TW200413321A - Compounds - Google Patents
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Description
200413321 A7 B7 五、發明說明（1) 發明所屬之拮術領城 本案係有關於新穎之吡啶衍生物，包含該些化合物之 醫藥組成物及其用於治療疾病，特別是疼痛，該疾病係直 接或間接藉由大麻驗(cannabinoid)受體活性之增加或減少 5 所造成者。 先前技術 大麻驗係印度大麻（Cannabis sativa)中之一特定種類之 具精神活性(psychoactive)化合物，其包含約六十種不同分 10 子’隶具代表性者為大麻紛、大麻二紛與四氮大麻齡之多 種異構物。大麻之治療活性之知識可溯及五千年前之中國 古代’當時大麻係用於治療氣喘、偏頭痛及一些婦科疾 病。之後該些用途更為確立，於1850年代，大麻萃取物 被收錄於美國藥典並保留至1947年。 15 已知大麻鹼會對不同之系統及/或器官造成不同的效 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 應’其中最重要者為作用於中樞神經系統及心血管系統。 這t效應包括s己憶與認知之改變、欣快症及鎮靜作用。大 麻鹼亦可增加心跳速率及改變全身性動脈壓力。支氣管緊 縮、免疫調節及發炎等相關周邊效應亦已被觀察到。大廚 20鹼可降低眼壓與影響呼吸及内分泌系統之能力亦多見諸文 獻，此可參照例如L.E.Hollister，大麻之健康狀態，曼風 ，第38卷，第i至20頁（1986)。更近期地，發現大 麻鹼可抑制細胞及體液免疫反應及表現抗發炎之性質，象 照Wirth等人，大麻類之抗發炎性質，太免赴皇^，第％ 本紙張尺度_中_家縣(CNS)A4規格⑽χ 297公楚） 200413321 A7 B7 五、發明說明（2) 卷，第 1991 至 1995 頁（1980)。 除前述之益處外，大麻之治療用途係有爭議的，其原 因在於其相關之精神活性效應（導致依賴性或成癮），與眾 多之尚未完全清楚之副作用。雖然此領域之研究自194〇
5年代即已展開，指涉大麻鹼係直接而非二級作用於CNS 效應之證據因無法鏗定受體、缺乏相關之内生之大麻驗配 子之貧料及，直到最近，缺乏受體次型選擇性化合物等故 而受限制。 第一個被發現之大麻鹼受體主要係位於大腦中，神經 10細胞系中及，僅有較少部分，以周邊程度。依其位置觀 之該父體稱之為中央受體(CB1)，參照Matsuda等人，π 大麻鹼受體之結構及其被選殖cDNA之作用表現”，直_ 盡:第346卷，第561至564頁（199〇)。第二個大麻鹼受 體係於脾臟被鑑定出，並被認為用以調節大麻鹼之非精神 15活性效應，參照Munro等人，”大麻鹼周邊受體之分子鑑 定’’，農J1，第365卷，第61至65頁（1993)。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 k束’部分可作為該兩種大麻驗受體之促效劑之化人 物已被製得。例如，使用治療青光眼之二羥基咄咯·(1，23_ d，e>1，夂笨並啐畊衍生物以及使用作為治療多種精神疾 2〇病、偏頭痛、癲癇、青光眼等之免疫調節劑或精神影響劑 之二笨基-吡唑衍生物均為已知。此可分別參照美國專 利第5，112,820號與歐洲專利第576357號。然而，由於這 ，化合物對CB1及CB2兩種受體均有活性，是故會導= 嚴重的精神活性效應。 ----—_ - 4 -_ 本紙張尺度細+ _ t_eNS)A4規格⑵0x297公釐） —^〜——- 200413321 A7 B7 五、發明說明（3) ' ----- 依照前述指示及CB2受體於免疫系統之優先位置可確認 CB2於調節不同來源之刺激物之免疫及抗發炎反應中具特定角 色。 〃 凿/遭受疼痛之患者全體數量相當龐大(約為三億人），主要係 5 背痛、骨關節痛及手術後疼痛。神經病之疼痛(伴隨神經單 位病灶如藉由糖尿病、fJJV、疱疹感染或中風)緩慢但仍實際上 發生’癌症所致疼痛亦同。 引起疼痛症候群之致病機制可分為兩個主要部份： -屬組織發炎反應之部份(發炎疼痛）； 10 *屬神經單位病灶之部份型式所致者(神經病之疼痛）。 [又丨生發灾疼痛包括永久性之骨關節炎、慢性低度背痛及風 溼性關節炎。此種疼痛肇因於急性與進行中之損傷及/或發炎。 其可為自發性或刺激性疼痛。 致病之過敏性由生理上過度刺激而造成，並釋放可導致過 15度刺激性發炎之媒介物。CB2受體係於發炎細胞(丁細胞、B細 胞、巨噬細胞、肥胖細胞)上表現，並藉抑制細胞反應/發炎媒 介物釋放以媒介免疫抑制反應。CB2受體亦可於感覺神經末端 表現故可直接抑制痛覺過敏。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CB2於免疫調節、發炎、骨質疏鬆、心血管、腎臟及其他 20疾病情狀之角色現正被研究中。依現有事實，大麻鹼與受體作 用後可调節不同功能性效應，又由CB2與CB1間低度相似性 之角度親之，發展出一系列可選擇性與特定受體次型作用之重 要性已獲得證明。現有之天然的或合成之大麻鹼並無法滿足此 種作用因其對兩種受體均有活性。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2ΐ0 χ 297公釐） 200413321
、發明說明（4) A基於則述，可選擇性調節大麻驗受體及因而調節伴隨這些 雙體之病原之化合物是必需的。因此，CB2調節子提供一獨特 之針對免疫疾病、發炎、骨f疏鬆、腎局部缺 病原情狀之研究。 /、他玍里上 曼明内笔 10 一本發明提供-新穎之式(Ι)σ比唆衍生物及其醫藥上可接受之 何生物、包含此種化合物或其魅物之醫藥城物、及其 ⑽受體調節子之用途，其可用於治療多種疾病。 ’、、、 本發明更包含-種治療以動物，包含人類，⑽受 之疾病之方法，其包括將所需要之有效 、；丨 藥上可接受之衍生物投藥予動物。 口 s ”醫 本發明提供如下之式(I)化合物： 15 R' /N、
R4 I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 R1R2N、 (l) 其中 Y為未經取代或經一、二或三個取代基取代之笨 基； R1係選自於氫、Cw烷基、Cw環烷基或經_素取 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
R2 為(CH2)mR3，其中 m 為； 或R與R2 — i 至8-員非芳族雜^結合於^成—選擇性經取代之4 5 R為:4-至8_員非芳族雜環基團、一 一直鏈或支鏈之〇 ^ ^ 3-8衣烷基、 MG烷基、一 c2-1G烯基、一 c 基、一 C2.1G炔基 3-8%席 經取代或經取代或r5; 38衣、、·" 〃丨—基團可东 10 ，R4係選自於氫、Ci6烷基、C36環烧基或經齒素取 代之 Cl_6 烧基、C〇CH34 S02Me ; R5為 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 NR8aR8b nhcor9 其中p為0、1或2且X為CH2、Ο或S ; R6為經取代或未經取代之（Ci6)烷基或氯且RiG為 氮’或R1G為經取代或未經取代之(Cl_6)烷基或氯且 為氫； R7為OH、Cl_6烷氧基 NHS02R9 或 s〇qR9 ; 及心為Η或Cl_6烷基； R為Η或Ci_6院基； R9為Ck烧基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
q马ο、1或2 · 及其醫藥上可接受之衍生物。 於較佳貫施例中，γ炎 件每浐Α丨木 γ為一經取代之苯基。於一輕 1土灵施例中，γ Α έ<τ<，I ^ # H 為、、二1或2個取代基取代。若為單一取 代基者，於_較佳眚 ^ 上。 μ轭例中，該取代基係位於3位置 10 15 ' Υ經取代時，該取代基較佳係選自於：CN6貌 土 _素取代之Cw烷基、c〗6烷氧基、羥基、氰 基鹵素、烷基砜基、-CONH2、-NHCOCH3或· COOH。該取代基更可選自於經鹵素取代之ci6烷氧 基、ShNRhj^其中RSa與RSb如前定義者或ci 6炔 基。於一較佳實施例中，γ係被鹵素、氰基、甲氧基、 二亂曱氣基或甲基取代。 本發明之另一方面為式（Ia)化合物··
R1R2N
(R11)d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 其中 R1係選自於氫、Cle6烷基、C3-6環烷基或經ii素取 代之Ci.6烧基； R2為（CH2)mR3，其中m為〇或1 ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 __ B7 五、發明說明（7) ' —~~ 或R與R2 一起結合於N形成一選自於吖丁啶基、 吡咯啶基、嗎福咁基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、四氫 吡啶基、氮呼基、崎呼基、氮雜環辛烷基、氮氧環辛烧 基及氮硫環辛烷基之非芳族雜環，上述任一取代基可未 5經取代或經丨、2或3個選自於Cl_6烷基、Cl_6烷氧 基、羥基、氰基、鹵素、砜基、甲基砜基、NR8aR8b、 CH2 笨基、nhc〇Ch3(:=:〇)、c〇NHCH3 及 NHS〇2cH3 之 取代基所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 R3為2-或3-吖丁啶基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷 10基、硫雜環丁烷基-氧化物、硫雜環丁烷基-S，S-二氧 化物、二氧戊環基、咄咯啶基、四氫呋喃基、四氫硫苯 基、四氫硫苯基-S，s-二氧化物、嗎福咁基、六氳吡咬 基、六氫吡啡基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、硫嗎福 咁基、硫嗎福咁基-S，s-二氧化物、四氫吡啶基、二哼烷 15基、四氫硫哌喃―1，1-二氧化物、氮呼基、啐呼基、氮 雜裱辛烷基、氮氧環辛烷基、氮硫環辛烷基、硫雜環辛 烷基、C3·8環烷基、直鏈或支鏈Ci_iQ烷基、C2_1〇烯 基、c3_8環烯基、c2_1G炔基、c3-8環炔基或R5 ;任一上 述基團可未經取代或經i、2或3個選自於Ci6烷基、 20 Cw烷氧基、羥基、氰基、鹵素、砜基、甲基砸基、 NR R 、CH2 苯基、nhc〇CH3(=〇）、c〇NHCH3 及 NHS〇2CH3之取代基所取代； R4係選自於氫、Cw烷基、c3_6環烷基或經鹵素取 代之 Ci-6 烧基、COCH3 或 SC^Me ; 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公髮） 200413321
發明說明 R5為
經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 其6中？為°、1或2且XS CH2、Ο或S ; # R6為經取代或未經取代之（Ci_6)烷基或氣且&10為 風’或R10為經取代或未經取代之(Ci6)烧基或氯且r6 為氫； 10 R 為 〇H、C“6 烷氧基、NR8aR8b、NHC〇R9、 NHS〇2R9 或 SOqR9 ; R為H或Cle6燒基； R b為Η或Ci-6垸基； R為c〗_6烧基； 15 R為Cl-6烷基、經il素取代之Cw烷基、CV6烷氧 基、經基、氰基、鹵素、Cw烷基砜基、-CONH2、_ NHCOCH3、_c：Q〇H、經素取代之Cl 6烧氧基、 或 Ci_6 炔基； q為0、1或2 ; 20 d 為 〇、1、2 或 3; 及其醫藥上可接受之衍生物。 於一較佳實施例中，Ri為氫。 於一較佳實施例中，R4為C!-6烷基或氫，較佳為甲 基或氣’更佳為氫。
本紙張尺度巾關家辟(CNS)A4祕⑽X 297公董） 200413321 A7 B7 發明說明（9) 於一較佳實施例中，χ為CH2或〇。 當R1與R2—起結合於N形成一經取代之4_至8•員 非芳族雜環或R3經取代時，其可經丨、2或3個較佳選 自於Cw烧基、Cl_6烷氧基、羥基、氰基、_素或艰基 5所取代。此外該選擇性之取代基可選自於曱基颯基、 NR R 、CH2 苯基、nhc〇CH3(=〇)、c〇NHCH3 或 NHS〇2CH：3，其中與R8b如式⑴所定義者。 3 4 當R6或RlG為經取代之烷基時，其可經i、2或 個選自於羥基、Cl-6烷氧基、氰基、_素、NR8aR8b 10 CONR8aR8b、S02NR8aR8b、NR8ac〇R8b 或 NR8as〇2R8b 之 取代基所取代，較佳為羥基或氟。 於一較佳實施例中，…與R2 一起結合於N形成一 選擇性經取代之弘至6_員非芳族雜環。 於一較佳實施例中，R6為經取代或未經取代之（CM) 15烷基、亂或CHxFn，其中^卜二或卜乂為^^或 2,且相加至多為3且Rl0為氫，或r1〇為經取代 或未經取代之(Cw)烷基、氯或CHxFn，其中n為卜2 或3，X為〇、丨或2，且^ χ相加至多為3且r0為 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氫。 20 於一較佳實施例中，V為叔_丁基、異丙基或 CHxFn，R6較佳為異丙基或CHxFn，更佳為異丙基或 =且R10為氫，或妙為叔-丁基、異丙基或⑶上， R較佳為異丙基或CHxFn，更佳為異丙基或cf^r6 為氫。 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 χ 297公釐 200413321 A7 B7 五、發明說明（10) 於一較佳實施例中，R1G為氫。 於一較佳實施例中，R7為OH。 於一較佳實施例中，R5為
5 其中P為0、1或2。 10 於一較佳實施例中，當R3為選擇性經取代之0：3_8環 烷基或一選擇性經取代之4-至8-員非芳族雜環，m為 1 ° 於一較佳實施例中，R3為選擇性經取代之C3_6環 烷基或一選擇性經取代之4-至6-員非芳族雜環。 15 於一較佳實施例中，當R1與R2 —起結合於N形成 一選擇性經取代之雜環時，該環可選自於吡咯啶基、嗎 福ϋ林基、六氫吼17井基、六氫ϋ比咬基及四氫啦唆基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一較佳實施例中，當R3為選擇性經取代之非芳族 雜環，其可選自二氧戊環基、吡咯啶基、四氫呋喃基、 20 四氫硫苯基、四氫硫苯基-S，S-二氧化物、嗎福咁基、六 氫口比咬基、六氫吡畊基、四氫I喃基、四氫硫喻喃基、 二17号烧基、硫嗎福林基、二π亏烧基、硫嗎福咐基-S，S -二 氧化物及四氫ρ比咬基。 本發明之另一方面為式（lb)化合物： -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（ll r1r2n、
