MXPA05003263A - Derivados de piridina como moduladores del receptor de cannabinoides 2. - Google Patents

Derivados de piridina como moduladores del receptor de cannabinoides 2.

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Abstract

La presente invencion se refiere a nuevos derivados de piridina, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente del dolor, cuyas enfermedades son producidas directa o indirectamente por un aumento o disminucion de actividad del receptor de cannabinoides.

Description

DERIVADOS DE PIRIDINA COMO MODULADORES DEL RECEPTOR DE CANNABINOIDES 2 MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridina, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a su uso en el tratamiento de enfermedades, particularmente del dolor, cuyas enfermedades son causadas directa o indirectamente por un aumento o disminución de la actividad del receptor de cannabinoides. Los cannabinoides son una clase específica de compuestos psicoactivos presentes en el cannabis indio (Cannabis sativa), que incluye aproximadamente sesenta moléculas diferentes, siendo las más representativas el cannabinol, cannabidiol y varios isómeros del tetrahidrocannabinol. El conocimiento de la actividad terapéutica del cannabis data de la antigua dinastía de China, donde, hace 5.000 años, el cannabis se usó para tratar el asma, la migraña y algunos trastornos ginecológicos. Estos usos más tarde quedaron tan establecidos, que alrededor de 1850 los extractos de cannabis fueron incluidos en la Farmacopea de E.U.A. y permanecieron en ella hasta 1947. Se sabe que los cannabinoides producen diferentes efectos en diferentes sistemas y/u órganos, siendo el más importante en el sistema nervioso central y en el sistema cardiovascular. Entre estos efectos se incluyen alteraciones de la memoria y cognición, euforia, y sedación. Los cannabinoides también aumentan el ritmo del corazón y varían la presión arterial sistémica. También se han observado efectos periféricos relacionados con la constricción bronquial, inmunomodulación, e inflamación. También está bien documentada la capacidad de los cannabinoides para reducir la presión intraocular y afectar a los sistemas respiratorio y endocrino. Véase, por ejemplo, L.E. Hollister, Health Aspects of Cannabis, Pharmacoloqical Reviews, Vol. 38, pp. 1-20, (1986). Más recientemente, se encontró que los cannabinoides suprimían las respuestas inmunitarias celulares y humorales y presentaban propiedades antiinflamatorias. Wirth et al., Antiinflammatory Properties of Cannabichrome. Life Science. Vol. 26, pp. 1991-1995, (1980). A pesar de los beneficios anteriores, el uso terapéutico del cannabis es controvertido, tanto debido a sus importantes efectos psicoactivos (que producen dependencia y adicción), como debido a los diversos efectos secundarios que todavía no se han aclarado completamente. Aunque el trabajo en este campo se ha desarrollado desde 1940, las pruebas que indican que los efectos periféricos de los cannabinoides son mediados directamente, y no de forma secundaria a un efecto en el SNC, han sido limitadas debido a la falta de caracterización del receptor, la falta de información relacionada con un ligando cannabinoide endógeno, y hasta hace poco, la falta de compuestos selectivos para los subtipos de receptores. El primer receptor de cannabinoides se encontró que estaba localizado principalmente en el cerebro, en líneas celulares neurales, y sólo en menor grado, en el nivel periférico. En vista de esta situación, se llamó el receptor central ("CB1"). Véase, Matsuda et al., "Structure of a Cannabinoid Receptor and Functional Expression of the Cloned cDNA," Nature, Vol. 346, pp. 561-564 (1990). El segundo receptor de cannabinoides ("CB2") se identificó en el bazo, y se supuso que modulaba los efectos no psicoactivos de los cannabinoides. Véase, Munro et el., "Molecular Characterization of a Peripheral Receptor for Cannabinoids," Nature. Vol. 365, pp. 61-65 (1993). Recientemente, se han preparado algunos compuestos que son capaces de actuar como agonistas en ambos receptores de cannabinoides. Por ejemplo, se conoce el uso de derivados de dihidroxipirrol-(1 ,2,3-d,e)-1,4-benzoxazina en el tratamiento del glaucoma, y el uso de derivados de 1 ,5-difenil-pirazol como inmunomoduladores o agentes psícotrópicos en el tratamiento de diferentes neuropatologías, migraña, epilepsia, glaucoma, etc. Véase, las patentes de E.U.A. No 5,112,820 y EP 576357, respectivamente. Sin embargo, debido a que estos compuestos son activos tanto en el receptor CB1 como en el CB2, pueden conducir a efectos psicoactivos graves. Los indicios anteriores y la localización preferente del receptor CB2 en el sistema inmunitario confirman un papel específico de CB2 en la modulación de la respuesta inmunitaria y antiinflamatoria a estímulos de diferentes fuentes. El tamaño total de la población de pacientes que padecen dolor es muy amplio (casi 300 millones), dominado por los que padecen dolor de espalda, dolor osteoartrítico y dolor postoperatorio. El dolor neuropático (asociado con lesiones neuronales tales como las inducidas por diabetes, VIH, infección por herpes o ataque de apoplejía) se encuentran con una frecuencia menor, pero todavía sustancial, así como también el dolor en el cáncer. Los mecanismos patógenos que dan lugar a los síntomas de dolor se pueden agrupar en dos categorías principales: - los que son componentes de respuestas tisulares inflamatorias (dolor inflamatorio); - los que resultan de una lesión neuronal de alguna forma (dolor neuropático). El dolor inflamatorio crónico consta predominantemente de osteoartritis, dolor crónico en la parte baja de la espalda y artritis reumatoide. El dolor resulta de una lesión aguda y en desarrollo y/o inflamación. Puede ser tanto dolor espontáneo como provocado. Hay una hipersensibilidad patológica subyacente como resultado de la hiperexcitabilidad fisiológica y la liberación de mediadores inflamatorios que potencian más esta hiperexcitabilidad. Los receptores CB2 son expresados en células inflamatorias (células T, células B, macrófagos, células cebadas) y median la supresión ¡nmunitaria por inhibición de la interacción celular/liberación de mediador inflamatorio. Los receptores CB2 también pueden ser expresados en terminaciones nerviosas sensoriales y por lo tanto inhibir directamente la hiperalgesia. Ahora se está examinando el papel de CB2 en la inmunomodulación, inflamación, osteoporosis, enfermedad cardiovascular, renal y otros estados patológicos. En vista del hecho de que los cannabinoides actúan en receptores capaces de modular diferentes efectos funcionales, y en vista de la baja homología entre CB2 y CB1 , es evidente la importancia de desarrollar una clase de fármacos selectivos para el subtipo de receptor específico. Los cannabinoides naturales o sintéticos actualmente disponibles no satisfacen esta función porque son activos en ambos receptores. Basándose en lo anterior, son necesarios compuestos que sean capaces de modular selectivamente el receptor para cannabinoides, y por lo tanto, las patologías asociadas con dichos receptores. Por lo tanto, los moduladores de CB2 ofrecen un enfoque excepcional para la farmacoterapia de trastornos ¡nmunitarios, inflamación, osteoporosis, isquemia renal y otros estado fisiopatológicos. La presente invención proporciona nuevos derivados de piridina de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos o derivados, y su uso como moduladores del receptor CB2, que son útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos. La presente invención comprende además un método para tratar enfermedades mediadas por los receptores CB2 en un animal, incluyendo seres humanos, que comprende administrar a un animal que lo necesite, una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable.
La invención proporciona compuestos de fórmula (I): en la que: Y es fenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; R se selecciona de hidrógeno, alquilo d-6, cicloalquilo C3-6, o alquilo Ci-6 sustituido con halógeno; R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R y R2 junto con el N al que están unidos forman un anillo de heterociclilo no aromático, de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido; R3 es un grupo heterociclilo no aromático, de 4 a 8 miembros, un grupo cicloalquilo C3-8, un alquilo CMO lineal o ramificado, un alquenilo C2-io, un cicloalquenilo C3-8, un alquinilo C2-10. o un cicloalquinilo C3-8, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido, o R5; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6, cicloalquilo C3-6, o alquilo Ci-6 sustituido con halógeno, COCH3 o S02Me; R5 es en el que p es 0, 1 ó 2, y X es CH2, O o S; R6 es un alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido o cloro, y R10 es hidrógeno, o R10 es un alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido o cloro, y R6 es hidrógeno; R7 es OH, alcoxi C1-6, NR8aR8b, NHCOR9, NHS02R9 o SOqR9; R8a es H o alquilo d-6; R8b es H o alquilo C1-6; R9 es alquilo C1-6; q es 0, 1 ó 2; y sus derivados farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular Y es un fenilo sustituido. En una modalidad particular Y está sustituido con 1 ó 2 sustituyentes. Si está monosustituido, en una modalidad particular, el sustituyente está en la posición 3. Cuando Y está sustituido, el sustituyente o sustituyentes se seleccionan preferiblemente de: alquilo C-i-6, alquilo Ci-6 sustituido con halógeno, alcoxi C-i-e, un grupo hidroxi, un grupo ciano, halógeno, un grupo alquilsulfonilo Ci-6, -CONH2, -NHCOCH3 o -COOH. Además el sustituyente o sustituyentes se pueden seleccionar de alcoxi Ci-6 sustituido con halógeno, S02NR8aR8b donde R8a y R8b son como se han definido antes, o alquinilo Ci-6. En una modalidad particular Y está sustituido con halógeno, ciano, metoxi, trifluorometoxi o metilo. Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula (la): en la que: R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci.6) cicloalquilo C3-6, o alquilo Ci-6 sustituido con halógeno; R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R y R2 junto con el N al que están unidos forman un anillo de heterociclilo no aromático seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, azapina, oxapina, azaciclooctanilo, azaoxaciclooctanilo y azatiaciclooctanilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: alquilo Ci-6) alcoxi Ci-6, hidroxi, ciano, halógeno, sulfonilo, metilsulfonilo, NR8aR8b, CH2fenilo, NHCOCH3, (=0), CONHCH3 y NHS02CH3: R3 es 2- ó 3-azetidinilo, oxetanilo, tioxetanilo, tioxetanilo-s-óxido, tioxetanilo-s.s-dióxido, dioxalanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo-s.s-dióxido, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo-s,s-dióxido, tetrahidropiridinilo, dioxanilo, tetrahidro-tiopirano-1 ,1 -dióxido, azapina, oxapina, azaciclooctanilo, azaoxaciclooctanilo, azatiaciclooctanilo, oxaciclooctanilo, tiaciclooctanilo, un grupo cicloalquilo C3-8, un alquilo Ci-10 lineal o ramificado, un alquenilo C2-10, un cicloalquenilo C3-8, un alquinilo C2-10. o un cicloalquinilo C3-8, o R5; cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con 1 , 2 0 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-6, alcoxi C-i-6, hidroxi, ciano, halógeno, sulfonilo, metilsulfonilo, NR8aR8b, CH2fenilo, NHCOCH3, (=0), CONHCH3 and NHS02CH3; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-6) cicloalquilo C3-5, o alquilo C-i-6 sustituido con halógeno, COCH3i o S02Me; R5 es donde p es O, 1 ó 2, y X es CH2 , 0 o S; R6 es un alquilo d-e sustituido o no sustituido o cloro, y R10 es hidrógeno, o R10 es un alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido o cloro, y R6 es hidrógeno; R7 es OH, alcoxi C1-6, NR^R8 , NHCOR9, NHS02R9 o SOqR9; R83 es H o alquilo Ci-6; R8b es H o alquilo C1-6; R9 es alquilo Ci-e; R 1 es alquilo Ci-6, alquilo C1.6 sustituido con halógeno, alcoxi Ci. 6, hidroxi, ciano, halógeno, grupo alquilsulfonilo Ci-6, -CONH2, -NHCOCH3, -COOH, alcoxi C1-6 sustituido con halógeno, S02NR8aR8b o alquinilo C1-6; q es O, 1 ó 2; d es 0.1 , 2, 0 3; y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En una modalidad particular R1 es hidrógeno. En una modalidad particular R4 es alquilo Ci-6 o hidrógeno, más preferiblemente, metilo o hidrógeno, incluso más preferiblemente hidrógeno. En una modalidad particular X es CH2 u O. Cuando R1 y R2 junto con el átomo de N al que están unidos forman un anillo de heterociclilo no aromático de 4 a 8 miembros que está sustituido, o cuando R3 está sustituido, pueden estar sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes preferiblemente seleccionados de: alquilo Ci-6, alcoxi C1-6, un grupo hidroxi, un grupo ciano, halógeno o un grupo sulfonilo. Adicionalmente, el(los) sustituyente(s) opcional(es) se puede(n) seleccionar de metilsulfonilo, R8a R8b, CH2fenilo, NHCOCH3, (=0), CONHCH3 o NHS02CH3 donde R8a y R8b son como se han definido para la fórmula (I). Cuando R6 o R10 son grupos alquilo sustituidos, pueden estar sustituidos con 1, 2 0 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, alquiloxi Ci.6) ciano, halógeno, NR8a R8b, CONR8aR8b, S02NR8aR8b, NR8aCOR8 o NR8a S02R8 , preferiblemente hidroxi o flúor. En una modalidad particular R1 y R2 junto con el N al que están unidos forman un anillo de heterociclilo no aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido. En una modalidad particular R6 es un alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, cloro o CHxFn, en el que n es 1 , 2 ó 3, x es 0, 1 ó 2, y n y x suman hasta 3, y R10 es hidrógeno, o R10 es un alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, cloro o CHxFn, en el que n es 1 , 2 ó 3, x es 0, 1 ó 2, y n y x suman hasta 3, y R6 es hidrógeno. En una modalidad particular R6 es t-butilo, isopropilo o CHxFn, más preferiblemente R6 es isopropilo o CHxFn, incluso más preferiblemente isopropilo o CF3, y R 0 es hidrógeno, o R10 es t-butilo, isopropilo o CHxFn, más preferiblemente R10 es isopropilo o CHxFn, más preferiblemente isopropilo o CF3, y R6 es hidrógeno. En una modalidad particular R 0 es hidrógeno. En una modalidad particular R7 es OH. En una modalidad particular R5 es en el que p es 0, 1 ó 2. En una modalidad particular, cuando R3 es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, o un heterociclilo no aromático, de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, m es 1. En una modalidad particular R3 es un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, o un heterociclilo no aromático, de 4 a 6 miembros, opcionalmente sustituido. En una modalidad particular, cuando R1 y R2 considerados junto con el N al que están unidos forman un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido, el anillo se puede seleccionar de pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo y tetrahidropiridinilo. En una modalidad particular R3 es un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido, seleccionado de dioxalanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotíofenilo, tetrahidrotiofenilo-s,s-dióxido, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, dioxanilo, tiomorfolinilo, dioxanilo, tiomorfolinilo-s.s-dióxido y tetrahidropiridinilo. Un aspecto adicional de la invención son compuestos de fórmula en la que: R1 se selecciona de hidrógeno; R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con el N al que están unidos forman pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con 1 , 2 0 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci-6, alcoxi d-6, hidroxi, ciano, halógeno, sulfonilo, metilsulfonilo, NR8aR8b, CH2fenilo, NHCOCH3, (=0), CONHCH3 and NHSO2CH3; R3 es dioxalanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotíofenilo, tetrahidrotiofenilo-s,s-dióx¡do, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tiomorfolínilo-s,s-dióxido, dioxanilo, tetrahidropiridinilo, un grupo cicloalquilo C3-8, un alquilo Ci-io lineal o ramificado; cada uno de los cales puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de alquilo Ci.6, alcoxi C-1-6, hidroxi, ciano, halógeno, sulfonilo, metilsulfonilo, NR8aR8 , CH2fenilo, NHCOCH3, (=0), CONHCH3 O NHSO2CH3; o R5. R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci.6) cicloalquilo C-3-6, o alquilo Ci-6 sustituido con halógeno, COCH3 o SO2Me; R5 es R es un alquilo C 6 sustituido o no sustituido o cloro; R8a es H o alquilo d-6; R8b es H o alquilo Ci-6; R11 es alquilo d-6, alquilo C-i-6 sustituido con halógeno, alcoxi C1. 6l hidroxi, ciano, halógeno, grupo alquilsulfonilo d-6, -CONH2, -NHCOCH3, -COOH, alcoxi d.6 sustituido con halógeno, S02NR8aR8bo alquinilo Ci-6; d es O, 1, 2, ó 3; y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden seleccionar d Y es fenilo, opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; R se selecciona de hidrógeno, alquilo C-i-6, cicloalquilo C3-6, o alquilo Ci-6 sustituido con halógeno; R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con el N al que están unidos forman un anillo de heterociclilo no aromático, de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido; R3 es un grupo heterociclilo no aromático, de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, un alquilo C-MO lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o R5; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci.6, cicloalquilo C3-6, o alquilo Ci-6 sustituido con halógeno, COChb. o SÜ2Me; en el que p es 0, 1 ó 2; R6 es alquilo Ci-6, cloro o CHxFn, en el que n es 1 , 2 ó 3, x es 0, 1 ó 2, y n y x suman hasta 3, y R10 es hidrógeno, o R10 es alquilo Ci-6, cloro CHxFn, en el que n es 1 , 2 ó 3, x es 0, 1 ó 2, y n y x suman hasta 3, y R6 hidrógeno; R7 es OH, alcoxi C1-6, NR8aR8 , NHCOR9, NHS02R9, SOqR9; R8a es H o alquilo d-6; R8t> es H o alquilo C1-6; R9 es alquilo C1.6; q es O, 1 ó 2; y sus derivados farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular los compuestos son selectivos para CB2 frente a CB1. Preferiblemente los compuestos son 100 veces selectivos, es decir, los compuestos de fórmula (I) tienen un valor de CE50 en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado al menos 100 veces los valores de CE50 en el receptor de cannabinoides CB1 humano clonado, o tienen una eficacia menor que 10% en el receptor CB1. La invención se describe usando las siguientes definiciones, salvo que se indique otra cosa. La expresión "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de dicho éster o solvato de los compuestos de fórmula (I) farmacéuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que por administración al receptor sea capaz de proporcionar (directamente o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o uno de sus metabolitos o residuos activos. Los expertos en la técnica comprenderán que los compuestos de fórmula (I) se pueden modificar para proporcionar sus derivados farmacéuticamente aceptables en cualquiera de los grupos funcionales en los compuestos, y que los compuestos de fórmula (I) se puede derivatizar en más de una posición. Se comprenderá que, para uso farmacéutico, las sales antes mencionadas serán sales fisiológicamente aceptables, pero otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, para preparar compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen las descritas por Berge, Bighley y Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19. La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases inorgánicas y bases orgánicas. Entre las sales derivadas de bases inorgánicas se incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc y similares. Entre las sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletílendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dímetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisína, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Entre dichos ácidos se incluyen ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, ¡setiónico, láctico, maleico, mélico, mandélico, metanosulfonico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico, y similares. Entre los ejemplos preferidos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio, y las formadas a partir de ácidos maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, clorhídrico, sulfúrico, bismetilensalicílico, metanosulfonico, etanodisulfónico, propiónico, tartárico, salicílico, cítrico, glucónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, ciclohexilsulfámico, fosfórico y nítrico. El término "halógeno" se usa para representar flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alquilo" como un grupo o parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada o sus combinaciones, por ejemplo, un metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, 1,1-dimetiletilo, o sus combinaciones. El término "alcoxi" como un grupo o como parte de un grupo, significa un grupo alquilo de cadena lineal, ramificada o cíclica que tiene un átomo de oxígeno unido a la cadena, por ejemplo un metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, grupo t-butoxi, pentoxi, grupo hexiloxi, ciclopentoxi o grupo ciclohexiloxi. El término "cicloalquilo" significa un anillo de carbonos no aromático cerrado, por ejemplo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, o ciclooctilo. El término "alquenilo" como grupo o como parte de un grupo, significa una cadena de carbonos de cadena lineal o ramificada o combinaciones, que contiene 1 o más dobles enlaces, por ejemplo un etenilo, n-propenilo, i-propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo o sus combinaciones. El término "cicloalquenilo" significa un anillo de carbonos no aromático cerrado, que contiene 1 o más dobles enlaces, por ejemplo ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo o cicloheptenilo, o ciclooctenilo. El término "alquinilo" como grupo o como parte de un grupo, significa una cadena de carbonos de cadena lineal o ramificada o combinaciones, que contiene 1 o más triples enlaces de carbonos, por ejemplo un etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo o sus combinaciones. El término "cicloalquinilo" significa un anillo de carbonos no aromático cerrado, que contiene 1 o más triples enlaces, por ejemplo ciclobutinilo, ciclopentinilo, ciclohexinilo o cicloheptinilo, o ciclooctinilo. Cuando R1 y R2 considerados junto con el N al que están unidos forman un anillo de heterociclilo opcionalmente sustituido, el anillo puede contener opcionalmente 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos adicionales. El anillo puede ser saturado o insaturado. Preferiblemente los heteroátomos adicionales se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre. Un ejemplo de un anillo de heterociclilo de 4 miembros es azetidinilo. Entre los ejemplos de anillos de heterociclilo de 5 miembros se incluye pirrolidinilo, ejemplos de anillos de heterociclilo de 6 miembros son morfolinilo, piperazinilo o piperidinilo. Un ejemplo adicional es tetrahidopiridinilo. Ejemplos de un anillo de heterociclilo de 7 miembros son azepina u oxapina. Ejemplos de anillos de heterociclilo de 8 miembros son azaciclooctanilo, azaoxaciclooctanilo o azatiaciclooctanilo. Cuando R3 es un grupo heterociclilo no aromático opcionalmente sustituido, el anillo puede contener 1 , 2, 3 ó 4 heteroátomos. Preferiblemente los heteroátomos se seleccionan de oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos de grupos de 4 miembros son 2- o 3-azetidinilo, oxetanilo, tioxetanilo-s-óxido y tioxetanilo-s,s-dióxido. Entre los ejemplos de grupos heterociclilo de 5 miembros en este caso se incluyen dioxalanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidrotiofenilo. Adicionalmente puede ser tetrahidrotiofenilo-s,s-dióxido. Ejemplos de grupos heterociclilo de 6 miembros son morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo y tiomorfolinilo-s,s-dióxido. Ejemplos adicionales son tetrahidropiridinilo, dioxanilo, y tetrahidro-tiopiran-1 ,1 -dióxido. Ejemplos de un anillo de heterociclilo de 7 miembros son azapina u oxapina. Ejemplos de grupos de 8 miembros son azaciclooctanilo, azaoxaciclooctanilo o azatiaciclooctanilo, oxacilcooctanilo, o tiaciclooctanilo. En una modalidad particular los compuestos de la presente invención se pueden seleccionar de: 6-(3-Cloro-fenil-amino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(3-Bromo-fenil-amino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(2,4-Dicloro-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmet¡l)-nicot¡namida; 4-lsoprop¡l-N-(tetrahidro-p¡ran-4-ilmetil)-6-(3-trifluorometox¡-fenilam¡no)-nicotinam¡da; 4-terc-Butil-6-(2,4-dicloro-fenilamino)-N-(tetrahidro-piran-4-¡lmet¡l)-n¡cot¡namida; 6-(3-Cloro-4-ciano-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-p¡ran-4-¡lmetil)-n¡cot¡namida; 6-(2-Fluoro-3-trifluoromet¡l-fen¡lam¡no)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmet¡l)-n¡cotinam¡da; 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-4-¡sopropil-N-(tetrahidro-piran-4-¡lmet¡l)-nicotinam¡da; 6-(3,4-D¡cloro-fenilamino)-4-¡soprop¡l-N-(tetrah¡dro-piran-4-ilmet¡l)-nicotinam¡da; 6-(2-Bromo-4-trifluorometoxi-fenilamino)-4-¡soprop¡l-/\/-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-n¡cotinamida; 6-(3,5-D¡fluoro-fenilamino)-4-isoprop¡l-A/-(tetrahidro-piran-4-ilmet¡l)-nicot¡nam¡da; 6-(2,4-D¡cloro-fenilam¡no)-N-(tetrah¡dro-p¡ran-4-ilmetil)-4-trifluorometil-nicotinamida; y sus derivados farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el esquema 1 : ESQUEMA 1 en el que L es un grupo lábil, por ejemplo, halógeno, PG es un grupo protector, por ejemplo metilo, etilo o bencilo, y R , R3, R4, R6, R10 , m e Y son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar como se muestra en el esquema 2.
