CN101001859A - 吡咯并吡啶衍生物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及新的吡咯并吡啶衍生物，包含这些化合物的药物组合物，以及它们在治疗疾病尤其是疼痛中的用途，所述的疾病是由大麻素受体活性的升高或降低而直接地或间接地引起。

Description

吡咯并吡啶衍生物

本发明涉及新的吡咯并吡啶衍生物，包含这些化合物的药物组合物以及它们在治疗疾病尤其是疼痛中的用途，所述的疾病是由大麻素受体活性的升高或降低而直接地或间接地引起。

大麻素是一类特定的存在于印度大麻(Cannabis sativa)中的对精神起作用的化合物，包括约60种不同分子，最具代表性的是大麻酚、大麻二酚(cannabidiol)以及几种四氢大麻酚的异构体。大麻的治疗活性的知识可以追溯到中国远古时代，在5,000年以前，使用大麻来治疗哮喘、偏头痛以及一些妇科疾病。这些用途后来被确认，以致在约1850年，大麻提取物被包括在美国药典中并且一直保持至1947年。

已知大麻素对多种系统和/或器官引起不同的作用，最重要的是对中枢神经系统以及心血管系统的作用。这些效果包括改善记忆以及认知、欣快以及镇静。大麻素也增加心率并改变全身动脉压。也观察到涉及支气管收缩、免疫调节以及炎症的外周作用。大麻素降低眼内压以及影响呼吸以及内分泌系统的能力也有很多文件证明。参见如L.E.Hollister，Health Aspects of Cannabis，Pharmacological Reviews，Vol.38，pp.1-20，(1986)。最近，已经发现大麻素抑制细胞和体液免疫应答并显示消炎作用。Wirth等人，AntiinflammatoryProperties of Cannabichrome， Life Science，Vol.26，pp.1991-1995，(1980)。

尽管有前述的有利作用，大麻的治疗作用仍然存在争论，这是由于其相关的精神活性作用(引起依赖性以及成瘾性)，以及由于迄今尚未完全阐明的多方面的副作用。尽管自1940′年代以来，该领域的工作一直在进行，说明不是继发于CNS作用的、直接介导大麻素外周作用的证据一直受制于受体表征缺乏、有关内源性大麻素配体的信息缺乏，以及直至最近，受体亚型选择性化合物的缺乏。

发现第一种大麻素受体主要位于脑部、在神经细胞中，并且只有很少的一部分，位于外周细胞。从其分布的角度考虑，称之为中枢受体(″CB1″)。参见Matsuda等人，″Structure of a Cannabinoid Receptor and FunctionalExpression of the Cloned cDNA，″ Nature，Vol.346，pp.561-564(1990)。第二种大麻素受体(″CB2″)在脾中被鉴定出来，并被认为调节大麻素的非精神活性作用。参见Munro等人，″Molecular Characterization of a Peripheral Receptor forCannabinoids，″ Nature，Vol.365，pp.61-65(1993)。

最近，已经合成了一些能作为两种大麻素受体激动剂的化合物。例如，将二羟基吡咯-(1，2，3-d，e)-1，4-苯并嗪衍生物用于治疗青光眼以及将1，5-二苯基-吡唑衍生物作为免疫调节剂或影响精神剂用于治疗多种神经病、偏头痛、癫痫症、青光眼等，都是公知的。分别参见美国专利5,112,820和EP576357。但是，由于这些化合物对CB1和CB2受体二者都具有活性，因此它们会导致严重的精神活性作用。

前述适应症以及CB2受体在免疫系统的优先分布确证了CB2在调节对来自不同来源的刺激的免疫以及消炎响应方面的特定作用。

患疼痛的患者的总数非常大(差不多3亿人)，主要患背痛、骨关节炎疼痛以及术后疼痛。神经性疼痛(与神经损伤有关的如由糖尿病、HIV、疱疹感染或中风诱导的那些)发生患病率较低，但是仍然基本上流行，如癌症疼痛一样。

引起疼痛症状的发病机理可分成两个主要类型：

-为炎性组织反应成分的那些(炎性疼痛)；

-源自一些形式的神经损伤的那些(神经性疼痛)。

慢性炎症疼痛主要包括骨关节炎、慢性腰(背)部疼痛和类风湿性关节炎疼痛。疼痛源自急性以及正在进行的损伤和/或炎症。可为自发的以及刺激的疼痛二者。

由于生理应激性增高以及进一步增强这种应激性增高的炎性介体的释放，存在潜在的病理超敏感性。CB2受体在炎性细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞、肥大细胞)上表达并通过抑制细胞相互作用/炎性介体的释放调节免疫抑制。CB2受体也在感觉神经末梢上表达并从而直接地抑制痛觉过敏。

更最近，数据表明了CB2受体激活在CNS中的作用。直到最近，认为CB2受体受限于末梢，然而新的数据表明炎性痛-介导的在大鼠脊髓中CB2受体表达的诱导作用与活化的小胶质细胞的出现同时发生(Zhang等，2003)。而且，显示出CB2受体激动剂减少机械地诱发反应并结束(wind-up)了炎性痛的动物模型中的脊髓背侧角中宽动态范围的神经元(Zhang等，2003，Eur J.Neurosci.17：2750-2754，Nackley等，2004，J.Neurophys.92：3562-3574，Elmes等，2004，Eur.J.Neurosci.20：2311-2320)。

目前正在研究CB2在免疫调节、炎症、骨质疏松症、心血管、肾脏以及其他的疾病状况中的作用。

基于前述论述，需要具有抗CB2受体活性的化合物。因此，据信CB2调节剂为免疫性疾病、炎症、骨质疏松症、肾脏缺血以及其他病理生理性疾病提供了一种独特的疗法。

本发明提供了新的式(I)的吡咯并吡啶衍生物和其可药用衍生物，包含这些化合物或衍生物的药物组合物，以及它们作为CB2受体调节剂的用途，它们可用于治疗多种疾病。

本发明还包括治疗动物包括人中由CB2受体介导的疾病的方法，所述的方法包括对需要的动物给药有效量的式(I)的化合物或其可药用衍生物。

从大麻素作用于能调节不同的功能性作用的受体的事实，以及由于CB2和CB1之间的低同源性，希望开发一类对特定受体亚型具有选择性的药物。目前已有的天然或合成的大麻素由于对两种受体都有活性，并不能满足这种作用。

在本发明的一个实施方案中包括能选择性调节大麻素受体，并因此选择性调节与所述的受体有关的病理的化合物。

本发明提供了式(I)的化合物及其可药用衍生物：

其中：

X₁为NR¹²，并且X₂和X₃一起形成-CR¹³＝CR¹¹-基团，或X₃为NR¹²，并且X₂和X₁一起形成-CR¹³＝CR¹¹-基团；

R¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和卤素取代的C_1-6烷基；

R²为氢或(CH₂)_mR³，其中m为0或1；

或者R¹和R²与其相连的N一起形成任选取代的4-至8-员非芳香的杂环；

R³为4-至8-员非芳香的杂环基、C_3-8环烷基、直链或支链的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-8环烯基、C_2-10炔基、C_3-8环炔基或苯基，上述任一基团可未被取代或被取代，或R³为R⁵；

R⁴选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、卤素取代的C_1-6烷基、COCH₃和SO₂Me；

R⁵为

其中p为0、1或2，且X为CH₂、O、S或SO₂；

R⁶为未取代或被取代的苯基、未取代或被取代的C_3-6环烷基或未取代或被取代的4-至8-员非芳香的杂环；

或者R⁴和R⁶与其相连的N一起形成任选取代的4-至8-员非芳香的杂环；

R⁷为OH、C_1-6烷氧基、NR^8aR^8b、NHCOR⁹、NHSO₂R⁹或SOqR⁹；

R^8a为H或C_1-6烷基；

R^8b为H或C_1-6烷基；

R⁹为C_1-6烷基；

R¹⁰为氢、取代或未取代的(C_1-6)烷基或氯；

R¹¹为氢或C_1-6烷基；

R¹²为氢或C_1-6烷基；

R¹³为氢或C_1-6烷基；

q为0、1或2；

其中所述化合物不是3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺或3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺。

化合物3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺或3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(实施例22和23)在所用的实验方法中没有表现出具有CB2活性。

在一个实施方案中，式(I)化合物为式(Ia)或(Ib)化合物：

其中R¹、R²、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如式(I)化合物中所定义。

在一个实施方案中，R¹为氢。

在一个实施方案中，R¹³为氢。

在一个实施方案中，R²为(CH₂)_mR³，其中m为0或1。

当R³或R⁶独立地选自非芳香杂环基时，该环可含有1、2、3或4个杂原子。在一个实施方案中，所述杂原子选自氧、氮或硫。4-员环基团的实例为2-或3-氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫氧杂环丁烷基、硫氧杂环丁烷基-s-氧化物和硫氧杂环丁烷基-s，s-二氧化物。在这种情况下，5-员杂环基的实例包括二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基和四氢噻吩基-s，s-二氧化物。另外的实例为四氢噻吩基-s-氧化物。6-员杂环基的实例为吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢噻喃基-s，s-二氧化物、硫吗啉基、硫吗啉基-s，s-二氧化物、四氢吡啶基、二烷基和四氢噻喃-1，1-二氧化物。另外的实例为四氢噻喃-1-氧化物。7-员杂环的实例为氮杂或氧杂。8-员环基团的实例为氮杂环辛烷基、氮氧杂环辛烷基或氮硫杂环辛烷基、氧杂环辛烷基或硫杂环辛烷基。另外的8-员环基团的实例为氮硫杂环辛烷基-s-氧化物、氮硫杂环辛烷基-s，s-二氧化物、硫杂环辛烷基-s，s-二氧化物和硫杂环辛烷基-s-氧化物。

在一个实施方案中，R³为4-至8-员非芳香的杂环基、C_3-8环烷基、直链或支链的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-8环烯基、C_2-10炔基或C_3-8环炔基，上述任一基团可未被取代或被取代，或R³为R⁵。

在一个实施方案中，R³为未取代或被取代的4-至8-员非芳香的杂环基、未取代或被取代的C_3-8环烷基或未取代或被取代的C_1-6烷基。

在一个实施方案中，R³为未取代或被取代的4-至8-员非芳香的杂环基或未取代或被取代的C_3-8环烷基。

在一个实施方案中，当R³为未取代或被取代的4-至8-员非芳香的杂环基时，所述基团选自四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基。

在一个实施方案中，R³选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、C_3-6环烷基、直链或支链的C_1-6烷基或苯基，上述任一基团可未被取代或被取代；

在一个实施方案中，R³为四氢呋喃基、四氢吡喃基或C_3-6环烷基，例如环丁基或环丙基。

在一个实施方案中，R³为四氢呋喃基或C_3-6环烷基，例如环丁基或环丙基。

在一个实施方案中，R⁴为C_1-6烷基或氢，例如甲基或氢。

在一个实施方案中，R⁴为氢。

当R¹和R²与其相连的N一起形成任选取代的非芳香的杂环时，或当R⁴和R⁶与其相连的N一起形成任选取代的非芳香的杂环时，该环可任选含有1、2、3或4个另外的杂原子。该环可为饱和的或不饱和的。在一个实施方案中，所述另外的杂原子选自氧、氮或硫。4-员杂环的实例为氮杂环丁烷基。5-员杂环的实例为吡咯烷基和吡唑烷基。6-员杂环的实例为吗啉基、哌嗪基或哌啶基。另外的实例为四氢吡啶基、硫吗啉-s，s-二氧化物。更多的实例为硫吗啉基和硫吗啉基-s-氧化物。7-员杂环的实例为氮杂或氧杂。8-员杂环的实例为氮杂环辛烷基、氮氧杂环辛烷基或氮硫杂环辛烷基。

在一个实施方案中，当R¹和R²与其相连的N一起时，形成吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂或硫吗啉基-s，s-二氧化物环。

在一个实施方案中，当R¹和R²与其相连的N一起时，形成吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基或氮杂环。

在一个实施方案中，当R¹和R²与其相连的N一起时，形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环。

在一个实施方案中，R⁶为苯基、C_3-6环烷基、四氢吡喃基，其任一基团可未被取代或被取代。

在一个实施方案中，R⁶为取代的苯基、环己基或四氢吡喃基。

在一个实施方案中，R⁶为取代的苯基。

在一个实施方案中，当R⁴和R⁶与其相连的N一起时，形成吗啉基、吡咯烷基或哌啶基环。

在一个实施方案中，R⁷为OH。

在一个实施方案中，R¹⁰为氢。

在一个实施方案中，R¹¹为甲基或氢。

在一个实施方案中，R¹²为甲基或氢。

在一个实施方案中，R¹³为甲基或氢。

在一个实施方案中，X为CH₂。

当R⁶被取代时，它可被1、2或3个取代基所取代，所述一个或多个取代基可选自：C_1-6烷基、卤素取代的C_1-6烷基例如三氟甲基、C_1-6烷氧基、羟基、氰基、卤素、C_1-6烷基磺酰基、-CONH₂、-NHCOCH₃、-COOH、卤素取代的C_1-6烷氧基例如三氟甲氧基、和SO₂NR^8aR^8b，其中R^8a和R^8b如上所定义。

在一个实施方案中，R⁶被1或2个取代基所取代。

在一个实施方案中，R⁶被卤素、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基所取代。

当R¹和R²或者R⁴和R⁶与其相连的N一起形成被取代的4-至8-员非芳香的杂环时，或当R³被取代时，所述一个或多个取代基可选自：C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、羟基、卤素取代的C_1-6烷基例如三氟甲基、卤素取代的C_1-6烷氧基例如三氟甲氧基、氰基、卤素或磺酰基、甲磺酰基、NR^8a R^8b、CONH₂、NHCOCH₃、(＝O)、COOH、CONHCH₃、CON(CH₃)₂和NHSO₂CH₃，其中R^8a和R^8b如上所定义。

当R¹和R²或者R⁴和R⁶与其相连的N一起形成被取代的4-至8-员非芳香的杂环时，或当R³被取代时，可具有1、2或3个取代基。

当R¹⁰被取代时，所述取代基可选自卤素。

在一个实施方案中，本发明为式(Ic)或(Id)的化合物及其可药用衍生物；

其中

R¹为氢；

R²为(CH₂)_mR³，其中m为0或1；

或者R¹和R²与其相连的N一起形成吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、硫吗啉-s，s-二氧化物、氮杂环丁烷基或氮杂环，上述任一基团可未被取代或被取代；

R³选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、C_3-6环烷基、直链或支链的C_1-6烷基和苯基，上述任一基团可未被取代或被取代；

R⁴为氢或甲基，

R⁶为苯基、C_3-6环烷基或四氢吡喃基，上述任一基团可未被取代或被取代；

R¹¹为氢或甲基；

R¹²为氢或甲基。

在一个实施方案中，化合物选自：

1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；

1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-哌啶-1-基-甲酮；

1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；

1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮；

N-(3-溴苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐；

N-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-N-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

N-(3-氟苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

N-(4-溴-3-氯苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-N-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

N-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

N-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；及其可药用衍生物。

在某些实施方案中，式(I)化合物对CB2的选择性优于CB1。

在一个实施方案中，式(I)化合物对克隆的人大麻素CB2受体的EC50值至少为对克隆的人大麻素CB1受体的EC50值的100倍，和/或具有小于10％对CB1受体的效能。

当将化合物口服给药于哺乳动物时，式(I)化合物比早前公开的为CB2激动剂的化合物可更有效和/或更可溶和/或更具生物利用度和/或产生更线性的曝光(exposure)增加。

本发明利用下述定义进行描述，除非另有说明。

术语“可药用衍生物”指式(I)化合物的任何可药用盐、酯、所述酯的盐、或溶剂合物，或任何其他的化合物，其经对接受者给药后能提供(直接地或间接地)式(I)化合物或其活性代谢物或残留物。在一个实施方案中，可药用衍生物为式(I)化合物的盐或溶剂合物。

本领域的普通技术人员应该理解可对式(I)化合物在化合物的任何官能团的位置进行修饰以提供其可药用衍生物，并且式(I)化合物可在多于一个位置的地方进行衍生化。

应当理解，对于药用，上述盐为生理上可接受的盐，但是其他盐也可用于例如制备式(I)化合物及其生理上可接受的盐。可药用盐包括Berge，Bighleyand Monkhouse，J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中记载的那些盐。术语″可药用盐″包括由可药用无毒碱包括无机碱以及有机碱制备的盐。衍生自无机碱的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、二价锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。衍生自可药用有机无毒碱的盐包括衍生自下述碱的盐：伯、仲和叔胺、取代的胺包括天然存在的取代的胺、环胺以及碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙基胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、葡糖胺、组氨酸、hydrabamine、异丙基胺、赖氨酸、甲基葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙基胺、三甲基胺、三羟甲基氨基甲烷、三丙基胺、氨基丁三醇等。当本发明的化合物为碱性的时候，盐可由可药用无毒酸包括无机和有机酸进行制备。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、羟乙(基)磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、半乳糖二酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。

可药用盐的实例包括铵盐、钙盐、镁盐、钾盐以及钠盐，以及那些由马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、氢氯酸、硫酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、羟乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、环己基氨基磺酸、磷酸以及硝酸形成的盐。

术语′卤素或卤’用来表示氟、氯、溴或碘。

作为基团或基团的一部分的术语‘烷基’指直链或支链烷基或其组合，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、庚基、辛基、壬基、癸基，或其组合。

作为基团或基团的一部分的术语‘烷氧基’指具有与链相连的氧原子的直链、支链或环状的烷基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基、环戊氧基或环己氧基。

术语‘环烷基’指闭合的饱和环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基或环辛基。

作为基团或基团的一部分的术语‘链烯基’指包含一个或多个双键的直链或支链的碳链或其组合，例如丁烯基、戊烯基、己烯基或庚烯基或辛烯基。

术语‘环烯基’指包含一个或多个双键的闭合的非芳香碳环，例如环丁烯基、环戊烯基、环己烯基或环庚烯基或环辛烯基。

作为基团或基团的一部分的术语‘炔基’指包含一个或多个三碳键的直链或支链的碳链或其组合，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基或其组合。

术语‘环炔基’指包含一个或多个三碳键的闭合的非芳香碳环，例如环丙炔基、环丁炔基、环戊炔基、环己炔基或其组合。

术语‘芳基’指5-或6-员芳环例如苯基，或其中至少一个环是芳环的7-至12-员二环系，例如萘基。

其中X₁为NR¹²的式(I)化合物可按照图解1进行制备：

图解1：

其中LG¹为离去基，例如卤素如氯，LG²为离去基，例如卤素如氯、溴或碘，PG¹为保护基如叔-丁基二甲基甲硅烷基或叔-丁基酯，或PG¹为R¹²，PG²为保护基如乙基，并且R¹、R²、R⁴、R⁶、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如式(I)化合物中所定义。

其中X₃为NR¹²的式(I)化合物可按图解2中所示制备得到：

图解2：

其中LG为离去基例如卤素，LG²为离去基例如卤素或OSO₂W，其中W可为三氟甲基、甲基或苯基，PG为氢或乙基，并且R¹、R²、R⁴、R⁶、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如式(I)化合物中所定义。

其中X₃为NR¹²的式(I)化合物可按图解3中所示制备得到：

图解3：

其中LG为离去基例如卤素，PG为氢或C_1-6烷基例如甲基，并且R¹、R²、R⁴、R⁶、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如式(I)化合物中所定义。在上述图解中，当R¹²为甲基时，可使用甲胺和2-氯丙醛代替R¹²-NH₂。

或者，其中X³为NR¹²的式(I)化合物可按图解4中所示制备得到：

图解4.

其中PG为C_1-6烷基例如甲基或乙基，PG¹为对甲氧基苄基，并且R¹、R²、R⁴、R⁶、R¹⁰、R¹¹、R¹²和R¹³如式(I)化合物中所定义。

应该理解本发明包括式(I)化合物的所有异构体和它们的可药用衍生物，包括所有的几何、互变以及旋光异构体的形式，以及其混合物(如外消旋混合物)。其中另外的手性中心存在于式(I)化合物中，本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。可利用常规的方法将不同的异构体形式分离开来或将一种异构体与另一种异构体拆分，或利用常规的合成方法或利用立体有择合成或不对称合成得到任何指定的异构体。

本发明还包括同位素标记的化合物，其与在式(I)中所述的那些化合物及其可药用衍生物相同，但是其中的一个或多个原子被具有与在自然界通常发现的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子替换。可掺入本发明的化合物中的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、碘以及氯的同位素，如³H、¹¹C、¹⁴C、¹⁸F、¹²³I和¹²⁵I。

包含前述同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明化合物以及所述化合物的可药用盐包括在本发明范围内。同位素标记的本发明化合物，例如放射性同位素如³H、¹⁴C掺入到其中的那些化合物可用于药物和/或底物组织分布测定。由于易于制备以及检测，氚代的，即³H，以及碳-14，即¹⁴C，同位素特别优选。¹¹C和⁸F同位素尤其可用于PET(正电子发射断层摄影术)，并且¹²⁵I同位素尤其可用于SPECT(单光子发射计算机控制断层摄影术)，所有这些同位素都可用于脑部成像。此外，被较重的同位素如氘，即²H取代可提供一定的治疗上的优势，所述的优势源自更大的代谢稳定性，例如增加的体内半衰期或减小的剂量需求，因此，在某些情形下可能是优选的。同位素标记的式(I)化合物以及本发明的下列化合物通常可按照上述图解和/或下述实施例中公开的方法，利用易得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂进行制备。

式(I)化合物可以结晶或非结晶形式制备，并且，如果为结晶，可任选为水合的或溶剂合的。本发明在其范围内包括化学计量的水合物或溶剂合物以及包含不定量的水和/或溶剂的化合物。

从其结合CB2受体的能力的角度考虑，据信本发明的化合物可用于治疗下述的疾病。因此，式(I)化合物可用作镇痛剂。例如它们可用于治疗慢性炎性疼痛(如与类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎有关的疼痛)包括疾病缓和以及关节结构保持的特性；肌肉骨骼疼痛；后背以及颈部疼痛；扭伤以及拉伤；神经性疼痛；交感神经持续性疼痛；肌炎；与癌症和纤维肌痛有关的疼痛；与偏头痛有关的疼痛；与流感或其他的病毒感染如普通感冒有关的疼痛；风湿热；与功能性肠不适如非溃疡性消化不良有关的疼痛、非心脏的胸部疼痛以及过敏性肠综合征；与心肌缺血有关的疼痛；术后疼痛；头痛；牙痛；和痛经。

本发明的化合物也可用于多发性硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎中的疾病缓和或关节结构保持。

本发明的化合物尤其可用于治疗神经性疼痛。在神经损伤后可发展成神经性疼痛综合征，并且发生的疼痛会持续数月或数年，甚至在初始的损伤已经治愈之后。神经损伤可出现在外周神经、背侧根、脊髓或脑部的某些区域。神经性疼痛综合征通常根据致病的疾病或事件进行分类。神经性疼痛综合征包括：糖尿病神经病；坐骨神经痛；非特异性后背疼痛；多发性硬化疼痛；纤维肌痛；HIV-相关的神经病；疱疹后神经痛；三叉神经神经痛；以及源自物理性外伤、截肢术、癌症、毒素或慢性炎性疾病的疼痛。这些疾病难以治疗并且尽管已知有几种药物，但效能有限，几乎不能实现完全的疼痛控制。神经性疼痛的症状为令人难以置信地多种多样，并且通常描述为自发的闪电样以及刀刺性痛，或不断发展的灼烧疼痛。此外，以及与下述通常地非疼痛感觉有关的疼痛：如″发麻″(感觉异常和感觉迟钝)、触觉增敏(感觉过敏)、无害刺激后的疼痛感觉(动态的、静态的或热异常性疼痛)、有害刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、消除刺激后的持续疼痛感觉(痛觉过敏)或选择性感觉通路的缺乏或不足(痛觉感退)。

式(I)化合物也可用于治疗发热。

式(I)化合物也可用于治疗炎症，例如用于治疗皮肤病(如晒伤、烧伤、湿疹、皮炎、牛皮癣)；眼病如青光眼、视网膜炎、视网膜病变、眼色素层炎以及眼组织的急性损伤(如结膜炎)；肺疾病(如哮喘、支气管炎、肺气肿、过敏性鼻炎、呼吸窘迫综合征、养鸽爱好者疾病、农夫肺、慢性阻塞性肺病(COPD)；胃肠道紊乱(如口疮性溃疡、克隆(氏)病、特(异反)应性的胃炎、varialoforme胃炎、溃疡性结肠炎、腹部疾病、节段性回肠炎、过敏性肠综合征、炎性肠病、胃食管返流疾病)；器官移植；带有炎性成分的其他疾病如血管疾病、偏头痛、结节性多动脉炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、何杰金(氏)病、硬皮病(sclerodoma)、重症肌无力、多发性硬化、结节病(sorcoidosis)、肾病综合征、黑奇特(氏)综合征、多发性肌炎、龈炎、心肌缺血、发热、全身性红斑狼疮、腱炎、粘液囊炎以及斯耶格伦(氏)综合征。

式(I)化合物也可用于治疗膀胱炎后的膀胱反射亢进(bladderhyperrelexia)。

式(I)化合物也可用于治疗免疫性疾病如自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病或器官移植。式(I)化合物也可对增加HIV感染的潜伏期有效。

式(I)化合物也可用于治疗血小板功能异常性疾病(如闭塞性血管病)。

式(I)化合物也可用于治疗神经炎、胃灼热、吞咽困难、骨盆超敏感性、尿失禁、膀胱炎或搔痒症。

式(I)化合物也可用于制备具有利尿作用的药物。

式(I)化合物也可用于治疗阳萎或勃起机能障碍。

式(I)化合物也可用于减轻非甾体消炎性药物(NSAID′s)和环加氧酶-2(COX-2)抑制剂的血液动力学副作用。

式(I)化合物也可用于治疗神经变性疾病以及神经退行性变如痴呆，尤其是退行性痴呆(包括老年性痴呆、阿耳茨海默(氏)病、皮克(氏)病、亨廷氏舞蹈病(Huntingdon’s chorea)、帕金森(氏)病和克罗伊茨费尔特-雅各布病、运动神经元病)；血管性痴呆(包括多发性脑梗死性痴呆)；以及与颅内占位性损伤有关的痴呆；外伤；感染以及相关的疾病(包括HIV感染)；帕金森病中的痴呆；代谢病；毒素；缺氧症以及维生素缺乏；以及与衰老有关的轻度认知损害，尤其是年龄相关的记忆损害。化合物也可用于治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)和神经炎症。