(R )d 其中 R1係選自於氫； R2為（CH2)mR3，其中m為0或1 ; 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 或R1與R2 —起結合於N形成一選自於。比17各咬基、 嗎福啉基、六氫吡畊基、六氫吡啶基、四氫吡啶基，上 述任一取代基可未經取代或經1、2或3個選自於Ci_6 烧基、Ck烧氧基、經基、氣基、鹵素、石風基、甲基石風 基、NR8aR8b、CH2 苯基、NHC0CH3(=0)、C〇NHCH3 及 nhso2ch3之取代基所取代； R3為二氧戊環基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫硫 苯基、四氫硫苯基-S，S-二氧化物、嗎福咁基、六氫吡啶 基、六氫吡畊基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、硫嗎福 咁基、硫嗎福咁基-S，S-二氧化物、二哼烷基、四氫吡啶 基、C3_8環烧基、直鏈或支鏈烧基’任一上述基團 可未經取代或經1、2或3個選自於Ci_6烧基、Ci-6烧 氧基、羥基、氰基、鹵素、砜基、甲基砜基、 NR8aR8b、CH2 苯基、NHC0CH3(=0)、CONHCH3 及 NHS02CH3之取代基所取代；或R5。 -13_ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l2) R4係選自於氫、C!_6烷基、C3_6環烷基或經鹵素取 代之C】_6烷基、COCH3或S〇2Me ; R5為
R6為經取代或未經取代之(Cu)烷基或氯； 10 1^為Η或C!_6烷基； 尺8|3為Η或Cw烷基； R11為Ci_6烧基、經鹵素取代之Ci-6烧基、Ci_6烧氧 基、羥基、氰基、鹵素、Cu烷基砜基、-0(^112、-NHCOCH3、-COOH、經鹵素取代之Cu烧氧基、 15 S02NR8aR8b 或 Ci_6 炔基； d 為 0、1、2 或 3 ; 及其醫藥上可接受之衍生物。 此外式（I)化合物可選自於式（Ic)化合物： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣
-14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321
其中： Y為苯基，其可奴 /、j經一、二或三個取代基取代； R係選自於氫、C ΙΛ. ^ ^ L Cl·6烷基、c3_6環烷基或經_素取 代之Cw烷基； R2 為(CH2):r3,其中 4〇或1; 或R與R起結合於N形成一選擇性經取代之5- 或員非芳族雜環； R3為一選擇性經取代之4_至8_員非芳族雜環、一選 10 擇性經取代之c3.8觀基、_選擇性娜狀直鏈或支 鏈CMG烷基或R5 ; 、R4係選自於氫、Cl.6絲、4_6環縣或經_素取 代之 Ci_6 烧基、C0CH3 或 S02Me ; R5為 15
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 20 其中P為0、1或2 ; R6為（C]·6)烧基、氯或CHxFn，其中^為！、2或3 X為〇、1或2，且η與X相加至多為3且尺1〇為氳， Rl0為（Cw)烷基、氯或CHxFn，其中η為i、2或3， 為〇、1或2，且η與X相加至多為3且反6為氫； R 為 OH、C】_6 烧氧基、、NHCOR9 NHS〇2R9 或 sOqR9 ; -15- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（14) 尺8&為Η或Cw烷基； 11813為Η或CK6烷基； R9為Cw烷基； q為0、1或2 ; 5 及其醫藥上可接受之衍生物。 於一特定具體例中，這些化合物對CB2之選擇性高 於CB1 〇較佳地這些化合物具有100倍之選擇性，即式 (I)化合物對選殖之人類大麻鹼CB2受體之EC50值約為 對選殖之人類大麻鹼CB1受體之EC5G值的100倍，或 10 於CB1受體具有小於10%之效用。 本發明除另行指定外，係使用下列定義加以描述： 用語「醫藥上可接受之衍生物」意指任何醫藥上可 接受之鹽類、酯類、該酯類之鹽類或式（I)化合物之溶合 物，或投予接受者後可提供（直接或間接）式（I)化合物之 15 任何其他化合物，或一活性代謝物或其殘基。 值得重視者為熟悉該項技藝人士可將式（I)化合物上 任何官能基加以修飾以提供其醫藥上可接受之衍生物， 且式（I)化合物可在多於一個位置上衍生化。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 值得重視者為於醫藥用途上，上述之鹽類為生理上 20 可接受之鹽類，但其他鹽類可發現其用途為例如製備式 (I)化合物及其生理上可接受之鹽類。生理上可接受之鹽 類包括 Berge、Bighley 與 Monkhouse 等人於 J· Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19.中所描述者。用語「醫藥上可接受之 鹽類」意指該鹽類由醫藥上可接受之無毒性鹼包括無機 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（15) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹼與有機鹼所製備者。由無機鹼衍生之鹽類包括鋁、 氨、鈣、銅、三價鐵、二價鐵、鋰、鎂、錳鹽、二價 猛、钾、鈉、鋅及其類似物。由醫藥上可接受之無毒性 有機鹼衍生之鹽類包括一級、二級與三級胺、經取代之 5 胺類包括天然發生之經取代之胺類、環胺類，與鹼性離 子交換樹脂如精胺酸、甜菜鹼、咖啡因、膽鹼、N，.N’-二苄基伸乙基二胺、二乙基胺、2-二乙基胺基乙醇、2-二甲基胺基乙醇、乙醇胺、伸乙基二胺、N-乙基-嗎福 口林、N-乙基六氫咐唆、還原葡糖胺（glucamine)、葡糖 10 胺、組胺酸、哈胺（hydrabamine)、異丙基胺、離胺酸、 甲基還原葡糖胺、嗎福咁、六氫吡畊、六氫吡啶、聚胺 樹脂、普魯卡因（procaine)、嘌吟、可可驗、三乙基 胺、三甲基胺、三丙基胺、胺基丁三醇（tromethamine) 及其類似物。當本發明化合物為鹼性時，其鹽類可藉醫 15 藥上可接受之無毒酸類，包括無機酸及有機酸而製備 之。此酸類包括乙酸、苯磺酸、苯曱酸、樟腦磺酸、檸 檬酸、乙烷磺酸、反式丁烯二酸、葡糖酸、谷胺酸、氳 溴酸、氫氯酸、羥基乙磺酸、乳酸、順式丁烯二酸、蘋 果酸、苯乙醇酸、曱烷磺酸、黏酸、硝酸、雙羥萘酸、 20 泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及其 類似物。 醫藥上可接受之鹽類之較佳實施例包含氨、鈣、 鎂、鉀及鈉鹽，與其自順式丁烯二酸、反式丁烯二酸、 苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、氫氯酸、磺 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（16) 酸、二伸甲基水楊酸、曱烷磺酸、乙烷二磺酸、丙酸、 酒石酸、水揚酸、檸檬酸、葡糖酸、天門冬胺酸、硬脂 酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對-胺基苯曱酸、麩胺 酸、本項酸、ί哀己基胺基確酸、構酸及頌酸所形成者。 用語「鹵素或鹵基」係用以表示氟、氯、溴或碘。 用語「烷基」作為一基團或一基團之一部係指一直 鍵或支鍵之烧基基團或其組合，例如一甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、 己基、1，1- 一甲基乙基或其組合。 用語「烷氧基」作為一基團或一基團之一部係指一 直鏈或支鏈之具有一氧原子結合於鏈上烷基基團，例如 一甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、 二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、己氧基、環戊氧美 或環己氧基。 ^ 15用語「環烧基」係指-封閉之非芳族碳環，例如 丁基、環戊基、環己基或環庚基或環辛基。 义 用語「稀基」作為一基團或一基團<一部係指—首 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 鏈或支鏈之具有-或多個雙鍵之碳鏈或其組合，例如— 乙烯基正丙烯基、異丙烤基、丁稀基 20基或其組合。 ^丞己烯 或多個雙鍵之 環己烯基或環 用語「環烯基」係指-封閉之具有一 非芳族碳環，例如環丁稀基、環戊烯基、 庚蝉基或環辛稀基。 用語「炔基」 作為一基團或一基團之—部係指—直
200413321 Α7 Β7 五、發明說明（π) 鏈或支鏈之具有一或多個參鍵之碳鏈或其組合，例如一 乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基或其組合。 用語「環炔基」係指一封閉之具有一或多個參鍵之 非芳族碳環，例如環丁炔基、環戊炔基、環己炔基或環 5 庚炔基或環辛炔基。 當R1與R2 —起結合於Ν形成一選擇性經取代之雜 環時，該雜環可選擇性地包括1、2、3或4個雜原子。 該環可為飽和或不飽和。較佳為該原子係選自於氧、氮 或硫。四員雜環之一實施例為吖丁啶。五員雜環之實施 10 例包含σ比洛σ定基。六員雜環之實施例為嗎福咐基、六氫 口比井基或六氳1^比σ定基。另一實施例為四氫ρ比11定基。七員 雜環之實施例為氮呼或氧呼。八員雜環之實施例為氮雜 環辛基、氮氧雜環辛基或氮硫雜環辛基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 當R3為一選擇性經取代之非芳族雜環基團時，該雜 15 環可包括1、2、3或4個雜原子。較佳為該原子係選自 於氧、氮或硫。四員基團之實施例為2-或3-吖丁啶 基、氧雜環丁烧基（oxetanyl)、硫氧雜環丁烧基 (thioxetanyl)、；疏氧雜環丁烧基-s-氧化物及硫氧雜環丁 烷基-s，s-二氧化物。五員雜環之實施例為例如二啐茂烷 20 基（dioxalanyl)、比洛淀基、四氫吱喃基與四氫硫苯基。 此外，其亦可為四氫硫苯基-s，s-二氧化物。六員雜環之 實施例為嗎福咁基、六氫吡咬基、六氫吡畊基、四氫哌 喃基、四氮硫σ底喃基、硫嗎福啡基與硫嗎福咐基-s，S-二 氧化物。其他實施例可為四氫吡啶基、二哼烷基 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（1〇 (dioxanyl)及四氫硫哌喃-1，1-二氧化物。七員雜環之實 施例為氮呼或氧呼。八員雜環之實施例為氮雜環辛基、 氮氧雜環辛基或氮硫雜環辛基、氧雜環辛基與硫雜環辛 基。 5 本發明之一特定具體例化合物可選自於： 6-(3 -氣-苯基-胺基）-4-異丙基-1ST-(四氮-σ底喃-4 -基曱 基）-菸醯胺； 6-(3- >臭-苯基-胺基）-4-異丙基-Ν-(四氮-σ辰喃-4-基甲 基)-菸醯胺； 10 6-(2,4 -二鼠-苯基胺基）-4 -異丙基-Ν-(四氮-ϋ底喃·4_基 甲基)-菸醯胺； 4-異丙基-Ν-(四鼠-嗓喊-心基甲基）-6-(3-二氣曱氧基-苯基胺基)-菸醯胺； 4_三級丁基-6-(2,4-雙-氯-苯基胺基）-N-(四氯-味喃-4-15 基甲基)-菸醯胺； 6-(3-氣-4-氣基-苯基胺基)-4 -異丙基-N-(四鼠-σ辰喃-4-基甲基)-菸醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6-(2-氣-3-三氯甲基-苯基胺基)-4-異丙基-Ν-(四氮-口底 喃-4-基曱基)-菸醯胺； 20 6-(4 ->臭-2 -氯-苯基胺基)-4 -異丙基-N-(四鼠底喃-4-基 甲基）-菸醯胺； 6-(3,4-二氯-苯基胺基）_4-異丙基-Ν-(四氮辰喃-4 -基 甲基)-菸醯胺； 6-(2->臭-4-三氣甲氧基-苯基胺基）-4-異丙基-Ν-(四鼠- -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l9 哌喃-4-基甲基）-菸醯胺； 6-(3,5-二氯•苯基胺基）-4-異丙基-N-(四氮-唆喃-4-基 曱基）-菸醯胺； 6-(2,4-二氣-本基胺基）-N-(四鼠-口底喃_4_基甲基）-4-三 氟曱基-菸醯胺； 或其醫藥上可接受之衍生物。 式（I)化合物可藉流程1製備之：
Scheme 1 10
〇PG N 、R1C
Η I A R4 加熱 ynr4/^n:
R6 O
OPG 去保護
R6 O
OH YNfT N 、R
R° O R3(CH2)mNHRi fpY^N^R3 15 其中L為一離去基，例如鹵基，PG為一保護基 例如曱基、乙基或苄基，以及R1、R3、R4、R6、R1G m與Y如式⑴化合物所定義者。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 另外式（I)化合物可藉如流程2而製得： 20
Scheme 2
OH R6MgBr R6 Ο
L N
Mn(0Ac)3.H20 -21 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（20)
5 其中L為一離去基，例如鹵基如氯，以及R1、R2、 R4與Y如式（I)化合物所定義者。 此外式⑴化合物之R1G為未經取代或經取代之（Cu) 烷基或氯且R6為氫時，可藉如流程3而製得：
Scheme 3
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中L為一離去基，例如鹵基如氯，以及R1、R2、 R4與Y如式（I)化合物所定義者。 20 此外式（I)化合物之R10為未經取代或經取代之（Cu) 烷基或氣且R6為氫時，可藉如流程4而製得··
C02Et -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（2l) 5 15 20