ESQUEMA 2 en el que L es un grupo lábil, por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, y R1, R2, R4 e Y son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Además, los compuestos de fórmula (I) cuando R10 es alquilo C-i. 6 no sustituido o sustituido, o cloro, y R6 es hidrógeno, se pueden preparar como se muestra en el esquema 3.
ESQUEMA 3 en el que L es un grupo lábil, por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, R1, R2, Y, R4 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Además, los compuestos de fórmula (I) cuando R10 es alquilo 6 no sustituido o sustituido, o cloro, y R6 es hidrógeno, se pueden preparar como se muestra en el esquema 4.
ESQUEMA en el que L es un grupo lábil, por ejemplo halógeno, por ejemplo cloro, R1 , R2, Y, R4 son como se han definido para los compuestos de fórmula (I). Hay que entender que la presente invención abarca todos los isómeros de los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, incluyendo todas las formas geométricas, tautómeras y ópticas, y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas). Cuando hay centros quirales adicionales presentes en los compuestos de fórmula (I), la presente invención incluye en su alcance todos los posibles diastereoisómeros, incluyendo sus mezclas. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver entre sí por métodos convencionales, o cualquier isómero dado se puede obtener por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecífica o asimétrica. La presente invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los citados en las fórmulas I y siguientes, salvo por el hecho de que uno o más átomos son sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza. Entre los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención, se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, yodo y cloro, tales como 3H, 11C, 4C, 18F, 123l y 125l. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, están dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 1 C, son útiles en ensayos de distribución en tejidos del fármaco y/o sustrato. Se prefieren particularmente los isótopos tritiado, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, por su facilidad de preparación y detección. Los isótopos 11C y 8F son particularmente útiles en PET (tomografía por emisión de positrones), y los isótopos 125l son particularmente útiles en SPECT (tomografía computerizada por emisión de fotón simple), todos útiles en la formación de imágenes del cerebro. Además, la sustitución por isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de la mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación, y por lo tanto, se pueden preferir en algunos casos. Los compuestos isotópicamente marcados de fórmula (I) y siguientes de esta invención, en general se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o en los siguientes ejemplos, sustituyendo un reactivo isotópicamente no marcado por un reactivo isotópicamente marcado fácilmente disponible. Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar en forma cristalino o no cristalina, si es forma cristalina puede estar opcionalmente hidratada o solvatada. Esta invención incluye en su alcance los hidratos o solvatos estequiométricos, así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua y/o disolvente. Los compuestos de la invención se unen selectivamente al receptor CB2, y por lo tanto son útiles para tratar enfermedades mediadas por el receptor CB2. En vista de su capacidad para unirse al receptor CB2, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de los siguientes trastornos. Por lo tanto, los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles como analgésicos. Por ejemplo, pueden ser útiles en el tratamiento del dolor inflamatorio crónico (por ejemplo, dolor asociado con artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil) incluyendo la propiedad de modificar la enfermedad y conservar la estructura de la articulación; dolor musculoesquelético; dolor de la parte baja de la espalda y de cuello; terceduras y esguinces; dolor neuropático; dolor mantenido de forma simpatética; miositis; dolor asociado con el cáncer y fibromialgia; dolor asociado con migraña; dolor asociado con influenza y otras infecciones víricas, tales como el resfriado común; fiebre reumática; dolor asociado con trastornos funcionales del intestino tales como dispepsia no ulcerosa, dolor pectoral no cardiaco y síndrome del intestino irritable; dolor asociado con isquemia miocárdica; dolor postoperatorio; dolor de cabeza; dolor de muelas; dismenorrea, dolor crónico, algesia de dolor dental, dolor pélvico, dolor después de ataque de apoplejía y dolor menstrual. Los compuestos de la invención también pueden ser útiles para modificar la enfermedad o conservar la estructura de la articulación en la esclerosis múltiple, artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis reumatoide, artritis gotosa y artritis juvenil. Los compuestos de la invención pueden ser particularmente útiles en el tratamiento del dolor neuropático. Los síndromes de dolor neuropático se pueden desarrollar después de lesión neuronal y el dolor resultante puede persistir durante meses o años, incluso después de que la lesión original se haya curado. La lesión neuronal se puede producir en los nervios periféricos, raíces dorsales, médula espinal o ciertas regiones en el cerebro. Los síndromes de dolor neuropático tradicionalmente se clasifican de acuerdo con la enfermedad o el suceso que los precipita. Entre los síndromes de dolor neuropático se incluyen: neuropatía diabética; ciática; dolor de la parte baja de la espalda no específico; dolor en la esclerosis múltiple; fibromialgia; neuropatía relacionada con el VIH; neuralgia post-herpética; neuralgia del trigémino; y dolor resultante de trauma físico, amputación, cáncer, toxinas o estados inflamatorios crónicos. Estos estados son difíciles de tratar, y aunque se sabe que ciertos fármacos tienen eficacia limitada, raramente se logra el control completo del dolor. Los síntomas del dolor neuropático son increíblemente heterogéneos, y a menudo se describen como dolor punzante y lancinante espontáneo, o dolor ardiente, continuo. Además, hay dolor asociado con sensaciones normalmente no dolorosas tales como "hormigueo" (parestesias y diestestesias), mayor sensibilidad al tacto (hiperestesia), sensación dolorosa después de estimulación inocua (alodinia dinámica, estática o térmica), mayor sensibilidad a estímulos nocivos (hiperalgesia térmica, al frío, mecánica), sensación de dolor continuo después de eliminar el estímulo (hiperpatía) o una ausencia de o déficit en las rutas sensoriales selectivas (hipoalgesia). Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la fiebre. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la inflamación, por ejemplo en el tratamiento de estados de la piel (por ejemplo quemaduras solares, quemaduras, eccema, dermatitis, psoriasis); enfermedades oftálmicas tales como glaucoma, retinitis, retinopatías, uveítis y lesión aguda en el tejido ocular (por ejemplo, conjuntivitis); trastornos pulmonares (por ejemplo, asma, bronquitis, enfisema, rinitis alérgica, síndrome de dificultad respiratorio, enfermedad del colombófilo, pulmón del granjero, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, (COPD); tos, trastornos del tracto gastrointestinal (por ejemplo, úlcera aftosa, enfermedad de Crohn, gastritis atópica, gastritis varioliforme, colitis ulcerativa, enfermedad coeliaca, ileítis regional, síndrome del intestino irritable, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de reflujo gastroesofágico, emesis, esofagitis), transplante de órgano; otros estados con un componente inflamatorio tal como enfermedad vascular, migraña, periarteritis nodosa, tiroiditis, anemia aplásica, enfermedad de Hodgkin, esclerodermia, miastenia gravis, esclerosis múltiple, sarcoidosis; síndrome nefrótico, síndrome de Bechet, polimiositis, gingivitis, isquemia miocárdica, pirexia, lupus eritematoso sistémico, tendinitis, bursitis, y síndrome de Sjogren. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de iperreflexia de la vejiga después de inflamación de la vejiga. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades inmunológicas tales como enfermedades autoinmunes, enfermedades de deficiencia inmunológica o transplante de órgano. Los compuestos de fórmula (I) también son eficaces para aumentar la latencia de la infección por VIH. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades de función anormal de las plaquetas (por ejemplo, enfermedad vascular oclusiva). Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de neuritis, acidez, dísfagía, hipersensibilidad pélvica, incontinencia urinaria, cistitis o pruritis. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para preparar un fármaco con acción diurética. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la impotencia o disfunción eréctil. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para atenuar los efectos secundarios hemodinámicos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) e inhibidores de la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas y neurodegeneracion tales como demencia, particularmente demencia degenerativa (incluyendo demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, corea de Huntingdon, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Creutzeldt-Jakob, enfermedad neuronal motora); demencia vascular (incluyendo demencia multünfarto); así como demencia asociada con lesiones que ocupan espacio intracraneal; trauma; infecciones y estados relacionados (incluyendo infección por VIH); demencia en la enfermedad de Parkinson; metabolismo; toxinas; anoxia y deficiencia de vitaminas; y disfunción cognitiva leve asociada con la edad, particularmente disfunción de la memoria asociada con la edad. Los compuestos también pueden ser útiles para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y neuroinflamación. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en la neuroprotección y en el tratamiento de la neurodegeneracion después de ataque de apoplejía, paro cardiaco, bypass pulmonar, lesión cerebral traumática, lesión en la médula espinal o similares.
Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de tinnitus. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la enfermedades psiquiátricas por ejemplo esquizofrenia, depresión (cuyo término se usa en la presente memoria para que incluya depresión bipolar, depresión unipolar, episodios de depresión mayor aislados o recurrentes con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o aparición posparto, trastorno afectivo estacional, trastornos distímicos con aparición temprana o tardía y con o sin características atípicas, depresión neurótica y fobia social, depresión que acompaña a la demencia, por ejemplo del tipo Alzheimer, trastorno esquizoafectivo o de tipo deprimido, y trastornos depresivos que resultan de estados médicos generales, incluyendo, pero sin limitar, infarto de miocardio, diabetes, aborto natural o aborto, etc), trastornos de ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de ansiedad social), trastorno de pánico, agorafobia, fobia social, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de estrés postraumático, trastornos de memoria, incluyendo demencia, trastornos amnésicos y disfunción de la memoria asociada con la edad, trastornos de comportamientos en la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, disfunción sexual, trastornos de sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apnea del sueño y narcolepsia), síndrome de abstinencia de abuso de fármacos tales como cocaína, etanol, nicotina, benzodiazepinas, alcohol, cafeína, fenciclidina (compuestos de tipo fenciclidina), opiáceos (por ejemplo, cannabis, heroína, morfina), anfetamina o fármacos relacionadas con anfetamina (por ejemplo, dextroanfetamina, metilanfetamina) o una de sus combinaciones. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles para prevenir o reducir la dependencia, o prevenir o reducir la tolerancia o tolerancia inversa, a un agente que induce dependencia. Entre los ejemplos de agentes que inducen dependencia se incluyen opiáceos (por ejemplo, morfina) depresores del SNC (por ejemplo, etanol), psicoestimulantes (por ejemplo, cocaína) y nicotina. Los compuestos de fórmula (I) también son útiles en el tratamiento de la disfunción renal (nefritis, particularmente glomerulonefritis proliferativa mesangial, síndrome nefrítico), disfunción hepática (hepatitis, cirrosis), disfunción gastrointestinal (diarrea) y cáncer de colon. Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles para tratar la hiperreflexia de la vejiga después de inflamación de la vejiga. Hay que entender que las referencias al tratamiento incluyen tanto tratamiento de los síntomas establecidos como tratamiento profiláctico salvo que se establezca explícitamente otra cosa. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, para usar en medicina humana o veterinaria. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de un estado que es mediado por la actividad de los receptores de cannabinoides 2. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un ser humano o animal que padece un estado que es mediado por la actividad de los receptores de cannabinoides 2, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método para tratar a un ser humano o animal que padece un trastorno inmunitario, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis, cuyo método comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor en el cáncer, dolor neuropático, dolor de la parte baja de la espalda, dolor musculoesquelético, dolor postoperatorio, dolor agudo y migraña. Más preferiblemente, el dolor inflamatorio es dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, para fabricar un agente terapéutico para tratar o prevenir un estado tal como un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis. Preferiblemente el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor en el cáncer, dolor neuropático, dolor de la parte baja de la espalda, dolor musculoesquelético, dolor postoperatorio, dolor agudo y migraña. Más preferiblemente, el dolor inflamatorio es dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis. Con el fin de usar un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de seres humanos y otros mamíferos, normalmente se formula de acuerdo con la práctica farmacéutica patrón, en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otro aspecto de la invención se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, adaptada para usar en medicina humana o veterinaria. Tal como se usa en la presente memoria, "modulador" significa tanto antagonista, agonista total o parcial como agonista inverso. En una modalidad de la presente invención los moduladores son agonistas. El término "tratamiento" o "tratar" tal como se usa en la presente memoria, incluye el tratamiento de trastornos establecidos y también incluye su profilaxis. El término "profilaxis" se usa en la presente memoria para que signifique prevenir síntomas en un sujeto ya aquejado o prevenir la recurrencia de los síntomas en un sujeto aquejado, y no se limita a la prevención completa de un mal.
Los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar de una forma patrón para tratar las enfermedades indicadas, por ejemplo por administración por vía oral, parenteral, sublingual, dérmica, intranasal, transdérmica, rectal, por inhalación o vía bucal. Las composiciones de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables que son activas cuando se dan por vía oral, se pueden formular como jarabes, comprimidos, cápsulas y pastillas. Una formulación de jarabe generalmente constará de una suspensión o solución del compuesto o sal en un vehículo líquido, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua con un agente de sabor o colorante. Cuando la composición está en forma de un comprimido, se puede usar cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Entre los ejemplos de dichos vehículos se incluyen estearato magnésico, térra alba, talco, gelatina, acacia, ácido esteárico, almidón, lactosa, y sacarosa. Cuando la composición está en forma de una cápsula, cualquier encapsulación rutinaria es adecuada, por ejemplo, usando los vehículos mencionados en una cubierta de cápsula de gelatina dura. Cuando la composición esta en forma de una cápsula de cubierta de gelatina blanda, se puede considerar cualquier vehículo farmacéutico usado rutinariamente para preparar dispersiones o suspensiones, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y se incorporan en una cubierta de cápsula de gelatina blanda.
Las composiciones parenterales típicas constan de una solución o suspensión de un compuesto o derivado en un vehículo acuoso o no acuoso estéril, que opcionalmente contiene un aceite aceptable por vía parenteral, por ejemplo, polietilenglicol, polivinilpírrolidona, lecitina, aceite de araquis o aceite de sésamo. Las composiciones típicas para inhalar están en forma de una solución, suspensión o emulsión que se puede administrar en forma de un polvo seco, o en forma de un aerosol usando un propelente convencional tal como diclorodifluorometano o triclorofluorometano. Una formulación de supositorio típica comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, que es activo cuando se administra de esta forma, con un agente aglutinante y/o lubricante, por ejemplo glicoles polímeros, gelatinas, manteca de cacao u otras ceras o grasas vegetales de bajo punto de fusión o sus análogos sintéticos. Las formulaciones dérmicas y transdérmicas típicas comprenden un vehículo acuoso o no acuoso convencional, por ejemplo, una crema, pomada, loción o pasta, o están en forma de una tirita, parche o membrana medicados. Preferiblemente, la composición está en forma de dosificación unitaria, por ejemplo un comprimido, cápsula o dosis de aerosol medida, de forma que el paciente puede administrar una sola dosis. Cada unidad de dosificación para administración oral contiene adecuadamente de 0.01 mg/kg a 500 mg/kg, por ejemplo 0.1 mg a 500 mg/kg, y preferiblemente de 0.01 mg a 100 mg/kg, por ejemplo 1 mg/kg a 100 mg/kg, y cada unidad de dosificación para administración parenteral contiene adecuadamente de 0.1 mg a 100 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable calculado como el ácido libre. Cada unidad de dosificación para administración intranasal contiene adecuadamente 1-400 mg y preferiblemente 10 a 200 mg por persona. Una formulación tópica contiene adecuadamente de 0.01 a 5.0% de un compuesto de fórmula (I). El régimen de dosificación diario para administración oral es adecuadamente aproximadamente 0.01 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para administración parenteral es adecuadamente aproximadamente 0.001 mg/kg a 40 mg/kg, de un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable calculado como el ácido libre. El régimen de dosificación diario para administración intranasal e inhalación oral es adecuadamente aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg/persona. El ingrediente activo se puede administrar de 1 a 6 veces diarias, suficiente para presentar la actividad deseada. Puede ser ventajoso preparar los compuestos de la presente invención en forma de nanopartículas. Esto puede mejorar la biodisponibilidad oral de los compuestos. Para los propósitos de la presente invención "nanopartícula" se define como partículas sólidas teniendo 50% de las partículas un tamaño de partículas menor que 1 µ?t?, más preferiblemente menor que 0.75 µ?t?. El tamaño de partículas de las partículas sólidas del compuesto (I) se puede determinar por difracción láser. Una máquina adecuada para determinar el tamaño de partículas por difracción láser es un analizador del tamaño de partículas láser Lecotrac, usando un banco óptico HELOS equipado con una unidad de dispersión QUIXEL. Se conocen numerosos procedimientos para sintetizar partículas sólidas en forma de nanopartículas. Típicamente, estos procedimientos implican un procedimiento de molienda, preferiblemente un procedimiento de molienda en húmedo en presencia de un agente modificador de la superficie que inhibe la agregación y/o crecimiento de cristal de las nanopartículas una vez creadas. Alternativamente, estos procedimientos pueden implicar un procedimiento de precipitación, preferiblemente un procedimiento de precipitación en un medio acuoso a partir de una solución del fármaco en un disolvente no acuoso. De acuerdo con esto, en otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar el compuesto (I) en forma de nanopartículas como se ha definido en lo que antecede, cuyo procedimiento comprende molienda o precipitación. Se describen procedimientos representativos para preparar partículas sólidas en forma de nanopartículas en las patentes y publicaciones listadas a continuación. Patente de E.U.A. No 4,826,689 de Violante & Fischer, Patente de E.U.A No 5,145,684 de Liversidge et al, Patente de E.U.A No 5,298,262 de Na & Rajagopalan, Patente de E.U.A. No 5,302,401 Liversidge et al, Patente de E.U.A No 5,336,507 de Na & Rajagopalan, Patente de E.U.A No 5,340,564 de lllig & Sarpotdar, Patente de E.U.A. No 5,346,702 de Na Rajagopalan, Patente de E.U.A No 5,352,459 de Hollister et al, Patente de E.U.A No 5,354,560 de Lovrecich, Patente de E.U.A No 5,384,124 de Courteille et al, Patente de E.U.A No 5,429,824 de Junio, Patente de E.U.A No 5,503,723 de Ruddy et al, Patente de E.U.A No 5,510,118 de Bosch et al, Patente de E.U.A No 5,518 de Bruno et al, Patente de E.U.A No 5,518,738 de Eickhoff et al, Patente de E.U.A No 5,534,270 de De Castro, Patente de E.U.A No 5,536,508 de Canal et al, Patente de E.U.A No 5,552,160 de Liversidge et al, Patente de E.U.A No 5,560,931 de Eickhoff et al, Patente de E.U.A No 5,560,932 de Bagchi et al, Patente de E.U.A No 5,565,188 de Wong et al, Patente de E.U.A No 5,571 ,536 de Eickhoff et al, Patente de E.U.A No 5,573,783 de Desieno & Stetsko, Patente de E.U.A No 5,580,579 de Ruddy et al, Patente de E.U.A No 5,585,108 de Ruddy et al, Patente de E.U.A No 5,587,143 de Wong, Patente de E.U.A No 5,591 ,456 de Franson et al, Patente de E.U.A No 5,622,938 de Wong, Patente de E.U.A No 5,662,883 de Bagchi et al, Patente de E.U.A No 5,665,331 de Bagchi et al, Patente de E.U.A No 5,718,919 de Ruddy et al, Patente de E.U.A No 5,747,001 de Wiedmann et al, WO93/25190, W096/24336, WO97/14407, W098/35666, W099/65469, WO00/18374, WOOO/27369, WO00/30615 y W 001/41760. Dichos procedimientos se puede adaptar fácilmente para preparar el compuesto (I) en forma de nanopartículas. Dichos procedimientos forman un aspecto adicional de la invención. El procedimiento de la presente invención preferiblemente usa una etapa de molienda en húmedo llevada a cabo en un molino tal como un molino de dispersión, con el fin de producir una forma de nanopartículas del compuesto. La presente invención se puede poner en práctica usando una técnica de molienda en húmedo convencional, tal como la descrita por Lachman et al., The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling" p,45 (1986). En una modalidad adicional, el documento WO02/00196 (SmithKIine Beecham pie) describe un procedimiento de molienda en húmedo que usa un molino en el que al menos una de las superficies está hecha de nilón (poliamida) que comprende uno o más lubricantes internos, para usar en la preparación de partículas sólidas de una sustancia fármaco en forma de nanopartículas. En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos de la invención en forma de nanopartículas, que comprende moler en húmedo una suspensión de compuesto en un molino que tenga al menos una cámara y un medio de agitación, comprendiendo dicha(s) cámara(s) y/o medio de agitación un nilón lubricado, como se describe en el documento WO02/00 96.
La suspensión de un compuesto de la invención para usar en la molienda en húmedo, típicamente es una suspensión líquida del compuesto grueso en un medio líquido. Por "suspensión" se entiende que el compuesto es esencialmente ¡nsoluble en el medio líquido. Entre los medios líquidos representativos se incluye un medio acuoso. Usando el procedimiento de la presente invención, el tamaño medio de partículas del compuesto de la invención grueso, puede ser de hasta 1 mm de diámetro. Esto evita ventajosamente la necesidad del pretratamiento del compuesto. En un aspecto adicional de la invención, el medio acuoso que se va a someter a la molienda comprende el compuesto (I) presente de aproximadamente 1% a aproximadamente 40% en peso/peso, preferiblemente de aproximadamente 10% a aproximadamente 30% en peso/peso, preferiblemente aproximadamente 20% en peso/peso. El medio acuoso puede comprender además uno o más vehículos solubles en agua, farmacéuticamente aceptables, que son adecuados para la estabilización estérica y el tratamiento posterior del compuesto (I) después de molienda para dar la composición farmacéutica, por ejemplo secado por pulverización. Los excipientes farmacéuticamente aceptables más adecuados para la estabilización estérica y secado por pulverización, son tensioactivos tales como poloxámeros, lauril-sulfato sódico y polisorbatos, etc; estabilizantes tales como celulosas, por ejemplo hidroxipropilmetil-celulosa; y vehículos tales como carbohidratos, por ejemplo, manitol.