式(I)化合物也可用于神经保护和用于治疗中风、心脏停搏、肺部旁路术、外伤性脑损伤、脊髓损伤等之后的神经变性。

式(I)化合物也可用于治疗耳鸣。

式(I)化合物也可用于治疗精神性疾病例如精神分裂症、抑郁(本文中所使用的该术语包括双相抑郁症(bipolar depression)，单相抑郁症(unipolardepression)，伴有或不伴精神病特征、紧张性精神症的特征、忧郁特征、非典型特征或产后发作的单一或再发严重抑郁发作，季节性情感障碍、早发或迟发以及伴有或不伴非典型性特征、官能性抑郁症以及社交恐怖症的心境恶劣障碍，伴有痴呆的抑郁例如阿耳茨海默型的，情感分裂性精神障碍或抑郁型，以及源自普通疾病的抑郁包括但不限于心肌梗塞、糖尿病、流产或早产等)、焦虑症(包括一般性焦虑症和社交焦虑障碍)、急性焦虑症、广场恐怖症、社交恐怖症、强制性障碍和创伤后精神紧张性(精神)障碍、记忆性疾病包括痴呆、遗忘症以及与年龄相关的记忆损伤、进食行为紊乱，包括神经性厌食症和神经性贪食症，性功能障碍、睡眠障碍(包括昼夜节律紊乱、睡眠障碍、失眠(症)、睡眠性呼吸暂停和发作性睡病)、下述药物如可卡因、乙醇、烟碱、苯并二氮类、酒精、咖啡因、苯环利定(苯环利定-类化合物)、鸦片类(如大麻、海洛英、吗啡)、苯丙胺或苯丙胺-相关的药物(如右旋苯丙胺、甲基苯丙胺)或其组合滥用导致的病理性退隐。

式(I)化合物也可用于预防或减轻对依赖性-诱导剂的依赖性，或预防或减轻对依赖性-诱导剂的耐受性或逆耐性。依赖性诱导剂的实例包括鸦片类(如吗啡)、CNS镇静剂(如酒精)、精神兴奋剂(如可卡因)和烟碱。

式(I)化合物也可用于治疗肾功能障碍(肾炎，尤其是肾小球膜增生性肾小球肾炎、肾炎综合征)、肝功能障碍(肝炎、肝硬化)、胃肠功能紊乱(腹泻)和结肠癌。

本发明化合物可选择性地结合CB2受体；这类化合物可特别用于治疗CB2受体介导的疾病。

这里使用的术语″治疗″包括既有疾病的治疗，并且也包括其预防。这里使用的术语″预防″指预防已经受痛苦的对象中的症状或预防受痛苦的对象中症状的复发，并且不限于痛苦的完全预防。

根据本发明另一方面，我们提供了式(I)化合物或其可药用衍生物用于人药或兽药。

根据本发明另一方面，我们提供了式(I)化合物或其可药用衍生物用于治疗由大麻素2受体的活性所介导的疾病。

根据本发明另一方面，我们提供了一种治疗患有由大麻素2受体的活性所介导的疾病的哺乳动物例如人的方法，所述的方法包括对所述的对象给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用衍生物。

根据本发明另一方面，我们提供了一种治疗患下述疾病的哺乳动物例如人的方法：免疫性疾病、炎性疾病、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨关节炎或骨质疏松，所述的方法包括对所述的对象给药有效量的式(I)化合物或其可药用衍生物。

在一个实施方案中，所述疼痛选自炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、后背疼痛、肌肉骨骼痛、术后疼痛、急性疼痛和偏头痛。例如炎性疼痛为与类风湿性关节炎或骨关节炎有关的疼痛。

根据本发明另一方面提供了式(I)化合物或其可药用衍生物在制备用于治疗或预防疾病如免疫疾病、炎性疾病、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨关节炎或骨质疏松的治疗剂中的用途。

为了将式(I)化合物或其可药用衍生物用于治疗人以及其他的哺乳动物，通常依据标准的制药操作将其制备成药物组合物。因此，本发明另一方面提供了适合用于人或兽药的药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用衍生物。

文中所用的″调节剂″指拮抗剂、部分或全部激动剂以及反相激动剂。在一个实施方案中，本发明的调节剂为激动剂。

式(I)化合物及它们的可药用衍生物可以标准的方式进行给药用于治疗指出的疾病，例如口服、肠胃外、舌下、皮肤、鼻内、经皮、经直肠、经吸入或经口腔给药。

活性的式(I)化合物及它们的可药用衍生物当经口给药的时候，可配制成液体、片剂、胶囊以及锭剂。液体制剂通常由所述化合物或盐与调味剂、助悬剂或着色剂一起在液体载体例如，乙醇、橄榄油、甘油、葡萄糖(糖浆)或水中的悬浮液或溶液组成。当组合物为片剂的形式的时候，可使用任何用于制备固体制剂的常规药用载体。所述载体的实例包括硬脂酸镁、石膏粉、滑石、明胶、阿拉伯胶、硬脂酸、淀粉、乳糖和蔗糖。当组合物为胶囊形式的时候，任何常规的胶囊化是合适的，例如使用前述载体或半固体如癸酸的单甘油二酯、Gelucire^TM和Labrasol^TM，或硬胶囊壳如明胶。当所述的组合物为软壳胶囊形式如明胶的时候，可以考虑使用常规用于制备分散体或悬浮液的任何药用载体，例如含水树胶或油类，并加入到软胶囊壳中。

典型的肠胃外组合物由化合物或衍生物在无菌水性或非水性载体中的溶液或悬浮液组成，所述溶液或悬浮液任选包含肠胃外可接受的油，例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。

供吸入的典型组合物为溶液、悬浮液或乳剂的形式，可以干粉的形式或利用常规的推进剂如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷的气雾剂的形式给药。

典型的栓剂包括当以这种方式给药的时候活性的式(I)化合物或其可药用衍生物，与粘合剂和/或润滑剂，例如聚乙二醇类、明胶、可可脂或其他的低熔点植物蜡或脂肪或它们合成的类似物。

典型的皮肤以及经皮制剂包括常规的水性或非水性载体，例如乳膏、软膏、洗剂或糊剂或为含药的膏药、贴片或膜的形式。

在一个实施方案中，该组合物为单位剂型，例如片剂、胶囊或计量气雾剂，以使病人可接受单剂量的给药。

口服给药的各剂量单位合适地包含0.001mg至500mg，例如0.01mg至500mg如0.01mg至100mg，并且肠胃外给药的各剂量单位合适地包含0.001mg至100mg的式(I)化合物或其可药用衍生物，基于游离酸计算。栓剂给药的各剂量单位合适地包含0.001mg至500mg，例如0.01mg至500mg如0.01mg至100mg。鼻内给药的各剂量单位合适地包含1-400mg并合适地10至200mg/人。局部应用制剂合适地包含0.01至5.0％的式(I)化合物。

口服给药的日剂量方案合适地为约0.01mg/千克至1000mg/千克的式(I)化合物或其可药用衍生物，基于游离酸计算。肠胃外给药的日剂量方案合适地为约0.001mg/千克至200mg/千克的式(I)化合物或其可药用衍生物，基于游离酸计算。栓剂给药的日剂量方案合适地为约0.01mg/千克至1000mg/千克的式(I)化合物或其可药用衍生物，基于游离酸计算。鼻内给药和经口吸入的日剂量方案合适地为约10至约500mg/人。活性成分可以每天1～6次给药，足以显示需要的活性。

有利地将本发明的化合物制备成纳米微粒的形式。这可以提高所述化合物的口服生物利用度。为了实现本发明的目的，″纳米微粒″定义为50％颗粒的粒径小于1μm，例如小于0.75μm的固体颗粒。

化合物(I)的固体颗粒的粒径可用激光衍射测定。利用激光衍射测定粒径的合适仪器为Lecotrac激光粒径分析仪，利用装备QUIXEL分散装置的HELOS光学台。

已知有多种合成纳米微粒形式的固体颗粒的方法。典型地，这些方法涉及研磨方法，例如在表面改性剂存在下的湿磨方法，所述的表面改性剂抑制纳米微粒一旦生成后的聚集和/或晶体的生长。或者，这些方法可涉及沉淀方法，例如在水性介质中从非水溶剂中的药物溶液中沉淀的方法。

因此，另一方面，本发明提供了一种制备如前定义的纳米微粒形式的化合物(I)，所述的方法包括研磨或沉淀。

制备纳米微粒形式的固体颗粒的代表性方法记载在下面所列的专利和出版物中。

Violanto & Fischer的美国专利4,826,689、Liversidge等的美国专利5,145,684、Na & Rajagopalan的美国专利5,298,262、Liversidge等的美国专利5,302,401、Na & Rajagopalan的美国专利5,336,507、Illig & Sarpotdar的美国专利5,340,564、Na Rajagopalan的美国专利5,346,702、Hollister等的美国专利5,352,459、Lovrecich的美国专利5,354,560、Courteille等的美国专利5,384,124、June的美国专利5,429,824、Ruddy等的美国专利5,503,723、Bosch等的美国专利5,510118、Bruno等的美国专利5,518、Eickhoff等的美国专利5,518,738、De Castro的美国专利5,534,270、Canal等的美国专利5,536,508、Liversidge等的美国专利5,552,160、Eickhoff等的美国专利5,560,931、Bagchi等的美国专利5,560,932、Wong等的美国专利5,565,188、Eickhoff等的美国专利5,571,536、Desieno&Stetsko的美国专利5,573,783、Ruddy等的美国专利5,580,579、Ruddy等的美国专利5,585,108、Wong的美国专利5,587,143、Franson等的美国专利5,591456、Wong的美国专利5,622,938、Bagchi等的美国专利5,662,883、Bagchi等的美国专利5,665,331、Ruddy等的美国专利5,718,919、Wiedmann等的美国专利5,747,001、WO93/25190、WO96/24336、WO97/14407、WO98/35666、WO99/65469、WO00/18374、WO00/27369、WO00/30615以及WO01/41760。

所述的方法很容易地适于制备纳米微粒形式的式(I)化合物。所述的方法构成了本发明的另一方面。

本发明的方法可使用在碾磨机如分散磨中进行的湿磨步骤以产生纳米微粒形式的化合物。本发明可利用常规的湿研磨技术进行实施，如在Lachman等，The Theory and Practice of Industrial Pharmacy，Chapter 2，″Milling″p.45(1986)中记载的技术。

更进一步地，WO02/00196(SmithKline Beecham plc)记载了一种湿磨方法，利用其中至少部分表面由尼龙(聚酰胺)制成的磨(mill)，包括一或多种内部的润滑剂，用于制备纳米微粒形式的药物的固体颗粒。

另一方面，本发明提供了制备毫微粒形式的本发明的化合物的方法，包括在具有至少一室以及搅动装置的磨中湿磨化合物的悬浮液，所述的室和/或所述的搅动装置包括润滑了的尼龙，如WO02/00196中记载。

用于湿磨中的本发明化合物的悬浮液通常为在液体介质中的粗糙化合物的液体悬浮液。″悬浮″意指化合物基本上不溶于液体介质中。代表性的液体介质包括水性介质。利用本发明的方法，粗糙的本发明化合物的平均粒径可以高达1mm直径。这有利地避免了对所述化合物的预加工需求。

在本发明的另一方面，进行研磨的水性介质包括化合物(I)，存在的量为约1％～约40％w/w，合适地为约10％～约30％w/w，例如为约20％w/w。

水性介质还可包括一或多种可药用水溶性载体，所述的载体适于立体稳定化以及适于研磨后将化合物(I)加工成药物组合物的后续步骤，如通过喷雾干燥。对立体稳定化以及喷雾干燥最合适的可药用赋形剂为表面活性剂如泊洛沙姆、月桂基硫酸钠以及聚山梨酯等；稳定剂如纤维素如羟基丙基甲基纤维素；以及载体如碳水化合物如甘露醇。

在本发明的又一方面，进行研磨的水性介质还可包括羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，含量为约0.1～约10％w/w。

本发明的方法可包括干燥本发明的化合物以得到粉末的后续步骤。

因此，在另一方面，本发明提供了一种用于制备包含本发明的化合物的药物组合物的方法，所述的方法包括产生纳米微粒形式的式(I)化合物，任选随后干燥得到粉末。

本发明的另一方面为药物组合物，其包括式(I)化合物或其可药用衍生物，其中式(I)化合物或其可药用衍生物为纳米微粒形式的固体颗粒，以及一或多种可药用载体或赋形剂。

″干燥″指去除将式(I)化合物保留在液体悬浮液或溶液中的过程中使用的任何水或其他的液体载体。所述的干燥步骤可为本领域公知的任何干燥方法，包括冻干、喷雾制粒或喷雾干燥。在这些方法中，尤其优选喷雾干燥。所有这些技术都是本领域中公知的。最合适地利用喷雾干燥器如MobileMinor Spray Dryer[Niro，Denmark]，或流化床干燥器，如由Glatt，Germany制造的那些进行研磨组合物的喷雾干燥/流化床制粒。

在另一方面本发明提供了如前定义的干燥粉末形式的药物组合物，其通过湿磨式(I)化合物的固体颗粒，随后喷雾干燥得到的悬浮液获得。

在一个实施方案中，如前定义的药物组合物，还包括HPMC，其量少于15％w/w，例如在0.1～10％w/w的范围内。

用于本发明的CB2受体化合物可与其他治疗剂组合使用，所述治疗剂例如COX-2抑制剂，如塞来考昔、地拉考昔、罗非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或COX-189；5-脂氧合酶抑制剂；NSAID’s，如阿司匹林、双氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；白细胞三烯受体拮抗剂；DMARD’s如甲氨蝶呤；腺苷A1受体激动剂；钠通道阻滞剂如拉莫三嗪；NMDA受体调节剂如甘氨酸受体拮抗剂；加巴喷丁以及相关的化合物；三环类抗抑郁药如阿米替林；神经元稳定性抗癫痫剂；单胺能摄取抑制剂如文拉法辛；鸦片类镇痛剂；局麻剂；5HT₁激动剂，如普坦类，例如舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依来曲坦、夫罗曲普坦、阿莫曲坦或利扎曲普坦；EP₁受体的配体，EP₄受体的配体；EP₂受体的配体；EP₃受体的配体；EP₄拮抗剂；EP₂拮抗剂和EP₃拮抗剂；缓激肽受体的配体和香草素(vanilloid)受体的配体、抗类风湿性关节炎药物，例如抗TNF药物如enbrel、remicade、抗-IL-1药物，DMARDS如来氟米特或5HT₆化合物。当化合物与其他的治疗剂组合使用的时候，化合物可以任何便利的途径先后或同时给药。

其他的COX-2抑制剂公开在US专利5,474,995、US5,633,272、US5,466,823、US6,310,099和US6,291,523；以及WO96/25405、WO97/38986、WO98/03484、WO97/14691、WO99/12930、WO00/26216、WO00/52008、WO00/38311、WO01/58881和WO02/18374中。

适于治疗例如阿耳茨海默(氏)病或认知增强的组合用的合适的5HT6化合物可选自SGS518(Saegis)、BGC20761(BTG公开于WO00/34242中)、WAY466(Wyeth)、PO4368554(Hoffman le Roche)、BVT5182(Biovitron)和LY483518(Lily)、SB742457(GSK)和/或公开于WO03/080580的实施例1至50中的化合物。

本发明化合物可与其他的活性物质组合进行给药，所述其他的活性物质如5HT3拮抗剂、NK-1拮抗剂、5-羟色胺激动剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环类抗抑郁药和/或多巴胺能药抗抑郁药。

可与本发明化合物组合使用的合适的5HT3拮抗剂包括例如昂丹司琼、格拉司琼、甲氧氯普胺。

可与本发明化合物组合使用的合适的5-羟色胺激动剂包括舒马普坦、异育亨宾碱、育亨宾、甲氧氯普胺。

可与本发明化合物组合使用的合适的SSRIs包括氟西汀、西酞普兰、非莫西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、吲达品、舍曲林、齐美定。

可与本发明化合物组合使用的合适的SNRIs包括文拉法辛和瑞波西汀。

可与本发明化合物组合使用的合适的三环类抗抑郁药包括丙米嗪、阿米替林(amitriptiline)、chlomipramine和去甲替林(nortriptiline)。

可与本发明化合物组合使用的合适的多巴胺能药抗抑郁药包括丁氨苯丙酮和阿米庚酸。

本发明的化合物可与PDE4抑制剂组合使用。用于本发明的PDE4抑制剂可为任何已知能抑制PDE4酶或被发现充当PDE4抑制剂的化合物，并且其仅仅是或基本上仅仅是PDE4抑制剂，而并不是能抑制使PDE家族以及PDE4的其它成员显示出治理效果的那些化合物。至于高亲和性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC₅₀除以低亲和性结合咯利普兰的形式的IC₅₀，通常优选使用具有约0.1或更大的IC₅₀比值的PDE4拮抗剂。本发明的化合物或与PDE4的组合可用于治疗炎症和作为支气管扩张剂。

在抑制剂结合的人单核细胞重组体PDE4(hPDE4)上至少有两种结合形式。对于这些观察的一个解释是hPDE 4存在两种不同的形式。一种结合是象咯利普兰和登布茶碱以高亲和性结合一样，而另一种结合是这些化合物以低亲和性结合。用于本发明的优选PDE4抑制剂将是那些具有有益于健康的治疗比的化合物，即优先地抑制cAMP催化活性的化合物，其中酶是以低亲和性结合咯利普兰的形式，因此可降低副作用，其显然与抑制了以高亲和性结合咯利普兰的形式有关。另一方面描述了对于高亲和性结合咯利普兰的PDE4催化形式的IC₅₀除以低亲和性结合咯利普兰的形式的IC₅₀，优选的化合物具有约0.1或更大的IC₅₀比值。

参考U.S.专利5,998,428，其更详细地描述了这些方法。将其全文并入本文作为参考。

合适地，PDE4抑制剂为那些具有IC₅₀比值大于0.5的PDE4抑制剂，并且特别是那些具有比值大于1.0的化合物。

本发明的另一方面为CB2调节剂与PDE4抑制剂的组合以及包括所述组合的药物组合物。

本发明的另一方面是治疗肺病症例如哮喘、支气管炎、肺气肿、变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、喂鸽者病、农民肺、慢性阻塞性肺疾患(COPD)和咳嗽或可通过用支气管扩张药治疗的疾病的方法，所述方法包括向哺乳动物包括人给药有效量的CB调节剂或其可药用衍生物以及有效量的PDE4抑制剂或其可药用衍生物。

本发明另外的方面是有效量的CB2调节剂或其可药用衍生物以及有效量的PDE4抑制剂或其可药用衍生物在制备用于治疗肺病症例如哮喘、支气管炎、肺气肿、变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、喂鸽者病、农民肺、慢性阻塞性肺疾患(COPD)和咳嗽的药物或用于制备支气管扩张药中的用途。

当在本文中使用时，咳嗽可具有大量的形式，并且包括增生性咳嗽、非增生性咳嗽、高反应性咳嗽、哮喘和COPD伴随的咳嗽。

本发明的另一方面是患者的急救包(patient pack)，其包括有效量的CB2调节剂或其可药用衍生物以及有效量的PDE4抑制剂或可药用衍生物。

可能的PDE4化合物为顺式[氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸酯]也被称为西洛司特或Ariflo^，2-甲氧甲酰基-4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-酮，以及顺式[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己烷-1-醇]。它们可通过US专利5,449,686和5,552,438中所述的方法进行制备。其它PDE4抑制剂，可在本发明中使用的特定的抑制剂为AWD-12-281来自ASTA MEDICA(Hofgen，N.等.15th EFMC Int SympMed Chem (Sept 6-10，Edinburgh)1998，Abst P.98)；9-苄基腺嘌呤衍生物命名为NCS-613(INSERM)；D-4418来自Chiroscience和Schering-Plough；表示为CI-1018的地西泮PDE4抑制剂(PD-168787；Parke-Davis/Warner-Lambert)；苯并间二氧杂环戊烯衍生物Kyowa Hakko公开于WO9916766中；V-11294A来自Napp(Landells，L.J.等.Eur Resp J[Annu Cong Eur Resp Soc(Sept 19-23，Geneva)1998]1998，12(Suppl.28)：Abst P2393)；罗氟司特(CAS referenceNo 162401-32-3)和pthalazinone(WO99/47505)来自Byk-Gulden(nowAltana)；或表示为T-440的化合物(Tanabe Seiyaku；Fuji，K.等.J PharmacolExp Ther，1998，284(1)：162)。

另外的PDE4抑制剂公开在WO01/13953的2-15页。特别是选自阿罗茶碱、atizoram、BAY-19-8004、苯芬群、BYK-33043、CC-3052、CDP-840、西潘茶碱、CP-220629、CP-293121、D-22888、D-4396、登布茶碱、非明司特、GW-3600、异丁司特、KF-17625、KS-506-G、拉普茶碱、NA-0226A、NA-23063A、ORG-20241、ORG-30029、PDB-093、己酮可可碱、吡拉米司特、咯利普兰、RPR-117658、RPR-122818、RPR-132294、RPR-132703、RS-17597、RS-25344-000、SB-207499、SB210667、SB211572、SB-211600、SB212066、SB212179、SDZ-ISQ-844、SDZ-MNS-949、SKF-107806、SQ-20006、T-2585、硫苯司特、托拉芬群、UCB-29646、V-11294A、YM-58997、YM-976和扎达维林。在一个实施方案中，所述PDE4抑制剂选自西洛司特、AWD-12-281、NCS-613、D-4418、CI-1018、V-11294A、罗氟司特或T-440。

本发明的化合物也可与下列药物组合使用来治疗动脉粥样硬化：抗高血脂药、抗动脉粥样硬化药、抗糖尿病药、抗心绞痛药、抗高血压药或用于降低Lp(a)的药物。这些药物的实例包括胆固醇合成抑制剂如他汀类药物、抗氧化剂如普罗布考、胰岛素敏化剂、钙通道拮抗剂。用于降低Lp(a)的药物的实例包括描述在WO97/02037、WO98/28310、WO98/28311和WO98/28312中的氨基膦酸化物(aminophosphonates)(Symphar SA and SmithKline Beecham)。抗高血压药的实例为血管紧张素-转化酶抑制剂、血管紧张素-II受体拮抗剂、ACE/NEP抑制剂、-阻滞剂、钙通道阻滞剂、PDE抑制剂、醛甾酮阻滞剂。

优选的联合治疗是使用本发明的化合物和他汀类药物。已知他汀类药物是一类降低胆固醇的药物，并且包括阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和ZD 4522(还称为S-4522、Astra Zeneca)。根据主治医师的慎重考虑，可将这两种药物以基本上同时或不同时给药。

另外优选的联合治疗是使用本发明的化合物和抗糖尿病药剂或胰岛素敏化剂。在这类中，与本发明化合物使用的优选化合物包括PPARγ激活剂，例如G1262570(Glaxo Wellcome)以及glitazone类化合物如罗格列酮(Avandia，SmithKline Beecham)、曲格列酮和吡格列酮。

应该理解任何上述组合或组合物中的化合物可同时地(以相同或不同的药用制剂)、分开地或先后地给药。

因此在另一方面本发明提供了包括式(I)化合物或其可药用衍生物以及另外的一种或多种治疗剂的组合。

上述组合可方便地以药用制剂的形式进行使用，并且因此包含如上定义的组合以及可药用载体或赋形剂的药用制剂构成了本发明的另一方面。所述组合的各个成分可依次地或同时地以分开或组合的药用制剂进行给药。

当式(I)化合物或其可药用衍生物与第二种治疗活性剂组合用于治疗相同地疾病状态的时候，各化合物的剂量可不同于化合物单用时的剂量。本领域的普通技术人员将很容易地知道合适的剂量。

大麻素CB1受体激动剂活性的测定

式(I)化合物的大麻素CB1受体激动剂活性按照下述实验方法进行测定。

实验方法

表达人大麻素CB1受体的酵母(酿酒酵母)细胞通过将表达盒整合到酵母菌株MMY23的ura3染色体基因座(locus)而产生。该盒由编码人CB1受体的DNA序列组成，所述序列与CB15′端的酵母GPD启动子以及CB13′端的酵母转录终止子序列侧接。MMY23表达酵母/哺乳动物嵌合G-蛋白α亚基，其中Gpal C-端的5个氨基酸被人Gαi3 C-端的5个氨基酸所代替(如Brown等(2000)，Yeast 16：11-22中记载)。细胞在30℃、在缺乏尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸的液体合成完全(SC)酵母培养基(Guthrie and Fink(1991)，Methods in Enzymology，Vol.194)中生长至晚期对数期(约6 OD₆₀₀/ml)。

将激动剂制备成DMSO中的10mM储存液。利用在DMSO稀释3-到5-倍的稀释度评估EC₅₀值(产生50％最大响应需要的浓度)(BiomekFX，Beckman)。将DMSO中激动剂溶液(1％最终分析体积)转移到黑色、底部透明的、来自NUNC的微量滴定板(96-或384-孔)中。将细胞以0.2 OD₆₀₀/ml的密度悬浮在SC培养基中，所述的培养基缺乏组氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸并补充10mM 3-氨基三唑、0.1M磷酸钠pH7.0，以及20μM荧光素二-β-D-吡喃型葡萄糖苷(FDGlu)。将该混合物(对384-孔板每孔50μl，对96-孔板每孔200μl)加入到分析板(Multidrop 384，Labsystems)中的激动剂中。在30℃保温24小时后，利用Spectrofluor微量滴定板读取仪(Tecan；激发波长：485nm；发射波长：535nm)测定由外切葡聚糖酶将FDGlu降解成荧光素而产生的荧光，所述的外切葡聚糖酶是在激动剂刺激细胞生长过程中产生的内源性酵母酶。用荧光对化合物浓度作图并利用四参数拟和得到经拟和的迭代曲线以产生浓度效果值。利用下述公式计算效力(E_max)

