成濃漿液、錠劑、膠囊劑與 形錠劑，濃漿液配方通常包含溶在液體載劑（例如乙醇 花生油、撖欖油、甘油或水）之化合物或其鹽，並帶有 味劑或著色劑，當組成物為鍵劑型式時，可使用任何習 於製備固體配製劑之藥學載劑，這類載劑的實例包括硬j -37- 本紙張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7
酸鎂、白土、滑石、動物膠、阿拉伯膠、硬脂酸、澱粉、 乳糖與蔗糖，當組成物為膠囊劑型式時，任何包覆的方法 均是適當的，例如使用前述的載劑置於硬明膠囊殼内，當 組成物為軟明膠囊劑型式時，可考慮使用任何製備分散: 或懸浮物者，例如水溶性膠質物，纖維素、矽酸鹽或油質 類，並被加入於軟明膠殼内。 10 典型的非經消化道之組成物包括溶液或懸浮液，其係 使化合物或衍生物置於選擇地包含非經消化道可接受的油 質（例如聚甘醇，聚乙烯吡咯酮，卵磷脂，花生油或芝麻 油）之無菌的水性或非-水性的載劑所製成。 典型的供吸入的組成物為呈現溶液、懸浮液或乳液 者，其可呈乾粉或氣霧劑型式投與，係藉由使用傳統的喷 射劑，例如二氣二氟甲烷或三氣氟甲烷進行。 15 典型的栓劑配方包含以此方式投與時為具活性之式⑴ 的化合物或其藥學可接受的衍生物，與粘結劑及/或潤滑 劑，例如聚合的甘醇類，動物膠、可可-脂或其他低熔點 的植物蠟或脂肪或其合成的類似物。 典型的皮膚的與經皮膚的配方包含傳統的水性或非-水 經濟部智慧財產局員工消費合作社印裝 性媒質劑，例如乳液，油膏，洗劑或膏劑，做成之膏藥、 20 貼片或薄膜。 較佳地’組成物是被配成單位劑量型式，例如鍵劑， 膠囊劑’或計量的氣霧劑劑量，使得患者可被投與單獨的 劑量。 供口服投與的各劑量單位之適當量為對每公斤體重投 -38- 本紙張尺度適用T Η國家標準(CNS)A4蘇-(21() χ 297公麓）
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200410946 與(U毫克至毫克，且較佳為自 克’例Μ毫克/公斤至100毫克/ : 投與宜為對每公斤體重投與毫克至_ Μ 化合=錢學可接受的衍生物，以其游_為計算依 據，經鼻投與時，對每人的各劑量單位宜含有1400 且較佳為10 S 200毫克，局部用配製劑宜含有〇〇 5.5%的式(I)化合物。 > 口服投藥下，每日的劑量宜為約G.G1毫克/公斤至4〇 宅克/公斤的式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物，係以 其游離酸為計算標準，非經胃腸投藥下，每日的劑量宜為 約0.001 €克/公斤至4〇毫克/公斤的式(1)化合物或其藥學 可接受的衍生物，係以其游離酸為計算標準，經鼻的投藥 與經口吸入下，每曰的劑量宜為約1〇至約5〇〇毫克/人， 活性組成分一天可被投與丨至6次，即足以呈現所要的活 性。 將本發明之化合物製成奈米粒子型式是有利 的，如此 可改進化合物之口服生物可利用性，就本發明的，，奈米顆 粒化”被定義為固體粒子中有50%的粒子大小為小於1微 米，更好為小於0.75微米。 式(I)化合物的固體粒子之粒子大小可利用雷射繞射測 定，使用雷射繞射測定粒子大小之適當的機器為Lecotrac 雷射粒子大小分析儀，使用附有QUIXEL分光單元之 HEL0S 光學台(optical bench)測定。 己有無數的供合成奈米顆粒型式之固體粒子之方法為 -39· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱）
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五、發明說明（38 已知，典型地，這些方法包括研磨法，宜在抑制凝聚及/ 或所產生的奈米粒子晶體成長之介面修飾劑存在下進行的 濕研磨法，或者，可使用沈澱法，宜為將溶解在非水性的 溶劑中之藥物溶液沈澱於水性介質中。 5 因此，本發明提供製備如前面定義之呈奈米顆粒型的 式⑴化合物的方法，係包括研磨或沈澱法。 製備呈奈米顆粒型式之固體粒子之代表性方法被揭露 於列於下面之專利與刊物中： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 給 Violanto & Fischer 的美國專利 No· 4,826,689，給 10 Liversidge 等人的美國專利 ν〇·5，145,648，給 Na & Rajagopalan 的美國專利 Νο·5,298,262，給 Liversidge 等人 的美國專利Ν〇·5,302,401，給Na & Rajagopalan的美國專 利 Ν〇·5,336,507 ’ 給 Illig & Sarpotdar 的美國專利 Ν〇·5,340,564，給 Na Rajagopalan 的美國專利 Ν〇·5,346,702，給 15 Hollister等人的美國專利Νο·5,352,459，給Lovrecich的美國 專利Ν〇·5,354,560，給Courteille等人的美國專利 Νο·5,384，124，給 June 的美國專利 Νο·5,429,824，給 Ruddi 等人的美國專利Ν〇·5,503,723，給Bosch等人的美國專利 Ν〇·5,510，118，給Bruno等人的美國專利Νο·5,518，給 20 Eickhoff 等人的美國專利 Νο·5,518,738，給 De Castro 的美 國專利Ν〇·5,534,270，給Canal等人的美國專利 No.5,536,508 ，給 Liversidge 等人的美國專利 Ν〇·5,552，160，給 Eickhoff 等人的美國專利 Ν〇·5,560,931， 給Bagchi等人的美國專利Ν〇·5,560,932，給Wong等人的 •40- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（39) 美國專利Νο·5,565，188，給Eickhoff等人的美國專利 No.5,571,536 » 給 Desieno & stetsko 的美國專利 Νο·5,573,783，給 Ruddy 等人的美國專利 Ν〇·5,580,579， 給Ruddy等人的美國專利Ν〇·5,585，108，給Wong的美國 5 專利Νο·5,587，143，給Franson等人的美國專利 Νο·5,591，456，給 Wong 的美國專利 Νο·5,622,938，給 Bagchi等人的美國專利Νο·5,662,883，給Bagchi等人的美 國專利Νο·5,665,331，給Ruddy等人的美國專利 No_5,718,919，給 Wiedmann 等人的美國專利 10 Ν〇·5,747,001，WO93/25190，W096/24336，WO97/14407， W098/35666，W099/65469，WOOO/18374，WOOO/27369， WO00/30615 與 WO00/41760 〇 這類方法很易被調適供製備呈奈米顆粒型式之式⑴化 合物，這樣的製法為本發明的另一目的。 15 本發明的方法宜使用濕研磨法於研磨機(例如分散研磨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 機）中進行以產生奈米型的化合物，本發明可使用傳統的 濕式研磨技術，例如揭露於Lachman等人之，，製藥學之理 論與實作（Theory and Practice Pharmacy)”，Chapter 2, “Milling” ρ·45 (1986)。 20 於一更精緻的實作中，W002/00196(SmithKline
Beecham pic)揭露一種濕式研磨法，使用一種研磨機，其 中至少一部分的表面是由尼龍（聚醯胺)構成，包含一或多 種内部潤滑物，用於製備呈奈米型式的藥物物質之固體粒 子。 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（_21〇 X 297公爱） 200410946 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（4〇) 就另一觀點，本發明提供一種方法用於製備呈奈米粒 子之本發明的化合物，係包括在具有至少一容器盥擾摔裝 置之研磨機内以濕式研磨法研磨化合物的懸浮物，其中容 器及/或攪拌裝置包含潤滑的尼龍，如揭露於 5 W0902/00196 中者。 被使用在濕式研磨法中之本發明的化合物之懸浮物， 典型地為置於液體介質中之粗糙化合物，，，懸浮物，，是指在 液體中之化合物基本上是不溶解在液體介質中者，代表性 液態介質為水溶液介質，使用本發明的方法，本發明的粗 10糙化合物的粒子大小可達米直徑，其優點為不需預處 理化合物。 本發明的另一目的中，導入至研磨的水溶液介質包含 化合物的量為自約1%至約40%，宜為約1〇%至約3〇% w/w ’更好為約2〇% w/w。 15 水性介質可更包含一或多種藥學可接受的可溶解於水 的載劑γ其為適於立體安定作用與在研磨成藥學組成物之 後的接著的式(I)化合物的加工，例如喷霧乾燥，最適於立 體安定作用與喷霧乾燥的藥學藥學可接受的賦型劑為介面 活性劑，例如p〇l〇xamers，月桂酸硫酸酯鈉與聚山梨醇酯 20等等；安定劑有如纖維素類，例如羥基丙基曱基纖維素； 與載劑類，例如碳水化合物類，例如甘露糖醇。 本^月的另一目的中，導入至研磨的水溶液介質可另 包含羥基丙基甲基纖維素(HPMC),存在量為自約〇 j至約 10%w/w 〇 -42- 本紙張尺度適用中國國家規格（21〇 χ 297公釐）-------
I I 義 審 I I I I I I
I I I I 計 線
200410946 A7 B7 五、發明說明（41) 本發明的方法可包含接著的乾燥步驟，使本發明的化 合物產生粉末。 因此，於另一目的，本發明提供一種方法供製備包含 本發明的化合物之藥學的組成物，此方法包含產製呈奈米 5型式之式⑴化合物，選擇地接著包括乾燥步驟以產生粉 末。 本發明的另一目的為藥學的組成物，其係包含式⑴化 合物或其藥學可接受的衍生物，其中存在於固體粒子中之 式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物為呈現奈米型式型 10式，混合一種或多種的藥學可接受的載劑或賦型劑。 “乾燥’’的意義為：除去製造過程中，為保持式⑴化合 物呈液態懸浮液或》合液而使用的任何水分或其他液體媒 質’此乾燥步驟可以是本技藝中所知之任何種方法，包括 冷凍乾燥、喷霧團粒或喷霧乾燥，這些方法中以噴霧乾燥 I5最佳’所有技術均為本技藝中被充分熟知者，喷霧乾燥/ 經研磨的組成物之流動床團粒化作用最適於使用喷霧乾燥 機，例如 Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Denmark]，或流 動床乾燥機’例如由Glatt，Germany所製造者進行。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本考X明的另一目的為提供·一種如前面定義、呈乾焊粉 20末、經濕式研磨式⑴的化合物、再經噴霧乾燥所；ί寻懸浮物 之藥學組成物。 較佳地，上述定義之藥學組成物另包含少於15% w/w 之HPMC，宜包含介於〇.1%至10%w/w之範圍者。 被用於本發明的CB2受體化合物類可被併用其他的治 -43 · 200410946 A7 B7 五、發明說明（42) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 療劑，例如COX-2抑制劑類，例如希樂葆(ceiecoxib)，得 拉可西保（deracoxib)，羅非可西保（rofecoxib)，划地可西 保(valdecoxib)，帕雷可西保(parecoxib)或 COX-189 ; 5-脂 氧化酵素抑制劑類；NSAID’s，例如阿司匹靈，二克氣吩 5 (diclofenac) ’ 美沙辛(indomethacin)，那布美冬(nabumetone)或 布咯芬(ibuprofen);白三烯受體拮抗劑類；DMARD’s，例 如滅殺除癌錠(methotrexate); 腺苷酸A1受體興奮劑類； 鈉通道阻斷劑類，例如樂命達(lamotrigine) ; NMDA受體 調節劑，例如甘胺酸受體拮抗劑類；加巴喷丁(gabapentin) 10 與相關的化合物，二壞的抗憂營藥，例如美樂力 (amitriptyline);安定神經元的抗癲癇的藥物類；mono-aminergic攝入抑制劑類，例如抗憂鬱藥(veniafaxine);鸦 片止痛劑類；局部麻醉劑類；5111^激動素類，例如選擇 性血清張力素致效劑類（通稱triptans)，例如速麻催普丹 15 (sumatriptan)、那拉催普丹（naratriptan)、嗤米催普丹 (zolmitriptan)、伊雷催普丹（eletriptan)、佛發催普丹 (frovatriptan)、阿摩催普丹（almotriptan)或里雜催普丹 (rizatriptan) ; ΕΡ!受體配體，EP4受體配體；EP2受體配 體；EP3受體配體，ep4拮抗劑類；ep2拮抗劑類與EP3 20 拮抗劑類；舒緩激素受體配體與香草精類(vanilloid)受體 配體，抗風濕性關節炎藥物，例如抗TNF藥物，例如 enbrel，remicade，抗-IL-1 藥物，或 DMARDS，例如蹈福 醯胺(lefhinamide)，當化合物被與其他治療劑併用時，化 合物可相繼地或同時地以方便的方式投與。 •44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（43 ) 其他的C0X_2抑制劑類被揭露於美國專利Nos. 5,474,995 US5,633,272 ; US5,466,823 ; US6,310,099 與 US6,291，523 ;及於 WO 96/25405，WO 97/38986，WO 98/03484，WO 97/14691，WO 99/12930，WO 00/26216， 5 WO 00/52008，WO 00/3831 卜 WO 01/58881 與 WO 02/18374。 本發明的化合物可併用其他的活性物質，例如5HT3 拮抗劑類，NK-1拮抗劑類，血清素興奮劑類，選擇性血 清素再攝取抑制劑類(SSRI)，正腎上腺素再攝取抑制劑類 (SNRI)，三環抗憂鬱劑及/或產生多巴胺的抗憂鬱劑類。 10 可與本發明的化合物併用之適當的5HT3拮抗劑類包 括，例如恩丹思壯(ondansetron)，格尼思壯(granisetron)， 甲氧氣普胺(metoclopramide) 〇 可與本發明的化合物併用之適當的血清素興奮劑類包 括，例如散麻催普丹(sumatriptan)，勞午辛(rauwolscine)， 15 尤米丙(yohimbine)，甲氧氣普胺(metoclopramide)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可與本發明的化合物併用之適當的SSRIs包括百憂解 (fluoxetine)，息他樂盤(citalopram)，飛莫司丁(femoxetine)， 氟沃司胺（fluvoxamine)，派洛司丁（paroxetine)，印達賓 (indalpine)，樂復得(sertraline)，吉美定(zimeldine)。 20 可與本發明的化合物併用之適當的SNRIs包括文拉飛 辛(venlafaxine)與里波召丁 reboxetine) 〇 可與本發明的化合物併用之適當的三環抗抑鬱劑類包 括三環素(imipramine)，亞米催提林(amitriptiline)，氣米普 胺(chlomipramine)，諾催提林(nortriptiline)。 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（44) 可與本發明的化合物併用之適當的產生多巴胺的抗抑 鬱劑類包括別普比昂(bupropion)與胺普丁(amineptine)。 可察覺的，任何上述的組合或組成物可被同時(在相同 或不同的藥學配方中）、分開地或相繼地投與。 5 本發明於是再提供一種組合物，其係包含式(I)的化合 物或其藥學可接受的衍生物，一起與另外的治療劑或藥劑 併用。 上述的併用組合物可方便地呈現成藥學配方的型式被 使用’故’本發明的另一方面為包含前述的組合與藥學可 10 接受的截劑或賦型劑，這類組合之個別的組分可被相繼投 與或同時於分開的或合併的藥學配方中被投與。 當式(I)化合物或其藥學可接受的衍生物是與第二種治 療的活性治療劑併用以治療同種疾病狀態時，各化合物的 劑量可能與被單獨使用之劑量不同，適當的劑量可輕易由 15 精於本技藝者判斷決定。 大麻素CB1受體興奮劑活性之澍宏 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式(I)化合物之大麻素CB1受體興奮劑活性，是根據下 述實驗方法測定。 20 實驗方法 藉由將表現盒（expression cassette)整合入酵母菌株 MMY23的ura3染色體位置(locus)，繁殖表現人類大麻素 CB1受體的釀酒酵母菌（saccharomyces cerevisiae)細胞， -46-
200410946 A7 B7 五、發明說明（45 ) 表現盒包含編碼人類CB1受體的DNA序列，在CB1的 5’端被側接酵母GPD起動子且於CB1的3’端被側接酵母 轉錄的終止子序列，MMY23表現酵母/哺乳類嵌合的G-蛋白質甲型亞單元，其中Gpal的C-端5胺基酸被取代成 5 人類 Ga i3 的 C-端 5 胺基酸（見 Brown et al· (2000)，Yeast 16 : 11-22)，細胞係被置於30°C的液態合成的完全(SC)酵 母培養基(Guthrie and Fink (1991)，Methods in Enzymology， Vol· 194)中培養，其中不含尿嘧啶、色胺酸、腺嘌呤與白 胺酸以延遲對數生長相（約6 OD6(h)/毫升）。 10 興奮劑的量被配成在DMSO中之10 mM儲備液，以 DMSO將其配成介於3-與5-倍的稀釋物估算EC5G值(產生 50%最大反應所需的濃度)(BiomekFX，Beckman)，將溶解 在DMSO的興奮劑溶液(在最後的分析體積中為1%)轉移 至黑色、透明底部的NUNC微滴定板(96-或384-槽），以 15 0.2 OD^oq/毫升的密度懸浮細胞於缺組胺酸、尿嘴咬、色 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺酸、腺嘌呤與白胺酸之SC培養基並補充入1〇 mM的3-胺基三σ坐，0·1Μ碟酸納，ρΗ7·0，與20微莫耳濃度的螢 光素二-冷葡萄吡喃糖苷(FDGlu)，此混合物(384-槽板 之每槽50微升，96-槽板之每槽200微升)被加至分析板 20 (Multidrop 384, Labsystems)中之興奮劑中，在 3〇°C 下培育 24小時後，測定因外葡聚醣酶(一種受興奮劑-刺激的細胞 生長產生之内源的酵母酵素）的作用使FDGlu降解至螢光 素產生的螢光，係使用Spectrofluorhk微滴定板讀取機測 定(Tecan ;激發波長：485nm ;發射波長：535nm)，對照 -47- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚)- 200410946 A7 B7 五、發明說明（46) 化合物濃度作圖，使用四個參數重覆曲線繪製以產生濃度 有效值，從下面方程式計算其有效性(Emax)
Emax= Max[化合物 x】_ Min[化合物 x】/Max[HlJ2H)r Min[HU2H)]x 100% 其中Max[化μx】與Min[化wx】分別為化合物χ的濃度有 5效曲線中適當的最大值與最小值，而Max[HU21〇]與 Min[HU2io]分別為（6aR，10aR)_3-(l，l’-二甲基庚基）-6玨，7，10，10&-四氫小經基-6,6_二甲基-611-二苯並|>，(1]吡喃_9-甲醇(HU210 ;得自Tocris)的濃度有效曲線中適當的最大 值與最小值，當量有效莫耳比例(EMR)值為計算自下列方 10 程式 EMR - EC50[化合物 x]/EC5〇[hu2io] 其中EC50[化合物X】為化合物X的EC50，而EC50[HU210】為 HU210 之 EC50〇 根據本方法試驗的實例化合物在無性繁殖的人類大麻 15 素CB1受體測试’具有EC%值>2000nM及/或有效性值 <50%。 大麻素CB2受體興奮劑活性之測定 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式⑴化合物之大麻素CB2受體興奮劑活性，是根據下 20 述實驗方法測定。 實驗方法 藉由將表現盒（expression cassette)整合入酵母菌株 MMY23的ura3染色體位置(l〇cus)，繁殖表現人類大麻素 -48- >紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200410946 A7 _ …一_____ B7 五、發明說明（47) CB2受體的釀酒酵母菌（Sacchar〇myCes cerevisiae)細胞， 表現盒包含編碼人類CB2受體的DNA序列，在CB2的 5’端被側接酵母GPD起動子且於CB2的3,端被側接酵母 轉錄的終止子序列，MMY23表現酵母/哺乳類嵌合的G-5蛋白質甲型亞單元，其中Gpal的C-端5胺基酸被取代成 人類 Ga i3 的 C-端 5 胺基酸（見 Brown et al· (2000)，Yeast 16 : 11-22)，細胞係被置於3〇〇c的液態合成的完全(sc)酵 母培養基(Guthrie and Fink (1991)，Methods in Enzymology， VoL 194)中培養，其中不含尿嘧啶、色胺酸、腺嘌呤與白 10胺酸以延遲對數生長相（約6 OD6G()/毫升）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 興奮劑的量被配成在DMSO中之10 mM儲備液，以 DMSO將其配成介於3-與5-倍的稀釋物估算EC5G值(產生 50%最大反應所需的濃度)(Bi〇mekFX，，將溶解 在DMSO的興奮劑溶液(在最後的分析體積中為1%)轉移 15至黑色、透明底部的NUNC微滴定板(96-或384-槽），以 0·2 OD^o/毫升的密度懸浮細胞於缺組胺酸、尿嘧啶、色 胺酸、腺嘌呤與白胺酸之SC培養基並補充入10mM的3-胺基三唑，0·1Μ磷酸鈉，ΡΗ7·0 ,與20微莫耳濃度的螢 光素二-冷葡萄吡喃糖苷(fdGIu)，此混合物(384-槽板 20之每槽50微升，96-槽板之每槽200微升)被加至分析板 (Multidrop 384, Labsystems)中之興奮劑中，在3〇°C下培育 24小時後，測定因外葡聚醣酶(一種受興奮劑_刺激的細胞 生長產生之内源的酵母酵素）的作用使FDGlu降解至螢光 素產生的螢光，係使用Spectrofluorhk微滴定板讀取機測 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4 4格（210 X 297公爱) 200410946 A7 B7 五、發明說明（48) 定(Tecan ;激發波長：485nm ;發射波長：535nm)，對照 化合物濃度作圖，使用四個參數重覆曲線繪製以產生濃度 有效值，從下面方程式計算其有效性(Emax)
Emax 一 Max[化合物 X】-Min[化合物 x]/Max[HU2io]- M1ii[hu2io]x 100% 5 其中Max[化合物x]與Min[化合物x]分別為化合物X的濃度有 效曲線中適當的最大值與最小值，而Max[HU21()]與 Min[HU2u)]分別為（6aR，10aR)-3-(l，l，-二曱基庚基）-6a，7，10，10a-四氫-l羥基-6,6_二甲基-6H-二苯並[b，d]吡喃-9-甲醇(HU210 ;得自Tocris)的濃度有效曲線中適當的最大 10值與最小值，當量有效莫耳比例(EMR)值為計算自下列方 程式 EMR — EC50[化合物 x]/EC5〇[hu2io] 其中EC5〇[化合物x]為化合物X的ec5〇，而EC50[HU210]為 HU210 之 EC50〇 15 根據本方法，在無性繁殖的人類大麻素CB2受體測 試，實例1至23，31至56，863-256的化合物，具有 ECso值為20至300 nM且有效性值為>50%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例24至30與73-113，以及257_259的化合物，依 此方法試驗，在無性繁殖的人類大麻素CB2受體，具有 20 EC5〇值為300至1〇〇〇 nM且有效性值為>50%。 實例 57-67，69-72，114-162，及 260-265 的化合物， 依此方法試驗，在無性繁殖的人類大麻素CB2受體，具 有ECso值為>ι〇〇〇ηΜ且效力值為<50%。 下述實例疋為了說明’不代表本發明僅限於這些實 -50- 本紙張尺度通用中s 平(CNS)A4規格（21G χ297公楚------ 200410946
例 所有的NMR實驗的數據是在4〇〇MHz下被記
5 硬體
Waters 600梯度幫浦，Waters 27〇〇樣品管理器， Waters試劑管理器，微質量ZMD質譜儀，2〇2•劃 刀收集’ Gilson Aspec -廢液收率。 10 軟體 微質量Masslynx版本3.5 柱層 所用柱層典型地為Supelco ABZ+柱層，其大小為10 15毫米内徑，長100毫米，固定相的粒子大小為5微米。 溶| 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α·水性溶劑=水+0·1〇/〇甲酸 Β·有機溶劑=MeCN :水95 : 5 + 0·05ο/〇曱酸 20 補充溶劑=MeOH :水80 : 20 + 50毫莫耳乙酸銨 針頭淋洗液=MeOH :水：DMSO 80 : 10 : 1〇 雄 視有關的化合物之分析的滯留時間而使用五種方法， -51- 本紙張尺度適用了g冢標準(CNS)A4規格（210x297公 A7 五、發明說明（5〇) I們的流速均為2G毫升/分鐘，料的 分鐘的梯度流洗與5分轉層沖洗二 方法 1 MDP 1·5·2.2 = 0-30%B 5 方法 2 MDP 2.0-2.8 = 5-30%B 方法 3 MDP 2·5-3·0 = 15-55%B 方法 4 MDP 2.84.0 = 30-80%Β 方法 5 MDP 3·8_5·5 = 50-90%Β 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 氣笨某^三 甲醯胺 (a)對溶解於1，4-二噁烷(5毫升)之苯曱基2_氣_4_三氟甲基 嘧啶-5-羧酸酯(〇·5〇克，ex Maybridge)之溶液，加入3_ 氣苯胺(0.85毫升），於室溫下攪拌15小時，減壓下蒸 發除去1，4-二噁烷，加入乙酸乙酯（15毫升），溶液相 繼經2N鹽酸(1〇毫升)與水(3χ1()毫升)洗滌，乾燥(硫 酸鎂），濃縮，分散至己烷，可得2-(3-氯苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸苯曱基酯（524毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 5.35 (2H5 s), 7.14 (1H, d), 7.35-7.45 (6H，m)，7·68 (1H，m)，7.98 (1H，S)，9·13 (1¾ s)，10.95 (1H，s). LC/MS，t= 3.70 分鐘，[MH+] 408 與 410· 52-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200410946
5 (b)對溶解於乙醇(15毫升)之苯甲基吵氣苯基胺基)冰三 乳甲基喊唆-5遍酸酿(0·50克）之溶液，加入溶解於乙 醇(10毫升)的氫氧化鉀(205毫克)之溶液，於迴流溫度 下攪拌15小時，減壓下蒸發除去乙醇，加入水(15毫 升），溶液經乙醚洗滌並以濃鹽酸調整酸鹼性至丨，渡 〇 下沈澱的固體，經水洗滌並於5〇〇c下真空中乾燥，可 付2 (3-氣本基胺基）冰三氟甲基癌唆_5_叛酸(366毫 克）。 NMR (DMSO-d6) δ 7.49 (1Η, d), 7.71 (1H, t), 7.98 (1H, d)，8.33(lH，s)，9.42(lH，s)，11.15(lH，s)，14.0(lH，brs). 5 LC/MS，t = 3.44 分鐘，[MH+] 318 與 320.