En un aspecto adicional de la invención, el medio acuoso que se va a someter a la molienda puede comprender además hidroxipropilmetil-celulosa (HPMC) presente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso/peso. El procedimiento de la presente invención pude comprender la etapa posterior de secado del compuesto de la invención para dar un polvo. De acuerdo con esto, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para preparar una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención, cuyo procedimiento comprende preparar el compuesto de fórmula (I) en forma de nanopartículas, opcionalmente seguido de secado para dar un polvo. Un aspecto adicional de la invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, en la que el compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, está presente en partículas sólidas en forma de nanopartículas, mezclado con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. Por "secado" se entiende la eliminación de cualquier agua u otro vehículo líquido usado durante el procedimiento para mantener el compuesto de fórmula (I) en suspensión o solución líquida. Esta etapa de secado puede ser cualquier procedimiento de secado conocido en la técnica, incluyendo liofilización, granulación por pulverización o secado por pulverización. De estos métodos se prefiere particularmente el secado por pulverización. Todas estas técnicas son conocidas en la técnica. El secado por pulverización/granulación en lecho fluido de las composiciones molidas se lleva a cabo más adecuadamente usando un secador por pulverización tal como un Mobile Minor Spray Dryer [Niro, Dinamarca], o un secador de lecho fluido, tal como el fabricado por Glatt, Alemania. En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica como se ha definido en lo que antecede, en forma de un polvo secado, que se puede obtener por molienda en húmedo de partículas sólidas del compuesto de fórmula (I), seguido de secado por pulverización de la suspensión resultante. Preferiblemente, la composición farmacéutica como se ha definido en lo que antecede, comprende además HPMC presente en menos de 15% en peso/peso, preferiblemente en el intervalo de 0.1 a 10% en peso/peso. Los compuestos para el receptor CB2 para usar en la presente invención, se pueden usar combinados con otros agentes terapéuticos, por ejemplo inhibidores de la COX-2, tales como celecoxib, deracoxib, rofecoxib, valdecoxib, parecoxib o COX-189; inhibidores de la 5-lipoxigenasa; NSAID, tales como aspirina, diclofenaco, indometacina, nabumetona o ibuprofeno; antagonistas del receptor de leucotrienos; DMARD tales como metotrexato; agonistas del receptor de adenosina A1 ; bloqueadores del canal de sodio, tal como lamotrigina; moduladores del receptor de NMDA, tales como antagonistas del receptor de glicina; gabapentina y compuestos relacionados; antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina; fármacos antiepilépticos estabilizadores de neurona; inhibidores de la absorción monoaminérgica tales como venlafaxina; analgésicos opiáceos; anestésicos locales; agonistas de 5HT-I , tales como triptanos, por ejemplo sumatriptán, naratriptán, zolmitriptán, eletriptán, frovatriptán, almotriptán o rizatriptán; ligandos del receptor EP-i , ligandos del receptor EP4; ligandos del receptor EP2; ligandos del receptor EP3; antagonistas de EP4; antagonistas de EP2 y antagonistas de EP3; ligandos del receptor de bradiquinina y ligandos del receptor de vainilloides, fármacos anti-artritis reumatoide, por ejemplo fármacos anti TNF, por ejemplo enbrel, remicado, fármacos anti-IL-1 , o DMARDS por ejemplo leflunamida. Cuando los compuestos se usan combinados con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente por cualquier vía conveniente. Se describen inhibidores de la COX-2 adicionales en las patentes de E.U.A No0 5.474.995 US5.633.272; US5.466.823, US6.310.099 y US6.291 ,523; y en los documentos WO96/25405, W097/38986, WO98/03484, WO 97/14691 , WO99/12930, WO00/26216, WO00/52008, WO00/38311 , WO01/58881 y WO02/18374. El compuesto de la presente invención se pude administrar combinado con otras sustancias activas tales como antagonistas de 5HT3, antagonistas de NK-1 , agonistas de serotonina, inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRI), inhibidores de la reabsorción de noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos y/o antidepresivos dopaminérgicos.
Entre los antagonistas de 5HT3 adecuados que se pueden usar combinados con el compuesto de la invención, se incluyen por ejemplo ondansetrón, granisetrón, metoclopramida. Entre los agonistas de serotonina adecuados que se pueden usar combinados con los compuestos de la invención se incluyen sumatriptán, rauwolscina, yohimbina, metoclopramida. Entre los SSRI adecuados que se pueden usar combinados con el compuesto de la invención se incluyen fluoxetina, citalopram, femoxetina, fluvoxamina, paroxetina, indalpina, sertralina, zimeldina Entre los SNRI adecuados que se pueden usar combinados con el compuesto de la invención se incluyen venlafaxina y reboxetina. Entre los antidepresivos tricíclicos adecuados que se pueden usar combinados con el compuesto de la invención se incluyen imipramina, amitriptilina, clomipramina y nortriptilina. Entre los antidepresivos dopaminérgicos adecuados que se pueden usar combinados con el compuesto de la invención se incluyen bupropión y amineptina. Se entenderá que los compuestos de cualquiera de las combinaciones o composiciones anteriores se pueden administrar simultáneamente (en la misma o diferentes formulaciones farmacéuticas), por separado o secuencialmente. Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales. Las combinaciones mencionadas antes se pueden presentar convenientemente para usar en forma de una formulación farmacéutica, y por lo tanto las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido antes junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar secuencialmente o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas. Cuando un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable, se usa combinado con un segundo agente terapéutico activo frente al mismo estado patológico, la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis cuando se usa el compuesto solo. Las dosis adecuadas serán valoradas fácilmente por los expertos en la técnica.
Determinación de la actividad agonista en el receptor de cannabinoides CB1 La actividad agonista en el receptor de cannabinoides CB1 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor de cannabinoides CB1 humano, por integración de una caja de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levadura MY23. Esta caja constaba de la secuencia de DNA que codifica el receptor CB1 humano flanqueada por el promotor GPD de levadura en el extremo 5' de CB1 y una secuencia de terminación de transcripción de levadura en el extremo 3' de CB1. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero, en la que los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 son sustituidos por los 5 aminoácidos C-terminales de Gai3 humano (como describen Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22). Las células se hicieron crecer a 30°C en medio de levaduras líquido sintético completo (SC) (Guthrie and Fink (1991 ), Methods in Enzymology, Vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta el final de la fase logarítmica de crecimiento (aproximadamente D06oo 6/ml). Los agonistas se prepararon como soluciones madre 10 mM en DIVISO. Los valores de CE5o (la concentración necesaria para producir 50% de la respuesta máxima) se calcularon usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (1 % en el volumen de ensayo final) se transfirieron a placas de microvaloración de fondo negro transparente de NUNC (96 o 384 pocilios). Las células se suspendieron con una densidad de DO60o 0.2/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina, y complementado con 3- aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0.1 M pH 7.0, y fluoresceína-di-p-D-glucopiranósido 20 µ? (FDGlu). Esta mezcla (50 µ? por pocilio para las placas de 384 pocilios, 200 µ? por pocilio para las placas de 96 pocilios) se añadió al agonista en las placas de ensayo ( ultidrop 384, Labsystems). Después de incubar a 30°C durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGlu a fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levadura endógena producida durante el crecimiento celular estimulado por agonista, usando un lector de placa de microvaloración Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). Se representó gráficamente la fluorescencia frente a la concentración de compuesto y se ajustó la curva de forma iterativa usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto de la concentración. Se calculó la eficacia (Emax) a partir de la ecuación Emax = aX[compuesto X] " MÍn[compuesto X] / aX[HU210] " Min[HU210) X 100% donde Ma [compuesto x] y Min[Compuesto x] son el máximo y mínimo ajustado respectivamente a partir de la curva de efecto de la concentración para el compuesto X, y Max[Hu2io] y Min[Hu2io] son el máximo y mínimo ajustado respectivamente a partir de la curva del efecto de la concentración para el (6aR,10aR)-3-(1,r-D¡met¡lheptil)-6a,7,10,10a-tetrahidro-1-h¡drox¡-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]p¡ran-9-metanol (HU210; disponible en Tocris). Los valores de las proporciones molares equieficaces (EMR, por sus siglas en inglés) se calcularon a partir de la ecuación EMR = CE50 [compuesto X] / CE50 [HU210] donde CE50 [compuesto x] es la CE50 del compuesto X y CE50 [H11210] es la CE50de HU210. Los compuestos de los ejemplos ensayados de acuerdo con este método tenían valores de CE50 > 30.000 nM en el receptor de cannabinoides CB1 humano clonado.
Determinación de la actividad agonista en el receptor de cannabinoides CB2 La actividad agonista en el receptor de cannabinoides CB2 de los compuestos de fórmula (I) se determinó de acuerdo con el siguiente método experimental.
Método experimental Se generaron células de levadura (Saccharomyces cerevisiae) que expresan el receptor CB2 de cannabinoides humano, por integración de una caja de expresión en el locus cromosómico ura3 de la cepa de levadura MMY23. Esta caja constaba de la secuencia de DNA que codifica el receptor CB2 humano flanqueada por el promotor GPD de levadura en el extremo 5' de CB2 y una secuencia de terminación de transcripción de levadura en el extremo 3' de CB2. MMY23 expresa una subunidad alfa de la proteína G quimérica de levadura/mamífero, en la que los 5 aminoácidos C-terminales de Gpa1 son sustituidos por los 5 aminoácidos C-terminales de Gai3 humano (como describen Brown et al. (2000), Yeast 16:11-22). Las células se hicieron crecer a 30°C en medio de levaduras líquido sintético completo (SC) (Guthrie and Fink (1991 ), Methods in Enzymology, Vol. 194) que carecía de uracilo, triptófano, adenina y leucina hasta el final de la fase logarítmica de crecimiento (aproximadamente D060o 6/ml). Los agonistas se prepararon como soluciones madre 10 m en DMSO. Los valores de CE50 (la concentración necesaria para producir 50% de la respuesta máxima) se calcularon usando diluciones entre 3 y 5 veces (BiomekFX, Beckman) en DMSO. Las soluciones de agonista en DMSO (1% en el volumen de ensayo final) se transfirieron a placas de microvaloración de fondo negro transparente de NUNC (96 o 384 pocilios). Las células se suspendieron con una densidad de ??ß?? 0.2/ml en medio SC que carecía de histidina, uracilo, triptófano, adenina y leucina, y complementado con 3-aminotriazol 10 mM, fosfato sódico 0.1 M pH 7.0, y fluoresceína-di-p-D-glucopiranósido 20 µ? (FDGlu). Esta mezcla (50 µ? por pocilio para las placas de 384 pocilios, 200 µ? por pocilio para las placas de 96 pocilios) se añadió al agonista en las placas de ensayo (Multidrop 384, Labsystems). Después de incubar a 30°C durante 24 horas, se determinó la fluorescencia resultante de la degradación de FDGlu a fluoresceína debido a la exoglucanasa, una enzima de levadura endógena producida durante el crecimiento celular estimulado por agonista, usando un lector de placa de microvaloración Spectrofluor (Tecan; longitud de onda de excitación: 485 nm; longitud de onda de emisión: 535 nm). Se representó gráficamente la fluorescencia frente a la concentración de compuesto y se ajustó la curva de forma iterativa usando un ajuste de cuatro parámetros para generar un valor de efecto de concentración. Se calculó la eficacia (Emax) a partir de la ecuación Emax = MaX[compuesto X] " MÍn[COmpueslo X] / MaX[HU210] " ???[??210] ? 100% donde MaX[comPuesto x] y x] son el máximo y mínimo ajustado respectivamente a partir de la curva de efecto de la concentración para el compuesto X y MaX[Hu2io] y in[Hu2io] son el máximo y mínimo ajustado respectivamente a partir de la curva del efecto de la concentración para el (6aR,10aR)-3-(1,r-Dimetilheptil)-6a,7 0 0a-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimeti^ 6H-dibenzo[b,d]piran-9-metanol (HU210; disponible en Tocris). Los valores de las proporciones molares equieficaces (EMR) se calcularon a partir de la ecuación EMR = CE50 [compuesto X] / CEso [HU210] donde CE50 [compuesto x] es la CE50 del compuesto X y CE50 [HU210] es la CE50 de HU210. Los compuestos de los ejemplos 1 a 38, 50 a 55, 69 a 93, 104 a 172, 204, 208 a 220, 223, 224, 234 a 279, 293, 295 a 297, ensayados de acuerdo con este método tenían unos valores de CE50 <300 nM y un valor de eficacia >50% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado. Los compuestos de los ejemplos 39 a 45, 56 a 62, 94 a 102, 173 a 177, 280 a 292, 294 y 298 a 304, ensayados de acuerdo con este método tenían unos valores de CE50 <1000 nM y un valor de eficacia >50% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado. Los compuestos de los ejemplos 46 a 49, 63 a 68, 103, 178 a 203, 205 a 207, 222, 225 a 233 y 305, ensayados de acuerdo con este método tenían unos valores de CE50 >1000 nM y un valor de eficacia <50% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado. El compuesto del ejemplo 221 ensayado de acuerdo con este método tenía un valor de CE5o entre 300 y 1000 nM y un valor de eficacia <30% en el receptor de cannabinoides CB2 humano clonado. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitan las realizaciones de la presente invención. En la presente memoria se usan las siguientes abreviaturas MDAP representa autopurificación de masa dirigida; THF representa tetrahidrofurano; DCM representa diclorometano; DMSO representa dimetilsulfóxido; TFA representa ácido trifluoroacético. Todos los datos experimentales de RMN se registraron a 400 MHz salvo que se indique.
Condiciones, hardware y software usados para la autopurificación de masa dirigida Hardware Bomba de gradiente Waters 600, controlador de muestra Waters 2700, Waters Reagent Manager, espectrómetro de masas Micromass ZMD, colector de fracciones Gilson 202, colector de residuo Gilson Aspee.
Software Micromass Masslynx versión 3.5 Columna La columna usada típicamente es una columna Supelco ABZ+ cuyas dimensiones son 10 mm de diámetro interno por 100 mm de longitud. El tamaño de partículas de la fase estacionara es 5 µ??.
Disolventes A. Disolvente acuoso = agua + ácido fórmico al 0.1 % B. Disolvente orgánico = eCN:agua 95:5 + ácido fórmico al Disolvente para ajustar = MeOH.agua 80:20 + acetato amónico Disolvente de aclarado de la aguja = MeOH:agua:DMSO Métodos Se usan cinco métodos dependiendo del tiempo de retención analítico del compuesto de interés. Todos tienen un caudal de 20 ml/min y un tiempo de experimento de 15 minutos, que comprende un gradiente de 10 minutos seguido de una etapa de purgado y reequilibrado de la columna de 5 minutos. Método 1 MDAP 1.5-2.2 = 0-30% B Método 2 MDAP 2.0-2.8 = 5-30% B Método 3 MDAP 2.5-3.0 = 15-55% B Método 4 MDAP 2.8-4.0 = 30-80% B Método 5 MDAP 3.8-5.5 = 50-90% B Método usado para purificar usando el sistema Biotaqe Horizon Columna: Biotage C18HS 25+S Volumen de fracción: 9 mi; Umbral UV: 0.03 AU Disolvente A = agua, B = acetonitrilo, gradiente: Volumen (mi) A B 0 70% 30% 240 0% 100% DESCRIPCION 1 6-(3-clorofenilamino)-4-(trifluorometil)-nicotinato de metilo Una mezcla de 6-cloro-4-(trifluorometil)-nicotinato de metilo (0.7 g, ex Fluorochem) y 3-cloroanilina (0.62 mi) se calentó a 120°C durante 6 h. La mezcla de reacción solidificó y los cristales brutos se usaron en la siguiente etapa sin purificación adicional.
LC- EM (ESI+): t = 10.20 min, (MH+) 331 y 333.
DESCRIPCION 2 Hidrocloruro del ácido 6-(3-clorofenilamino)-4-(trifluorometil)-nicotínico A una suspensión de 6-(3-clorofenilamino)-4-(trifluorometil)-nicotinato de metilo (descripción 1 ) (1.0 g) en etanol (5 mi) se añadió una solución de hidróxido potásico (510 mg) en agua (5 mi), y la solución se agitó a reflujo durante 30 min. Después de separar el etanol a presión reducida, la mezcla se diluyó con agua (10 mi) y se lavó dos veces con diclorometano. Se añadió ácido clorhídrico concentrado para ajustar el pH a 1 , y el sólido precipitado se filtró y secó a vacío a 60°C para dar el ácido 6-(3-clorofenilamino)-4-(thfluorometil)-nicotínico en forma de su sal de hidrocloruro (0.62 g). LC-E (ESI+): t = 8.51 min, ( H+) 317 y 319.
DESCRIPCION 3 A una solución de cloruro de 6-cloronicotinoilo (1.5 g, ex Lancaster) en diclorometano seco (15 mi) se añadió gota a gota a 0°C en atmósfera de nitrógeno, una solución de ciciohexanometanamina (1.1 1 mi, ex Lancaster) y trietilamina (1.5 mi) en diclorometano seco (15 mi) en 1 h. La solución se agitó a 0°C durante 1 hora. Se separó el diclorometano a presión reducida y se añadió acetato de etilo (30 mi). La solución se lavó con agua (3 x 20 mi), se secó (MgS04) y se evaporó para dar la 6-cloro-W-ciclohexilmetil-nicotinamida (1.96g). RMN (DMSO-d6) d 0.85-1.0 (2H, m), 1.1-1.25 (3H, m), 1.54 (1 H, m), 1.55-1.75 (5H, m), 3.11 (2H, t), 7.64 (1 H, d), 8.23 (1 H, d de d), 8.69 (1 H, t), 8.82 (1 H, s). LC/EM t = 2.9 min, Ion molecular observado [MH+] 253 de acuerdo con la fórmula molecular C13H17 35CIN20 DESCRIPCION 4 6-Cloro-A -ciclohexilmetil-4-isopropil-nicotinamida A una solución de 6-cloro-A/-ciclohexilmetil-nicotinamida (descripción 3) (0.89 g) en tetrahidrofurano seco (5 mi) se añadió gota a gota a 0°C en atmósfera de nitrógeno, una solución de cloruro de isopropilmagnesio 2.0 M (5.3 mi, ex Aldrich), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota metanol seco (0.86 mi) y la solución se agitó durante 15 minutos. Se añadió 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (0.88 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se evaporó a presión reducida a aproximadamente 6 mi. El líquido residual se calentó a 50°C y se añadió t-butil-metil-éter (20 mi). La mezcla se agitó a reflujo durante 1 hora, después a temperatura ambiente durante 1 hora, y se filtró. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó usando cromatografía Biotage (gel de sílice Merck 9385) con acetato de etik isohexano 1 :4 para dar la 6-cloro-/V-ciclohexilmetil-4-isopropil-nicotinamida (886 mg). RMN (DMSO-d6) d 0.85-1.0 (2H, m), 1.1-1.25 (3H, m), 1.19 (6H, d), 1.50 (1 H, m), 1.55-1.75 (5H, m), 3.08 (2H, t), 3.22 (1 H, m), 7.53 (1 H, s), 8.24 (1H, s), 8.57 (1H, t). LC/EM, t = 3.2 min, Ion molecular observado [MH+] = 295 de acuerdo con la fórmula molecular C16H23 35CIN20.
DESCRIPCION 5 6-Cloro-N-ciclobutilmetil-nicotinamida Preparado de una forma similar a la descripción 3 a partir de cloruro de 6-cloronicotinoilo (1.9 g, ex-Lancaster), hidrocloruro de C-ciclobutil-metilamina (1.52 g), y trietilamina (3.4 mi), para dar el compuesto del título (2.02g).
RMN (DMS0-d6) d 1.71 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.52 (1H, m exceso), 3.31 (2H, t), 7.64 (1H, d), 8.22 (1 H, d de d), 8.71 (1 H, t), 8.81 (1H, d). LC/E t = 2.51 min, Ion molecular observado [MH+] = 225 de acuerdo con la fórmula molecular C-| ? ?-|33¾??20.
DESCRIPCION 6 6-Cloro-N-ciclobutilmet¡l-4-isopropil-nicotinamida Preparado de una forma similar a la descripción 4 a partir de 6-cloro-N-ciclobutilmetil-nicotinamida (descripción 3) (2.00 g), y cloruro de isopropilmagnesio 2.0 en THF (13.5 mi), para dar el compuesto del título (1.31 g). R N (DMSO-d6) d 1.19 (6H, d), 1.72 (2H, m), .82 (2H, m), 1.98 (2H, m), 2.50 (1 H, m exceso), 3.20 (1 H, m), 3.27 (2H, t), 7.53 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.58 (1H, t). LC/EM t = 3.07 min, [MH+] = 267 de acuerdo con la fórmula molecular Ci4Hig35CIN20.
DESCRIPCION 7 6-Cloro-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida De una forma similar a la descripción 5, el cloruro de 6-cloronicotinoilo (1.90 g) y C-(tetrahidro-piran-4-il)-metilamina (1.65 g) dieron el compuesto del título (1.46 g). RMN (DMSO-d6) d 1.1-1.25 (2H, m), 1.60 (2H, d), 1.79 (1 H, m), 3.17 (2H, t), 3.26 (2H, t), 3.83 (2H, d de d), 7.64 (1 H, d), 8.23 (1 H, d de d), 8.75 (1 H, t), 8.82 (1 H, s). LC/EM t = 2.1 min, [MH+] 255 de acuerdo con la fórmula molecular C12H1535CIN202.
DESCRIPCION 8 6-Cloro-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida De una forma similar a la descripción 4, la 6-cloro-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 7) (1.46 g) y el cloruro de isopropilmagnesio 2.0M en tetrahidrofurano (8.5 ml) dieron el compuesto del título (624 mg).
RMN (DMS0-d6) d 1.1 -1.25 (2H, m), 1.19 (6H, d), 1.60 (2H, d), 1.75 (1 H, m), 3.14 (2H, t), 3.21 (1 H, m), 3.27 (2H, t), 3.85 (2H, d de d), 7.54 (1 H, d), 8.26 (1 H, s), 8.63 (1 H, t). LC/MS t = 2.4 min, [MH+] 297 de acuerdo con la fórmula molecular C15H2i35CIN202.
DESCRIPCION 9 6-Cloro-N-ciclopentilmetil-nicotinamida De una forma similar a la descripción 3, el cloruro de 6-cloronicotinoilo (0.50 g) y el hidrocloruro de ciclopentanometilamina (385 mg) dieron el compuesto del título (534 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.2-1.3 (2H, m), 1.45-1.65 (4H, m), 1 .65-1.75 (2H, m), 2.13 (1 H, m), 3.20 (2H, t), 7.64 (1 H, d), 8.23 (1 H, d de d), 8.74 (1 H, t), 8.82 (1 H, s). LC/EM t = 2.7 min, [MH+] 239, de acuerdo con la fórmula molecular Ci2H1535CIN20.
DESCRIPCION 10 6-Cloro-N-ciclopent¡lmetil-4-isopropil-nicotinamida De una forma similar a la descripción 4, la 6-cloro-N-ciclopentil-nicotinamida (descripción 9) (532 mg) y el cloruro de isopropilmagnesio 2.0 M en tetrahidrofurano (3.4 mi) dieron el compuesto del título (166 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.19 (6H, d), 1 .2-1 .3 (2H, m), 1.45-1 .65 (4H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.10 (1 H, m), 3.17 (2H, t), 3.21 (1 H, m), 7.53 (1 H, s), 8.23 (1 H, s), 8.61 (1 H, t). LC/EM t = 3.1 min, [MH+] 281 , de acuerdo con la fórmula molecular C15H2i35CIN20.
DESCRIPCION 11 1 -(6-Cloro-4-isopropil-piridin-3-il)-1 -morfoliri-4-il-metanona De una forma similar a la descripción 4, la 1-(6-cloro-piridin-3-il)- 1-morfolin-4-il-metanona (534 mg, Ref: solicitud de patente de E.U.A. 2002183309 (2002)) y el cloruro de isopropilmagnesio 2.0 M en tetrahidrofurano (3.6 mi) dieron el compuesto del título (169 mg).
RMN (DMS0-d6) d 1.19 (6H, t), 2.89 (1 H, m), 3.1-3.25 (2H, m), 3.45 (1 H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 7.60 (1 H, s), 8.26 (1H, s). LC/EM t = 2.3 min, [MH+] 269, de acuerdo con la fórmula molecular C13H1735CIN202.
DESCRIPCION 12 Acido 6-cloro-4-isopropil-nicotínico Se añadió bromuro de isopropilmagnesio 2 M en tetrahidrofurano (48 mi) gota a gota en 1 hora, a una solución de ácido 6-cloronicotínico (Aldrich) (6.0 g) en tetrahidrofurano seco (100 mi) a 0o en atmósfera de nitrógeno, y la solución se agitó a 0o durante 3 horas, y después a temperatura ambiente durante 15 horas. Se enfrió a -60°C, y se añadieron sucesivamente ácido acético (48 mi), tetrahidrofurano (40 mi) y dihidrato de acetato de manganeso (II) (20.4 g). La mezcla se agitó a -70° durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante 1 hora. La suspensión se filtró a través de Celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre diclorometano (150 mi) y agua (120 mi), y la capa acuosa se separó y se lavó con diclorometano (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSC ) y se evaporaron a presión reducida para dar, después de cromatografía en gel de sílice usando ¡sohexano:acetato de etilo 3:1 , el ácido 6-cloro-4-isopropil-nicotínico (2.31 g). RMN (DMSO-d6) d 1.21 (6H, d), 3.76 (1 H, m), 7.60 (1 H, s), 8.67 (1 H, s), 13.55 (1 H, s an.). LC/EM t = 2.6 min, [MH+] 200 de acuerdo con la fórmula molecular C9H1035CINO2.