E_max＝Max_[化合物X]-Min_[化合物X]/Max_[HU210]-Min_[HU210]×100％

其中Max_[化合物X]和Min_[化合物X]分别为从化合物X浓度效果曲线得到的经拟和的最大值和最小值，并且Max_[HU210]和Min_[HU210]分别为从(6aR，10aR)-3-(1，1′-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲醇(HU210；购自Tocris)的浓度效果曲线得到的经拟和的最大值和最小值。从下述公式计算等效摩尔比(eqieffective molar ratio)(EMR)值

EMR＝EC_{50[化合物X]}/EC_50[HU210]

其中EC_{50[化合物X]}为化合物X的EC₅₀且EC_50[HU210]为HU210的EC₅₀。

根据本方法测试的实施例化合物对克隆的人大麻素CB1受体的EC₅₀值＞1,000nM和/或效力值＜30％，除了实施例124(508nM，75％)、实施例130(897nM，30％)、实施例237(738nM，92％)和实施例162(801nM，33％)外。

大麻素CB2受体激动剂活性的测定

式(I)化合物对大麻素CB2受体的激动剂活性按照下述实验方法进行测定。

实验方法

表达人大麻素CB2受体的酵母(酿酒酵母)细胞通过将表达盒整合到酵母菌株MMY23的ura3染色体基因座而产生。该盒由编码人CB2受体的DNA序列组成，所述序列与CB2 5′端的酵母GPD启动子以及CB2 3′端的酵母转录终止子序列侧接。MMY23表达酵母/哺乳动物嵌合G-蛋白α亚基，其中Gpal C-端的5个氨基酸被人Gαi3 C-端的5个氨基酸所代替(如Brown等(2000)，Yeast 16：11-22中记载)。细胞在30℃、在缺乏尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸的液体合成完全(SC)酵母培养基(Guthrie and Fink(1991)，Methods in Enzymology，Vol.194)中生长至晚期对数期(约6 OD₆₀₀/ml)。

将激动剂制备成DMSO中的10mM储存液。利用在DMSO中稀释3-到5-倍的稀释度评估EC₅₀值(产生50％最大响应需要的浓度)(BiomekFX，Beckman)。将DMSO中激动剂的溶液(1％最终分析体积)转移到黑色、来自NUNC的微量滴定板(384-孔)中。将细胞以0.2 OD₆₀₀/ml的密度悬浮在SC培养基中，所述的培养基缺乏组氨酸、尿嘧啶、色氨酸、腺嘌呤以及亮氨酸并补充10mM 3-氨基三唑、0.1M磷酸钠pH7.0，以及20M荧光素二-β-D-吡喃型葡萄糖苷(FDGlu)。将该混合物(每孔50μl)加入到分析板(Multidrop 384，Labsystems)中的激动剂中。在30℃保温24小时后，利用荧光微量滴定板读取仪(Tecan Spectrofluor或LJL Analyst激发波长：485nm；发射波长：535nm)测定由外切葡聚糖酶将FDGlu降解成荧光素而产生的荧光，所述的外切葡聚糖酶是在激动剂刺激细胞生长过程中产生的内源性酵母酶。用荧光对化合物浓度作图并利用四参数拟和得到经拟和的迭代曲线以产生浓度效果值。利用下述公式计算效力(efficacy)(E_max)

E_max＝Max_[化合物X]-Min_[化合物X]/Max_[HU210]-Min_[HU210]×100％

其中Max_[化合物X]和Min_[化合物X]分别为从化合物X浓度效果曲线得到的经拟和的最大值和最小值，并且Max_[HU210]和Min_[HU210]分别为从(6aR，10aR)-3-(1，1′-二甲基庚基)-6a，7，10，10a-四氢-1-羟基-6，6-二甲基-6H-二苯并[b，d]吡喃-9-甲醇(HU210；购自Tocris)的浓度效果曲线得到的经拟和的最大值和最小值。从下述公式计算等效摩尔比(eqieffective molar ratio)(EMR)值

EMR＝EC_{50[化合物X]}/EC_50[HU210]

其中EC_{50[化合物X]}为化合物X的EC₅₀且EC_50[HU210]为HU210的EC₅₀。

根据该方法检测的实施例1～6、24～36和51～62、64～66、73～87、101～182、188～205和222～246的化合物对克隆的人大麻素CB2受体的EC₅₀值＜300nM且效力值＞50％。

根据该方法检测的实施例7～9、37～40、67和72、88～92、183、184、206～214的化合物对克隆的人大麻素CB2受体的EC₅₀值在300nM至1000nM的范围内，并且效力值＞50％。

根据该方法检测的实施例10～21、41～50、63、68～71、93～100、185～187、215～221的化合物对克隆的人大麻素CB2受体的EC₅₀值＞1000nM和/或效力值＜50％。

实施例22和23的化合物对克隆的人大麻素CB2受体无活性。

实验方法

在报道基因试验中测量CB2激动剂效应

CB2激动剂效应是使用报道基因试验来确定的。这些研究是使用表达人重组体CB2受体的CHO-K1细胞系(CHO-K1 CB2 CRE-LUC细胞)进行的。在结合蛋白启动子的多cAMP效应元件(response element)的控制下，这些细胞还表达包含萤光素酶基因的“CRE-LUC”报道基因结构。在这些细胞中，细胞内cAMP浓度的增加导致萤光素酶基因的转录以及随后生成萤光素酶。萤光素酶的表达是通过加入到含萤光素、萤光素酶的底物的专利的混合物(Luclite，Perkin Elmer，Cat No 6016919)的细胞中来进行测量的。该反应结果导致光的产生，其在TopCount闪烁计数器中测量。在CHO-K1 CB2 CRE-LUC细胞中，福斯高林引起萤光素酶表达的显著增加，并且CB2激动剂抑制了此反应。CHO-K1 CB2 CRE-LUC细胞常规地表达高水平的组成型CB2受体活性。在这些试验中，此通过在使用前将细胞用反激动剂、SR144528预先处理30-60分钟来克服。显示此处理已消除了组成型CB2受体活性(Bouaboula等.，1999)。

方法

将CHO-K1 CB2 CRE-LUC细胞在补充有9％FBS(Gibco，Cat.No.16000-040)和0.5mg.ml^-1G418(Gibco，Cat.No.10131-027)和0.5mg.ml^-1潮霉素(Invitrogen，Cat.No.10687-010)的DMEM/F12加(plus)glutamax I介质(Gibco Cat.No.31331-028)中生长。在37℃下，在湿润的95％空气和5％CO₂气氛下，将细胞在162cm²开口的Nunclon烧瓶(NUNC，Cat.No.178883)中，在27.5ml培养基中成长为单层(细胞)培养。当铺满时，将生长培养基用含100nM的CB2反激动剂、SR144528的DMEM/F12培养基(Gibco，Cat.No.31331-028)代替，并将细胞在37℃下培养30-60分钟。将烧瓶用25ml的Dulbecco’s磷酸盐缓冲盐水(PBS，Gibco Cat.No.14190-094)冲洗两次，并然后通过在10ml的Versene(Gibco，Cat.No.15040-033)中培养10分钟来收获细胞。通过急速吹打烧瓶中来分离细胞，并将细胞悬浮液用PBS补充至50ml，并以250xg离心5分钟。将细胞片状沉淀物(pellet)再悬浮于24mls的酚磺酞游离的DMEM/F12试验缓冲液(Gibco，Cat.No.11039-021)中，并将50μl细胞悬浮液(大约50,000个细胞)加入到含50μl试验激动剂的2μM福斯高林溶液(最终试验浓度为1μM FSK)的96孔板(Costar，Cat.No.3904-透明底的黑壁板)中。将试验激动剂制备成10mM的DMSO溶液，并稀释到含2μM福斯高林的酚磺酞游离的DMEM/F12试验缓冲液中，以制备20μM的试验激动剂溶液。随后，在含福斯高林的试验缓冲液中制备试验激动剂的系列稀释液，并将每个试验激动剂进行常规检测，超过最终试验浓度范围10μM至10nM(或更低，若需要)。将板在板摇动器上混合5分钟(800-1000rpm)，并然后以250xg短时间(5-10秒)离心，将板没有盖置于Bioplate中，并在湿润的95％空气和5％CO₂气氛中在37℃下孵育4-5小时。将96孔板从培养箱中移走，并在室温下放置10-15分钟，随后加入25μl的根据制造厂商的说明书制备的Luclite溶液。将该板用Topseal A(Perkin Elmer，Cat.No.6005185)密封，在板摇动器上混合5分钟(800-1000rpm)，并然后以250xg短时间(5-10秒)离心。最后，使用Packard TopCount闪烁计数器测定发光。

数据分析

确定每个化合物对福斯高林反应的最大抑制作用以及此作用的EC50。在每个试验中包括参照激动剂HU210，并且每个试验激动剂的最大作用表示为相对于由HU210所产生的最大作用，以评价内在活性。另外，每个化合物的EC50除以HU210的EC50以计算试验化合物的等效摩尔比(EMR)。

根据该方法检测的实施例1和24的化合物具有平均pEC₅₀值＞7.4。发现检测的其它实施例化合物都具有活性，除了实施例22和23的化合物。

参考文献

Bouaboula M.Dussossoy D.Casellas P.Regulation of peripheralcannabinoid receptor CB2 phosphorylation by the inverse agonist SR 144528.Implications for receptor biological responses.Journal of Biological Chemistry.274(29)：20397-405，1999

下述实施例是说明性的，但是不限制本发明的实施方案。

缩写：

AcOH(乙酸)，Bn(苄基)，Bu，Pr，Me，Et(丁基、丙基、甲基、乙基)，DMSO(二甲亚砜)，DCM(二氯甲烷)，DME(1，2-二甲氧基乙烷)，DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺)，EtOAc(乙酸乙酯)，EtOH(乙醇)，HPLC(高压液相色谱法)，LC/MS(液相色谱法/质谱分析)，MDAP(质量控制的自动纯化(Mass Directed AutoPurification))，MeCN(乙腈)，MeOH(甲醇)，NMR(核磁共振(波谱))，NMP(N-甲基吡咯烷酮)，SPE(固相萃取)，TFA(三氟乙酸)，THF(四氢呋喃)，s，d，t，q，m，br(单峰、双峰、三重峰、四重峰、多重峰、宽峰)。

用于实施例1-24方法1中使用的质量-控制的自动纯化系统的条件、硬 件以及软件

硬件

Waters 600梯度泵，Waters 2700样品控制器，Waters试剂控制器，Micromass ZMD质谱仪，Gilson 202-级分(fraction)收集器，Gilson Aspec-废液收集器。

软件

Micromass Masslynx版本3.5

柱

使用的柱通常为Supelco ABZ+柱，其内径为10mm，长度为100mm。固定相粒径为5μm。

溶剂

A.含水溶剂＝水+0.1％甲酸

B.有机溶剂＝MeCN∶水95∶5+0.05％甲酸

补充溶剂＝MeOH∶水80∶20+50mMol乙酸铵

洗针溶剂＝MeOH∶水∶DMSO 80∶10∶10

方法

依据相关化合物的分析保留时间使用五种方法。

它们都具有20ml/分钟的流速以及15-分钟的运行时间，其包括10-分钟梯度洗脱，随后5-分钟柱冲洗以及再平衡步骤。

方法1 MDAP 1.5-2.2＝0-30％B

方法2 MDAP 2.0-2.8＝5-30％B

方法3 MDAP 2.5-3.0＝15-55％B

方法4 MDAP 2.8-4.0＝30-80％B

方法5 MDAP 3.8-5.5＝50-90％B

使用分析LCMS系统的方法

硬件

Agilent 1100梯度泵

Agilent 1100自动采样器

Agilent 1100 PDA检测器(Dectector)

Agilent 1100除气器

Micromass ZQ质谱仪

PL-ELS 1000

软件

Micromass Masslynx versions 3.5/4.0

柱

使用的柱为Supelcosil ABZ+PLUS，其尺寸为4.6mm×33mm。固定相粒径为3mm。

溶剂

A：含水溶剂＝10mMol乙酸铵+0.1％甲酸

B：有机溶剂＝95％乙腈+0.05％甲酸

方法

所用的一般方法具有5.5分钟的运行时间，其包括4.7-分钟的梯度洗脱(0-100％B)，随后0.6分钟的柱冲洗以及0.2分钟的再平衡步骤。

流速

上述方法具有3ml/分钟的流速

使用NMR的条件

硬件

Bruker 400MHz Ultrashield

Bruker B-ACS60自动采样器

Bruker Advance 400控制台(Console)

软件

用户接口-NMR Kiosk

控制软件-XWin NMR版本3.0

使用Biotage Horizon的条件

柱：Biotage C18HS 25+S

馏份体积：9ml；    UV阈值：0.03AU

溶剂A＝水，  B＝乙腈，

梯度：

体积(ml)           A             B

0                  70％          30％

240            0％            100％

使用微波的条件

硬件

使用Personal Chemistry Creator或Personal Chemistry Optimiser仪器。

说明

加热温度直至250℃

微波辐射50-300W，在2.45GHz下

实施例1和1a：1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮及其盐酸盐

方法1.

(a)5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶

将5-溴-2-羟基-3-硝基-吡啶(10g；购自Maybridge)的三氯氧化磷(10ml)悬浮液在130℃下加热得到红色溶液。将该溶液在130℃下加热2.5。将反应混合物倒入到冰水上，并然后通过分批加入固体碳酸氢钠来中和。将水溶液用乙酸乙酯萃取两次，并干燥合并的有机物(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到黄色固体的标题化合物(10.28g)。

NMR(d⁶-DMSO)δ8.93(2H，s)。

LC/MS t＝2.6min，[MH⁺]+乙腈279与分子式C₅H₂ ⁸¹Br³⁵ClN₂O₂一致

(b)4-溴-7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

在-78℃下，在氮气氛下，向5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(10.28g)的干燥四氢呋喃(450ml)溶液中滴加1-丙烯基溴化镁的溶液(0.5M在四氢呋喃中；305ml)，保持内部温度低于-70℃。将溶液用1小时温热至-40℃，然后用饱和的氯化铵(350ml)终止。将水溶液用乙酸乙酯萃取两次(2×200ml)，并干燥合并的有机物(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到褐色油状物。将混合物溶于乙醚中，滤出固体然后蒸发。将残余物溶于乙醚中，装填到四个Biotage silica samplet上，并通过在硅胶(4×100g)上的Biotage色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷(1L)，随后用15％乙酸乙酯/异己烷(1L)洗脱。合并来自四个柱的含产物的级分，并蒸发，得到橙色固体。将橙色固体用异己烷研磨，过滤并用异己烷洗，并干燥，得到灰白色固体的标题化合物(1.07g)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.45(3H，s)，7.58(1H，d)，7.97(1H，s)，12.10(1H，s)。

LC/MS t＝3.1min，[MH⁺]247与分子式C₈H₆ ⁸¹Br³⁵ClN₂一致。

(c)4-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

在0℃下在氮气氛下，向4-溴-7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.07g)的干燥四氢呋喃(50ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散在矿物油中，384mg)。加入后，将溶液在室温下搅拌30分钟。然后将溶液再冷却至0℃，并滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(2ml)在干燥四氢呋喃(10ml)中的溶液。将溶液在5℃下保存过夜。将溶液在乙酸乙酯和水之间分配，并用水洗两次。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到褐色油状物(2g)。将残余物不需进一步纯化用于下一步骤(d)。

(d)7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯

将一氧化碳气体通气到粗的4-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(2g)和二氯化双(三苯基膦)-钯(II)(155mg)在乙醇(20ml)和三乙胺(7.5ml)中的混合物中15分钟。连接安装有一氧化碳气体气球的回流冷凝器，并将混合物在80℃下搅拌过夜。加入另外的160mg的催化剂，并在一氧化碳气体中再饱和，并在80℃下搅拌过夜。将混合物蒸发至干，并然后再溶于乙酸乙酯中，并将溶液吸收到硅胶上。将残余物通过在硅胶(100g)上的Biotage色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷(2L)、随后用15％乙酸乙酯/异己烷洗脱。蒸发纯的级分，并干燥，得到淡黄色固体的标题化合物(185mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.35(3H，t)2.35(3H，s)，4.38(2H，q)，7.65(1H，d)，8.32(1H，s)，12.10(1H，s)。

LC/MS t＝2.7min，[MH⁺]239与分子式C₁₁H₁₁ ³⁵ClN₂O₂一致

(e)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸

将7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(180mg)、3-氯苯胺(160μl)和甲磺酸(98μl)在1，4-二烷(5ml)中的混合物在微波条件下在180℃下加热30分钟。将获得的固体物质(solid mass)悬浮于乙醇(6ml)中，并用氢氧化钾(170mg)的乙醇(2ml)溶液处理，并然后回流过夜。蒸发乙醇并用甲醇(8ml)代替，加入氢氧化钾(56mg)，并然后将混合物回流过夜。将混合物蒸发至干，并将残余物溶于水中，用乙醚洗两次。然后将水溶液用浓盐酸酸化，得到沉淀物。滤出沉淀物，并用水洗。然后抽干该固体并干燥，得到标题化合物(178mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.40(3H，s)，7.32(1H，d)，7.50-7.57(3H，m)，7.74(1H，s)，7.83(1H，s)，8.00(1H，s)，11.00(1H，s)，12.55(1H，s)。

LC/MS t＝2.6min，[MH⁺]302与分子式C₁₅H₁₂ ³⁵ClN₃O₂一致

(f)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮

向7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(34mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入4-乙基吗啉(57μl)、吗啉(19μl)、1-羟基苯并三唑水合物(24mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(26mg)，并将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发二甲基甲酰胺，并将残余物用5％碳酸氢钠研磨，得到灰白色固体。过滤该固体，用水充分洗涤，并在50℃下经氢氧化钠干燥，得到1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮(22mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.14(3H，s)，3.25-3.67(8H，brm)，6.96(1H，dd)，7.32(1H，t)，7.39(1H，s)，7.58(1H，dd)，7.64(1H，s)，8.23(1H，t)，8.99(1H，s)，11.15(1H，s)。

LC/MS t＝2.3min，[MH⁺]371与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₂一致

方法2：1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

(a)5-碘-3-硝基-吡啶-2-醇

将2-羟基-3-硝基吡啶(可购自Aldrich)(51.4g)在乙酸(230ml)、水(50ml)、浓硫酸(7ml)和高碘酸(17.6g)中的悬浮液在90℃下搅拌15分钟，由此得到溶液。分批加入碘结晶(38.25g)，并在20分钟后，形成稠密的黄色沉淀物。冷却该混合物，并加入饱和的硫代硫酸钠(250ml)。过滤该固体，并用饱和的硫代硫酸钠(250ml)，随后用水洗。抽干该固体，然后在50℃下在真空下经氢氧化钠干燥，得到标题化合物(91.4g)。

NMR(d⁶-DMSO)δ8.14(1H，d)，8.53(1H，d)，13.10(1H，s)。

LC/MS t＝1.6min，[MH⁺]267与分子式C₅H₃ ¹²⁷IN₂O₃一致

(b)2-氯-5-碘-3-硝基-吡啶

将5-碘-3-硝基-吡啶-2-醇(20g)在二氯磷酸苯酯(60ml)中的悬浮液在180℃下加热30分钟，由此获得褐色溶液。冷却该溶液，然后倒入到冰/水上，通过分批加入固体碳酸氢钠中和，并用乙酸乙酯(300ml)萃取，然后将其用5％碳酸氢钠溶液(250ml)洗两次。干燥有机层(MgSO₄)，并蒸发，得到淡褐色的固体。将该固体在异己烷中搅拌2小时，滤出，用异己烷洗，并干燥，得到标题化合物(18.4g)。

NMR(CDCl₃)δ8.49(1H，d)，8.81(1H，d)。

LC/MS t＝2.8min，[M-I^-]158与分子式C₅H₂ ³⁵Cl¹²⁷IN₂O₂一致

(c)7-氯-4-碘-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

在0℃下在氮气下，用45分钟的时间向1-丙烯基溴化镁的溶液(0.5M在四氢呋喃中的溶液，264ml)中滴加2-氯-5-碘-3-硝基-吡啶(11g)在干燥四氢呋喃(225ml)中的溶液。在0℃下10分钟后，将该反应用饱和的氯化铵(300ml)终止。然后将混合物用乙酸乙酯(300ml)萃取，将其经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到红色油状固体。将残余物用乙醚研磨，并冷冻过夜。然后将固体过滤到烧结物(sinter)上，抽干然后在真空下在60℃下干燥，得到标题化合物(3.27g)。蒸发滤液，溶于最小量的乙醚中并用上述化合物引晶(seeded)，冷冻过夜，过滤并在60℃下真空干燥，得到另外一批产物(345mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.44(3H，s)，7.58(1H，d)，8.12(1H，s)，12.00(1H，s)。

LC/MS t＝3.4min，[MH⁺]293与分子式C₈H₆ ³⁵ClIN₂一致

(d)7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯

将一氧化碳气体通气到7-氯-4-碘-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1g)和二氯化双(三苯基膦)-钯(II)(250mg)在乙醇(40ml)和三乙胺(15ml)中的混合物中20分钟。连接安装有一氧化碳气体气球的回流冷凝器，并将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物蒸发至干，并然后再溶于乙酸乙酯中，并将溶液吸收到硅胶上。将残余物通过在硅胶(100g)上的Biotage色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷(2L)、随后用15％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到灰白色固体的标题化合物(158mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.35(3H，t)2.35(3H，s)，4.38(2H，q)，7.65(1H，d)，8.32(1H，s)，12.10(1H，s)。

LC/MS t＝2.9min，[MH⁺]239与分子式C₁₁H₁₁ ³⁵ClN₂O₂一致

(e)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸

将7-氯-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸乙酯(150mg)、3-氯苯胺(133μl)和甲磺酸(81μl)在1，4-二烷中的混合物在微波条件下在180℃下加热30分钟。将获得的固体物质溶于甲醇(6ml)中，并用氢氧化钾(212mg)的甲醇(2ml)溶液处理，并然后回流过夜。加入氢氧化钾(106mg)的甲醇(1ml)溶液。加入另外的氢氧化钾(212mg)的甲醇(2ml)溶液，并然后回流过夜。将混合物蒸发至干，并将残余物溶于水中，将其用乙醚洗两次。然后将水溶液用浓盐酸酸化至pH为1，得到沉淀物。过滤该沉淀物，并用水洗。然后抽干该固体，并在50℃下经氢氧化钠干燥，得到标题化合物(154mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.40(3H，s)，7.32(1H，d)，7.50-7.57(3H，m)，7.74(1H，s)，7.83(1H，s)，8.00(1H，s)，11.00(1H，s)，12.55(1H，s)。

LC/MS t＝2.6min，[MH⁺]302与分子式C₁₅H₁₂ ³⁵ClN₃O₂一致

(f)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

向7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(150mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入4-乙基吗啉(253μl)、吗啉(88μl)、1-羟基苯并三唑水合物(105mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(115mg)，并将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发二甲基甲酰胺，并将残余物溶于乙酸乙酯(40ml)中。然后将有机层用5％碳酸氢钠溶液(25ml)洗，并用水(2×25ml)洗两次。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到橙色的油状物。将残余物通过在硅胶(50g)上的Biotage色谱法纯化，用2％甲醇/二氯甲烷洗脱，并然后用乙醚研磨，得到白色固体，然后将其滤出，抽干然后干燥，得到游离碱(107mg)。将游离碱的样品(50mg)溶于热的乙酸乙酯(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚(10滴)溶液处理。然后将生成的固体沉淀物过滤到烧结物上，抽干然后干燥，得到标题化合物(42mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.16(3H，s)，3.30(4H，brs)，3.69(4H，brs)，7.34(1H，d)，7.49(3H，m)，7.74(2H，s)，11.00(1H，brs)，12.55(1H，brs)。

LC/MS t＝2.8min，[MH⁺]371与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例2：1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮

按照与实施例1方法1(f)相似的方法进行制备，使用吡咯烷(18μl)代替吗啉。将标题化合物使用Biotage Horizon进一步纯化，得到灰白色固体(20mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.79(2H，m)，1.88(2H，m)，2.10(3H，s)，3.12(2H，t)，3.50(2H，t)，6.96(1H，dd)，7.32(1H，t)，7.37(1H，s)，7.59(1H，dd)，7.66(1H，s)，8.21(1H，t)，8.96(1H，s)，11.10(1H，s)。

LC/MS t＝2.5min，[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致

实施例3a和3b：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丙基甲基酰胺和盐酸盐

a)按照与实施例1方法1(f)相似的方法进行制备，使用环丙基甲胺(19μl)代替吗啉。将标题化合物使用Biotage Horizon进一步纯化，得到灰白色固体。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.25(2H，m)，0.43(2H，m)，1.05(1H，m)，2.24(3H，s)，3.33(2H，t)，6.96(1H，dd)，7.32(1H，t)，7.37(1H，d)，7.58(1H，dd)，7.84(1H，s)，8.24(1H，t)，8.34(1H，t)，8.99(1H，s)，11.10(1H，s)。

LC/MS t＝2.7min，[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致

b)而且，实施例3a的盐酸盐是这样制备得到的：通过用两滴浓盐酸处理实施例3a化合物(12mg)的乙醇(2ml)溶液，得到白色沉淀物。将溶液蒸发至干，得到7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丙基甲基酰胺盐酸盐(12mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.25(2H，m)，0.43(2H，m)，1.03(1H，m)，2.25(3H，s)，3.16(2H，t)，7.34(1H，brs)，7.50(3H，m)，7.73(2H，brs)，8.64(1H，s)，11.10(1H，s)，12.40(1H，s)。