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 (c)對溶解於二甲基甲醯胺(2毫升)之2-(3-氯苯基胺基>4-二氟甲基痛咬_5_幾酸(35毫克)之溶液，相繼加入N-乙 基嗎啉(42微升）、苯甲基胺（15微升）、1-羥基苯並三唑 水合物(23毫克)與1-(3-二甲基胺基-丙基)-3-乙基碳二 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚了 200410946 A7 B7 五、發明說明（52 醯胺鹽酸鹽(25毫克），將溶液攪拌3小時後靜置過 仪，減壓下蒸發除去二甲基甲醯胺，加入乙酸乙酯（5 宅升）’溶液相繼經5%碳酸氫鈉溶液(2.5毫升）、水(2·5 毫升）、5%檸檬酸溶液(2·5毫升)與鹽水(2χ2·5毫升)洗 滌，乾燥(硫酸鎂)及濃縮，可得標題化合物(45毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 4.47 (2Η, d), 7.10 (1H, d), 7.25 (1H, m)，7·36 (5H，m)，7·69 (1H，d)，7·98 (1H，s)，8·89 (1H，s) 9.12 (1H, t), 10.65 (1H, s). LC/MS，t = 3.23 分鐘，[MH+] 407 與 409· 10
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 15實例」丄W2_(3_氣苯基胺基M-三氟甲基嘧啶_5_某1-1-六氦 吡唆-1_某甲酮
依照類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-氣笨基胺 基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸(35毫克）與六氫吡啶（13微 升），可製得標題化合物(38毫克）。 •54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（53) NMR (DMSO-d6) δ 1.3-1.65 (6Η, m), 3.28 (2H, s), 3.6 (2H, br s)，7·10 (1H，d)，7·37 (1H，t)，7·68 (1H，d)，7·96 (1H，s)， 8.78 (1H, s), 10.55 (1H, s). LC/MS，t = 3·63 分鐘，[MH+] 385 與 387· 5 實例2 : 2-(3-氣笨基胺基V4-三氟甲某嘴唆-5-羰酸環成基 甲基-醯胺
依照類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-氣笨基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(1〇〇毫克)與環戊基曱基胺鹽酸 15 鹽(63毫克，根據Kelley等人揭露於J· Med. Chem·，迎， 3207,（1997)中方法製備），可製得標題化合物(8〇毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6) 51.20-1 ·26 (2H，m)，1.48-1.7 (4H，m)， 1·67_1·73 (2H，m)，2·06-2·10 (1H，四重），3·5_3·18 (2H，t)， 7.〇9(lH，dt)，7.37(lH，q)，7.7(lH，d)，7.96(lH，d)，8_60-20 8·63 (1H, t)，8·79 (1H，s)，10·60 (1H，s)· LC/MS，t = 3.73 分鐘，[MH+] 399· 宜·Μ-Χυ^『2-(3-氣笨基胺基)-4-三氟甲基啼^5-基1-1-嗎 难-4-基-甲_ -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（54
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-氣苯基胺基)_4一 三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與嗎啉（11·5微升)可製得標 題之化合物(43毫克）。 NMR (DMS0-d6) δ 3.4-3.7 (8H5 m), 7.10 (1H, d)? 7.38 (1H5 10 t)，7·68 (1H，d)，7·98 (1H，s)，8·80 (1H，s)，10.60 (1H，s)· LC/MS，t = 3.29 分鐘，[MH+] 387 與 389· 實例4 : 2-(3-氢茉基胺基V4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基 甲基醯胺 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於參考實例1(C)的方式，由2-(3-氣苯基胺基 三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與環己烷甲基胺（15毫克)可 製得標題之化合物(27毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0.85-1.0 (2H, m), 1.M.3 (3H, m), 1.5 (1H，m)，1·55-1·8 (5H，m)，3.06 (2H，t)，7·09 (1H，d)，7·37 56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（55) (1H，t)，7·68 (1H，d)，7.97 (1H，s)，8.58 (1H，t)，8.79 (1H，s)， 10.6 (1H, s). LC/MS，t = 3.87 分鐘，[MH+] 413 與 415. 5 實例5 : 2-笨基胺基-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環己基-曱基 醯胺
10 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-苯基胺基-4-三氟 甲基嘧啶_5-羧酸(32毫克)與環己烷曱基胺（15毫克)可製得 標題之化合物(33毫克）。 NMR (DMSO-d6) ά 0.85-1.0 (2H，m)，1.05-1.3 (3H，m)，1.5 15 (1H，m)，1.55-1.8 (5H，m)，3·08 (2H，t)，7.06 (1H，d)，7·35 (2H，t)，7.76 (2H，d)，8.56 (1H，t)，8·74 (1H，s)，10·4 (1H，s). LC/MS，t = 3·66 分鐘，[MH+] 379. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 例 實 (2 麵 Γ2 基 戀 5Ί山 曱 IL 三 I Μ 基 胺 基 笨 氣 酮 甲 基 I -4 咁 嗎 ό
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 五、發明說明 Α7 Β7 56 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,3-二氣笨基胺 基二氟甲基嘧啶-5-羧酸(24毫克)與嗎咁（10微升)可製 得標題之化合物（17毫克）。 NMR (DMSCM6) 5 3·4_3·8 (8Η，m)，7·40 (1Η，t)，7·54 (1Η， d)> 7.60 (1H5 d), 8.78 (1H, s), 10.15 (1H, s). LC/MS，t = 3·32 分鐘，[MH+] 421 與 423. 二氣茉基胺某M-三氧甲某嘧啶_5_基1-1_ 喔咐幕_甲啊 10
Cl 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,4-二氯苯基胺 基)-4_三氟曱基嘧啶_5_羧酸(30毫克)與嗎咁（1〇微升)可製 得標題之化合物(31毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 3.3-3.8 (8H, m), 7.52 (1H, d of d), 7.68 (1H，d)，7·76 (1H，d)，8·73 (1H，s)，10.05 (1H，s)· 20 LC/MS，t = 3:37 分鐘，[MH+] 421 與 423· 重ΑΑ: 1-Γ2-Π.4-二氯笨基胺基V4-三氟甲基嚷咬二卜基Μ-嗎ρ抹-4-基-甲嗣 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（57 〇〇
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3,4-二氣苯基胺 5 基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸(30毫克)與嗎啉（10微升)可製 得標題之化合物(36毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 3.35-3.8 (8H，m)，7.67 (1H，d)，7·76 (1H， d of d), 8.22 (1H, s), 8.90 (1H, s), 10.80 (1H, s). LC/MS，t = 3.45 分鐘，[MH+] 421 與 423. 10 f例9 : 1_『2_(2,5-二氣笨基胺基三率甲&嘧啶基H 嗎咐-4-基-曱嗣 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,5-二氣苯基胺 基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與嗎啉（14.5微升）可 2〇 製得標題之化合物(27毫克）。 NMR (DMS0-d6) 6 3.4-3.75 (8H5 m), 7.32 (1H? d of d)? 7.66 (1H，d)，7·78 (1H，d)，8.71 (1H，s)，10.05 (1H，s)· LC/MS，t = 3.31 分鐘，[MH+] 421 與 423. -59-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（58 勉-_10 : ^丨苯基胺某)_4_三氟甲基 味_4_農-甲醜
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-氟苯基胺基)-‘ 三氟甲基嘧啶_5-羧酸(35毫克)與嗎啉(π微升)可製得標題 之化合物(31毫克）。 10 NMR (DMS0-d6)占 3.4-3.8 (8H，m)，6·85 (1H，t of d)5 7·37 (1H，q)，7·52 (1H，d)，7·77 (1H，d of t), 8·80 (1H，s)，ΐ〇·65 (1H, s). LC/MS，t = 3·06 分鐘，[MH+] 371. 15 實例-11 ·· 溴茉基胺某m氣甲臬嘧啶-5_基vi-哐 甲酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 Ο 0
Br 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-溴苯基胺基)-4-三IL甲基喊啶-5-羧酸(35毫克)與嗎啡（10微升)可製得標題 之化合物(31毫克）。 NMR (DMSO-d6) 3 3.4-3.8 (8H，m)，7·22 (1H，d)，7·30 (1H， -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200410946 A7 B7 五、發明說明（59) t)，7·71 (1H，d)，8.11 (1H，s)，8.81 (1H，d)，10.60 (1H，s). LC/MS，t = 3.25 分鐘，[MH+] 431 與 433. 實例12 : Μ2-(3-溴苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-基1-1-六 5 氫。比唆-4-基甲明
F
10 以類似於參考實例1(C)的方式，由2-(3·溴苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與六氫吡啶(12微升)可製得 標題之化合物(31毫克）。 NMR (DMSO-d6) (5 1.3-1.7 (6H，m)，3.26 (2H，s)，3.60 (2H， br s)，7·21 (1H，d)，7·30 (1H，t)，7.70 (1H，d)，8.11 (1H，s)， 15 8·78 (1H，s)，10.55 (lh，s). LC/MS，t = 3.57 分鐘，[MH+] 429 與 431· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例 實 20
基 I 5 基 曱 氟 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 __ B7 五、發明說明（60) 以類似於參考實例1(C)的方式，由2_(3,5-二氣苯基胺 基三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與嗎咁（14.5微升)可 製得標題之化合物(42毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 3.4-3.75 (8H，m)，7·35 (1H，s)，7·89 (2H， s), 8.87(1H, s), 10.80 (lH, s). LC/MS，t = 3.52 分鐘，[MH+] 421 與 423. 宽例14 : 2-(3-氣茉某胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸瑗戊基 醯胺
10 計 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與環戊基胺(13微升)可製得 標題之化合物(34毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.5 (4H, m)5 1.65 (2H, m), 1.85 (2H, m), 4·15 (1H，m)，7·09 (1H，d)，7·36 (1H，t)，7·67 (1H，d)，7·97 20 (1H，s)，8.55 (1H，d)，8·79 (1H，s)，10·60 (1H，s). LC/MS，t = 3.55 分鐘，[MH+] 385 與 387· 實例15 : 2-(2,3-二氣笨基胺基)-4-三氟甲某嘧嘧-5-鉍fi会洋 己基甲基-醯胺 -62- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（6】 10
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,3-二氣苯基胺 基)_4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與環己烷甲基胺(16微 升)可製得標題之化合物(30毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0·85-1·0 (2H，m)，1.ΐ-ΐ·3 (3H，m)，1.45 (1H，m)，1·55_1·8 (5H，m)，3·05 (2H，t)，7·40 (1H，t)，7·55 (2H， d)，8·53 (1H，t)，8·65 (1H，s)，10·15 (1H，s)· LC/MS，t = 3·84 分鐘，[MH+] 447 與 449. l6 : 2_(2,4-二氣苯基胺基甲基嘧啶_5_羧酸璟 15 己基甲基-酿胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
OF
Ν Μ
Cl
Cl 以類似於參考實例1(c)的方式，由2_(2,4_二> 〜 基)冬三氟曱基錢鏡(35毫克)與環己乳本基胺 升)可製得標題之化合物(14毫克）。 〜暴胺(16微 NMR (DMS0-d6) ά 0.85-1.0 (2H3 m), l χ i . C3H, m)5 L45 -63- T ® ^«ifl(CNS)A4 ^ (210 x 297 ) 200410946 A7 B7 五、發明說明（62) (1H，m)，1.55-1.75 (5H，m)，3.05 (2H，t) 7.46 (1H，d)，7·57 (1H，d)，7·72 (1H，s)，8·53 (1H，t)，8·64 (1H，s)，10.00 (1H，s)· LC/MS，t = 3.90 分鐘，[MH+] 447 與 449. 5 實例17 : 2-(3,4-二氯笨基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環 己基甲基-醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3,4-二氯苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與環己烷曱基胺（16微 升)可製得標題之化合物(31毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0.8-1.0 (2H，m)，1.1-1.3 (3H，m)，1.5 15 (1H，m)，1·55-1·8 (5H，m)，3.06 (2H，t)，7·62 (1H，d)，7·69 (1H，d)，8·18 (1H，s)，8·59 (1H，t)，8·82 (1H，s)，10.70 (1H，s)·· LC/MS，t = 4.01 分鐘，[MH+] 447 與 449. 20
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（63) 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3,5-二氣苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與環己烷甲基胺（16微 升)可製得標題之化合物(30毫克）。 NMR (DMSO-d6) ά 0.85-1.0 (2Η, m), 1.1-1.3 (3H5 m), 1.5 5 (1H，m)，1·55-1·8 (5H，m)，3.07 (2H，t)，7·26 (1H，s)，7.89 (2H， s)，8·58 (1H，t)，8.86 (1H，s)，10.80 (1H，s). LC/MS，t = 4·08 分鐘，[MH+] 447 與 449.
實例19 : 2-0-氟笨基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5_羧酸環己某 10 甲基醯胺 F
15 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-氟苯基胺基)-4- 三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與環己烷甲基胺（18微升)可 製得標題之化合物(38毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6) 3 0.85-1.0 (2H，m)，1.1-1.3 (3H，m)，1.5 (1H，m)，1·55-1·8 (5H，m)，3·09 (2H，t)，6.87 (1H，t of d)，7·39 20 (1H，q)，7·53 (1H，d)，7.78 (1H, d of t)，8.59 (1H，t)> 8.80 (1H， s)，10·6 (1H，s). LC/MS，t = 3.68 分鐘，[MH+] 397· 實例20 : 2-(3-溴笨基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環己基 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（64) 甲基·醯胺
CT
以類似於參考實例1(C)的方式，由2-(3-溴苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與環己烷甲基胺（15微升)可 製得標題之化合物(36毫克）。 NMR (DMS0-d6) 5 0.85-1.0 (2H，m)，1·Μ·3 (3H，m)，1·5 10 (1Η，m)，1.55-1.8 (5Η，m)，3.08 (2Η，t)5 7.23 (1Η，d)，7.31 (1H，t)，7·71 (1H，d)，8.10 (1H，s)，8·57 (1H，t)，8.80 (1H，s)， 10.60 (1H, s). LC/MS，t = 3.85 分鐘，[MH+] 457 與 459. 15 實例21 : 2-(2,6-二氮茉基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環 己基甲基-醯胺 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 or
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,6-二氣苯基胺 基)-4_三氟甲基嘧啶-5-羧酸(33毫克)與環己烷甲基胺（15微 升）可製得標題之化合物(9毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0.85-1.0 (2H，m)，1·05-1·25 (3H，m)， -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（65) 1·46 (1H, m)，1.55-1.8 (5H，m)，3·04 (2H，t)，7.39 (1H，t)， 7·59 (2H，d)，8.56 (2H，m)，10.10 (1H，s). LC/MS，t = 3.84 分鐘，[MH+] 447 與 449. 5 實例22 : 2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸（四氫-0比喃-4-基曱基)-酿胺
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(30毫克)與4-胺基甲基四氫吡喃（13 微升)可製得標題之化合物(25毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 1.15-1.3 (2Η, m)5 1.62 (2H, d)? 1.74 (1H, 15 m)，3·13 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3.86 (2H，d)，7.10 (1H，d)，7.37 (1H, t)，7·66 (1H，d)，7.97 (1H，s)，8.63 (1H, t)，8.82 (1H，s)5 10.60 (lH，s)· LC/MS，t = 3.22 分鐘，[MH+] 415 與 417. 20 實例23 : 2-(3-氣茉基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-_羧酸環丁 基-醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200410946 A7 B7 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（β6 一以類似於參考實例1(c)的方式，由2_(3氣苯基胺基)冰 三氟甲基錢_5遽酸(35毫克)與環丁基胺(10微升)可製得 標題之化合物(28毫克）。 NMR (DMSO-d6) ^ 1.6-1.75 (2H, m), 1.9-2.05 (2H, m), 2.2-2.3 (2H, m), 4.32 (1H, ), 7.10 (1H, d), 7.37 (1H, t), 7.67 (1H, d), 7.96 (1H, s), 8.82 (2H, ), 10.60 (1H, s). LC/MS，t = 3·45 分鐘，[MH+] 371 與 373· 實例24至30 表1)列出實例24至實例30,第i欄為使用的先驅 物，以類似於參考實例l(a)的方式，使其與曱基2_氣_4_三 氟甲基-嘧啶_5_羧酸酯反應，以類似於參考實例1(b)的方 式，製得羧酸酯，最後再以類似於參考實例1(c)的方式， 將所得酸產物與第2欄之先驅物反應製得如第3欄之最後 15 產物。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（67) 表1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（6〇 實例31 : 2-(3-氟茉基胺基V4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸（四氪 吡喃-4-基甲基)醯胺
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與4-胺基甲基四氫吡喃（16 10 毫克)可製得標題之化合物(38毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.15-1.3 (2H，m)，1·63 (2H，d)，1·75 (1H， m)，3·15 (2H，t)，3·29 (2H，t)，3·86 (2H，d)，6.88 (1H，td)，7·38 (1H，q)，7·51 (1H，d)，7·76 (1H，dt)，8·64 (1H，t)，8·82 (1H，s)， 10.60 (1H? s). 15 LC/MS，t = 3.08 分鐘，[MH+] 399. 實例32 : 2-(3-溴笨基胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸（四氪 吡喃-4-基甲基)醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-溴苯基胺基)-4- •70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（69) 二氟甲基嘴咬-5-竣酸(35毫克）與4-胺基甲基四氫吼喃 (13·5毫克)可製得標題之化合物(36毫克）。 NMR (DMSO-d6)(5 L15-1.3 (2H, m)? 1.62 (2H? d)? 1.74 (1H, m)，3·13 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3·86 (2H，d)，7·23 (1H，d)，7·31 5 (1H，t)，7·71 (1H，d)，8·11 (1H，s)，8·63 (1H，t)，8·82 (1H，s)， 10.60 (1H, s). LC/MS，t = 3·26 分鐘，[MH+] 459 與 461.
實例33_ · 2-(2,3-二氧策基胺基)-4-三氟甲基癌咬-5-雜酸(四 1〇 Jl吡喃-4-某甲基)醯胺 F
15 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,3-二氣苯基胺 基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸(30毫克)與4-胺基甲基四氫吡 喃（12毫克)可製得標題之化合物(25毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6) 5 1.1-1.25 (2H? m), 1.60 (2H, d), 1.72 (1H? 20 m)，3·11 (2H，t)，3·26 (2H，t)，3.85 (2H，d)，7·40 (1H，t)，7.55 (2H，d)，8·60 (1H，t)，8·66 (1H，s)，10.10 (1H，s). LC/MS，t = 3.29 分鐘，[MH+] 449 與 451. 實例34 : 2彳2,4-二氣笨基胺基)-4-三氟甲某嘧啶-5-羧酸（四 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（7〇 ) 氫口比喃-4-基甲基)酿脸.
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,4-二氣苯基胺 基)-4-二氣甲基癌咬-5-叛酸(30毫克)與4-胺基甲基四氫吼 喃（12毫克)可製得標題之化合物(34毫克）。 10 NMR (DMSO-d6)5 1.1-1.25 (2H, m), 1.59 (2H, d), 1.72 (1H, m)，3·11 (2H，t)，3·26 (2H，t)，3·85 (2H，d)，7·47 (1H，dd)， 7·57 (2H，d)，7·72 (1H，s)，8.60 (1H，t)，8·65 (1H，s)，10.05 (1H, s). LC/MS，t = 3.33 分鐘，[MH+] 449 與 451. 15 宜金Lli_之另種合成法：2-(2,4_二氮笑篡胳基V4-三氟甲基-嘴 咬-5-緩酸(四氪p比喃-4-基甲基)釀胺 (a)對溶解於1，4-二噁烷(5毫升)之甲基2-氣-4-三氟甲基嘧 咬-5-竣酸6旨（0·50克，ex Maybridge)之溶液，加入2,4-—亂苯胺（1·7克），將溶液擾拌迴流7小時，_減壓下蒸 發除去1，4-二噁烷，加入乙酸乙酯（15毫升），溶液相 繼經2Ν鹽酸(10毫升)與水(3x10毫升)洗滌，乾燥(硫 酸鎂），濃縮，分散至己烷，可得2-(2,4-二氣苯基胺 基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸曱基酯(358毫克）。 -72- 本紙張尺厪週用T國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7
NMR (CDC13) 5 3.95 (3H, s), 7.30 (1H5 dd), 7.45 (1H5 d)5 8·00 (1H，s)，8.5 (1H，d)，9·05 (1H，s)· LC/MS，t = 3.74 分鐘，[MH+] 366.