DESCRIPCION 13 Acido 6-(3-cloro-fenilamino)-4-isopropil-nicotínico Una mezcla de ácido 6-cloro-4-isopropil-nicotínico (descripción 12) (0.50 g) y 3-cloroanilina (265 mg) se agitó a 120° durante 1½ horas. Se añadió isopropanol y la mezcla se enfrió, el sólido insoluble se filtró, se lavó sucesivamente con isopropanol y éter y se secó a vacío a 50° para dar el ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-4-isopropil-nicotinico (0.51 g). RMN (DMSO-d6) d 1.19 (6H, d), 3.93 (1 H, m), 6.85 (1 H, s), 6.99 (1 H, d), 7.31 (1 H, t), 7.53 (1 H, d), 8.00 (1 H, s), 8.64 (1H, s), 9.73 (1 H, s), 12.6 (1 H, s an.). LC/EM t = 3.63 min, [MH+] 291 , de acuerdo con la fórmula molecular Ci5Hi535CIN02.
DESCRIPCION 14 4-ferc-Butil-6-cloro-N-ciclohexilmetil-nicotinamida Se añadió gota a gota n-Butil-litio 1.6 M en hexano (2.7 mi) a una solución agitada de 6-cloro-N-ciclohexilmetil-4-isopropil-nicotinamida (descripción 4) (0.50 g) en tetrahidrofurano seco (3 mi) a -70° en atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 15 minutos y después se calentó a 0°C, y se añadió una solución de yoduro de metilo (0.11 mi) en tetrahidrofurano seco (2 mi), seguido de agitación durante 30 minutos adicionales. El disolvente se separó a presión reducida y se añadió acetato de etilo (10 mi). La solución se lavó con agua (10 mi), se secó (MgSO- y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en gel de sílice con isohexano:acetato de etilo 17:3 y se purificó otra vez por MDAP para dar el compuesto del título (83 mg). RMN (CDCI3) d 0.95-1.05 (2H, m), 1.15-1.3 (4H, m), 1.42 (9H, s), 1.65-1.8 (5H, m), 3.28 (2H, t), 5.81 (1 H, s an.), 7.36 (1 H, s), 8.21 (1 H, s). LC/EM t = 3.6 min, [MH+] 309, de acuerdo con C17H2535CIN20.
DESCRIPCION 15 4-ferc-Butil-6-cloro-N-(tetrahidro-piran^-ilmetil)-nicotinamida De una forma similar a la descripción 14, la 6-cloro-4-isopropil-N- (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinam¡da (descripción 8) (1 .0 g), n-butil-litio 1.6 M en hexano (2.7 mi) y yoduro de metilo (0.22 mi) dieron, después de cromatografía en gel de sílice, eluyendo con ¡sohexano:acetato de etilo 1 :1 y purificación por MDAP, el compuesto del titulo (1 16 mg). RMN (CDCI3) d 1.3-1.45 (2H, m), 1.42 (9H, s), 1.68 (2H, d), 1 .91 (1 H, m), 3.34 (2H, t), 3.40 (2H, t), 4.00 (2H, d de d), 6.04 (1 H, s an.), 7.36 (1 H, s), 8.18 (1 H, s). LC/EM t = 2.4 min, [MH+] 31 1 de acuerdo con la fórmula molecular Ci6H2335CIN202.
DESCRIPCION 16 Hidrocloruro de 4-aminometiltetrahidropiran-4-ol A una solución de hidruro de litio y aluminio 1.0 M en tetrahidrofurano (20 mi) se añadió en atmósfera de nitrógeno una solución de 4-hidroxitetra-hidropiran-4-carbonitrilo (0.50 g, preparada como describen Eiden et al., Arch. Pharm., 320, 348, (1987)) en tetra hidrofu rano (2 mi) y la solución se agitó a reflujo durante 6 horas. Se añadieron cuidadosamente agua (1 mi) y solución de hidróxido sódico 2 N (1 mi), y el sólido resultante se filtró y se lavó con éter. El filtrado se secó (MgS04), se evaporó y el residuo se disolvió en etanol (3 mi) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (0.5 mi). El disolvente se separó a presión reducida y el sólido resultante se lavó con éter y se secó a vacío a 40°C para dar el compuesto del título (234 mg). R N ( DMSO-d6) 1.45-1.6 (4H, m), 2.78 (2H, c), 3.61 (4H, m), 5.07 (1 H, s an.), 7.89 (3H, s an.).
DESCRIPCION 17 Ester metílico del ácido 6-(2,3-d¡cloro-fenilamino)-4-trifluorometil- Una mezcla de 6-cloro-4-(trifluorometil)-nicotinato de metilo (2.0 , 8.37 mmol, ex Fluorochem) y 2.3-dicloroanilina (4.06 g, 25 mmol) se calentó 130°C durante 18 h, para dar el compuesto del título. EM m/z (ESI+): 365, 367 y 369 (picos isómeros) (MH+).
DESCRIPCION 18 Acido 6-(2,3-dicloro-fenilamino)-4-trifluorometil-nicotínico Se añadió una solución de KOH (1.4 g, 25 rnmol) en 20 mi de EtOH / H20 (1:1 ) a la mezcla bruta de la descripción 17, y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 3 h. La solución se concentró a vacío, se diluyó con agua y se lavó tres veces (3 x 15 mi) con éter dietílico. Después de acidificar la capa acuosa a pH 1 con HCI al 37%, el compuesto del título precipitó como la sal de hidrocloruro que se filtró y se secó a vacío. Después el sólido (2.7 g, 7 mmoles) se suspendió en diclorometano (20 mi), en presencia de PS-düsopropiletilamina (1.80 g, 7 mmoles, carga de 3.88 mmoles/g, ex Argonaut Technologies) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Después de filtrar la resina y evaporar a vacío el disolvente, el compuesto del título se aisló en forma de un sólido blanco (2.45 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds) d: 13.17 (s an., 1H); 9.61 (s, 1 H); 8.68 (s, 1 H); 7.88 (dd, 1 H); 7.44 (dd, 1 H); 7.42 (s, 1 H); 7.37 (dd, 1 H). EM m/z (ESI+): 351 , 353 y 355 (picos isómeros) (MH+).
DESCRIPCION 19 Ester metílico del ácido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-4-trifluorometil- nicotínico Una mezcla de 6-cloro-4-(trifluorometil)-nicotlnato de metilo (2.0 g, 8.37 mmoles ex Fluorochem) y 2,4-dicloroanillna (4.05 g, 25 mmol) se calentó a 130°C durante 15 h, para dar el compuesto del título. EM m/z (ESI+): 365, 367 y 369 (picos Isómeros) (MH+).
DESCRIPCION 20 Acido 6-(2,4-dicloro-fenilamino)-4-trifluorometil-nicotínico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la descripción 18 a partir del producto de la descripción 19, y se aisló en forma de un sólido blanco (2.62 g). 1H RMN (300 Hz, DMSO-d6) d: 13.16 (s an., 1H); 9.49 (s, 1H); 8.67 (s, 1 H); 7.94 (d, 1H); 7.67 (d, 1 H); 7.43 (dd, 1 H); 7.40 (s, 1 H).
EM m/z (ESI+): 351 , 353 y 355 (MH+) DESCRIPCION 21 Ester metílico del ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-nicotínico Una mezcla de 6-cloro-4-(tr¡fluorometil)-n¡cotinato de metilo (2.5 g, 10.5 mmol) y 3-cloroanilina (2.2 ml, 20.1 mmol) se calentó a 120°C durante 18 h, para dar el compuesto del título. EM m/z (ESI+): 331 (MH+).
DESCRIPCION 22 Acido 6-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil-nicotínico El compuesto del título se preparó de una forma análoga a la descripción 18 a partir del producto de la descripción 21 , y se aisló en forma de un sólido blanco (1.5 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 13.16 (s an, 1 H); 10.28 (s, 1 H); 8.80 (s, 1 H); 8.01 (dd, 1 H); 7.58 (ddd, 1 H); 7.35 (dd, 1 H); 7.28 (s, 1 H); 7.06 (ddd, 1 H), EM m/z (ESI+): 317 (MH+).
DESCRIPCION 23 4-Aminometil-pirrolidin-2-ona Se añadió sodio (0.1 g, 4.34 mmol) en porciones a una solución de 4-aminomet¡l-1-bencil-pirrolidin-2-ona (0.3 g, 1.47 mmol, N° de registro CAS: 97205-34-0) en 10 mi de amoniaco líquido a -50°C, y la mezcla se agitó a -50°C durante 1 h. Se añadió lentamente EtOH (10 mi) y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 h a t.a. La evaporación del disolvente a vacío dio el compuesto del título (0.21 g), el cual se usó para el acoplamiento con los ácidos antes mencionados, sin purificación adicional. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 3.28 (dd, 1 H); 2.89 (dd, 1 H); 2.45 (m, 2H); 2.18-1.93 (m, 2H); 1.68 (m, 1 H).
DESCRIPCION 25 Ester etílico del ácido 6-hidroxi-2-trifluorometil-4,5-dihidro-piridina-3- carboxílico Una mezcla de 4,4,4-trifluoroacetoacetato de etilo (14.7 mi, 0.1 moles, 1.6 eq), acrilamida (4.5 g, 0.063 moles, 1.0 eq) y ácido p-toluenosulfónico (0.156 g, 0.82 mmoles, 0.013 eq) en tolueno (60 mi) se refluyó durante 38 h con separación azeotrópica de agua (condiciones Dean-Stark). Después la mezcla de reacción se concentró hasta un volumen pequeño, por destilación lenta del tolueno a presión atmosférica. Se añadió tolueno (60 mi) y la mezcla de reacción se volvió a concentrar por destilación lenta del tolueno. Después de repetir esta operación tres veces, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo sólido se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente del eluyente: de hexano / acetato de etilo 9:1 a hexano / acetato de etilo 8:2). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido pardusco (3.8 g, rendimiento = 25%). LC-EM (ESI+), MH+: 238, 210, 190.
DESCRIPCION 26 Ester etílico del ácido 6-hidroxi-2-trifluorometil-nicotínico Una solución del éster etílico del ácido 6-hidroxi-2-trifluorometil-4,5-dihidro-piridina-3-carboxílico (descripción 25) (4.7 g, 19.8 mmoles, 1 eq) y N-bromo-succinimida (3.51 g, 19.8 mmol, 1 eq) en 15 mi de tetracloruro de carbono, se calentó a reflujo durante 20 h. El precipitado resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un sólido pardusco que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de eluyente: de hexano / acetato de etilo 9:1 a hexano / acetato de etilo 8:2). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (4.3 g, rendimiento = 92%). LC-EM (ESI+), MH+: 236 DESCRIPCION 27 Ester etílico del ácido 6-cloro-2-tr¡fluorometil-n¡cotínico Una mezcla del éster etílico del ácido 6-hidroxi-2-trifluorometil-nicotínico (descripción 26) (2.6 g, 1 1.0 mmoles, 1.0 eq) y diclorofosfato de fenilo (2.47 mi, 16.5 mmoles, 1.5 eq) se calentó con irradiación de microondas durante 30 min (170°C, potencia = 70 W). La mezcla de reacción se vertió en hielo, se agitó durante 20 min y se diluyó con acetato de etilo (50 mi). El pH se ajustó a 10, por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 mi), y después se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío. El residuo sólido resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de eluyente: de hexano a hexano/acetato de etilo 98:2) para dar 1.7 g del compuesto del título (rendimiento = 61%). LC-EM (ESI+), H+: 254 y 256.
DESCRIPCION 28 Ester etílico del ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-2-trifluorometil-nicotínico Una mezcla del éster etílico del ácido 6-cloro-2-trifluorometil-nicotínico (descripción 27) (1.4 g, 5.53 mmoles, 1.0 eq) y 3-cloroanilina (2.91 mi, 27.6 mmoles, 5.0 eq) se calentó a 160°C durante 52 h para dar un sólido negro que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-EM (ESI+), MH+: 345 y 347.
DESCRIPCION 29 Hidrocloruro del ácido 6-(3-Cloro-fenilamino)-2-trifluorometil-nicotínico Una solución de KOH (1.18 g) en agua (25 mi) se añadió a una mezcla del éster etílico del ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-2-trifluorometil- nicotínico (descripción 28) en etanol (25 mi) y se refluyó durante 8 h. Después de evaporar el etanol a presión reducida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (35 mi) y se lavó repetidamente con éter dietílico (200 mi x 5 veces). La capa acuosa se trató con HCI concentrado para ajustar el pH a 3, y el compuesto del título precipitó en forma de su sal de hidrocloruro, se filtró y se secó a 40°C en un homo (1.71 g, rendimiento de la descripción 28 y 29 = 87%). LC-EM (ESI+), H+: 317 y 319.
DESCRIPCION 30 Ester etílico del ácido 3-amino-4-metil-pent-2-enoico Se añadió acetato amónico (2.44 g, 31.6 moles, 5 eq) a una solución del éster etílico del ácido 4-metil-3-oxo-pentanotco (1 .0 g, 6.32 moles, 1 eq) en metanol (10 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Se evaporó el disolvente a vacío y el residuo sólido se trituró con diclorometano (20 mi) y se filtró. Después el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (0.85 g, rendimiento = 85%).
DESCRIPCION 31 Ester 5-etílico éster 1 -metílico del ácido 4-(1-amino-2-metil-propiliden) pent-2-enodioico Una solución de éster etílico del ácido 3-amino-4-metil-pent-2-enoico (descripción 30) (5.0 g, 31 .84 mmoles, 1 eq) y propiolato de metilo (3.08 mi, 36.8 mmoles, 1.15 eq) en DMSO seco (20 mi) se calentó con irradiación de microondas a 170°C (1 er ciclo: 20 min, 2° ciclo: 10 min). La mezcla de reacción se diluyó con agua (140 mi) y se extrajo dos veces con acetato de etilo (80 mi). La fase orgánica se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío para dar 9.5 g de sólido amarillo, usado en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-E (ESI+), MH+.- 242, 196.
DESCRIPCION 32 Ester etílico del ácido 6-hidroxi-2-isopropil-nicotínico Se añadió una cantidad catalítica de terc-butóxido sódico (100 mg) a una suspensión del éster 5-etílico éster 1 -metílico del ácido 4-(1-amino-2-metil-propiliden)-pent-2-enodioico (descripción 31 ) (9.5 g) en etanol anhidro (100 mi) y la mezcla resultante se refluyó durante 28 h. El disolvente se separó a vacío, el residuo se recogió con acetato de etilo y después se lavó secuencialmente con NaHC03 (ac) y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío para dar una resina rojiza. La trituración de la resina con hexano / éter dietílico 1 :1 dio el compuesto del título en forma de un sólido que se filtró y se secó en horno (1.97 g). Las aguas madres se concentraron y se purificaron por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de eluyente: de hexano / acetato de etilo 9: 1 a hexano /acetato de etilo 7:3) para dar una segunda cosecha del compuesto del título puro (1.6 g, rendimiento total de las descripciones 31 y 32 = 54%). LC-EM (ESI+), MH+: 210.
DESCRIPCION 33 Ester etílico del ácido 6-cloro-2-isopropil-nicotínico Una mezcla del éster etílico del ácido 6-hidroxi-2-isopropil-nicotínico ((descripción 32) 1.0 g, 4.78 mmoles, 1.0 eq) y diclorofosfato de fenilo (1.13 mi, 7.56 mmoles, 1.5 eq) se calentó con irradiación de microondas a 170°C durante 1 min. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (25 mi), se agitó durante 20 min y se diluyó con acetato de etilo (40 mi). El pH se ajustó a 10, por adición de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (50 mi) y después la capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a vacío para dar 1.11 g del compuesto del título bruto en forma de una resina negra (rendimiento = 99%). LC-E (ESI+), MH+: 228 y 230.
DESCRIPCION 34 Ester etílico del ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-2-isopropil-nicotínico Una mezcla del éster etílico del ácido 6-cloro-2-isopropil-nicotínico (descripción 33) (1.1 g, 4.84 mmoles, 1.0 eq) y 3-cloroanilina (1.54 mi, 14.5 mmoles, 3.0 eq) se calentó a 120°C durante 4 h para dar un residuo sólido que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC-EM (ESI+), MH+: 319 y 321.
DESCRIPCION 35 Hidrocioruro del ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-2-isopropil-nicotínico Se añadió una solución de KOH (1.08 g) en agua (10 mi) a una mezcla de éster etílico del ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-2-isopropil-nicotinico bruto (descripción 34) en etanol (10 mi) y se refluyó durante 4 h. Después de evaporar el etanol a presión reducida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (15 mi) y se lavó repetidamente con éter dietílico (40 mi x 4 veces). La capa acuosa se trató con HCI concentrado para ajusfar el pH a 1 , el compuesto del título precipitó en forma de su sal de hidrocioruro, se filtró y secó a 40°C en un horno (0.68 g). Las aguas madres acuosas se trataron con NaCI (s) y se extrajeron repetidamente con acetato de etilo (30 mi x 3 veces), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo se trató con HCI concentrado y el compuesto del titulo que precipitó se filtró y secó en horno (0.681 g, rendimiento total de las descripciones 34 y 35 =85%). LC-EM (ESI+), MH+: 291 y 293.
DESCRIPCION 36 e-Cloro-N-fLI-dioxo-tetrahidro-f iofen-S-ilmetiD^-isopropil- A una solución de ácido 6-cloro-4-isopropil-nicotínico (descripción 12) (100 mg) en dimetilformamida (7 mi) se añadieron sucesivamente N-etilmorfolina (0.22 mi), hidrocloruro de C-(1 ,1-dioxo-tetrahidro-í6-tiofen-3-ilmetil)-metilamina (11 1 mg, Ref,: Argyle et al., J. Chem. Soc, (C), 2156, (1967)), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (120 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (120 mg). La solución se agitó durante 5 h y se dejó reposar toda la noche. La dimetilformamida se separó a presión reducida y se añadió acetato de etilo (20 mi). La solución se lavó secuencialmente con solución de bicarbonato sódico al 5% (12 mi), agua (12 mi) y salmuera (2 x 12 mi), se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del título (150 mg). LC/EM t = 2.1 min, [MH+] 331 de acuerdo con la fórmula molecular Ci4Hi935CIN203S. Todas las aminas usadas en los ejemplos están disponibles en el comercio, excepto las siguientes donde la síntesis de las aminas se describe en la bibliografía o más arriba.
Aminas conocidas en la bibliografía Estructura Número de registro CAS 130290-79-8 45697-13-0 ó' 0 6053-81 -2 4415-83-2 ?,?. • OMe 89282-70-2 H.N 1 88277-83-2 H 22990-77-8 97205-34-0 0 ?,?-, ' ^ ?.„ .Me N 22356-89^1 H 0 H.N. A. e 1857-19-8 Me EJEMPLO 1 Ciclohexilmetilamida del ácido 2-(3-clorofenilamino)-4- trifluorometilpiridina-5-carboxílico A una solución de hidrocloruro del ácido 6-(3-clorofenilamino)-4- (trifluorometil)-nicotínico (descripción 2) (0.2 g) en dimetilformamida (5 mi) se añadió N-met¡lmorfolina (283 pL), 4-aminometilciclohexano (80 pL), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (104 mg), hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (118 mg). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, se evaporó la dimetiformamida a presión reducida y se añadió diclorometano. La solución se lavó con una solución acuosa al 5% de carbonato potásico (5 mi), después salmuera (2 x 3 mi) y se evaporó a presión reducida. La purificación cromatográfica (gel de sílice; hexano, acetato de etilo 8:2) dio el compuesto del título (35 mg). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d 9.85 (1H, s) 8.45 (2H, m), 8.05 (1 H, s), 7.5 (1 H, d), 7.35 (1 H, t), 7.15 (1 H, s), 7.02 (1 H, d), 3.1 (2H, t), 0.85-1.8 (11 H, m). EM m/z (EI+): 41 1 y 413 (MH+), 328, 315, 299. IR (KBr): 3412 cm"1, 3309, 2925, 2852, 1648.
EJEMPLO 2 6-(3-ClorofenHamino)-A/-ciclohexilmetil-4-isopropilnicotinamida Una mezcla de 6-cloro-/\/-c¡clohexilmetil-4-isopropil-n¡cotinamida (descripción 4) (50 mg) y 3-cloroanilina (90 µ?) se calentó en condiciones de microondas a 190°C durante 20 minutos. Se añadió acetato de etilo (5 mi) y la solución se lavó con solución diluida de carbonato potásico (3 mi) y agua (3 mi), se secó ( gS04) y se evaporó. El residuo se trituró con isohexano para dar el compuesto del título (60 mg). RMN (DMSO-d6) d 0.85-1.0 (2H, m), 1 .1 -1.25 (3H, m), 1.16 (6H, d), 1.51 (1 H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 3.06 (2H( t), 3.41 (1 H, m), 6.78 (1 H, s), 6.92 (1 H, d), 7.27 (1 H, t), 7.46 (1 H, d), 8.06 (1 H, t), 8.12 (1 H, s), 8.33 (1 H, t), 9.41 (1 H. s). LC/EM, t = 3.7 min, Ion molecular observado [MH+] = 386 de acuerdo con la fórmula molecular C22H28 35CIN30.
EJEMPLO 3 N-CiclohexilmetiN6-<3.4-dicloro-fenilamino)-4-isopropH-nicotinamida Una mezcla de 6-cloro-N-c¡clohexilmetil-4-isopropil-nicot¡nam¡da (descripción 4) (50 mg), 3,4-dicloroanilina (Aldrich) (33 mg), t-butóxido sódico (46 mg), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (3.2 mg), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (2.6 mg) y dimetoxietano (1 mi) se irradió en condiciones de microondas a 150°C durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió acetato de etilo (5 mi). La mezcla se lavó con agua (3 mi), se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por técnicas de autopurificación de masa dirigida para dar el compuesto del título. (12.0 mg). RMN (DMSO-d6) d 0.85-1.0 (2H, m), 1.1-1.25 (3H, m), 1.16 (6H, d), 1.51 (1 H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 3.06 (2H, t), 3.41(1 H, m), 6.80 (1H, s), 7.50 (2H, m), 8.13 ( H, s), 8.25 ( H, s), 8.35 (1 H, t), 9.62 ( H, s). LC/EM t = 3.9 min, [MH+] 420, de acuerdo con la fórmula molecular C22H2735Cl2N30.
EJEMPLO 4 6 3-Bromo-fenilam8no)-N iclohexilmetil-4-isopropil-nicotinam¡da Una mezcla de 6-cloro-N-ciclohexilmetil-4-isopropil-n¡cot¡namida (descripción 4) (60 mg) y 3-bromoanilina (Aldrich) (0.5 mi) se irradió en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. La mezcla se disolvió en diclorometano y se pasó por una columna SepPak de 10 g para separar el exceso de 3-bromoanilina. La elución con diclorometano:éter 9:1 separó el producto bruto que se purificó otra vez por MDAP para dar el compuesto del título (13.6 mg). RMN (DMSO-d6) d 0.85-1.0 (2H, m), 1.1-1.25 (3H, m), 1.17 (6H, d), 1.52 (1 H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 3.06 (2H, t), 3.42 (1 H, m), 6.78 (1H, s), 7.06 (1H, d), 7.22 (1H, t), 7.52 (1 H, d), 8.13 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 8.33 (1 H, t), 9.40 (1H, s). LC/EM t = 3.95 min, [MH+] 430, de acuerdo con la fórmula molecular C22H2879BrN30.