LC/MS t＝2.9min，[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致

实施例4：1-[7-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

(a)7-氯-4-碘-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯

在0℃下在氮气氛下，向7-氯-4-碘-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(2g)的干燥四氢呋喃(100ml)溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，600mg)。加入后，将溶液在室温下搅拌30分钟。然后将溶液再冷却至0℃，并滴加二碳酸二叔丁酯(1.8g)的干燥四氢呋喃(20ml)溶液。将溶液搅拌1小时，使其温热至室温，滴加另一部分的二碳酸二叔丁酯(375mg)的干燥四氢呋喃(4ml)溶液。将溶液搅拌1小时，使其温热至室温，并然后在乙酸乙酯和水之间分配，并用水洗直至水溶液的pH为中性。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到固化的褐色油状物。将该固体用异己烷研磨，滤出，抽干然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(1.27g)。蒸发滤液，并通过在硅胶(100g)上的Biotage色谱法纯化，用异己烷随后用5％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到另外的淡黄色固体的标题化合物(890mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.60(9H，s)，2.50(3H，t)，7.91(1H，d)，8.44(1H，s)。

LC/MS t＝4.1min，[M-^tBu]337与分子式C₁₃H₁₄ ³⁵ClIN₂O₂一致

(b)7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯

在-40℃下在氮气氛下，向7-氯-4-碘-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(200mg)的干燥四氢呋喃(4ml)溶液中滴加异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，600μl)，并将溶液在-40℃下搅拌15分钟。将溶液用二氧化碳气流饱和，并然后用乙酸乙酯稀释。将有机物用饱和的氯化铵、随后用1N氢氧化钠溶液萃取。然后将合并的水溶液用浓盐酸酸化至pH为1，得到沉淀物。过滤该沉淀物，并用水洗直至中性。然后抽干该固体，并在50℃下经氢氧化钠干燥，得到标题化合物(86mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.61(9H，s)，2.50(3H，t)，7.92(1H，d)，8.50(1H，s)，13.60(1H，s)。

LC/MS t＝2.9min，[M-^tBu]255与分子式C₁₄H₁₅ ³⁵ClN₂O₄一致

(c)7-氯-3-甲基-4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯

向7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯(80mg)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入4-乙基吗啉(131μl)、吗啉(46μl)、1-羟基苯并三唑水合物(54mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(60mg)，并将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发二甲基甲酰胺，并将残余物溶于乙酸乙酯(20ml)中。然后将有机层用5％碳酸氢钠溶液(2×4ml)和水(2×10ml)洗。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到黄色油状物(107mg)，将其不需进一步纯化而使用。

LC/MS t＝2.8min，[MH⁺]380与分子式C₁₈H₁₉ ³⁵ClN₃O₄一致

(d)1-[7-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

将7-氯-3-甲基-4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯、3-溴苯胺(56μl)和甲磺酸(33μl)在1，4-二烷(2ml)中的混合物在微波条件下在180℃下加热30分钟。将获得的固体物质溶于甲醇中，转移到圆底烧瓶中并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用5％碳酸氢钠溶液和水洗。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到灰白色固体。将固体用乙醚研磨，滤出并抽干。然后将固体溶于热的乙酸乙酯(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。然后滤出生成的固体沉淀物，抽干然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(58mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.16(3H，s)，3.30-3.69(8H，b)，7.42-7.55(4H，m)，7.73(1H，s)，7.86(1H，s)，11.00(1H，brs)，12.55(1H，brs)。

LC/MS t＝2.8min，[MH⁺]417与分子式C₁₉H₁₉ ⁸¹BrN₄O₂一致

实施例5：7-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例4(d)相似的方法，由7-氯-3-甲基-4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基)]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(实施例8a)和3-溴苯胺制备，得到白色固体的标题化合物(43mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.20(2H，m)，1.62(2H，d)，1.79(1H，m)，2.22(3H，s)，3.17(2H，t)，3.27(2H，t)，3.85(2H，dd)，7.46-7.55(4H，brm)，7.73-7.83(2H，d)，8.59(1H，s)，11.10(1H，brs)，12.55(1H，brs)。

LC/MS t＝2.9min，[MH⁺]445与分子式C₂₁H₂₃ ⁸¹BrN₄O₂一致

实施例6：7-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丙基甲基-酰胺盐酸盐

按照与实施例4(d)相似的方法，使用实施例17(a)的化合物和3-溴苯胺进行制备。将粗的固体物质溶于最小量的甲醇中，并吸收到硅胶上。将残余物通过在硅胶(50g)上的Biotage色谱法纯化，用2％甲醇/二氯甲烷，随后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将残余物溶于热的乙酸乙酯中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发该溶液，并用乙醚研磨，然后滤出生成的固体，抽干然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(30mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.25(2H，m)，0.43(2H，m)，1.05(1H，m)，2.24(3H，s)，3.16(2H，t)，7.48(4H，m)，7.76(2H，d)，8.68(1H，t)，11.10(1H，s)，12.70(2H，brs)。

LC/MS t＝3.3min，[MH⁺]401与分子式C₁₉H₁₉ ⁸¹BrN₄O一致

实施例7：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丙基酰胺

按照与实施例1方法1(f)相似的方法，使用环丙基胺(16μl)代替吗啉进行制备。将标题化合物使用Biotage Horizon进一步纯化，得到灰白色固体(18mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.55(2H，m)，0.68(2H，m)，2.22(3H，s)，2.85(1H，m)，6.96(1H，dd)，7.32(1H，t)，7.37(1H，d)，7.55(1H，dd)，7.80(1H，s)，8.24(1H，t)，8.28(1H，d)，8.98(1H，s)，11.10(1H，s)。

LC/MS t＝2.4min，[MH⁺]341与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵ClN₄O一致

实施例8：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

(a)7-氯-3-甲基-4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基)]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯

按照与实施例11(b)相似的方法，使用四氢-吡喃-4-基甲基胺(222mg)代替吗啉，制备得到灰白色泡沫状的标题化合物(413mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.20(2H，m)，1.60(9H，s)，1.65(2H，s)，1.79(1H，m)，2.16(3H，s)，3.19(2H，t)，3.27(2H，t)，3.85(2H，dd)，7.84(1H，s)，8.16(1H，s)，8.71(1H，t)。

LC/MS t＝2.9min，[MH⁺]408与分子式C₂₀H₂₆ ³⁵ClN₃O₄一致

(b)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例11(c)相似的方法，由7-氯-3-甲基-4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基)]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯，并使用3-氯苯胺(42μl)代替吗啉制备，按照实施例14(b)中所述进行分离，得到标题化合物(57mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.20(2H，m)，1.62(2H，d)，1.79(1H，m)，2.22(3H，s)，3.16(2H，t)，3.27(2H，t)，3.85(2H，dd)，7.33(1H，brs)，7.49-7.54(3H，bd)，7.73(2H，s)，8.61(1H，s)，11.50(1H，brs)，12.85(1H，brs)。

LC/MS t＝2.7min，[MH⁺]399与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例9：1-[7-(3-氯-苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮

(a)1-(7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1-吗啉-4-基-甲酮

由7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸，按照与实施例19(e)相似的方法，使用吗啉代替四氢-吡喃-4-基甲基胺制备，得到标题化合物(32mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ3.33-3.67(8H，b)，6.62(1H，d)，7.78(1H，d)，7.94(1H，s)，12.35(1H，s)。

LC/MS t＝1.7min，[MH⁺]266与分子式C₁₂H₁₂ ³⁵ClN₃O₂一致

(b)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮

按照与实施例19(f)相似的方法制备，除了通过MDAP进行纯化外，得到标题化合物(17mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ3.51(4H，brs)，3.61(4H，brs)，6.55(1H，s)，7.10(1H，s)，7.40(1H，t)，7.65(1H，d)，7.75(2H，d)，8.13(1H，s)，9.80(1H，brs)，11.85(1H，brs)。

LC/MS t＝2.6min，[MH⁺]357与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例10：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸二甲基酰胺

按照与实施例1方法1(f)相似的方法，使用二甲基胺盐酸盐(18mg)代替吗啉进行制备。将标题化合物使用Biotage Horizon进一步纯化，得到灰白色固体(18mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.08(3H，s)，2.81(3H，s)，3.04(3H，s)，6.97(1H，dd)，7.32(1H，t)，7.38(1H，s)，7.59(1H，s)，7.60(1H，s)，8.21(1H，t)，8.97(1H，s)，11.10(1H，s)。

LC/MS t＝2.32min，[MH⁺]329与分子式C₁₇H₁₇ ³⁵ClN₄O一致

实施例11：1-(3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

(a)7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯

向7-氯-4-碘-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(2g)的干燥四氢呋喃(40ml)溶液中加入4分子筛。将溶液在室温下搅拌15分钟，然后冷却至-40℃。在氮气氛下滴加异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，5.4ml)，并将溶液在-40℃搅拌10分钟。将溶液用二氧化碳气流饱和，将其通过Drierite的柱，并然后用乙酸乙酯稀释。将有机物用1N氢氧化钠溶液萃取直至完全萃取，并然后将合并的水溶液用浓盐酸酸化至pH为1。将酸化的水溶液用乙酸乙酯萃取两次，将其合并并用水洗直至中性。然后将乙酸乙酯层干燥(MgSO₄)并蒸发，得到固体。将该固体用异己烷研磨，滤出并用异己烷洗。抽干该固体，然后在50℃下在真空下干燥，得到标题化合物(1.22g)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.61(9H，s)，2.50(3H，t)，7.92(1H，d)，8.50(1H，s)，13.60(1H，s)。

LC/MS t＝3.0min，[M-^tBu]255与分子式C₁₄H₁₅ ³⁵ClN₂O₄一致

(b)7-氯-3-甲基-4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯

向7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯(300mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入4-乙基吗啉(492μl)、吗啉(172μl)、1-羟基苯并三唑水合物(204mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(223mg)，并将溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用乙酸乙酯(50ml)稀释。然后将有机层用5％碳酸氢钠溶液(2×10ml)和水(2×20ml)洗。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到灰白色泡沫状物质(107mg)，将其不需进一步纯化而使用。

LC/MS t＝2.8min，[MH⁺]380与分子式C₁₈H₁₉ ³⁵ClN₃O₄一致

(c)1-(3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

将7-氯-3-甲基-4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(70mg)、吗啉(64μl)和甲磺酸(48μl)在1，4-二烷(1ml)中的混合物在微波条件下在180℃下加热30分钟。将获得的固体物质溶于甲醇中，转移到圆底烧瓶中并蒸发。将残余物溶于二氯甲烷(40ml)中，并用5％碳酸氢钠溶液(4ml)洗。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到淡褐色泡沫状物质。将残余物通过在硅胶(50g)上的Biotage色谱法纯化，用2％甲醇/二氯甲烷，随后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将残余物溶于二氯甲烷中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发该溶液，并用乙醚研磨，并然后滤出生成的固体，抽干然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(36mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.15(3H，s)，3.23-3.83(16H，b)，7.62(1H，s)，7.70(1H，s)，12.30(1H，brs)，13.40(1H，brs)。

LC/MS t＝1.5min，[MH⁺]331与分子式C₁₇H₂₂N₄O₃一致

实施例12：1-(7-环己基氨基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

将7-氯-3-甲基-4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(66mg)、环己胺(80μl)和甲磺酸(45μl)在1，4-二烷(1ml)中的混合物在微波条件下在180℃下加热30分钟。加入环己胺(总计600μl)，并将混合物在微波条件下在180℃下加热2.5小时。将获得的固体物质按照实施例11(c)中所述进行纯化，得到标题化合物(31mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.23-1.39(5H，m)，1.65(1H，d)，1.77(2H，m)，2.00(2H，m)，2.10(3H，s)，3.39-3.92(9H，b)，7.40(1H，s)，7.45(1H，s)，12.00(1H，brs)，12.65(1H，brs)。

LC/MS t＝1.8min，[MH⁺]343与分子式C₁₉H₂₆N₄O₂一致

实施例13：1-[3-甲基-7-(四氢-吡喃-4-基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例12相似的方法，使用四氢-吡喃-4-基胺(270mg)代替环己胺制备，得到白色固体的标题化合物(8mg)。

LC/MS t＝1.5min，[MH⁺]345与分子式C₁₈H₂₄N₄O₃一致

实施例14：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺盐酸盐

(a)7-氯-3-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯

按照与实施例11(b)相似的方法，由7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯，并使用四氢-吡喃-4-基胺(195mg)代替吗啉进行制备。将标题化合物通过用乙醚/异己烷研磨进行进一步纯化，得到灰白色的固体(324mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.49-1.56(2H，m)，1.60(9H，s)，1.84(2H，d)，2.18(3H，s)，3.41(2H，t)，3.86(2H，d)，4.03(1H，m)，7.84(1H，s)，8.14(1H，s)，8.66(1H，d)。

LC/MS t＝2.8min，[MH⁺]394与分子式C₁₉H₂₄ ³⁵ClN₃O₄一致

(b)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例11(c)相似的方法进行制备，使用3-氯苯胺(43μl)代替吗啉，除了当在5％碳酸氢钠溶液和二氯甲烷之间进行分配时，在分界面保留有固体形式的标题化合物外。滤出该固体，通过下述方法形成盐酸盐：将上述固体溶于甲醇中，用1N HCl(几滴)处理，蒸发并用乙醚研磨，得到标题化合物(37mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.49-1.58(2H，m)，1.83(2H，d)，2.23(3H，s)，3.41(2H，t)，3.87(2H，d)，4.01(1H，m)，7.35-7.74(6H，b)，8.55(1H，d)，11.10(1H，brs)，12.60(1H，brs)。

LC/MS t＝2.71min，[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例15：7-环己基氨基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例12相似的方法，由7-氯-3-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯进行制备，除了省略甲磺酸外。使用环己胺(900μl)，并反应时间为15小时。在后处理中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷作为溶剂，不需色谱法纯化，并在盐的形成中使用乙酸乙酯代替二氯甲烷，得到标题化合物(13mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.23-1.45(5H，m)，1.45-1.70(3H，m)，1.79(4H，m)，2.00(2H，m)，2.17(3H，s)，3.39(2H，t)，3.85-3.88(4H，m)，7.48(2H，s)，8.35(1H，s)，12.70(1H，s)。

LC/MS t＝1.9min，[MH⁺]357与分子式C₂₀H₂₈N₄O₂一致

实施例16：7-环己基氨基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例12相似的方法，由7-氯-3-甲基-4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基)]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯进行制备，除了省略甲磺酸外。使用环己胺(1.5ml)，并反应时间为10小时。将固体物质溶于最小量的甲醇中，并吸收到硅胶上。将残余物按照实施例6中所述的进行纯化，得到标题化合物(28mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.17-1.30(3H，m)，1.33-150(4H，m)，1.60-1.70(3H，m)，1.8(3H，m)，2.00(2H，s)，2.17(3H，s)，3.16(2H，t)，3.24(2H，t)，3.84-3.87(3H，m)，7.40(1H，s)，7.61(1H，s)，8.58(1H，t)，9.00(1H，s)，12.70(2H，d)。

LC/MS t＝1.9min，[MH⁺]371与分子式C₂₁H₃₀N₄O₂一致

实施例17：7-环己基氨基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丙基甲基-酰胺盐酸盐

(a)7-氯-4-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯

按照与实施例11(b)相似的方法，由7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯，使用环丙基甲胺(167μl)代替吗啉制备，得到淡褐色泡沫状的标题化合物(389mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.25(2H，m)，0.45(2H，m)，0.98(1H，m)，1.61(9H，s)，2.19(3H，s)，3.17(2H，t)，7.84(1H，s)，8.14(1H，s)，8.79(1H，t)。

LC/MS t＝3.2min，[MH⁺]364与分子式C₁₈H₂₂ ³⁵ClN₃O₃一致

(b)7-环己基氨基-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丙基甲基-酰胺盐酸盐

按照与实施例12相似的方法进行制备，除了省略甲磺酸外。使用环己胺(1.5ml)，并反应时间为10小时。将固体物质溶于最小量的甲醇中，并吸收到硅胶上。将残余物按照实施例6中所述的进行纯化，得到标题化合物(58mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.24(2H，m)，0.45(2H，m)，1.01(1H，m)，1.23(1H，m)，1.42(4H，m)，1.64(1H，d)，1.80(2H，m)，1.99(2H，m)，2.19(3H，s)，3.14(2H，t)，3.19(1H，brs)，7.39(1H，d)，7.63(1H，d)，8.66(1H，t)，9.11(1H，d)，12.80(2H，t)。

LC/MS t＝2.1min，[MH⁺]327与分子式C₁₉H₂₆N₄O一致

实施例18：3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丙基甲基-酰胺盐酸盐

按照与实施例11(c)相似的方法，由7-氯-4-(环丙基甲基-氨基甲酰基)-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯进行制备。将固体物质溶于最小量的甲醇中，并吸收到硅胶上。将残余物按照实施例6中所述的通过Biotage色谱法纯化，得到标题化合物(14mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.25(2H，m)，0.43(2H，m)，1.05(1H，m)，2.21(3H，s)，3.16(2H，t)，3.74(4H，brs)，3.84(4H，m)，7.60(1H，s)，7.76(1H，s)，8.76(1H，t)，12.50(1H，s)，13.75(1H，brs)。

LC/MS t＝1.7min，[MH⁺]315与分子式C₁₇H₂₂N₄O₂一致

实施例19：7-(3-氯-苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺

(a)5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶

将5-溴-2-羟基-3-硝基-吡啶(19.2g；购自Maybridge)在二氯磷酸苯酯(40ml)中的悬浮液在180℃下加热30分钟，得到红色油状物。然后将反应混合物按照实施例1方法1(a)中所述的进行纯化，得到淡黄色固体的标题化合物(20.4g)。

NMR(CDCl₃)δ8.36(1H，d)，8.69(1H，d)。

LC/MS t＝2.6min，[MH⁺]239与分子式C₅H₂ ⁸¹Br³⁵ClN₂O₂一致

(b)4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

在-70℃下在氮气氛下，用1小时的时间，向5-溴-2-氯-3-硝基-吡啶(7g)的干燥四氢呋喃(150ml)溶液中滴加乙烯基溴化镁溶液(1.0M的四氢呋喃溶液；94.5ml)。将溶液在-70℃下搅拌1小时，并然后用饱和的氯化铵(150ml)终止，并将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。干燥合并的有机物(MgSO₄)并蒸发，得到深红色油状物。将残余物用乙醚(100ml)研磨，然后滤出固体，抽干然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(1.75g)。

NMR(d⁶-DMSO)δ6.61(1H，d)，7.82(1H，d)，8.07(1H，s)，12.50(1H，s)。

LC/MS t＝2.9min，[MH⁺]233与分子式C₇H₄ ⁸¹Br³⁵ClN₂一致

(c)4-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

在0℃下在氮气氛下，向4-溴-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.64g)的干燥四氢呋喃(80ml)溶液中分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，625mg)。加入后，将溶液在室温下搅拌30分钟。然后将溶液再冷却至0℃，并滴加三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(3.75g)在干燥四氢呋喃(20ml)中的溶液。将溶液在乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)之间分配，并用水洗直至水溶液的pH为中性。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到褐色油状物。将残余物通过在硅胶(100g)上的Biotage色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到红色油状的标题化合物(1.63g)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.62(6H，s)，0.87(9H，s)，6.64(1H，d)，7.45(1H，d)，8.03(1H，s)。

LC/MS t＝4.0min，[MH⁺]347与分子式C₁₃H₁₈ ⁸¹Br³⁵ClN₂Si一致

(d)7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸

在-78℃下在氮气氛下，向4-溴-1-(叔丁基-二甲基-甲硅烷基)-7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(500mg)的干燥四氢呋喃(25ml)溶液中加入叔丁基锂(1.7M的戊烷溶液，1.88ml)。加入后，将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后倒在压碎的二氧化碳片(pellets)上。将混合物温热至室温，并然后蒸发。将残余物溶于水中，并将水溶液用乙醚洗两次。然后将水溶液用2M盐酸进行酸化，并用乙酸乙酯萃取两次。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到黄色固体的标题化合物(120mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.62(6H，s)，0.87(9H，s)，6.64(1H，d)，7.45(1H，d)，8.03(1H，s)。

LC/MS t＝1.8min，[MH⁺]197与分子式C₈H₅ ³⁵ClN₂O₂一致

(e)7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺

向7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(110mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入4-乙基吗啉(187μl)、四氢-吡喃-4-基甲胺(97mg)、1-羟基苯并三唑水合物(118mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(129mg)，并将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发二甲基甲酰胺，并将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中。然后将有机层用5％碳酸氢钠溶液(4ml)和盐水(4ml)洗。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到淡橙色固体。将固体用乙醚研磨，并然后滤出，抽干然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(93mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.21(2H，m)，1.63(2H，d)，1.83(1H，m)，3.21(2H，t)，3.27(2H，t)，3.85(2H，dd)，6.92(1H，d)，7.76(1H，d)，8.29(1H，s)，8.53(1H，t)，12.20(1H，s)。

LC/MS t＝1.9min，[MH⁺]294与分子式C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₃O₂一致

(f)7-(3-氯-苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺

将7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(20mg)、3-氯苯胺(15μl)和甲磺酸(9μl)在1，4-二烷(0.5ml)中的混合物在微波条件下在180℃下加热30分钟。将获得的固体物质溶于甲醇中，转移到圆底烧瓶中并蒸发。将残余物在乙酸乙酯和5％碳酸氢钠溶液之间分配，在分界面保留有固体形式的标题化合物。滤出该固体，并用5％碳酸氢钠溶液、水和乙醚洗，然后抽干并在60℃下在真空下干燥，得到标题化合物(17mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.21(2H，m)，1.62(2H，d)，1.80(1H，m)，3.19(2H，t)，3.27(2H，t)，3.85(2H，dd)，7.10(1H，s)，7.32(1H，s)，7.51(2H，d)，7.85(1H，s)，7.91(1H，s)，7.98(1H，s)，8.50(1H，s)，11.85(1H，brs)，12.45(1H，brs)。

LC/MS t＝2.7min，[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例20：7-(3-氯-苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基甲基-酰胺

(a)7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基甲基-酰胺

按照与实施例19(e)相似的方法，由7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸，使用环丁基甲胺盐酸盐(46mg)代替四氢-吡喃-4-基甲基胺制备，得到标题化合物(39mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.72-1.88(4H，m)，1.99(2H，m)，2.56(1H，m)，3.33(2H，t)，6.91(1H，s)，7.76(1H，t)，8.27(1H，s)，8.48(1H，t)，12.25(1H，s)。

LC/MS t＝2.4min，[MH⁺]264与分子式C₁₃H₁₄ ³⁵ClN₃O一致

(b)7-(3-氯-苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基甲基-酰胺

按照与实施例19(f)相似的方法制备，除了通过用5％碳酸氢钠溶液研磨，随后用水和乙醚洗来分离标题化合物外，得到标题化合物(29mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.72-1.86(4H，m)，2.01(2H，m)，2.55(1H，m)，3.30(2H，t)，6.90(1H，s)，7.08(1H，brs)，7.38(1H，t)，7.58(1H，d)，7.68(1H，s)，8.19(3H，d)，9.60(1H，brs)，11.70(1H，brs)。

LC/MS t＝3.5min，[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致

实施例21：7-(3-氯-苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸异丁基-酰胺

(a)7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸异丁基-酰胺

按照与实施例19(e)相似的方法，由7-氯-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸，使用异丁基胺(28mg)代替四氢-吡喃-4-基甲胺制备，得到标题化合物(38mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.92(6H，d)，1.87(1H，m)，3.12(2H，t)，6.91(1H，d)，7.76(1H，t)，8.29(1H，s)，8.50(1H，t)，12.25(1H，s)。

LC/MS t＝2.3min，[MH⁺]252与分子式C₁₂H₁₄ ³⁵ClN₃O一致

(b)7-(3-氯-苯基氨基)-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸异丁基-酰胺

按照与实施例19(f)相似的方法制备，除了通过用5％碳酸氢钠溶液研磨，随后用水和乙醚洗来分离标题化合物外，得到标题化合物(34mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.91(6H，m)，1.85(1H，m)，3.11(2H，t)，7.00(1H，s)，7.30(1H，brs)，7.51(2H，s)，7.88(2H，s)，8.00(1H，s)，8.45(1H，s)，12.20(1H，brs)。

LC/MS t＝3.3min，[MH⁺]343与分子式C₁₈H₁₉ClN₄O一致

实施例22：3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例11(c)相似的方法，由7-氯-3-甲基-4-(四氢-吡喃-4-基氨基甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯和吗啉(71mg)制备，除了使用甲醇代替二氯甲烷作为溶剂来形成盐酸盐外，得到标题化合物(40mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.48-1.57(2H，m)，1.81(2H，d)，2.20(3H，s)，3.40-3.51(6H，m)，3.81-3.88(6H，m)，4.00(1H，m)，7.55(1H，s)，7.67(1H，s)，8.45(1H，s)，11.80(1H，brs)，13.40(1H，brs)。

LC/MS t＝1.5min，[MH⁺]345与分子式C₁₈H₂₄N₄O₃一致

实施例23：3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例11(c)相似的方法，由7-氯-3-甲基-4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基)]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯和吗啡(68mg)制备，得到标题化合物(33mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.23(2H，m)，1.62(2H，d)，1.79(1H，m)，2.19(3H，s)，3.17(2H，t)，3.27(2H，t)，3.66(4H，brs)，3.82-3.87(6H，m)，7.63(1H，s)，7.71(1H，brs)，8.64(1H，brs)，12.30(1H，brs)，13.50(1H，brs)。