10 15 (b)對溶解於乙醇(8毫升)之甲基2_(2,4_二氣笨基胺基)4_ 三氟甲基嘧啶-5-羧酸酯(0·358克)之溶液，加入溶解於 乙醇(8毫升）的氫氧化鉀（190毫克）之溶液，於迴流溫 度下攪拌24小時，減壓下蒸發除去乙醇，加入水(15 毫升），溶液經乙醚洗滌並以濃鹽酸調整酸驗性至i， 濾下沈澱的固體，經水洗滌並於5〇。(：下真空中乾燥， 可知2_(2,4_一氣苯基胺基)_4·三氟甲基喷唆_5_幾酸(M2 毫克）。 NMR (DMSO-d6)占 7·48 (1H，dd)，7·60 (1H，d)，7.73 (1H，d)，8·95 (1H，s)，1〇·3 (1H，s)，13·6 (1H，s)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
(c)對溶解於二甲基甲醯胺(2毫升）之2_(2,4_二氣苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(30毫克)之溶液，相繼二入 N-乙基嗎啉（33微升）、4-胺基曱基四氫吡喃（12毫 73· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐）
200410946 A7 B7 發明說明（72 克）、1-經基笨並三嗤水合物(18毫克)與1(3二甲基胺 基-丙基)-3-乙基碳二酿胺鹽酸鹽(20毫克），將溶液攪 拌3小時後靜置過夜，減壓下蒸發除去二甲基甲醯 加入乙酸乙酯(5毫升），溶液相繼經州碳酸氮納 5 ’合液(2·5毫升）、水(2·5毫升）、5%檸檬溶液(2.5毫升) 與鹽水(2χ2·5毫升)洗務，乾燥(硫酸鎮)及濃縮，可得 標題化合物(34毫克）。 NMR (DMSO-d6)5 1.20 (2H, m), 1.58 (2H, d), 1.7〇 (1H, m), 3.10 (2H, t), 3.23 (2H, t), 3.84 (2H, dd), 7.46 (1H, dd), l〇 7.57 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.59 (1H, t), 8.63 (1H, s), 10.00 (1H, s). LC/MS，t = 3·33 分鐘，[MH+] 449·
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實_Μ··34 g種合成法：2_(2,4_二裔笨基胺某n三氟甲基_ 喷咬幾酸（四氡P比喘·4_基甲基) 20 醯胺 ⑷對溶解於1，4_二噁烧(1〇〇毫升)之甲基氣冰三氟甲基 嘴咬-5-叛酸 6旨（70 克，ex Maybridge 22 克，ex
Fluorochem 48克）之溶液，加入2,4·二氣笨胺（142 -74- 本紙張尺度通用1P國國冢標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（73) 克），將溶液攪拌迴流1〇·5小時，減壓下蒸發除去部分 的1，4_二噁烷(約50毫升），加入2Ν鹽酸(800毫升）， 將混合物以頭部授拌器攪拌3小時並使所得固體渡至 燒結器上，經2Ν HC1(2 X 300毫升)與水(4 χ4〇〇毫升） 5 洗滌，乾燥（利用氫氧化納於50°C真空下），可得2-(2,4-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸甲基酯，此 固體含有約5%的2,4-二氣苯胺。 NMR (DMSO-d6) δ 3.84 (3Η, s)5 7.47 (1H, dd), 7.49 (1H, d)，7·74 (1H，d)，8·96 (1H，s)，10.45 (1H，s). 10 LC/MS，t = 3.66 分鐘，[MH+] 366. (b)對溶解於甲醇(700毫升)之甲基2-(2,4_二氯苯基胺基)_ 4-三氟甲基-嘴唆-5-幾酸酯（107克）之溶液，加入溶解 於曱醇(700毫升）的氫氧化钟(50毫克)之溶液，於迴流 15 溫度下攪拌24小時，減壓下蒸發除去甲醇，加入水 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (800毫升），溶液經乙醚洗務(3 X 400毫升，用於除去 殘留的2,4-二氯苯胺)與加入濃鹽酸調整酸驗性至1 , 濾下沈澱的固體，經2N HC1與水洗滌至渡液變成中 性，於50°C下之真空中將固體乾燥，可得2_(2,‘二氣 2〇 笨基胺基)_4_三氟甲基嘧啶-5-羧酸(86.9克）。 NMR (DMSO-d6) 5 7·48 (1H，dd)，7.60 (1H，d)，7.73 (1H，d)，8·95 (1H，s)，10·3 (1H，s)，13·6 (1H，s). LC/MS，t = 4.35 分鐘，[MH+] 352. -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（74) (c)對溶解於二甲基甲醯胺(800毫升)之2-(2,4-二氣笨義胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(86克）之溶液，相繼加入 N-乙基嗎啉(93毫升）、4_胺基甲基四氫吡喃(29·5克） 1-經基苯並三唑水合物(51.5克)與1-(3-二甲基胺基_丙 基)-3-乙基碳二醯胺鹽酸鹽（56·2克），將溶液攪拌 小時，減壓下蒸發除去部分的二甲基曱醯胺(約65〇毫 升）’加入5%碳酸氫鈉溶液(3 χ 500毫升，慢慢滴入以 控制二氧化碳的釋放），以頭部攪拌器攪拌3小時，所 得固體過濾至燒結器上，經5%碳酸氫鈉溶液(4x40毫 升)與水(3 X 400毫升)洗滌，乾燥（利用氫氧化鈉，在 50°C的真空下），可得標題化合物（1091克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.20 (2H，m)，1·58 (2H，d), 1·70 (1H， m)，3·10 (2H，t)，3·23 (2H，t)，3·84 (2H，dd)，7·46 (1H，dd)， 7·57 (1H，d)，7·71 (1H，d)，8·59 (1H，t)，8·63 (1H，s)， 10.00 (1H, s). LC/MS，t = 3.41 分鐘，[MH+] 449. 貫例3$ · 2-(2,5-^一風i本基胺基)-4-三氣甲某痛峰-5-繞酸（四 20 氫-吡喃-4-基甲基醯胺
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-76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（75 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,5-二氣苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(50毫克)與4-胺基曱基四氫吡 喃(25毫克)可製得標題之化合物(63毫克）。 NMR (DMSO-d6) 6 1·15-1·3 (2H，m)，1.60 (2H，d)，1.72 (1H， m)，3·12 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3·85 (2H，d)，7·35 (1H，dd)， 7.59 (1H，d)，7.73. (1H，s)，8·62 (1H，t)，8·70 (1H，s)，10.05 (1H, s). LC/MS，t = 3.30 分鐘，[MH+] 449 與 451. 10 實例36 : 2-(3,5-二氣笨基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸（四 氫-吡喃-4-基甲基V醯胺 t
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3,5-二氣苯基胺 基)-4-三氟曱基嘧啶_5_羧酸(50毫克)與4-胺基甲基四氫吡 喃(25毫克)可製得標題之化合物(68毫克）。 20 NMR (DMSO-d6) (5 1.15-1.35 (2H? m)5 1.62 (2H5 d). 1.72 (1H5 m)，3.14 (2H，t), 3.28 (2H，t)，3.86 (2H，d)，7.25 (1H，s)，7.88 (2H，s)，8·66 (1H，t)，8·88 (1H，s)，10·75 (1H，s). 實例37 : 2-(3-曱氡基笨基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸 •77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（76) (四氫·吡喃-4-基曱基V醯脸
F
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-甲氧基苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5_羧酸(32毫克)與4-胺基甲基四氫吡 喃（14.5毫克)可製得標題之化合物(29毫克）。 10 NMR (DMSO_d6)5 1·1-1·25 (2H，m)，1·61 (2H，d)，1·74 (1H， m)，3·13 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3·74 (3H，s)，3·86 (2H，d)，6·63 (1H，d)，7·25 (2H，m)，7·53 (1H，s)，8·62 (1H，t)，8.76 (1H，s)， 10.35 (1H，s)· LC/MS，t = 2.97 分鐘，[MH+] 411· 15 實例jg ·· 2-(3-氟苯基胺基三氟甲基嘧啶_5_羧酸璟戍某 甲基-醯胺
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於參考實例1(C)的方式，由2_(3_氟苯基胺基)_4_ 三氟甲基嘧啶-5-羧酸(30毫克）與環戊基曱基胺鹽酸鹽（17 •78-
200410946 A7 B7 五、發明說明（77 ) 毫克，依照 Kelley et ai·，j Med· Chem” 迎，3207,（1997)揭 露的方法製備），可製得標題之化合物（17毫克）。 NMR (DMSO-d6) <5 ι·2(Μ·30 (2H，m)，1.45-1.68 (4H，m)， 1.68-1.77 (2H，m)，2·1 (1H，四重)，3.19 (2H，t)，6·89 (1H，dt)， 5 7.40 (1H，q)，7.54 (1H，d)，7·78 (1H，d)，8·64 (1H，t)，8·80 (1H， s), 10.70 (1H, s). LC/MS，t = 3.53 分鐘，[mh+] 383· 實例H>(3_爽蓋基篮基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環戍基 10 甲基-醜^
15 以類似於參考實例l(c)的方式，由2-(3_溴苯基胺基 三氟甲基嘴咬-5-羧酸(36.5毫克)與環戊基曱基胺鹽酸鹽（17 毫克)可製得標題之化合物(28毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 NMR (DMSO-d6) 5 1.39-1.52 (2H，m)，1·69-1·90 (4H，m)， 1.90-2.02 (2H，m)，2·34 (1H，四重)，3·4 (2H，t)，7·48 (1H，d)， 7·57 (1H，t)，7·95 (1H，d)，8.37 (1H，s)，8·86 (1H，t)，9.02 (1H， s), 10.80 (1H, s). LC/MS，t = 3·33 分鐘，[MH+] 443 與 445. -79- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明說明（78) 實例U 氣笨基胺基三氟甲某嘧啶-5-游醅φ 基ψ基-酿胺
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,3-二氣苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶_5_羧酸(32毫克)與環戊基甲基胺鹽酸 10鹽（I5毫克)可製得標題之化合物(30毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.15-1.30 (2H，m)，1.44-1.78 (6H，m)， 2·10 (1H，四重)，3·16 (2H，t)，7 41 (2H，t)，7 54 (1H，m)，8 咒 (1H，br t)，8·78 (1H，s)，10·10 (1H，s)· LC/MS，t = 3.71 分鐘，[MH+] 433 與 435. 15 實例41 : 基胺基M-三氟甲某嘧啶-5-瀚醅瑗 基甲某-醯脖 20 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,4-二氣苯基胺 基)-4-三氟曱基嘧啶_5_羧酸(32毫克)與環戊基曱基胺鹽酸 -80-
200410946 A7 B7 五、發明說明（79) 鹽（15毫克)可製得標題之化合物(27毫克）。 NMR (DMSO-d6)5l.2-1.3 (2H，m)，1·4-1·79 (6H，m)，2·10 (1H，四重)，3·17 (2H，t)，7·50 (1H，d)，7·60 (1H，d)，7·75 (1H， d)，8·68 (1H，t)，8·78 (1H，s)，10.10 (1H，s)· 5 LC/MS，t = 3.76 分鐘，[MH+] 435· 复级42 : 2-ίϋ二氣茉基胺某V4-三氟甲基嘧啶-5_羧醢釋 ij羞I基-醯胺
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於參考實例1(C)的方式，由2-(2,5-二氯苯基胺 15基)-4_三氟甲基嘧啶-5-羧酸(32毫克)與環戊基甲基胺鹽酸 鹽（15毫克)可製得標題之化合物(23毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1·15-1·30 (2H，m)，M5-1.79 (6H，m)， 2·08 (1H，四重)，3·18 (2H，t)，7·38 (1H，d)，7 62 (1H，d)，7 75 (1H，s)，8·61 (1H，bi: t)，8·71 (1H，s)，10·05 (1H，s). 20 LC/MS，t = 3·76 分鐘，[MH+] 433 與 435· 堂企二氪装基胺基V4-三氟甲某嘧嘧-5-跆舱f 戎基甲某-醯胺 -81- 尽紙張尺度遇用國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（80) 5 10
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,6-二氣苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(32毫克)與環戊基甲基胺鹽酸 鹽（15毫克)可製得標題之化合物(25毫克）。 NMR (DMSO-d6) (5 1.15-1.30 (2H, m), 1.45-1.78 (6H5 m)? 2·08 (1H，四重)，3·15 (2H，t)，7·4 (1H，t)，7·6-7·68 (2H，m)， 8.5-8.7 (2H，m)，10.20 (lH，s)· LC/MS，t = 3.49 分鐘，[MH+] 433 與 435. 實例44 : 2-(3·4-二氣笨基胺基V4-三氤甲基嘧啶-5-羧酸環 15 戊基甲某-醯脍 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
以類似於參考實例i(c)的方式，由2_(3,‘二氣苯基胺 基三氟曱基嘧啶-5-羧酸(32毫克)與環戊基甲基胺鹽酸 鹽（15毫克)可製得標題之化合物(29毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.12-1.3 (2H, m)5 1.44-1.8 (6H, m), 2.1 (1H，四重)，3·17 (2H，t)，7·62 (1H，br d)，7_72 (1H，d)，8·18 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（SI) (1H，d)，8·60-8·69 (1H，br t)，8·83 (1H，s)，10·80 (1H，s)· LC/MS，t = 3.87 分鐘，[MH+] 433 與 435. 實例45 : 2-(3,5-二氣笨基胺基V4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環 5 戊基甲基-醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
F
10 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3,5-二氣苯基胺 基)_4_三氟甲基嘧啶-5-羧酸(32毫克)與環戊基曱基胺鹽酸 鹽（15毫克)可製得標題之化合物(27毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.14-1.34 (2H, m)? 1.45-1.8 (6H, m)? 2.10 15 (1H，四重），3·20 (2H，t)，7.28 (1H，s)，7·91 (2H，s)，8.6-8.7 (1H，br t)，8·9 (1H，s)，10.75 (1H，s). LC/MS，t = 3.94 分鐘，[MH+] 433 與 435. 6 4 例 實 環 酸 羧 辑 5 嘧 曱 敗 三 I 4 胺 基 笨 基 氧 甲 - (3 1 20 胺I -si 基 甲 基 戊
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200410946 A7 -- B7 五、發明說明（82) 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-甲氧基苯基胺 基)_4_三氟甲基嘧啶_5_羧酸(32毫克)與環戊基甲基胺鹽酸 鹽毫克)可製得標題之化合物(21毫克）。 NMR (DMS0_d6) 5 ι·25-1·38 (2Η，m)，1·5(Μ·85 (6Η，m)， 5 2·15 (1H，四重)，3.25 (2H，t)，3·85 (3H，s)，6·7〇 (1H，br d)， 7·26-7·37 (2H，m)，7·6〇 (1H，m)，8·68 (1H，t)，8.80 (1H，s)， 10.50 (1H, s). LC/MS，t = 3·46 分鐘，[MH+] 395· 10 4? : 2-(1邊笨基胺基)_4_三氟甲某嘧啶_5_羧酸環丁基 醯胺— 15
Η 計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-溴苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(35毫克)與環丁基胺（1〇微升)可製得 標題之化合物(30毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.70 (2H5 m), L97 (2H? m), 2.22 (2H, m)5 4·32 (1H，m)，7·22-7·33 (2H，m)，7·70 (1H，d)，8·10 (1H，s)， 8.81-8.83 (2H, m), 10.60 (1H, s). LC/MS，t = 3.47 分鐘，[MH+] 415 與 417. -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 Α7 Β7 五、發明說明（83) 二氯苯基胺基)_4_三氟甲某嘧嘧鉍舱ψ 丁基醯胺
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,3-二氣基苯基 胺基)-4-三氟甲基嘧啶_5_羧酸(25毫克)與環丁基胺（1〇微 10升），可製得標題之化合物(20毫克）。 NMR (DMSO-d6) (51.70 (2H，m)，1.97 (2H，m)，2·22 (2H，m)， 4·32 (1H，m)，7·38-7·56 (3H，m)，8,65 (1H，s)，8·80 (1H，d)， 10.10 (1H，S). ’ ’ LC/MS，t = 3·48 分鐘，[MH+] 405 與 407. 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實Μ 49 . ：2-(g，4_一职二苯基胺基)_4_三顧甲基痛喷羧酸環 T基酿胺
-85- 木紙張尺度適用1Ρ國國家標準\(JNS)A4規格（2iQ χ 297公爱）_ 200410946 A7 B7 五、發明說明（84) 可製得標題之化合物(26毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 1.70 (2Η, m), 1.97 (2H, m)5 2.22 (2H, m), 4.32 (1H, m), 7.46-7.72 (3H, m), 8.64 (1H, s), 8.80 (1H, d)5 10.00 (1H, s). 5 LC/MS, t = 3·54 分鐘，[MH+] 405 與 407· ❿ 實例50 : 2-(2·5-二氣笨基胺基V4-三氟曱基嘧啶-5-羧醢瑷 丁基醢脸 10
計 以類似於參考實例l(c)的方式，由2-(2,5-二氣苯基胺 15基)_4_三氟甲基嘧啶_5_羧酸(5〇毫克)與環丁基胺（19微升） 可製传標題之化合物(56毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 1.70 (2Η, m), 1.97 (2H, m), 2.22 (2H, m), 4·30 (1H，m), 7·33-7·73 (3H，m)，8.70 (1H，s)，8.80 (1H，d)， 10.00 (1H, s). 20 LC/MS，t = 3·52 分鐘，[MH+] 405 與 407· _ 二氯装某胺基)-4-三氟曱基嘧啶-5-钕醅XL 壤丁基酿胺 •86- 本紙張尺度適料關家標準(CNS)A4規格（21G χ297公髮了 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7 B7 五、發明說明
=類似於參考實例1(e)的方式，_ 2 (26_二氣苯基胺 t二氣甲基錢·5·麟(30毫克)與環丁基胺(10微升) 可策仔標題之化合物(34毫克）。 腿（⑶⑽㈣佩毗丨·97^^ 2 22 ^^ 10 4.30 (1Η, m), 7.36-7.60 (3H, m)5 8 59 (\u ΑΛ 10.15 (1H,S). .59 ⑽，s)，請（1Η，d)， LC/MS，t = 3·24 分鐘，[MH+] 405 與 4〇7 15 實例 52 : 2-m -丁基醯胺 H 射·5_# 酸環 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
以類似於參考實例1(c)的方式，由 - 基)-4-三氟曱基嘧啶·5·羧酸(50毫克 =(3,5-二氯苯基胺 可製得標題之化合物(50毫克）。丁基胺（19微升) NMR (DMSO-d6)占 1·70 (2H，m)，1.97 (决 m)，2.22 (2H，m)， -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297 -------^ 200410946 A7
4·32 (1H，m)，7·25-7·87 (3H，m)，8·85 (1H，d)，8·88 (1H，s)， 10.80 (1H, s). ’ ’ LC/MS，t = 3·73 分鐘，[MH+] 405 與 4〇7· 實例π上(3-甲氧基苯基胺基抑_5_龍度 丁基醯胺
Η 10 以類似於參考實例丨_方式ϋ(3_曱氧基苯基胺 基)-4-三氟甲基’咬-5-羧酸(32毫克)與環丁基胺(1〇 5微升） 可製得標題之化合物(27毫克）。 15 NMR (DMSO-d6) d 1.70 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.22 (2H, m), 3.75 (3H, s), 4.32 (1H, m), 7.53-7.87 (4H, m), 8.76 (1H s) 8.81 (lH,d), 10.40 ^ LC/MS，t = 3.20 分鐘，[MH+] 367· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20貫例」4 · 苯基胺基)_4_左氟见基哺唆_5_轉酸敬丁基 甲基-醯脍 (a)在室溫及氮氣層下，以10分鐘的期間將硼烷_四氫呋 喃錯合物（溶於四氫呋喃之1M溶液，丨2〇毫升)加至溶 解於乾燥四氫呋喃（20毫升）的環丁烧甲腈（81 -88- 本紙張尺度適用中國國家標平(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----— 200410946 A7 _____B7 五、發明說明（87) 克）[Lancaster]溶液内，溶液經迴流過夜後，冷卻至2〇 °C，以15分鐘期間滴入甲醇(15〇毫升)並使溫度維持 在低於25°C ’再使之冷卻至〇艽，通入氣化氫氣體經 30分鐘，迴流90分鐘，蒸發，殘留物從甲醇中再蒸 5 發兩次，加入乙醚，將所得固體濾下，置入熱異丙醇 内(50毫升），過濾，再加入熱乙腈(3〇毫升），將混合物冷 卻’濾下固體’可得C-環丁基甲基胺鹽酸鹽(5.7克）。 NMR (400 MHz，DMSO-d6) F6382 1.8 (4H，m)，2.0 (2H，m)，2·54 (1H，m)，2·80 (2H，d)，8·0 (3H，br s)· 10 X^nh? hci (b)以類似於參考實例i(c)的方式，由2_(3氣苯基胺基)_ 4-三氣甲基嘴唆-5-羧酸(32毫克)與C-環丁基甲基胺鹽 15 酸鹽（丨3毫克)可製得標題之化合物(28毫克)。 NMR (DMSO-d6) 5 1·70 (2H，m)，1·82 (2H，m)，2·00 (2H， m)，2·50 (1H，m)，3·26 (2H，m)，7·08-7·95 (4H，m)，8.55 (1H，t)，8·77 (1H，s)，10.60 (1H，s)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS，t = 3.56 分鐘，[MH+] 385· 20
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-89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
200410946 Α7 Β7 五、發明說明 實例55 : 2<2T6-二氮笨基胺基)-4-三氟甲篡嘧嘧-S-Μ舱(呵 j^bh嚙-4-基甲基)-醯胺
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(2,6-二氣笨基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(30毫克)與4-胺基甲基四氫吡 10 喃(20毫克，ex CombiBlocks)可製得標題之化合物(32毫克）。 NMR (DMSO-d6)(5 1.16-1.22 (2H, m), 1.58 (2H, d), 1.70 (1H5 m)，3·09 (2H，t)，3·23 (2H，m)，3·84 (2H，d)，7·38 (1H，t)，7·59 (2H，d)，8·61 (2H，m)，10.10 (1H，s)· LC/MS，t = 3.02分鐘，觀察到的分子離子(MH+) = 449，與 15 分子式 c18h1735ci2f3n4o2 — 致。 實例56 : 2_G4-二裔芰篡脖篡V4-三氟甲基痛咬-5-羰酸 氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺 20 以類似於參考實例l(c)的方式，由2-(3,4-二氯苯基胺 -90- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（89) 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(30毫克)與4-胺基甲基四氫吡 喃(2〇毫克，exCombiBlocks)可製得標題之化合物(38毫克）。 NMR (DMSO-d6) (5 1.18-1.25 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.74 (1H, m)，3·1 (2H，t)，3·25 (2H，m)，3·85 (2H，d)，7·60 (1H，t)，7·69 5 (1H，m)，8·16 (1H，dd)，8·64 (1H，t)，8·84 (1H，s)，10·70 (1H，s)· LC/MS，t = 3.45分鐘，觀察到的分子離子(mh+) = 449，與 分子式 C18H17N40235C12F3—致。 實例68 : 1-『2_(3,4·二氣笨基胺基)_4-三氟甲某癌咬基1_ 10 1-(嗎p林-4-基甲嗣
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於參考實例1(c)的方式，由2_(3,各二氯苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(30毫克）與嗎咁（15毫克，ex Aldrich)可製得標題之化合物(36毫克）。 NMR (DMSO-d6)(n.7 (8H，s)，7.65 (1H，d)，7 75 (1H，⑽， 20 8·2 (1H，d)，8·9 (1H，s)，10.80 (1H，s). LC/MS，t - 3.45分鐘，觀察到的分子離子(mh+) = 42i，與 分子式 C16H13N40 235C12F3—致。 適 度 尺 張 紙 本 準 標 家 國 國 % 釐 公 97 2 200410946 A7 _B7_五、發明說明（9〇 ) 表2 : 實例57-67與69-73是依照上述化合物的相同模式被製備。 .計丨 .線丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（9!) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 表2 實例 物名稱 結構 質雜目 1滯留_揭 2 Mrf 3與ΜΗ"—致之分子式 57 2<3-氣-笨基胺基>4«三氟甲 基-舰S*瓣賊1^ Wj Η 3.78 413 C19H2035ClF3N4O 58 2<3-氣·苯基三氟甲 基-齡5·誠[(S>K四氫吱 沓2-基)甲基h酿胺 F α, (j n 3.25 401 C17H16 35C1 f3n4〇2 59 2<3-氟-苯基胺基三氟甲 基禮-5·雛[(S>K四氫吱 喃基)甲基]-酿胺 F 3.10 385 CnH^ F4N4O2 60 2<3-洛·笨&三氟甲 基-被5·雛[(s>H四氫吱 杳2-基)甲基1-酿胺 3.29 447 CnH^'Br F3N4O2 61 2<3-氣-苯基胺基三氟甲 基·嫉5·賊(1-甲確酿基-六氫响定车基甲基 3.22 492 C19H2135C1F3N5O3S 62 2似二氣-笨三氟 甲基-濟定&叛酸環己基甲基- α 3.90 447 C19H1935C12F3N40 63 2<3-氯-苯基胺基Μ·三氟甲 基-°¾咬-5*竣酸(1-乙基-丙 基 F Λλ —F 0 3.60 387 C17H1835C1F3N40 64 2<3-氣-笨基胺基>4·三氟甲 基崎务5·羧酸(第三-丁基> _ 3.55 373 C16H1635C1F3N40 93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（92) 65 2分氯苯基胺基>4*三氟甲 基緩S曼(四氫口比 基)麵
ajO
3.18 401 Cl7H1635Cl F3N4O2 66 2·<3-氯-苯基胺基斤三氟曱 基-臟環己基顧
Γ » ,Ό 3.67 399 C18H1835C1F3N40 67 1仰 >二氯三 氟曱基確咬-5·基HK六氫咐 唆甲嗣