EJEMPLO 5 N-Ciclohexilmetil^-(2,4-dicloro-fenNamino)-4-isoprop¡l-nicotinamida Una mezcla de 6-cloro-N-ciclohex¡lmet¡l-4-¡sopropil-nicotinam¡da (descripción 4) (50 mg), 2,4-dicloroanilina (33 mg), t-butóxido sódico (23 mg), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (1.6 mg), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo (1.3 mg) y dimetoxietano (1 mi) se agitó a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió acetato de etilo (5 mi). La mezcla se lavó con agua (3 mi), se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título (12 mg). RMN (DMSO-d6) d 0.8-1.0 (2H, m), 1.1-1.3 (3H, m), 1.17 (6H, d), 1.50 (1 H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 3.05 (2H, t), 3.38 (1 H, m), 7.08 (1 H, s), 7.40 (1 H, d), 7.65 (1 H, s), 8.01 (1 H, s), 8.07 (1 H, d), 8.37 (1 H, t), 8.93 (1 H, s an.), LC/E t = 3.8 min, [MH+] 420, de acuerdo con la fórmula molecular C22H273 CI2N30.
EJEMPLO 6 6-(3-Cloro-fenilamino)-N-ciclobutilmetil-4-isopropil-nicotinamida Una mezcla de 6-cloro-N-c¡clobut¡lmet¡l-4-¡soprop¡l-nicotinam¡da (descripción 6) (80 mg) y 3-cloroanilina (0.5 mi) se irradió en condiciones de microondas a 180°C durante 30 min. La mezcla se diluyó con diclorometano (2 mi) y se cromatografió en gel de sílice. El exceso de anilina se separó por elución con diclorometano y después la elución con diclorometano/éter (5:1 ) dio el compuesto del título (38 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.16 (6H, m), 1 .74 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.52 (1 H, m exceso), 3.23 (2H, t), 3.40 (1 H, m), 6.78 (1 H, s), 6.92 ( 1 H, d), 7.27 (1 H, t), 7.46 (1H, d), 8.04 (1 H, s), 8.10 (1 H, s), 8.33 (1 H, t), 9.41 (1 H, s) LC/EM t = 3.65min, [MH+] 358 de acuerdo con la fórmula molecular C2oH2435CIN30.
CUADRO 1 Método preparativo A: como para el ejemplo 2, con la temperatura y tiempo de reacción, y cualquier otra variación incluida en el cuadro 1.
Método preparativo B Como para el ejemplo 3, con la temperatura y tiempo de reacción, y cualquier otra variación incluida en el cuadro 1.
Método preparativo C Como para el ejemplo 6, con la temperatura y tiempo de reacción, y cualquier otra variación incluida en el cuadro 1.
Método de purificación E Se purifica por técnicas de autopurificación de masa dirigida.
Método de purificación F El producto bruto se diluyó con diclorometano (2 mi) y la solución se aplicó a una columna Sep-Pack de gel de sílice. Ésta se eluyó primero con diclorometano, seguido de diclorometano/éter 5:1 para dar el producto puro.
Ej- Nombre químico Estructura 1. Método de Método 1. Tiempo de N° preparación A, de purifiretención B, o C cación (min), 2. E o F 2. [MH*] Temperatura 3. Fórmula de reacción molecular (°C), 3. Tiempo 7 6-(3-Cloro-fenil- A E 3.1 amino)-4-isopropil-N- 200° 388 (tetrahidro-piran-4- 1 h C21H26 CIN3 ilmetil)-nicotinamida 02 8 6-(3-Bromo-fenil- A E 3.1 amino)-4-isopropil-N- 200° 432 (tetrahidro-piran-4- 30 min C21H26 BrN3 ilmetil)-nicotinamida 02 N-Ciclohexilmetil-4- B E 3.4 ¡sopropil-6-(3-metox¡- 150° 382 fenilamino)- 30 min C23H31 N3O2 nicotinamida 10 N-Ciclohexilmetil-6- B E 3.6 (3-fluoro-fenilamino)- 150° 370 4-¡sopropil- 30 min C22H28FN3O nicotinamida 11 1-[6-(3-Cloro- A E 3.1 fenilamino)-4- 180° 360 ¡sopropil-piridin-3-il]- 30 min C19H22 CIN3 1-morfol¡n-4-¡l- 02 metanona 2 6-(3-Bromo- A E 3.95 fen¡lamino)-N- 180° 430 ciclohexilmetil-4- 30 min C22H28 BrN3 isopropil- O nicotinamida 3 N-Ciclohexilmetil-4- A E 3.68 ¡sopropil-6-m- 180° 366 tolilamino- (1 h) C23H31N30 nicotinamida 4 N-Ciclohexilmetil-4- A E 3.7 ¡sopropil-6-(3- 180° 420 trifluorometil-fenil- 1 h C23H28 3N3O amino)-n¡cot¡namida 5 N-C¡clohex¡lmetil-4- A E 3.8 isopropil-6-(3- 180° 436 trifluoro-metoxi- 30 min C23H28F3N3O fenilamino)- 2 nicotinamida 6 6-(2,3-Dicloro- B E 3.34 fenilam¡no)-4- 150° 422 isoprop¡l-N- 30 min C21H25 CI2 3 (tetrahidro-piran-4- h H o2 ilmetil)-nicotinamida 6-(2,4-D¡cloro- B E 3.39 fenilamino)-4-isopropil- 150° 422 N-(tetrahidro-p¡ran-4- 30 min C21H2535CI2N302 ilmetil)-n¡cotinamida ¿, H 6-(3,4-D¡cloro- B E 3.51 fenilamino)-4-¡sopropil- 50° 422 N-(tetrahidro-piran-4- 30 min C21 H25 CI2N3O2 ilmetil)-nicotinamida 4-lsopropil-N- A E 3.2 (tetrahidro-piran-4- 180° 422 ilmetil)-6-(3-trifluoro- 1 h C22H26F3 3O2 metil-fenilamino)- nicotinamida 4-lsopropil-N- A E 3.3 (tetrahidro-piran-4- 180° 438 ¡lmetil)-6-(3-trifluoro- 30 min C22H26F3N3O3 metoxi-fenilamino)- nicotinamida 6-[(3-Cloro-fen¡l)am¡no]- A E 3.76 N-(c¡clopentilmetil)-4- 180° 372 isopropil-nicotinamida 30 min C21 H26N3CIO 1 N-Ciclopentilmet¡l-6-(3- A E 3.69 fluorofenilam¡no)-4- 180° 356 isopropil-nicotinamida 30 min C2iH26N3FO N-Ciclopentilmetil-4- A E 3.82 isopropil-6-(3- 180° 406 trifluorometil-fenilamino)- 30 min C21H26 3F3O nicotinamida 1 N-Ciclopentilmetil-4- A E 3.52 isopropil-6-m-tolilarriino- 180° 352 nicotinamida 30 min C22H29ON3 N-Ciclopentilmetil-4- A E 3.86 isopropil-6-(3-trifluoro- 180° 422 metoxifenilamino)- 30 min C22H26N3O2F3 nicotinamida 1 6-(3-Bromofenilamino)- A E 3.86 N-ciclopentilmetil-4- 180° 422 ¡sopropil-nicotinamida 30 min C2iH26 3OBr 1 N-Ciclopentilmetil-4- A E 3.81 isopropil-6-(3-metox¡- 180° 418 fenilam¡no)n¡cot¡nam¡da 30 min C22H29N3O2 6-(3-Ciano-fenilamino)- A E 3.55 N-ciclopentilmetil-4- 180° 363 isopropil-nicotinamida 30 min C22H26N40 6-(2-Cloro-4-fluorofenil- A E 3.6 amino)-N-ciclopent¡l- 180° 391 metil-4-isopropil- 30 min C21H25N3CIFO nicotinamida 6-(2-Cloro-4-ciano- A E 3.76 fenilamino)-N- 180° 398 ciclopentilmetil-4- 30 min C22H25 4CIO isopropil-nicotinamida N-Ciclopentilmetil-6- A E 3.70 (2,4-dicloro-fenilamino)- 180° 407 4-isopropil-n¡cot¡namida 30 min C2,H25N3CI20 N-Ciclopentilmetil-6- A E 3.80 (3,4-diclorofen¡l)amino)- 180° 407 4-isopropil-nicotinamida 30 min C21H25N3CI2O 6-(3-Bromo-fenilamino)- C F 3.70 N-ciclobutil-metil-4- 180° 402 isopropil-nicotinamida 30 min C20H2479Br 3O N-Ciclobutilmetil-6-(3- C F 3.49 fluoro-fenilamino)-4- 180°C 342 ¡sopropil-nicotinamida 30 min C20H24FN3O N-Ciclobutilmetil-6-(3- C F 3.53 trifluorometil- 180° 392 fenilamino)-4-isoprop¡l- 30 min C2i H24F3 30 nicotinamida 6-(3-Ciano- C F 3.41 fenilam¡no)-N- 180° 349 ciclobutilmetil-4- 30 min C21 H24N4O isopropil-nicotinamida N-Ciclobutilmetil-4- C F 3.39 isopropil-6-m- 180° 338 tolilamino-nicotinamida 1 h C21 H27N3O N-Ciclobutilmetil-4- C F 3.30 ¡sopropil-6-(3-metoxi- 180° 354 fenilamino)- 1 h C21 H27 3O2 nicotinamida CUADRO 2 Los ejemplos 39 a 45 en el cuadro 2 se prepararon de una forma similar al ejemplo 2 con la temperatura y tiempo de reacción dados en el cuadro 1 . Un asterisco en la cuarta columna significa que el método preparativo usado era el mismo que el usado en el ejemplo 46, y el producto se purificó por el método dado en la 5a columna.
Método de purificación E Se purifica por técnicas de autopurificación de masa dirigida.
Método de purificación F El producto bruto se diluyó con diclorometano (2 mi) y la solución se aplicó a una columna Sep-Pak de gel de sílice. Ésta se eluyó primero con diclorometano, seguido de diclorometano/éter 5:1 para dar el producto puro.
Ej. Nombre químico Estructura 1.Temperatura Método 1. Tiempo de N° de reacción de retención (min), 2. Tiempo, purifi2. [MH+] cación 3. Fórmula E o F molecular 39 6-(3-Fluoro- 200° E 2.9 fenilam¡no)-4- 1 h 372 isopropil-N- C21 H26FN3O2 (tetrahidro-piran-4- ilmetil)-nicotinamida 40 1-[6-(3-Fluoro- 180° E 2.9 fenilamino)-4- 30 min 344 isopropil-piridin-3-il]- C19H FN3O2 1-morfolin-4-il- H metanona 41 4-lsopropil-6-(3- 180° E 2.7 metoxi-fenilamino)- 2 h 384 N-(tetrahidro-piran-4- C22H29N3O3 ilmetil)-nicotinamida 42 4-lsopropil-N- 180° E 2.93 (tetrahidro-piran-4- 1 h 368 ilmetil)-6-m- C22H29 3O2 tolilamino- nicotinamida 43 6-(3-Ciano- 180° E 2.8 fenilamino)-4- 30 min 379 isopropil-N- C22H26N O3 (tetrahidro-piran-4- ilmetil)-nicotinamida 44 6-[(3,4-Dicloro-fenil)- 180°C E 3.51 metil-amino]-4- 2 h * 436 isopropil-N- (tetrahidro-piran-4- ilmetil)-nicotinamida °X). JCV I C22H27 CI2N3O2 45 6-[(3-Bromo-fenil)- 180°C F 3.31 metil-amino]-4- 2 h * 446 isopropil-N- C22H2879BrN302 (tetrahidro-piran-4- ilmetil)-nicotinamida EJEMPLO 46 6-r(3-Fluoro-fenil)-metil-amino -isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil) Una mezcla de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotlnamida (descripción 8) (89 mg), 3-fluoro-N-metilanilina (75 mg) y ácido metanosulfónico (72 mg) en dioxano (1 mi) se calentó en microondas a 180°C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 mi) y se lavó con solución de bicarbonato sódico (20 mi) y agua (2 x 20 mi) y se evaporó hasta un aceite. La purificación por cromatografía en gel de sílice (diclorometano y después diclorometano/metanol 10:1 ) dio un sólido que se trituró con éter/isohexano 1 :1 para dar el compuesto del título (63 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.05 (6H, d), 1. 5 (2H, m), 1.60 (2H, d), 1.74 (1 H. m), 3.10 (2H, t), 3.26 (2H, m), 3.34 (1H, m exceso), 3.42 (3H, s), 3.84 (2H, m), 6.64 (1 H, s), 7.02 (1 H, m), 7.14 (2H, m), 7.43 (1 H, q), 8.11 (1 H, s), 8.35 (1H, t). LC/EM t = 2.97 min, Ion molecular observado [ H+] = 386 de acuerdo con la fórmula molecular C22H28F 3O2 CUADRO 3 Todos los ejemplos preparados en el cuadro 3 se prepararon por el mismo método dado para el ejemplo 46, con las variaciones del tiempo de reacción y método de purificación dadas en el cuadro 1.
Método de purificación E Se purifica por técnicas de autopurificación de masa dirigida.
Método de purificación F El producto bruto se diluyó con diclorometano (2 mi) y la solución se aplicó a una columna Sep-Pak de gel de sílice. Ésta se eluyó primero con diclorometano, seguido de diclorometano/metanol 10:1 para dar el producto puro.
Ej. Nombre químico Estructura del Tiempo Purificación 1. Tiempo de N° compuesto de E o F retención (min). reacción 2. [MH+] 3. Fórmula molecular 47 4-lsopropil-6-(metil- 1 h E, después 2.67 fen¡l-amino)-N- cromatografía 368 (tetrahidro-piran-4- en gel de C22H29N3°2 ¡lmetil)-nicotinam¡da sílice, CH2CI2:MeOH, 50:1 , y después 25:1 48 6-[(3-Cloro-fenil)- 2 h E 3.22 metil-amino]-4- 402 ¡sopropil-N- C22H2835CIN302 (tetrahidro-piran-4- cr XX ¡lmetil)-nicotinam¡da 49 6-[(4-Cloro-fenil)- 2 h E 3.20 metil-am¡no]-4- ¡sopropil-N- (tetrahidro-piran-4- ilmetil)-nicot¡namida EJEMPLO 50 6-(3-Cloro-fenilamino)-N-ciclobut¡l-4-isoprop¡l-nicotinamida A una solución de ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-4-isopropil-nicotínico (descripción 13) (48 mg) en dimetilformamida (2.5 mi) se añadieron sucesivamente N-etilmorfolina (69 µ?), ciclobutilamina (17 µ?), hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (40 mg) e hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (40 mg). La solución se agitó durante 3 horas y se dejó reposar toda la noche. Se separó la dimetilformamida a presión reducida y se añadió acetato de etilo (8 mi). La solución se lavó secuencialmente con solución de bicarbonato sódico al 5% (5 mi), agua (5 mi) y salmuera (2x5 mi), se secó (MgS04) y se evaporó para dar el compuesto del título (40 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.16 (6H, d), 1.65 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.2 (2H, m), 3.40 (1H, m), 4.35 (1H, m), 6.77 (1H, s), 6.92 (1H, d), 7.28 (1H, t), 7.46 (1H, d), 8.06 (1H, t), 8.13 (1H, s), 8.56 (1H, d), 9.42 (1H, s). LC/EM t = 3.51 min, [MH+] 344, de acuerdo con la fórmula molecular Ci9H2235CIN30. Los compuestos de los cuadros 4, 5 y 6 se sintetizaron por el método usado para preparar el ejemplo 50.
CUADRO 4 Ej. 1. Tiempo de retención N° Nombre Estructura (min). 2. [MH*] 3. Fórmula molecular 51 6-(3-Cloro-fenilamino)- 3.47 N-ciclopropilmetil-4- 344 isopropil-nicotinamida C19H2235CIN30 H 52 6-(3-Cloro-fenilamino)- 3.8 N-(2-etil-but¡l)-4- 374 ¡sopropil-nicotirtamida C2iH2835CIN30 53 6-(3-Cloro-fenilamino)- 3.7 N- ciclohexil-4- 372 isopropil-nicotinamida C21H2635CIN30 H 4 6-(3-Cloro-fen¡lamino)- 3.46 N-(1-hidroxi- 402 ciclohexilmet¡l)-4- C22H28 CIN3O2 ¡sopropil-nicotinamida H 5 1-[6-(3-Cloro- 3.57 fenilamino)-4-isopropil- ci o 358 piridin-3-il]-1 -piperidin- C2oH2435CIN30 1-il-metanona H CUADRO 5 CUADRO 6 Ej- 1. Tiempo de retención N° Nombre Estructura (min). 2. [MH*] 3. Fórmula molecular 63 6-(3-Cloro-fen ¡lamino)-4- 3.30 isopropil-N-[(S)-1 - 374 (tetrahidro-furano-2- C20H 35CIN3O2 il)metil]-n¡cot¡nam¡da 4 6-(3-Cloro-fenilamino)-N- ,0 2.9 ( 1 , 1 -d ioxo-hexah idro-1 /6- 422 tiopiran-4-il)-4-isopropil- C20H2,35CIN3O3S nicotinamida H 5 1 -[6-(3-Cloro-fenilamino)- 2.18 4-¡sopropil-pir¡din-3-¡l]-1 - Cl s / 0 373 (4-met¡l-piperaz¡n-1 -il)- C20H2535CIN4O metanona H 6 6-(3-Cloro-fenilamino)-N- 2.20 (2-dimetilamino-et¡l)-4- 361 isopropil-nicotinamida C19H2535CIN40 7 N-((S)-1 -{1 -[6-(3-Cloro- 2.77 fenilamino)-4-isopropil- 401 piridin-3-il]-metanoil}- C21 H2535CIN402 p¡rrolidin-3-il)-acetamida 8 N-(1 -{1 -[6-(3-Cloro- 2.9 fenilamino)-4-isopropil- 451 pir¡d¡n-3-¡l]-metanoil}- C21H2735CIN403S piperidin-4-il)- metanosulfonamida H H 0 EJEMPLO 69 4-fefc-Butil-6-(3-cíoro-fenilamino)-N-ciclohexilmetil-nicotinamida Una solución de 4-terc-butil-6-cloro-N-ciclohexilmetil-nicotinamida (descripción 14) (41 mg), 3-cloroanil¡na (21 µ?) y ácido metanosulfónico (17µ?) en dioxano (0.5 mi) se irradió en condiciones de microondas a 180° durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por MDAP para dar el compuesto del título (35 mg). RMN (DMSO-d6) d 0.85-1.0 (2H, m), 1.1-1.25 (3H, m), 1.35 (9H, s), 1.55 (1 H, m), 1.6-1.8 (5H, m), 3.03 (2H, t), 6.87 (1 H, s), 6.92 (1H, d), 7.27 (1 H, t), 7.46 (1H, d), 7.95 (1H, s), 8.03 (1 H, t), 8.36 (1H, t), 9.39 (1 H, s). LC/EM t = 4.20 min, [MH+] de acuerdo con la fórmula molecular C23H3035CI 3O CUADRO 7 Los compuestos preparados en el cuadro 7 se prepararon de una forma similar al ejemplo 69, a partir de los productos intermedios de la descripción 14 o descripción 15, con el tiempo de reacción dado en el cuadro EJEMPLO 75 6-(3,5-Dicloro-fenilamino)-4-isopropii-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)- Una mezcla de 6-doro-4-isopropil-N-(tetrah¡dro-p¡ran-4-ilmetil)- nicotinamida (descripción 8) (100 mg), 3,5-dicloroanilina (ex-Aldrich, 109 mg), ácido metanosulfónico (44 µ?) en 1,4-dioxano (1 mi), se irradió en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción bruta se purificó por MDAP para dar la 6-(3,5-dicloro-fenilamino)-4-isopropil-N- (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida (50mg) RMN (CDCI3) d 1.21-1.29 (6H, m), 1.35-1.48 (2H, m), 1.35-1.49 (2H, m), 1.71 (2H, d), 1.86-1.99 (1 H, m), 3.34-3.49 (4H, m), 3.50-3.61 (1H, m), 4.03 (2H, d), 6.10 (1H. s an.), 6.75 (1 H, s an.), 7.08 (1 H, s an.), 7.10-7.16 (1 H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 8.26 (1 H, s).
CUADRO 8 Método preparativo B Como para la preparación del ejemplo 3.
Método preparativo G Como para ia preparación del ejemplo 75.
Método de purificación A Se purifica por trituración como para el ejemplo 2.
Método de purificación E Se purifica por técnica autopreparativa de masa dirigida.
Método de purificación H Se purifica usando el sistema de Biotage Horizon detallado al principio de la sección experimental.
Nombre químico Estructura Método Método de TR (mín), purifica(MH*), De ción acuerdo con la fórmula molecular 76 6-(5-Cloro-2-fluoro- G E 3.13 fenilamino)-4-isopro- G I o 406 pil-N-(tetra idro-piran- C2iH 35CIFN30 4-ilmetil)-nicotinamida 2 77 6-(3-Cloro-4-fluoro- G E 3.13 fenilamino)-4- 406 isopropil-N-(tetrahidro- T 0 C21H2535CIFN30 piran-4-ilmetil)- 2 nicotinamida 78 6-(3-Cloro-4- G E 3.62 trifluorometoxi- 472 fen¡lamino)-4- C22H2535ciF isopropil-N-(tetrahidro- 3N3°3 piran-4-ilmetil)- nicotinamida 79 6-(3-Cloro-4-ciano- G E 3.10 fenilamino)-4- 413 isopropil-M-(tetrahidro- n¾ I i c22H2535ci piran-4-ilmetil)- |í i NH N402 nicotinamida 80 6-(3-Fluoro-5-tri- G E 3.20 fluorometilfenilamino)- 440 4-¡sopropil-N- (tetrahidro-piran-4- ilmetil)-nicotinamida ;ts?G C22H25F4N 3°2 81 6-(2-Fluoro-3- G E 3.40 trifluorometil- 440 fenilamino)-4- C22H25F4N isopropil-N-(tetra idro- 3°2 piran-4-ilmetil)- nicotinamida 82 6-(4-Bromo-2-cloro- G E 3.41 fenilamino)-4- 468 ¡sopropil-N-(tetrah¡dro- 1 0 C21 H25-Br3 piran-4-ilmetil)- 5CIN302 nicotinamida CUADRO 9 Todos los compuestos de el cuadro 9 se prepararon como para el ejemplo 75 y se purificaron por la técnica dada en el cuadro 1.
Método de purificación E Se purifica por técnica autopreparativa de masa dirigida.
Método de purificación H Se purifica usando el sistema de Biotage Horizon detallado al principio de la sección experimental.