LC/MS t＝1.6min，[MH⁺]359与分子式C₁₉H₂₆N₄O₃一致

实施例24：1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

a)4，7-二溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

将乙烯基溴化镁(44ml，1M的THF溶液)加入到干燥的THF(40ml)中，并在氮气氛下冷却该溶液至0℃。在0℃下，用40分钟的时间，滴加2，5-二溴-4-硝基吡啶(按照：Lee，Bang-Lin；Yamamoto，Takakazu， Macromolecules(1999)， 32(5)，1375-1382中所述的方法制备)(3.53g)的THF(80ml)溶液。将混合物在室温下搅拌1小时，然后冷却至0℃，并加入饱和的氯化铵溶液(60ml)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入到乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)的混合物中。将有机层用水洗并蒸发。将残余物溶于甲醇(20ml)和浓盐酸(0.5ml)的混合物中。在室温下静置30分钟后，蒸发该溶液，并将残余物加入到乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)中，并用氢氧化钠碱化。将有机层用水(2×50ml)然后用盐水洗，干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物用乙醚(20ml)研磨，得到固体，将其滤出。蒸发滤液并用乙醚研磨，得到第二批产物，将其与上述产物合并，得到标题化合物(0.97g)。蒸发滤液并溶于DCM中，并用Biotage色谱法纯化，用DCM/Et₂O 20∶1洗脱并蒸发，得到白色固体(0.38g)。

NMR(DMSO-d6)δ6.60(1H，d)，7.66(1H，d)，8.13(1H，s)，12.3(1H，s)。

b)4，7-二溴-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

将4，7-二溴-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(1.35g)、碘甲烷(609μl)和无水碳酸钾(1.35g)在干燥的丙酮(90ml)中的混合物回流过夜。蒸发混合物，并将残余物加入到乙酸乙酯(60ml)和水(60ml)中。将有机层用水然后用盐水洗，干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物通过在硅胶上的色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到标题化合物(0.99g)

NMR(DMSO-d6)δ4.13(3H，s)，6.54(1H，d)，7.64(1H，d)，8.10(1H，s)。

c)(7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-(3-氯-苯基)-胺

将4，7-二溴-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(290mg)、3-氯苯胺(153mg)、碳酸铯(652mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(10mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(6mg)在二烷(5ml)中的混合物在氮气下加热回流过夜。加入另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(10mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(6mg)，并将混合物回流4小时，然后重复加入，并继续回流2小时。将混合物用乙酸乙酯(5ml)稀释，使用乙酸乙酯通过Celite过滤，并蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，并通过硅胶用乙酸乙酯洗脱并蒸发。将残余物通过Biotage色谱法纯化，用异己烷/二氯甲烷1∶1洗脱，并蒸发，得到标题化合物(199mg)

NMR(DMSO-d6)δ4.08(3H，s)，6.94(1H，d of d)，6.98(1H，d)，7.30(1H，t)，7.34(1H，d)，7.77(1H，d of d)，7.89(1H，s)，8.13(1H，t)，8.99(1H，s)。

d)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸

将(7-溴-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基)-(3-氯-苯基)-胺(96mg)溶于干燥的THF(5ml)中，并在氮气氛下，在干冰/丙酮浴中冷却该溶液至约-70℃。用1分钟的时间，加入正丁基锂(450μl，1.6Molar在己烷中)，并然后将二氧化碳通入到混合物中5分钟。将混合物在约-70℃下搅拌10分钟，然后用1小时温热至室温。蒸发溶剂，并将残余物加入到乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)中，分离各层。将水层用乙酸乙酯(10ml)洗，然后用盐酸酸化至pH为约5.5。将其用乙酸乙酯(2×10ml)萃取，将萃取液经MgSO₄干燥并蒸发，得到胶状的标题化合物(23mg)。

NMR(DMSO-d6)δ3.94(3H，s)，7.01(2H，m)，7.30(2H，m)，7.83(1H，m)，8.17(1H，s)，8.34(1H，s)，9.20(1H，s)，12.6(1H，brs)。

e)1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

将4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(29mg)、吗啉(36μl)、1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(76mg)、1-羟基苯并三唑水合物(54mg)和N，N-二异丙基乙胺(140μl)在二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物搅拌过夜，然后加入到乙酸乙酯(20ml)、水(20ml)和饱和碳酸氢钠(10ml)的混合物中。分离各层，并将有机层用水洗3次、用盐水洗，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到胶状物。在MDAP上纯化，并将产物分成两个级分。蒸发第一级分，溶于乙酸乙酯中，并按照如上进行洗涤，干燥并蒸发，得到固体。将其用乙醚研磨，并通过MDAP和硅胶色谱法进行纯化，使用二氯甲烷/甲醇20∶1洗脱，得到游离碱，将其溶于DCM中，用HCl的乙醚溶液处理，蒸发并用乙醚研磨，得到固体的标题化合物(11mg)。

NMR(DMSO-d6)δ3.4-3.9(11H，m)，7.21(1H，d)，7.38(1H，brs)，7.5-7.6(3H，m)，7.64(1H，s)，7.75(1H，brs)，7.89(1H，s)，10.9(1H，brs)，13.0(1H，brs)。

LC/MS t＝2.14min，实测的分子离子(MH+)＝371与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₂一致

方法2：1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

a)2-(羧基甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸

将甲胺(40％wt的水溶液，496ml)的水(200ml)溶液冷却至10℃，并分批加入1，3-丙酮二羧酸(90g)，保持温度低于15℃。在完全加入后，将该反应物冷却至10℃，随后滴加氯乙醛(50％的水溶液，135ml)，保持反应温度低于18℃。然后将该反应温热至室温，并搅拌17小时。冷却该溶液，并用5N盐酸(500ml)酸化，随后用浓盐酸酸化直至溶液达到pH为1。过滤悬浮液。然后将固体在冰乙酸(400ml)中加热回流，搅拌10分钟并使其冷却至室温，随后过滤悬浮液，并将固体用最少量的乙酸洗。真空干燥该固体，得到粗的标题化合物(63.7g)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ3.53(3H，s)，4.02(2H，s)，6.32(1H，d)，6.70(1H，d)，12.03(2H，s，宽峰)。

真空浓缩滤液至约并再过滤。真空干燥收集的固体，得到粗的标题化合物(7.55g)。

b)1-甲基-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

将2-(羧基甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(63.7g)和对甲苯磺酸(33.09g)在无水甲醇(600ml)中的溶液加热回流44小时。冷却后，真空除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(600ml)中，并用饱和的碳酸氢钠(2×250ml)洗。合并水层，并用乙酸乙酯(250ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)并除去溶剂，得到淡褐色固体的标题化合物(65.6g)。

LC/MS[MH⁺]212与分子式C₁₀H₁₃NO₄一致。

按照如上(回流35小时)，使用7.55g起始物，制备得到另外5.84g标题化合物。

按照如上回流2天，制备另一批标题化合物(40.4g起始物)。冷却后，真空蒸发该混合物，用无水碳酸氢钠(400ml)处理，并用乙酸乙酯(5×200ml)萃取。萃取合并的干燥的(Na₂SO₄)有机物，得到白色结晶。进一步使用其中的2.4g。按照(a)中所述，制备2-(羧基甲基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸起始物，然而在氩气下在10至15℃下最初加入1，3-丙酮二羧酸。加入氯乙醛，同时保持温度低于10℃，并继续搅拌15小时。滤出沉淀物后，将其在60℃下真空干燥2小时。用热的乙酸回流20分钟然后冷却。滤出该固体。

c)2-{2-羟基-1-[(甲氧基)羰基]乙烯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

此反应步骤的起始物(37.9g和35.5g)是由1-甲基-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的三个制备得到的。

在氩气下，向1-甲基-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(37.9g)的THF(无水的，300ml)悬浮液中，分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，37.9g)。在完全加入后，将反应在22℃下搅拌15分钟，随后滴加甲酸甲酯(16.6ml)。将反应在18℃下搅拌50分钟。在此期间，温度升至大约21.5℃，随后伴随着放出气体温度快速升高。在烧瓶外进行冷却(固体二氧化碳)。在温度达到最高30℃后降至20℃。除去致冷剂，并将反应再搅拌17小时。通过冰/水浴冷却该反应混合物，随后小心地加入甲醇(100ml)。然后合并该反应混合物与按照类似方法制备的另外的第二混合物(起始物1-甲基-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯的重量为35.5g)。真空浓缩该溶液。将残余物用饱和的氯化铵溶液(600ml)处理，然后通过小心地加入浓盐酸酸化至pH为1。将冰加入到冷却的溶液中，并然后将其用乙酸乙酯(3×400ml)萃取。干燥合并的有机物(MgSO₄)并除去溶剂，得到黑色油状固体。轻轻倒出油状物，并将残余物用己烷(2×200ml)、乙醚(200ml)和己烷(200ml)研磨。由此得到褐色固体的标题化合物(65.2g)。

LC/MS[MH^-]238与分子式C₁₁H₁₃NO₅一致。

d)2-{(Z)-2-氨基-1-[(甲氧基)羰基]乙烯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

2-{2-羟基-1-[(甲氧基)羰基]乙烯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(65.2g)和乙酸铵(105g)的甲醇(800ml)溶液加热回流7小时。冷却该反应，并除去甲醇。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。使用大量(＞2L)乙酸乙酯以溶解残余物。将有机溶液用水洗，干燥(MgSO₄)并除去溶剂，得到褐色固体的标题化合物(58.4g)。

LC/MS[MF⁺]239与分子式C₁₁H₁₄N₂O₄一致。

e)1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

将2-{2-氨基-1-[(甲氧基)羰基]乙烯基}-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2g)和叔丁醇钠(160mg)在二甲基甲酰胺(18ml)中的混合物在微波反应器中在160℃下辐射20分钟。将该反应重复28次。合并反应混合物(56.4g)，并在将形成的沉淀物冷却后，将其过滤，用水洗并真空干燥，得到标题化合物(17.1g)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ3.82(3H，s)，3.86(3H，s)，6.57(1H，d)，7.12(1H d)，7.68(1H，d)，11.41(1H，s，宽峰)。

真空浓缩滤液，并将残余物用水(100ml)和2N HCL(150ml)研磨。过滤该固体，用水和乙醚洗，得到褐色固体(18.38g)。将其在乙醚(100ml)中搅拌15分钟，并再-过滤并真空干燥，得到标题化合物(16.29g)。总产量为33.39g.

另外一批产物按照相似的方法进行制备，并且用于下一步骤中。

f)4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

将1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(47.4g)在三氯氧化磷(64.4ml)中的悬浮液加热回流并搅拌50分钟，然后使其冷却。真空除去三氯氧化磷，并将残余物在二氯甲烷(600ml)和饱和的碳酸钠(600ml)之间分配。分离水层，并进一步用二氯甲烷(600ml)萃取。合并有机层，干燥(MgSO₄)并除去溶剂。将残余物通过在Biotage二氧化硅柱(800g)上的柱色谱法纯化，用二氯甲烷洗脱，得到白色固体的标题化合物(42.7g)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，6.72(1H，d)，7.65(1H，d)，8.39(1H，s)。

g)4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(

向4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(23.1g)在1，4-二烷(300ml)中的悬浮液中加入3-氯苯胺(27ml)。将反应在110℃下加热17小时，在此期间，加热下快速形成溶液，随后固体沉淀出来。使该反应冷却，并然后在二氯甲烷(700ml)和饱和的碳酸钠(500ml)之间分配。分离水层，并进一步用二氯甲烷(300ml)萃取。合并有机物萃取液，并干燥(MgSO₄)。然后将其与按如上所进行的反应的另外的二氯甲烷萃取液(4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯的重量为22.9g)合并。除去溶剂，得到橙色/褐色固体。将它在甲醇(650ml)和2N氢氧化钠(350ml)中加热至80℃，并搅拌3小时。冷却该反应，并然后真空浓缩。将残余物与乙醚(400ml)搅拌15分钟。轻轻倒出橙色液体，并将固体残余物用乙醚(400ml)研磨。过滤该固体，然后加入到水(400ml)中。用5N盐酸调节溶液的pH至大约为7。过滤该沉淀物，然而其成为粘的胶状物。将所有物质转移到含有甲醇(总计＞1L)的烧瓶中。真空浓缩该溶液。在除去大多数的甲醇后，形成沉淀物。将其过滤并真空干燥，得到标题化合物(60.23g)。

¹H-NMR(400MHz，DMSO)δ3.97(3H，s)，7.02-7.09(2H，m)，7.32-7.40(2H，m)，7.80(1H，d)，8.11(1H，s)，8.31(1H，s)，9.42(1H，s，宽峰)，12.79(1H，s，宽峰)。

h)N-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺

在23℃在氩气下，在搅拌下将4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(25.0g)在干燥的二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液用1-羟基苯并三唑(14.00g)、N-乙基吗啉(42ml)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(19.03g)和吗啉(14.4ml)处理。24小时后，真空蒸发该溶液，并用饱和的碳酸钠水溶液(200ml)和水(300ml)处理。用乙酸乙酯(5×200ml)萃取该混合物，并合并，真空蒸发干燥的(Na₂SO₄)有机萃取液。将残余物通过在Biotage二氧化硅柱(800g)上的柱色谱法纯化，用乙酸乙酯-己烷(1∶1至7∶3)洗脱，得到标题化合物的游离碱(26.9g)。将一部分游离碱(21.9g)的甲醇(250ml)溶液用1.0M盐酸的乙醚溶液处理成pH为1，并然后真空蒸发。用乙醚研磨残余物，随后过滤，得到标题化合物(22.75g)。

LC/MS[MH⁺]371与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₂一致。

¹H-NMR(400MHz，MeOD)δ3.49-3.59(2H，m)，3.59-3.74(2H，m)，3.73-3.92(7H，m)，7.1(1H，d)，7.40-7.60(6H，m)。

用于实施例24方法2、25-245中使用的质量-控制的自动纯化系统的条 件、硬件以及软件

硬件

Waters 2525二元梯度模块(Binary Gradient Module)，Waters 515补充泵，Waters泵控制模块(Module)

Waters 2767注射收集，Waters柱流控技术控制器(Column FluidicsManager)，Waters 2996光电二极管矩阵检测器，Waters ZQ质谱仪，Gilson 202级分收集器，Gilson Aspec废物收集装置(waste collector)

软件

Waters Masslynx版本4

柱

使用的柱为Waters Atlantis，其尺寸为19mm×100mm(小型)和30mm×100mm(大型)。固定相粒径为5μm。

溶剂

A：含水溶剂＝水+0.1％甲酸

B：有机溶剂＝乙腈+0.1％甲酸

补充溶剂＝甲醇∶水80∶20

洗针溶剂＝甲醇

方法

依据相关化合物的分析保留时间使用四种方法。它们都具有13.5-分钟的运行时间，其包括10-分钟的梯度洗脱，随后13.5分钟的柱冲洗以及再平衡步骤。

大型/小型1.0-1.6＝0-20％B

大型/小型1.5-2.1＝15-55％B

大型/小型2.0-2.7＝30-85％B

大型/小型2.6-4.0＝50-99％B

流速

上述所有方法具有20ml/分钟(小型)或40ml/分钟(大型)的流速

实施例24方法2、25至245中的LCMS是在下列装置MS3-2、MS3-1、MS2-2、MS2-1、MS1-3、MS1-2或MS1-1之一上运行的。

硬件

MS3-2

Agilent 1100梯度泵，Agilent 1100自动采样器，Agilent 1100 DAD检测器，Agilent 1100除气器，Agilent 1100恒温器(Oven)，Agilent 1100控制器，Agilent 1100 ALSTherm，Waters ZQ质谱仪，Sedere Sedex 85

MS3-1

Waters Alliance 2795，Waters 2996光(电)二极管矩阵检测器，Waters ZQ质谱仪

Sedere Sedex 75

MS2-2

Agilent 1100梯度泵，Agilent 1100 DAD检测器，Agilent 1100除气器，Agilent 1100恒温器，Agilent 1100控制器，Waters ZQ质谱仪，Waters 2777样品控制器

Sedere Sedex75

MS2-1

Agilent 1100梯度泵，Agilent 1100 DAD检测器，Agilent 1100除气器，Agilent 1100恒温器，Agilent 1100控制器，Waters ZMD质谱仪，Gilson 402注射器泵，Gilson 233XL样品架(Sample Rack)，Sedere Sedex 75

MS1-3

Waters Alliance 2795，Waters 996光(电)二极管矩阵检测器，Waters ZQ质谱仪

Sedere Sedex 75

MS1-2

Agilent 1100梯度泵，Agilent 1100 DAD检测器，Agilent 1100除气器，Agilent 1100恒温器，Agilent 1100控制器，Waters ZMD质谱仪，Gilson 402注射器泵，Gilson 233XL样品架，Sedere Sedex 75

MS1-1

Waters Alliance 2795，Waters 996光(电)二极管矩阵检测器，Waters ZQ质谱仪

Sedere Sedex 75

在上述装置中所用的软件、柱和溶剂体系是相同的，并记录如下。

软件

Waters Masslynx版本4.0

柱

使用的柱为Waters Atlantis，其尺寸为4.6mm×50mm，固定相粒径为3μm。

溶剂

A：含水溶剂＝水+0.05％甲酸

B：有机溶剂＝乙腈+0.05％甲酸

方法

所用的一般方法具有4分钟的运行时间，其包括3-分钟的梯度洗脱(0-100％B)，随后1分钟的柱冲洗。

流速

上述方法具有1.5ml/分钟的流速。

实施例25a和25b：1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮及其盐酸盐

i)7-氯-3-甲基-4-(1-哌啶-1-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯

按照与实施例11(b)相似的方法，由实施例11(a)，使用哌啶(191μl)代替吗啉制备，得到白色泡沫状的标题化合物(366mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.36-1.45(6H，m)，1.61(9H，s)，2.12(3H，s)，3.15(2H，m)，3.56(1H，m)，3.75(1H，m)，7.84(1H，s)，8.08(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]378与分子式C₁₉H₂₄ ³⁵ClN₃O₃一致

(a)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由7-氯-3-甲基-4-(1-哌啶-1-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(90mg)，并使用3-氯苯胺(50μl)代替3-溴苯胺，并加热15分钟而不是30分钟进行制备。通过MDAP而不是用乙醚研磨来进行分离，得到标题化合物(67mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.38(2H，brs)，1.60(4H，brs)，2.13(3H，s)，3.22(1H，brs)，3.67(2H，brd)，4.05(1H，brs)，6.95(1H，m)，7.34(2H，m)，7.60(2H，m)，8.20(1H，m)8.97(1H，s)，11.1(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致

b)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮盐酸盐

将1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮(60mg)悬浮于热的乙酸乙酯(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发混合物并在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(56mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.41(2H，brs)，1.61(4H，brs)，2.15(3H，s)，3.26(2H，brs)，3.67(2H，brs)，7.36(1H，d)，7.40(1H，s)，7.52(2H，m)，7.73(2H，d)，11.1(1H，s)，12.68(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致

实施例26：1-[7-(3-氟-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由7-氯-3-甲基-4-(1-哌啶-1-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(90mg)，并使用3-氟苯胺(46μl)代替3-溴苯胺，并加热15分钟而不是30分钟进行制备。通过MDAP而不是用乙醚研磨来进行分离，并然后溶于乙醚(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发混合物并在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(17mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.39(2H，brs)，1.60(4H，brs)，2.14(3H，s)，3.24(2H，brs)，3.66(2H，brd)，6.95(1H，s)，7.41(2H，m)，7.50(1H，s)，7.55(1H，s)，7.82(1H，brs)，10.0(1H，brs)，11.85(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]353与分子式C₂₀H₂₁FN₄O一致

实施例27a和27b：1-[7-(3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮及其盐酸盐

a)按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由7-氯-3-甲基-4-(1-哌啶-1-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(90mg)，并使用3-甲氧基苯胺(54μl)代替3-溴苯胺，并加热15分钟而不是30分钟进行制备。通过MDAP而不是用乙醚研磨来进行分离，得到1-[7-(3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮(65mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.37(2H，brs)，1.60(4H，brs)，2.12(3H，s)，3.23(2H，brs)，3.61(2H，brd)，3.76(3H，s)，6.52(1H，dd)，7.20(1H，t)，7.36(2H，d)，7.55(1H，s)，7.62(1H，t)，8.72(1H，s)，11.1(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]365与分子式C₂₁H₂₄N₄O₂一致

b)1-[7-(3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮盐酸盐

将1-[7-(3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮(50mg)悬浮于热的乙酸乙酯(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发混合物，并在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(47mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.39(2H，brs)，1.61(4H，brs)，2.15(3H，s)，3.26(2H，brs)，3.66(2H，brs)，3.76(3H，s)，6.87(1H，d)，7.12(1H，d)，7.22(1H，s)，7.35(1H，s)，7.39(1H，t)，7.69(1H，s)，10.75(1H，s)，12.50(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]365与分子式C₂₁H₂₄N₄O₂一致

实施例28：1-[7-(3-氰基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-哌啶-1-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由7-氯-3-甲基-4-(1-哌啶-1-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(90mg)，并使用3-氰基苯胺(56mg)代替3-溴苯胺，并加热15分钟而不是30分钟进行制备。通过MDAP而不是用乙醚研磨来进行分离，并然后悬浮于乙酸乙酯(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发混合物，并在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(25mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.39(2H，brs)，1.60(4H，brs)，2.15(3H，s)，3.24(2H，brs)，3.66(2H，brd)，7.53-7.62(4H，m)，7.91(1H，d)，8.33(1H，s)，10.0(1H，brs)，11.90(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]359与分子式C₂₁H₂₁N₅O一致

实施例29a和29b：1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-(1，1-二氧代-1l⁶-硫吗啉-4-基)-甲酮及其盐酸盐

i)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸

将7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯(200mg)和3-氯苯胺(0.68ml)在1，4-二烷(3ml)中的混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用1M NaOH碱化，萃取水层，并用1M HCl酸化至pH为1，得到沉淀物。滤出沉淀物，并用水洗直至中性。然后抽干该固体，并在50℃下在真空下经氢氧化钠干燥，得到标题化合物(197mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.38(3H，s)，7.02(1H，d)，7.37(1H，t)，7.43(1H，s)，7.44(1H，d)，8.19(1H，s)，8.32(1H，s)，9.18(1H，s)，11.30(1H，brs)，12.33(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]302与分子式C₁₅H₁₂ ³⁵ClN₃O₂一致。

(a)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-(1，1-二氧代-1l⁶-硫吗啉-4-基)-甲酮

向7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(150mg)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入4-乙基吗啉(253μl)、硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐(90.mg)、1-羟基苯并三唑水合物(105mg)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(115mg)，并将溶液在室温下搅拌过夜。蒸发二甲基甲酰胺，并将残余物溶于乙酸乙酯(40ml)中，并用5％碳酸氢钠溶液(25ml)和水(25ml)洗。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到橙色的油状物。将残余物用乙醚研磨，得到白色固体，然后将其滤出，抽干然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(75mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.11(3H，s)，2.49-2.57(8H，m)，6.94(1H，d)，7.31(1H，t)，7.38(1H，s)，7.73(1H，d)，7.82(1H，s)，8.32(1H，s)，9.45(1H，s)，11.65(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]419与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₃S一致。

b)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-(1，1-二氧代-1l⁶-硫吗啉-4-基)-甲酮盐酸盐

将游离碱的样品(70mg)溶于热的乙酸乙酯(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。然后将生成的固体沉淀物过滤到烧结物上，抽干然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(52mg)。

NMR(MeOD)δ2.24(3H，s)，2.97-3.93(8H，m)，7.42-7.71(6H，m)。

LC/MS[MH⁺]419与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₃S一致。

实施例30a和30b：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基甲基-酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例29(a)中所述的类似方法，由实施例29(i)的化合物，使用环丁基甲胺盐酸盐(63.8mg)代替硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐制备，得到7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基甲基-酰胺(69mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.73-1.84(4H，m)，1.99-2.03(2H，m)，2.21(3H，s)，2.50-2.55(1H，m)，3.29(2H，t)，6.95(1H，d)，7.31(1H，t)，7.34(1H，s)，7.70(1H，d)，7.82(1H，s)，7.85(1H，t)，8.26(1H，s)，9.33(1H，brs)，11.51(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

b)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基甲基-酰胺盐酸盐

按照与实施例29(b)中所述的类似方法进行制备。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.72-3.54(12H，m)，7.29-8.51(9H，m)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

实施例31a和31b：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例29(a)中所述的类似方法，由实施例29(i)的化合物，使用环丁基胺(37.3mg)代替硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐制备，并将粗产物通过使用2％氨的甲醇∶二氯甲烷溶液作为洗脱液的Biotage flash 25M进行纯化，随后作为实例进行研磨，得到7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基酰胺(36mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.66-1.67(2H，m)，2.01-2.07(2H，m)，2.21-2.24(5H，m)，4.42(1H，m)，6.96(1H，d)，7.32(1H，t)，7.37(1H，s)，7.55(1H，d)，7.83(1H，s)，8.24(1H，s)，8.48(1H，d)，8.98(1H，s)，11.11(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致。

b)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基酰胺盐酸盐

按照与实施例29(b)中所述的类似方法进行制备。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.68-2.22(9H，m)，4.42(1H，m)，7.47-7.72(7H，m)，8.79(1H，s)，12.40(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致。

实施例32a和32b：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例29(a)中所述的类似方法，使用4-氟苯胺(58.3mg)代替硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐制备，得到标题化合物(32mg)。

NMR(MeOH)δ2.31(3H，s)，7.01(1H，d)，7.13(2H，t)，7.28(2H，t)，7.49(1H，d)，7.70-7.72(2H，m)，7.94(1H，s)，8.02(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]395与分子式C₂₁H₁₆ ³⁵ClFN₄O一致。

b)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(4-氟-苯基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例29(b)中所述的类似方法进行制备。

NMR(MeOH)δ2.34(3H，s)，7.11-7.73(10H，m)。

LC/MS[MH⁺]395与分子式C₂₁H₁₆ ³⁵ClFN₄O一致。

实施例33：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸异丁基-甲基-酰胺盐酸盐

按照与实施例1方法2(f)中所述的类似方法，由实施例2(e)的化合物，使用N-甲基异丁胺(45.7mg)代替吗啉制备，得到标题化合物(16mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.71-3.62(15H，m)，7.29-7.83(6H，m)，10.72(1H，brs)，12.28(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]371与分子式C₂₀H₂₃ ³⁵ClN₄O一致。