3.84 419 C17H1535C12F3N40 69 2-苯基胺基车三氟甲基·喊咬-5*叛酸(2>二甲基-丙基>醯 胺 3.48 353 ^ c17h19f3n4o 2-苯基胺基4»三氟甲基-5·叛酸(3>二曱基-丁基)·醯 胺 3.60 367 C18H21F3N40 71 2·<3-氣-苯基胺基三氟甲 基嫉5·臟(六氫口比咬冰 基甲基酿胺三氟乙醆醋
2.46 414 C18H1935C1F3N5O 72 1-[2分氯-苯基胺基>4·三氟甲 基-°¾咬-5·基]-1·{六SL口比1乔1-基^酮 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 73 2<3«氯-苯基胺基Η·三氟甲 基-嫉5·臟{四氫-吱奋2·基)甲基I-酿胺
Η0\_Ι 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
2.42 386 C16H15 35C1F3N5O 3.10 385 C17H16 F4N4O2 -94- A7
表3 200410946 實例74至87是依照表1所述的條件製備，且依照p 攔所給方法純化如下： 方法A :參照實例166之部分作)的程序。 5方法B :使用實驗開頭說明的步驟進行質量_指向（Mass_ directed)的自動純化。 方法 C :使用 Biotage Chromatography 於 Merck 9385 矽膠 (25克)上純化，以1-2%二氣甲烷中之甲醇流洗。 10 土間物A : 4-胺基甲基四氫p比喃-4-醇_ _
HOv CH2NH2.HCI 在氮氣層中，對溶解在四氫呋喃(2〇毫升）中之i.om氫 15化鋁鋰溶液加入溶解在四氫呋喃(2毫升）中之4-羥基四氫 11 比喃-4-甲腈(〇·5〇 克，依 Eiden et al·揭露於 Arch. Pharm” 12立，348,（1987)中方法製備)溶液，迴流攪拌6小時後，小 心地加入水(1毫升)與2N氫氧化鈉溶液(1毫升），將所得 固體過濾並經乙醚洗滌，濾液乾燥（利用硫酸鎂）後，濃縮 20之，殘留物溶解入乙醇(3毫升），加入濃鹽酸(〇·5毫升）， 減壓下除去溶劑，所得固體經乙醚洗滌，置於4〇t下真空 乾燥，可得標題之化合物(234毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.45-1.6 (4Η，m), 2·78 (2Η，q)，3.61 (4Η， m)，5.07 (1H，br s)，7·89 (3H，br s). -95- 本紙張尺度適用中H國家標準(CNS)A4規格（210 x297公爱）
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6 94 o 1X 04 200
A B 94 /(\ 明說 明發 五 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS I滯留時間(分鐘） 2 MH" 3籽式 3.53 419 Cl7Hl535Ci2 F3N4O 3.60 419 Cl7Hl535Cl2 F3N4O 3.08 381 Cl8Hl9F3N4 °2 Ph < < 結構 Q Q 〇 〇 Q ί 3-產物 % u CC< win ψ S 1 寸垮 CQ^ ^ttVs Iti 寸灣 11 械！£ % f ®- ¢- i cn 4¾ CN 職細 (Aldrich) (Aldrich) 職絲 (Aldrich) 3,4«二氣苯胺 (Lancaster) j 3,5-二氣絲 (Lancaster) 3_甲麟雜 (Lancaster) I to ^0 卜 6 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（95 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 C4 ΓΛ K § 預5 ί ^ 3.39 369 C17 Hj6 N4F4O 3.21 464 c17h17ci35f3n 5O3S 3.29 447 C17H1681Br f3n4o2 < < < < Q ΖΙ 〇 .4 2X α。 〇Λ 1 ^ ♦ b ^4 ψ ^ ，丨 ΪΙ 丨丨毽 雄Y V . ώ ”丨工靈 二4硪卜 ^ ^ ® ^ ¢- , Λ cn, ^ V ^ ώ、、j工荖 二4娜滅 « 2 ^ rA ^ ^ Ϊ； 5Γ、、丨潜硪 環戊基胺 (Aldrich) 六氫吡啶 (Aldrich) 1-甲績酿基六氮〇比 畊 (US 5081147) 1 (Ν 0 ^ V &- '―'/^S ώ ^ 2,3-二氣苯胺 (Lancaster) cn 3-氟苯胺 (Lancaster) ! 3-漠苯胺 (Lancaster) 卜 卜 00 Os 〇 〇〇 準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本 釐 公 97 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（96) 3.74 451 c17h1535ci2 f3 n4os 3.29 483 cI7h15 3.32 355 Ci6 H14F4N4O 〇 m Ό _ ^ p； σ dJ CJ ^ 〇 < CQ zx ό XX zx i 4游$ ^ ^ ^ 螂，0瘤 械械1 V ® cA蝙色t ίΓ Μ毽硪 |I?I ihl ')^ Λ ^ X 4 ^ S ^ ®~ V? cA ^ ^ 、丨1德 喊l ,缕 绪•瘤 (T) ^ ^ CN 'Ί ^ I Τ — dfc2 <Ν —' •ft ^ ^ ι 寸 νό 碱 y Ρ; s _ 2寸 1淫 ο » ^ 00 if ι # ϋ § 5δ 環丙基甲基胺 (Lancaster) 環丙基甲基胺 (Lancaster) 2,3-二氣苯胺 (Lancaster) 2,3-二氣苯胺 (Lancaster) 3-氟苯胺 (Lancaster) 3-氟苯胺 (Lancaster)1 r—Η oo CN 00 m 00 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（97 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.64 419 Cl7H1535Cl2F3 n4o 3.25 411 c,9h2〇f4n4o2 1 3.05 473 CI8H1879BrF3N 4〇3 < < < , u 〇=/ ο ζχ 21 n /—〇 ! ^ zx „ ^ ψ ψ ^ ¢-. ^ Ή ^ 5 Μ 二 1 你智to 2 ^ ^ A ☆篇 cA ^ ^ X s丨齧砩 /^s 1 & ^ ^ ^ cA W ¢(41 5Γ H| ^ 4 嗎咐 (ex Aldrich) 1-胺基甲基-1-環己 醇鹽酸鹽 (ex Aldrich) 1 ? ^ ^ 4 < 5 ★额S 寧έ 51 寸寸 2,5-二氯苯胺 (ex Lancaster) 3-氟苯胺 (ex Lancaster) 3-漠苯胺 (ex Lancaster) 1 00 VO oo 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（98) 表4 下面表4中，第2欄所列的先驅物R2NH2，以類似於 實例166的(a)部分的方式與2-氣-4-(三氟甲基)喊啶-5-羰 基氣反應，所得的產物以類似於實例166的(b)部分的方式 與第3攔的先驅物YNh2反應，製得第4欄的最後產物。
YNH2
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 1備方法& :參考實例166的(b)部分之程序。 篕廣方以實例1〇9為代表實例，將2-氯-4-三氟甲基 嘧啶-5-羧酸（四氫吡喃_4_基甲基）醯胺(50毫 克)與2-氣-2-氰基苯胺(118毫克)一起置於微 波裝置(型號：“Creator”，供8應商：Personal Chemistry，功率：300 瓦），在 19〇。(：下照射 30分鐘，例如，使用這種方法時，在方法B 之後的括弧中示出所使用之經取代的苯胺 YNH2之當量與照射之持續時間。 “製備”一攔代表所用的製備方法。所得產物再經下述方法純化，”純化，，攔代表所用的纯化方 法。 :參考實例166的(b)部分之程序。 計 線 -100- 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（99) 純化方法B ：質量指向的自動純化法，使用在實驗的方法 開頭所詳述之方法。 純化方法C :依照參考實例166的(b)部分之程序處理反 應，粗製品再經Biotage層析法於Merck 5 9385矽膠上純化，以異己烷/乙酸乙酯流 洗0 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（100) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ¥ 墨1 δ ^ § « J »—· (N m 〇 5 U q ί ο ^ OS ^ ^ ^ σ q 〇 i P 〇\ -^ ® 寸· s J ? Μζι u. U. ? ΖΧ IL 。貧 9 背 u. UL .? 背 ( U· U. 0Q PQ PQ PQ < < < < 審 aD 5迖 ¢- X rO 硪蟛 $潜 、丨1 5 夺Ϊ S X砩I η| ¢-4; ^ Μ η3 11 ψ 乂 έ奮 έί 1|ί 111 S 4塞 ” π &· ih 1 if ¢- 丨丨1 ? MJ 去 IP 埏 s« ¢- §, 1 ! ^ ^ & CO代 , ^ &- 努 喊 < ”1 S3 1 气：g Μ < 轉 W &- 驾 τύ 6- 鉍 τΟ tO 餘 00 oo Os OO 5； -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（101) 經濟部智慧財產局員工消夤合作社印製 3.82 427 c2〇h2235ci f3n4o 3.76 427 c2〇h2235ci f3n4o 3.77 427 c2〇h2235ci f3n4o 3.79 441 c21h2435ci f3n4o ! 3.70 401 Ci8H17F5N40 9 ZX 夺。 ? ο 9 TX U. u M zx 0 9 0 P 4¾ zx IL· PQ m PQ CQ. u < c C < < 4 4碥 3以 d A潜 βη ¢- ®τ 色X键 a硪靛 3⑼ 色人键 (N ^ ^ ®Γ Β- &-^ ul Γύ 2il .Λ ®- ®~ cn ^ rii '»1 ^ f S iif sis S 2s .g 4 < .2 η rA 52, 努5s ^ .a .2 4 ^ 4-氯-2,6-二曱基-苯 基胺 (Supplier Davos) ? 、J与 環己烷甲胺 ¢- tO 鸽 &> 返 u3 ίδ- νΟ ¢- m On ON v〇 On 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -103- 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（102) 〇 (-U ^ ΐ "^ 〇 ^04 A S ^ * rn Tf Ο d z P m m ^ ^ (Nl 00 ^ 5 〇 o 〇 ExT CN ^ 寸卜 oo ro 5 U Ul U. \ 气 zr b ¥ ：=( ZI b s zx 4_/~i rx PQ < < PQ < < < < < ϋ i 1 1 5 1 § ψ ί ^5¾ g漦ί —喊 f 'll ^ in ^ s * i ! i 1 ^ B- ^ ”1 “邊 泠;J s f fe 1| pi ^ ^ I t 爭| 1 1 IS It il 1 娜/p 5 1 a! i 5 I 3! 琴 1 I 為f 1 11! 為I 為f I Ϊ ,¾ a 樂f s 1 -% oo ON On On O o r· H r—Η ο t-H -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（103) -105- .11· w
〇 〇 PL, P g ΓΠ ΐ ^ U ΓΛ P ς： 〇 ΐ 〇 d 寸（J g ^rr ui P r- I cj v〇 ώ 00 vr> S a * O (T； ? U £ 〇 2 Ό PQ cn wr> 〇 ΖΣ Vs ΖΣ i, ^7( b aS zx 娘 8 PQ u < PQ PQ C PQ c wL c φ mg If S11 J u| g S文fe II—~ M ^ll ®- 4 φίΐ ^ (N斗卜 JW~~ k等$ ^t{k Uh 511 cV±?f i繁寒 lU i 6- IJ I i ^_ I s I ^ ^ J, s I S | 樂 I J I t i flfi I 6- fe I δ- s τ-Η s T-H s r-H in o r-H VO 〇 1—Η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（l〇4) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.64 417 c18h17f5n4o2 3.64 429 C19H2035ClF3N4O2 3.64 440 C19Hi735C1F3N5〇2 ! 1 3·27 429 C19H2〇35C1F3N402 P zx « % P ZX r, 〇=( b Z=ix P 2Ί： «η 〇=/ Ο \ φ D Ρ ZX r, 0=/ Ο \ Ο, PQ CQ PQ C < w £萝 < w\ Μ 文w fit MW 痛 PI til A 重 呤11 in^ ill x 4恩 Iff~~ ni ill ^ ^ J 23 二 (exAldridi) 孓12-甲基苯胺 (exAldridi) 1 3-氣 (ex Lancaster) 1 ¢- ί 胺基曱基四 氫口比喃 (exCcmbiBlods) 4«胺基甲基四 氫口比喃 (exQxnb®lod«) Φ胺基甲基四 氫口比喃 (exCtombiBlocks) 1胺基甲基四 氫口比口南. (exCombiBlods) τ-Η g r-H ο 〇 τ—Η -106- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
A7 200410946 A7 B7 五、發明說明（105 ) •107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
! 3.22 440 C19H1735C1F3N502 ζΟ^Κ£ά\Οςί0Ζϋ61Ο 6ZP ίζτ 3.28 429 C19H2〇35C1F3N402 3.52 385 C17H1635C1F3N 4〇 P zx n 〇=/ δ Η Ζ=<Ζχ 0 Ο ^ P zx « o=<^ δ zx o P zx „ 。夂 t PQ PQ PQ m < c < fli~~~1 ilf SSI ΜΙ in— _ 土 iff s iff~~1 ill M望 S f Sfi 囊 丰氣-2-甲基苯胺 (ex Aldrich) (ex Aldrich) I -胺基曱基四氮 口比喃 (exCombiBlocte) -胺基甲基四氮 口比喃 (exCombiBlods) f ? | | li! I -¢- 1 (N τ—Η f i m 1—1 卜 <Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1〇6)
3.80 437 c18h15f7n4° 3.61 399 C18H1835C1F3N 4〇 1 ? 一气 U- u. t ο PQ PQ c (5當量，2X 30 _ C (5當量，2x 30 _ ^|i w\ ^ ιΑ 'Ί |Λ ^ i ^ d螬餐 §1 達？ III x 4卜 3-氟-5-三敗甲基萆 胺 5-氣-2-甲基苯胺 叟 6- 爾 ¢- 〇〇 Os (N -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
900410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（107) 表5 化合物114至145如表2的方法被製備並以下述方法純 化二 純化方法A:如參考實例1c， 5 純化方法C:此反應如實例lc的方式作業，產物使用下列 溶劑系統以Biotage層析法純化：
Sol 1乙酸乙酯
Sol 2 1%甲醇，於二氣甲烷内
Sol3 2%甲醇，於二氣甲烷内 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（l〇8 )
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200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 發明說明 οζΐχαο 6COCO CO6.3 〇zu:sx9o 寸 sco cslcocsi dzp:o^H=o SI寸εετ s6£i:>s、wo § 9ΓΓη
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卜II οοπ 611 § Ι(Νί -Ill- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（110) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
2.91 428 C18H1735C1F3N502 2.98 ! 442 C19H1935C1F3N502 3.00 429 C18H1835C1F3N403 2 % S ^ oi 寸。 1 2.53 400 c17h1735ci f3n5o < a i < < < If % ζχ δ 广〇 δΓλ 厂0 s〇 d ZI 0 ( 2X η ( 2：X c〇 〇=/ Ο \ Z工 —tO 文ά 滅i Φ ^ 二 A φ 1 Λ f 5| ±i 沐1吉 %ί i 5¾ 二 a ^ttys ^ m Ψ I A命 、、1寸 i f 毫4 益1 ά文 ^ΠΚ ψί 碥命 ®~ &- 、、1计 if u d文 Ψ ¢- ®~ _論 、、1 J if 滅1 5 Ιέ ¥ 4 τ—Η r-H yn CN r-H r-H 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -112- 200410946 A7 B7 五、發明說明（1Π) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Us m ττ m o 〇 <Λ A U n 卜 ^ 〇〇 ΐ =泛cJ pc P 5 * cn ^ u cS1 ΓΛ σ\ — S S J 〇 m <N JO 卜 ? cn * co* ? 〇 < < < < (N 〇 W 〇f ‘A 〜〆 〇 zx 0 P zx Q 0 Z工 o ^ΤΛ^Ζ 2X 〇 d 餐 1 4 It 1$ 喊$ 夯Γ d 餐 V I II ± X 1 〇 If § u 餐 ^Vs i 5 I f\ * i| φ ® Cn ▼—< £ 餐 ^n\s 1 4 、丨1 1 态參 $4 ψ 餐 ψ ψ ®- 、、1 态 m I !ι ^ to r—H OO (N r—1 r-H 〇 m ▼-H ▼ _丨 m τ-Η 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -113- 200410946 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
〇 〇〇 ^ So ί rn m CJ 3.74 445 Cl8Hl881Br F3 N40 3.06 385 1 〇πΗι6 f4 n4o2 1_ 1 3.26 447 C17H168IBr F3N4 02 1_ ^rl· P-. <N ψ < ΓΛ ^ ^ Ϊ ^ 5 O < < < < < Q Q Q 2X rT 1 /y\ Qzi Q 2X U. ί Μ ZI ^K=<2 ZX A IL 1 ^ I 、 i Η: 〇 V ¢- i 娜i ^ tO Λ V I ¢- 、、1 i _ 1 郏τΟ γΛ蛘 ^Πτ\ ▼ 31 if % έ « gl ^TTts Ψ &- I _ τ ^ % 夯ί ψ ¢- i1! m 4 m g H s li <Ν m Η m m r-H ▼—Η in cn 1-H v〇 ▼-H 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） -114- 200410946 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3.79 433 C18H1735C12F3N40 3.90 433 c18h1735ci2 f3n4o 3.26 435 Cl7H1535Cl2F3N4Q2 1 3.37 401 c17h16f4n4os ί 1_ 「 3.51 417 C17H1635C1 F3N4OS 1 < < < CN 〇 1 CN 0 (5 Q Q -1广\ 爲 XL· Q ί ζχ 0-° 0 ί、=< ζχ υ 0 i z=< 0 1 ζ=κ 2X 〇 1 ιΑ ψ Ψ i 、丨1 i 11 l ιΛ ψ ψ ¢- i 1 i ίΐ ^rns ψ ”1 寸绪 1命 ^ 4 \\ m Λ恩 .Λ Ψ 4 δ- 喊 W幾 4 I ί § Ψ 6- 4 1 命§ 垮i ? 1 it 含！ 卜 m r-H oo r-H 〇\ m τ—Η 〇 ^-Η r-H 寸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） -115- 200410946 A7 B7 五、發明說明 εοζ^ΰ-.κ^υ £9寸 sozilcvKto IS寸 I9rn so25o\h:u IS寸<Νζ/ε s寸CNIre s o"NSp"-H」o 60ΓΟ <No£feoge2;*o (NIOS o <Nos 0 CNOS a nos 0
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09CN 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 116- 200410946 A7 B7 五、發明說明（115 ) 表6
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ά備方法A :參考實例166的(b)部分之程序。 复備方法B ：以實例154為代表實例，將2-氣-4-三氟曱基 嘴唆-5-羧酸(四氫吡喃-4-基曱基)-胺(5〇毫 !〇 克）、3,5-二氰基苯胺(69毫克），與乙腈(0.5 毫升）的混合物一起置於微波裝置（型號·· “Creator”，供應商：Personal Chemistry， 功率：300瓦），在180°C下照射60分鐘， 例如，使用這種方法時，在表中使用方法之 15 後的括弧中示出溫度、照射之持續時間、與 所使用之經取代的苯胺YNH2之當量數。 製備方法C ：以實例162為代表實例，將2-氣-4-三氟甲基 喊唆-5-竣酸(四氫°比喃-4_基曱基)_醢胺(8〇毫 克)與4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(111毫克)一起 20 置於微波裝置（型號·· Creator”，供應商·
Personal Chemistry，功率：300 瓦），在 19〇 °C下照射45分鐘。 純化方法依表中所述，製得產物。 -117- ^紙張尺度適用不系國家標準(CNS)A4規禧（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（η6 純化方法A ：參考實例166的(b)部分之程序。 純化方法B ：質量指向的自動純化法，使用在實驗的方法 開頭所詳述之方法。 純化方法C :依照參考實例166的(b)部分之程序處理反 應，粗製品再經Biotage層析法於Merck 9385矽膠上純化，以異己烷/乙酸乙酯（7 : 3) 流洗。 ti 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（1Π ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
LOMS 1滯留時間(分鐘） 2 Mtf 3 —致之分子式 3.91 477 C2iH22F6N402 3.96 427 c2〇h2235cif3n4o ί 3.92 427 c2〇h2235ci f3n4o 3.76 438 C20H1935ClF3N5O 純化方法 CQ PQ CQ 製備方法 ί < < < < ? αΧΧΛ^^ 9 rx ? zx σ 111 z 化合物名稱 l 、丨1 |ι ¥ % m vei ψ 、、1 寸 ^ I Ί % 冷A 1 1 ^ i $舍 1¾ CS ^πΥ\ ιΑ 皆 ψ m 4 f ^ tO "1 « 1 ?[ a a r-H r-H τ-Η Os t—H 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -119- 200410946 A7 B7 五、發明說明（118) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3.82 427 C2dH2235ClF3N40 I m > * «Ο 4.00 497 C2〇H1935C1F6N402 3.89 465 C20H19F7N4C) 3.01 431 C20H17F3N6O2 CQ PQ < U PQ S 4田 < < < < ^ m 8 f PQ 〇 Φ ΦΊ 9 ? ΖΧ U. (ι If P 2X « % P % P % Ηχ 各 H: A 2X 0 U u. b 0 % ψ m 4琴 a ^ 〇 II1 « £± If ”1滅 i v ^ X Λ ^ S 1 'Ί % 文I νϋ t\ 、、1 |i ill ru 11 |i ^ Ϊ ;丨_ 11 4 s |i 1 δ啥 ^ ψ ^ t-H τ-Η <N in r—H m t—H -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五 發明說明 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ν
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1¾fw wiw^^^s-uvi(N,5><N -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（！2〇) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
3.67 437 c18h15f7n4o 3.97 481 c2〇h19 35ci f6 ν4ο 3.16 467 C19 H17 N4 〇2 F7 3.37、 467 C19H17F7N4O2 ί 1 i琴益 11¾ < PQ m PQ C < u m ^ x m 'S.-X CN B (180〇C， 30練， 5當量） ρ u. P P HN^N^ ul m i 8 砩碥 ^ 6- Λ ^ 丈I 锲®-械1械 Η tt !1丨S %k φ邊 ^ ¢-w \ if If Is ,Φ _ _ ^ ¢-、、1 _ 5 έ 灸s ^ ¥ if! ¢- 、、1堵 11 jM ¢- 5芒 ft a CN § τ—( r-H vo r-H s r-H ▼-H s CN -122-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（121) 實—例163 : 甲氣基苯基胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-藉醅 罐Pi某甲基-醯胺 cr 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-甲氧基苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(32毫克)與環己烷甲烷胺（16微 10 升，ex Lancaster)可製得標題之化合物(28毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0.85-1.0 (2H, m), LM.25 (3H, m), 1.5 (1H，m)，1.55-1.75 (5H，m)，3·06 (2H，t)，3·74 (3H，s)，6·63 (1H，d)，7·2·7·3 (2H，m)，7·54 (1H，s)，8·57 (1H，t)，8·74 (1H， s)5 10.35 (1H, s). 15 LC/MS，t = 3.57分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 409， 與分子式C2GH23 F3N402 —致。 20 實例_ 164 : 2-Π-氦笑某胺基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸（1-羥 基環己基甲基V醯胺
•123· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（m) 以類似於參考實例1(c)的方式，由2_(3_氣苯基胺基)_4_ 三氟甲基嘧啶-5-羧酸(32毫克)與丨_胺基甲基環己醇鹽 酸鹽(20宅克，ex Aldrich)可製得標題之化合物(29毫克）。 NMR(DMSO-d6)5 1.3 (1H, m), 1.4-1.5 (7H, m), 1.6 (2H, m), 5 3·28 (2H，d)，4·34 (1H，s)，7·16 (1H，d)，7·43 (1H，t)，7·73 (1H， d), 8.04 (1H, t), 8.51 (1H, t), 8.91 (1H, s), 10.65 (1H, s). LC/MS，t = 3.39分鐘，觀察到的分子離子= 427， 與分子式 C19H2〇 35C1F3N402—致。 10豐·Μ-165 : 2-(3-溴苯基胺暮V4-三荦甲基嘧啶-5-羧酸（1-羥 基環己某甲基\醢眩 15
計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於參考實例1(c)的方式，由2_(3_溴苯基胺基)_4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(36·5毫克)與ι_胺基甲基_丨_環己醇鹽 酸鹽(20毫克，ex Aldrich)可製得標題之化合物(28毫克）。 NMR(DMSO-d6)<5 1·25 (1H，m)，1·35-1·45 (7H，m)，1·6 (2H， m)，3·23 (2H，d)，4·28 (1H，s)，7·23 (1H, d)，7·31 (1H，t)，7·71 (1H，d)，8.12 (1H，s)，8·45 (1H，t)，8·85 (1H，s)，10.55 (1H，s)· LC/MS，t = 3·43分鐘，觀察到的分子離子[M_H]· = 47卜 與分子式 C19H2()79BrF3N402 —致。 •124- 本紙張尺度適用+國國家標準(CNS)a4規格（210 X 297公釐）- 200410946 A7 B7
200410946 A7 B7 五、發明說明（I24 下除去二噁烷後，加入乙酸乙酯（5毫升），將此溶液以 2N鹽酸(2 X 3毫升)與水(3 χ 3毫升)洗滌後，乾燥(利 用硫酸鎂），濃縮並分散至異己烷，製得2標題化合物 (1〇7毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0.85^1.〇 (2h, m), 1.1-1.25 (3H? m)5 1·45 (1H，m)，1·6-1·75 (5H，m)，3.06 (2H，t)，7·25 (1H，t), 7·43 (1H，t)，7·56 (1H，t)，8.56 (1H，t)，8·69 (1H，s)，10.20 (1H, s). LC/MS，t = 3.81分鐘，觀察到的分子離子= 10 431，與分子式 C19H1935C1 F4N40 — 致。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 .實逆16Ζ·丄2-(3-氣-2-氟茉某脍其wu二氤甲某嘧啶-5-羧酸 環己基甲基-醯脍 20