Ej- Nombre Estructura Método de TR (min), (MH+), M° purificación De acuerdo con la fórmula molecular 94 6-(3-Cloro-2-fluoro- E 3.05 fenilamino)-4-isopropil-N- 406 (tetrahidro-piran-4- C21 H2535CIFN3° ilmetil)-nicotinamida 2 95 6-(3-Fluoro-4- E 3.40 trifluorometil-fenilamino)- 440 4-isopropil-N-(tetrahidro- C22H25F4N3°2 piran-4-ilmetil)- nicotinamida 96 6-(4-Ciano-3- E 3.29 trifluorometil-fenilamino)- 447 4-isopropil-N-(tetrahidro- C23H25F3N4°2 piran-4-ilmetil)- nicotinamida 97 6-(4-Ciano-2-fluoro- E 2.92 fenilamino)-4-isopropil-N- 397 (tetrahidro-piran-4- T Í C22H25FN4°2 ¡lmetil)-nicotinam¡da 98 6-(4-fluoro-3-metil- H 2.83 fenilamino)-4-isopropil-N- 386 (tetrahidro-piran-4- G1 T 2 C22H28FN3°2 ilmetil)-nicotinamida 99 6-(5-Cloro-2-metil- E 3.02 fenilamino)-4-isopropil-N- 402 (tetrahidro-piran-4- 1 I 0 C22H2835C,N3°2 ilmetil)-nicotinamida 100 6-(3-Fluoro-4-metil- H 3.03 fenilamino)-4-isopropil-N- 386 (tetrahidro-piran-4- C22H28FN3°2 ilmetil)-nicotinamida 101 6-(3,4-Dimetil- H 2.85 fenilamino)-4-isopropil-N- 382 (tetrahidro-piran-4- C23H31 N3°2 ¡lmetil)-nicotínam¡da 102 6-(3-Bromo-4-metil- H 3.32 fenilamino)-4-isopropil-N- 446 (tetrahidro-piran-4- C22H2879BrN3°2 ilmetil)-nicotinamida EJEMPLO 103 6-(3-Cloro-fenilamino)-N-(4-hidro nicotinamida Éste se preparó por el mismo método usado para preparar el ejemplo 50 a partir de la descripción 16. LC/EM t = 2.89 min, [MH+] 404 C2i H2635CIN303 EJEMPLO 104 6-(2,3-Dicloro-fenilamino)-N-(ciclobut¡l)-4-trifluorometil-nicotinamida Se añadieron N-metilmorfolina (48 µ?, 0.43 mmol), ciclobutilamina (13 mg, 0.18 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (30 mg, 0.22 mmoles), hidrocloruro de 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (32 mg, 0.17 mmoles), a una solución de ácido 6-(2,3-dicloro-fenilamino)-4-trifluorometil-nicotínico (descripción 18) (50 mg, 0.14 mmoles) en dimetilformamida (3 mi). Después de agitar a temperatura ambiente durante 6 h, se evaporó la dimetilformamida a presión reducida y se añadió diclorometano. La solución se lavó con una solución acuosa de NaHC03 al 5% (5 mi), con agua (10 mi), después con salmuera (2 x 3 mi), y se evaporó a presión reducida. El residuo bruto se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título (46 mg, rendimiento = 81 %). 1H RMN (300 MHz, D SO-d6) 6: 9.27 (s an., 1 H); 8.66 (d an., 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.90 (dd, 1 H); 7.42-7.31 (m, 3H); 4.30 (m, 1 H); 2.21 (m, 2H); 1 .97 (m, 2H); 1.66 (m, 2H). EM m/z (EI+); TSQ 700; fuente a 180°C; 70 V; 200 uA: 403 (M+ ), 375, 332.
EJEMPLO 105 6-(2,4-Dicloro-fenilamino¾-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-4-trifluorometil Se añadieron 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol (33 mg, 0.24 mmoles), tetrahidropiran-4-ilmetilamina (17 mg, 0.14 mmoles) y PS-carbodiimida (218 mg, 0.28 mmoles, carga 1.31 mmoles/g, ex Argonaut Technologies), a una solución de ácido 6-(2,4-d¡cloro-fenilam¡no)-4-trifluorometil-n¡cotínico (descripción 20) (75 mg, 0.21 mmoles) en 3 mi de diclorometano. Después de agitación orbital a temperatura ambiente toda la noche, la resina se filtró y se lavó repetidamente con diclorometano; el filtrado se trató con una solución acuosa de NaHCC>3 al 5%. La capa orgánica se separó por un cartucho de Phase Separator, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a vacío. El residuo sólido se trituró con acetonitrilo, se filtró y se secó a vacío para dar el compuesto del título (44 mg, rendimiento = 46%). H RMN (300 MHz, D SO-d6) d: 9.18 (s, 1 H); 8.48 (t an, 1 H); 8.27 (s, 1 H); 7.98 (d, 1 H); 7.66 (d, 1 H); 7.42 (dd, 1 H); 7.37 (s, 1 H); 3.84 (dd, 2H); 3.26 (dd, 2H); 3.10 (dd, 1 H); 1.74 (m, 1 H); 1.60 (d an., 2H); 1.18 (m, 2H). EM m/z (EI+); TSQ 700; fuente a 180°C; 70 V; 200 uA: 447 (M+ ), 412, 333, 314.
EJEMPLO 106 6-(3-Cloro-fenilamino)-N-(1 ,1 -d¡oxo-tetrahidrotiofen-3-ilmetil)-4- trifluorometil-nicotinamida Se añadieron PS-carbodiimida (1.6 g, 2 mmoles, carga 1.31 mmoles/g, ex Argonaut Technologies) y 1-hidroxi-benzotriazol (0.2 g, 1.5 mmoles) a una solución de ácido 6-(3-clorofenilamino)-4-trifluorometil-nicotínico (descripción 22) (0.35 g, 1 mmol) en diclorometano seco (15 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La resina se filtró y se lavó repetidamente con diclorometano, y después el disolvente se separó a presión reducida. El residuo sólido se disolvió en tetra h id rofu rano anhidro (3.5 mi) y se añadieron PS-diisopropiletilamina (300 mg, 1.16 mmoles, carga 3.88 mmoles/g, ex Argonaut Technologies), (1 ,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-il)metilamina (0.185 g, 1 mmol) y hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio (72 µ?, 0.35 mmoles). La mezcla se calentó en un tubo sellado con irradiación de microondas durante 40 min a 140°C (potencia = 25-30 W), después la resina se filtró y se lavó con THF (15 mi) y diclorometano (15 mi), y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con una solución acuosa de K2C03 al 10%, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. La purificación por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (eluyente inicial: DCM, eluyente final: DCM / MeOH 98:2) dio el compuesto del título (210 mg, rendimiento = 47%). H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.41 (s, 1 H); 8.38 (s, 1 H); 7.73 (dd, 1 H); 7.37 (d an., 1H); 7.36 (t an., 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.04 (s, 1 H); 6.98 (d an., 1 H); 3.60-3.39 (m, 2H); 3.24-3.12 (m, 2H); 3.02 (ddd, 1 H); 2.90-2.70 (m, 2H); 2.38-2.26 (m, 1 H); 2.09-1.87 (m,1 H). EM m/z (EI+); TSQ 700; fuente a 180°C; 70 V; 200 uA: 447 (M+ ); 99; 236.
CUADRO 10 Los compuestos de los ejemplos 107 a 172 descritos en el cuadro 10, se prepararon como se describe en el ejemplo 104 (método A), ejemplo 105 (método B) y ejemplo 106 (método C). El método usado se indica en la tercera columna.
Ej. N° Nombre químico Método Y R¿ ?? RMN (disolvente) ppm y/o EM 107 N-Ciclohexilmetil-6-fenilamino- 4-trifluorometil-nicotinamida B r ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250 °C: 378 (MH+), 108 N-Ciclopentilmetil-6- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono fenilamino-4-trifluorometil- B separador 30V; Sonda 250 °C: 364 (MH+), nicotinamida 109 N-Ciclobutilmetil-6-fenilamino- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono 4-trifluorometil-nicotinamida B separador 30V; Sonda 250 °C: 350 (MH+), 1 10 N-Ciclobutil-6-(3-cloro- 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.87 (s, fenilamino)-4-trifluorometil- 1 H); 8.66 (d an., 1 H); 8.40 (s, 1 H); 8.01 (dd, nicotinamida 1 H); 7.49 (dd, 1H); 7.34 (dd, 1 H); 7.16 (s, B 1 H); 7.02 (dd, 1H); 4.31 (m, 1 H); 2.22 (m, 2H); 1.99 (m, 2H); 1.67 (m, 2H). ESI Pos: AQA; Pulverización 3 kV; Fuente a 20 V; Sonda 250°C: 370 (MH+), 1 11 N-(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-6- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono (3-cloro-fenilamino)-4- B separador 30V; Sonda 250°C: 414 (MH+), trifluorometil-nicotinamida 1 12 N-Ciclobutilmetil-6-(3-cloro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 383 (MH+), 1 13 N-lsobutil-6-(3-cloro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 372 (MH+), 114 N-Ciclopentilmetil-6-(3-cloro- fenilamino)-4-trifluorometil- B nicotinamida °xx ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 398 (MH+), 115 N-Ciclopropilmetil-6-(3-cloro- fenilamino)-4-trifluorometil- B nicotinamida °rx ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 370 (MH+), 116 N-Ciclohexilmetil-6-(3-bromo- fenilamino)-4-tr¡fluoromet¡l- B nicotinamida "xx ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 456 (MH+), 117 N-Cicloheptilmetil-6-(3-bromo- fenilamino)-4-trifluorometil- Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida "XX ESI separador 30V; Sonda 250"C: 470 (MH+), 118 N-(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-6- (3-bromo-fenilamino)-4- B trifluorometil-nicotinamida "XX ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 458 (MH+), 119 N-Ciclobutil-6-(3-bromo- fenilamino)-4-tr¡fluorometil- B nicotinamida "XX ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 414 (MH+), 120 N-Ciclobutilmetil-6-(3-bromo- fenilam¡no)-4-trifluorometil- B ación 3.5kV; Cono nicotinamida "Xf ESI Pos: AQA; Pulveriz separador 30V; Sonda 250°C: 427 (MH+), 121 N-lsobutil-6-(3-bromo- fenilamino)-4-trifluoromet¡l- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida "XX separador 30V; Sonda 250°C: 415 (MH+), 122 N-Ciclopentilmetil-6-(3-bromo- fenilamino)-4-trifluorometil- B nicotinamida "xx ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 442 (MH+), 123 N-Ciclopropilmetil-6-(3-bromo- fenilamino)-4-trifluorometil- B nicotinamida "XX ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 414 (MH+), 124 N-Ciclobutilmetil-6-(2-fluoro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 368 (MH+), 125 N-Cicloheptilmetil-6-(3-fluoro- fenilamino)-4-trifluorometil- Pos: AQA; Pulveri B nicotinamida 'XX ESI zación 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 410 (MH+), 126 N-(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-(3- fluoro-fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 398 (MH+), 127 N-Ciclobutil-6-(3-fluoro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 354 (MH+), 128 N-Ciclohexilmetil-6-(3-fluoro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 396 (MH+), 129 N-Ciclobutilmetil-6-(3-fluoro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 367 ( H+), 130 N-Ciclopentilmetil-6-(3-fluoro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 382 (MH+), 131 N-lsobutil-6-(3-fluoro-fenilamino)-4- trifluorometil-nicotinamida ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B separador 30V; Sonda 250°C: 356 (MH+), 132 N-Ciclopropilmetil-6-(3-fluoro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida V separador 30V; Sonda 250°C: 354 (MH+), 133 N-(1 ,1-Dioxo-tetrahidro-tiofen-3- ilmetil)-6-(3-fluoro-fenilamino)-4- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono C trifluorometil-nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 432 ( H+), 134 N-Ciclobutilmetil-6-(4-fluoro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 368 (MH+), 148 N-Ciclobutil-6-(3,5-dicloro- fenilamino)-4-trifluorometil- B ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono nicotinamida Cl separador 30V; Sonda 250°C: 404 ( H+), 149 N-Ciclopentilmetil-6-(3,5-dicloro- fenilamino)-4-trifluorometil- B ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono nicotinamida Cl separador 30V; Sonda 250°C: 432 (MH+), 150 N-Ciclobutilmetil-6-(3,5-dicloro- fenilamino)-4-trifluorometil- B ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono nicotinamida Cl separador 30V; Sonda 250°C: 418 (MH+), 151 N-lsobutil-6-(3,5-dicloro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida Cl separador 30V; Sonda 250°C: 406 (MH+), 152 N-Ciclopropilmetil-6-(3,5-dicloro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida Cl separador 30V; Sonda 250°C: 404 (MH+), 153 N-lsobutil-6-(3,4-dicloro- 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.98 (s fenilamino)-4-trifluorometil- an., 1 H); 8.47 (t an., 1H); 8.41 (s, 1 H); 8.20 nicotinamida •CH2^. B (s, 1 H); 7.55 (s, 2H); 7.17 (s, 1 H); 3.05 (dd, 2H); 1.80 (m, 1 H); 0.90 (d, 6H), ESI Pos: AQA; Pulverización 3 kV; Fuente a 20 V; Sonda 250°C: 406(MH+), 154 N-Ciclobutil-6-(3,4-dicloro- fen¡lamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida ^0 separador 30V; Sonda 250°C: 404 (MH+), 155 N-(Tetrah¡dropiran-4-ilmetil)-6- (3,4-dicloro-fenilamino)-4- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B trifluorometil-nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 448 (MH+), 56 N-Ciclopentilmetil-6-(3,4-dicloro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 432 (MH+), 57 N-Ciclobutilmetil-6-(3,4-dicloro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 418 (MH+), 158 N-Ciclopropilmet¡l-6-(3,4-d¡cloro- fenilamino)-4-trifluorometil- ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono B nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 404 (MH+), 159 N-Ciclohexilmetil-6-(3.4-dicloro- fen¡lamino)-4-trifluoromet¡l- B nicotinamida ixr ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 446 (MH+), 168 N-(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-(2- metoxi-5-cloro-fenilamino)-4- B QA; Pulverización 3.5kV; Cono trifluorometil-nicotinamida ' u ESI Pos: A separador 30V; Sonda 250°C: 445 ( H+), 169 N-Ciclobutilmetil-6-(2-metoxi-5- cloro-fenilamino)-4-trifluorometil- B "XX ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 415 (MH+), 170 N-(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-(2- hidroxi-5-cloro-fenilamino)-4- A ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono trifluorometil-nicotinamida separador 30V; Sonda 250°C: 430 (MH+), 171 N-Ciclohexilmetil-6-(2-metil-4- 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.89 (s cloro-fenilamino)-4-trifluorometil- an., 1 H); 8.36 (t aa, 1 H); 8.21 (s, 1 H); nicotinamida -CH,-. 7.62 (d, 1 H); 7.33 (d, 1 H); 7.24 (dd, 1 H); A a XX " T 7.12 (s, 1 H); 3.04 (dd, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.76-1.39 (m, 6H); 1.29-1.05 (m, 3H); 0.99-0.83 (m, 2H), EI+; TSQ 700; fuente a 180°C; 70 V; 200 uA: 425 (M+ ); 410; 342; 329; 313, 172 N-(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-(2- 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 8.91 (s metil-4-cloro-fenilamino)-4- an., 1 H); 8.42 (t an., H); 8.23 (s, 1H); trifluorometil-nicotinamida 7.63 (d, 1 H); 7.32 (d, 1H); 7.24 (dd, 1 H); A cr ' cHj 7.12 (s, 1 H); 3.84 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 3.09 (dd, 2H); 2.23 (s, 3H); 1.82-1.65 (m, 1 H); 1.58 (d an., 2H); 1.18 (de, 2H), EI+; TSQ 700; fuente a 180°C; 70 V; 200 uA: 427 (M+ ); 412; 313, CUADRO 11 Los compuestos de los ejemplos 173 a 177 descritos en el cuadro 11 se prepararon como se describe en el ejemplo 104 (método A), ejemplo 105 (método B) y ejemplo 106 (método C). El método usados se indica en la tercera colu EJEMPLO 196 N-(5-Oxo 3irrolidin-3-ilmetil)-6-(2,4-dicloro-fe nicotinamida Se añadieron PS-carbodiimida (0.305 g, 0.4 mmoles, carga 1.31 mmoles/g, ex Argonaut Technologies) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (0.046 g, 0.34 mmoles) a una solución de ácido 6-(2,4-diclorofenilamino)-4-(trifluorometil)-nicotínico (descripción 20) (0.08 g, 0.22 mmoles) en diclorometano seco (5 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La resina se filtró y lavó repetidamente con diclorometano, y después el disolvente se separó a vacío. El residuo sólido se disolvió en N-metilpirrolidona anhidra (1 mi) y se añadió 4-aminometil-pirrolidin-2-ona (23 mg, 0.20 mmol). La solución se calentó en un tubo sellado con irradiación de microondas durante 30 min a 140°C (potencia = 50 W). La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con una solución acuosa de K2CO3 al 10%, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó a presión reducida. La purificación cromatográfica por HPLC preparativa en una columna Ci8 Symmetry, por elución con gradiente con un sistema de disolvente de agua / TFA 99.9:0.1 respectivamente (A) y CH3CN / TFA 99.9:0.1 respectivamente (B) con el siguiente gradiente: 5% B (3 min); 5% B ? 95 % B (11 min); 95 % B (1 min); 95 % B ? 5 % B (2 min) dieron el compuesto del título en forma de sus sal de trifluoroacetato que se suspendió en diclorometano y se trató con NaOH 0.5 N. La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (42 mg, rendimiento = 47%). ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 447 (MH+), CUADRO 12 Los compuestos de los ejemplos 178 a 201 descritos en el cuadro 12 se prepararon como se describe en el ejemplo 104 (método A), ejemplo 105 (método B) y ejemplo 196 (método D). El método usado se indica en la tercera columna.
Ej. N° Nombre químico Método Y R '? RMN (Disolvente) ppm y/o EM 178 N-Cicloheptilmetil-6-fenilamino-4- trifluorometil-nicotinamida B 'X) ESI Pos: AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 392 (MH+), 179 N-Ciclobutil-6-fenilamino-4- ESI Pos: AQA; Pulverización trifluorometil-nicotinamida B 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 336 (MH+), 180 N-lsobutil-6-fenilamino-4- ESI Pos: AQA; Pulverización trifluorometil-nicotinamida B 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250X: 338 (MH+), 181 N-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil- ESI Pos: AQA; Pulverización propil)-6-(3-cloro-fenilamino)-4- B j .NMe, 3.5kV; Cono separador 30V; trifluorometil-nicotinamida Sonda 250°C: 429 (MH+), 182 N-(3-Hidroxi-2.2-dimetil-propil)-6- ESI Pos: AQA; Pulverización (3-cloro-fenilamino)-4- B 3.5kV; Cono separador 30V; trifluorometil-nicotinamida Sonda 250°C: 402 (MH+), 183 N-(2-Metoxi-2-metil-propil)-6-(3- ESI Pos: AQA; Pulverización cloro-fenilamino)-4-trifluorometil- D 3.5kV; Cono separador 30V; nicotinamida Sonda 250°C: 402 (MH+), 184 N-([1 ,4]dioxan-2-ilmetil)-6-(3- ESI Pos: AQA; Pulverización cloro-fenilamino)-4-trifluorometil- B 3.5kV; Cono separador 30V; 0 nicotinamida Sonda 250°C: 416 (MH+), 185 N-(Piperidin-2-ilmetil)-6-(3-cloro- os: AQA; Pulverización fenilamino)-4-trifluorometil- B °?? ESI P 3.5kV; Cono separador 30V; nicotinamida Sonda 250°C: 427 (MH+), 186 N-(1 -Bencil-5-oxo-pirrolidin-3- ESI Pos: AQA; Pulverización ilmetil)-6-(3-cloro-fenilamino)-4- D 0 3.5kV; Cono separador 30V; trifluorometil-nicotinamida Sonda 250°C: 503 (MH+), 187 N-(5-Oxo-pirrolidin-3-ilmetil)-6-(3- ESI Pos: AQA; Pulverización cloro-fenilamino)-4-trifluorometil- D nicotinamida "TX ; 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 413 (MH+), 188 N- etilcarbamoilmetil-6-(3-cloro- ESI Pos: AQA; Pulverización fenilamino)-4-trifluorometil- D X 3.5kV; Cono separador 30V; nicotinamida Sonda 250°C: 387 (MH+), 189 N-(1-Etil-pirrolidin-2-ilmetil)- 6-(3- ESI Pos: AQA; Pulverización cloro-fenilamino)-4-trifluorometil- D 3.5kV; Cono separador 30V; nicotinamida Sonda 250°C: 427 (MH+), 190 N-(2,2,6,6-Tetrametil-piperidin-4- ESI Pos: AQA; Pulverización ilmetil)-6-(3-cloro-fenilamino)-4- D 3.5kV; Cono separador 30V; trifluorometil-nicotinamida Sonda 250°C: 455 (MH+), 191 N-(2,2-Dimetil-[1 ,3]dioxolan-4- ESI Pos: AQA; Pulverización ilmetil)-6-(3-cloro-fenilamino)-4- B 3.5kV; Cono separador 30V; trifluorometil-nicotinamida Sonda 250°C: 430 (MH+), 192 N-(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-(2- ESI Pos: AQA; Pulverización fluoro-fenilamino)-4-trifluorometil- B 3.5kV; Cono separador 30V; nicotinamida Sonda 250°C: 398 (MH+), 193 N-(Tetrahidropiran-4-ilmetil)-6-(4- ESI Pos: AQA; Pulverización fluoro-fenilamino)-4-trifluorometil- B 3.5kV; C nicotinamida ,- ' ono separador 30V; Sonda 250°C: 398 (MH+), 194 N-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil- ESI Pos: AQA; Pulverización propil)-6-(2,4-dicloro-fenilamino)- B 3.5kV; Cono separador 30V; 4-trifluorometil-nicotinamida Sonda 250°C: 463 (MH+), 195 N-([1 ,4]d¡oxan-2-ilmet¡l)-6-(2,4- ESI Pos: AQA; Pulverización dicloro-fen¡lam¡no)-4- B 3.5kV; Cono separador 30V; trifluorometil-nicotinamida Sonda 250°C: 450 ( H+), 196 N-(5-Oxo-p¡rrolidin-3-ilmet¡l)-6-véase (2,4-dicloro-fenilamino)-4- T ESI Pos: AQA; Pulverización antes trifluorometil-nicotinamida D 3.5kV; Cono separador 30V; desc. Sonda 250°C: 447 (MH+), compl. 197 N-Metilcarbamoilmetil-6-(2,4- ESI Pos: AQA; Pulverización dicloro-fenilamino)-4- D 3.5kV; Cono separador 30V; trifluorometil-nicotinamida Sonda 250°C: 421 ( H+), 198 N-(2,2-Dimetil-[1 ,3]dioxolan-4- ESI Pos: AQA; Pulverización ¡lmet¡l)-6-(2,4-d¡cloro-fenilam¡no)- B 3.5kV; Cono separador 30V; 4-tr¡fluoromet¡l-nicotinam¡da Sonda 250°C: 464 ( H+), 199 N-Cidoheptilmetil-6-(3,4-dicloro- ESI Pos: AQA; Pulverización fenilamino)-4-trifluorometil- B 3.5kV; Cono separador 30V; nicotinamida Sonda 250°C: 460 (MH+), 200 N-(Tetrahidropiran-4-¡lmetil)-6- (2,4-difluoro-fenilam¡no)-4- A trifluorometil-nicotinamida JX '"O EI+; TSQ 700; fuente a 180°C; 70 V; 200 uA: 415 (M+ ), 201 N-Ciclohexilmetil-6-(2-metil-5- ESI Pos: AQA; Pulverización cloro-fenilam¡no)-4-trifluorometil- A 3.5kV; Cono separador 30V; nicotinamida Sonda 250°C: 431 (MH+), EJEMPLO 202 N-(2,3-Dihidroxi-propil)-6-(3-cloro-fenilamino)-4-trifluorometil- nicotinamida disolvió N-(2,2-d¡metil-[ ,3]d¡oxolan-4-¡lmetil)-6-(3-cloro-fen¡lam¡no)-4-trifluorometil-n¡cotinam¡da (ejemplo 191 ) (30 mg, 0.07 mmoles) en tetrahidrofurano (4ml) y se agitó toda la noche a temperatura ambiente en presencia de Et20/HCI (3 mi). La evaporación del disolvente a vacío dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (27 mg, rendimiento = 99%). H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.90 (s, 1 H); 8.45 (s, 1 H); 8.41 (t an., 1H); 8.02 (dd, 1 H); 7.50 (ddd, 1 H); 7.34 (dd, 1H); 7.17 (s, 1 H); 7.03 (ddd, 1H); 3.65-3.30 (m, 7H); 3.14 (ddd, 1 H). EM m/z (ESI+): AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 390 (MH+).