实施例34：1-氮杂环庚烷-1-基-1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-甲酮盐酸盐

按照与实施例1方法2(f)中所述的类似方法，使用高哌啶(52mg)代替吗啉进行制备，除了将反应时间延长为24小时外。在开始的16小时搅拌后加入额外的52mg高哌啶，并将混合物在110℃下加热，得到标题化合物(18mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.52-3.61(15H，m)，7.33-7.73(6H，m)，11.28(1H，brs)，12.78(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]383与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O一致。

实施例35：7-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

(a)7-氯-3-甲基-4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸二甲基-乙酯

按照与实施例11(b)相似的方法，使用甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-胺盐酸盐(280mg)代替吗啉制备，得到黄色油状物的标题化合物(540mg)。

LC/MS[MH⁺]422与分子式C₂₁H₂₈ ³⁵ClN₃O₄一致

(b)7-(3-溴-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由7-氯-3-甲基-4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸二甲基-乙酯(120mg)和3-溴苯胺进行制备。通过在硅胶上的Biotage色谱法进行纯化，用乙酸乙酯洗脱而不是用乙醚研磨。按照实施例4(d)形成所述盐，得到标题化合物(66mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.94(1H，m)，1.30(1H，m)，1.42(1H，brs)，1.62(1H，d)，1.85-2.04(1H，m)，2.11(3H，d)，2.87-3.04(3H，d)，3.20(2H，t)，3.34(2H，t)，3.73-3.90(2H，m)，7.38-7.57(4H，m)，7.74-7.85(2H，d)，11.15(1H，brs)，12.65(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]459与分子式C₂₂H₂₅ ⁸¹BrN₄O₂一致

实施例36：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由7-氯-3-甲基-4-[甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸二甲基-乙酯(120mg)和3-氯苯胺代替3-溴苯胺进行制备。通过在硅胶上的Biotage色谱法进行纯化，用乙酸乙酯洗脱而不是用乙醚研磨。按照实施例4(d)形成所述盐，得到标题化合物(70mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.92(1H，m)，1.33(1H，m)，1.42(1H，brs)，1.62(1H，d)，1.85-2.04(1H，m)，2.11(3H，d)，2.87-3.04(3H，d)，3.20(2H，t)，3.34(2H，t)，3.73-3.90(2H，m)，7.28(1H，brs)，7.42-7.56(3H，m)，7.67-7.83(2H，d)，10.80(1H，brs)，12.40(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]413与分子式C₂₂H₂₅ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例37a)和37b)：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例29(a)中所述的类似方法，使用(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺(45.7mg)代替硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐制备，得到7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺(36mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.99-4.11(13H，m)，6.97(1H，d)，7.32(1H，t)，7.38(1H，s)，7.60(1H，d)，7.62(1H，s)，8.19(1H，d)，8.97(1H，s)，11.12(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]373与分子式C₁₉H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致。

b)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(2-甲氧基-乙基)-甲基-酰胺盐酸盐

按照与实施例29(b)中所述的类似方法进行制备。

NMR(MeOH)δ1.90-4.60(13H，m)，7.13-8.10(6H，m)。

LC/MS[MH⁺]373与分子式C₁₉H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致。

实施例38：1-氮杂环丁烷-1-基-1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-甲酮

按照与实施例29(a)中所述的类似方法，使用氮杂环丁烷(29.9mg)代替硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐进行制备，除了将反应时间延长至24小时外。在开始的16小时搅拌后加入额外的52mg氮杂环丁烷，将混合物在110℃下加热，得到标题化合物(20mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.38(3H，s)，1.40-1.50(2H，m)，3.16(2H，t)，3.32(2H，t)，6.05(1H，d)，6.35(2H，t)，6.56，(1H，d)，6.85，(1H，s)，7.03(1H，d)。

LC/MS[MH⁺]341与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵ClN₄O一致。

实施例39a和39b：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸4-氟-苯甲基酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例29(a)中所述的类似方法，使用4-氟-苄胺(65.6mg)代替硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐制备，得到7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸4-氟-苯甲基酰胺(74mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.17(3H，s)，4.47(2H，d)，6.96(1H，d)，7.15-7.32(6H，m)，7.81(1H，d)，7.92(1H，s)，8.36(1H，s)，8.83(1H，t)，9.67(1H，s)，11.88(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]409与分子式C₂₂H₁₈ ³⁵ClFN₄O一致

b)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸4-氟-苯甲基酰胺盐酸盐

按照与实施例29(b)中所述的类似方法进行制备。

NMR(MeOH)δ2.23(3H，s)，4.57(2H，s)，7.06-7.69(10H，m)。

LC/MS[MH⁺]409与分子式C₂₂H₁₈ ³⁵ClFN₄O一致

实施例40a和40b：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例29(a)中所述的类似方法，使用新戊胺盐酸盐(45.7mg)代替硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐制备，得到7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺(64mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ0.94(9H，s)，2.21(3H，s)，3.11(2H，d)，6.93(1H，d)，7.29(1H，t)，7.34，1H，s)，7.69(1H，d)，7.88(1H，s)，8.22(1H，t)，8.33(1H，s)，9.34(1H，s)，11.51(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]371与分子式C₂₀H₂₃ ³⁵ClN₄O一致。

b)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(2，2-二甲基-丙基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例29(b)中所述的类似方法进行制备。

NMR(MeOH)δ1.009(9H，s)，2.32(3H，s)，3.25(2H，d)，7.39-7.71(6H，m)，8.63，(1H，t)。

LC/MS[MH⁺]371与分子式C₂₀H₂₃ ³⁵ClN₄O一致。

实施例41：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸叔丁基酰胺

(a)4-叔丁基氨基甲酰基-7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯

按照与实施例11(b)相似的方法，使用叔丁胺(203μl)代替吗啉进行制备。通过在硅胶上装填二氯甲烷的Biotage色谱法进行纯化，并用10％乙酸乙酯/己烷然后用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到白色泡沫状的标题化合物(203mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.39(9H，s)，1.60(9H，s)，2.20(3H，s)，7.81(1H，d)，8.08(1H，s)，8.28(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]366与分子式C₁₈H₂₄ ³⁵ClN₃O₃一致

(b)7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸叔-丁基酰胺

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由4-叔丁基氨基甲酰基-7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(68mg)，并使用3-氯苯胺(39μl)代替3-溴苯胺进行制备。通过MDAP而不是用乙醚研磨来进行分离，得到标题化合物(34mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.39(9H，s)，2.23(3H，s)，6.95(1H，dd)，7.32(2H，m)，7.57(1H，d)，7.78(2H，d)，8.25(1H，s)，8.98(1H，s)，11.05(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]357与分子式C₁₉H₂₁ ³⁵ClN₄O一致

实施例42：7-(2，4-二氟-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸叔-丁基酰胺

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由4-叔丁基氨基甲酰基-7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(68mg)，并使用2，4-二氟苯胺(38μl)代替3-溴苯胺进行制备。通过用甲醇研磨而不是用乙醚研磨来进行分离，得到标题化合物(28mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.38(9H，s)，2.23(3H，s)，7.05(1H，t)，7.32(2H，m)，7.65(1H，s)，7.76(1H，s)，8.25(1H，m)，8.35(1H，s)，11.30(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]359与分子式C₁₉H₂₀F₂N₄O一致

实施例43：7-(3，5-二氟-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸叔丁基酰胺

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由4-叔丁基氨基甲酰基-7-氯-3-甲基-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(68mg)，并使用3，5-二氟苯胺(38μl)代替3-溴苯胺进行制备。通过MDAP而不是用乙醚研磨来进行分离，得到标题化合物(28mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.39(9H，s)，2.23(3H，s)，6.70(1H，t)，7.37(1H，s)，7.59(2H，d)，7.78(1H，s)，7.83(1H，s)，9.25(1H，s)，11.10(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]359与分子式C₁₉H₂₀F₂N₄O一致

实施例44d和44e：1-[7-(3-氯-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮及其盐酸盐

(a)7-氯-4-碘-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

在0℃下在氩气下，向7-氯-4-碘-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(2g)的干燥四氢呋喃(100ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散在矿物油中，603mg)。加入后，除去冰浴，并将溶液在室温下搅拌30分钟。将溶液再次冷却至0℃，并滴加碘甲烷(3.41ml)的干燥四氢呋喃(40ml)溶液。将溶液温热至室温，并搅拌过夜。蒸发该溶液，并将残余物在乙酸乙酯(200ml)和水(100ml)之间分配。用水(2×100ml，pH7)洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发成橙色/黄色固体。将固体在己烷中搅拌2小时，然后滤出并干燥，得到标题化合物(1.19g)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.43(3H，s)，4.05(3H，s)，7.54(1H，d)，8.11(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]307与分子式C₉H₈ ³⁵ClIN₂一致

(b)7-氯-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸

在室温下在氩气下，向7-氯-4-碘-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶(1.19g)的干燥四氢呋喃(30ml)溶液中加入4分子筛。搅拌15分钟，然后冷却至-40℃(内部温度)。然后滴加异丙基氯化镁溶液(2M的四氢呋喃溶液，4.1ml)，并将溶液在-40℃下搅拌5分钟。将溶液用二氧化碳气流饱和(通过Drierite)，并然后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将有机物用1N氢氧化钠溶液(2×100ml)萃取。然后将合并的水溶液用浓盐酸酸化至pH为1，并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。将合并的萃取液用盐水(2×100ml)洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到灰白色固体的标题化合物(738mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.30(3H，s)，4.09(3H，s)，7.57(1H，d)，8.23(1H，s)，13.2(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]225与分子式C₁₀H₉ ³⁵ClN₂O₂一致

(c)1-(7-氯-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1-吗啉-4-基-甲酮

按照与实施例11(b)相似的方法，使用7-氯-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(730mg)制备，除了该标题化合物是通过用乙醚研磨来进行纯化外，得到白色固体的标题化合物(463mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.12(3H，s)，3.10(2H，brd)，3.45(2H，brd)，3.67(3H，brs)，3.75(1H，db)，4.08(3H，s)，7.50(1H，d)，7.78(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]294与分子式C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₃O₂一致

(d)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由1-(7-氯-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1-吗啉-4-基-甲酮(100mg)，并使用3-氯苯胺(72μl)代替3-溴苯胺进行制备。通过MDAP而不是用乙醚研磨来进行分离，得到1-[7-(3-氯-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮(69mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.15(3H，s)，3.16-3.67(8H，bq)，4.02(3H，s)，6.88(1H，dd)，7.26(3H，m)，7.47(1H，s)，7.62(1H，s)，8.49(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

e)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

将1-[7-(3-氯-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮(55mg)溶于热的乙醇(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发混合物，用乙醚研磨，并滤出然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(54mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.15(3H，s)，3.25-3.67(8H，bq)，4.14(3H，s)，7.19(1H，dd)，7.34(1H，dd)，7.42(1H，t)，7.50(1H，t)，7.61(1H，s)，7.72(1H，s)，9.80(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例45a和45b：1-[7-(3-氟-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮及其盐酸盐

a)按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由1-(7-氯-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1-吗啉-4-基-甲酮(100mg)，并使用3-氟苯胺(130μl)代替3-溴苯胺，并加热15分钟而不是30分钟制备，得到1-[7-(3-氟-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮(89mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.10(3H，s)，3.22(2H，brs)，3.50(2H，brs)，3.67(4H，brs)，4.02(3H，s)，6.65(1H，dt)，7.13(1H，dd)，7.24(3H，m)，7.62(1H，s)，8.52(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁FN₄O₂一致

b)1-[7-(3-氟-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

将1-[7-(3-氟-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮(73mg)溶于热的乙醇(12ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发混合物，用乙醚研磨，并滤出然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(65mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.15(3H，s)，3.25-3.70(8H，brt)，4.14(3H，s)，6.96(1H，t)，7.24(1H，dd)，7.29(1H，dt)，7.45(1H，q)，7.62(1H，s)，7.75(1H，s)，9.90(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁FN₄O₂一致

实施例46a和46b：1-[7-(3-溴-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮及其盐酸盐

a)按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由1-(7-氯-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1-吗啉-4-基-甲酮(100mg)和3-溴苯胺(74μl)制备，得到1-[7-(3-溴-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮(93mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.10(3H，s)，3.25(2H，brs)，3.50(2H，brs)，3.67(4H，brs)，4.02(3H，s)，7.03(1H，d)，7.18(1H，t)，7.27(1H，t)，7.33(1H，d)，7.61(2H，t)，8.47(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]429与分子式C₂₀H₂₁ ⁷⁹BrN₄O₂一致

b)1-[7-(3-溴-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

将1-[7-(3-溴-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮(78mg)溶于热的乙醇(12ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理，蒸发混合物，用乙醚研磨并滤出，然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(65mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.15(3H，s)，3.25-3.70(8H，brt)，4.15(3H，s)，7.40(3H，m)，7.61(1H，s)，7.65(1H，s)，7.74(1H，s)，9.90(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ⁷⁹BrN₄O₂一致

实施例47a和47b：1-[7-(3，5-二氟-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮及其盐酸盐

a)按照与实施例4(d)中所述的类似方法，由1-(7-氯-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基)-1-吗啉-4-基-甲酮(100mg)，并使用3，5-二氟苯胺(88mg)代替3-溴苯胺，并加热15分钟而不是30分钟制备，得到1-[7-(3，5-二氟-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮(33mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.10(3H，s)，3.25(2H，brs)，3.50(2H，brs)，3.67(4H，brs)，4.01(3H，s)，6.62(1H，m)，7.05(2H，dd)，7.30(1H，d)，7.67(1H，s)，8.76(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]387与分子式C₂₀H₂₀F₂N₄O₂一致

b)1-[7-(3，5-二氟-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

将1-[7-(3，5-二氟-苯基氨基)-1，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮(24mg)溶于热的乙醇(5ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理，蒸发混合物，用乙醚研磨，并滤出然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(20mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.15(3H，s)，3.25-3.70(8H，brt)，4.11(3H，s)，6.87(1H，t)，7.10(2H，t)，7.75(2H，d)，10.00(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]387与分子式C₂₀H₂₀F₂N₄O₂一致

实施例48：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸[4，4，4-三氟-2-(2，2，2-三氟-乙基)-丁基]-酰胺

按照与实施例29(a)中所述的类似方法，使用双(2，2，2-三氟乙基)胺(110mg)代替硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐制备，得到标题化合物(5mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ2.38(3H，s)，3.32(7H，s)，7.10(1H，d)，7.40(1H，t)，7.53(1H，d)，7.58(1H，s)，7.68(1H，t)，7.93(1H，d)，8.19(1H，d)，8.38(1H，s)，8.91(1H，s)。

实施例49：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸[(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲基]-酰胺盐酸盐

按照与实施例1方法2(f)中所述的类似方法，使用(R)-1-(四氢-呋喃-2-基)甲胺(53.0mg)代替吗啉制备，得到标题化合物(18mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.62-1.93(4H，m)，2.23(3H，s)，3.32-4.01(5H，m)，7.00-8.54(9H，m)。

LC/MS[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例50：7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸甲基-(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

将7-氯-3-甲基-4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基)]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)在NMP(1ml)和3-氯-N-甲基苯胺(0.5ml)中的溶液在微波条件下在180℃下加热10小时。通过在硅胶上Biotage色谱法进行纯化，将反应混合物直接装填到柱上，并用己烷然后用2-5％甲醇/二氯甲烷洗脱。通过在硅胶上Biotage色谱法进行进一步纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。通过溶于二氯甲烷中随后用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理形成盐酸盐。蒸发，得到灰白色固体的标题化合物(31mg)。

NMR(d⁶-DMSO)δ1.25(2H，m)，1.65(2H，dd)，1.81(1H，m)，2.21(3H，s)，3.20(2H，t)，3.28(2H，t)，3.61(3H，s)，3.87(2H，dd)，7.00(1H，d)，7.23(2H，t)，7.38(1H，t)，7.61(1H，s)，7.84(1H，s)，8.69(1H，t)，11.35(1H，s)。

LC/MS[MH⁺]413与分子式C₂₂H₂₅ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例51h和51i：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸异丁基-酰胺及其盐酸盐

a)2-甲氧基羰基甲基-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

在氩气下，将按照Bottaccio，Giorgio；Campolmi，Stefano；Carletti，Vittorio；Marchi，Marcello.EP105664中所述制备的2-羧基甲基-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸(17.67g)、对甲苯磺酸(9.17g)和甲醇(250ml)回流48小时。蒸发溶剂，并将残余物用乙醇洗，得到白色固体的标题化合物(15.75g)。

NMR(d⁶-DMSO)δ3.55(3H，s)，3.65(3H，s)，3.68(3H，s)，4.11(2H，s)，6.37(1H，d)，6.77(1H，d)。

b)2-(2-羟基-1-甲氧基羰基-乙烯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

将2-甲氧基羰基甲基-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(5.7g)的干燥四氢呋喃(100ml)溶液在室温下在氩气下搅拌。分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，7.13g)，随后加入甲酸甲酯(2.5ml)，并将混合物搅拌过夜。在冰中冷却该反应，并通过加入最小量的甲醇来终止。将溶液再次冷却，并用5N盐酸水溶液酸化至pH为1。将该反应用乙酸乙酯和水稀释，分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。然后将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)并过滤。蒸发溶剂，得到由两层组成的油状物。除去上层，并使下层静置固化，得到褐色固体的粗的标题化合物(8.62g)。

LC/MS[M+Na]262与分子式C₁₁H₁₃NO₅的异构体一致。

c)2-(2-氨基-1-甲氧基羰基-乙烯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

将2-(2-羟基-1-甲氧基羰基-乙烯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(12.46g)、乙酸铵(20.09g)和甲醇(200ml)在氩气下回流5小时。冷却后，蒸发溶剂，并将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水洗，分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机物用饱和盐水溶液洗，并干燥有机层(MgSO₄)，过滤并蒸发。然后将残余物溶于最少量的乙酸乙酯中，并滤出形成的沉淀物，得到灰白色固体的标题化合物(3.3g)。蒸发滤液，得到褐色固体的标题化合物(6.36g)。不需进一步纯化获得上述两批产物。

LC/MS[M+Na]261与分子式C₁₁H₁₄N₂O₄的异构体一致。

d)1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

将2-(2-氨基-1-甲氧基羰基-乙烯基)-1-甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(3.3g)、叔丁醇钠(0.267g)和二甲基甲酰胺(22ml)的混合物等分在2×20ml密封容器中，并用微波在160℃下辐射5分钟。合并冷却的溶液，并慢慢加入到冰水中，并搅拌10分钟。滤出形成的沉淀物，并干燥，得到白色固体的标题化合物(1.12g)。将含水滤液用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机物用饱和盐水溶液洗。将干燥的(Na₂SO₄)有机层蒸发，得到黄色油状物，将其用热的异丙醇研磨，得到白色固体的标题化合物(0.66g)。总的产物重量(1.78g)。

LC/MS[MH⁺]207与分子式C₁₀H₁₀N₂O₃一致。

e)4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

在氩气下，将1-甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(1.25g)和二氯磷酸苯酯(12ml)在180℃下加热30分钟。将该反应冷却，形成沉淀物。将其滤出，并用乙醚洗，得到灰色固体的标题化合物(1.2g)。

LC/MS[MH⁺]225与分子式C₁₀H₉ ³⁵ClN₂O₂一致。

f)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

将4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(1.04g)、3-氯苯胺(0.97ml)和甲磺酸(0.60ml)在1，4-二烷(10ml)中，用微波在180℃下辐射30分钟。将获得的固体物质溶于甲醇中，并蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用水随后用饱和盐水溶液洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到褐色油状物(1.6g)。将该褐色油状物通过在Biotage^40M柱上的柱色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/异-己烷洗脱，得到灰白色固体的标题化合物(0.62g)。

LC/MS[MH⁺]316与分子式C₁₆H₁₄ ³⁵ClN₃O₂一致。

g)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸

将4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(0.6g)和2N氢氧化钠(2ml)在甲醇中用微波在120℃下辐射3分钟。蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用稀的柠檬酸溶液和饱和盐水溶液洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到灰白色固体的标题化合物(0.48g)。

LC/MS[MH⁺]302与分子式C₁₅H₁₂ ³⁵ClN₃O₂一致。

h)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸异丁基-酰胺

在氩气下，将4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(100mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(127mg)、1-羟基苯并三唑水合物(89mg)、异丁胺(67μl)和N-乙基吗啉(85μl)在二甲基甲酰胺(2ml)中搅拌72小时。将该反应用乙酸乙酯稀释，用水洗三次，并用饱和盐水溶液洗一次，然后干燥(MgSO₄)并蒸发，得到褐色固体(140mg)。将其在MDAP上纯化，得到白色固体的标题化合物(86mg)。

LC/MS[MH⁺]357与分子式C₁₉H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

i)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸异丁基-酰胺盐酸盐

将4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸异丁基-酰胺(60mg)溶于乙酸乙酯中，并加入几滴1.0M盐酸的乙醚溶液，并蒸发溶剂，得到白色固体的标题化合物(60mg)。

¹H-NMR(MeOD)δ1.00(6H，d)，1.92-2.00(1H，m)，3.23(2H，d)，3.86(3H，s)，6.92(1H，d)，7.13(1H，d)，7.26(1H，d)，7.35(1H，t)，7.50(1H，d)，7.76(2H，d)。

LC/MS[MH⁺]357与分子式C₁₉H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

实施例52a和52b：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丁基甲基-酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用环丁基甲胺盐酸盐制备，得到白色固体的4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丁基甲基-酰胺(79mg)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

b)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丁基甲基-酰胺盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，得到白色固体的标题化合物(60mg)。

¹H-NMR(MeOD)1.80-1.87(2H，m)，1.90-1.95(2H，m)，2.11-2.16(2H，m)，2.63-2.67(1H，m)，3.43(2H，d)，3.90(3H，s)，7.03(1H，d)，7.35-7.52(4H，m)，7.60-7.62(2H，m)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

实施例53a和53b：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丙基甲基酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用氨基甲基环丙烷制备，得到白色固体的4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丙基甲基酰胺(70mg)。

LC/MS[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致。

b)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丙基甲基酰胺盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，得到白色固体的标题化合物(44mg)。

¹H-NMR(DMSO)δ0.25-0.28(2H，m)，0.45-0.48(2H，m)，1.04-1.08(1H，m)，3.16(2H，d)，3.84(3H，s)，7.19-7.26(2H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.60(1H，t)，7.72-7.73(1H，m)，7.87-7.91(1H，m)，8.88(1H，brs)。

LC/MS[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致。

实施例54a和54b：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用4-氨基甲基四氢吡喃盐酸盐制备，并通过用二氯甲烷研磨进行纯化，得到白色固体的4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺(56mg)。

LC/MS[MH^-]397与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O₂一致。

b)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，除了所用的溶剂为甲醇外，得到白色固体的标题化合物(61mg)。

¹H-NMR(MeOD)δ1.29-1.42(2H，m)，1.71-1.74(2H，m)，1.89-1.95(1H，m)，3.3-3.34(2H，m)，3.40-3.45(2H，t)，3.93-3.98(5H，m)，7.09(1H，d)，7.40(1H，d)，7.47-7.49(2H，m)，7.54-7.59(3H，m)。

LC/MS[MH^-]397与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O₂一致。

实施例55a和55b：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环戊基酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用环戊基胺制备，并通过在Flashmaster II上的柱色谱法纯化，用20％-70％乙酸乙酯/正己烷经20分钟进行梯度洗脱，得到淡橙色固体的4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环戊基酰胺(90mg)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

b)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环戊基酰胺盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，得到白色固体的标题化合物(95mg)。

¹H-NMR(MeOD)δ1.59-1.67(4H，m)，1.69-1.79(2H，m)，2.02-2.09(2H，m)，3.90(3H，s)，4.32-4.35(1H，m)，7.01-7.02(1H，d)，7.32-7.34(1H，m)，7.38(1H，d)，7.42-7.50(2H，m)，7.60-7.62(2H，m)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

实施例56a和56b：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丁基酰胺

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用环丁基胺制备，并通过在Flashmaster II上的柱色谱法纯化，用20％-70％乙酸乙酯/正己烷经20分钟进行梯度洗脱，得到灰白色固体的4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丁基酰胺(73mg)。

LC/MS[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致。

b)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丁基酰胺盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，得到白色固体的标题化合物(89mg)。

¹H-NMR(MeOD)δ1.78-1.86(2H，m)，2.06-2.16(2H，m)，2.36-2.44(2H，m)，3.91(3H，s)，4.48-4.52(1H，m)，7.07(1H，d)，7.40-7.42(1H，m)，7.48(2H，m)，7.49-7.59(3H，m)。

LC/MS[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致。

实施例57a和57b：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环己基酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用环己胺制备，得到白色固体的标题化合物(73mg)

LC/MS[MH⁺]383与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O一致。

b)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环己基酰胺盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，除了所用的溶剂为甲醇外，得到白色固体的标题化合物(90mg)。

¹H-NMR(MeOD)δ1.19-1.45(5H，m)，1.68-1.71(1H，m)，1.81-1.84(2H，m)，2.01-2.04(2H，m)，3.85-3.91(1H，m)，3.93(3H，s)，7.07(1H，d)，7.40-7.42(1H，m)，7.47-7.57(5H，m)。

LC/MS[MH^-]381与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O一致。

实施例58a和58b：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环己基甲胺及其盐酸盐

按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用环己基甲胺制备，并通过在Flashmaster II上的柱色谱法纯化，用0％-50％乙酸乙酯/正己烷经20分钟进行梯度洗脱，得到白色固体的标题化合物(84mg)。

LC/MS[MH^-]395与分子式C₂₂H₂₅ ³⁵ClN₄O一致。

b)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环己基甲胺盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，得到白色固体的标题化合物(93mg)。

¹H-NMR(MeOD)δ1.02-1.08(2H，m)，1.22-1.32(3H，m)，1.63-1.85(6H，m)，3.25(2H，d)，3.90(3H，s)，7.01(1H，d)，7.33-7.35(1H，m)，7.39(1H，d)，7.43-7.50(2H，m)，7.63(2H，s)。