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Ν Ν XI 以類似於實例166(b)的方式，由2-氣-4-三氟甲基嘧啶-5_羧酸環己基甲基-醯胺（1〇〇毫克)與3-氣-2-氟苯胺(230毫 .126· 本紙張尺度適用中國@^^(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（〗25) 克，ex Acros)可製得標題之化合物（1〇1毫克）。 NMR (DMSO-d6)(5 0.85-1.0 (2H, m), 1.1-1.25 (3H, m)5 1.5 (1H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 3.08 (2H, t), 7.43 (1H, t), 7.67 (1H, m)，8.07 (1H, d)，8·58 (1H, t)，8.80 (1H，s)，10.60 (1H，s)· 5 LC/MS，t = 3.71分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 431 ’ 與分子式 C19H1935C1F4N40 — 致。 10 實例168 : 2-(5-氮-2-氟茉基胺基V4-三氟甲基嘧啶竣皇 環己基甲基-醯胺
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於實例166(b)的方式，由2-氣-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸環己基甲基-醯胺(100毫克)與5-氣-2-氟苯胺(230毫 克，ex Avocado)可製得標題之化合物（116毫克）。 NMR (DMSO-d6) (5 0.85-1.0 (2H, m), 1.M.25 (3H, m), 1.5 (1H，m)，1·6-1·75 (5H，m)，3.07 (2H，t)，7·29 (1H，m)，7.36 (1H，t)5 7·77 (1H5 d of d)，8·57 (1H5 t)，8·72 (1H，s)，10·15 (1H5 s). LC/MS，t = 3·73分鐘，觀察到的分子離子[mh+] = 431， 與分子式 C19H1935C1 f4n4o — 致。 127-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7 B7 五、發明說明（126 ) 實例169 : 2-(3,5-二氟笨基胺基V4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸環 己基甲基-醯胺
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以類似於實例166(b)的方式，由2_氣-4·三氟甲基嘧啶-5-羧酸環己基曱基-醯胺（100毫克)與3,5-二氟苯胺(200毫 10 克，ex Lancaster)可製得標題之化合物（110毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0.85-1.0 (2H, m)? 1.1-1.25 (3H5 m), 1.5 (1H，m)，1·6-1·75 (5H, m)，3·09 (2H，t)，6.89 (1H，t)，7.54 (2H， d)，8.60 (1H，t)，8·85 (1H，s)，10.80 (1H，s). LC/MS，t = 3.74分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 415， 15 與分子式C19H19 F5N40 —致。 實例170 : 2-(4-氣-2-三氟甲基茉基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環己基甲基-醯胺
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以類似於實例166(b)的方式，由2-氣-4-三氟曱基-嘧 -128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（127) 啶羧酸環己基甲基-醯胺(80毫克)與4_氣_2_三氟甲基苯 胺（107毫克，ex Lancaster)，經質量-指向的自動製備技術 的純化後，可製得標題之化合物(6毫克）。 NMR (DMSO-d6)占 0·85-1·0 (2H，m)，1·ΐ-ΐ·25 (3H，m) 1 5 5 (1H，m)，1·55-1·75 (5H，m)，3.06 (2H，t)，7·76 (1H，d) 7 88 (1H，d)，7·97 (1H，s)，8·56 (1H, t)，8.70 (1H，s)，10.15 (ih s) LC/MS，t = 3.97分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = ， 與分子式 C2〇Hi935Cl F6N4O — 致。 10 實倒171 ·· 氰暴苯基胺基)_4二三氟甲某嘧哈ϋ酸環 己基甲基-醯胺
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 對溶解在乙猜(0.5毫升)的2-氣-4-三乳甲基_喊咬魏酸環 己基甲基_醢胺(50毫克)溶液，加入3-胺基苯甲腈(92毫克， ex Aldrich)，置於微波爐中於200°C下將此溶液加熱45分 鐘，減壓下除去乙腈後，加入乙酸乙酯（5毫升），將此溶 液相繼以2N鹽酸(2 X 3毫升)與水(3 X 3毫升)洗務後， 燥（利用硫酸鎂），濃縮，殘留物使用矽膠層析純化， 1 : 1的乙酸乙酯：異己烷流洗，製得標題化合物(37毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0.85-1.0 (2H, m), 1.1-1.25 (3H, m), 1.5 乾 以 -129- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（128) (1H，m)，1·6-1·8 (5H，m)，3·08 (2H，t)，7·5 (1H，d)，7·57 (1H， t)，8·00 (1H，d)，8·25 (1H，s)，8·59 (1H，t)，8·83 (1H，s)，10.75 (1H, s). LC/MS，t = 3·51分鐘，觀察到的分子離子[mh+] = 404， 5 與分子式C2GH2G F3N5O —致。 實例Π2 氰基苯基胺棊上^敦甲某嘧嗦鉍酿 氫0比喃-4-基甲基)-酿
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於參考實例1(c)的方式，由2_(3_氰基苯基胺 15基三氟甲基嘴咬竣酸(32毫克)與4·胺基曱基四氫吡 喃(I4毫克，ex Combi Blocks)可製得標題之化合物(26毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.15-1.25 (2H, m)5 L62 (2H, d), 1.74 (1H, m)，3.14 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3·86 (2H，d of d)，7·50 (1H，d)5 7.57 (1H，t)，8.00 (1H，d)，8.26 (1H，s)，8·65 (1H, t)，8·85 (1H， 20 s)，10.70 (1H，s). LC/MS，t = 2·94分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 4〇6， 與分子式C19H18F3N502 —致。 實例一丄73 : 2-(3-氰基笨基胺基V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（ 戊基甲基-醯胺
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 以類似於參考實例1(C)的方式，由2-(3-氰基笨基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(32毫克）與環戊烷甲烷胺鹽酸 鹽（17毫克)可製得標題之化合物（16毫克）。 10 NMR (DMSO-d6) 5 1.20-1.30 (2H, m), 1.45-L6 (4H, m), 1·65-1·75 (2H，m)5 2·08 (1H，四重），3·19 (2H，t)，7·50 (1H， d)，7·57 (1H，t)，8.00 (1H，d)，8·25 (1H，s)，8·63 (1H，t), 8.82 (lH，s)，10.70 (lH，s)· LC/MS，t = 3.42分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 390， 15 與分子式 C19H18F3N502—致。 實倒J.74 : 2-(4_氰基茉基胺基V4-三氟甲基-嘧啶_5_羧醅環 己基甲基-酿胺 20
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以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(4-氰基苯基胺 -131- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（130) 基)-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(32毫克)與環己烷甲烷胺(16微 升，ex Lancaster)可製得標題之化合物（18毫克）。 NMR (DMSO-d6) (5 0.85-1.0 (2H，m)，1.1-1.25 (3H，m)，1.5 (1H，m)，1.6-1.8 (5H，m)，3·08 (2H，t)，7·81 (2H，d)，7·97 (2H， 5 d)，8·61 (1H，t)，8·85 (1H，s)，10.90 (1H，s). LC/MS，t = 3.51分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 404， 與分子式c2Gh2()f3n5o —致。 實例175 : 2-(4-氛基笨基胺基V4-三氣甲基-嘴唆-5-幾酸（四 10 氫吡喃-4-基曱基醯胺
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(4-氰基苯基胺 基)-4·三氟曱基嘧啶-5-羧酸(32毫克)與4-胺基曱基四氫吡 喃(14毫克，ex Combi Blocks))可製得標題之化合物(6毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.15-1.25 (2H，m)，1.60 (2H，d)，1·75 (1H， 20 m)，3·14 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3·86 (2H，d)，7·82 (2H，d)，7·79 (2H，d)，8·67 (1H，t)，8·87 (1H，s)，10·85 (1H，s)· LC/MS，t = 2.92分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 406， 與分子式c19h18f3n5o2—致。 -132- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（131) 貫例176 · 2·(4-氛基苯基胺基)ι4_二乱甲基-痛咬-5-緩酸環 戊基甲基-醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(4-氰基苯基胺 基)-4-三氟甲基嘧啶-5_羧酸(32毫克)與環戊烷甲烷胺鹽酸 10 鹽（17毫克)可製得標題之化合物(22·5毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1·15-1·30 (2Η，m)，1·45-1·65 (4Η，m)， 1·65-1·75 (2H，m)，2·08 (1H，四重），3:17 (2H，t)，7·82 (2H， d)，7·97 (2H，d)，8·64 (1H，t)，8.84 (1H，s)，ΐ〇·9〇 (1H，s). LC/MS，t = 3·40分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 390 , 15 與分子式C19H18F3N50 —致。 复例177 : 2-(3-甲氣基-5-(三氟甲基）笨基胺某V4-三氣甲 某-嘧啶-5-羧酸（四氫吡喃-4-基甲基V醯脍 ⑷在_2它下，對溶解在二氣甲烷(20毫升）中之2-氣-4-三 氟甲基·嘧啶-5-羰基氣（1·5克）溶液，滴入溶_解於二氣 曱燒(10毫升）的4-胺基曱基四氫0比喃(0·7克，ex Combi Blocks)與三乙基胺（1·〇5毫升)溶液，在0°C下攪拌1小 時，減壓下除去二氣曱烷後，加入乙酸乙酯（30毫 升），以2N鹽酸(3 X 20毫升)洗蘇後，乾燥(利用硫酸 -133- 本紙張尺度適Λ +國國家標準(cns)a4規抬*(210 X 297公釐） 200410946 B7 A7
鎂），濃縮，殘留物使用矽膠層析純化，以j :丨之乙 酸乙酯：異己烧流洗，製得2-氣-4-三氟曱基_喷咬_5 叛酸(四氫口比喃-4-基甲基)-酿胺（1·2〇克）。 NMR (DMS0-d6) 5 1.15-1.3 (2H5 m)5 1.61 (2H, d), l 74 5 (1H，m)，3·17 (2H，t)，3.25 (2H，t)，3·86 (2H，d of d)，8 81 (lH，t)，9.20(lH，s)· ， LC/MS，t - 2·54分鐘，觀察到的分子離子田+] 一 324，與分子式 C12H1335C1F3N302 — 致。
(b)以類似於實例166(b)的方式，由2-氯_4_三氟^甲基_嘴 15 唆竣酸(四氫17比喃-4-基甲基)-酿胺(50毫克)與3_甲氧 基_5_(三氟曱基）苯胺（H8毫克，ex Aldrich)，經迴流攪 拌24小時，可製得標題之化合物(51毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6)5 1.15-1.3 (2H, m)5 1.62 (2H, d), 1.74 (1H，m)，3·13 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3·83 (3H，s)，3·86 (2H， 20 d)，6.92 (1H，s)，7.73 (1H，s)，7·80 (1H，s)，8·64 (1H，t)， 8·85 (1H，s)，10·65 (1H，s)· LC/MS，t = 3·38分鐘，觀察到的分子離子[ΜΗ+]= 479，與分子式 C2〇H2a F6N403 — 致。 -134- 本紙張尺度適用中國國平(CNS)A4規格（21〇χ297公歹y 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（丨33
AJU78 : 2-(3,5-蝥-三氟甲基笨基胺基三氟曱基-^： 5-竣酸（四乱吼喃-4-基曱基)-酿胺 10 15 20
以類似於實例166(b)的方式，由2-氣-4-三氟曱基 啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-醯胺(50毫克)與3,5-雙(三 氟甲基)苯胺(177毫克，ex Aldrich)，經迴流攪拌8〇小時並 經質量-指向的自動製備技術，可製得標題之化合物(245 毫克）。 NMR (DMSO-d6) (5 1.15-1.3 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.75 (1H, m), 3.14 (2H, t), 3.28 (2H5 t), 3.86 (3H, d)5 7.72 (1H? s), 8.49 (2H，s)，8·67 (1H，t)，8·93 (1H，s)，11.05 (1H，s). LC/MS，t - 3.62分鐘，觀察到的分子離子[mh+] = 517， 與分子式C20H17 F9N4O2 —致。 兔例卫9 : (三氟甲基)苯暴胺基V4-三氟甲基-嘧 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 計 線 200410946 A7 B7 發明說明（I34) 啶_5_羧酸（四氫吡喃_4_基甲基醯脸
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166(b)的方式，由2-氣-4-三氟曱基_咕 唆-5-缓酸(四氮σ比喃-4-基甲基)-酿胺(50毫克)與3-溴-5-(二 氟-甲基)苯胺(185毫克，ex Avocado)，經迴流授拌80小時 並經質量-指向的自動製備技術，可製得標題之化合物(28 毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.15-1.3 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.74 (1H, m)，3·14 (2H，t)，3·28 (2H，t)，3·86 (2H，d)，7·60 (1H，s)，8·24 (1H，s)，8·29 (1H，s)，8·66 (1H，t)，8·99 (1H，s)，10.90 (1H，s)· 15 LC/MS，t = 3·63分鐘，觀察到的分子離子[M-Η]- = 527， 與分子式 C19H1779BrF6N402 —致。 實-包_180 · 2_(3_氟-5_(三氟曱基）策某胺某V4-三氣甲某-痛 20
〇
啶-5-羧酸（四氫吡喃_4_基甲某V醯胺 F
.136· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946
以類似於實例166(b)的方式，由2-氣-4-三氟甲基_喷 啶_5_羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-醯胺(50毫克)與3_氧_5•(三 氟甲基)苯胺(138毫克，ex Fluorochem)，經迴流授拌24小 時後可製得標題之化合物(44毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.15-1.3 (2H，m)，1·62 (2H，d)，1·75 (1H， m)，3·14 (2H，t)，3·28 (2H，t)，3·86 (2H，d)，7·32 (1H，d)，7·96 (1H，d)，8·06 (1H，s)，8·67 (1H，t)，8·90 (1H，s)，ΐ〇·9〇 (1H，s)· LC/MS，t = 3.45分鐘，觀察到的分子離子[mh+] = 467， 與分子式C19H17F7N402 —致。 10 實例181 : 2-(2-氟-3-(三氟.甲基）笨基胺某、_4-:螽甲暮讎痛 唆_5_魏酸（四氫吡喃-4-基甲某V醢胗
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166(b)的方式，由2-氣-4-三I甲基-嘧 咬>5-叛酸(四氫β比啥-4-基曱基)-酿胺(50毫克)與2-氟-3-(三 20 氟曱基)苯胺(138毫克，ex Aldrich)，經迴流擾拌80小時並經質 量-指向的自動製備技術，可製得標題之化合物(15毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.1-1.25 (2H，m)，1.60 (2H，d)，1·73 (1H， m)，3·11 (2Η，t)，3·26 (2Η，t)，3·85 (2Η，d)，7·43 (1Η，t)，7·61 (1H，t)，7·92 (1H，s)，8·63 (1H，t)，8·72 (1H，s)，ΐ〇·30 (iH，s)· -137- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（l36) LC/MS，t = 3·28分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 467， 與分子式Ci9H17 F7N4〇2—致。 實例182 : 2-(2-甲硫某-3-(三氟曱基）笨基胺基V4-三氤甲 5 基-嘧啶_5-羧酸（四氫吡喃-4-基曱基醯胺
10 將2-氣_4-三氟曱基-嘴淀_5_叛酸（四氫吡喃-4-基曱基)_ 醯胺(50宅克）’2_甲硫基-3-(三氟曱基）苯胺（125毫克，ex Maybridge)，與乙腈(〇·5毫升），在微波照射於i9〇°c下加 熱30分鐘’真空下除去溶劑，殘留物經質量_指向的自動 15製備技術純化，可製得標題之化合物（11毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1·1-1·25 (2H，m)，1·60 (2H，d)，1·73 (1H， m), 2.24 (3H, s), 3.12 (2H, t), 3.26 (2H, t)5 3.85 (2H, d), 7.65 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2H，d)，8·11 (1H，t)，8·64 (1H，t)，8·72 (1H，s)，9·81 (1H，s)· LC/MS，t = 3·53分鐘，觀察到的分子離子[mh+] = 495 , 20 與分子式 C2GH2G F6N4O2S —致。 實例」β3 · 2_(5·乳甲基笨基胺基毛氩甲基-嘴咬_5_竣 酸戊基甲某v醯胳 (a)在-2°C下，對溶解在二氯甲烷(7毫升）中之2_氣_4_三氟 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準規格（2i〇X297公«) 200410946 A7 _ B7 五、發明說明（m) 曱基-嘧啶·5-羰基氣(1.0克，ex Maybridge)溶液，滴入 溶解於二氣曱烷(13毫升）的環戊烷甲烷胺鹽酸鹽(0·55 克)與三乙基胺(1·4毫升)溶液，在〇°C下攪拌1小時， 減壓下除去二氣甲烧後，加入乙酸乙酯（20毫升），以 5 2N鹽酸(3 X 2〇毫升)洗滌後，乾燥（利用硫酸鎂），濃 縮，殘留物欲異己烧弄散，製得氣-4-三氟曱基-嘧 啶-5-羧酸(環戊基甲基)_醢胺(838毫克）。 NMR (DMSO-d6)6l.l-1.3 (2H，m)，1·45·1·65 (4H，m)， 1.65-1.8 (2H，m)，2·07 (1H广四重)，3·20 (2H，t)，8·78 (1H， l〇 t)，9.17(lH，s)· LC/MS，t = 3·22分鐘，觀察到的分子離子[M-H]e = 306，與分子式 c12H1335C1 F3N30 —致。
〇 F一一F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b)以類似於實例166(b)的方式，由2-氣-4_三氟甲基-嘧 啶-5_羧酸環戊基曱基醯胺(47.5毫克)與5-氣-2-甲基苯 胺（110毫克，ex Aldrich)，經迴流授拌30小時，可製 20 得標題之化合物(41毫克）。 NMR (DMSO-d6) ^1.15-1 ·3 (2H, m)，1·4-1·6 (4H，m)， 1·65，1·75 (2H，m)，2·06 (1H，四重 t)，2·20 (3H，s)，3.14 (2H，t), 7·19 (1H，d)，7·29 (1H，d)，7·48 (1H，s)，8·55 (1H， t), 8.63 (1H, s), 9.83 (1H, s). -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（l38 LC/MS，t = 3.68分鐘，觀察到的分子離子[MH+] 413，與分子式 C19H2〇35C1F3N403 —致。
cr 實例184 : 2-(3-氣-4-曱基笨基胺基V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧 酸(四氫吡喃-4-基甲基V醯胺 10
言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 以類似於實例166(b)的方式，由2-氯-4-三氟曱基-嘧 啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基甲基)-醯胺(50毫克)與3-氣-4-甲 基-苯胺（109毫克），經迴流攪拌24小時並經質量-指向的 自動製備技術純化，可製得標題之化合物(35毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.15-1.3 (2H，m)，1.61 (2H，d)，1·74 (1H， 20 m)，2.28 (3H，s)，3·13 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3·86 (2H，d of d)， 7·31 (1H，d)，7·56 (1H，d)，7·94 (1H，s)，8·61 (1H，t)，8·79 (1H， s), 10.50 (1H，s). LC/MS，觀察到的分子離子[MH+] = 429，與分子式 C19H2〇35C1F3N402 —致。 140- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（ 實例185 : 2-(3-氣-2-甲基笨基胺基)-4-二氟曱基-喊唆-5-竣 酸（四氮0比喃-4-基甲基)_酿胺
F
以類似於實例166(b)的方式’由2-氣-4-二氣曱基-鳴 10 唆-5-竣酸(四氮u比喃-4-基甲基)-酿胺(50宅克)與3-氣-2-曱 基-苯胺（109毫克，CAS No 87-60-5之已知化合物），經迴 流攪拌24小時並經質量-指向的自動製備技術純化，可製 得標題之化合物(30毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.1-1.25 (2H，m)，1.59 (2H，d)，1.72 (1H， 15 m)，2.21 (3H，s)，3.10 (2H，t)，3·26 (2H，t)，3·84 (2H，d of d)， 7·24 (1H，t)，7·3 (2H，m)，8·56 (1H，t)，8·61 (1H，s)，9·99 (1H，s). LC/MS，t = 3.19分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 429， 與分子式 C19H2〇35C1F3N402 — 致。 20 實例186 : 2-(4-氣-3-甲氣基笨基胺基V4-三氟曱基-嘧啶-5- 羧酸（四氫吡喃-4-基甲基醯胺
F
-141- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（M0) 以類似於實例166(b)的方式，由2-氯-4-三氟曱基-嘧 咬-5-綾酸(四氫吡喃-4_基曱基)_醯胺(5〇毫克)與4_氣_3_甲 氧基-苯胺（122毫克），經迴流攪拌24小時並經質量-指向 的自動製備技術純化，可製得標題之化合物(33毫克）。 5 NMR (DMSO-d6) (5 1.1-1.25 (2H, m), 1.61 (2H, d), 1.73 (1H, m)，3·13 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3·83 (3H，s)，3·86 (2H，d)，7·27 (1H，d)，7.37 (1H，d)，7·81 (1H，s)，8·63 (1H，t)，8·80 (1H，s)， 10.50 (1H，S)· LC/MS，t = 3·26分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 445， 10 與分子式 C19H20 35C1F3N403 — 致。
實·例~1^7 · 2-(4-氣-3-甲基苯基胺基)_4_三氟甲基-痛咬_5_游 酸（四氮p比喃-4-基曱基)_酿胺 F
— O F-t—F ,
CI ch3 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166(b)的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧 20 啶-5-羧酸(四氫吡喃-4-基曱基)-醯胺(50毫克)與‘氯_3•甲 基·苯胺（109毫克，ex Lancaster)，經迴流攪拌24小時並經 質量-指向的自動製備技術純化，可製得標題之化合物(33 毫克）。 NMR (DMSO-d6)(^ 1.15-1.3 (2H, m), L61 (2H) d), 1.73 (1H, -142- 本紙張尺度適用申國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200410946 A7 B7
五、發明說明（HI m)，2·31 (3H，s)，3·12 (2H，t)，3·27 (2H，t)，3·86 (2H，d)，7 37 (1H，d)，7·62 (1H，d)，7·72 (1H，s)，8.61 (1H，t)，8·77 (iH，s) 10.45 (1H, s). ’ LC/MS，t = 3.41分鐘，觀察到的分子離子[MH+]=々Si， 與分子式 C19H2〇 35C1F3N402 — 致。 實例188 : 2-(3-氣笨基胺基上士啶 基甲基-甲某-醯腹 a) N-(環丁基甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺
F
F H F 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在〇°C下，將C-環丁基-甲基胺鹽酸鹽（1.82克)加至f 解於乾燥四氫呋喃(30毫升）之N，N-二異丙基乙基胺(4 = 克)溶液中，於0°C下將混合物攪拌5分鐘，再冷卻至 °C，以10分鐘期間滴入溶解於四氫吱喃（1〇毫升)之一 醋酸酐(3·57克)溶液，再於室溫下攪拌1小時，加二氣 (100毫升)與水(75毫升)稀釋，分層後，有機層^乙= 鹽酸、水與鹽水洗滌，乾燥（利用硫酸鎂），濃縮，〃❶稀 20 題之化合物(2·63克）。 t得標 NMR (CDC13) 51.70 (2H，m 過量），1·% 、 m), 2.10 (2\λ m), 2.53 (1H, m), 3.39 (2H, t), 6.2 (1H, br s). ， b) N-(環丁基甲基)-N-甲基胺 -143- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（丨42) 將N_(環丁基甲基)-2,2,2_三氟乙酿胺(2.62克)與甲基硬 (3·6毫升)溶解於乾燥丙酮(75毫升）内，加入粉末的氫氧化 鉀(3.2克），將混合物加熱迴流5分鐘後，過量的甲基蛾與 丙瞬經減壓濃縮除去，加水(75毫升），將溶液加熱迴流i 5 小時，混合物冷卻後，加入乙醚(75毫升），分層後，有機 層以鹽酸(75毫升）卒取’水性萃取液經乙_洗務，再以氣 氧化鈉變成強鹼性後，以乙醚萃取(2 X 75毫升），將萃取 液乾燥(使用碳酸鉀)並濃縮，可製得標題之化合物(517亳 克）。 10 NMR(CDCl3)5 1.3(lH，m 過量)，L65(2H，m)，1.9(2H，m) 2·05 (2H，m)，2·45 (4H，m)，2·55 (2H，d)·
c) 2-(3-亂苯基胺基)-4-三氟曱基-嘴唆-5-缓酸環丁基曱武 曱基-醯胺 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 對溶解在二甲基甲醯胺（1·5毫升）中之N_(環丁基曱基)_ N-甲基胺（17毫克)溶液，相繼加入2·(3-氣苯基胺基)三 氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35毫克）、Ν，Ν-二異丙基乙基胺(38微 升）、1_羥基笨並三唑水合物(23毫克)與^(3-二曱基胺基_ 丙基)-3-乙基碳二醯胺鹽酸鹽(25毫克），將溶液攪拌過^夜 -144-
200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