NR4Y ”中L為一離去基，例如鹵基如氯，以及Ri、y R與Y如式（I)化合物所定義者。 你Λ須_的是本發明包括所有之式⑴化合物的異4 八醫樂上可接受之衍生物，包括所有之幾何異構 2異構及光學異構型與其混合物（例如消旋混合物） 5 (Γ化合物產生額外之不對稱中心時，本發明包含J Z所有可能之非對映異構物，且包括其混合物。^ :之異構型可利用習知方法被分離或解析為各別單— :二可利用習知合成方法或特定立體構形或不對稱^ 成法或得其任一異構型。 物/π發明亦包括放射性同位素標定之化合物，該化名 :::於式！與下列所示者，但其一或多個原子被一! 取；界中財發現者不同原子量或質量數之原子所 石山#可併人本發明化合物中之同位素之實例包括氫、 反、風、氧、磷、氟、峨以及氯之同位素，例如- UC、14c、及 125ι Ή 包含 述之同位素及/或它原子之㈣位素的本發 -23- 200413321 A7 B7 五、發明說明（22) 之化合物及該化合物之醫藥上可接受之鹽類均位於本發 明之範圍内。以同位素標記之本發明化合物，例如併入 放射性同位素如3H、14C可用於藥物及/或組織分佈試 驗之受質。氚，即3H，與碳-14，即14C同位素由於其 5 易於製備與可偵測性故較佳。nC與18F同位素特別有 用於PET(正子放射斷層分析），與1251同位素特別有用 於SPECT(單一光子放射電腦化斷層分析），均可用於腦 部影像。此外，以較重同位素如氘，即2H，取代，可 影響特定治療之優點而導致較大之代謝穩定性，例如增 10 加體内之半生期或降低所需劑量，因此於部份狀況下為 較佳。以同位素標記之式I化合物與本發明後述者通常 可藉流程及/或下列實施例中所揭示之步驟利用一易於 取得之同位素標定試劑取代一未以同位素標定之試劑而 製得。 15 式（I)化合物可以結晶型或非結晶型而製得，若為結 晶型則可選擇性地被水合或溶合。其計量上之水合物或 溶合物與包含各種量之水及/或溶劑之化合物均包含於 本發明之範圍内。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物可具選擇性地與CB2受體結合，以 20 及可因此用於治療由CB2受體媒介之疾病。 由其與CB2受體結合之能力觀之，本發明之化合物 可用以治療以下疾病。因此，式⑴化合物可作為止痛 劑。例如其可用與治療慢性發炎疼痛（如伴隨著風濕性 關節炎、骨關節炎、風濕性脊椎炎、痛風性關節炎與青 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（23) 年型類風濕關節炎所致之疼痛）包括疾病修飾之性質與 接合結構的保護；肌骨骼疼痛；低背及頸部疼痛；扭傷 及拉傷；神經痛；交感神經保持之疼痛；肌炎；伴隨著 癌症與纖維肌痛之疼痛；伴隨著偏頭痛之疼痛；伴隨著 5 感冒或其他病毒感染之疼痛，例如一般著涼；風濕熱； 伴隨著功能性腸疾病如非潰瘍性消化不良、非心血管性 之胸痛與腸道過敏症候群之疼痛；伴隨著心肌局部缺血 之疼痛；手術後疼痛；頭痛；牙痛；經痛、慢性疼痛、 牙痛痛覺、骨盆痛、中風後疼痛與月經痛。 10 本發明之化合物亦可用於多發性硬化症、風濕性關 節炎、骨關節炎、風濕性脊椎炎、痛風性關節炎與青年 型類風濕關節炎之疾病修飾與接合結構的保護。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之化合物可特別用於治療神經痛。神經痛症 候群於傳統上被區分為如下之神經損傷與所致之可持續 15 數月或數年之疼痛，即使原損傷已痊癒後亦然。神經損 傷可發生於周邊神經、背根、脊髓或腦部特定區域。神 經痛症候群包含糖尿病神經痛、坐骨神經痛、非特定低 背痛、多發性硬化症疼痛、纖維肌痛、HIV-相關之神經 痛、皰療後神經痛、三叉神經痛、與由身體創傷、斷 20 肢、癌症、毒素或慢性發炎情況所致之疼痛。這些情況 難以治療且即使許多藥物已知具有有限功效，完全的疼 痛控制仍難以達成。神經痛的症狀係令人難以相信地多 變，且常被描述為自發性地射傷或撕裂傷疼痛或進行中 地灼痛。此外，亦有伴隨著正常非疼痛性之感覺疼痛， -25- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（24) 如坐立不安（感覺異常及感覺遲鈍）、觸感增加^感覺^ 敏）、無害刺激（動態、穩定或熱的觸痛）後之痛覺、有害 刺激（熱、冷、機械性痛覺過敏）後之痛覺、移除刺激後 之持續痛覺（病態痛覺）或選擇性感覺途彳f之缺乏 5 少。 式（I)化合物亦可用於治療發燒。 式（I)化合物亦可用於治療發炎，例0療皮膚隋狀 、·目I部疾病如 (如曰曬、灼傷、濕疹、皮膚炎、牛皮癣）’ ^ T i ^、眼部組織之 青光眼、視網膜、視網膜病變、葡萄膜炎 _ 10 *氣管炎、肺 急性損傷（如結膜炎）；肺部疾病如氣喘、久” ^ 氣腫、過敏性鼻炎、呼吸壓迫症候群、過敏性肺/包人仏 ^ 漱、胃腸道 農夫肺、慢性阻塞性肺部疾病（COPD)，务 ^ 督炎、伐利羅
疾病（如口腔潰瘍、克羅恩氏症、萎縮彳生月A 腐、局部性 佛症（varialoforme)、潰瘍性結腸炎、腹膜參’ ， 15 ^被、胃部食道 迴腸炎、腸道過敏症候群、發炎性腸道 反流病症催吐、食道炎）、器官移植；與發炎有關之其 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 他情狀如血管疾病、偏頭痛、結節性動脈外層炎、甲狀 腺炎、再生障礙性貧血、霍奇金氏病、硬皮病、重症肌 無力、多發性硬皮病、肉瘤病、腎性症候群、貝塞特氏 病、多發性肌炎、牙齦炎、心肌局部缺血、發熱、紅瘅 性狼瘡、肌腱炎、滑囊炎與修格連氏乾燥症。 式（I)化合物亦可用於治療膀胱發炎後之膀胱過動 症。 式（I)化合物亦可用於治療免疫疾病如自體免疫# 26- 本紙張尺度適用t國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200413321 A7 B7 五、發明說明（25) 病、免疫缺乏疾病或器官移植。式（I)化合物亦對增加 HIV感染之潛在性具有效果。 式（I)化合物亦可用於治療不正常之血小板作用（如血 管病變）。 5 式⑴化合物亦可用於治療神經炎、心灼熱、吞σ燕困 難、突發過敏、尿失禁、膀胱炎或搔癢症。 式（I)化合物亦可用於製備具利尿作用之藥物。 式⑴化合物亦可用於治療陽萎或勃起障礙。 式（I)化合物亦可用於減低非固醇類抗過敏藥 10 (NSAID’s)及環氧化腾-2(COX-2)抑制劑之血循環 (hemodynamic)畐丨J 作用 ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I)化合物亦可用於治療神經退化疾病與神經退化 如癡呆症特別是退化性癡呆症（包括老年癡呆症、阿茲 海默氏症、匹克氏症、亨丁頓氏症、巴金森氏症與庫賈 15 氏症、運動神經元疾病）；血管癡呆（包括多元梗塞癡 呆）；以及伴隨顱内占位性病變之癡呆症；外傷；感染 與相關情狀（包括HIV感染）；巴金森氏症之癡呆；代 謝；毒素；缺氧症與維他命缺乏；及伴隨老年之輕度知 能障礙，特別是伴隨老化之記憶損害。該化合物亦可用 20 於治療肌萎縮性側索硬化症（ALS)與神經發炎。 式（I)化合物亦可用於神經保護與治療中風、心臟麻 痺、心肺分流、創傷性腦損傷、脊髓損傷或相似情況後 之神經退化。 式（I)化合物亦可用於治療耳鳴。 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（26) 式（I)化合物亦可用於治療精神病例如精神分裂、憂 鬱（本用語於此係包含躁鬱症、憂鬱症、具有或不具有 心理型、緊張型、憂鬱型、非典型或產後開始之單發或 復發性重鬱發作患者、季節性憂鬱、早期或晚期開始及 5 具有或不具有非典型之輕鬱症、神經性憂鬱與社會畏懼 症、與伴隨癡呆症如阿茲海默型、情感性分裂症或憂鬱 型憂鬱、與由醫學情狀包括但不限於心肌梗塞、糖尿 病、小產或堕胎專所致之憂營病症）’焦慮症（包括'般 性焦慮症與社會性焦慮症），恐慌症，恐懼症，社會畏 10 懼症，強迫性失調症，創傷後壓力疾病，記憶疾病包括 癡呆症、失憶症、與老年有關之記憶損害，進食行為疾 病包括神經性厭食症、心因性暴食症，性功能障礙，睡 眠疾病（包括日夜節奏失調、睡眠困難、失眠、睡眠呼 吸暫停及發作性睡病），戒除藥物濫用如古柯驗、乙 15 醇、尼古丁、苯二氮泮類（benzodiazepines)、醇類、咖 啡因、天使塵（類-苯環利啶化合物）、鴉片（例如大麻、 海洛因、嗎啡）、安非他命或安非他命相關藥物（如右旋 安非他命、甲基安非他命）或其組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式（I)化合物亦可用於預防或減低依賴，或預防或減 20 低耐受或反耐受（reverse tolerance) —致成瘾性藥劑 (dependence-inducing agent)。致成瘾性藥劑例如鸦片類 (如嗎啡）、CNS鎮靜劑（如乙醇），精神興奮劑（如古柯驗) 與尼古丁。 式⑴化合物亦可用於治療腎功能障礙（腎炎，特別是 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（27) 腎絲球增殖變化、腎炎症候群），肝功能障礙（肝炎、硬 化），胃腸功能障礙（腹瀉）與直腸癌。 式（I)化合物亦可用於治療膀胱發炎後之膀胱過動 症。 5 必須瞭解的是除有另行敘明者外，所提及之治療包 含治療已發展之症狀與預防性治療。 根據本發明之更另一方面，吾人提供一式（I)化合物 或其醫藥上可接受之衍生物，其可用於人類或獸醫之醫 療。 10 根據本發明之另一方面，吾人提供一式（I)化合物或 其醫藥上可接受之衍生物，其可用於治療一以大麻鹼受 體2活性媒介之情狀。 根據本發明之更另一方面，吾人提供一治療人類或 動物患有以大麻鹼受體2活性媒介之情狀的方法，其係 15 包含投予該對象一治療有效量之式（I)化合物或其醫藥上 可接受之衍生物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 根據本發明之更另一方面，吾人提供一治療人類或 動物患有免疫疾病、發炎疾病、疼痛、風濕性關節炎、 多發性硬皮症、骨關節炎或骨質疏鬆症之方法，其係包 20 含投予該對象一治療有效量之式（I)化合物或其醫藥上可 接受之衍生物。較佳為該疼痛係選自於發炎疼痛、術後 疼痛、急性疼痛或偏頭痛。更佳為該發炎疼痛係選自於 伴隨風濕性關節炎或骨關節炎之疼痛。 根據本發明之更另一方面係提供式（I)化合物或其醫 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（28) 藥上可接受之衍生物用於製造一用於治療或預防一情狀 如免疫疾病、發炎疾病、疼痛、風濕性關節炎、多發性 硬皮症、骨關節炎或骨質疏鬆症之藥劑。 較佳為該疼痛係選自於發炎疼痛、内臟疼痛、癌症 5 疼痛、神經痛、低背疼痛、肌骨痛、術後疼痛、急性疼 痛或偏頭痛。更佳為該發炎疼痛係選自於伴隨風濕性關 節炎或骨關節炎之疼痛。 為將式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物用於治 療人類或其他哺乳類，通常將之依據標準藥學實務配方 10 形成醫藥組成物。因此本發明之另一方面係提供一含有 式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物之適用於人類或 獸醫之醫療的醫藥組成物。 此處所使用之「調節子」意指拮抗劑、全效或部分 之促進劑與反促進劑。於此調節子之一具體例為促進 15 劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此處所使用之用語「治療」或「醫治」包括治療已 發展之疾病與亦包括其預防。此處所使用之用語「預 防」意指避免一已受苦之患者之症狀或防止已受苦患者 症狀復發且並不限於該苦惱之完全預防。 20 式（I)化合物及其醫藥上可接受之衍生物可依標準方 式投藥以治療所指出之疾病，例如口服、靜脈、舌下、 皮下、經皮、栓塞、吸入或經頰投藥。 式（I)化合物及其醫藥上可接受之衍生物當以口服而 具活性者可被調配為糖漿、丸劑、膠囊及錠劑。一糖漿 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413321 调配物通常由化合物或其鹽於一液體載體如乙醇、花生 油栋櫚油、甘油或水與香味或加色劑之分散液或溶液 而組成。當該組成物為丸劑型式，任何習用於製備固體 调配物之醫藥載體均可使用。此種載體之實例包括硬脂 5 ^鎂石T粉、滑石、明膠、金合歡膠、硬脂酸、澱 =、乳糖及蔗糖。當該組成物為膠囊型式，任何習用之 膠囊裝填均可適用，例如於_硬質之明膠膠囊外殼中使 用j述之載體。當該組成物為軟明膠外殼膠囊型式，任 何習用之用以製備分散液或懸浮液之醫藥載體均可被考 1〇慮，例如水溶性膠、纖維素、矽酸鹽或油脂，且被置入 一軟明膠外殼膠囊中。 典型之靜脈用組成物由一化合物或衍生物於一無菌 之水溶性或非水溶性載體之溶液或懸浮液所組成，其可 選擇性包含一靜脈可接受之油類，例如聚乙二醇、聚乙 15烯吡咯酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。 、典型之吸入用組成物為一溶液、懸浮液或乳液型 式，其可以一乾粉或使用一習用之推進物如二氯二氟甲 烧或三氯氟甲烷之氣膠方式投藥。 典型之栓劑調配物包含一式⑴化合物及其醫藥上可 接义之衍生物，其於以此方式投藥時具有活性，且併與 一結合及/或潤滑劑，例如聚合之二元醇、明膠、可可 奶油或其他低熔點蔬菜蠟或脂類或其合成之類似物。 典型之皮下或經皮調配物包含一習知之水溶性或非 水溶性媒介物，例如乳脂、軟膏、乳液或糊狀物，或以
本紙張尺度適財關家標準(CNS)A4規格（21{) χ297公
200413321 A7 B7 五、發明說明（30) ------ 一加以藥物之石膏、貼片或薄膜。 較佳為該組成物為一單位劑量型式，例如一丸劑、 膠囊或已虿度之氣膠劑量，使得可以單一 口服投藥之每一單位劑量包含適當之自〇〇1亳克/ 5公斤至500毫克/公斤，例如w毫克/公斤至5〇〇毫克/ 公斤，及較佳為0.01毫克/公斤至1〇〇毫克/公斤，例如 1毫克/公斤i 100毫克/公斤，且每一靜脈投藥之單位 劑量包含適當之由其自由酸計算者為〇1毫克/公斤至 100毫克/公斤之式⑴化合物及其醫藥上可接受之衍生 10物。每一經鼻投藥之單位劑量包含適當之1-400毫克且 杈佳為每人10至200毫克。一局部之調配物包含適當 之0.01至5.0%之式（I)化合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 口服投藥之每日劑量療法係適當之由其自由酸計算 者為〇·〇1毫克/公斤至40毫克/公斤之⑴化合物及其醫 15藥上可接受之衍生物。靜脈投藥之每日劑量療法係適當 之由其自由酸計算者為0.001毫克/公斤至40毫克/公斤 之（I)化合物及其醫藥上可接受之衍生物。鼻内投藥之每 曰劑量療法係適當為10至500毫克/每人。其活性成分 每曰可投予1至6次使足以產生所欲之活性。 2〇 將本發明化合物製備為奈米顆粒可為較優者。此可 改良該化合物之口腔之生物可提供性（bioavailability)。 為此目的，本發明之「奈米顆粒」係定義為固體顆粒中 有50%的顆粒具有小於1微米之顆粒大小者，更佳為小 於0.75微米者。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（3〇 化合物（I)固體顆粒之顆粒大小可藉雷射繞射測定。 一適於以雷射繞射測定顆粒大小之儀器為Lecotrac雷射 顆粒分析儀，其使用一與一 QUIXEL分散單元結合之 HELOS光學工作檯。 5 許多用以合成奈米顆粒型式之固體顆粒之方法係已 知的。典型的此種方法涉及一磨碎方法，較佳為一於表 面修飾劑存在下之濕潤磨碎方法，其可抑制集結及/或 當奈米顆粒生成時之晶體生長。另這些方法可涉及一沉 殿方法，較佳為一自非水溶性溶劑中之藥物之溶液的於 10 水溶性介質中之沉澱法。 因此，於另一方面，本發明提供一用以製造如前所 述之奈米顆粒型式之式（I)化合物的方法，該方法包括磨 碎或沉澱。 