EJEMPLO 203 N*(2,3-Dihidroxi-propil)-6-(2.4-dicloro-fenilamino)^-trifluorometil- nicotinamida El compuesto del título se preparó de una forma similar a la descrita en el ejemplo 202, partiendo de N-(2,2-dimet¡l-[1 ,3]dioxolan-4-ilmetil)-6-(2,4-dicloro-fenilamino)-4-tr¡fluorometil-nicotinamida (ejemplo 199) (40 mg, 0.09 mmoles), y el compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (35 mg, rendimiento = 96%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d: 8.36 (s, 1 H); 8.02 (d, 1 H); 7.66 (s an., 1 H); 7.35 (d, 1 H); 7.18 (dd, 1 H); 7.1 1 (t an., 1 H); 7.05 (s, 1 H); 3.89 (s an., 1 H); 3.77 (s an., 1 H); 3.59-3.47 (m, 3H); 3.42 (ddd, 1 H). EM m/z (ESI+): AQA; Pulverización 3.5kV; Cono separador 30V; Sonda 250°C: 424 (MH+) EJEMPLO 204 6-(3-Cloro-fenilamino)-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2 rifluorometil- nicotinamida Se añadieron secuencialmente N-metil-morfolina (0.14 mi, 1.27 mmoles, 2.5 eq), 1-hidroxi-benzotriazol (110 mg, 0.76 mmoles, 1.5 eq), hidrocloruro de N-(3-dimet¡laminopropil)-N-etilcarbodiimida (120 mg, 0.61 mmoles, 1.2 eq) y tetrahidropiran-4-ilmetil-amina (77 mg, 0.66 mmoles, 1.3 eq) a una solución de hidrocloruro del ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-2-trifluorometil-nicotínico (180 mg, 0.51 mmoles, 1.0 eq) en DCM anhidro (12 mi) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de evaporar el disolvente a vacío, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (50 mi) y se lavó secuencialmente con una solución acuosa saturada de aHC03 (20 mi x 2 veces) y salmuera (25 mi). La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró a vacío para dar un residuo negro que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente del eluyente: de hexano / acetato de etilo 1 :9 a acetato de etilo puro). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido marrón (130 mg, rendimiento = 61 %). El; TSQ 700; fuente a 180 C; 70 V; 200 uA: 413 (M+,); 315; 299, 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.80 (s, 1 H); 8.48 (t an., 1 H); 8.02 (dd, 1 H); 7.72 (d, 1 H); 7.51 (dd, 1H); 7.31 (dd, 1 H); 7.09 (d, 1 H); 7.00 (dd, 1 H); 3.89 (m, 2H); 3.27 (m, 2H); 3.09 (dd, 2H); 1.75 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1 .20 (m, 2H).
CUADRO 13 Los compuestos de los ejemplos 205 a 209 se prepararon como se describe en el ejemplo 204, a partir de las materias primas adecuadas por productos intermedios similares, preparados de forma similar a los productos intermedios descritos en las descripciones 25 a 29.
EJEMPLO 208 6-(3-Cloro-fenilamino)-2-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)- nicotinamida Se añadieron secuencialmente N-metil-morfol¡na (0.14 mi, 1.27 mmoies, 2.5 eq), 1-hidroxi-benzotriazol (100 mg, 0.74 mmoies, 1.5 eq), hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (115 mg, 0.6 mmoies, 1.2 eq) a una solución de hidrocloruro del ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-2-isopropil-nicotínico (descripción 35) (0.16 g, 0.49 mmoies, 1.0 eq) en DCM anhidro (5 mi). Después de agitar 1 h a temperatura ambiente, se añadió tetrahidropiran-4-ilmetil-amina (77 mg, 0.66 mmoies, 1.3 eq) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó a vacío, el residuo se disolvió en acetato de etilo (50 mi) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHC03 y con salmuera: la fase orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró a vacío para dar un sólido que se trituró con hexano / éter dietílico 9:1 y se filtró. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido blanco (170 mg, rendimiento = 89%), El; TSQ 700; fuente a 180 C; 70 V; 200 uA: 387(M+,), 289, 273, 243. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.39 (s, 1H); 8.29 (dd, 1 H); 8.21 (t an., 1 H); 7.50 (d, 1H); 7.46 (dd, 1 H); 7.27 (dd, 1 H); 6.91 (dd, 1H); 6.65 (d, 1 H); 3.86 (m, 2H); 3.45 (m, 1H); 3.27 (m, 2H); 3.10 (dd, 2H); 1.76 (m, 1H); 1.60 (m, 2H); 1.22 (d, 6H); 1.29-1.12 (m, 2H).
EJEMPLO 209 6-(3-Cloro-fenilamino)-N-(1,1-dioxo-tetrahidrotiofen-3-ilmetil)-2-isopropil- nicotinamida Una mezcla de ^idroclorurjo del áottío 6-(3-cloro-fenilamino)-2-¡sopropil-nicotínico (descripción 35) (166 mg, 0.5 mmoles, 1.0 eq), 1-hidroxi-benzotriazol (100 mg, 0.74 mmoles, 1.5 eq), PS-dicicIohexilcarbodümida (760 mg, 1.0 mmoles, 2.0 eq, carga = 1.31 mmoles/g) y PS-diisopropilet¡lam¡na (154 mg, 0.6 mmoles, 1.2 eq, carga = 3.88 mmoles/g), se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Las resinas se filtraron, se lavaron con DCM y tetrahidrofurano (30 mi) y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se disolvió en 2.5 mi de THF anhidro y después se añadieron C-(1 ,1-d¡oxo-tetrahidro-l^-tiofen-S-ilmetil-amina (108 mg, 0.72 mmoles, 1.44 eq) y hexafluorofosfato de 1-but¡l-3-metilimidazolio (53 µ?). La mezcla se calentó con irradiación de microondas a 140°C durante 20 min, se separó el disolvente a vacío, el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 mi) y Na2C03 (ac) al 5% (20 mi). Después la fase orgánica se lavó con salmuera (20 mi) y se evaporó a vacío para dar un sólido que se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, eluyente: DCM / MeOH / NH4OH 97:3:0.3). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido (140 mg, rendimiento = 66%). El; TSQ 700; fuente a 180 C; 70 V; 200 uA: 421 (M+,); 273. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) d: 9.41 (s, 1 H); 8.36 (t an., 1 H); 8.28 (dd, 1 H); 7.55 (d, 1 H); 7.45 (dd, 1 H); 7.27 (dd, 1 H); 6.91 (dd, 1 H); 6.67 (d, 1 H); 3.49-3.15 (m, 5H); 3.07 (m, 1 H); 2.85 (dd, 1 H); 2.63 (m, 1 H); 2.23 (m, 1 H); 1.86 (m. 1 H); 1.09 (d, 6H).
CUADRO 14 Todos los ejemplos descritos en el cuadro 14 se prepararon como se ha descrito para los ejemplos 208 y 209, a partir de las materias primas adecuadas por productos intermedios similares, preparados de una forma similar a los productos intermedios descritos en las descripciones 30 a 35. En particular, los compuestos de los ejemplos 210 a 214 y 216 a 218 se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento experimental descrito para el ejemplo 208, mientras que los compuestos de los ejemplos 215 y 219 se prepararon de acuerdo con el mismo procedimiento experimental descrito para el ejemplo 210.
EJEMPLO 220 6-(4-Ciano-2-metil-fenilamino)^-isopropil-N-(tetrahidro-piran^-ilmetil)- Una mezcla de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrah¡dro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) (100 mg), 4-amino-3-met¡l-benzonitrilo (2 eq), carbonato de cesio (168 mg), tr¡s(dibencilidenacetona)paladio(0) (Pd2(dba)3) (3.4 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantfos) (2.3 mg) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se irradió en condiciones de microondas a 150°C durante 30 minutos. Se añadieron cantidades adicionales de carbonato de cesio (168 mg), Pd2(dba)3 (3.4 mg) y Xantfos (2.3 mg) y la mezcla se sometió otra vez a condiciones de microondas a 50°C durante 30 minutos. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó con agua. La capa de acetato de etilo se secó (sulfato sódico) y el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se purificó usando MDAP para dar el compuesto del título (20 mg). RMN ( eOD) d 1.25 (6H, d), 1.29-1.43 (2H, m), 1.70 (2H, d), 1.81-1.93 (1 H, m), 2.33 (3H, s), 3.21-3.50 (5H, m), 3.98 (2H, dd), 7.01 (1 H, s), 7.49 (1 H, dd), 7.55 (1 H, an.), 8.02 (1 H, d), 8.09 (1 H, s) LC/MS, t = 2.89 min, Ion molecular observado [MH+] = 393 de acuerdo con la fórmula molecular C23H28 4O2 EJEMPLO 221 6-(5-Cloro-2^iano-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)- nicotinamida Una mezcla de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidro-p¡ran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) (100 mg), 2-amino-4-clorobenzonitrilo (61 mg), carbonato de cesio (154 mg), tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (3.2 mg), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetil-xanteno (Xantfos) (2.2 mg) y dioxano (1 ml), se agitó a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 24 horas. La mezcla se dejó enfriar y el material ¡nsoluble se filtró y lavó con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por trituración con éter seguido de recristalización en metanol, para dar el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (53 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.2-1.3 (2H, m), 1.21 (6H, d), 1.62 (2H, d), 1.77 (1H, m), 3.15 (2H, t), 3.29 (2H, t), 3.33 (1H, m), 3.86 (2H, d), 7.05 (1 H, s), 7.36 (1H, d), 7.46 (1 H, s), 8.36 (1 H, d), 8.79 (1H, t), 9.00 (1H, s), 9.74 (1 H, s). LC/EM t = 2.3 min, [MH+] 413 de acuerdo con la fórmula molecular C22H2535CIN402.
EJEMPLO 222 6-(2^;iano-5-metil-fenilamino)^-isopropil-N-(tetrahidro-piran^-ilmetil)- nicotinamida De una forma similar al ejemplo 221 , la 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) (100 mg) y el 2-amino-4-metilbenzonitrilo (44.5 mg) dieron el compuesto del título (38 mg). LC/EM t = 1.9 min, [MH+] 393 de acuerdo con la fórmula molecular C-23H28N4O2.
EJEMPLO 223 6-í3-Cloro-fenilamino)-N-(1.1-dioxo-tetrahidro-1J6-tiofen-3-ilmetil)- - isopropil-nicotinamida De una forma similar a la descrita en el ejemplo 50, el ácido 6-(3-cloro-fenilamino)-4-isopropil-nicotínico (descripción 13) (30 mg) y el hidrocloruro de la C- .I-dioxo-tetrahidro-l^-tiofen-S-ilJ-metilamina (Argile et al., J. Chem. Soc. (C), 1967, 2156) (23 mg) dieron el compuesto del título (32 mg).
LC/EM t = 3.0 min, [??*] 422 de acuerdo con C2oH2435CIN3 EJEMPLO 224 N-Ciclobutilmetil-4-isopropil-6-(3-trifluorometoxi-fenilamino)- nicotinamida De una forma similar al ejemplo 6, la 6-cloro-N-ciclobutilmetil-4-isopropil-nicotinamida (descripción 6) (80 mg) y la 3-trifluorometoxianilina (0.5 mi) dieron el compuesto del título (41 mg). LC/MS, t = 3.73 min, Ion molecular observado [MH+] = 408 de acuerdo con la fórmula molecular C21 H24F3N3O2.
CUADR0 15 Los ejemplos 225 a 233 se prepararon por el método dado en la columna 4, y se purificaron por el procedimiento dado en la columna 5.
Método de preparación G Como para la preparación del ejemplo 75 Método de preparación J Como para la preparación del ejemplo 46 Método de purificación E Técnica autopreparativa de masa dirigida Método de purificación H Biotage Horizon Ejemplo Nombre del compuesto Estructura del compuesto Método Métod 1 . Tiempo de retención n° de o de (min). prepara purifica 2. [MH+ ] ción ción 3. Fórmula molecular 225 6-(2,3-Difluoro-fenilamino)- G E 2.82 min 4-isopropil-N-(tetrahidro- 390 p¡ran-4-¡lmetil)-nicot¡namida C21 H25F2N3O2 F H 226 6-(3,5-Bis-trifluorometil- G E 3.60 min fenilamino)-4-isopropil-N- 490 (tetrahidro-piran-4-ilmetil)- C23H25F6N3°2 nicotinamida F 227 6-(2,4-Difluoro-fenilamino)- G E 2.70 min 4-¡sopropil-N-(tetrahidro- 390 piran-4-¡lmetil)-nicot¡nam¡da C21 H25F2N3C-2 F H 228 6-(3-Etinil-fenilamino)-4- G E 2.88 min isopropil-N-(tetrahidro-piran- 378 4-ilmetil)-nicotinamida C23H27 3O2 1 CUADRO 16 Los ejemplos 234 a 279 en este cuadro se prepararon por el método y tiempo de reacción dados en la columna 4, y su purificación por el procedimiento dado en la columna 5.
Método G Ejemplos preparados como el ejemplo 75 Método K Ejemplos preparados como el ejemplo 221.
Método de purificación E Técnica autopreparativa dirigida a la masa Método de purificación H Biotage Horizon Método de purificación L La reacción se evaporó, se recogió en DCM/MeOH 1 :1 , se filtró, evaporó, y el residuo se trituró con MeOH.
Ejemplo Método/ Método de TR (min), (MH+) N° Nombre Estructura Tiempo purificación De acuerdo con de la fórmula reacción molecular 234 6-(5-Bromo-2-metil- G E 3.0 fenilamino)-4-isopropil- 30 min 446 N-(tetrahidro-piran-4- C22H2879Br s02 ilmetil)-nicotinamida 235 6-(2-Bromo-5-fluoro- G E 3.0 fenilamino)-4-¡sopropil- 1 hora 450 N-(tetrahidro-piran-4- C2iH2579BrFN302 ilmet¡l)-nicotinamida Br 236 6-(2-Fluoro-5- CF3 0 G E 3.2 trifluorometil- 30 min 440 fenilamino)-4-isopropil- C22H25F4N302 N-(tetrahidro-piran-4- ilmetil)-nicotinamida l H 237 6-(2-Cloro-5- G E 3.4 trifluorometil- 1 hora 456 fenilamino)-4-isopropil- C22H2535CIF3N302 N-(tetrahidro-piran-4- ¡lmetil)-nicotinam¡da ¿, H 238 6-(2-Bromo-5-trifluorometil- G E 3.4 fenilamino)-4-isopropil-N- 1 hora 500 (tetrahidro-piran-4-ilmetil)- C22H2579BrF3N302 nicotinamida Br 239 6-(3-Bromo-4-ciano- G E 3.10 fenilamino)-4-isopropil-N- 459 (tetrahidro-piran-4-ilmetil)- 30 min C22H2581BrN402 nicotinamida 1 H 240 6-(2-Bromo-4- G E 3.40 trifluorometoxi-fenilamino)- 518 4-isopropN-N-(tetrahidro- 30 min C22H258 BrF3N303 piran-4-ilmetil)-nicotinamida Br 241 6-(3-Cloro-2-metil- G E 2.29 fenilamino)-4-isopropil-N- 402 (tetrahidro-piran-4-ilmetil)- 30 min C22H2835C1N302 nicotinamida 242 6-(3,5-Difluoro-fenilamino)- G E 3.06 4-isopropil-N-(tetrahidro- 390 piran-4-ilmetil)-nicotinamida 30 min C21 H25F2N3O2 H 243 6-(2-Cloro-4-fluoro- G E 2.86 fenilamino)-4-isopropil-N- 406 (tetrahidro-piran-4- 30 min C2i H2535CIFN302 ilmetil)-nicotinamida Cl H 244 6-(4-Cloro-2-metil- G E 2.90 fenilamino)-4-isopropil-N- 402 (tetrahidro-piran-4- 30 min C22H2835CIN302 ilmetil)-nicotinamida 245 6-(2-Fluoro-3- G H 3.72 trifluorometil-fenilamino)- 30 min 424 N-ciclopentilmetil-4- C22H25F4N3O isopropil-nicotinamida F F 246 6-(2-Metil-4-cloro- G H 3.50 fenilamino)-N- 30 min 386 ciclopentilmetil-4- C22H2835CIN30 isopropil-nicotinamida 247 6-(3-Cloro-4-ciano- G H 3.68 fenilamino)-N- 30 min 397 ciclopentilmetil-4- C22H2535CIN40 isopropil-nicotinamida H 248 6-(4-bromo-2-cloro G E 3.91 fenilamino)-N- 30 min 450 ciclopentilmetil-4- C2iH2579Br35CIN30 isopropil-nicotinamida a 249 N-Ciclobutilmetil-6-(2,4- G F 3.24 difluoro-fenilamino)-4- 1 hora 360 ¡sopropil-nicotinamida C20H23F2 3O F 250 N-Ciclobutilmetil-6-(2,4- G F 3.75 d¡cloro-fen¡lamino)-4- 1 hora 392 ¡sopropil-nicotinamida c20H2335Cl2 3O Cl 251 N-Ciclobutilmetil-6-(3,4- G Producto 3.89 dicloro-fenilamino)-4- 1 hora bruto 392 isopropil-nicotinamida purificado c20H2335ci2N3° por H trituración con DCM/Éter 1 :1 252 N-Ciclobutilmetil-6-(2,3- G H 3.68 dicloro-fenilamino)-4- 1 hora 392 isopropil-nicotinamida c20H2335ci2N3° Cl 253 6-(2-Cloro-4-fluoro- G F 3.37 fenilamino)-N- 1 hora 376 ciclobutilmetil-4- C2oH2335CIFN30 isopropil-nicotinamida N N Cl 254 6-(3-Cloro-4-fluoro- G H 3.63 fenilamino)-N- 1 hora 376 ciclobutilmetil-4-isopropil- C2oH2335CIFN30 nicotinamida H 255 6-(4-Bromo-2-cloro- G H 3.81 fenilamino)-N- 1 hora 436 ciclobutilmetil-4-isopropil- C2oH2379Br35ciN30 nicotinamida Cl 256 6-(2-Bromo-4-cloro- G H 3.75 fenilamino)-N- 1 hora 436 ciclobutilmetil-4-isopropil- c20H2379Br35CIN3O nicotinamida Br 257 N-ciclobutilmetil-6-(2- G H 3.64 fluoro-3-trifluorometil- 1 hora 410 fenilamino)- 4-isopropil- C21 H23F4N3O nicotinamida F F 258 6-(4-Cloro-2-metil- G H 3.35 fenilamino)-N- 1 hora 372 ciclobutilmetil-4-isopropil- C2i H2635CIN30 nicotinamida CH3 H 259 6-(2-Cloro-4-ciano- K L 3.41 fenilam¡no)-N- 3 horas 383 c¡clobutilmetil-4- C21 H2335CIN40 ¡sopropil-nicotinamida Cl 260 6-(4-C¡ano-2-fluoro- K L 3.32 fenilamino)-N- 4 horas 367 ciclobutilmetil-4- C21 H23FN4O isopropil-nicotinamida F 261 6-(4-Ciano-2-metil- K L 3.24 fenilamino)-N- 4 horas 363 ciclobutilmetil-4- C22H26N4O ¡sopropil-nicotinamida CH, H 262 6-(2-Cloro-4- K E 3.86 trifluorometil- 4 horas 426 fenilamino)-N- C21 H2335CIF3N30 ciclobutilmetil-4- isopropil-nicotinamida Cl 263 N-Ciclobutilmetil-6-(3,5- ci o G H 4.01 d¡cloro-fen¡lamino)-4- 1 hora 392 isopropil-nicotinamida c20H2335cl2N3° H 264 N-Ciclobut¡lmet¡l-6-(2.5- ci ? o G H 3.78 dicloro-fenilam¡no)-4- 1 hora 392 isopropil-nicotinamida C20H2335Cl2N3O Cl 265 N-Ciclobutilmet¡l-6-(3,5- G H 3.57 difluoro-fenilamino)-4- 1 hora 360 isopropil-nicotinamida C20H23F2N3O H 266 6-(5-Cloro-2-fluoro- ci ?"' 0 G H 3.62 fenilamino)-N- 1 hora 376 ciclobutilmetil-4- C2oH2335CIFN30 isopropil-nicotinamida F 267 6-(2-Cloro-5-fluoro- G H 3.56 fenilamino)-N- 1 hora 376 ciclobutilmetil-4- c20H2335c,FN3° isopropil-nicotinamida Cl 268 6-(3-Cloro-fenilamino)- G H 3.28 N-isobutil-4-isopropil- 30 min 346 nicotinamida C 9H2435CIN30 H 269 N-lsobutil-4-isopropil-6- G H 3.53 (3-trifluorometil- 30 min 380 fenilamino)-nicotinamida C20H24F3 3O F H 275 6-(3,5-Difluoro- G H 3.56 fenilamino)-N-isobutil- 30 min 348 4-isopropil- C19H23F2N3O nicotinamida H 276 6-(5-Cloro-2-fluoro- G H 3.60 fenilamino)-N-isobutil- 30 min 364 4-isopropil- C1 9H2335CIFN30 nicotinamida F H 277 6-(3-Bromo G H 3.63 fenilamino)-N-isobutil- 30 min 392 4-isopropil- Ci gH2481BrN30 nicotinamida H 278 6-(2,4-Dicloro- G E 3.2 fenilamino)-N-(1 ,1- 30 min 456 d ioxo-tetra h ¡d ro- 1 P- a partir de la C2oH2335Cl2N303S tiofen-3-ilmetil)-4- descripción isopropil-nicotinamida Ai H 0 38 279 6-(4-Bromo-3-fluoro- G E 3.2 fenilamino)-N-(1 ,1- 30 min 484 dioxo-tetrahidro-1 / 6- a partir C2oH2379BrFN303S tiofen-3-ilmetil)-4- de la isopropil-nicotinamida descripción 38 CUADRO 17 Los ejemplos de este cuadro se prepararon por el método y tiempo de reacción dados en la columna 4, y se purificaron por el procedimiento dado en la columna 5.
Método G Los ejemplos se prepararon como para el ejemplo 75 Método K Los ejemplos se prepararon como para el ejemplo 221.