五、發明說明（m) 後，減壓下除去二甲基甲醯胺，加入乙酸乙酯（10毫升）， 接著以10毫升水、飽和的碳酸鈉溶液、水、稀鹽酸、水 與鹽水洗滌，乾燥（使用硫酸鎂），濃縮，製得標題化合物 (31毫克）。 5 NMR (DMSO-d6) 60 ·· 40 比例的 Rotamers 6 1.5-2.1 (6H，m)， 2.50 (0·4Η，m 過量)，2·65 (0·6Η，m)，2.84 (1.8H，s)，2.94 (1·2Η，s)，3·22 (0·4Η，d)，3.50 (1·6Η，br s)，7·09 (1Η，d)，7·36 (1H，m)，7.66 (1H，m)，7·96 (1H，s)，8·76 (1H，d)，10·5 (1H，s). LC/MS，t = 3·66分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 399， 10 與分子式 C18H1835C1F3N40 — 致。 實例189 : 2-(3-氣笨基胺基V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環己 基甲基-甲基-醯胺 a) N-(環己基甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺 15 〇
以類似於實例188 a)的方式，由環己烷曱烷胺（2.83 克)(Lancaster)可製得標題之化合物（5·09克）。 20 NMR (CDC13) 5 0·95 (2Η，m)，1·22 (3Η，m)，1·54 (1Η，m 過 量)，1·70 (5H，m)，3·21 (2H，t)，6·3 (1H，br s)· b) N-(環己基曱基)-N-甲基胺 以類似於實例188 b)的方式，由N-(環己基甲基)-2,2,2- -145- 未紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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三敗乙酿胺(2·98克)可製得標題之化合物（M1克）。 NMR (CDC13) 5 〇·9 (2H，m)，1·23 (4H，m)，1·46 (1H，m 過量)， 1.72 (5H, m), 2.4 (5H, m). 5 c) 2-(3-氣苯基胺基‘三氟甲基_嘧啶羧酸環己基甲基_ 甲基_醯胺 以類似於實例188 c)的方式，由2-(3-氣笨基胺基)-4-三 氟甲基_嘧啶_5_羧酸(35毫克)與N-(環己基甲基)-N-甲基胺 (21毫克)可製得標題之化合物。 10 NMR (DMSO-d6) 63 : 37 比例的 Rotamers5 0.65-1.30 (5H， m), 1.5-1.8 (6H, m), 2.87 (1.9H, s), 2.97 (1.1H, s), 3.03 (0.7H, d)，3·30 (1·3Η，d 過量)，7.09 (1H，d)，7·36 (1H，m)，7·66 (1H， d)，7·96 (1H，m)，8·73 (0.37H，s)，8·78 (0.63H，s)，10.6 (1H，s)· LC/MS，t = 3.87分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 427， 15 與分子式 C2〇H2235C1F3N40 — 致。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 ^Li90： 2-(3-氱苯I脍篡V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環戊 基甲基-甲某-醯胺 a) N-(環戊基曱基)_2,22-三氟乙醯胺 -146- 200410946 A7 B7 五、發明說明（l45)
νΛ.ρ Η Λ 5 以類似於實例188 a)的方式，由（環戊基甲基)胺（1.02 克)(實例2)可製得標題之化合物（1.47克）。 NMR (CDC13) 6 1·21 (2H，m>，1·4 (4H，m)，1.78 (2H，m)，2.10 (1H，m)，3·31 (2H，t)，6·3 (1H，br s). 10 b) N-(環戊基甲基)-N-甲基胺鹽酸鹽 以類似於實例188 b)的方式，由N-(環戊基甲基)-2,2,2-三氟乙醯胺（1·46克），經在1，4-二噁烷中的氣化氫處理 後，可製得標題之化合物(0.77克）。 NMR (D20)(51.12 (2H，m)，1.5 (4H，m)，1.75 (2H，m)，2.08 15 (1H，m)，2.61 (3H, s)，2·90 (2H，d). c) 2-(3-氯苯基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環戊基甲基-甲基-醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X297公釐） 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7 五、發明說明（丨46) 以類似於實例188 c)的方式，由2-(3-氣苯基胺基)-4-三 氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35毫克)與N-(環戊基曱基)-N-曱基胺 鹽酸鹽(21毫克)與額外當量的N，N-二異丙基乙基胺可製得 標題之化合物(42毫克）。 5 NMR (DMSO-d6) 65 : 35 比例的 Rotamers δ 1·0-1·8 (8H，m)5 2·13 (0.35H，m)，2·27 (0.65H，m)，2·88 (1·95Η，s)，2·99 (1.05Η，s)，3·14 (0·7Η，d)，3·41 (1·3Η，br s)，7·09 (1Η，d)， 7·36 (1Η，t)，7·66 (1Η，d)，7·96 (1Η，m)，8·77 (1Η，s)，10·6 (1Η, s). 10 LC/MS，t = 3·77分鐘，觀察到的分子離子（ΜΗ+) = 413， 與分子式 C19H2〇35C1F3N40 — 致。 實例191 ： 2-(5-氣-2-氟笨基胺基)-4-三氟甲某-嘧啶-5-羧醢 璟丁某甲基-醯胺 a) 2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環丁基甲基-醯胺
20 將2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-羰基氣（613毫克） (Maybridge)與C-環丁基甲基胺鹽酸鹽(304毫克)共置於二 氣甲烷（10毫升)之混合物冷卻至-30°C，再滴入Ν，Ν·二異 丙基乙基胺(958微升），於室溫下將混合物攪拌1小時， 加入水（10毫升）稀釋，分層後，有機層相繼以水（10毫 .148· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐）
200410946 Α7 Β7
升）、稀㈣、水、稀魏氫納錢與水祕，乾燥(利用 硫酸鎂），濃縮，置於矽膠上層析純化（二氣甲烷/乙醚 25 : 1)，製得標題之化合物(449毫克）。 NMR (CDC13)5 1.75 (2Η，m)，1·93 (2Η，m)，2·10 (2Η，m)， 5 2·57 (1H，m)，3·50 (2H，t)，5·86 (1H，br s)，8.90 (1H，s)· b) 2-(5-乳-2-氟苯基胺基)_4_三氟甲基-痛唆_5_緩酸環丁基 甲基-醯胺
以類似於實例166的方式，由5-氣-2-氟苯胺（109毫 15 克)(Avacado)與2-氣-4-三氟甲基《•哺咬_5_叛酸環丁基甲基一 醯胺(44毫克)可製得標題之化合物(45毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6)占 1·7 (2H，m)，1·8 (2H，m)，1.99 (2H，m)， 2·47 (1H，m 過量)，3·25 (2H，t)，7·3 (2H，m)，7.76 (1H，m)， 8·56 (1H，t)，8·70 (1H，s)，10.2 (1H，s)· 20 LC/MS，t = 3·52分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 403， 與分子式 C17H1535C1F4N40 — 致。 實例192 : 2-(3·5-二氟笨基胺基>4-三氤甲基嘧啶-5-羧酸環 丁基甲基-醯胺 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0946 0946 Μ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
A7 B7 五、發明說明（⑷）
以類似於實例166的方式，由3,5-二氟苯胺（97毫 克XLancaster)與2-氣冰三氟甲基嘧啶-5_羧酸環丁基甲基-醯胺(44毫克)可製得標題之化合物(46毫克）。 NMR (DMSO-d6) 6 1·7 (2H，m)，1.8 (2H，m)，2·0 (2H，m)， 10 2·47 (1H，m 過量)，3·27 (2H，t)，6·88 (1H，m)，7·55 (2H，m), 8·60 (1H，t)，8·83 (1H，s)，10·8 (1H，s)· LC/MS，t = 3.54分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 387， 與分子式C17H15F5N40 —致。 15 實例193 : 2-(3-氣-4-三氟甲氳某1篡脖篡三氟甲某嘧 啶-5·羧酸環丁某f某-醢脸 20 以類似於實例166的方式，由3_氣_4_三氟甲氧基苯胺 (159毫克XLancaster)與2_氣-4-三氟甲基·嘧啶_5_缓酸環丁 基甲基-醯胺(44毫克)可製得標題之化合物⑼毫克）。 -150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格ΰΓ0_χ 297-------- 200410946 A7 B7 五、發明說明（丨49) NMR (DMS0-d6) (5 ι·7 (2H，m)，1·8 (2H，m)，2·0 (2H，m)， 2.47 (1H，m 過量)，3·27 (2H，t)，7·56 (1H，d)，7·76 (1H，m)， 8·16 (1H，d)，8.59 (lH，t)，8·81 (1H，s)，10·8 (1H，s)· LC/MS，t = 3.82分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 469， 5 與分子式 C18H1535C1F6N402—致。 氟茉基胺基μ-三氟甲基嘧啶-5-羧酸 星甲基-醯胺
以類似於實例166的方式，由3-氣-4-氟苯胺（109毫 15 克XLancaster)與2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環丁基甲基- 醯胺(44毫克)可製得標題之化合物(50毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6)(n.7 (2H，m)，1.8 (2H，m)，2·0 (2H，m)， 2.47 (1H，m 過量)，3·27 (2H，t)，7·42 (1H，t)，7·67 (1H，m)， 8.04 (1H，m)，8·57 (1H，t)，8·77 (1H，s)，10.6 (1H，s)· 20 LC/MS，t = 3.60分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 403， 與分子式 c17h1535cif4n4o — 致。 實例195 : 2-(3-氢-2-氟茉基胺基V4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸 環丁基甲某-醯胺 -151- 木紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱1 ' 200410946 A7 B7 五、發明說明（⑼）
以類似於實例166的方式，由3-氣-2-氟苯胺（109毫 克)(Acros)與2-氯-4-三氣甲基-嘧咬-5-叛酸環丁基甲基酿 胺(44毫克)可製得標題之化合物(47毫克）。 10 NMR (DMSO-d6)5 1·7 (2H，m)，1·8 (2H, m)，2.0 (2H，m)， 2·47 (1H，m 過量)，3·23 (2H，t)，7.22 (1H，t)，7·42 (1H，t)， 7·54 (1H，t)，8·55 (1H，t)，8·65 (1H，s)，10·2 (1H，s)· 計 LC/MS，t = 3.49分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 403， 與分子式 C17Hi535ClF4N4〇 — 致。 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 15 實例196 : 2-(3-氟-4-三氟甲某芨基胺篡V4-三氟甲基-嘧啶· 5-羧酸環丁基甲篡-醢脸
以類似於實例166的方式，由3-氣-4-三氟甲基苯胺 (134毫克)(ABCR)與2·氣-4-三氟曱基-癌咬-5-叛酸環丁基 甲基-醢胺(44毫克)可製得標題之化合物(41毫克）。 152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200410946 Α7 Β7 五、發明說明（151) NMR (DMSO-d6)(5l.7 (2H，m)，1·8 (2H，m)，2·0 (2H，m)， 2.47 (1H，m 過量)，3·26 (2H，t)，7·67 (1H，d)，7·75 (1H，t)， 8·02 (1H，d)，8·62 (1H，t)，8·87 (1H，s)，11·0 (1H, s)· LC/MS，t = 3·71分鐘，觀察到的分子離子= 437， 5 與分子式Ci8H15F7M40 —致。 實例lgZ」_>(3-氣;氰基笨基胺基V4-三氟甲基癌咭-5-羧 基甲基_醯胺
F
以類似於實例166的方式，由3-氯-4-氰基苯胺（114毫 15克)(Lancaster)與2-氣_4_三氟甲基-嘴啶-5-羧酸環丁基甲基_ 醯胺(44毫克)可製得標題之化合物(26毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6)(J 1·7 (2H，m)，1·8 (2H，m)，2·0 (2H，m)， 2·47 (1H，m 過量)，3·27 (2H，t)，7·83 (1H，m)，7·93 (1H，d)， 8·24 (1H，s)，8·62 (1H，t)，8·89 (1H，s)，11.1 (1H，s)· 20 LC/MS，t = 3·50分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 41〇， 與分子式 C18H1535C1F3N50 — 致。 實例_Λ邶·· 2_-(3-氟笨某胺某Μ-三氟曱某-嘧咜I羧酸瑷丁 基甲基-醯胺 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（l52
以類似於實例188的方式，由2-(3-氟苯基胺基)-4-三 氟甲基-嘧啶-5-羧酸(30毫克)與C-環丁基甲基胺鹽酸鹽（18 毫克)可製得標題之化合物(31毫克）。 NMR (DMSO-d6)5 1·7 (2H，m)，1.8 (2H，m)，2.0 (2H，m), 10 2·47 (1H，m 過量)，3·26 (2H，t)，6·86 (1H，m)，7·37 (1H，m)， 計 7·50 (1H，d)，7.76 (1H，m)，8.58 (1H，t)，8.78 (1H，s)，10.6 (1H, s). LC/MS，t = 3_42分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 369， 與分子式C17H16F4N40 —致。 15 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 實例199 : 2-(3-溴苯基胺基V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環丁 基甲基-醯胺
以類似於實例188的方式，由2-(3-溴苯基胺基)-4-三 氟甲基嘧啶-5-羧酸(36毫克)與C-環丁基曱基胺鹽酸鹽（18 毫克)可製得標題之化合物(33毫克）。 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（153) NMR (DMSO-d6)(5 1·7 (2H，m)，1·8 (2H, m)，2.0 (2H，m)， 2.47 (1H，m 過量)，3.26 (2H，t)，7·22 (1H，d)，7·31 (1H，t)， 7.70 (1H，d)，8·1〇 (1H，t)，8·57 (1H，ts), 8·78 (1H，s)，10.0 (1H, s). 5 LC/MS，t = 3·60分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 43卜 與分子式 C17H1681BrF3N40 — 致。
實例200 : 2-(2,3-二氣笨基胺基V4-三举甲基-癌咬_5_羧酸 環丁基甲基-醯胺 10 F
15 以類似於實例188的方式，由2-(2,3-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36毫克)與C-環丁基曱基胺鹽酸鹽 (18毫克)可製得標題之化合物(36毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO-d6) 5 1.7 (2H，m)，1.8 (2H，m)，2·0 (2H，m)， 2·47 (1Η，m 過量)，3·24 (2Η，t)，7·40 (1Η，t)，7·54 (2Η，m)， 2〇 8·54 (1H，t)，8.63 (1H，s)，1〇·1 (1H，s)· LC/MS, t = 3.61分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 419， 與分子式 C17H1535C12F3N40 — 致。 實例201 : 2-(2,4-二氣菜基胺基)-4-三氟甲基蓋 -155- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（〗54) 瑷丁基曱基-醢胺
5 以類似於實例188的方式，由2_(2,4-二氣苯基胺基>4-三氟曱基-嘧啶-5-羧酸(36毫克)與c-環丁基甲基胺鹽酸鹽 (18毫克)可製得標題之化合物(37毫克）。 10 NMR (DMSO-d6)(51.7 (2H，m)，1·8 (2H，m)，2·0 (2H，m)， 2·47 (1H，m 過量)，3·24 (2H，t)，7·47 (1H，m)，7·58 (1H，d)， 7·72 (1H，d)，8·54 (1H，t)，8·65 (1H，s)，10.0 (1H，s)· LC/MS，t = 3·61分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 419， 與分子式 C17H1535C12F3N40 — 致。 15 實例202 : 2-(2·5-二氣笨基胺某V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸 環丁基甲基-醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例188的方式，由2-(2,5-二氣苯基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36毫克)與C-環丁基甲基胺鹽酸鹽 (18毫克)可製得標題之化合物(33毫克）。 -156- 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 200410946 A7 B7 五、發明說明（丨55 ) NMR (DMSO-d6) (5 1.7 (2H, m), 1.8 (2H, m), 2.0 (2H5 m)5 2·47 (1H，m 過量)5 3·24 (2H，t)，7·34 (1H，m)，7·58 (1H，d)， 7·72 (1H，d)，8·55 (1H，t)，8·66 (1H，s)，10·0 (1H，s)· LC/MS，t = 3·65分鐘，觀察到的分子離子（mh+) = 419， 5 與分子式 CnHi535Cl2F3N4〇 '^致。
. 203 : 2_(2士二氣笨基胺基V4-三氟甲基-哺啶-5-羧醢 環丁某甲某-醯脍 F
CI 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例188的方式，由2-(2,6-二氣苯基胺基)-‘ 15 三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36毫克)與C-環丁基甲基胺鹽酸鹽 (18毫克)可製得標題之化合物(35毫克）。 NMR (DMSO-d6)(5 1.7 (2H, m), 1.8 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2.47 (1H，m 過量)，3.22 (2H，t)，7.39 (1H，t)，7·59 (2H，d)， 8·56 (2H，m)，10.1 (ih，s). 20 LC/MS，t = 3·58分鐘，觀察到的分子離子（MH+_) = 419， 與分子式 C17H1535Cl2F3N4〇 — 致。 ^M_2〇4l 2-(3.4-二氪笑篡胺某V4-三氟甲基-嘧啶-5-貌產 環丁基甲某-醯脍 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公«Τ 200410946 A7 B7 五、發明說明（I56 )
F
以類似於實例188的方式，由（3,4-二氣苯基胺基)_4_三 氟甲基-嘧啶-5-羧酸(36毫克)與C-環丁基甲基胺鹽酸鹽（18 毫克)可製得標題之化合物(36毫克）。 NMR (DMSO-d6)5 1·7 (2H，m)，1.8 (2H，m)，2·0 (2H，m)， 10 2.47 (1H，m 過量)，3·26 (2H，t)，7·60 (1H，t)，7·69 (1H，m)， 8.16 (1H，d)，8·59 (1H，t)，8.80 (1H，s)，10·7 (1H，s)· LC/MS，t = 3.77分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 419， 與分子式 Ci7Hi535Cl2F3N4〇 —致。 15 實例205 ·· 2-(3-甲氧基笨基胺某)-4-三I甲基-哺唆_5-游酷 環丁基甲某-醯胺
F
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於實例188的方式，由2-(3-甲氧基苯基胺基)_ 4-三氟甲基-癌唆-5-叛酸(31毫克)與〇環丁基曱基胺鹽酸 鹽（18毫克)可製得標題之化合物(38毫克）。 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）-- 200410946 A7 B7 五、發明說明（157) NMR (DMSO-d6)(5 1.7 (2H, m)? 1.8 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2·47 (1H，m 過量)，3·26 (2H，t)，3·74 (3H，s)，6·63 (1H，d)， 7·24 (2H，m)，7·52 (1H，s)，8.56 (1H，t)，8.72 (1H，s)，10·4 (1H, s). 5 LC/MS，t = 3.35分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 381， 與分子式C18H19F3N4O2—致。 宜一例—206 : 2-(3,5·-二氣苯棊胺基三氟甲基-嘧啶_5_羧酸 環丁基甲基-醯脍
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 以類似於實例188的方式，由2-(3,5-二氣苯基胺基)-4-三氟曱基-嘧啶-5_羧酸(36毫克)與c-環丁基甲基胺鹽酸鹽 (18毫克)可製得標題之化合物(36毫克）。 NMR (DMSO-d6)5 1.7 (2H, m)5 1.8 (2H, m), 2.0 (2H, m), 2·47 (1H，m 過量)，3·26 (2H，t)，7·60 (1H，d)，7.69 (1H，m)， 20 8·16 (1H，d)，8·58 (1H，t)，8.80 (1H，s)，10·7 (1H，s)· LC/MS，t = 3.84分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 419， 與分子式 C17H1535C12F3N40 — 致。 實例207 : 2-G-溴苯某胺篡V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環成 -159-
本紙張尺度適用中Η國家標準(C1^S)A4規格（21G X297公IT 200410946 五、發明說明（is〇 基醯胺 5
以類似於實例188的方式，由2-(3-演苯基胺基)-4-三 氟曱基射_5·叛酸(36毫克)與環戊基⑽毫克)可製得標 題之化合物(28毫克）。 NMR (DMSO-d6)5 1.5 (4H, m), i.66 (2H? m)? 1 g6 (2H, m) 4.16 (1H，m)，7·22 (1H，d)，7·31 (iH，t)，7 7〇 (1H，d)，81C (lH，t)，8.53(lH，d)，8.79(lH，s)，10.1(1Hs) LC/MS，t = 3.39分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 431， 與分子式 C17H1681Br*F3N40 —致。 10 15 H208 二氟苯基暖基氟甲基-痛咬_5_幾酸 環戊基醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
以類似於實例188的方式，由孓(2,4-二氣苯基胺基)-4-氟甲基·嘧啶-5-羧酸(26毫克)與環戊基(18毫克）可製得 -160-
200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（l59) 標題之化合物pi毫克）。 NMR (DMSO-d6)5 1.5 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.84 (2H, m), 4.14 (1H, m), 7.47 (1H, m), 7.56 (1H, d), 7.71 (1H, d), 8.50 (1H, d), 8.62 (1H, s), 10.0 (1H, s). 5 LC/MS，t = 3.40分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 419， 與分子式 C17H1535C12F3N40 — 致。 實例209 : 2-(3-氣笨基胺基>4-三氟甲篡-嘧啶-5-羧酸環丙 基醯胺 Η
15 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3-氣苯基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(35毫克）與環丙基胺(9毫克，ex Lancaster)可製得標題之化合物(32毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 0.49-0.52 (2Η, m), 0.69-0.74 (2H, m), 2·78 (1H，m)，7.09 (1H, d)，7·36 (1H，t)，7·65 (1H，d)，7.95 20 (1H，s)，8·65 (1H，d)，8·80 (1H，s)5 10·60 (1H，s). LC/MS，t = 3·25分鐘，觀察到的分子離子（MH+) = 357， 與分子式 C15H12N4OF335Cl — 致。 實例210 : 2-(3-氮茉某胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(3,3- -161-
本紙張尺度適用中國國家標準(tNS)A4規格（210x297公IT
200410946 A7 B7
五 二甲基丁基醯胺
5 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3_氣笨基胺基>4_ 三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50毫克)與3,3_二甲基丁基胺（17毫 10 克，ex Aldich)可製得標題之化合物(32毫克）0
NMR (DMSO-d6)5 0.96 (6H，d)，1·85 (1H，m)，3·12 (2H，〇 7.16 (1H，d)，7·42 (1H，t)，7·71 (1H，d)，8·02 (1H，s)，8·65 〇H t)，8·86 (1H，s)，10.70 (1H，s). LC/MS，t - 3.49分鐘，觀察到的分子離子= 373， 15 與分子式 C16H16N4OF335Cl — 致。 實例1 · 2-(3-氟本基胺基)-4-三氟i甲基-望唆酸曱基 (四氫-p比喃-4-基曱基)_酿胺 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 (a)在-0°C下，對溶解在二氣甲烧(10毫升）中之4_胺基曱 20 基四氫11比喃（500毫克，ex Combi-Blocks，Inc·)溶液，加 入二乙基胺(1·2毫升），接著加入溶解於二氣甲烷(4毫 升）的二-第三丁基二碳酸酯（114克)溶液，在〇。〇下攪 拌1小時，減壓下除去二氣曱烷後，加入乙酸乙酯（10 毫升）’以2N鹽酸(1〇毫升）、水(1〇毫升）、5%碳酸氫 -162- >紙張尺度通用T固國篆^^NS)A4規格（21〇 X297公爱）-------- 200410946 A7 B7 五、發明說明（161) 鈉溶液(10毫升)與水(10毫升)相繼洗蘇後’乾燥(利用 硫酸鎂），濃縮，殘留物經層析純化，以2〇/〇甲醇/二 氣甲烷流洗，製得N-(四氫吡喃-4-基甲基)_胺基甲酸 四·丁基醋（809毫克）。 5 NMR (DMSO-d6)5 1·15 (2H，m)，1·45 (9H，s)，1·8〇-ΐ·95 (3Η，d，m)，2·87 (2Η，t)，3·30 (2Η，〇, 3·90 (2Η，d，d)，6·95 (lH，t)·
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (b)在室溫下，氮氣層，對溶解在THF(10毫升）中之N-(四 氫-吡喃-4-基甲基)-胺基甲酸第三-丁基酯（800毫克)溶 15 液，分批加入60%氫化納（164毫克，ex Aldrich)，將反 應液攪拌至不再冒泡，加入甲基碘（280微升，ex Lancaster)，繼續在室溫下擾拌過夜，減壓下除去 THF，加入乙酸乙酯（10毫升），以水（1〇毫升）洗滌三 遍，乾燥(使用硫酸镁），濃縮。殘留物經層析純化，以 20 3%的甲醇/二氣甲烷流洗，可得N·曱基(四氫吡喃- 4-基曱基)-胺基甲酸第三丁基酯(745毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1·15 (2H，m)，1.45 (9H，s)，1.50 (2H， m)，1·80 (1H，mt，2·80 (3H，d)，3·08 (2H，d)，3.28 (2H，t)， 3·85 (2H，d)· -163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 Α7 __ Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（162 )
又。 10 15 20 (C)在室溫下，將溶解在M-二魏(10毫升，ex Aidrich)之 在4N 氣酸之N-曱基-乂㈣氫-吼淹-^基甲基卜胺基 甲酸第三-丁基酯(740毫克)溶液，攪拌i小時，減壓 下除去二噁烷，將殘留物分散入乙醚，將固體過濾至 燒結器上，經乙醚洗滌，乾燥，可得N_甲基_N_(四氮_ 吼喃-4-基甲基)-胺鹽酸鹽(460毫克）。 NMR (DMSO-d6)^ 1.15 (2H, m), 1.65 (2H, d), 1.95 (1H, m)，2·50 (3H，d)，2·80 (2H，d)，3·30 (2H，t), 3·85 (2H，d)， 9.0 (2H, s).