製備固體奈米顆粒型式之代表性方法被描述於以下 15 專利與公開文獻： 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Violanto與Fischer之美國專利第4826689號， Liversidge等人之美國專利第5145684號，Na與 Rajagopalan 之美國專利第 5298262 號，Liversidge 等人 之美國專利第5302401號，Na與Rajagopalan之美國專 20 利第5336507號，Illig與Sarpotdar之美國專利第 5340564 號，Na 與 Rajagopalan 之美國專利第 5346702 號，Hollister等人之美國專利第5352459號，Lovrecich 之美國專利第5354560號，Courteille等人之美國專利 第5384124號，June之美國專利第5429824號，Ruddy •33- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（32) 等人之美國專利第5503723號，Bosch等人之美國專利 第5510118號，Bruno等人之美國專利第5518號， Eickhoff等人之美國專利第5518738號，De Castro之美 國專利第5534270號，Canal等人之美國專利第 5 5536508號，Liversidge等人之美國專利第5552160 號，Eickhoff等人之美國專利第5560931號，Bagchi等 人之美國專利第5560932號，Wong等人之美國專利第 5565188號，Eickhoff等人之美國專利第5571536號， Desieno與Stetsko等人之美國專利第5573783號， 10 Ruddy等人之美國專利第5580579號，Ruddy等人之美 國專利第5585108號，Wong之美國專利第5587143 號，Franson等人之美國專利第5591456號，Wong之美 國專利第5622938號，Bagchi等人之美國專利第 5662883號，Bagchi等人之美國專利第5665331號， 15 Ruddy等人之美國專利第5718919號，Wiedmann等人 之美國專利第 5747001 號，WO93/25190 ， W096/24336 ， WO97/14407 ， W098/35666 ， W099/65469 ， WOOO/18374 ， WOOO/27369 ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 WO00/30615 與 W001/41760。 20 這些方法可輕易用於製備式（I)化合物之奈米顆粒型 式。這些方法形成本發明之另一方面。 本發明之方法較佳使用一濕潤磨碎步驟，其自一磨 碎機如分散磨碎機開始以製造一奈米顆粒型式之化合 物。本發明亦可使用一習知之濕潤磨碎技術而實施，例 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7
五、發明說明（33) 如描述於Lachman等人，工業製藥之原理與實施’第一 章，「磨碎」，第45頁，1986。 於更進一步的細微化，W002/00196(史密斯克萊美 占公司）描述了一使用一磨碎機之濕潤磨碎步骤’其至 5少部份表面以尼龍（聚醯胺）製成並包含一或多種内部潤 滑劑，可用以製備奈米顆粒型式之固態顆粒藥物。 本發明之另一方面提供一種製備奈米顆粒型式之本 發明化合物之方法，其包含於一具有至少一腔體與攪拌 裝置之磨碎機中濕潤磨碎一化合物之分散物，該腔體及 10 /或該攪拌裝置包含一以潤滑之尼龍，如W002/00196 所描述者。 用於濕潤磨碎之本發明化合物分散物通常為一粗糙 化合物於一液態介質之分散液。「分散」係指化合物必 須不溶於液態介質。代表性之液態介質為水性介質。使 15 用本發明之方法所產生之本發明粗糙化合物之平均顆粒 大小可至多為直徑1毫米。此優點可避免化合物需要前 處理程序。 本發明之另一方面為被注入磨碎機之水性介質包含 自約1%至約40%w/w之式⑴化合物，較佳為自約1%至 20 約 30%w/w，更佳為約 20%w/w。 水性介質可更包括一或多個醫藥上可接受之水溶性 載體，其適合於立體穩定化及於磨碎為醫藥組成物後之 化合物（I)之處理，例如藉由喷塗乾燥。醫藥上可接受之 賦型劑最適於立體穩定化與喷塗乾燥者為表面活性劑如 -35- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413321 r\ f B7 五、發明說明（34) 纖維素，例如羥基丙基曱基纖維素；與載體如碳水化合 物，例如甘露糖醇。 於本發明之另一方面用於磨碎之水性介質可進一步 包括自約0.1至約10%w/w之羥基丙基曱基纖維素 5 (HPMC)。 本發明之方法可包括一後續之乾燥本發明化合物之 步驟以生成一粉末。 因此，於另一方面，本發明提供一製造一包含奈来 顆粒型式之式（I)化合物的醫藥組成物之方法，該方法可 10 選擇性接以乾燥而生成粉末。 本發明之另一方面為一包含式（I)化合物或其醫藥上 可接受之衍生物的醫藥組成物，其中該式⑴化合物或其 醫藥上可接受之衍生物係以奈米顆粒型式之固體顆粒存 在，並與一或多個醫藥上可接受之載體或賦形劑混合。 15 藉「乾燥」意指於將式（I)化合物保持於液態懸浮液 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或溶液中之方法中之任何水或其他液體分子。此種乾燥 步驟可為任何習知之乾燥方法，包括冷凍乾燥、噴塗形 成粒顆（spray granulation)或喷塗乾燥。這些方法中以喷 塗乾燥為特佳。這些技術均為已知者。已磨碎之組成物 20 之喷塗乾燥/流體床形成顆粒（fluid bed granulation)最適 於使用一喷塗乾燥器如動態小喷塗乾燥器[Niro公司， 丹麥]或一流體床乾燥器如由德國Glatt公司所製造者而 開始。 本發明之更另一方面提供一如前所定義之醫藥組成
-36- 200413321 A7 B7 五、發明說明（35 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 物’以一乾粉型式存在，其以濕潤磨碎固體式⑴化合物 顆粒後將所得之結果懸浮液喷塗乾燥而得之。 較佳地，如前所定義之醫藥組成物更包含低於 15%w/w之HPMC，較佳為於〇.1至l〇%w/w範圍内。 用於本發明之CB2受體化合物可被用於與其他治療 性藥劑之組合物中，例如COX-2抑制劑，如塞内昔布 (celecoxib)、德拉昔布（deracoxib)、羅非昔布 (rofecoxib)、瓦德昔布（vaidecoxib)、帕利昔布(parecoxib) 或 COX-189 ; 5-脂氧化酶抑制劑（5-lip〇xygenase); NSAID’s，如阿斯匹靈、雙氯芬酸（dicl〇feiiac)、吲哚美 辛（indomethacin)、萘丁美 _ (nabumetone)或布洛芬 (ibuprofen);白血球三烯受體抑制劑；DMARD，s如曱 胺喋呤(methotrexate);腺苷酸A1受體促進劑；鈉通道 阻礙物，如拉莫三嗪（lamotdgine) ; NMDA受體調節 子’如甘胺酸受體拮抗劑；卡巴番定（gabapentin)及相 關化合物；三環抗憂繁劑如阿米替林(^nitriptyline)、穩 定神經抗癲痛藥；單-胺能吸收抑制劑如venlafaxine ; 鴉片止痛劑；局部麻醉劑；5HT1促進劑如選擇性血清 張力素致效劑（triptans)，例如舒馬曲普坦 (sumatriptan)、諾拉曲普坦（naratriptan)、佐米曲普坦 (zolmitriptan)、依來曲普坦（eletriptan)、佛瓦曲普坦 (frovatriptan)、阿莫曲普坦（alm〇triptan)或利扎曲普坦 (rizatriptan) ; EP1受體結合子；EP4受體結合子；EP2 受體結合子；EP3受體結合子；EP4拮抗劑；EP2拮抗 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CKS)A4規格（210x297公董） I . 4 訂 200413321 A7 B7 五、發明說明（36) 劑及EP3拮抗劑；緩動素（bradykinin)受體結合子與香 草酸受體結合子；抗風濕性關節炎藥，例如抗TNF藥 如恩利（enbrel)、瑞米凱德（remicade)、抗IL-1藥或 DMARDS如來氟米特（leflunamide)。當該化合物與其他 5 治療劑組合使用時，該化合物可藉任何方便之途徑以接 續或同時予以投藥。 其他的C0X-2抑制劑揭示於美國專利號5474995、 5633272 、 5466823 > 6310099 及 6291523 ； 與 WO 96/25405 、WO 97/38986 、 WO 98/03484 WO 10 97/14691 、WO 99/12930 、 WO 00/26216 WO 00/52008 、WO 00/38311、 WO 01/58881 及 WO 02/18374 〇 本發明化合物可與其他活性物質組合投藥，例如 5HT3拮抗劑、NK-1拮抗劑、血清素拮抗劑、選擇性血 15 清素再吸收抑制劑（SSRI)、去曱腎上腺素再吸收抑制劑 (SNRI)、三環抗憂鬱劑及/或多巴胺激導性(dopaminergic) 抗憂營劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可與本發明化合物組合使用之適合之5HT3拮抗劑 包括例如昂丹斯填恩（ondansetron)、格尼斯瓊恩 20 (granisetron)、曱氧氣普胺(metoclopramide)。 可與本發明化合物組合使用之適合之血清素结抗劑 包括舒馬曲普坦（sumatriptan)、拉渥辛（rauwolscine)、育 亨賓（yohimbine)、曱氧氣普胺(metoclopramide)。 可與本發明化合物組合使用之適合之SSRIs包括氟 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（37) 西汀（fluoxetine)、氫溴酸西酿普蘭（citalopram)、費莫西 汀（femoxetine)、氟伏沙明（fluvoxamine)、帕羅西汀 (paroxetine)、茚達品（indalpine)、舍曲林（sertraline)、吉 美定（zimeldine) 〇 5 可與本發明化合物組合使用之適合之SNRIs包括文 拉法辛（venlafaxine)及瑞波西 >’丁（reboxetine) 〇 可與本發明化合物組合使用之適合之三環抗憂鬱劑 包括丙味σ秦(imipramine)、阿米替林（amitriptiline)、氯丙 口米嗓（chlomipramine)及去曱替林(nortriptiline)。 10 可與本發明化合物組合使用之適合之多巴胺激導性 抗憂營劑包括安非它同（bupropion)及安咪奈丁 (amineptine) 〇 較優的是任何上述組合物或組成物中之該化合物可 被同時地（可為相同或不同醫藥調配物）、分離地或接續 15 地投藥。 於更另一方面，本發明因此提供一組合物，其包含 一式⑴化合物或其醫藥上可接受之衍生物與一其他治療 劑或藥劑。 上開組合物可便利地使用於一醫藥調配物型式，因 20 此該醫藥調配物包括一如上定義之組合物與一醫藥上可 接受之載體或賦形劑而形成本發明之另一方面。此種組 合物之單一成分可以接續地或同時地於分離或組合醫藥 調配物而投藥。 當一式（I)化合物或其醫藥上可接受之衍生物與第二 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200413321 A7 B7 五、發明說明（38) 治療劑組合而可對抗相同疾病狀態，每一化合物之劑量 可與该化合物早獨使用時不同。適當之劑量可由熟悉該 項技藝人士輕易選用。 實施方式 5 大麻鹼CB1受體促進劑活性之測定 式（I)化合物之大麻鹼CB1受體促進劑之活性可藉如 下實驗方法而測定。 實驗方法 表現人類大麻驗CB1受體之酵母菌 cerevk/w)細胞係利用整合一表現卡（expressi〇ri cassette) 於酵母菌MMY23株之染色體位置而產生。此表 現卡包括人類大麻鹼CB1受體DNA序列，其側邊為 CB1的5’端係酵母菌GPD促進子與CB1的3,端為酵母 15 菌之轉錄終止序列。MMY23表現一酵母菌/哺乳類之接 合（chimeric)G-蛋白alpha次單元，其Gpal之C-端5個 經濟部智慧財產局員工消費合作枉印制衣 胺基酸被人類Gai3之C-端5個胺基酸所取代（如jgrown 等人，（2000)酵母菌16:11-22所描述者）。細胞於3〇t： 下在液態完整合成（sc)酵母菌培養液（Guthrie與 20 Fink(i"i)，酵素學方法，第卷）中生長，其於晚對 數期（late logarithmic phase)缺尿嘴咬、組織胺酸、腺苦 酸與白胺酸（約6 OD60()/毫升）。 促進劑之製備以10mM之DMSO溶液借用。值 (可產生最大反應之50%所需之濃度）以DMSO稀釋3至 -40- —______ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（39) 5倍間測量（BiomekFX，Beckman)。將促進劑之DMSO 溶液（最後測量體積之1%)移置於NUNC之黑色、透明 底部微滴定盤（96-或384-孔）。將細胞分散為0.2 OD600/ 毫升之SC培養基中，其缺乏組織胺酸、尿嘧啶、色胺 5 酸、腺苷酸及白胺酸與補充10mM之胺基三唑、0.1M 之磷酸鈉pH7.0及20μΜ之螢光素雙-β-葡萄哌喃糖甙 (FDGlu)。於此混合物（384-孔盤中每一孔加入50微升， 96-孔盤中每一孔加入200微升）加入促進劑於測量盤中 (Multidrop 384，Labsystems)。於 30°C 培養 24 小時後， 10 藉外切葡聚糖酵素（exoglucanase)，一種於促進劑-刺激 細胞生長下產生之外生性酵母菌酵素，之作用使FDGlu 降解為螢光素而發出螢光，並以Spectrofhior微滴定盤 讀數器（Tecan，激發波長：485奈米，放射波長：535 奈米）測量之。螢光度可化合物濃度作圖，且使用一四 15 參數調和反覆曲線調和（curve fitted)以產生一濃度效應 值。效應（Emax)係由以下方程式計算
Emax—Max[化合物 x]_Min[化合物 x]/Max[HU2io]，