LC/MS[MH⁺]397与分子式C₂₂H₂₅ ³⁵ClN₄O一致。

实施例59a和59b：1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮及其盐酸盐

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用吡咯烷制备，并通过在Flashmaster II上的柱色谱法纯化，用30％-80％乙酸乙酯/正己烷经20分钟进行梯度洗脱，得到白色固体的1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮(89mg)。

LC/MS[MH⁺]355与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致。

b)：1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例51i中所述的类似方法制备，除了所用的溶剂为甲醇外，得到白色固体的标题化合物(78mg)。

¹H-NMR(400MHz，MeOD)δ1.96-2.06(4H，m)，3.42(2H，t)，3.67(2H，t)，3.85(3H，s)，7.08(1H，d)，7.42-7.44(1H，m)，7.48-7.50(2H，m)，7.56-7.59(3H，m)。

LC/MS[MH^-]353与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O一致。

实施例60a和60b：1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-哌啶-1-基-甲酮及其盐酸盐

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用哌啶制备，并通过在Flashmaster II上的柱色谱法纯化，用50％-100％乙酸乙酯/正己烷经20分钟进行梯度洗脱，得到白色固体的1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-哌啶-1-基-甲酮(89mg)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

b)1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-哌啶-1-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，除了所用的溶剂为甲醇外，得到白色固体的标题化合物(92mg)。

¹H-NMR(MeOD)δ1.56-1.59(2H，m)，1.72-1.78(4H，m)，3.44-3.48(2H，m)，3.72-3.76(1H，m)，3.86(3H，s)，3.87-3.91(1H，m)，7.08(1H，d)，7.42-7.44(1H，m)，7.47(1H，s)，7.48-7.50(2H，m)，7.55-7.59(2H，m)。

LC/MS[MH^-]367与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致。

实施例61a和61b：1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-(1，1-二氧代-1l6-硫吗啉-4-基)-甲酮

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法制备，并通过在Flashmaster II上的柱色谱法纯化，用30％-80％乙酸乙酯/正己烷经20分钟进行梯度洗脱，得到白色固体的1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-(1，1-二氧代-1l⁶-硫吗啉-4-基)-甲酮(78mg)。

LC/MS[MH^-]417与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₃S一致。

b)1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-(1，1-二氧代-1l⁶-硫吗啉-4-基)-甲酮盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，除了所用的溶剂为甲醇外，得到白色固体的标题化合物(65mg)。

¹H-NMR(MeOD)δ3.05-3.08(1H，m)，3.30-3.32(2H+MeOH，m)，3.41-3.44(1H，m)，3.85(3H，s)，3.90-3.95(2H，m)，4.01-4.03(1H，m)，4.67-4.70(1H，m)，7.09(1H，d)，7.42-7.44(1H，m)，7.47-7.51(2H，m)，7.55-7.59(2H，m)，7.73(1H，s)。

LC/MS[MH^-]417与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₃S一致。

实施例62a和62b：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法，使用2-甲氧基乙胺进行制备，并通过在Flashmaster II上的柱色谱法纯化，用30％-80％乙酸乙酯/正己烷经20分钟，随后用80％-100％再经5分钟进行梯度洗脱，然而未能纯化该化合物。但是在MDAP上纯化，得到无色胶状的标题化合物(138mg)。

LC/MS[MH⁺]359与分子式C₁₈H₁₉ ³⁵ClN₄O₂一致。

b)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-甲氧基-乙基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，除了所用的溶剂为甲醇外，得到白色固体的标题化合物(66mg)。

¹H-NMR(DMSO)δ3.29(3H，s)，3.35-3.60(4H+MeOH，m)，3.85(3H，s)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.41-7.65(6H，m)，8.96(1H，宽峰s)，11.11(1H，宽峰s)。

LC/MS[MH⁺]359与分子式C₁₈H₁₉ ³⁵ClN₄O₂一致。

实施例63a和63b：4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸-4-氟-苯甲基酰胺及其盐酸盐

a)按照与实施例51(h)中所述的类似方法制备，并在MDAP上纯化，得到白色固体的标题化合物(33mg)。

LC/MS[MH⁺]409与分子式C₂₂H₁₈ ³⁵ClFN₄O一致。

b)4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸-4-氟-苯甲基酰胺盐酸盐

按照与实施例51(i)中所述的类似方法制备，除了所用的溶剂为1∶1二氯甲烷/甲醇外，得到白色固体的标题化合物(28mg)。

¹H-NMR(DMSO)δ3.77(3H，s)，4.48(2H，d，J＝6Hz)，7.17-7.21(2H，m)，7.28(1H，s)，7.38-7.50(4H，m)，7.53-7.72(4H，m)，9.49(1H，宽峰s)，11.21(1H，宽峰s)。

LC/MS[MH⁺]409与分子式C₂₂H₁₈ ³⁵ClFN₄O一致。

实施例64：4-{[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基}-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

a)4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

向4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(0.5g)的1，4-二烷(5ml)溶液中加入3-氯-N-甲基苯胺(0.629g)和甲磺酸(0.289ml)。将混合物在微波条件下在180℃下辐射30分钟。真空除去1，4-二烷，并将残余物通过MDAP纯化，得到标题化合物(350mg)。

LC/MS[MH⁺]330与分子式C₁₇H₁₆ ³⁵ClN₃O₂一致

b)4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸。

向4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(350mg)的甲醇(20ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(2ml)，并将混合物加热回流4小时。真空除去甲醇，并将残余物溶于水(50ml)中，并使用2M盐酸水溶液酸化至pH为1。将固体氯化钠加入以饱和水相，将溶液用四氢呋喃(2×50ml)萃取。合并该四氢呋喃层，并真空蒸发，得到标题化合物(332mg)。

LC/MS[MH⁺]316与分子式C₁₆H₁₄ ³⁵ClN₃O₂一致

NMR(d⁶-DMSO)δ3.64(3H，s)，3.87(3H，s)，5.11(1H，d)，7.21(1H，d)，7.37-7.40(1H，m)，7.43-7.60(3H，m)，8.27(1H，s)，13.00-13.80(1H，酸质子宽峰)

c)4-{[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基}-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

向4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(50mg)的二甲基甲酰胺(1ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(35mg)、1-羟基苯并三唑(26mg)、N-乙基吗啉(250μl)和吗啉(30μl)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发二甲基甲酰胺，并将残余物通过MDAP纯化，得到标题化合物。将其用4M HCl的二烷溶液处理，并然后冷冻干燥，得到盐酸盐(23mg)。

LC/MS[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁N₄ ³⁵ClO₂一致

NMR(MeOD)δ3.49-3.88(14H，m)，5.37(1H，d)，6.93(1H，d)，7.10-7.31(3H，m)，7.34(1H，t)，7.81(1H，s)。

实施例65：4-{[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基}-哌啶-1-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例64(c)中所述的类似方法，使用4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(50mg)和哌啶(32μl)制备，得到标题化合物(31mg)。

LC/MS[MH⁺]383与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O一致

NMR(MeOD)δ1.56-1.58(2H，m)，1.72-1.78(4H，m)，3.41-3.48(2H，m)3.56(3H，s)，3.70(4H，m)，3.76-3.91(1H，m)，5.39-5.40(1H，d)，6.97-6.98(1H，d)，7.13-7.23(3H，m)，7.33-7.35(1H，t)，7.77(1H，s)。

实施例66：4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丁基酰胺盐酸盐

按照与实施例64(c)中所述的类似方法，使用4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(50mg)和环丁基胺(27μl)制备，得到标题化合物(38mg)。

LC/MS[MH⁺]369与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O一致

NMR(MeOD)δ1.80-1.83(2H，m)，2.08-2.14(2H，m)，2.382.41(2H，m)，3.56(3H，s)，3.75(3H，s)，4，50-4.54(1H，m)5.41-5.42(1H，d)，6.96-6.97(1H，d)，7.12-7.23(3H，m)，7.33-7.37(1H，t)，7.92(1H，s)。

实施例67：4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸环丁基甲基酰胺盐酸盐

按照与实施例64(c)中所述的类似方法，使用4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(50mg)和环丁基甲胺(27μl)制备，得到标题化合物(38mg)。

LC/MS[MH⁺]383与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O一致

NMR(MeOD)δ1.81-1.95(4H，m)，2.11-2.15(2H，m)，3.64-2.68(1H，m)，3.43-3.45(2H，d)，3.54(3H，s)，3.76(3H，s)，5.41-5.42(1H，d)，6.94-6.95(1H，d)，7.08-7.19(3H，m)，7.31-7.33(1H，t)，7.94(1H，s)。

实施例68：4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(四氢吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

按照与实施例64(c)中所述的类似方法，使用4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(50mg)和四氢-吡喃-4-基-甲胺(37mg)制备，得到标题化合物(39mg)。

LC/MS[MH⁺]413与分子式C₂₂H₂₅ ³⁵ClN₄O₂一致

NMR(MeOD)δ1.33-1.43(2H，m)，1.72-1.76(2H，m)，1.92-1.94(1H，m)，3.29-3.33(2H，m+MeOH)，3.40-3.46(2H，m)，3.56(3H，s)，3.77(3H，s)，3.96-3.99(2H，m)，5.41-5.42(1H，d)，6.96-6.97(1H，d)，7.12-7.16(3H，m)，7.33-7.37(1H，m)，7.95(1H，s)

实施例69：4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基}-(二氧代-1l⁶-硫吗啉-4-基)-甲酮盐酸盐

按照与实施例64(c)中所述的类似方法，使用4-[(3-氯-苯基)-甲基-氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(50mg)和硫吗啉1，1-二氧化物(43mg)制备，得到标题化合物(24mg)。

LC/MS[MH⁺]433与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₃S一致

NMR(δ⁶-DMSO)δ3.65-3.67(6H，m)，3.75-4.25(4H，m)，3.00-3.50(4H，m)，5.12(1H，d)，7.31(1H，d)，7.46-7.64(4H，m)，8.07(1H，s)

实施例70：7-[(3-氯-苯基)(甲基)氨基]-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺盐酸盐

将7-氯-3-甲基-4-[(四氢-吡喃-4-基甲基)-氨基甲酰基)]-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(100mg)和3-氯-N-甲基苯胺(0.5ml)在1，4-二烷(1ml)中的混合物在微波条件下在180℃下加热10小时。将反应混合物通过在硅胶(40g)上的Biotage色谱法进行纯化，用己烷、随后用2％甲醇/二氯甲烷、随后用5％甲醇/二氯甲烷洗脱。将残余物通过在硅胶(50g)上的Biotage色谱法进行进一步纯化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脱。将残余物溶于二氯甲烷中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发该溶液，得到灰白色固体的标题化合物(31mg)。

LC/MS[MH⁺]413与分子式C₂₂H₂₅ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例71：1-[{7-(3-氯-苯基)(甲基)氨基}-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

向3-氯-N-甲基苯胺(187mg)的1，4-二烷(1ml)溶液中分批加入氢化钠(60％分散在矿物油中，53mg)。当停止冒泡时，加入7-氯-3-甲基-4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯的1，4-二烷(1ml)溶液，并将溶液在微波条件下在180℃下加热1小时。蒸发1，4-二烷，并将残余物溶于乙酸乙酯(40ml)中。然后将有机层用5％碳酸氢钠溶液(25ml)和水(2×25ml)洗。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发。将残余物通过在硅胶(50g)上的Biotage色谱法纯化，用己烷、随后用50％乙酸乙酯/己烷、随后用乙酸乙酯洗脱。将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。蒸发该溶液，得到淡橙色固体的标题化合物(9mg)。

LC/MS[M-H]383与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例72：1-[7-(2-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

将7-氯-3-甲基-4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯(120mg)、邻-茴香胺(71μl)和甲磺酸(41μl)在1，4-二烷(2ml)中的混合物在微波条件下在180℃下加热30分钟。将获得的固体物质溶于甲醇中，转移到圆底烧瓶中并蒸发。将获得的固体物质(solid mass)溶于二氯甲烷(40ml)中，并用5％碳酸氢钠溶液(2×10ml)和水(2×10ml)洗。干燥有机层(MgSO₄)并蒸发，得到褐色油状物。将残余物通过在硅胶(9g)上的Biotage色谱法纯化，用己烷、随后用25％乙酸乙酯/己烷、随后用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。将残余物溶于乙酸乙酯(10ml)中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理。然后滤出生成的固体沉淀物，抽干然后在40℃下在真空下干燥，得到标题化合物(56mg)。

LC/MS[MH⁺]367与分子式C₂₀H₂₂N₄O₃一致

实施例73：1-[7-(2-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例72中所述的类似方法，使用2-氯苯胺加热1小时进行制备。通过在硅胶(9g)上的Biotage色谱法进行纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱。

LC/MS[MH⁺]371与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例74：1-[7-(5-氯-2-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例72中所述的类似方法，使用5-氯-2-甲氧基苯胺进行制备，除了通过用乙醚研磨来纯化，并通过溶于甲醇中，并用1M盐酸的乙醚溶液(10滴)处理来形成盐酸盐外。蒸发混合物，用乙醚研磨，并滤出，然后在40℃下在真空下干燥。

LC/MS[MH⁺]401与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₃一致

实施例75：1-[7-(3-异丙基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例72中所述的类似方法，使用3-异丙基苯胺进行制备。通过在硅胶(9g)上的Biotage色谱法进行纯化，用乙酸乙酯洗脱。

LC/MS[MH⁺]379与分子式C₂₂H₂₆N₄O₂一致

实施例76：1-[7-(3-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例72中所述的类似方法，使用间-茴香胺加热1小时进行制备。通过在硅胶(9g)上的Biotage色谱法进行纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱。

LC/MS[MH⁺]367与分子式C₂₀H₂₂N₄O₃一致

实施例77：1-[7-(3-氰基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例72中所述的类似方法，使用3-氰基苯胺加热1小时进行制备。通过在硅胶(9g)上的Biotage色谱法进行纯化，用80％乙酸乙酯/己烷洗脱。

LC/MS[MH⁺]362与分子式C₂₀H₁₉N₅O₂一致

实施例78：1-[7-(3-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例72中所述的类似方法，使用3-三氟甲基苯胺进行制备。通过在硅胶(9g)上的Biotage色谱法进行纯化，用70％乙酸乙酯/己烷洗脱。

LC/MS[MH⁺]405与分子式C₂₀H₁₉F₃N₄O₂一致

实施例79：1-[7-(2-甲氧基-5-三氟甲基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例72中所述的类似方法，使用2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺进行制备。通过在硅胶(9g)上的Biotage色谱法进行纯化，用75％乙酸乙酯/己烷洗脱。盐的形成类似于实施例74。

LC/MS[MH⁺]435与分子式C₂₁H₂₁F₃N₄O₃一致

实施例80：1-[7-(5-氟-2-甲氧基-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例72中所述的类似方法，使用5-氟-2-甲氧基苯胺进行制备。纯化和盐的形成类似于实施例74.

LC/MS[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁FN₄O₃一致

实施例81：1-[7-(3-氯-苯基氨基)-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

(a)7-氯-4-碘-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶

按照与实施例1方法2(c)中所述的类似方法，使用1-甲基-1-丙烯基溴化镁(0.5M在四氢呋喃中的溶液)(142ml)进行制备，并通过Biotage色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱。

LC/MS[MH⁺]307与分子式C₉H₈ ³⁵ClIN₂一致

(b)7-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸

按照与实施例4(b)中所述的类似方法，使用三当量的异丙基氯化镁，并在0℃下进行该反应来制备。

LC/MS[MH⁺]225与分子式C₁₀H₉ ³⁵ClN₂O₂一致

(c)7-氯-2，3-二甲基-4-(1-吗啉-4-基-甲酰基)-吡咯并[2，3-c]吡啶

按照与实施例4(c)中所述的类似方法进行制备。

LC/MS[MH⁺]294与分子式C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₃O₂一致

(d)1-[7-(3-氯-苯基氨基)-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮盐酸盐

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，使用3-氯苯胺进行制备。当形成该盐时，使用甲醇代替乙酸乙酯。

LC/MS[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例82：7-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基甲基-酰胺盐酸盐

(a)7-(3-氯-苯基氨基)-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基甲基-酰胺

按照与实施例4(c)中所述的类似方法，由7-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸和1-环丁基甲胺进行制备。

LC/MS[MH⁺]292与分子式C₁₅H₁₈ ³⁵ClN₃O一致

(b)7-氯-2，3-二甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸环丁基甲基-酰胺盐酸盐

按照与实施例4(d)中所述的类似方法，使用3-氯苯胺进行制备。当形成该盐时，使用甲醇代替乙酸乙酯。

LC/MS[MH⁺]383与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O一致

按照类似于实施例51(h)的方法制备下列实施例化合物，使用4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸以及合适的胺，除了将乙酸乙酯混合物首先用5％碳酸氢钠洗，然后用水洗三次并用饱和盐水溶液洗一次，然后干燥(MgSO₄)并蒸发。盐的形成是按照类似于实施例51i的方法进行的，除了通过溶于甲醇中，随后用1.0M盐酸的乙醚溶液处理外形成所述盐。

实施例84的化合物对于MDAP太不能溶解，因而通过用乙醚研磨来纯化，并悬浮于甲醇中形成所述盐酸盐。

在后处理过程中沉淀出实施例89的化合物，并将其滤出，用水和乙酸乙酯洗。

实施例101：N-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

(a)4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸

向4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(0.5g)的甲醇(20ml)溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(2ml)，并将混合物加热回流4小时。蒸发甲醇，并将残余物溶于水(50ml)中，并使用2M盐酸水溶液酸化至pH为1。将固体氯化钠加入到饱和的水相中，将溶液用四氢呋喃(2×50ml)萃取。合并该四氢呋喃层，并蒸发，得到标题化合物(460mg)。

NMR(MeOD)δ3.95(3H，s)，6.69(1H，d)，7.62(1H，d)，8.37(1H，s)，13.60(1H，bs)。

(b)4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

向4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(660mg)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(1.21g)、1-羟基苯并三唑(0.86g)、N-乙基吗啉(0.8ml)和吗啉(0.55ml)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并该乙酸乙酯层，用饱和的氯化钠溶液洗，并干燥(MgSO₄)然后蒸发，得到灰白色固体的标题化合物(783mg)。不需进一步纯化获得该化合物。

LC/MS[MH⁺]280与分子式C₁₃H₁₄ ³⁵ClN₃O₂一致。

(c)N-{3-氯-4-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

将4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(100mg)、3-氯-4-(三氟甲氧基)苯胺(152mg)和甲磺酸(47μl)在1，4-二烷(1.5ml)中的混合物在微波条件下在180℃下加热30分钟。蒸发溶剂，并将残余物溶于二氯甲烷中，用水洗，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。将残余物通过MDAP纯化，得到白色固体的游离碱(97mg)。将其溶于甲醇和1.0M盐酸的乙醚溶液(0.3ml)中，蒸发后得到白色固体的标题化合物(100mg)。

LC/MS[MH⁺]455与分子式C₂₀H₁₈ ³⁵ClF₃N₄O₃一致。

按照类似于实施例101(c)的方法，由4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶以及合适的市售的苯胺制备下表中的实施例化合物。微波反应时间为30或60分钟。在水相的处理中可使用二氯甲烷或乙酸乙酯，可将其用饱和的碳酸氢钠洗，随后用盐水和/或水洗，并然后用干燥剂干燥。实施例化合物可通过MDAP而未经水相处理进行纯化，并随后用1.0M盐酸的乙醚溶液处理，可将所述化合物溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、甲醇/二氯甲烷或二氯甲烷中。实施例162化合物是通过在Flashmaster II上的反相柱色谱法纯化的，用5％-55％乙腈/水梯度洗脱。

说明1：4-氯-1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

将草酰氯(3.43ml)的DCM(40ml)溶液冷却至0℃，并分批加入4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(3.75g)，随后加入DMF(4滴)。将反应混合物在0℃下搅拌90分钟，加入DCM(5ml)，并再继续搅拌30分钟。蒸发反应混合物，并将残余物溶于二氯甲烷(20ml)和二甲基甲酰胺(10ml)中。加入N-乙基吗啉(9.09ml)随后加入哌啶(3.53ml)，并将混合物在0℃下搅拌45分钟。蒸发反应混合物，并将残余物溶于EtOAc(150ml)中。将有机层用水(100ml)、碳酸氢钠(3×100ml)和盐水(30ml)洗，然后干燥(MgSO₄)，并蒸发成黄色油状物。将该油状物用乙醚研磨，过滤固体，并在60℃下在真空下干燥，得到标题化合物(3.95g)。

LC/MS[MH⁺]278与分子式C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₃O一致。

说明2：4-氯-7-[(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

向4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(726mg)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(0.73g)、1-羟基苯并三唑(0.52g)、N-乙基吗啉(0.48ml)和硫吗啉1，1-二氧化物盐酸盐(0.66g)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并该乙酸乙酯层，用饱和的氯化钠溶液洗，并干燥(MgSO₄)，然后蒸发。将残余物用乙醚/正己烷研磨并过滤，得到灰白色固体的标题化合物(0.907g)。

LC/MS[MH⁺]328与分子式C₁₃H₁₄ ³⁵ClN₃O₃S一致。

说明3：4-氯-1-甲基-7-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

向4-氯-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.84mg)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(0.92g)、1-羟基苯并三唑(0.65g)、N-乙基吗啉(0.61ml)和吡咯烷(0.4ml)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并该乙酸乙酯层，用饱和的氯化钠溶液洗，并干燥(MgSO₄)然后蒸发。将残余物通过在Biotage25M二氧化硅柱上的柱色谱法纯化，用97∶3∶0.3二氯甲烷/乙醇/氨洗脱，得到淡黄色油状物的标题化合物(0.72g)。

LC/MS[MH⁺]264与一致分子式C₁₃H₁₄ ³⁵ClN₃O.

按照类似于实施例101的方法，由4-氯-1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶或4-氯-7-[(1，1-二氧代-4-硫吗啉基)羰基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶或4-氯-1-甲基-7-(1-吡咯烷基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶以及合适的市售的苯胺制备下表中的实施例化合物。微波反应时间为30或60分钟。在水相的处理中可使用二氯甲烷或乙酸乙酯。在用1.0M盐酸的乙醚溶液处理前，可将化合物溶于甲醇、乙酸乙酯、甲醇/二氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯/乙醇中。将实施例195的化合物通过在Flashmaster II上的柱色谱法进一步纯化，用50％-100％乙酸乙酯/正己烷梯度洗脱。

实施例237：N-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(4-硫吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺

向4-[(3-氯苯基)氨基]-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(0.2g)的二甲基甲酰胺(5ml)溶液中加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺(0.15g)、1-羟基苯并三唑(0.14g)、N-乙基吗啉(0.34ml)和硫吗啉(0.13ml)。将溶液在室温下搅拌过夜。将反应用水稀释，并用乙酸乙酯萃取三次。合并该乙酸乙酯层，用饱和的碳酸氢钠溶液、随后用饱和的氯化钠溶液洗，然后干燥(MgSO₄)并蒸发。将残余物通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合物(236mg)。

LC/MS[MH⁺]387与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄OS一致。

实施例238：N-(3-氯苯基)-1-甲基-7-[(1-氧代-4-硫吗啉基)羰基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

将N-(3-氯苯基)-1-甲基-7-(4-硫吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺(100mg)在DCM(3ml)中的溶液冷却至-78C，并加入间-氯过苯甲酸(58mg)，并将反应在氩气下搅拌30分钟。将反应在二氯甲烷和水之间分配，并分离有机层。然后将有机层用水、亚硫酸钠水溶液洗三次，干燥(Na₂SO₄)并蒸发。将残余物通过MDAP纯化，得到白色固体的游离碱(84mg)。将其溶于甲醇和1.0M盐酸的乙醚溶液(0.5ml)中，并在蒸发后，得到白色固体的标题化合物(85mg)。

LC/MS[MH⁺]403与分子式C₁₉H₁₉ ³⁵ClN₄O₂S一致。

实施例239：1-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲基)苯基]-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺

在氩气下，将4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(100mg)、2-甲基-4-三氟甲基苯胺(60μl)、碳酸铯(163mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(7mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(5mg)在1，4-二烷(2ml)中的混合物于100℃加热过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水、随后用饱和的氯化钠溶液洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。按照实施例101中所述的进行纯化和盐的形成，得到白色固体的标题化合物(52mg)。

LC/MS[MH⁺]419与分子式C₂₁H₂₁F₃N₄O₂一致。

实施例240：3-甲基-4-{[1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]氨基}苄腈

在氩气下，将4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(100mg)、4-氨基-3-甲基苄腈(57mg)、碳酸铯(163mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(7mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(5mg)在1，4-二烷(2ml)中的混合物于100℃加热过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水、随后用饱和的氯化钠溶液洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将残余物用2∶1∶1的甲醇/二甲亚砜/乙醚研磨，得到灰白色固体。将其溶于1∶1甲醇/二氯甲烷和1.0M盐酸的乙醚溶液(1.4ml)中，并蒸发溶剂，得到灰白色固体的标题化合物(36mg)。

LC/MS[MH⁺]376与分子式C₂₁H₂₁N₅O₂一致。

实施例241：N-[2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

在氮气下，将4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(100mg)、2-氯-4-三氟甲基苯胺(80mg)、碳酸铯(168mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(3.4mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(2.3mg)在1，4-二烷(2ml)中的混合物于100℃加热2小时。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(10mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(7mg)，并在氮气下于100℃继续加热过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。按照实施例101中所述的进行纯化和盐的形成，得到白色固体的标题化合物(64mg)。

LC/MS t＝2.14min，[MH⁺]439与分子式C₂₀H₁₈ ³⁵ClF₃N₄O₂一致。

实施例242：3-氯-4-{[1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-基]氨基}苄腈盐酸盐

在氮气下，将4-氯-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(100mg)、2-氯-4-氰基苯胺(60mg)、碳酸铯(168mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(15mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(10mg)在1，4-二烷(2ml)中的混合物于100℃加热2小时。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(15mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(10mg)，并在氮气下于100℃继续加热过夜。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(15mg)和4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(10mg)，并在氮气下于100℃继续加热过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。通过用1∶1甲醇∶DMSO研磨，用甲醇洗涤过滤的固体来进行纯化。按照实施例101中所述的进行盐的形成，得到淡黄色固体的标题化合物(27mg)。