NH CIH (d)以類似於參考實例i(c)的方式，由2_(3_氣苯基胺基)_ 4-二氟曱基-嘴唆-5-叛酸(50毫克)與甲基(四氫-吡 喃-4-基甲基)-胺鹽酸鹽(39毫克），於矽膠上經 層析純化，以1〇/0曱醇/二氣甲烷流洗，可製得標題之 化合物(33毫克）。 NMR (DMSO-d6) 65 : 35 比例之 Rotamers 5 1·05 (0·7Η， m)，1·23 (1·3Η，m)，L45 (0·7Η，d)，1·58 (1·3Η，d)，1·85 164- 本紙張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200410946 A7 B7 五、發明說明（1«/ (0·35Η，m)，2·0 (0·65Η，m)，2.89 (1·95Η，s)，2.98 (1·〇5Η s)，3·10-3·40 (4Η，m)，3·80 (0·7Η，d)，3·88 (1·3Η，d)，7·1〇 (1Η，d)，7·36 (1Η，t)，7.65 (1Η，t)，7·97 (1Η，s)，8 75 (0·35Η，s)，8·80 (0·65, s)，10·6 (1Η，s)· 5 LC/MS，t = 3·29分鐘，觀察到的分子離子[Μη+]= 429，與分子式 Ci9H20N4O2F335C1 — 致。
10 直jgif 212 : 2-(2-氧-3-亂-本基胺基)-4-二乱甲基-癌岭_5__ 酸(四氫-吡喃-4-基甲基V醯胺 15 f
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基_嘯咬_ 5_羧酸(四氫-吡喃_4_基甲基)-醯胺(100毫克)與2-氟_3•氣笨 胺(225毫克，ex A_)，經分散於異己烧純化後，可製二 標題之化合物（85毫克）。 ^ NMR (DMSO-d6) 6 1.14-1.23 (2H 、 」、 m), 1.6 (2H, d), 1.72 (in -165- 200410946 A7 B7 五、發明說明（丨64) m), 3.1 (2H5 t), 3.25 (2H, m), 3.85 (2H, d), 7.24 (1H, t), 7.42 (1H，t)，7.55 (1H，t)，8·61 (1H，t)，8.70 (1H，s)，10.20 (1H, s)· LC/MS，t = 3.14分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 433， 與分子式 C18H17N402F435C1 — 致。 5 實例213 : 2-(2-氣-5-氣-笨基胺基)-4-二氣甲基-嘴咬-5-緩 酸(四氫-吡喃-4·基甲基醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺(100毫克)與2-氟-5-氯苯 15 胺(225毫克，ex Avocado)，經分散於異己烧純化後，可製 得標題之化合物(96毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 1.17-1.23 (2Η, m), 1.6 (2H, d), 1.72 (1H, m), 3.1 (2H, t), 3.25 (2H, m), 3.85 (2H, d)? 7.27-7.37 (2H, t，m)，7·76 (1H，dd)，8·62 (1H，t)，8.73 (1H，s)，10.15 (1H，s)· 20 LC/MS，t = 3·15分鐘，觀察到的分子離子_+] = 433， 與分子式 C18H17N402F435C1 — 致。 實例214 : 2-(3,5-二氟笨基胺基)-4-三氟曱基-嘧啶-5_羧酸 (四鼠-p比喃-4-基曱基)-酿胺 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（I65)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例167的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺（100毫克)與3,5-二氟苯 胺（199毫克，ex Lancaster)，經分散於異己烧純化後，可製 10 得標題之化合物(98毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.18-1.25 (2H，m)，1.61 (2H，d)，1.74 (1H，m)，3·13 (2H，t)，3·27 (2H，m)，3.85 (2H，d)，6·88 (1H，t)， 7.52-7.55 (2H，m)，8·66 (1H，t)，8.86 (1H，s)，10.80 (1H，s). LC/MS，t = 3·18分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 417， 15 與分子式 C18H17N402F5—致。 實例215 : 2-(4-氟-3-氣-笨基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧 酸（四氫-吡喃-4_基曱基)-醢胺 20
以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟曱基-嘧啶- -167- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（l6〇 5-羧酸(四氫-吡喃-4-基曱基)-醯胺（100毫克)與4-氟-3-氣笨 胺(225毫克，Lancaster)，經分散於異己烷純化後，可製得 標題之化合物（134毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.18-1.23 (2H, m), 1.61 (2H, d), 1.75 5 (1H, m), 3.1 (2H, t), 3.25 (2H, m), 3.85 (2H, d), 7.42 (1H, t), 7·65 (1H，m), 8·05 (1H，dd)，8.63 (1H，t), 8.80 (1H，s)，1〇·65 (1H, s). LC/MS，t = 3.25分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 433 , 與分子式 C18H17N402F435C1 — 致。 10 實例216 : 2-Γ4-三氟甲氧基-3-氣-笨基胺基甲基·痛 咬-5-羧酸（四氫-吡喃-4-某甲其醯脍
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基_嘧啶_ 5_繞酸(四氫-吼喃基甲基)-酿胺（1〇0毫克)與1三敦曱氧 20基-3-氣苯胺(327毫克，ex Lancaster)，經分散於異己烧純化 後，可製得標題之化合物（135毫克）。 NMR (DMSO-d6) 6 1· 18-1.23 (2H，m)，1·61 (2H，句，174 (1H，m)，3·13 (2H，t)，3·25 (2H，m)，3·85 (2H，d)，7·57 (1H，）， 7·75 (1H，），8·14 (1H，），8·63 (1H，t)，8.84 (1H，s)，ι〇·74 (1H，s) -168- 本紙張尺度適用〒國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱Γ 200410946 A7 B7 五、發明說明（丨67) LC/MS，t = 3.51分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 499， 與分子式 C19H17N403F635C1 — 致。 實例217 : 2-(4-氮基-3-氣-笨基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-5 羧酸（四氫-吡喃-4-基甲基醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 以類似於實例166的方式，由2-氯-4-三氟曱基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺（100毫克)與4-氰基-3-氣 苯胺(236毫克，ex Lancaster)，可製得標題之化合物(8毫 克），樣品經由質量指向的自動-製備法純化。 15 LC/MS，t = 3·51分鐘，觀察到的分子離子[ΜΗ+] = 440， 與分子式 C19H17N502F335C1 — 致。 實例218 : 2-(4-三氟甲基-3-氣-笨基胺基)-4·三氟甲基-嘧 咬_5_複酸（四氮比喃-4-基曱基V酿胺
-169- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7 B7 五、發明說明（1別） 以類似於實例166的方式，由2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-叛酸(四氫比喃-4-基甲基)-醢胺（1〇〇毫克)與4-三氟甲基-3-氣苯胺(277毫克，ex ABCR)，經分散於異己烷純化後， 可製得標題之化合物（125毫克）。 5 NMR (DMSO-d6) 5 1.16-1.25 (2H，m)，1.61 (2H，d)，1·73 (1Η，m)，3·14 (2Η，t)，3·25 (2Η，m)，3·85 (2Η，d)，7·67 (1Η，d)， 7·75 (1H，t)，8·02 (1H，d)，8·68 (1H，t)，8.90 (1H，s)，11.00 (1H，s)· LC/MS，t = 3.38分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 467， 10 與分子式 C19H17 N4O2F7— 致。 實例219 · 2-(4-氰基-3-氣-笨基胺某)-4-二氟甲基 羧酸環成基甲基-醯胺
以類似於實例166的方式，由2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-20 5-羧酸環戊基甲基醯胺(70毫克)與4-氰基-3-氣苯盤(173毫 克，ex Lancaster)，經1 : 1的乙酸乙酯··己烷層析流洗純 化，可製得標題之化合物（1乃毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.20-1.25 (2H, m), 1.48-1.73 (6H, d), 2·08 (1H，m)，3·18 (2H，t)，7.83 (1H，dd)，7·84 (1H，d)，8.24 -170- 本紙^尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200410946 A7 _ B7 五、發明說明（169) (1¾ d)，8.66 (1H，t)，8·90 (1H，s)，lUo (1H，s) lc/ms，t = 3·68分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 424， 與分子式 C19H17N5OF335Cl — 致。 1^1^20 : 2:.(g，4-二氟H胺基)基-嘧啶_5_羧酸 (_LL· 舅基-六氫-1A後选遍基酿胺 10 \
C! 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於參考實例1 (c)的方式，由2_(2 4-二氣苯基 胺基>4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(50毫克）與^山二酮基-四 氫硫α比喃·4_基)胺鹽酸鹽(4〇毫克)(參考w〇 〇2/1838〇) 可製得標題之化合物(64毫克），以2%甲醇/二氣曱烷流洗 層析純化。 NMR (DMSO-d6) δ 1.97 (2Η, m), 2.13 (2H, m), 3.13 (2H, m)，3·27 (2H，m)，4·10 (1H，m)，7.47 (1H，dd)，7·56 (1H，d)， 7·72 (1H，d)，8·67 (1H，t)，8·7 (1H，s)，10.05 (1H，s). LC/MS，t = 3.22分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 483， 與分子式 C17H15N403F335C12S — 致。 U^L1^L2_(2,4-二1-笑基胺基V4-三氤甲某-嘧啶-5-羧酴 環己基甲臬-醯脍 -171- 本紙張尺度適用中國0^^CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 200410946 A7 B7 五、發明說明（no)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟曱基-嘧啶-5-羧酸環己基甲基-醯胺(80毫克)與2,4-二氟苯胺(160毫克， ex Lancaster)，以異己烧/二乙醚弄散純化後，可製得標題 之化合物(77毫克）。 10 NMR (DMS0-d6) 5 0.89-0.95 (2H，m)，1.15-1.20 (3H，m)， 1·46-1·47 (1H，m)，1·60-1·72 (5H，m)，3·05 (2H，t)，7·10 (1H， t)，7·35 (1H，m)，7·52 (1H，m)，8·53 (1H，t)，8.62 (1H，s)， 10.00 (1H, s). LC/MS，t = 3.63分鐘，觀察到的分子離子_+] = 433， 15 與分子式—致。 實例222 : 2-(2-氣-4-氟-苯基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧 酸環己基甲基-醯胺
-172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（m 以類似於實例166的方式，自2_氣4三氣曱基观_ 5·叛酸環己基甲基-醯攀毫克)與2氣_4·氣苯胺(i8i毫 克，ex Lancaster) ’以異己燒/二乙喊弄散純化後可製得 標題之化合物(91毫克）。 腿（DMSO-d6)跔綱·95阳，叫，丨2〇阳，邮 1.44-1.46 (1H, m), 1.62-1.72 (5H, m), 3.〇5 (2H> t), 7>27 (1^ m), 7.55 8.52 8.60 〇H, s),1〇.〇〇(1HjS). LC/MS’ t = 3·73分鐘，觀察到的分子離子[mh+] = 43i， 與分子式C^Hb^UOFfci —致。 10 15 翅.g23 : 2·(2,4_二㈣甲基·嘧啶_5_游醅 環丁基甲某·醯脸
計 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由i氣_4_三氟曱基_嘧啶_ 20 5_羧酸環丁基曱基β醯胺(8()毫克)與2,4-二氟苯胺_(198毫克 ex Lancaster)，經分散於異己烷/二乙醚純化後，可製得標’ 題之化合物(82毫克）。 ^ NMR (DMSO-d6) 5 1·67_2·01 (6H，m)，2.47 (1H，m)，3·23 (2Η，t)，7·10 (1Η，t), 7·35 (1Η，m)，7·52 (1Η，m)，8·53 (1Η，t) -173- 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（m) &.62(1H, s), 10.00 (1H, s). LC/MS，t = 3·40分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 386， 與分子式C17H15N4OF5—致。 5 實例224 : 2-(2-氣-4-氟-笨基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶_5_羧 酸環丁基甲基-醯胺
以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟曱基-嘧啶-5-羧酸環丁基甲基-醯胺(80毫克)與2-氣-4-氟苯胺（198毫 15 克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後，可製得標題之 化合物(80毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.67-2.00 (6H，m)，2.46 (1H，m)，3.23 (2H，t)，7·27 (1H，m)，7·55 (2H，m)，8·52 (1H，t)，8·58 (1H，s)， 9.90 (1H5 s). 20 LC/MS, t = 3.51分鐘，觀察到的分子離子[MH+1 = 403， 與分子式 C17H15N4OF435Cl — 致。 實例225 : 2-(2-氣-4-溴-笨基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧 酸環己基甲基-醯胺 •174- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（173)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環丁基甲基-醯胺(80毫克)與2-氯-4-溴苯胺(257毫 克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後，可製得標題之 10 化合物(96毫克）。 NMR (DMSO-d6) (5 0.89-0.95 (2H, m), 1.15-1.20 (3H, m), 1.44-1.46 (1H，t)，1.62-1.72 (5H，m)，3.05 (2H，t)，7·52 (1H， d)，7·58 (1H，dd)，7.82 (1H，d)，8·55 (1H，t)，8.63 (1H，s)， 10.00 (1H，s)· 15 LC/MS，t = 3·97分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 493， 與分子式 C19H19N4OF335Cl81Br—致。 實例226 : 2-(2-氣-4-氮-笨基胺基V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧 酸環己基甲基-醯胺
-175- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（m) 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-喊咬-5-叛酸環丁基甲基-醢胺(8〇耄克)與氟氣苯胺（180耄 克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後’可製得標題之 化合物(73毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0.95-0.98 (2H, m), 1.15-1.20 (3H, m)3 1.44-1.46 (1H, t), 1.66-1.72 (5H, m), 3.05 (2H, t), 7.31 (1H, d), 7.53 (1H, dd), 7.60 (1H, t), 8.55 (1H, t), 8.66 (1H, s), 10.00 (1H, s). 10 LC/MS，t = 3.79分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 431， 與分子式 C19H19N4OF435Cl — 致。 計 實例227 : 2-(2-氣-4-溴-茉基胺基)冰三氟甲基-嘧啶_5-游 醢瑷丁基甲基-釅胺 15
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧啶_ 20 5-羧酸環丁基甲基-醯胺(80毫克)與2-氯-4-溴苯胺(281毫 克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後，可製得標題之 化合物（103毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 1.67-2.00 (6H? m), 2.45 (1H, m)5 3.23 (2H，t)，7.50 (1H，d)，7·58 (1H, dd)，7·82 (1H，d)，8·52 (1H，t)， -176- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200410946 A7 B7 五、發明說明（丨75) 8.61 (1H, s), 10.00 (1H, s). LC/MS，t = 3·77分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 465， 與分子式 CnHi5N4〇F335Cl81Br—致。 5 實例228 : 2-(2-氟-4-氣-笨基胺基)-4-三氟甲基-痛咬-5-藉 酸環丁基甲某-醯胺
10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基·嘧啶_ 5-羧酸環丁基甲基-醯胺(80毫克)與2-氟-4-氣苯胺(198毫 克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後，可製得標題之 化合物(94毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.67-2.08 (6H, m), 2.45 (1H, m), 3.23 (2H，t), 7·31 (1H，d)，7·53 (1H，dd)，7·60 (1H，t)，8·53 (1H，t)， 8.64(lH，s)，10.00 (lH，s). LC/MS，t = 3.59分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 403， 與分子式 C17H15N4OF435Cl — 致。 寬: 2_(2_氟_4_溴茉基胺基V4-三氟甲某-嘧嘧人鉍 酸環丁某甲篡-醯脸 •177· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（I76)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環丁基甲基-醯胺(80毫克)與2-氟-4-溴苯胺(259毫 克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後，可製得標題之 10 化合物(95毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ 1.67-2.00 (6Η, m), 2.45 (1H, m), 3.23 (2H，t)，7·43 (1H，d)，7·54 (1H，t)，7·63 (1H，dd)，8·53 (1H，t)， 8.64(lH，s)，10.00 (lH，s)· LC/MS，t = 3.63分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 449， 15 與分子式 C17H15N4OF481Br—致。 實例230 : 2_(2_漠氣-4-氯-苯基胺基)-4-三氟甲基·嘧啶-5- 羧酸環丁基甲基-醯胺 20
-178- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（177) 以類似於實例160的方式，由2-乳-4-二氟曱基-喊咬-5-羧酸環丁基甲基-醯胺(8()毫克)與2-溴-4—氣苯胺(281毫 克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後’可製得標題之 化合物（105毫克）。 5 NMR (DMSO-d6) δ 1.67-2.08 (6Η, m), 2.45 (1H, m), 3.23 (2H, t), 7.52 (2H, m), 7.85 (1H, s), 8.53 (1H, t), 8.60 (1H, s), 10-00 (1H, s). LC/MS，t = 3.75分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 465， 與分子式 C17H15N4OF335Cl81Br—致。 10 實例231 : 2-(2-氧-4-漠-苯基胺基V4-三氟甲基-哺哈_5·, 醢瑗己某甲基-藤胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基_嘴咬· 2〇 5-羧酸環己基甲基-醯胺(80毫克)與2-氟-4-溴笨胺(236毫 克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後，可製得標題之 化合物(96毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 0.90-0.92 (2H，m)，1·15-1·2〇 (3H m) 1.44-1.46 (1H，m)，1·63·1·72 (5H，m)，3·05 (2H，t)，7·44 〇η -179- 200410946 A7 ______B7_ 五、發明說明（178 ) d)，7·55 (1H，t)，7·64 (1H，dd)，8·55 (1H，t)，8·66 (1H，s)， 10.〇〇(lH，s)· LC/MS，t = 3·83分鐘，觀察到的分子離子_+] = 477， 與分子式 C19H19N4OF481Br — 致。 5 f-^lL-232 · 2-(2-氣_4_漠-笨基胺基)-4·三氣甲基-嘴唆-5-_ 酸（四乳·17比喃-4-基甲基酿胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2·氣-4-三敗甲基_喷咬 I5 ^竣酸(四氫-吼喃-4-基甲基)-醯胺(80毫克)與敦臭苯 胺⑵5毫克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後，可製 得標題之化合物（100毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1·16-1·23 (2H，m)，1.6〇 (2H d) 1 71 (1H，m)，3·1 (2H，t)，3·25 (2H，m)，3·85 (2H，d)，7·43 (1H d) 20 7.55 (1H，t)，7·64 (1H，dd)，8·60 (1H，t)，8.65 (1¾ s)，α ⑻ (1H, s). ' LC/MS，t = 3.28分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = ， 與分子式 C18H17N402F481Br — 致。 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（179) 實例233 : 2-(2-氮-4-氟-笨基胺基三氟甲基-嘧啶-5-羧
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺(80毫克)與2-氣-4-氟苯 10 胺（180毫克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後，可製 得標題之化合物(95毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1.14-1.23 (2H, m), 1.59 (2H, d)3 1.71 (1H，m)，3·1 (2H，t)，3·25 (2H，m)，3·85 (2H，d)，7.27 (1H，m)， 7.55 (2H, m), 8.58 (1H, t), 8.61 (1H, s)5 10.00 (1H, s). 15 LC/MS，t = 3.148分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 433， 與分子式 C18H17N402F435C1 — 致。 實例234 : 2-(2-氣-4-溴-笨基胺基)-4-三氟曱基-嘧啶-5-羧 酸(四氮-p比喃-4-基曱基)-酿胺 20
-181· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（ISO) 以類似於實例166的方式，由2_氣_4_三氟甲基-嘧啶-5-叛酸(四氫-吼喃-4-基曱基)-酿胺(80毫克)盘2-氣-4-溴苯 胺(255毫克，ex Lancaster)，以2N鹽酸弄散純化後，可製 得標題之化合物（102毫克）。 5 NMR (DMSO-d6) δ 1.14-1.23 (2Η, m)5 1.58 (2H d), 1.72 (1H, m), 3.1 (2H, t), 3.28 (2H, m), 3.84 (2H, d), 7.51 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.82 (1H, d), 8.58 (1H, t), 8.63 (1H, s), 10.00 (1H, s). LC/MS，t = 3.42分鐘，觀察到的分子離子= 495， 1〇 與分子式 C18H17N402F335Cl81Br — 致。 壹例235 : 2·(2_氳氰基-笨基胺某氟甲基-嘧啶_5_ 叛酸（四鱼〆比喃-4-基甲基酿脸
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧啶一 20 5-羧酸(四氫-吡喃-4·基甲基)-醯胺(80毫克)與2-氯-4-氰基 苯胺（188毫克，ex Lancaster)，可製得標題之化合物(22毫 克)樣品，是利用質量指向的自動製備法純化。 NMR (DMSO-d6) 5 1.14-1.23 (2H, m), 1.59 (2H3 d), 1.72 (1H，m)，3·12 (2H，t)，3·23 (2H，m)，3·85 (2H，d)，7·87 (1H，d)， -182- 本紙張尺度適用中國國家標準(〇SfS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（181) 7·92 (1H，d)，8.14 (1H，s)，8·65 (1H，t)，8·75 (1H，s)，10.20 (1H，s). LC/MS，t = 3.11分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 44〇， 與分子式 C19H17N502F335C1 — 致。 5 壹例236 : 2_(2-氪-4-三氟甲基-茉某胺篡三氟甲某_痛 啶-5-羧酸（四氫-吡喃-4-基甲基>醢^
以類似於實例166的方式，由2_氣-4_三氟甲基-癌淀_ 5_缓酸(四氫比喃-4-基甲基)-醢胺(8〇毫克)與2_氣_4-三氣 15甲基苯胺(241毫克，ex Lancaster)，可製得標題之化合物 (48毫克）’樣品是利用質量指向的自動製備、法纟屯化。 NMR (DMSO-C16) 6 1·17-1·23 (2H，m)，1 59 (2h，办 i 72 (1H, m)5 3.12 (2H, t), 3.23 (2H, m), 3.85 (2H ^ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 aj, /.// (1H, a). 7·88 (1H，d)，7·96 (1H，s)，8·63 (1H，t)，δ·72 (1H s) i〇 i5 20 (1H，s). 5 LC/MS，t = 3·47分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 483， 與分子式 C19H17N402F635C1 — 致。 實例237 : 2-(2-氧-4·氣基-苯基上 ㈣183- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（182) 羧酸環己基甲基-醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環己基甲基-醯胺(80毫克)與2-氣-4-氰基苯胺（189 毫克，ex Lancaster)，可製得標題之化合物（15毫克），樣品 10 是利用質量指向的自動製備法純化。 NMR (DMSO-d6) 5 0.90(2H，m)，1.15-1.23(3H，m)，1.44-1·46 (1H，m)，1.67-1.73 (5H，m)，3.06 (2H，t)，7·87 (1H，dd)， 7·92 (1H，d)，8.14 (1H，d)，8.58 (1H，t)，8·74 (1H，s)，10.10 (1H, s). 15 LC/MS，t = 3·67分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 438， 與分子式 C2GH19N5OF335Cl — 致。 實例238 : 2-(2-溴-4-氯-笨基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧 酸環己基甲基-醯胺 20
-184- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（m 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環己基甲基-醯胺(80毫克)與2-填氯苯胺(255毫 克，ex Lancaster)，可製得標題之化合物(6毫克），樣品是 利用質量指向的自動製備法純化。 NMR (DMSO-d6) (5 0.89-0.95 (2H, m), U5-1.20 (3H, m), 1·44-1·46 (1H，m)，1·62-1·72 (5H，m)，3·〇4 (2H，t)，7·52 (1H， m)，7·85 (1H，d)，8·53 (1H，t)，8·61 (1H，s)，10·10 (1H，s)· LC/MS，t = 3.94分鐘，觀察到的分子離子[MH+] ：= 493， 與分子式 C19H19N4〇F335Cl81Br—致。 10 計 實例239 : 2-(2-漠-4-氣-笨基胺基V4_s氟甲某-痛咬-5-叛 酸（四鼠-p比喃-4-基曱基V酿胺 15
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於實例166的方式，由2-氣-4-三氟甲基-癌咬-5-羧酸(四氫-吡喃-4-基甲基)-醯胺(80毫克)與2_漠_4_氣苯 胺(255毫克，ex Lancaster)，可製得標題之化合物（6毫 克），樣品是利用質量指向的自動製備法純化。 NMR (DMSO-d6) 5 1.14-1.23 (2H, m), 1.58 (2H, d), 1.72 (1H, m), 3.1 (2H, t), 3.28 (2H, m), 3.84 (2H, d), 7.50 (2H, m), -185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（184) 7·82 (1H，d)，8.58 (出，t)，8 63 (1H，s)，1〇 〇〇 (ih，s) LC/MS，t - 3·40分鐘，觀察到的分子離子_+] 與分子式 Cl8Hl7N4〇2F335Cl81Br - 致。 495 實例 240 : 2-(3-湟岔* 一 -^三氟甲某-嘧啶-5-羧酸環丙'ΜΜ 10
15 ex 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 j類似於參考實例1 (e)的方式，由2·(3_漠苯基胺基)_ 4 一氟甲& 酸⑽毫克)與環丙基甲基胺(19毫克， ^刪㈣’可製得標題之化合物(24毫克），樣品是利 用質量指向的自動製備法純化。 NMR (DMSO-d6) 22 (2H，叫，〇 45 (2H，叫，i 67 (lH， m)，3·13 (2H，t)，7·23 (1H，d)，7·30 (1H，t)，7·72 (1H，d)，8.10 (1H5 m)5 8.68 (1H, t)5 8.80 (1H, s), 10.60 (1H, s). LC/MS，t = 3.49分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 417， 與分子式 0^6¾4 N4〇F381Br —致。 實例_ 2-41 ·· 2_(2,4f氣苯基胺某V4-三氟曱基-嘧啶-5-羧酸 環_丙基甲某-醯胺 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（185)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以類似於實例166的方式，由2-(2,4-二氣笨基胺基)-4-二氟甲基咬_5_叛酸(80毫克)與環丙基甲基胺（19毫克， ex Lancaster)，可製得標題之化合物(58毫克）。 10 NMR (DMSO-d6) 5 0·22 (2H，m)，〇·45 (2H，m)，1·67 (1H， m)，3·13 (2Η，t)，7·23 (1Η，d)，7.30 (1Η，t)，7·72 (1Η，d)，8·10 (1H，m)，8·68 (1H，t)，8·80 (1H，s)，10.60 (1H，s)· LC/MS，t = 3·56分鐘，觀察到的分子離子[mh+] = 405， 與分子式 C16H13N4OF335Cl — 致。 15 X倒242 : 2-(2,3-二氟苯— 基胺基)-4-三氟甲基-痛哈_5邊酸 環己基甲基-醯胺