Min[HU2i〇]Xl 〇〇% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中Max[化合物χ]與Min[化合物χ]為化合物X之濃度效 20 應曲線分別調和之最大與最小值，而Max[HU21()]與 Min[冊210]為（6aR，10aR)-3-(l，l’-二甲基庚基）-6a，7，10，10a-1-羥基-6,6-二曱基-6H-二苯並[b，d]哌喃-9-曱醇(HU210， 得自Tocris)之濃度效應曲線分別調和之最大與最小 值。等效莫耳比值(EMR)由以下方程式計算 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 200413321 五、發明說明（40) EMR~EC5〇|·^^#, x]/EC5〇[hu2i〇] 其中EC，化合物〜為化合物χ之ECm而沉琴_]為 HU210 之 EC50。 根據此方法測試之實例化合物於選殖之人類大麻鹼 5 CB1 受體具有 EC5〇 值>30,000nM。 大麻鹼CB2受體促進劑活性之測定 式⑴化合物之大麻鹼CB2受體促進劑之活性可藉如 下實驗方法而測定。 10 實驗方法 表現人類大麻鹼CB2受體之酵母菌 細胞係利用整合一表現卡於酵母菌 株之染色體位置而產生。此表現卡包括人類大麻 15驗CB2文體DNA序列，其側邊為CB2的5,端係酵母 菌GPD促進子與CB2的3,端為酵母菌之轉錄終止序 列。MMY23表現一酵母菌/哺乳類之接合G-蛋白alpha 單元 ” 〇抑1之C-端5個胺基酸被人類Gai3之C_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 端5個胺基酸所取代（如Brown等人，（2000)酵母菌 2〇 16·Π·22所描述者）。細胞於30°C下在液態完整合成（SC) 酵母菌培養液（Guthrie與Fink(1991)，酵素學方法，第 I%卷）中生長’其於晚對數期（iate logarithmic phase)缺 乏尿定、組織胺酸、腺苷酸與白胺酸（約6 OD^o/毫 升）。 ______ -42- 本紙張尺度適用中_家標準(CNS)M規跑撕 200413321 A7 B7 五、發明說明（41) 促進劑之製備以10mM之DMSO溶液備用。EC50值 (可產生最大反應之50%所需之濃度）以DMSO稀釋3至
5倍間測量（BiomekFX ’ Beckman)。將促進劑之DMSO 溶液（最後測量體積之1%)移置於nunc之黑色、透明 5底部微滴定盤（96-或384-孔）。將細胞分散為〇·2〇d_/ 毫升之SC培養基中，其缺乏組織胺酸、尿嘧唆、色胺 酸、腺皆酸及白胺酸與補充1 ΟπιΜ之胺基三唾、o.im 之磷酸鈉ρΗ7·0及20μΜ之螢光素雙葡萄哌喃糖武。 於此混合物（384-孔盤中每一孔加入5〇微升，96-孔盤中 10每一孔加入200微升）加入促進劑於測量盤*(Multidr〇p 384，Labsystems)。於30°C培養24小時後，藉外切葡 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 聚糖酵素，一種於促進劑-刺激細胞生長下產生之外生 性酵母菌酵素’之作用使FDGlu降解為螢光素而發出 螢光，並以Spectrofluor微滴定盤讀數器（Tecan，激發 15波長：485奈米’放射波長·· 535奈米）測量之。螢光度 可化合物濃度作圖，且使用一四參數調和反覆曲線調和 以產生一濃度效應值。效應（Emax)係由以下方程式計算 Emax=Max[化合 * X]-Min[^^*x]/Max[HU21〇r Min[HU2io]xl 〇〇% 2〇 其中Max[化合物x]與Min[化合物x]為化合物X之濃度效 應曲線分別調和之最大與最小值，而Max[HU21〇]與 如11[腦10]為（6311，1(^11)-3_(1，1’-二曱基庚基）_6&，7，1〇，1〇心 1-經基-6,6-二甲基-6H-二苯並[b，d]喻喃-9-曱醇(HU210， 得自Tocris)之濃度效應曲線分別調和之最大與最小 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（42) 值。等效莫耳比值（EMR)由以下方程式計算 EMR=EC50[化合物 x]/EC5〇[HU210] 其中 EC50[化合物X]為化合物X之EC50而EC5〇[HU210]為 HU210 之 EC50。 5 根據此方法測試之實例1至38、50至55、69至 93、104 至 172、204、208 至 220、223、224、234 至 279、293、295至297之化合物於選殖之人類大麻鹼 CB2受體具有EC5G值>300nM且效應值>50%。 根據此方法測試之實例39至45、56至62 ' 94至 10 102、173 至 177、280 至 292、294、298 至 304 之化合 物於選殖之人類大麻鹼CB2受體具有EC5G值>l〇〇〇nM 且效應值>50%。 根據此方法測試之實例46至49、63至68、103、 178 至 203、205 至 207、222、225 至 233 及 305 之化 15 合物於選殖之人類大麻鹼CB2受體具有EC5G值 >1000nM且效應值<50%。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據此方法測試之實例221化合物於選殖之人類大 麻鹼CB2受體具有ECm值介於300至ΙΟΟΟηΜ且效應 值<30% 〇 20 下列實施例係用以描述但非限制本發明之具體例。 此處所用之縮寫如下： MDAP表示質量取向（mass-ciirected)之自動純化； THF表示四氫吱。南； DCM表示二氣甲烧； -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200413321 A7 B7 五、發明說明（43) DMSO表示二甲基亞石風； TFA表示三氟醋酸。 所有之NMR貫驗數據除非特別指出均以4〇〇MHz 記錄之。 5 用於質量取向自動純化之修件、硬體及軟H 硬體
Waters 600梯度幫浦、2700樣本管理器、 10 Waters 試劑管理器、Micromass ZMD 質譜儀、Gilson 202-部分收集器、Gilson Aspec•廢棄物收集器。 軟體
Micromass Masslynx 第 3.5 版 管柱 15 使用之管柱係典型之Supelco ABZ+管柱，其規格為 内徑10毫米而長度為1〇〇毫米。其靜相顆粒大小為5 微米。 溶劑 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A•水溶性溶劑=水+0.1%甲酸 20 1有機溶劑=^^0^:水95:5+0.05%曱酸 修錦溶劑（Make up solvent)=MeOH:水 80:20+50mMol 醋酸銨 針頭潤濕溶劑=MeOH:水:DMSO: 10:10 方法〜 _________ -45- 本纸張尺度細中國國家標準(CNS)A4規格（2跑297公爱） 200413321 A7 B7 五、發明說明（44 五種方法供使用，其取決於所測化合物之遲滯時 間。 其流速均為20毫升/分鐘及15分鐘之流動時間 (runtime)，其包含一 10分鐘之梯度接著為5分鐘之管 5 柱清洗（flush)與再平衡之步驟。 方法 1 MDAP 1·5-2·2=0-30%Β 方法 2 MDAP 2.0-2.8=5-30%Β 方法 3 MDAP 2.5-3.0=15-55%Β
方法 4 MDAP 2.8-4.0=30-80%B
10 方法 5 MDAP 3.8-5.5=50-90%B 使用Biotage Horizon System矣屯4匕之方法 管柱：Biotage C18HS 25+S 分部體積：9毫升；UV閥值：0.03AU 溶劑A=水，B=乙腈，梯度：
15 體積（毫升）A B 0 70% 30% 240 0% 100% 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 描述1:甲基6-(3-氣苯基胺基)-4-(三氟甲基)-菸驗酸酯 將一甲基 6-氯-4-(三氟曱基）-菸姶酸酯（0.7克， Fluorochem)與3-氯苯胺（0.62毫升）加熱至120°C6小 時。將反應混合物固化後粗晶體使用下一步驟而不需進 一步純4匕。 LC-MS(ESI+): t=10.20 分鐘，（MH+)331 與 333。 -46· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（45) 描述2 : 6-(3-氣苯基胺基)_4_(三氟甲基)_菸鹼酸氣化氫 於曱基6-(3-氯苯基胺基)三氟甲基）_菸鎗醯胺（描述 1^)(1.0克）之乙醇（5毫升）懸浮液中加入一氫氧化鉀（510 毫克）的水（5毫升）溶液，並將其迴流及攪拌3()分鐘。 以，壓移除乙醇後，將該混合物以1〇毫升水稀釋並以 二氯甲烷清洗兩次。加入濃鹽酸將pH值調整至丨，過 苎沉，之固體苎^其以真空下乾燥而生成6_(3_氯 苯基胺基)-4-(三氟甲基)_菸檢酸之氯化氫鹽（〇·62克广 10 LC-MS(ESI+): t=8.51 分鐘，（μη+)317 與 319。 描述3 : 6•氣_Ν·環己基甲基·菸姶醯胺
15 20 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 35 於6-气於驗基化氣（I·5克，如Lancaster)之無水二氣肀 烷（15毫升）溶液中於〇。〇氮氣下逐滴加入環己烷甲气 (1.11 ^升，如Lancaster)與三乙基胺（1.5毫升）之> 氯1 烧（15 ¢:升）溶液超過一小時。該溶液於下授抨/ /。 時。於低壓下移除二氯甲院後加入乙酸乙酯（3〇毫升I 該溶液i水(3=20毫升）清洗、乾燥（MgS〇〇並使蒸發 生成6-氯-N-環己基甲基-於鹼醯胺（196克）。 NMR(DMSO-d6)50.85-1.0(2H,m), 1.1-1.25(3H9 m),1.54(lH，m)，1.55-1.75(5H，m)，3.11(2H t) 7.64(lH，d)， 8·2，（1Η，d of d)，8.69(1H，t)，8·82(1Η，s’).， ^ LC/MS t=2.9分，觀測所得之分子離子[mh+]253相番 分子式 Ci3H17ClN20。描述4 : 6-氣環己基甲基-4_異丙基-菸撿醯胺
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413321 五、發明說明（46) 四ίΐ二Ί: ί :終驗酿胺(描述3)(〇.89克〉之無水 ίίί ?5 ，如Alddch)，於室温下將該之 ί〇 86 * 4M # U C下冷卻後逐滴加入無水曱醇 碎！尸升^並稅_f+ 15分鐘。接著加入2,3_二氯·5,6·二 '於室溫下授摔30分鐘後於低壓下 St t二3rf-。J·气殘餘液體加熱至5〇<t後加入第三丁 10 15 20 混合物迴流攪拌-小時後再於 了，拌了小時後過渡之。將過渡物揮發後，殘餘物 於1:4的乙馱乙酯：異己烷以Bi〇tage層析（Merck 9385 ，夕膠）而生成6-氣-N-環己基甲基-‘異丙基_菸鹼醯胺 (886毫克）。 NMR(DMSO-d6)60.85-l.〇(2H? m)5 1.1-1.25(3H5 m)? 1·19(6Η_ d)，1·50(1Η，m)，1·55-1·75(5Η，m)，3·08(2Η，t)， 3.22(1H，m)，7‘53(1H，s)，8·24(1Η，s)，8·57(1Η，t)· LC/MS t=3.2分，觀測所得之分子離子[MH+]295相當於 分子式 C16H23C1N20。 描述5 : 6-氣-N-環丁基甲基_菸飨醯胺
cr n 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 合 作 社 印 製 25以類似描述3之方式自6-氣菸姶基化氯（1.9克，如 Lancaster)、C-環丁基-甲基胺氯化氫（ι·52克）與三乙基 胺（3.4毫升）而獲得標題化合物（2·〇2克）。 NMR(DMSO-d6)31.71(2H，m)，1·82(2Η，m)，1·99(2Η· d)， 2·52(1Η，m 過量），3·31(2Η，t)，7·64(1Η，d)，8·22(1Η，d of 30 d)，8·71(1Η，t)，8·81(1Η，d). LC/MS t=2.51分，觀測所得之分子離子[MH+]225相當 於分子式 CnH1335ClN20。 描述6 : 6-氣環丁基甲基-4-異丙基-菸飨醯胺 35 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（47)
5以類似描述4之方式自6-氣環丁基甲基-於驗醯胺 (描述3)(2.00克）與2.0M之氯化異丙基鎂的丁册（13.5 毫升）溶液而獲得標題化合物（1·31克）。 NMR(DMSO_d6)51.19(6H，d)，1·72(2Η，m)，1.82(2H，m)， 1·98(2Η，m)，2·50(1Η，m excess)，3·20(1Η，m)，3·27(2Η，t)， 10 7·53(1Η，s)，8·23(1Η，s)，8·58(1Η，t)· LC/MS t=3.07分，[MH+]267相當於分子式 c14h1935cin2o。 描述7 : 6-氣_]^-(四氫-旅味_4·基甲基)_終驗醯胺
20以類似描述5之方式，6-氣菸鹼基化氯（1·9〇克）盥c 氫-σ底喃-4-基)-曱基胺（1.65克）生成標題化合物（〔'46 克）。 ' NMR(DMSO-d6)51.1-1.25(2H? m), 1.60(2H d) 179ΠΗ m)，3·17(2Η，t)，3·26(2Η，t)，3·83(2Η，d 〇f ; 64(1(H : 25 8·23(1Η，d of d)，8·75(1Η，t)，8·82(1Η，s) U，）， 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 LC/MS t=2.1分，[MH+]255相當於分子式 Ci2Hi535ClN2〇2 ° ^述8 : 6-氣-4-異丙基-N-(四氫-哌喃_4_基甲基)_菸驗醯 30 胺
200413321 A7 B7 五、發明說明（48) 以類似描述4之方式，以6-氯-N-(四氫-哌喃-4-基甲基）-菸驗醯胺（描述7)(1.46克）與2.0M的氯化異丙基鎂之四 氫呋喃（8.5毫升）生成標題化合物（624毫克）。 NMR(DMSO-d6)61.1-1.25(2H, m), 1.19(6H3 d)? 1.60(2H5 5 d)，1·75(1Η，m)，3·14(2Η，t)，3.21(1H，m)，3·27(2Η，t)， 3.85(2H，d of d)，7.54(1H，d)，8.26(1H，s)，8·63(1Η，t)· LC/MS t=2-4分，[MH+]297相當於分子式 C15H2135C1N202 o 10 描述9 : 6-氣-N-環戊基甲基-菸姶醯胺
AJ hN
CI’'N 15 以類似描述3之方式，6-氯菸绘基化氯（0.50克）與環戊 烷曱基胺（385毫克）生成標題化合物（534毫克）。 NMR(DMSO-d6)51.2-1.3(2H, m), 1.45-1.65(4H? m)9 1.65-1.75(2H，m)，2·13(1Η，m)，3·20(2Η，t)，7.64(1H，d)， 20 8·23(1Η，d of d)，8·74(1Η，t)，8_82(1H，s). LC/MSt=2.7分，[MH+]239相當於分子式 C12H1535C1N20。 描述10 : 6-氣-N-環戊基甲基-4-異丙基-菸撿醯胺
Cl IN 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 以類似描述4之方式，以6-氣-N-環戊基-菸鹼醯胺（描述 9)(532毫克）與2.0M的氯化異丙基鎂之四氫呋喃（3·4毫 升）生成標題化合物（166毫克）。 NMR(DMSO-d6)51.19(6H? m), 1.2-1.3(2H? d)5 1.45-1·65(4Η，d)，1·65-1·75(2Η，m)，2·10(1Η，m)，3·17(2Η，t)， 35 3·21(1Η，m)，7·53(1Η，s)，8·23(1Η，s)，8·61(1Η，t)· -50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 Α7