Método de purificación E Técnica autopreparativa de masa dirigida Método de purificación H Biotage Horizon Ejemplo Método / Método de TR (min), (MH+) N° Nombre Estructura Tiempo de purificación De acuerdo con reacción la fórmula molecular 280 6-(2-Cloro-5-fluoro- G E 3.1 fenilamino)-4-isopropil- 1 hora 406 N-(tetrahidro-piran-4- C2i H2535CIFN302 ilmetil)-n¡cotinamida 281 6-(2-Cloro-5-metil- G E 3.0 fenilamino)-4-isopropil- 30 min 402 N-(tetrahidro-piran-4- C22H2835CIN3G"2 ¡lmet¡l)-nicotinamida 282 6-(2-Fluoro-5-metil- G E 2.8 feniiamino)-4-isopropil- 30 min 386 N-(tetrahidro-p¡ran-4- C22H28FN3O2 ¡lmetil)-nicotinam¡da F 283 6-(5-Fluoro-2-metil- G E 2.7 fenilam¡no)-4-isoprop¡l- 1 hora 386 N-(tetrahidro-piran-4- C22H28FN3O2 ¡lmet¡l)-nicot¡nam¡da 284 6-(3-Bromo-2-metil- G E 2.98 fenilam¡no)-4-isopropil- 448 N-(tetra idro-piran-4- 30 min c22H288l BrN3°2 ilmetil)-nicot¡namida 285 4-lsopropil-6-(2-metil- G E 3.14 4-trifluorometoxi- 452 fenilamino)-N- 30 min C23H28F3N3°3 (tetrahidro-piran-4- ilmetil)-nicotinamida 1 H 286 6-(3-Fluoro-2-metil- G E 2.70 fenilamino)-4-isopropil- 386 N-(tetrahidro-piran-4- 30 min C22H28FN3O2 ilmetil)-nicotinamida 287 6-(3-Bromo-5- G E 3.59 trifluorometil- 501 fenilamino)-4-isopropil- 30 min C22H2581 BrF3N3 N-(tetrahidro-piran-4- o2 ilmetil)-nicotinamida 288 6-(4-Ciano-fenilamino)- G E 3.60 4-isopropil-N- 490 (tetrahidro-piran-4- 30 min C22H26N4O2 ilmetil)-nicotinamida H 289 6-(4-Cloro-2-fluoro- G E 2.72 fen¡lamino)-4-isopropil- 379 N-(tetrahidro-piran-4- 30 min C2i H2535CIFN302 ilmet¡l)-n¡cotinam¡da F H 290 6-(4-bromo-2-fluoro- G E 3.75 fenilamino)-N- 434 ciclopentilmetil-4- 30 min C2iH2579Br FN30 isopropil-nicotinamida N N F 291 6-(2-Bromo-4- G H 3.84 trifluorometoxi- 1hora 486 fenilamino)-N- C2i H2379BrF3N302 ciclobutilmetil-4- isopropil-nicotinamida Br 292 N-Ciclobutilmetil-6-(2- K E 3.71 fluoro-4-trifluorometil- 410 fenilamino)-4-isopropil- 8 horas C21 H23F4N3O nicotinamida F EJEMPLO 293 6-(4-Ciano-2-fluoro-fenilamino)-N-ciclopentilmetil-4-isopropil Preparado de una forma similar al ejemplo 221 a partir de 6-cloro-N-ciclopentilmetil-4-isopropil-nicotinamida (descripción 10) y 4-ciano-2-fluoro-anilina, para dar el compuesto del título (16 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.16 (6H, d), 1.23 (2H, m), 1.51-1.68 (6H, m), 2.11 (1H, m), 3.17 (21-1, s), 4.11 (1H, s), 7.25 (1 H, s), 7.61 (1 H, d), 7.80 (11-1, d), 8.12 (1H, s), 8.43 (1 H, s), 8.72 (1 H, t), 9.37 (1 H, s). LC/EM t = 3.4 min, [MH+] 381 , de acuerdo con la fórmula molecular C22H25FN4O.
EJEMPLO 294 6-(4-Bromo-3-trifluorometil-fenilamino)-4-isopropil-N-ftetrahidrop¡ran-4 ilmetill-nicotinamida Una mezcla de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) (100 mg), 4-bromo-3-trifluorometil-anilina (ex Lancaster,162 mg), ácido metanosulfónico (44 µ?) en 1 ,4-dioxano (1 mi) se irradió en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. Después de separar el 1 ,4-dioxano a presión reducida, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (5 mi) y salmuera (2 mi) y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó usando el sistema Biotage Horizon. La purificación dio el compuesto del título en forma de un sólido blanco (47 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.16-1.23 (8H, d,m), 1.60-1.63 (2H, d), 1.75 (1 H, m), 3.10 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.41 (1H, m), 3.85 (2H, d), 6.80 (1H, s), 7.73 (1 H, d), 7.83 (1 H, d), 8.16 (1 H, s), 8.38-8.42 (2H, m), 9.70 (1 H, s). LC/EM t = 3.5 min, [MH+] 500, de acuerdo con la fórmula molecular C22H2579Br F3N302.
EJEMPLO 295 6-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiP-nicotinamida Preparado de una forma similar al ejemplo 294 a partir de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) y 4-fluoro-3-trifluorometil-anilina (ex Lancaster, 120 mg). Purificado por trituración con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (121 mg). RMN (DMS0-d6) 5 1.09-1 .24 (8H, d,m), 1.60-1.63 (2H, d), 1.76 (1 H, m), 3.10 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.41 (1 H, m), 3.85 (2H, d), 6.78 (1 H, s), 7.42 (1 H, t), 7.86 (1 H, d), 8.13 (1 H, s), 8.30 (1 H, d), 8.40 (1 H, t), 9.60 (1 H, s). LC/E t = 3.3 min, [MH+] 440, de acuerdo con la fórmula molecular C22H25F4N3O2.
EJEMPLO 296 6-(314-Dibromo-fen¡lamino)-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)- nicotinamida Preparado de una forma similar al ejemplo 294 a partir de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-n¡cot¡namida (descripción 8) y 3,4-dibromoanilina (169 mg). Purificado usando el sistema Biotage Horizon para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (76 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.09-1.23 (8H, d,m), 1.60-1.63 (2H, d), 1.76 (1 H, m), 3.10 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.41 (1 H, m), 3.85 (2H, d), 6.78 (1 H, s), 7.48 (1 H, d), 7.59 (1 H, d), 8.15 (1 H, s), 8.38 (2H, t), 9.52 (1 H, s). LC/EM t = 3.5 min, [MH+] 510, de acuerdo con la fórmula molecular C2iH2579Br2N302.
EJEMPLO 297 6 4-Bromo-3-fluoro-fenilamino HSOpro Preparado de una forma similar al ejemplo 294 a partir de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) y 4-bromo-3-fluoro-anilina (128 mg). Purificado por trituración con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (88 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.15-1.25 (8H, d,m), 1.60-1.63 (2H, d), 1.76 (1H, m), 3.10 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.41 (1H, m), 3.85 (2H, d), 6.81 (1H, s), 7.30 (1H, d), 7.54 (1H, t), 8.04 (1H, d), 8.15 (1H, s), 8.40 (1H, t), 9.64 (1H, s). LC/EM t = 3.3 min, [MH+] 450, de acuerdo con la fórmula molecular C2i H25F79BrN302.
EJEMPLO 298 6-f2-Cloro^-trifiuorometil-fenilamino)-N-ciclopentilmetil-4-isopropil- Preparado de una forma similar al ejemplo 294 a partir de 6-cloro-N-ciclopentilmetil-4-isopropil-nicotinamida y 2-cloro-4-trifluorometilanilina, para dar el compuesto del título (30 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.18 (8H, m), 1.50-1.68 (6H, m), 2.11 (1 H, m), 3.16 (2H, s), 3.37 (1 H, s), 7.29 (1H, s), 7.64 (1 H, d), 7.83 (1 H, s), 8.09 (1 H, s), 8.43 (1H, s), 8.52 (1 H, d), 8.80 (1 H, s). LC/EM t = 4.0 min, [ H+] 440, de acuerdo con la fórmula molecular C22H2535CIF3 30.
EJEMPLO 299 6-(3^-Difluoro-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilrnetin- nicotinamida Una mezcla de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidrop¡ran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) (100 mg), 3,4-difluoroanilina (ex Lancaster, 87 mg), ácido metanosulfónico (44 µ?) en 1 ,4-dioxano (1 ml) se irradió en condiciones de microondas a 180°C durante 30 minutos. El sólido se disolvió en metanol y después se evaporó a presión reducida. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (5 mi) y salmuera (2 mi) por lo cual quedó un sólido en la interfase. El sólido se filtró y se lavó con agua y acetato de etilo para dar el compuesto del título (43 mg). RMN (D SO-d6) d 1.16-1.25 (8H, d,m), 1.60-1.62 (2H, d), 1.75 (1 H, m), 3.10 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.41 (1 H, m), 3.85 (2H, d), 6.85 (1 H, s), 7.29 (1 H, d), 7.37 (1 H, q), 7.97 (1 H, s), 8.08 (1 H, s), 8.45 (1 H, t), 9.80 (1 H, s). LC/EM t = 3.0 min, [MH+] 390, de acuerdo con la fórmula molecular C21 H25F2N3O2.
EJEMPLO 300 6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenilamino)-4-isoprop¡l-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiO-nicotinamida Preparado de una forma similar al ejemplo 291 a partir de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) (100 mg) y 4-cloro-3-trifluorometil-anilina (ex Lancaster, 131 mg). Purificado por trituración con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (79 mg).
R N (DMS0-d6) d 1.16-1.24 (8H, d,m), 1.60-1.63 (2H, d), 1 .76 (1 H, m), 3.11 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.41 (1 H, m), 3.85 (2H, d), 6.80 (1 H, s), 7.58 (1 H, d), 7.91 (1 H, d), 8.16 (1 H, s), 8.39 (1 H, s), 8.41 (1H, t), 9.70 (1 H, s). LC/EM t = 3.5 min, [MH+] 456, de acuerdo con la fórmula molecular C22H2535CIF3 302.
EJEMPLO 301 6-(4-Metil-3-trifluorometil-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiQ-nicotinamida Preparado de una forma similar al ejemplo 291 a partir de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrah¡dropiran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) (100 mg) y 4-metil-3-trifluorometilanilina (ex Lancaster, 118 mg). Purificado por trituración con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (105mg). RMN (DMSO-d6) d 1.15-1.24 (8H, d,m), 1.60-1.63 (2H, d), 1.76 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.1 1 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.41 (1 H, m), 3.85 (2H, d), 6.76 (1 H, s), 7.31 (1 H, d), 7.76 (1 H, d), 8.13 (1 H, s), 8.18 (1 H, s), 8.37 (1 H, t), 9.45 (1 H, s). LC/EM t = 3.2 min, [MH+] 436, de acuerdo con la fórmula molecular C23H28F3N3O2.
EJEMPLO 302 6^2^toro^rifluorometoxi-fenilarnino)-4-isopropil-N-(tetrahidropiran- Preparado de una forma similar al ejemplo 291 a partir de 6- cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) (100 mg) y 2-cloro-4-trifluorometoxianilina (ex Acros, 142 mg). Purificado usando el sistema Biotage Horizon detallado al principio de la sección experimental y por trituración con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (20 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.16-1.23 (8H, d,m), 1.59-1.62 (2H, d), 1.75 (1 H, m), 3.1 1 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.37 (1 H, m), 3.84 (2H, d), 7.09 (1 H, s), 7.34 (1 H, d), 7.58 (1 H, s), 8.04 (1 H, s), 8.20 (1 H, d), 8.38 (1 H, t), 8.66 (1 H, s). LC/EM t = 3.4 min, [MH+] 472, de acuerdo con la fórmula molecular C22H2535CI F3N303.
EJEMPLO 303 6-(2-Ciano-3-met¡l-fenilamino)^-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-8lmetil)- nicotinamida Preparado de una forma similar al ejemplo 221 a partir de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicotinamida (descripción 8) (100 mg) y 2-ciano-3-metilanilina (ex Fluca, 44 mg) para dar el compuesto del título (60 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.16-1.23 (8H, d,m), 1.59-1.62 (2H, d), 1.75 (1H, m), 2.46 (3H, s), 3.11 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.37 (1H, m), 3.84 (2H, d), 6.96 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.67 (1H, d), 8.03 (1H, s), 8.39 (1H, t), 9.13 (1H,s). LC/EM t = 2.7 min, [MH+] 393, de acuerdo con la fórmula molecular C23H28 4O2.
EJEMPLO 304 6-(3-Cloro-2^iano-fenilamino)-4-isopropil-N-ftetrahidropiran-4-ilmetil) nicotinamida Preparado de una forma similar al ejemplo 221 a partir de 6-cloro-4-isopropil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicot¡namida (descripción 8) (100 mg) y 3-cloro-2-cianoanilina (ex Lancaster, 51 mg), para dar el compuesto del título (64 mg). RMN (DMSO-d6) d 117-1.23 (8H, d,m), 1.59-1.62 (2H, d), 1.75 (1 H, m), 3.1 1 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.37 (1 H, m), 3.85 (2H, d), 7.03 (1 H, s), 7.32 (1 H, d), 7.60 (1H, t), 7.87 ( H, d), 8.07 ( H, s), 8.42 ( H, t), 9.41 (1 H, s). LC/EM t = 2.8 min, [MH+] 413, de acuerdo con la fórmula molecular C22H2535CIN402.
EJEMPLO 305 6-(3-Cloro-fenilaminoH-(1-hidroxi-meti^ nicotinamida 1 ) 6-Cloro-1 ,1 ,dimetil-1 H-furor3,4-c1píridin-3-ona A una solución de 2,2,6,6,-tetrametilpiperidina (ex Aldrich, 13.44 g) en tetrahidrofurano (90 mi) a -55°C en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota butil-litio en hexano 1.6 M (ex Aldrich, 80 mi). Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de ácido 6-cloronicotínico (ex Aldrich, 5 g) en tetrahidrofurano (40ml) y la solución se agitó a -71 °C durante 2 horas. La solución se trató con acetona (23 mi) y después se dejó calentar a temperatura ambiente. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se disolvió en agua (100 mi), y se acidificó a pH 3 con ácido clorhídrico concentrado. El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el compuesto del título (4.42 g). RMN (DMSO-d6) d 1.65 (6H, s), 8.11 (1 H, s), 8.91 (1 H, s). LC/EM t = 2.0 min, [MH+] 198, de acuerdo con la fórmula molecular C9H835CIN02. 2) 6-(3-Cloro-fenilamino)-1 ,1 ,dimetil-1 H-furof3.4-c1piridin-3-ona Una mezcla de 6-cloro-1 ,1 ,dimetil-1 H-furo[3,4-c]piridin-3-ona (100 mg), 3-cloroanilina (ex Lancaster, 318 mg), ácido metanosulfónico (65 µ?) en 1 ,4-dioxano (1 mi), se irradió en condiciones de microondas a 180° durante 30 minutos, el sólido se disolvió en metanol, después se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (5 mi) y agua (2 mi), y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó por trituración con éter para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (30 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.61 (6H, s), 6.91 (1 H, s), 7.04 (1 H, d), 7.34 (1 H, t), 7.55 (1H, d), 7.93 (1 H, t), 8.69 (1 H, s), 9.96 (1 H, s). LC/EM t = 3.3 min, [MH+] 289, de acuerdo con la fórmula molecular C15H1335CI 202. 31 6-(3-Cloro-fenilamino)-4-(1-hidroxi-metil-etil)-N- (tetrahidropiran-4-ilmetil)-nicotinamida A una solución de 4-aminometiltetrahidropirano (ex Combi- Blocks, Inc, 60 mg) en diclorometano seco (2 mi) en atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota trimetilaluminio en hexano 2.0 M (ex Aldrich, 280 µ?) y la solución se agitó durante 15 minutos. Después se añadió una solución de 6-(3-cloro-fenilamino)-1 ,1-dimetil-1 H-furo[3,4-c]piridin-3-ona (70 mg) en diclorometano seco (2 mi) y la mezcla se agitó a 40°C toda la noche. Se añadió una porción adicional de 4-aminometiltetrahidropirano (80 mg) y trimetilaluminio en hexano 2.0 M (380 µ?) en diclorometano seco (3 mi), y la mezcla se agitó durante 48 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (10 mi) y agua (5 mi) y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a presión reducida. Se purificó usando el sistema de Biotage Horizon detallado al principio de la sección experimental, para dar el compuesto del título en forma de un sólido blanco (40 mg). RMN (DMSO-d6) d 1.18-1.23 (2H, m), 1.47 (6H, s), 1.62-1.65 (2H, d), 1.80 (1 H, m), 3.11 (2H, t), 3.28 (2H, t), 3.85 (2H, d). 6.06 (1H, s), 6.93 (1 H, d), 7.05 (1 H, s), 7.28 (1 H, t), 7.48 (1 H, d), 8.07 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.67 (1 H, t), 9.53 (1H, s).
LC/EM t = 3.0 min, [MH+] 404, de acuerdo con la fórmula molecular C2i H2635CIN303.
EJEMPLO 306 El siguiente compuesto se preparó como para el ejemplo 75 a partir del producto intermedio de la descripción 5.
Las formulaciones para uso farmacéutico que incorporan los compuestos de la presente invención, se pueden preparar en diferentes formas y con numerosos excipientes. A continuación se dan ejemplos de dichas formulaciones.
EJEMPLO 307 Formulación para inhalar Un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable (1 mg a 100 mg) se aeroliza de un inhalador con dosis medida para suministrar la cantidad deseada de fármaco por uso.
EJEMPLO 308 Formulación de comprimido Comprimidos/ingredientes Por comprimido 1. Ingrediente activo 40 mg (Compuesto de fórmula (I) o derivado farmacéuticamente aceptable) 2. Almidón de maíz 20 mg 3. Ácido algínico 20 mg 4. Alginato sódico 20 mg 5. Estearato magnésico 1.3 mg Procedimiento para formular comprimidos Los ingredientes 1 , 2, 3 y 4 se mezclan en un mezclador adecuado. Se añade en porciones suficiente agua a la mezcla, con mezclamiento cuidadoso después de cada adición, hasta que la masa tiene una consistencia que permite su conversión en gránulos húmedos. La masa húmeda se convierte en gránulos pasándola por un granulador oscilatorio usando un tamiz de malla No 8 (2.38 mm). Después los gránulos húmedos se secan en un horno a 60°C hasta que están secos. Los gránulos secos se lubrican con el ingrediente No 5, y los gránulos lubricados se comprimen en una prensa para comprimidos adecuada.
EJEMPLO 309 Formulación parenteral Se prepara una composición farmacéutica para administración parenteral disolviendo una cantidad adecuada de un compuesto de fórmula (I) en polietilenglicol con calor. Después, esta solución se diluye con agua para inyecciones Ph Eur. (hasta 100 mi). Después la solución se hace estéril por filtración a través de un filtro de membrana de 0.22 micrómetros, y se sella en envases estériles. Hay que entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de los grupos particulares y preferidos descritos en lo que antecede. La solicitud de la que esta descripción y reivindicaciones forman parte, se puede usar como base para prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior se pueden dirigir a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente memoria. Pueden tener la forma de producto, composición, procedimiento, o reivindicaciones de uso, y pueden incluir, a modo de ejemplo y sin limitación las siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en la que: Y es fenilo, no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes; R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de d e, cicloalquilo de C3-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con halógeno; R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con N al que están unidos forman un anillo heterociclilo no aromático, de 4 a 8 miembros, opcionalmente sustituido; R3 es un grupo heterociclilo no aromático, de 4 a 8 miembros, un grupo cicloalquilo C3-8, un alquilo de C1.10 lineal o ramificado, un alquenilo de C2-10. un cicloalquenilo de C3-8, un alquinilo de C2-10, o un cicloalquinilo de C3-8, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido, o R5; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci.6, cicloalquilo de C3-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con halógeno, COCH3 o S02Me; R5 es en el que p es 0, 1 ó 2, y X es CH2, O o S; R6 es un alquilo de Ci-6 sustituido o no sustituido o cloro, y R10 es hidrógeno, o R10 es un alquilo de C1-6 sustituido o no sustituido o cloro, y R6 es hidrógeno; R7 es OH, alcoxi de Ci-6, NR8aR8 , NHCOR9, NHSO2R9 o SOqR9; R8a es H o alquilo de Ci-6; R8b es H o alquilo de Ci-6; R9 es. alquilo de C1-6; q es 0, 1 ó 2; o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula (la): caracterizado además porque R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-6l cicloalquilo de C3-6, o alquilo de Ci-6 sustituido con halógeno; R2 es (CH2)mR3 donde m es 0 ó 1 ; o R1 y R2 junto con N al que están unidos forman un anillo heterociclilo no aromático seleccionado de azetidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, tetrahidropiridinilo, azapina, oxapina, azaciclooctanilo, azaoxaciclooctanilo y azatiaciclooctanilo, cualquiera de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: alquilo de C-i.6. alcoxi de C-i-6, hidroxi, ciano, halógeno, sulfonilo, metilsulfonilo, NR8aR8b, CH2fenilo, NHCOCH3, (=O), CONHCH3 y NHSO2CH3; R3 es 2- ó 3-azetidinilo, oxetanilo, tioxetanilo, tioxetanilo-s-óxido, tioxetanilo-s.s-dióxido, dioxalanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiofenilo-s,s-dióxido, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tiomorfolinilo-s.s-dióxido, tetrahidropiridinilo, dioxanilo, tetrahidro-tiopirano-1 ,1 -dióxido, azapina, oxapina, azaciclooctanilo, azaoxaciclooctanilo, azatiaciclooctanilo, oxaciclooctanilo, tiaciclooctanilo, un grupo cicloalquilo de C3.8, un alquilo de CMo lineal o ramificado, un alquenilo de C2-10. un cicloalquenilo de C3-8. un alquinilo de C2-10, o un cicloalquinilo de C3-8 o R5; cada uno de los cuales puede no estar sustituido o estar sustituido con 1 , 2 0 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de d-6, alcoxi de Ci-6, hidroxi, ciano, halógeno, sulfonilo, metilsulfonilo, NR8aR8b, CH2fenilo, NHCOCH3, (=0), CONHCH3 y NHSO2CH3; R4 se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, o alquilo de C1-6 sustituido con halógeno, COCH3. o S02Me; R5 es donde p es 0, 1 ó 2, y X es CH2 , 0 o S; R6 es un alquilo de Ci-6 sustituido o no sustituido o cloro, y R 0 es hidrógeno o R10 es un alquilo de Ci.6 sustituido o no sustituido o cloro, y R6 es hidrógeno; R7 es OH, alcoxi de Ci-6, NR8aR8b, NHCOR9, NHSO2R9 o SOqR9; R8a es H o alquilo de C1-6¡ R8b es H o alquilo de Ci-6; R9 es alquilo de R 1 es alquilo de Ci.6, alquilo de C1-6 sustituido con halógeno, alcoxi de Ci-5, hidroxi, ciano, halógeno, grupo alquilsulfonilo de Ci.6, -CONH2, -NHCOCH3, -COOH, alcoxi de C1-6 sustituido con halógeno, SO2NR8aR8b o alquinilo de Ci-6; q es 0, 1 ó 2; d es 0.1 , 2, ó 3; o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque R1 es hidrógeno.
4. - El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado además porque R4 es alquilo de Ci-6 o hidrógeno.
5. - El compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente, caracterizado además porque R6 es t-butilo, isopropilo o CF3.
6.- Un compuesto como se describe en cualquiera de los ejemplos 1 a 306.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado de 6-(3-Cloro-fenil-amino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(3-Bromo-fenil-amino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(2,4-Dicloro-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinam¡da; 4-lsopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-6-(3-trifluorometoxi-fenilamino)-nicotinamida; 4-terc-Butil-6-(2,4-dicloro-fen¡lamino)-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(3-Cloro-4-ciano-fenilam¡no)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(4-Bromo-2-cloro-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(3,4-Dicloro-fenilamino)-4-isopropil-N-(tetrahidro-piran-4-¡lmetil)-nicotinamida; 6-(2-Bromo-4-trifluorometoxi-fenilam¡no)-4-isopropÍI-/V-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(3,5-Difluoro-fenilamino)-4-isopropil-A/-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-nicotinamida; 6-(2,4-Dicloro-fenilamino)-N-(tetrahidro-piran-4-¡lmetil)-4-tr¡fluorometil-nicotinam¡da; o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de conformidad con cualquier reivindicación precedente o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable.
9. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque además comprende un vehículo o diluyente farmacéutico para el compuesto.
10. - Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptable para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un estado que es mediado por la actividad de los receptores de cannabinoides 2, que comprende la administración a dicho sujeto.
11. - El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el estado es un trastorno inmune, un trastorno inflamatorio, dolor, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, osteoartritis u osteoporosis.
12.- El uso como se reclama en la reivindicación 10, en donde el dolor se selecciona del dolor inflamatorio, dolor visceral, dolor en el cáncer, dolor neuropático, dolor de la parte baja de la espalda, dolor musculoesquelético, dolor postoperatorio, dolor agudo y migraña.
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