對溶解在1，4-二噁烷(1毫升）的2-氣-4-三氟甲基_响咬_ 5-叛酸環己基甲基-醯胺(實例i66a)(50毫克)之溶液，加入 -187-
200410946 Α7 Β7 五、發明說明（〗86) 2,3-一氟苯胺 Aldrich)(l 13 毫克），使用 Radleys Greenhouse Parallel Synthesiser，將混合物迴流擾拌47小時，使用吹 送氮氣單元除去二噁烷，殘留物置入甲醇(〇·5毫升)與二甲 亞砜(〇·5毫升），利用質量指向的自動製備法純化，可製得 5 標題之化合物（16毫克）。 NMR (氣仿-d6) 5 0.94-1.08 (2H，m)，1.15-1.34 (3H，m)，1.5-1·6 (>1H，m&水)，1.65-1.73 (1H，m)，1·73-1·83 (4H，m)，3·30 (2H，t)，5·91 (1H，bs)，6.88-6.98 (1H，m)，7·08-7·1 (1H，m)， 7·66 (1H，bs)，8.16-8.25 (1H，m)，8·75 (1H，s)· 10 LC/MS，t = 3·66 分鐘，[MH+] = 415，與分子式 C19H19 F5N4O *^ 致。 實级243 : 2_(2_氟_3-二氟甲基-笨某胺基V4-三氣甲篡-痛 嗳-5-羧酸環己某甲篡-醢脸 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 以類似於貫例242的方式，由溶解在1，4_二。惡院(1毫 升）中之2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環己基甲基-醯胺(實 例166a)(50毫克)與2_氟_3_三氟甲基苯基胺(Aldrich)(156 毫克)反應，可製得標題之化合物（n毫克）。 NMR (氣仿-d6) (5〇·94-1·08 (2H，m)，1·15·1·34 (3H，m)， -188- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公袭) 200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（〗87) 1.55-1.59 (1H, m), 1.65-1.73 (1H, m), 1.73-1.83 (4H, m), 3.30 (2H，t)，5.91(lH，bs)，7.28-7.37 (2H，m)，7.74(lH，bs)，8.65-8.73 (1H，m)，8.77-8.80 (1H，m)· LC/MS，t = 3.66 分鐘，[MH+] = 465，與分子式 C20H19 5 F7N4O —致。 實例244 : 2-(2-氣-4-甲基笨基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧 酸環己基曱基，蘸胺
對溶解在1，4-二噁烷(1毫升）中之2-氯-4-三氟甲基-嘧 15 啶-5-羧酸環己基曱基醯胺(實例166a)(50毫克)溶液，加入 2-氣-4-甲基苯基胺（Aldrich)(109毫克），使用Radleys Greenhouse Parallel Synthesiser，將混合物迴流授拌 24 小 時，使用吹送氮氣單元除去二噁烷，殘留物置入甲醇(0.5 毫升）與二甲亞砜(0.5毫升），利用質量指向的自動製備法 20 純化，可製得標題之化合物(24毫克）。 NMR (曱醇-d6) 6 1.50-1.60 (2Η, m), 1.70-1.89 (3H, m), 2.06-2.15 (1H，m)，2·2-2·26 (1H，m)，2.27-2.38 (4H，m)，2.88 (3H，s)，3·71 (2H，d)，7·68 (1H，d)，7·85 (1H，s)，8·31 (1H，d)， 9.10 (1H, s). -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐）
200410946 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（is〇 LC/MS，t = 3·81 分鐘，[ΜΗ+] = 427，與分子式 C20H22 35C1F3N40 — 致。 實例245 : 2-(4-氣-3-甲氣基笨基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-5 羧酸環己基甲基-醯胺
10 以類似於實例243的方式，由溶解在1，4-二噁烷(1毫 升）中之2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環己基甲基-醯胺(實 例166a)(50毫克)與4-氣-3-甲氧基苯基胺(Wychem)(122毫 克)反應，可製得標題之化合物(33毫克）。 15 NMR (甲醇-d6) 5 0.95-1.06 (2H，m)，1.20-1.34 (3H，m)， 1·55-1·64 (1H，m)，1.65-1.71 (1H，m)，1.72-1.85 (4H，m)，3.19 (2H，d), 3·90 (3H，s)，7·18 (1H，dd)，7.27 (1H，d)，7.80 (1H， bs), 8.64 (1H, s). LC/MS，t = 3.79 分鐘，[MH+] = 443，與分子式 C20H22 20 35C1F3N402 —致。 實例246 : 2-(5-氣-2_曱基笨基胺基)-4-三氟曱基-嘧啶-5-羧 酸環己基甲基-醯胺 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（I89)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 以類似於實例243的方式，由溶解在1，4-二噁烷(1毫 升）中之2-氣-4-三氟甲基-嘴咬-5-叛酸環己基甲基·酿胺(實 例166a)(50毫克)與5-氣-2_甲基苯胺(Aldrich)(110毫克)反 應，可製得標題之化合物(36毫克）。 10 NMR (曱醇-d6) (5 1.47-1.59 (2H，m)，1.72-1.89 (3H，m)， 2.05-2.18 (1H, m), 2.19-2.25 (1H5 m), 2.31 (4H, t), 2.79 (3H, s)，3·71 (2H，d)，7.76 (1H，dd)，7·76 (1H，d), 8.17 (1H，d)， 9.09 (1H, s). LC/MS，t = 3.77 分鐘，[MH+] = 427，與分子式 C20H22 15 35C1F3N40 — 致。 實例247 : 2-(3-氣-4-氟-苯基胺基)-4-三氟曱基·嘧啶-5-羧 酸環戊基甲基-醯胺 20
-191- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（I90) 在100°C下，氮氣層中，擾拌溶解在1，4-二嗔烧(1.2毫 升）中之2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5·羧酸環戊基甲基-醯胺 (116毫克，實例183a)與3-氣_4_氟苯胺(ex-Alddch，275毫 克）溶液經6小時，將冷卻後的反應溶液在真空下濃縮， 5 以乙酸乙酯（5毫升)處理，以2M鹽酸水溶液洗滌(2 X 3毫 升），再經鹽水洗滌，乾燥(使用硫酸納），於真空下濃縮溶 液，可製得標題之化合物（104毫克）。 NMR (甲醇-d6) ¢1.15-1.32 (2H，m)，1.46-1.66 (4H，m)， 1·66-1·78 (2H，m)，2·1 (1H，q)，3·17 (2H，t)，7·4 (1H，t)，7.63-10 7·7 (1H，m)，8·05 (1H，dd)，8·61 (1H，t)，8·79 (1H，s)，10.6 (1H, s). LC/MS，t = 3.7分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 417，與 分子式 C18H17CIF4N4O — 致。 15 實例248 · 2-(3-風-2-氟-笨基胺基)-4-三氟曱基-哺咬_5_難 酸環戊基甲基-醯胺
以類似於實例247的方式，將3-氣-2-氟苯胺(ex-ACr〇S， 275毫克)反應18小時，類似方式處理後，攪拌入異己烷 -192- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（191) (6毫升），過濾後可得標題之化合物(82毫克）。 NMR5(CDC13) 1.2-1.34 (2H, m), 1.55-1.76 (>4H, m+H20), 1.78-1.89 (2H, m)5 2.16 (1H, q), 3.41 (1H, t), 5.83-5.95 (1H, brt)，7·1_7·18 (2H，m)，7.28 (1H，s)，7·66 (1H，brs)，8·3-8·4 5 (1H，m)，8·75 (1H，s)· LC/MS，t = 3.7分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 417，與 分子式 C18H17C1F4N40—致。 f例249 : 2-(2-氮-5-氟·茉基胺基)-4-三氟甲基·嘧啶-5-# 10 酸環成基甲基-醯胺 F F--F Ο
CI 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在100°C下，氮氣層中，攪拌溶解在1,4-二噁烷(1毫升) 中之2-氣-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環戊基甲基-醯胺（100毫 克，實例183a)與2-氣-5-氟苯胺(ex-Fluorochem，237毫克） 溶液經18小時，冷卻後，在真空中將冷卻的反應混合物 20 濃縮，以乙酸乙酯（5毫升)處理，經2M鹽酸水溶液(2 X 3 毫升），再經水(2 X 3毫升)洗滌，乾燥(使用硫酸鈉），於真 空下濃縮溶液，殘留物經質量指向的自動製備性純化，可 製得標題之化合物(35毫克）。 NMR5(CDC13) 1.2-1.35 (2H, m), 1.53-1.76 (>4H, m+H20), -193- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（m) 1.78-1.90 (2H, m), 2.17 (1H, q), 3.41 (2H, dd), 5.9 (1H, brt), 7.0-7.11 (2H, m), 7.65-7.7 (1H, m), 8.56 (1H, dd), 8.79 (1H, s). LC/MS，t = 3.67分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 417，與 分子式 CisH17 CIF4N4O — 致。 5 豐例250 : 2-(3.4-二氣茉基胺基V4·三氟甲基-嘧啶-5-#S參 (四戰,-11比喃-4-基甲基)-酿胺
以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(3,4-二氣苯基胺 基)-4•三氟甲基·嘧啶-5-羧酸(30毫克)與4-胺基甲基四氫吡 15 喃(20毫克，ex CombiBlocks)，可製得標題之化合物(38毫 克）。 NMR^(CDC13) 1.18-1.25 (2H, m), 1.62 (2H, d), 1.74 (1H, m), 3·1 (2H，t)，3·25 (2H，m)，3·85 (2H，d)，7·60 (1H，t)，7·69 (1H， m)，8.16 (1H，dd)，8·64 (1H，t)，8·84 (1H，s)，10.70 (1H，s)· 20 LC/MS，t = 3·45分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 449，與 分子式 C18H17N40235C12F3—致。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例251 : 笼篡胺某V4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸環成基甲 基-酿胺 -194- 1紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱^ ' 200410946 A7 B7 五、發明說明（193)
0 F--F
5 以類似於參考實例1(c)的方式，由2-(苯基胺基)-4-三 氟甲基咬-5-叛酸(3〇毫克)與環戊基甲基胺鹽酸鹽(21毫 克）’經分散於乙醚中純化後，可製得標題之化合物(32毫 克）。 10 NMR (DMSO-d6) ^ 1.20-1.25 (2H, m), 1.48-1.72 (6H, m)5 2·07 (1H，m)，3·13 (2H，t)，7·04 (1H，t)，7·34 (2H，t)，7·74 (2H， d)，8·58 (1H，t)，8·70 (1H，s)，10.35 (1H，s). LC/MS，t = 3.52分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 365，與 分子式 CisHi9 N4〇F3 —致。 15 實例252 · 2_(2_氣-3_二氣甲基-笨暴哮基)-4-三氣曱基-嘴 受-5-羧醢瑷丁基甲某-醯g
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以微波照射在180°C下，將溶解在2_氟_3_(三氟曱基)苯 胺(0.5宅升）的2-氣-4-二氟甲基―喊咬缓酸環丁基甲基_ -195- i紙張尺度適_用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公幻------— 200410946 A7 B7 五、發明說明（l94) 醯胺(200毫克)加熱30分鐘，將殘留物溶解於二氣甲烷並 於矽膠(Merck 9385)上純化，係使用Biotage Horizon系 統，以10%乙酸乙酯/異己烷至1〇〇%乙酸乙酯進行梯度流 洗，可製得標題之化合物。 5 NMR (CDC13) δ 1.70-1.81 (2Η, m), 1.86-2.00 (2H, m), 2.07-2.17 (2H, m), 2.51-2.65 (1H, m), 3.48 (2H, dd), 5.78-5.86 (1H, m)5 7.25-7.36 (2H, m), 7,70-7.76 (1H, bs), 8.64-8.72 (1H, m), 8,75-8.79 (1H, s). LC/MS，t = 3.64分鐘，觀察到的分子離子[MH+] =： 437，與 10 分子式 c18h15f7n4o — 致。 實例253 : 2-(2•甲基-4_氣-茉基胺基)-4-三氟甲某-痛咭_5_ 羧酸環丁基甲篡-醯脍 F 15 F——F Ο
對溶解在1，4-二噁烷（ι·〇毫升）的2_氟_4-三氟甲基-嘧 20唆-5-叛酸環丁基曱基-醯胺(50毫克)溶液，加入2-曱基-4-氯苯胺（120毫克)並以微波照射在i8〇〇c下將其加熱3〇 χ 2 分鐘，將殘留物溶解於1 : 1的DMSO :曱醇（1·〇毫升）， 並經質量指向的自動純化法純化，可製得標題之化合物 (36毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200410946 A7 B7 五、發明說明（l95) NMR (CDCI3) δ 1.79-1.80 (2Η, m), 1.85-1.99 (2H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.25-2.63 (1H, m), 5.74-5.83 (1H, m), 7.15 (1H, bs), 7.2-7.78 (2H, m), 7.81 (1H, d), 8.66 (1H5 s). LC/MS，t = 3.6分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 398，與 5 分子式 C18H18C1F3N40 — 致。 實例254 : 2-(2•三氩甲某-4-溴-茉基胺基V4-三氟甲某-嘧 啶-5-#醢（四氪-吡喃-4_基曱基；1邊胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以微波照射，在190°C下，將溶解在2-氟-三氟曱基-4-15 溴苯胺(〇·5毫升）的2·氣-4-三氟曱基-嘧啶-5-羧酸(四氫-吡 喃-4_基曱基)-酿胺(80毫克)加熱20分鐘，樣品經質量指 向的自動-純化法純化，可製得標題之化合物(21毫克）。 NMR (DMSO-d6) 5 1·15-1·23 (2H，m)，1.57 (2H，d)，1.60 (1H，m)，3·09 (2H，t)，3·26 (2H，t)，3.84 (2H，d)，7·51 (1H，d)， 20 7·95 (2H，m)，8·58 (2H，s，t)，10.00 (1H，s)· LC/MS，t = 3.41分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 529，與 分子式 C19H17N402 F681Br—致。 實例255 : 某胺某三氟甲基-嘧咭-5-羧醜瓜 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
200410946 A7 B7 五、發明說明（丨96) 疏吡喃-4-某甲基)-醯胺 a) 4-(胺基曱基)四氫硫ϋ比喃
在氮氣層中，室溫下，在5分鐘的期間，將硼烷-四氫 呋喃錯合物（1Μ，於四氫呋喃中，1毫升)加至溶解於乾的四 氣咬鳴（5毫升）的四氮-2Η-硫吼喃_4_曱月奮（1.27 克)[Heimgartner et al，Helv· Chim· Acta 80(5)，1528 (1997)] 10 溶液中，加熱迴流過夜後，冷卻至20°C，保持低於25°C 的溫度下滴入甲酵(15毫升），再將混合物冷卻至〇t，通 入乾燥的氣化氫氣泡經15分鐘，所得混合物予以加熱迴 流1·5小時，濃縮，殘留物再與甲醇濃縮兩次，加入乙醚 (30毫升），製得白色油質固體，傾去乙醚，殘留物溶解入 15水(3〇毫升），以二氣曱烷萃取(2 X 30毫升），殘留的水溶 液以氫氧化鈉弄成強鹼性後，以二氣甲烷萃取(2 χ 3〇毫 升），併合的萃出物經碳酸鉀乾燥，濃縮，可製得標題之 化合物(390毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (DMSO) ,5 1.2 (5Η, m), 2.0 (2H, m), 2.36 (2H, m), 20 2.55 (4H, m). ’ b) 2_(3-氣笨基胺基>4-二仇甲基-嘧啶-5_羧酸（四氫硫吡 喃-4-基曱基)-酿胺 -198-
200410946 A7 B7 五、發明說明（197 )
以類似於參考實例lb)的方式，由2-(3-氣苯基胺基)-4-三氰甲基嘧啶-5-羧酸(95毫克)與4-(胺基甲基)四氫硫吡喃 (79毫克)(上述的）可製得標題之化合物(92毫克）。 NMR (DMS0-d6) δ 1.26 (2H5 m)5 1.55 (1H, m), 2.01 (2H5 10 m)，2.60 (4H，m)，3·10 (2H，t)，7.09 (1H，m)，7.37 (1H，t)， 7·65 (1H，m)，7·96 (1H，m)，8.63 (1H，t)，8·81 (1H，s)，10.6 (1H，s). LC/MS CF111437, t = 3.61分鐘，觀察到的分子離子[MH+] =431，與分子式 C18H1835C1F3N40 S — 致。 15 實例256 : 2-(2,4-二氮笨基胺基)-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸 (四氮硫p比喃-4-基曱基)-酿胺 Μ t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
以類似於參考實例lb)的方式，由2-(2,4-二氣苯基胺 基)-4-三氟曱基嘧啶-5-羧酸(106毫克)與4-(胺基曱基)四氫 -199- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（丨9〇 硫吡喃（79毫克)(實例255a)可製得標題之化合物（82毫 克）。 NMR (DMS0-d6) 5 1·27 (2H，m)，1.55 (1H，m)，2·00 (2H， m)，2·59 (4H，m)，3·〇8 (2H，t)，7·47 (1H，m)，7·57 (1H，d)， 5 7·72 (1H，m)，8·59 (1H，t)，8.64 (1H，s)，10.0 (1H，s)· LC/MS CF111493, t = 3·7〇分鐘，觀察到的分子離子[MH+] =465，與分子式 Ci8Hi735Cl2F3N4〇 S — 致。 實例263 : 二4_三氟甲基-痛啶_5_羧酸(2-酮 10 某-丙基
15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 在0°C下，對攪拌中溶解於二甲亞砜(6·〇毫升)與三 基胺(324毫克)的2-(3-氣-苯基胺基)_三敦甲基竣j (2-經基-丙基)-醢胺(200晕克）溶液，加入溶解於二曱亞; (6.0毫升）的三氧化硫-吡咬錯合物(250毫克)溶液，回溫 室溫且於2小時後，以二氯甲烷稀釋混合物並以0β1Ν 酸洗滌二次，將有機層乾燥（使用硫酸鈉），濃縮，樣 經質量指向的自動-純化法純化，可製得標題之化合物(< 毫克）。 NMR (DMSO-d6) 2·15 (3Η，s)，4.13 (2Η，d)，7·1〇 (1Η，( -200- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A7 B7 五、發明說明（199) 7·36 (1H，t)，7·67 (1H，d)，7·96 (1H，s)，8·84 (1H，），8·94 (1H， t)，1〇·55 (1Η，s)· LC/MS，t = 3.18分鐘，觀察到的分子離子[MH+] = 373，與 分子式 C15H12N4〇2F335Cl — 致。 5 實倒264 · 2-(3-氣笑篡胺基)-4·三氟甲基癌唆_5_#醯（9, 基"六氫-I/6-鈽吡喃-4-篡甲某V醯脖
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將2_(3_氣苯基胺基)_4_三氟甲基_嘴唆_5_缓酸(四氫·硫 吡喃-4-基甲基醯胺（實例255)(82毫克）溶解於二氯甲烷 15 (15>毫升），置於冰浴上冷卻，以5分鐘的期間滴入溶解於 二氣甲烧(5毫升）中的3_氣過苯曱酸(95毫克；Lancaster 50-56%)溶液，在室溫下授拌2小時後，加入飽和的硫酸 氫鈉溶液(10毫升），將混合物攪拌15分鐘，加入二氣甲 烷(2〇毫升）、飽和的碳酸氫鈉溶液(20毫升）與水(3〇毫 20升），=出有機層，經水洗滌(2x3〇毫升），乾燥、(使用硫酸 鎂），濃縮成油質物，樣品矽膠層析純化（以1〇 :丨的二氣 甲烧/甲醇流洗）’可製得標題之化合物（17毫克）。 、 LC/MS，t = 3.09分鐘，觀察到的分子離子[MH+]== 463，與 分子式 c18h1835ci f3n4o3s — 致。 •201- 木紙張尺度週用中國『家標準(〜私4規格（21(^297公爱)--- 200410946 A7 B7 五、發明說明（2〇〇 ) 置金二虱-苯基胺棊氟甲基嘧啶-5-羧酸 醜·棊-六氣-I/6-硫吡座甲基)_醯胺
以類似於實例264的方式，由2_(2,4_二氣苯基胺基)_4_ 10三氟甲基嘧啶_5_羧酸（四氫-硫吡喃基甲基)_醯胺（實例 256)(72毫克)與3-氣過苯甲酸(146毫克），可製得標題之 化合物(63毫克）。 LC/MS，t - 3·21分鐘，觀察到的分子離子[mh+] = 497，與 分子式 CisHn 5C1 2F3N4O3S — 致。 15 實例266 米研磨的化合物之臂传 秤取2.5克實例176的化合物置入1〇毫升的離心管 内，秤取25毫升的0.3毫米釔鍅(YTZ)陶瓷研磨珠(製造廠 商· Tosoh,曰本，供應商：Glen Creston Ltd·，批次序 20號：5280130030),置入50毫升的研磨瓶中，以量筒量取 22·5宅升的1.5%HPMC水溶液至1〇〇毫升燒杯，以ultra
Turrax T25均質機將溶液均質3秒鐘，將2·5克的化合物 之約200毫克加至HPMC溶液並設定在最低速率下攪拌， 直到私末變濕’重覆這樣的作業直到所有的化合物均被加 -202- 个取浓人度遇用Υ因四豕孫平(INS)A4規格（210 X 297公笼） .装- •訇丨 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200410946 A7
入，然後調咼均質機的速率至最大，將懸浮物再均質三分 鐘，令此懸浮物靜置30分鐘以便某些泡沬消失，再將懸 浮物倒至含有YTZ陶瓷研磨珠之50毫升瓶中，攪拌以釋 放任何的小氣泡，裝上瓶蓋，以一些Nesco薄膜將瓶子密 5封，於第二個50毫升奈米研磨瓶中重覆一次此過程，將 兩瓶子置於Retsch研磨機上研磨共8小時。 自Retsch研磨機上取下研磨瓶並過夜使之冷卻及泡床 消失，過夜後將懸浮物與珠粒的混合物通過200微米筛 孔、直徑為40毫米的篩子，將取自各50毫升瓶中的内含 10物以1.5%HPMC水溶液：1〇%原懸浮物體積（即2.5毫升) 洗條’將兩瓶中的懸浮物併成一批次，從上述方法取得的 懸浮物稱之為濃縮物。 取一濃縮物樣品以1比4稀釋於1.5%HPMC水溶液製 付浪度為25毫克/毫升之微小粒子，此第一次的稀釋物經 15 HPLC分析，經計算濃縮物的濃度為91.21毫克/毫升。 HPLC條件 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 柱層··勻稱的C18 5微米3·9 X 150毫米管柱；流速·· 1.〇 毫米/分鐘；柱層溫度·· 40°C ; UV偵測·· 280nm。 20 移動相梯度：A :水+0.1%三氟乙酸(TFA)
B :乙猜 + 0.1% TFA -203- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 200410946 五、 發明說明（ 202 ) 表A: HPLC梯度 5
表Β:粒子大小分析 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〆， w 、 奈米研磨前 奈米研磨後 化合物 -· 'r1 ,., 50%百分位 1 赚獅 _:__1謂_ (微米 吟％百分位 ;囊^^麵纏|^黨_議難|瓣缝 (微米） 50%百分位 (微米） 95%百分位 (微米） 實例176 13.15 68.7 0.33 1.78
ο 1X 使用21.36毫升的濃縮物與（ι〇〇_20·34)毫升=83.64毫 升的稀釋劑（1.5%HPMC的水溶液），製備出濃度為15.0毫 克/毫升的稀釋物。 204- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2〇3 ) 使用上述方法’將各1克量的實例19，34，194， 217 , 228 , 247之化合物予以奈米化，並在奈米研磨前與 奈米研磨段進行粒子大小之分析，結果被列於表C。 5 表C· 化合杨V ; ：：…/> V、* 、 〆、Μ 1 .誦 、’， (> 奈米研 :磨前 奈米研磨後 50%耳分位 mfi 丨95〇/〇百分位 Mm 50%百分衩 (微米） 95%百分位 mm 實例247 13.2 68.7 0.64 2.53 實例217 5.70 34.9 0.34 1.30 實例19 5.22 25.5 0.40 1.40 4.65 47.1 0.44 1.69 6.78 33.7 0.56 1.97 10.46 32.7 0.18 0.56 供醫藥使用並加入奈米研磨前或奈米研磨後之本發明 的化合物之配方，可被製成多種型式且可配合無數種的賦 型劑配製，這類配方的實例舉例如下： -205- 4 計丨 •線· 尽紙诋尺度迥用國國豕標毕(CNS)A4規格(210x297公釐） 200410946 Α7 Β7
复例267 :吸入劑配方 從計量的劑量吸入器將式(I)的化合物或其藥學可接受 的衍生物（1毫克至HK)毫克）氣霧化以遞送每次使用所要 量的藥物。 5 复例268 :錠劑配方 每錠劑 40毫克 20毫克 20毫克 20毫克 1.3毫克 乾劑/組成分 L活性組成分 (式(I)的化合物或其蘗學可接受的衍生物） 2·玉米澱粉 3·藻酸 4·藻酸納 5·硬脂酸鎂 丝JL配製鞋序： 經濟部智慧財產局員工诮費合作社印製 1〇人將組成分1，2，3與4置於適當的混合機/拌合機内掉 合，小心地混合下，分批加入足夠的水至拌合物内，至圏 塊具有方便製成濕團粒的粘性，將團塊通過具有Ν〇·8篩 目（2·38笔米）師子之振盪團粒機，作成顆粒，置於 (60〇的烘箱乾燥直到乾燥，以Ν〇·5的組成分將乾燥的顆 15 ，潤滑，並在適當的錠劑壓製機中將經潤滑的顆粒壓成貧 -206- 涵尺度適用fTOg?(cNS)M規格（210χ2^^〇 200410946
的配方 供雜消化道投與的醫藥組成物的製備法為··將適當量的 式(I)化e物加熱溶解於聚乙二醇，再以水將此溶液稀釋供 5注射PhEur·(至10〇毫升），然後使之通過o n微米的薄膜 過渡器過渡除菌並密封於無菌的容器内。 、 η 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •207· 本紙張尺度適ni家標準(CNS)A4規格（21G χ 297公打

Claims (1)

  1. 200410946 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 種具式⑴的化合物 R I 札 /Ν' R1R2N. Ο) 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中： Y 為本基’選擇地經一、二或三個取代基取代； R 為選自氫，Cu烧基，C：3·6環烧基與經函素取代 的Cw烷基； R2為(CH2)mR3，其中m為0或1 ; 或R1與R2 —起與其附接的N形成選擇地經取代之^ 至8-員非芳族雜環基環； 為選擇地經取代之4-至8-員非芳族雜環基環， 選擇地經取代之C3_8環烷基，選擇地經取代之直 鏈或支鏈的C^h)烷基，C5_7環烯基或R5 ; 為選自氫，Cw烷基，C3-6環烷基，或經鹵素取 代的 cle6 烷基，c〇CH3，與 S02Me ; R5為 R3 R4
    R 其中Ρ為〇, 1或2且X為CH2或〇 208 - 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 92415B 200410946 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 R6 為甲基，氣或CHxFn，其中n為1，2,或3，x 為0，1或2且η加X至多達3; 為 OH，Cw 烷氧基，NR8aR8b，NHCOR9， NHS02R9，SOqR9 ; 為Η或Cm烷基； 為《[或Cw烷基； 為Ci.6烧基； 為0，1或2 ; 或為其藥學可接受的衍生物。 10 2.根據申請專利範圍第1項的化合物，其中Y為經取代 的苯基。 3·根據申請專利範圍第1項的化合物，其中化合物為具 式(la)者： R7 R 8a R R9q 8b 15 20 r1r2n
    其中： R1為選自氫，Ci-6烷基，C3-6環烷基與經函素取代 的Cw烷基； R2 為(CH2)mR3，其中m為0或1 ; 或R1與R2 —起與其附接的N形成選自下列之4-至 209 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 tt I 麵 I I I I I 康 I广1 i 200410946 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 5 ο 11 5 11 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 8-員之非芳族環：雜氮環·丁烷基，吡咯啶基，嗎 咐基，六氫吼11 井基，六氫吼唆基，四氫ϋ比咬基， 雜氮平(azapine)，雜氧平(oxapine)，雜氮環辛燒 基，雜氮氧環辛烷基與雜氮硫環辛烷基，其中任 一者可為無取代或經取代一、二或三個選自下列 的取代基：Cw烷基，Cm烷氧基，羥基，氰 基，鹵素，磺醯基，甲基磺醯基，NR8aR8b， NHCOCH3，（=0)，與-CONHCH3。 R 為2-或3-雜氮環丁烧基，雜氧環丁烧基(oxetanyl)， 雜硫環丁烷基(thioxetanyl)，雜硫環丁烷基_s-氧 化物（thioxetanyl_s-氧化物），雜硫環丁烷基_s，s_ 二氧化物，二氧戊烧基，吼洛唆基，四氫吱喃 基，四氫硫苯基，嗎咐基，六氫吼唆基，六說u比 口井基，四氫吡喃基，四氫硫吡喃基，硫嗎啉拳， 硫嗎啉基-s，s-二氧化物，四氫吡啶基，雜氮平 (azapine)，雜氧平(oxapine)，雜氮環辛烧基，雜 硫環辛烷基，雜氧環辛烷基，雜硫環辛烷基， C3·8環烷基，直鏈或支鏈的Cmo烷基，C5_7環 烯基或R5，其中任一者可為無取代或經取代 一、二或三個選自下列的取代基：Cl-6烷基， Ci-6烷氧基，羥基，氰基，鹵素，磺醯基，曱基 磺醯基，NR8aR8b，NHC0CH3，（=〇)，與-C0NHCH3 ； RlG為選自Cw烷基，經函素取代的Cl-6烷基，Ci_6 210 - 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公 200410946 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 R4 R5 院氧基，經基，氰基，鹵素，Ci-6烧基績醯基，-CONH2，-NHCOCH3，-COOH，經鹵素取代的 C!_6烷氧基，SC〗-6烷基與S02NR8aR8b ; 為選自氫，Cu烧基，C3_6環烧基，或經鹵素取 代的 Q.6 烷基，COCH3，與 S02Me ; 為 *
    其中p為0, 1或2且X為CH2或0; R6 為曱基，氣或CHxFn，其中η為1，2,或3，x 為0, 1或2且η加X至多達3; 為 OH，Cu 烷氧基，NR8aR8b，NHCOR9， NHS02R9，SOqR9 ; R8a為Η或C!_6烷基； R8b為11或Q_6烷基； R9 為Cw烷基； q 為0，1或2 ; d 為0，卜2或3 ; 或其藥學可接受的衍生物。 20 4·根據申請專利範圍第1至3項中任一項的化舍物，其 中R4為Q_6烷基或氫。 5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項的化合物，其 中R6為CF3。 6. 根據申請專利範圍第1或3項中之化合物，其係選自 10 15 R7 211 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200410946 A8 B8 C8
    ίο 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例1至265之一或其藥學可接受的衍生物。 7·根據申請專利範圍第丨至6項中任一項的化合物，其 係呈現奈米顆粒型式。 8· —種藥學組成物，其係包含根據申請專利範圍第工至 7項中任一項的化合物或其藥學可接受的衍生物。 9·根據申請專利範圍第8項的藥學組成物，其中另包含 藥學載劑或稀釋劑。 10. -種治療患有由大麻素2受_活性所齡病況之人 類或動物個體的方法，係包括對所述個體投與具療效 量=根據申請專利範圍第項中之式⑴化合物或 其樂學可接受的衍生物。 11. 根據申請專利範圍第10項的治療方法，其中病況為 ;;性疾病'發炎性疾病、疼痛、風濕性關節炎、多 發硬化症、骨關節炎或骨質疏鬆症。 -212 本紙張尺度適用中國國家標準規格（21〇χ297公釐） 200410946 (一） 、本案指定代表圖為··第·_圖（無) (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明·· 無
    本案若有化學式時，讀揭示最能顯示發明特義的
    R1R2N
    (l) 第2-1頁
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