LC/MSt=3.1分，[MH+]281相當於分子式 C15H2135C1N20。 描述11 . 1-(6•氣_4_異丙基-ϋ比咬-3-基）-1-嗎福嘴美 5 曱烷酮 10 15 20 25
以類似描述4之方式，以1-(6-氣_‘吡啶_3_基）_丨_嗎 啉-4-基-甲烷酮（534毫克，參考文獻：美國專利申★眚牵 2002183309(2002))與2.0M的氯化異丙基鎂之四氫^‘ (3.6毫升）生成標題化合物（169毫克）。 NMR(DMSO-d6)6l.l9(6H, t), 2.89(1H? m)5 3.1-3.25(2H m)，3·45(1Η，m)，3·55-3·75(5Η，m)，7·60(1Η，s)，8.26(11^ s)· ’ LC/MS t=2.3分，[MH+]269相當於分子式 Ci3Hi735ClN2〇2。 描述12 : 6-氣-4-異丙基-於驗酸
COOH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 35 將的溴化異丙基鎂之四氫呋喃（48毫升）溶液於Ο。 及氮氣下逐滴加入6-於驗酸(Aldrich)(6.0克）之盔水四氫 呋喃（100毫升）超過一小時，將該溶液於〇。(：下^拌3 “ 士時後再於室溫下攪拌15小時。將其冷卻至-6(rc後依 f力^士醋酸(48毫升）、四氫呋喃（40毫升）與乙酸錳(m) ^水s物（20.4克）。將該混合物於-7(^c下攪拌3〇分鐘ίίίΗ溫下授拌1小時。以石夕藻土過濾該懸浮液後於 低Μ使該，濾物進行揮發。殘餘物以二氯甲烧（15〇毫升） 及水（120毫升）分離，分離水層後以二氯甲烷(2χ5〇毫升） -51- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200413321 A7 _ B7 五、發明說明（5〇) 清洗。將有機層結合後乾燥之(MgS04)並於低壓下使揮 發，及$用3:1的異己烷··乙酸乙酯進行矽膠層析後而 生成6-氯-4-異丙基-於驗酸(2.31克）。 NMR(DMSO-d6)61.21(6H, d)5 3.76(1H, m)? 7.60(1H? s)? 5 8·67(1Η，s)，13.55(1H，br s). LC/MS t=2.6分，[MH+]200相當於分子式 C9H1035ClNO2。 描述13 : 6-(3-氣-苯基胺基)_4_異丙基_菸鲶酸 10 15 20 將6-氣-4-異丙基-菸鎗酸(描述12)(0.50克）與3'氣苯胺 (265毫克）之混合物於120°C下攪拌一個半f時Γ加入 異丙醇後將該混合物冷凍。過濾出不溶之固體，依序以 異丙醇於乙醚清洗後於50°C真空下乾燥而生成6-(3_氯一 苯基胺基)-4-異丙基-於驗酸(0.51克）。 ' NMR(DMSO-d6)51.19(6H5 d)5 3.93(1H, m), 6.85(1H s) 6.99(1H，s)，7·31(1Η，t)，7·53(1Η，d)5 8·00(1Η，s)，8’64hH s)，9·73(1Η，s)，12_6(1H，br s). ’ LC/MSt=3.63分，[MH+]291相當於分子式 C15H1535C1N02。 訂 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 35 描述14 : 4-第三丁基-6-氣-N-環己基甲基-於驗醢胺
cr n 將1 ·6Μ的正-丁基經的己烧(2 ·7宅升）於-70。〇氮氣下逐 滴加入一攪拌中之6-氣-N-環己基曱基-4-異丙基_菸鎗醯 胺（描述4)(0.50克）的無水四氫呋喃（3毫升）溶液中。將 該溶液攪拌15分鐘後回溫至〇°C並加入甲基碘（011毫 -52-
COOH 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210X297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（SI) 升）的無水四氫呋喃溶液（2毫升）後攪拌30分鐘。於低 壓下移除溶劑後加入乙酸乙酯（1〇毫升）。該溶液以水 (10毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)後於低壓下使揮發。殘餘 物以17 · 3異己烧：乙酸乙g旨進行梦膝層析後以MDAP 5 純化而生成標題化合物（83毫克）。 NMR(CDCl3)50.95-1.05(2H，t)，1.15-1.3(4H，m)，1·42(9Η， s)，1·65-1·8(5Η，m)，3·28(2Η，t)，5·81(1Η，br s)，7·36(1Η， s)，8·21(1Η，s)· LC/MSt=3.6分，[MH+]309相當於分子式 10 C17H2535ClN2〇。 描述15 : 4•第三丁基·6-氣-N-(四氫-嗓喃·4-基甲基)-菸 鹼醯胺
以類似描述4之方式，以6-氣-4-異丙基(四氫-唆喃-20 4-基甲基）-菸鎗醯胺（描述8)(1·0克）、ι·6Μ正丁基鋰之 己烷溶液(2.7毫升）與甲基碘（0.22毫升），經由1:1異己 烷：乙酸乙酯進行矽膠層析及MDAP純化而生成標題 化合物（116毫克）。 NMR(CDC13)51.3-1.45(2H? m), 1.42(9H? s), 1.68(2H5 d)5 25 1.91(1H，m)，3·34(2Η，t)，3.40(2甲，t)，4.00(2H，d of d)， 6.04(1H，br s)，7·36(1Η，s)，8.18(1H，s)· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 LC/MS t=2.4分，[MH+]311相當於分子式 Ci6H2335ClN2〇2 ° 30 描述16 : 4_胺基甲基四氫哌喃-4-醇氣化氫
35 -53- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（52) 於氮氣下將4-羥基四氫哌喃_4-乙腈(0·50克，其製備法 如 Eidet^等人，Arch· Pharm·，3205 348,（1987)))之四政 呋喃（2毫升）溶液加入ι·〇μ四氫化鋰鋁之四氫呋喃（2〇 宅升）>谷液中並攪拌迴流6小時。小心加入水（1毫升）鱼 5 2N氫氧化鈉溶液（1毫升），過濾所生成之固體產物並/以 乙醚清巧。將該過濾物乾燥（MgS〇4)、揮發，將殘餘物 溶於乙醇（3毫升）後加入濃鹽酸(〇·5毫升）。於低壓移除 溶劑，固體產物以乙醚清洗後於4(rc真空中乾燥而生、 成標題化合物（234毫克）。
10 NMR(DMSO-d6)51.45-1.6(4H, m), 2.78(2H, q)5 3.61(4H m)，5·07(1Η，br s)，7·89(3Η，br s). ’ 描述17 : 6-(2,3-二氣-苯基胺基)-4-三氟曱基-菸鎗酸甲 基酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20將甲基冬氯-4-(三氟曱基)-終驗酸酯（2·〇克，8·37毫莫 耳，如 Fhiorochem)與 2,3-二氣苯胺（4.06 克，25 毫莫 之混合物加熱至13(TC18小時而生成標題化合物。、 MS m/z (ESI+):365, 367 與 369(異構物峰)(MH+) 25描述18 : 6-(2,3-二氣-苯基胺基三氟甲基_菸驗酸
將f〇H(1.4克，25毫莫耳）於20毫升之Et0H/H20(l:l) 的溶液加入描述17之粗混合物中，所得之結果混合物 迴流攪拌3小時。於真空下濃縮該溶液，以水稀釋並以 乙_清洗三次（3乂15毫升）。以37°/(^(：1將水層酸化至 35 PHI，此時標題化合物即以其氫氣酸鹽沉澱，將之過濾 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 04 200 13321 A7 B7 10 發明說明（53) 並真空乾燥之。將該固體（2·7克，7毫莫耳）溶於含ps_ 二異丙基乙基胺（1_80克，7毫莫耳，3·88毫莫耳/克，_ 如 Argonaut Technologies)之二氯甲烷（2〇 毫升' 室溫下攪拌30分鐘。於過濾樹脂與真空揮發溶劑 ； 標題化合物可被分離為白色固體（2.45克）。 H NMR (300MHz，DMSO-d6) 5l3.17(s br，1H)· 9 61Γς 1H); 8.68(s? 1H); 7.88(dd, 1H)； 7.44(dd, 1H); 7：42(s? 1H)-7.37(dd，1H)· ’ )’ MS m/z (ESI+): 351，353 與 355(異構物峰)(MH+) 描述19 : 6-(2,4-二氣-苯基胺基)冬三氟甲基-於驗酸甲 基酯 15
〇、 20 將曱基-6-氯-4-(三氟曱基)-菸鹼酸酯（2.0克，8.37毫莫 耳，如Fluorochem)與2,4-二氣苯胺（4.05克，25毫莫耳） 之混合物加熱至130°C 18小時而生成標題化合物。 MS m/z (ESI+):365, 367 與 369(異構物峰)(MH+) 訂 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 35 描述20 : 6-(2,4-二氣-苯基胺基)_4_三氟甲基-於驗酸
OH 標題化合物以類似描述18之方式自描述19之產物製備 而分離得一白色固體（2.62克）。 lH NMR (300MHz, DMSO-d6) 613.16(s br, 1H); 9.49(s? 1H); 8-67(s，1H); 7.94(d，1H); 7.67(d，1H); 7.43(dd，1H); 7.40(s，lH)· MS m/z (ESI+)·· 351，353 與 355 (MH+) 55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（Μ: 描述21 : 6-(3-氣-苯基胺基)-4-三氟甲基-菸绘酸曱基酯
將甲基-6-氯-4-(三氟曱基)-菸鎗酸酯（2.5克，10.5毫莫 10 耳）與3-二氯苯胺（2.2毫升，20.1毫莫耳）之混合物加熱 至120°C18小時而生成標題化合物。 MS m/z (ESI+):331(MH+) 15
描述22 : 6-(3-氣-苯基胺基)-4-三氟甲基-菸飨酸 F
OH 20 25 標題化合物以類似描述18之方式自描述21之產物製備 而分離得一白色固體（1.5克）。 NMR (300MHz? DMSO-d6) 613.16(s br, 1H); 10.28(s5 1H); 8.80(s，1H); 8.01(dd，1H); 7.58(ddd，1H); 7.35(dd， lH);7.28(s，lH);7.06(ddd，lH)· MS m/z (ESI+)： 317 (MH+) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 描述23 : 4-胺基甲基-吡咯啶-2-酮
H0N
將鈉（0.1克，4.34毫莫耳）逐部份於-50°C加入4-胺基曱 基-1-苄基-口比咯啶-2-酮（0.3克，1.47毫莫耳，CAS註冊 35 號：97205-34-0)於10毫升液態氨之溶液中，於-50°C攪 -5 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321
A7 B7 五、發明說明（55) 拌該混合物1小時。緩慢加入EtOH(10毫升）後將反應 混合物回溫至室溫後於室溫下攪拌1小時。於真空中揮 發溶劑後可得標題化合物（〇·21克），其不需進一步純化 即可用以與前述酸類偶合。 5 lH NMR (300MHz, DMSO-d6) 53.28(dd, 1H); 2.89(dd? 1H)； 2.45(m, 2H); 2.18-1.93(m5 2H); 1.68(m, 1H). 描述25 : 6-經基-2-三氟甲基-4,5-二氫比咬-3-叛酸乙基 酯 10 15 20 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 將乙基4,4,4-三氟乙醯乙酯（14.7毫升，〇·ΐ莫耳，1.6當 量），丙稀酸胺（4.5克，0.063莫耳，1·〇當量）與對-甲苯 磺酸(0.156克，0.82毫莫耳，0.013當量）於甲苯（60毫 升）之混合物迴流3 8小時並共彿除去水(Dean-Stark條 件）。接著將該反應混合物於大氣壓下藉緩慢蒸餾曱苯 而濃縮至一小體積。加入曱苯(60毫升）後再次藉緩慢蒸 餾甲苯濃縮反應混合物。於重複操作三次後，將反應混 合物於真空中濃縮，所得之固體殘餘物以快速層析（石夕 膠，沖提梯度··自己烧/乙酸乙酯9:1至己烧/乙酸乙酉旨 8:2)純化而得棕色固體（3·8克，產率=25%)之標題化合 物。 LC-MS (ESI+)，ΜΗ+:238, 2210, 190. 描述26 : 6-羥基-2-三氟甲基·菸绘酸乙基酯
將6-經基-2-三氟甲基-4,5-二氫-吼。定-3-魏酸乙基g旨（描 35述25)(4.7克，19.8毫莫耳，1當量）與Ν-溴基丁二烯亞 -57- 訂 ·： 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（56 ) 胺（3.51克，19.8毫莫耳，1當量）之15毫升四氯化碳溶 液加熱並迴流20小時。過濾而得之沉殿物於低壓下濃 縮而得棕色固體，再經快速層析（矽膠，沖提梯度：自 己烷/乙酸乙酯9:1至己烷/乙酸乙酯8:2)純化。所得之 5 標題化合物為白色固體（4.3克，產率=92%)。 LC-MS (ESI+)，ΜΗ+:236· 描述27 : 6-氣-2-三氟甲基-菸飨酸乙基酯 10
15 20 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 35 將6-¾基-2-三氣甲基-於驗酸乙基S旨（描述26)(2.6克， 11·〇毫莫耳，1當量）與苯基二氯磷酸鹽（2.47毫升， 16.6毫莫耳，1.5當量）於微波輻射下加熱30分鐘（17〇 °C，功率=70瓦）。將反應混合物置入冰中攪拌20分 鐘，以乙酸乙酯（50毫升）稀釋。加入碳酸氫鈉水溶液將 pH調整至10後分離有機層，以水清洗，以Na2S04乾、 燥，於真空中濃縮。所得之固體殘餘物以快速層析（石夕 膠，沖提梯度：自己烧至己烧/乙酸乙酯98:2)純化而;^ 1.7克標題化合物（產率=61%)。 于 LC-MS (ESI+) MH+ : 254 與 256。 描述28 : 6-(3-氣-苯基胺基)-2·三氟甲基-终驗酸乙基酉旨 Η 將6-氣-2-三氟甲基-於驗酸乙基酯（描述27)(1 ·4克， 5·53毫莫耳，1·〇當量）與3-氣苯胺（2.91毫升，27.6古 莫耳’ 5·0當量）之混合物加熱至160。〇52小時，形1 無須進一步純化即可用於下一步驟之里声固艚。 一LC-MS (ESI+) ΜΗ+ : 345 與 347。 、、、 -58-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（57) 描述29 : 6-(3-氣-苯基胺基)-2-三氟甲基_菸飨酸氣化氫