LC/MS t＝1.89min，[MH⁺]396与分子式C₂₀H₁₈ ³⁵ClN₅O₂一致。

实施例243：N-(3-氯苯基)-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺甲酸盐

a)2-[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸乙酯

在-10℃下，将二乙基1，3丙酮二羧酸(27.0ml)在1，4二烷(60ml)中的溶液加入到4-甲氧基苄胺(104.1ml)中，并将反应混合物温热至5℃。然后用1.5小时的时间，滴加冷的氯乙醛(32.1ml)，保持温度处于15-17℃。将反应混合物温热至室温，并搅拌过夜。蒸发反应混合物，并将残余物在乙酸乙酯和2M盐酸水溶液之间分配。除去水层，并用乙酸乙酯萃取两次，并然后将合并的有机层用盐水洗，并干燥(MgSO₄)。蒸发该溶液，并将残余物使用BiotageFlash 75L纯化，用20％乙酸乙酯/正己烷洗脱，得到白色针状的标题化合物(9.44g)。

LCMS[MH⁺]346与分子式C₁₉H₂₃NO₅的异构体一致

b)2-{1-[(乙氧基)羰基]-2-羟基乙烯基}-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸乙酯

在氩气下，将2-[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(6.1g)在干燥四氢呋喃(100ml)中在室温下搅拌。分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，23.0g)，并在完全加入后继续搅拌20分钟。将甲酸乙酯(3ml)加入到反应混合物中，并搅拌45分钟，其后观察到放热，并通过用冰浴冷却该反应混合物至室温来控制。将反应混合物再搅拌90分钟，然后加入甲酸乙酯(3ml)，并将混合物搅拌过夜。在冰浴中冷却该反应混合物，并通过加入最少量的乙醇来终止，然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和饱和的氯化铵之间分配，除去水层，并用2M盐酸水溶液酸化至pH为1。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗，并干燥(MgSO₄)。蒸发溶剂，得到由两层组成的油状物。除去上层，并分离出下层，得到褐色油状物的标题化合物(6.59g)。

LC/MS[MH⁺]374与分子式C₂₀H₂₃NO₆的异构体一致

c)2-{2-氨基-1-[(乙氧基)羰基]乙烯基}-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸乙酯

在氩气下，将2-{1-[(乙氧基)羰基]-2-羟基乙烯基}-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(6.59g)、乙酸铵(6.47g)和乙醇(80ml)的混合物在60℃下搅拌4小时，在室温下过夜，然后于60℃再加热一小时。冷却后，蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将分离的水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发。将残余物在正己烷中搅拌1小时，并然后使混合物沉降。倾析出正己烷，并将油状物干燥，得到褐色油状物的标题化合物(4.99g)。

LC/MS[MH⁺]373与分子式C₂₀H₂₄N₂O₅的异构体一致

d)1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

将2-{2-氨基-1-[(乙氧基)羰基]乙烯基}-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(0.2g)、叔丁醇钠(26mg)和二甲基甲酰胺(2ml)的混合物用微波在160℃下辐射8分钟。将该过程以2g和3g大小进行重复，合并冷却的溶液，慢慢加入到冰水中，然后搅拌25分钟。将形成的沉淀物溶于乙酸乙酯中，并用水洗。分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到白色固体的标题化合物(3.00g)。

LC/MS[MH⁺]327与分子式C₁₈H₁₈N₂O₄一致

e)4-氯-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

在氩气下，将1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(2.90g)和二氯磷酸苯酯(18ml)在180℃下加热30分钟。使反应混合物冷却，倒入到冰水上，并用固体碳酸氢钠中和至pH为7。向反应混合物中加入乙酸乙酯，并滤出不溶的物质。分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到透明油状的标题化合物(2.0g)。

LC/MS[MH⁺]345与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵ClN₂O₃一致

f)4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

将4-氯-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(2.00g)在TFA(30ml)、苯甲醚(1.84ml)和硫酸(15ml)中的溶液在室温下搅拌30分钟。在0℃下将该溶液加入到饱和的碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到褐色固体的标题化合物(0.49g)。

LC/MS[MH⁺]225与分子式C₁₀H₉ ³⁵ClN₂O₂一致

g)4-[(3-氯苯基)氨基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

将4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.49g)、3-氯苯胺(0.46ml)和甲磺酸(0.28ml)在1，4-二烷(10ml)中的混合物用微波在180℃下辐射30分钟。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离水层，用2M碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到褐色固体的标题化合物(0.91g)。

LC/MS[MH⁺]316与分子式C₁₆H₁₄ ³⁵ClN₃O₂一致

h)4-[(3-氯苯基)氨基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸

将4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.34g)和2M氢氧化钠(1ml)在甲醇(3ml)中的混合物用微波在120℃下辐射3分钟。蒸发溶剂，将残余物溶于2M氢氧化钠水溶液中，并用乙醚洗三次。分离水层，并用2M盐酸水溶液酸化。将水层用乙醚萃取，然后合并水层和有机层，并蒸发，得到褐色固体的标题化合物(0.175g)。

LC/MS[MH⁺]288与分子式C₁₄H₁₀ ³⁵ClN₃O₂一致

i)N-(3-氯苯基)-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺甲酸盐

将4-[(3-氯苯基)氨基]-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(175mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(140mg)、1-羟基苯并三唑水合物(108mg)、吗啉(106μl)和N-乙基吗啉(309μl)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液在氩气下搅拌过夜。将反应混合物用乙醚稀释，并用水洗。将水层用2M盐酸水溶液酸化，并然后用乙醚萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到褐色油状物。通过MDAP纯化，得到澄清油状的标题化合物(86mg)。

LC/MS[MH⁺]357与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例244：N-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

a)2-{1-[(乙氧基)羰基]-2-羟基乙烯基}-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

在氩气下，将2-[2-(乙氧基)-2-氧代乙基]-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸乙酯(18.51g)的干燥四氢呋喃(300ml)溶液在室温下搅拌。分批加入氢化钠(60％在矿物油中的分散体，70.0g)，在完全加入后继续搅拌15分钟。将甲酸乙酯(9.12ml)加入到反应混合物中，并搅拌30分钟，在此之后观察到放热，并通过用冰浴冷却该反应混合物至室温来控制。将反应混合物再搅拌3.5小时。在冰浴中冷却该反应混合物，并通过加入最少量的甲醇来终止，然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和饱和的氯化铵之间分配，除去水层，并用2M盐酸水溶液酸化至pH为1。将水层用乙酸乙酯萃取三次，并将合并的有机层用盐水洗，并干燥(MgSO₄)。蒸发溶剂，得到由两层组成的油状物。除去上层，并分离出下层，得到褐色油状物的标题化合物(17.6g)。

LC/MS[MH⁺]374与分子式C₁₉H₂₁NO₆的异构体一致

b)2-{2-氨基-1-[(乙氧基)羰基]乙烯基}-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

在氩气下，将2-{1-[(乙氧基)羰基]-2-羟基乙烯基}-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(17.6g)、乙酸铵(17.2g)和乙醇(200ml)的混合物在60℃下搅拌5小时，然后在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，将分离的水层用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，然后干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到褐色油状物的标题化合物(17.7g)。

LC/MS[MH⁺]359与分子式C₁₉H₂₂N₂O₅的异构体一致

c)1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

将2-{2-氨基-1-[(乙氧基)羰基]乙烯基}-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2.95g)、叔丁醇钠(0.38g)和二甲基甲酰胺(20ml)的混合物用微波在180℃下辐射2.5小时。将该步骤重复五次，合并冷却的溶液，慢慢加入到冰水中，然后搅拌25分钟。形成的沉淀物，溶于乙酸乙酯中，并用水洗。分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到褐色固体的标题化合物(14.45g)。

LC/MS[MH⁺]327与分子式C1₈H₁₈N₂O₄一致

d)4-氯-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

按照与实施例243(e)中所述的类似方法，使用1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(14.45g)和二氯磷酸苯酯(100ml)制备，得到黄色油状物的标题化合物(7.2g)。

LC/MS[MH⁺]345与分子式C₁₈H₁₇ ³⁵ClN₂O³一致

e)4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

将4-氯-1-{[4-(甲氧基)苯基]甲基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.00g)在TFA(15ml)和苯甲醚(0.92ml)中的溶液在室温下搅拌2.5小时。将硫酸(5滴)加入到反应混合物中，并继续搅拌2小时，然后加入硫酸(2ml)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。在0℃下，将溶液加入到饱和的碳酸氢钠中，并用乙酸乙酯萃取。分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到褐色固体的标题化合物(0.50g)。

LC/MS[MH⁺]225与分子式C₁₀H₉ ³⁵ClN₂O₂一致

f)4-氯-1-乙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

将4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.10g)溶于二甲基甲酰胺(2ml)中，冷却至0℃，并加入氢化钠(60％在油中的分散体)(0.027g)。将反应混合物在0℃下搅拌45分钟，温热至室温，并再搅拌45分钟。冷却该反应混合物至0℃，加入碘乙烷(0.039ml)，将反应混合物温热至室温，并搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离水层，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到黄色油状物的标题化合物(0.095g)。

LC/MS[MH⁺]253与分子式C₁₂H₁₃ ³⁵ClN₂O₂一致

g)4-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯

将4-氯-1-乙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.095g)、3-氯苯胺(0.079ml)和甲磺酸(0.049ml)在1，4-二烷(2.5ml)中的混合物用微波在180℃下辐射30分钟。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离水层，用2M碳酸氢钠水溶液碱化，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到褐色油状物的标题化合物(0.160g)。

LC/MS[MH⁺]344与分子式C₁₈H₁₈ ³⁵ClN₃O₂一致

h)4-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸

将4-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.160g)和2M氢氧化钠(0.5ml)在甲醇(1.5ml)中的混合物用微波在120℃下辐射3分钟。蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。除去水层，酸化至pH为1，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到白色油状的标题化合物(0.020g)。

LC/MS[MH⁺]316与分子式C₁₆H₁₄ ³⁵ClN₃O₂一致

i)N-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺

在氩气下，将4-[(3-氯苯基)氨基]-1-乙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(20mg)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(15mg)、1-羟基苯并三唑水合物(11mg)、吗啉(11μl)和N-乙基吗啉(32μl)在二甲基甲酰胺(2ml)中的溶液搅拌过夜。将反应混合物用乙醚稀释，并用水洗。将水层用2M盐酸水溶液酸化，并然后用乙醚萃取三次。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)并蒸发，得到黄色油状物的标题化合物(14mg)。

LC/MS[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

j)N-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

将N-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺(14mg)溶于乙醚(2ml)中，并加入2M盐酸的乙醚溶液，得到固体沉淀物。倾析出乙醚，并将固体通过蒸发干燥，得到白色粉末的标题化合物(9mg)。

LC/MS[MH⁺]385与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例245：N-(3-氯苯基)-7-(4-吗啉基羰基)-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

(a)4-氯-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸丙酯

按照与实施例244(f)中所述的类似方法，使用4-氯-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(500mg)和1-碘丙烷(0.48ml)进行制备。通过在Flashmaster II上的柱色谱法进行纯化，用30％-70％的乙酸乙酯/正己烷进行梯度洗脱，得到黄色油状物的标题化合物(110mg)。

LC/MS[MH⁺]281与分子式C₁₄H₁₇ ³⁵ClN₂O₂一致

(b)4-[(3-氯苯基)氨基]-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸丙酯

按照与实施例244(g)中所述的类似方法，使用4-氯-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸丙酯(110mg)制备，得到黄色油状物的标题化合物(200mg)。

LC/MS[MH⁺]372与分子式C₂₀H₂₂ ³⁵ClN₃O₂一致

(c)4-[(3-氯苯基)氨基]-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸

按照与实施例244(h)中所述的类似方法，使用4-[(3-氯苯基)氨基]-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸丙酯(200mg)进行制备。通过MDAP纯化，得到白色固体的标题化合物(16mg)。

LC/MS[MH⁺]330与分子式C₁₇H₁₆ ³⁵ClN₃O₂一致

(d)N-(3-氯苯基)-7-(4-吗啉基羰基)-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺

按照与实施例244(i)中所述的类似方法，使用4-[(3-氯苯基)氨基]-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(16mg)，搅拌一周末而不是搅拌过夜制备，得到白色固体的标题化合物(11mg)。

LC/MS[MH⁺]399与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O₂一致

(e)N-(3-氯苯基)-7-(4-吗啉基羰基)-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

按照与实施例244(j)中所述的类似方法，使用N-(3-氯苯基)-7-(4-吗啉基羰基)-1-丙基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺(11mg)制备，得到白色固体的标题化合物(11mg)。

LC/MS 399与分子式C₂₁H₂₃ ³⁵ClN₄O₂一致

实施例246：N-(3-氯苯基)-1，2-二甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

(a)2-(羧基甲基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸

将2-氯-1，1-双(甲氧基)丙烷(31ml)、1，4-二烷(20ml)、水(20ml)和浓盐酸(7.2ml)的混合物加热回流30分钟。在冰浴中冷却后，分批加入碳酸氢钠(7.2g)。将含2-氯丙醛的混合物再搅拌30分钟。同时将甲胺(40％的水溶液，110ml)和水(20ml)在冰浴中冷却，并分批加入1，3-丙酮二羧酸(20g)，同时保持温度低于20℃。在冷却至10℃后，慢慢加入含2-氯丙醛的溶液，同时使温度保持在低于15℃下。将反应混合物在15℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌16小时。冷却该反应混合物，通过加入5N盐酸酸化至pH为1，并将生成的固体过滤收集。将该固体用冷水洗涤，然后用乙醚洗涤。干燥后，将固体用乙醚洗，并然后干燥，得到淡黄色固体的标题化合物11.85g。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.15(s，3H)，3.36(s，3H)，4.04(s，2H)，6.09(s，1H)，11.98(brs，2H).

(b)1，5-二甲基-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

将2-(羧基甲基)-1，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸(11.85g)、对甲苯磺酸酸水合物(acid hydrate)(5.7g)和甲醇(200ml)的混合物加热回流30小时，然后蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯中，并用饱和的碳酸氢钠洗两次。合并水层，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水、然后用盐水洗，干燥(MgSO₄)，并蒸发。将粗产物用甲基叔丁基醚结晶，得到淡黄色固体的标题化合物2.63g。蒸发母液，并通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到另外3.38g的标题化合物。

¹H NMR(MeOD-d₄)δ2.19(s，3H)，3.44(s，3H)，3.69(s，3H)，3.72(s，3H)，4.12(s，2H)，6.21(s，1H).

(c)2-[1-甲酰基-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

在20℃下，将氢化钠(2.29g，60％在矿物油中的分散体)分批加入到搅拌下的1，5-二甲基-2-[2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2.37g)的四氢呋喃(30ml)溶液中。15分钟后，将反应混合物冷却至10℃，并加入甲酸甲酯(1.0ml)。10分钟后，加入甲醇(0.05ml)和四氢呋喃(1ml)的混合物。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在冷却至10℃后，加入甲醇(0.1ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。在冰浴中冷却后，滴加甲醇(8.4ml)，将混合物再搅拌15分钟，然后蒸发。将残余物在乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分配，并然后通过加入5N盐酸来酸化。将水相用第二份的乙酸乙酯来萃取。将合并的有机萃取物用水、然后用盐水洗，干燥(MgSO₄)并蒸发。将固体残余物用己烷洗，然后干燥，得到互变异构混合物的标题化合物2.59g。

¹H NMR(MeOD-d₄)δ2.21，2.22(s+s，3H)，3.31，3.34(s+s，3H)，3.65(s，3H)，3.67，3.71(s+s，3H)，6.26，6.28(s+s，1H)，7.22，7.92(s+s，1H).

(d)2-{2-氨基-1-[(甲氧基)羰基]乙烯基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯

将2-[1-甲酰基-2-(甲氧基)-2-氧代乙基]-1，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(2.59g)、乙酸铵(4.0g)和甲醇(50ml)的混合物加热回流4小时。冷却后，蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用另外两份乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗，干燥(MgSO₄)，并蒸发，得到互变异构混合物的标题化合物2.5g。

¹H NMR(MeOD-d₄)δ2.18，2.22(s+s，3H)，3.31(s，3H)，3.61(s，3H)，3.66，(s，3H)，6.21，6.31(s+s，1H)，6.87，7.78(s+s，1H).

(e)1，2-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

将2-{2-氨基-1-[(甲氧基)羰基]乙烯基}-1，5-二甲基-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(1.42g)、叔丁醇钾(0.13g)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物在160℃下在微波条件下加热20分钟。蒸发溶剂，并然后将残余物悬浮于水(20ml)中。加入2N盐酸(0.5ml)，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液(1ml)，并将混合物搅拌1小时。过滤收集该固体，用水、然后用乙醚洗，并干燥，得到标题化合物0.789g。

¹H NMR(DMSO-d₆)δ2.32(s，3H)，3.67(s，3H)，3.81(s，3H)，6.38(s，1H)，7.59(d，1H)，11.33(s，1H).

(f)4-氯-1，2-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯

将1，2-二甲基-4-氧代-4，5-二氢-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(1.311g)在三氯氧磷(7ml)中的溶液加热回流4小时，然后减压蒸发。将残余的液体加入到乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠水溶液的混合物中。将水层用另一部分的乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用饱和的碳酸氢钠水溶液、并然后用水洗。过滤水和乙酸乙酯混合物后，将有机相用盐水洗，干燥(MgSO₄)并蒸发。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/甲苯)纯化，得到淡米色固体的标题化合物1.027g。

LC/MS[MH⁺]239与分子式C₁₁H₁₁ ³⁵ClN₂O₂一致

(g)4-氯-1，2-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐

将4-氯-1，2-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(1.027g)在5N盐酸中的溶液在120℃下在微波条件下加热一个半小时，然后蒸发至干，得到白色固体的标题化合物1.087g。

LC/MS[MH⁺]⁺225与分子式C₁₀H₉ ³⁵ClN₂O₂一致

(h)4-氯-1，2-二甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶

向4-氯-1，2-二甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-羧酸盐酸盐(60mg)、N，N-二异丙基乙胺(0.2ml)和吗啉(0.04ml)在干燥的二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物中加入O-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(131mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸氢钠和水洗两次，干燥(MgSO₄)，过滤并蒸发，得到白色泡沫状的标题化合物68mg。

LC/MS[MH⁺]294与分子式C₁₄H₁₆ ³⁵ClN₃O₂一致

(i)N-(3-氯苯基)-1，2-二甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

将4-氯-1，2-二甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶(68mg)、3-氯苯胺(0.05ml)和甲磺酸(0.03ml)在干燥的1，4-二烷中的混合物在180℃下在微波条件下加热15分钟。将反应混合物转移到圆底烧瓶中，并蒸发。将残余物在乙酸乙酯(10ml)和饱和的碳酸氢钠溶液之间分配，并用饱和的碳酸氢钠溶液和水洗。干燥有机层(MgSO₄)，并蒸发，得到褐色油状物。将该油状物通过在硅胶上的Biotage色谱法纯化，使用二氯甲烷装填该柱，并用5％乙酸乙酯/己烷(200ml)、增加乙酸乙酯的百分比至20％、50％和100％来洗脱，得到白色的泡沫状物质。将该泡沫状物质溶于热的乙酸乙酯中，并用1M盐酸的乙醚溶液处理。蒸发混合物，将残余物用乙醚研磨，得到白色固体，将其滤出，用乙醚洗，干燥，得到标题化合物(59mg)。

LC/MS[MH⁺]⁺385与分子式C₂₀H₂₁ ³⁵ClN₄O₂一致

包括本发明化合物的药用制剂可与大量赋形剂配置成多种形式。这些制剂的实例如下。

实施例247：吸入制剂

每次使用的时候，式(I)化合物或其可药用衍生物(1mg～100mg)从定量剂量吸入器发生雾化以输送需要量的药物。

实施例248：片剂制剂

片剂/成分                         每一片剂

1.活性成分                        40mg

(式(I)化合物或可药用衍生物)

2.玉米淀粉                        20mg

3.海藻酸                          20mg

4.藻酸钠                          20mg

5.硬脂酸镁                        1.3mg

片剂制剂的制备方法：

成分1、2、3和4在合适的混合器/掺合器(blender)中混合。分批加入足量的水至混合物中，每次加入后小心混合直至物质达到一致以使其转化成湿颗粒。将湿物质通过摆动式制粒机利用8目(2.38mm)筛网变成颗粒。然后将湿颗粒在烤箱中在140(60℃)干燥直至变干。干燥颗粒用成分5润滑，并将润滑过的颗粒在合适的压片机上压制。

实施例249：肠胃外制剂

用于肠胃外给药的药物组合物通过在加热下将适量的式(I)化合物溶解在聚乙二醇中制备。然后将该溶液用注射用水(Ph Eur.)稀释(至100ml)。然后将所得的溶液通过滤过0.22微米的膜滤器进行灭菌并密封在无菌的容器中。

Claims (19)

1.式(I)的化合物及其可药用衍生物，

其中：

X₁为NR¹²，并且X₂和X₃一起形成-CR¹³＝CR¹¹-基团，或X₃为NR¹²，并且X₂和X₁一起形成-CR¹³＝CR¹¹-基团；

R¹选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和卤素取代的C_1-6烷基；

R²为氢或(CH₂)_mR³，其中m为0或1；

或者R¹和R²与其相连的N一起形成任选取代的4-至8-员非芳香的杂环；

R³为4-至8-员非芳香的杂环基、C_3-8环烷基、直链或支链的C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_3-8环烯基、C_2-10炔基、C_3-8环炔基或苯基，上述任一基团可未被取代或被取代，或R³为R⁵；

R⁴选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基或卤素取代的C_1-6烷基、COCH₃和SO₂Me；

R⁵为

其中p为0、1或2，且X为CH₂、O、S或SO₂；

R⁶为未取代或被取代的苯基、未取代或被取代的C_3-6环烷基或未取代或被取代的4-至8-员非芳香的杂环；

或者R⁴和R⁶与其相连的N一起形成任选取代的4-至8-员非芳香的杂环；

R⁷为OH、C_1-6烷氧基、NR^8aR^8b、NHCOR⁹、NHSO₂R⁹或SOqR⁹；

R^8a为H或C_1-6烷基；

R^8b为H或C_1-6烷基；

R⁹为C_1-6烷基；

R¹⁰为氢、取代或未取代的(C_1-6)烷基或氯；

R¹¹为氢或C_1-6烷基；

R¹²为氢或C_1-6烷基；

R¹³为氢或C_1-6烷基；

q为0、1或2；

其中所述化合物不是3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺或3-甲基-7-吗啉-4-基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-羧酸(四氢-吡喃-4-基甲基)-酰胺。

2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式(Ia)或(Ib)化合物：

其中R¹、R²、R⁴、R⁶、R¹¹、R¹²和R¹³如式(I)化合物中所定义。

3.根据权利要求1或2的化合物，其中R¹为氢。

4.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R¹³为氢。

5.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R³为未取代或被取代的4-至8-员非芳香的杂环基，或未取代或被取代的C_3-8环烷基。

6.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R⁴为甲基或氢。

7.根据权利要求1、2、4和6中任一项的化合物，其中R¹和R²与其相连的N一起形成吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、氮杂草或硫吗啉基-s，s-二氧化物环。

8.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R⁶为取代的苯基、环己基或四氢呋喃基。

9.根据权利要求1、3-8中任一项的化合物，其中R¹⁰为氢。

10.根据前述权利要求中任一项的化合物，其中R¹¹为甲基或氢。

11.式(Ic)或(Id)的化合物或其可药用衍生物；

其中

R¹选自氢；

R²为(CH₂)_mR³，其中m为0或1；

或者R¹和R²与其相连的N一起形成吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、硫吗啉-s，s-二氧化物、氮杂环丁烷基或氮杂草环，上述任一基团可未被取代或被取代；

R³选自四氢吡喃基、四氢呋喃基、C_3-6环烷基、直链或支链的C_1-6烷基或苯基，上述任一基团可未被取代或被取代；

R⁴为氢或甲基，

R⁶为苯基、C_3-6环烷基、四氢吡喃，其任一基团可未被取代或被取代；

R¹¹为氢或甲基；

R¹²为氢或甲基。

12.选自实施例1-21和24-245的化合物。

13.选自下列的化合物及其可药用衍生物，

1-[7-(3-氯-苯基氨基)-3-甲基-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-4-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；

1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-哌啶-1-基-甲酮；

1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吗啉-4-基-甲酮；

1-[4-(3-氯-苯基氨基)-1-甲基-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-7-基]-1-吡咯烷-1-基-甲酮；

-(3-溴苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺盐酸盐

N-(3，4-二氯苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-N-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

N-(3-氟苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

N-(4-溴-3-氯苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

1-甲基-7-(1-哌啶基羰基)-N-{3-[(三氟甲基)氧基]苯基}-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；

N-(3-氯苯基)-1-乙基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺；或

N-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-7-(4-吗啉基羰基)-1H-吡咯并[3，2-c]吡啶-4-胺。

14.包含前述权利要求中任一项的化合物或其可药用衍生物的药物组合物。

15.根据权利要求14的药物组合物，还包括其药用载体或稀释剂。

16.根据权利要求14-15的药物组合物，还包括第二种治疗剂。

17.治疗患有由大麻素2受体的活性所介导的疾病的哺乳动物如人的方法，所述方法包括对所述的对象给药治疗有效量的权利要求1-13中任一项的式(I)化合物或其可药用衍生物。

18.根据权利要求18的治疗方法，其中所述的由大麻素2受体的活性所介导的疾病为免疫疾病、炎性疾病、疼痛、类风湿性关节炎、多发性硬化、骨关节炎或骨质疏松症。

19.根据权利要求18的治疗方法，其中所述疼痛选自炎性疼痛、内脏疼痛、癌症疼痛、神经性疼痛、后背疼痛、肌肉骨骼痛、术后疼痛、急性疼痛和偏头痛。