將Κ0Η(1.18克）之水(25毫升）溶液加入一粗f(3-氯-苯 基胺基）-2-三氟甲基-於驗酸乙基酯（描述28)於乙醇（25 10 毫升）混合物中並迴流8小時。於低壓下揮發乙醇後， 將反應混合物以水（35毫升）稀釋，並反覆以乙醚清洗 (200毫升x5次）。水層以濃HC1處理調整pH至3而標 題化合物以其氯化氫鹽沉澱出，過濾並於40°C烘箱乾 燥（1.71克，描述28與29之產率=87%)。 15 LC-MS (ESI+) MH+ ·· 317 與 319 〇 描述30 ·· 3-胺基_4_甲基-戊-2_烯酸乙基酯
20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將醋酸銨(2.44克，31.6莫耳，5當量）加入4-甲基-3-酮 基-戊酸乙基酯（1.0克，6.32莫耳，1當量）之曱醇（10毫 25 升）溶液中，將該混合物於室溫下授拌三天。真空揮發 溶劑後所得之固體殘餘物以二氣甲烧（20毫升)tHturated 並過濾之，過濾物以水與鹽水清洗’以Na2S〇4乾燥並 於真空濃縮而得黃色油狀之標題化合物（0·85克，產率 =85%) ° 30 、 描述31 ·· 4-(1-胺基-2-甲基-亞丙基)-戊烯酸5-乙基醋 1-甲基酯 35 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7
cy 10 五、發明說明（58) 八古 ， 一 3_胺基曱基-戊I烯酸乙基酯（描述巧f ·，36.8毫 31.84毫莫耳，1當量）與甲基丙炔酯（3·〇8毫^以微波 莫耳，1·15當量）於乾燥dMSO(20毫升）1〇分 輻射於170°C加熱（Ist循環·· 2〇分鐘，2一循^ · "go 鐘）。反應混合物以水（140毫升）稀釋後以乙杰， 毫升）萃取兩次。有機層以飽和NaHC〇3與鹽水，< 以硫酸鈉乾燥並真空濃縮之而得9.5克之黃色固艘 用於下一步驟無需進一步純化。 LC-MS (ESI+) ΜΗ+ : 242，196 〇 描述32 · 6-經基-2_異丙基-疼驗酸乙基g旨
I 15 Η〇χψ 訂 20 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 35 將一催化量之第三-丁氧基納（100毫克）加入粗4-(卜胺 基-2-曱基-亞丙基)-戊-2-烯酸5-乙基酯1-甲基酯（描述 31)(9.5克）於無水乙醇（1〇〇毫升）懸浮液中，所得之混合 物迴流28小時。真空移除溶劑，殘餘物以乙酸乙酯溶 取並以NaHC〇3(aq)與鹽水清洗。有機層以Na2S〇4乾 燥，真空濃縮而得紅色樹脂。以己烷/乙醚1:1碾製該樹 脂，過濾後烘乾而得一固體（1.97克）。將母液濃縮後以 快速層析（矽膠，沖提梯度：自己烷/乙酸乙_ 9:1至己 烧/乙酸乙S旨7:3)純化而得純標題化合物（1 6香，p、十、 31與32之總產率=54%)。 细现 LC-MS (ESI+) MH+ : 210。 描述33 : 6•氣-2-異丙基-於驗酸乙基醋 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） A7 B7
200413321 將6-羥基-2-異丙基-菸飨酸乙基酯（描述32)(1.0克， 4·78毫莫耳，1.0當量）與苯基二氯磷酸酯（1.13毫升， 5 7·56毫莫耳，1.5當量）之混合物以微波輻射於 熱1分鐘。將該混合物置於冰-水(25毫升）攪拌20分^ 後以乙酸乙S旨（40宅升）稀釋。加入碳酸氮納水溶液（5 q 毫升）將pH調整至10後分離有機層，以水清洗，以 NajO4乾燥，於真空中濃縮而得1.11克黑色樹脂之_ 10 題化合物粗產物（產率=99%)。 ^ LC-MS (ESI+) MH+ : 228 與 230 〇 描述34 : 6-(3-氣-苯基胺基)-2-異丙基-於撿酸乙基酉旨
將6-氯-2-異丙基-菸鹼酸乙基酯（描述33)(1.1克，4 84 20 毫莫耳，1·〇當量）與與3-氯苯胺（1·54毫升，14·5毫莫 耳，3.0當量）之混合物加熱至120°C4小時，形成_‘ 須進一步純化即可用於下一步驟之固體殘餘物。 … LC-MS (ESI+) MH+ : 319 與 321。 25描述35 : 6-(3-氣-苯基胺基)-2-異丙基-菸驗酸氣化氫
30 將K〇H(1.08克）之水（1〇毫升）溶液加入一粗6_(3-氯一苯 基胺基)-孓異丙基-菸绘酸乙基酯（描述34)於乙醇（1〇毫 升）混合物中並迴流4小時。於低壓下揮發乙醇後，將 反應混合物以水（15毫升）稀釋’並反覆以乙鱗清洗（4〇 35 毫升x4次）。水層以濃HC1處理調整pH至1而標題化 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
經濟部智慧財產局員工消費合作钍印製 200413321 A7 B7 五、發明說明（60) 合物以其氯化氫鹽沉澱出，過濾並於40°C烘箱乾燥 (0.68克）。將母液以NaCl(s)處理並反覆以乙酸乙酯（3〇 毫升x3次）萃取，有機層以Na2S〇4乾燥並真空濃縮。 殘餘物以濃HC1處理，經沉澱過濾烘乾而得標題化合物 5 (0·681克，描述34與35之總產率=85%)。 口 LC-MS (ESI+) MH+ : 291 與 293 〇 描述36 : 6-氣-N_(l，l_二氧-四氫-l6-嗔吩_3_基甲基)-4 異丙基-菸撿醯胺 _ 10
15 20 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 於6-氯-4-異丙基-於驗酸(描述ΐ2)(ι〇〇毫克）之二甲基〒 醯胺（7毫升）溶液依序加入N-乙基嗎福咁（〇·22毫升f 二氧-四氫_1/6_噻吩-3_基曱基曱基胺氯化氫毫克’參考文獻：Argyle 等人，J. Chem· Soc.，（Q 21、 (I967))、1-羥基苯並三唑水合物（12〇毫克）及丨<3_’二 基胺基-丙基）-3-乙基氰胺（12〇毫克）。將溶解性擔^ 小時並靜置過夜。低壓揮發二甲基甲醯胺後加 酯（20毫升）。該溶液依序以5%碳酸氫鈉溶液12 -夂乙 水（12毫升）與鹽水(2x12毫升）清洗，乾燥 並揮發溶劑而得標題化合物（15〇毫克）。 ’、（g ^ LC/MS t=2.1分，[MH+]311相當於分子式 <^4Η1935(：1Ν2038。 ^了下列合成法已描述於文獻或如上者之胺類， 貫施例中所使用之胺類均可商業上購得。 斤有；
-62- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（61) 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 130290-79-8 45697-13-0 ^0 〇 6053-81-2 4415-83-2 H^N^OMe 89282-70-2 I〕 88277-83-2 h2n^^ 22990-77-8 H2N"^Y^y：〇 97205-34-0 h2n、An， H 22356-89-4 -63 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7
10 於一 6-(3-氯苯基胺基)-4-(三氟甲基)-終铃酸梟 & 述2)(0.2克）之二曱基甲醯胺（5毫升）溶液加氧（推 福咁（283微升）、4-胺基甲基環己烷（80微升）、^、甲_基嗎 並三唑水合物（108毫克）、1-(3-二甲基胺基_丙美基笨 15基氰胺氯化氫（Π8毫克）。於室溫下攪拌6小日 揮發二曱基甲醯胺後加入二氯甲烷。該溶液以5。/= ^ 鉀溶液（5毫升）清洗，再以鹽水(2x3毫升）清洗後於 揮發。以層析純化（石夕膠；己烷：乙酸乙酯8.2)而得产 題化合物。 ' $ 20 'H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ9.85(1Η, s), 8.45(2H? m) 8·05(1Η，s)，7·5(1Η，d)，7·35(1Η，t)，7·02(1Η，d)，3.1&H，’ t)，〇·85-1·8(11Η，m). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS m/z (ΕΓ): 411 與 413 (MH+) 328, 315, 299. IR (KBr): 3412cm-1，3309, 2925, 2852, 1648· 25 實施例2 : 6-(3-氣苯基胺基)-N-環己基甲基-4-異丙基菸 姶醯胺 30 -64- 本纸張尺度適用令國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7
10 15 將一 6-氣-N-環己基甲基-4_異丙基菸驗醯胺 20为鐘。加入乙酸乙酯（5毫升）後溶液以稀酴:一 L (3宅升）與水清洗，乾燥（MgS〇4)並揮發。殘餘 烧碾製而生成標題化合物（6〇毫克）。 、； NMR (DMSO-d6) δ0_85·1·0(2Η，m)5 1.1] 25AM 、 1·16(6Η，d)，1·51(1Η，m)，1·6-1·8(5Η，m)/3.06(2，Hm)， 3·41(1Η，m)，6.78(1H，s)，0.92(1H，d)，7 27(m ， ’ 7^46(1H, d)5 8.06(1H, t), 8.12(1H, s)5 833(1ηΛ)； 9.41(1¾ 1^^_環己基¥基邻，4-:氣_苯基糊_心異丙 4 訂 20
Cl
25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 35 6-氣-N-%己基甲基-4_異丙基·終驗 克}、3 4-二氯苯胺(Aldrich)(33毫克〕、第=田丁'氣某納 (46 *克）、三-(二伸节基丙酮)飽(〇) )第-_丁 納 己基磷）二苯基(2.6毫克)與二曱氧基(乙2 ,$ 物於150°C下以微波照射30分鐘。 ^ ^ si (5 ^ „ Λ%^!] (MgS〇4)並揮發。殘餘物以f量導(U)、^* = 化而得標題化合物（12·〇毫克）。之自動純化技術、-，屯 NMR (DMSO-d6) 50.85-1.0(2H, m), ! ι , . 65-本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（64) 3·41(1Η，m)，6·80(1Η，s)，7·50(2Η，m)，8·13(1Η，s)， 8·25(1Η，s)，8·35(1Η，t)，9·62(1Η，s)· LC/MS，t=3.9分鐘，[ΜΗ+]=420相當於分子式 C22H2735Ci2N30。 實施例4 : 6-(3-溴-苯基胺基)-N-環己基曱基-4-異丙基- 菸撿醯胺
15 一 6-氯-N-環己基曱基-4-異丙基-菸鹼醯胺（描述4)(60毫 克）、3-溴苯胺（Aldrich)(0.5毫升）之混合物於180°C下以 微波照射30分鐘。將混合物溶於二氣曱烷後使之經過 10克SepPak管柱以移除3-溴苯胺。以9:1之二氯甲 烷：乙醚沖提移去粗產物，以MDAP進一步純化可得 20 標題化合物（13.6毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ0·85-1.0(2Η，m)，1·1·1·25(3Η，m)， 1·17(6Η，d)，1·52(1Η，m)，1·6-1·8(5Η，m)，3·06(2Η，t)， 3·42(1Η，m)，6·78(1Η，s)，7·06(1Η，d)，7·22(1Η，t)， 7·52(1Η，d)，8·13(1Η, s)，8·19(1Η，s)，9·40(1Η，s)· 25 LC/MS，t=3.95分鐘，[ΜΗ+]=430相當於分子式 〇22Η2879Βΐ*2Ν3〇。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例5 : Ν-環己基曱基-6-(2,4-二氣-苯基胺基)-4-異丙 基-菸撿醯胺
-66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（65 ) 一 6-氯-N-環己基曱基-4-異丙基-菸鹼醯胺（描述4)(50毫 克）、2,4-二氣苯胺(Aldrich)(33毫克）、第三-丁氧基納 (23毫克）'三-(二伸苄基丙酮）鈀（0)(1.6毫克）、2-(二環 5 己基磷）二苯基（1.3毫克）與二甲氧基乙烷（1毫升）之混合 物迴流擾拌18小時。低壓揮發溶劑後加入乙酸乙酯（5 毫升）。該混合物以水(3毫升）清洗，乾燥（MgSCU)並揮 發。殘餘物以MDAP純化而得標題化合物（12毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ0·8-1·0(2Η，m)，1·1-1·3(3Η，m)， 10 1.17(6Η，d)，1·50(1Η，m)，1·6-1·8(5Η，m)，3·05(2Η，t)， 3·38(1Η，m)，7.08(1Η，s)，7·40(1Η，d)，7·65(1Η，s)， 8·01(1Η，s)，8·07(1Η，d)，8·37(1Η，t)，8·93(1Η，br s). LC/MS，t=3.8分鐘，[MH+]=420相當於分子式 C22H2735C12N30。 15 實施例6 : 6-(3-氣-苯基胺基)-N-環丁基甲基-4-異丙基· 菸绘醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 一 6-氯-N-環丁基曱基-4-異丙基-於驗酿胺(描述6)(8〇毫 克）、3-氯苯胺（〇·5毫升）之混合物於18〇。(：下以微波照 射30分鐘。將混合物溶於二氯曱烷(2毫升）後以矽膠層 析。過量之苯胺藉二氣甲烷沖提而移除，再以二氯曱烷 /乙醚（5:1)沖提可得標題化合物（38毫克）。 30 NMR (DMSO-d6) δ1·16 (6H，m)，1·74(2Η，m)，1.82(2H，m) 2·00(2Η，m)，2_52(1Η，m 過量），3·23(2Η，t)，3.40(1Η，m)，’ 6·78(1Η，s)，6·92(1Η，d)，7·27(1Η，t)，7·46(1Η，d)，8·04(1Η， s), 8·10(1Η，s), 8·33(1Η，t)，9·41(1Η，s)· ’ LC/MS，t=3.65分鐘，[MH+]=358相當於分子式 35 C20H2435Cl2N3O。 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 10 五、發明說明（66) 表1 製法A ·如貫施例2 ’於其溫度與反應時間及任何其他 包含於表中之變因 製法B :如實施例3，於其溫度與反應時間及任何1 包含於表中之變因 ~ 製法C :如實施例6，於其溫度與反應時間及任 包含於表中之變因 "" 純化法E :以質量導向之自動純化技術純化 純化法F ··粗產物以二氯甲烧(2毫升）稀釋後使之 矽膠SepPak管柱。首先以二氯甲烷沖提，接著、''一 1 甲烷/乙醚5:1沖提而得純產物。 鼠 實例號碼 化學名 結構 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7 8 6-(3-氯苯基 胺基）-4-異 丙基(四 氮-13瓜喃-4-基甲基)-菸 鹼醯胺 6-(3->臭苯基 胺基）-4-異 丙基-N-(四
ο 3 C1 5 3 6 2 1H 2 C 純化法E或 E E
+]式 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413321 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（67) 氫-嗓喃-4- 基甲基)-菸 烩醯胺 9 N-環己基甲 基-4-異丙 基-6-(3 -甲 氧基苯基胺 基）-於驗醯 胺 Β 150。 30分 E 3.4 382 C23H31N3O2 10 N-環己基甲 基-6-(3-氣 苯基胺基)-4-異丙基- 菸鹼醯胺 Η Β 150。 30分 E 3.6 370 C22H28FN3O 11 1-[6-(3-氣-苯基胺基)-4-異丙基-17比。定-3 -基]-1-嗎福啉-4-基曱烷酮 &私。 A 180。 30分 E 3.1 360 c19h2235cin3o2 12 6 - (3 - >臭苯基 胺基）-Ν-ί^ 己基甲基· 4-異丙基-菸鹼醯胺 A 180° 30分 E 3.95 430 C22H2879BrN30 13 Ν-環己基甲 基-4-異丙 基-6 ·間-曱 苯基胺基-菸鹼醯胺 A 180。 1小 時 E 3.68 366 C23H31N3O 14 Ν-環己基曱 基-4-異丙 基-6-(3-三 氟甲基苯基 胺基)-於驗 A 180。 1小 時 E 3.7 420 C23H28F3N3O -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（68) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 醯胺 15 N-環己基甲 基-4-異丙 基-6-(3-三 氟甲氧基苯 基胺基菸 鹼醯胺 Η A 180° 30分 E 3.8 436 C23H28F3N3O2 16 6-(2,3-二氯 苯基胺基）-4-異丙基_ N-(四氫-口底 喃-4-基甲 基)-菸鹼醯 胺 Cl B 180° 30分 E 3.34 422 C21H2535C12N30 2 17 6-(2,4-二氯 苯基胺基)-4-異丙基- N ·(四氮-口底 喃-4-基甲 基）-菸鎗醯 胺 CV及m Cl H B 180。 30分 E 3.39 422 c21h2535ci2n30 2 18 6-(3，4-二氯 苯基胺基)-4-異丙基_ N-(四氫-口辰 喃-4-基甲 基）-菸撿醯 胺 H B 180° 30分 E 3.51 422 C21H2535C12N30 2 19 4-異丙基- N-(四氫-口辰 喃-4-基甲 基）6_(3_三 氟甲基苯基 胺基）-於驗 醯胺 dN^Xi H A 180° 卜J、 時 E 3.2 422 C22H26F3N3O2 -70· 111 4. •訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（69) 20 4-異丙基- N-(四氮-口辰 喃-4-基甲 基)6-(3 -二 氟甲氧基苯 基胺基於 驗醯胺 祕XI Η A 180。 30分 E 3.3 438 C22H26F3N3O2 21 6-[(3-氯苯 基）胺基]-Ν-(環戊基甲 基）-4-異丙 基-於驗醯 胺 dxSV0 N N Η A 180° 30分 E 3.76 372 C2iH26N3C10 22 N-環戊基曱 基-6-(3-氟 苯基胺基)-4-異丙基-菸鹼醯胺 Ν Ν Η A 180° 30分 E 3.69 356 C21H26N3FO 23 N-環戊基甲 基-4-異丙 基-6-(3 -二 氟甲基苯基 胺基）-於驗 醯胺 厂 Ν Η A 180° 30分 E 3.82 406 C21H26N3F3O 24 N-環戊基甲 基-4-異丙 基-6-間甲 苯基胺基)-菸鹼醯胺 Ν A 180。 30分 E 3.52 352 c22h29on3 25 N-環戊基甲 基_4-異丙 基-6-(3-三 氟甲氧基苯 基胺基)-於 鲶醯胺 όα9ν° 1 Η A 180° 30分 E 3.86 422 C22H26N3O2F -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（70) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 26 6-(3-溴苯基 胺基:環 戊基甲基-4-異丙基_ 菸烩醯胺 Η A 180。 30分 E 3.86 422 C21H26N3OBr 27 Ν-環戊基甲 基-4-異丙 基-6-(3 -甲 氧基苯基胺 基）-於驗醯 胺 Η ' A 180。 30分 E 3.81 418 C22H29N3O2 28 6-(3-氰基苯 基胺基)-N-環戊基甲 基-4-異丙 基-菸驗醯 胺 A 180° 30分 E 3.55 363 C22H26N4O 29 6-(2-氣-4- 氟苯基胺 基)-N-環戊 基曱基-4-異丙基於 鹼醯胺 A 180。 30分 E 3.6 391 C22H25N3C1F0 30 6-(2-氣-4- 氰基苯基胺 基)-N-環戊 基甲基-4-異丙基-於 姶醯胺 A 180。 30分 E 3.76 398 C22H25N4CIO 31 N-環戊基曱 基-6-(2,4-二氯苯基胺 基）-4-異丙 基·菸鹼醯 胺 α η A 180。 30分 E 3.70 407 C21H25N3C120 -72- 111 4. 訂· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（71) 32 N-壞戍基甲 A E 3.80 基-6-(3,4- 丫。 180。 407 二氯苯基胺 30分 C21H25N3C120 基）-4-異丙 基-菸捡醯 胺 Η 33 6-(3->臭苯基 C F 3.70 胺基 Η3 丫 ％ 180。 402 丁基曱基-4-異丙基- 菸鹼醯胺 Η 30分 C2〇H2479BrN3〇 34 Ν-環丁基甲 C F 3.49 基-6-(3-氟 h3c ch3 180。 342 苯基胺基)-4-異丙基_ 菸撿醯胺 、νη^Χ3 30分 c2〇h24fn3o 35 N-環丁基甲 C F 3.52 基-6-(3-三 180。 392 氟甲基苯基 胺基）-4-異 丙基-於驗 醯胺 F 30分 c21h24f3n3o 36 6-(3-氰基苯 C F 3.41 基胺基)-N- 180。 349 環丁基甲 基-4-異丙 基-菸鹼醯 胺 Μ 丫 We jDl 30分 C21H24N4O 37 N-環丁基甲 C F 3.39 基-4-異丙 h3c ch3〇 180。 338 基-6-間曱 1小 C21H27N3O 苯基胺基-菸鹼醯胺 時 38 N-環丁基甲 C F 3.30 基-4-異丙 180° 354 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（72 基-6-(二甲 氧基苯基胺 基）-於驗酿 胺 時 C21H27N302 h3c' 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 表2 表2 ^實施例39至45係以與實施例2類似之方式及表 中$示之μ度與時間而製得。第四攔中之星號表示製法 與貫施例46相同且產物係以第5攔所示之方法純化。 純化法Ε:以質量導向之自動純化技術純化 純化法F :粗產物以二氯曱烷(2毫升）稀釋後使之經 矽膠SepPak管柱。首先以二氣曱烷沖提，接著 甲烷/乙醚5:1沖提而得純產物。 一乳 % 例 號 碼 化學名 結構 ΐ·反 應溫度 2·反 應時間 純 化 法 Ε 或 F 1·遲滞時間 2.[ΜΗ+] 3·分子式 39 6-(3-氟苯基 胺基)-4-異 丙基(四 氮-。底β南-4-基甲基)-菸 鹼醯胺 200° 1小 時 Ε 2.9 372 C2lH26FN3〇2 40 1-[6-(3-氟 苯基胺基)-4 -異丙基-σ比 - 3 -基]-1 -嗎福咐-4-基 甲烷酮 Η 180° 30分 Ε 2.9 344 C19H22FN3O2 41 4-異丙基-6- 180。 Ε 2.7 -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（73) (3-甲氧基苯 基胺基)-Ν-(四氫-喻喃-4-基甲基)-菸鹼醯胺 Η 2小 時 384 c22h29n3o3 42 4-異丙基_ Ν-(四氫-口底 喃-4-基甲 基)-6 -間甲 苯基胺基-菸鹼醯胺 Η 180° 1小 時 E 2.93 368 C22H29N3O2 43 6-(3-氰基苯 基胺基)-4-異丙基-N-(四氮-σ底喃· 4-基甲基)-菸鹼醯胺 Η 180° 30分 E 2.8 379 C22H26N4O2 44 6-[(3,4-二氯 苯基)-曱基 胺基]-4-異 丙基-Ν-(四 鼠-σ辰喃-4 -基甲基)-於 鲶醯胺 H3C ch3 180。 2小 時* E 3.51 436 C22H2735C12N30 2 45 6-[(3-溴苯 基)-甲基胺 基]-4-異丙 基-Ν-(四 氫-哌喃-4-基曱基)-於 鹼醯胺 ch3 ch3 180。 2小 時* F 3.31 446 C22H2879BrN302 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例46 : 6-[(3-氟苯基)-曱基·胺基】_4_異丙基_N_(四 氫-哌喃-4-基甲基)-菸撿醯胺 -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 04 200 13321
ίο 15 20 ^ 6_氯-4-異丙基-Ν·(四氫_嗓喃_4_基甲基）_菸飨醯胺 ^ 8)(89毫克）、3-氟甲基苯胺（75毫克）與曱磺酸(72 耄克）$二氧陸圜（dioxan)( 1毫升）之混合物以微波加熱 至180°C2小時。該混合物以乙酸乙酯（2〇毫升）稀釋後 以碳酸氫鈉溶液(20毫升）與水(2x20毫升）清洗並揮發至 油狀物。以矽膠層析（以二氯甲烷後二氯曱烷/甲醇1〇:1) y得一固體，其可與乙醚/異己烷hl碾製而得標題化合 物0 NMR (DMSO-d6) δ1.〇5(6Η? d), 1.15(2H, m)5 1.60(2H? d), 1.74(1H，m)，3.1〇(2H，t)，3.26(2H，m)，3.34(1H，m 過量）， 3·42(3Η，s)，3·84(2Η，m)，6·64(1Η，s)，7·02(1Η，m)， 7·14(2Η，m)，7·43(1Η，q)，8.11(lH.s)，8·35(1Η，t)· LC/MS，t=2.97分鐘，觀測分子離子[MH+]=386相當於 分子式 C22H28FN3〇2。 表3 25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 所有表.3中實施例39至45係以與實施例46相同之方 式及表中所示之反應時間與純化法而製得。 純化法E ·以質I導向之自動純化技術純化 純化法F :粗產物以二氣曱烷(2毫升）稀釋後使之經過 矽膠SepPak管柱。首先以二氯甲烷沖提，接著以二氯 甲烷/甲醇10:1沖提而得純產物。 實 化學名 結構 反應 純 1.遲滯時間 例 時間 化 2·[ΜΗ+] 號 法 3.分子式 石馬 E 或 F -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公髮） 200413321 A7 B7 五、發明說明（75) 47 4-異丙基-6- (甲基苯基 胺基）-N-(四 氫-σ底喃-4-基甲基)-菸 驗蕴胺 CH3 1小 時 Ε 2.67 368 C22H29N3O2 48 6-[(3-氯苯 基)-甲基胺 基]-4-異丙 基-Ν-(四風-0底喃-4-基甲 基）-於驗醯 胺 CH3 0Η3 2小 時 Ε 3.22 402 C22H2835C1N3〇 2 49 6-[(4-氣苯 基)-甲基胺 基]-4-異丙 基-Ν-(四氮-哌喃-4-基曱 基）-菸鹼醯 胺 H3C ^ CH3 2小 時 Ε 2.7 384 C22H2835C1N30 2 實施例50 : 6-(3-氣苯基胺基)-N-環丁基-4·異丙基-菸鹼 醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 於一 6-(3-氯笨基胺基)-4-異丁基-菸鹼酸氣化氫（描述 13)(48毫克）之二曱基甲醯胺（2.5毫升）溶液加入N-曱基 嗎福咁（69微升）、環丁基胺（17微升）、1-羥基苯並三唑 水合物（40毫克）與1-(3-二甲基胺基-丙基)-3-乙基氰胺氯 15彳匕氫（40毫克）。於攪拌3小時後靜置過夜，低壓揮發二 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 [二：产甲烷(8毫升)。該溶液以5%碳酸 si 升)清洗，.⑼水(2x5毫升) NMR (DMSO-d6) δ1·16(6Η 口巧^ 克）。 2.2(2H? m)? 3.40(1H5 4 35Πη mT^ m)? 6 92(1H, d), 7.28(1H, t), 7 ；6(1H, d), 8.06〇H t) s)，8.56(lH，d)，9.42(lH，s) )，·13(1Η， οΧ-οΓν'ο' ^ #，J ' CMH+]344 ^ ^ ^ ^ ^ 於表4、5及6之化合物係以實施例5〇之方法製備。 表4 貫例 號碼 ^匕學名 結構 2.[ΜΗ+] 3·分子式 51 6-(3-氣苯基胺 基:)-Ν-環丙基 曱基-4-異丙 基-菸鎗醯胺 Η 3.47 ' ~ 344 ci9H2235ciN30 52 6-(3-氣苯基胺 基）-N-(2-乙基 丁基）-4-異丙 基-於驗醯胺 Η 374 C2iH2835ciN30 53 6-(3-氯苯基胺 基）-N·環己基一 4-異丙基-於驗 醯胺 Η 3.7 ~ ~~~~一 372 C2iH2635ciN30 54 6-(3-氯苯基胺 基）-N-(l -經基 環己基甲基）- Η 3.46 ' ^ 402 ^22Η2δ!1〇ΐΝ3〇, -78* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（77)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實 例 號 碼 ^匕學名 結構 1. 遲滯時間 2. [ΜΗ+] 3. 分子式 56 6-(3-氯苯基胺 基)-N-(2,2-二曱 基丙基）-4-異丙 基-菸捡醯胺 Η 3.6 360 C2〇H2635C1N30 57 6-(3-氯苯基胺 基）-4-異丙基· N-(2-曱氧基乙 基）-菸鹼醯胺 Η 3.0 348 C18H2235C1N302 58 6-(3-氯苯基胺 基）-4-異丙基-N·(四氫-哌喃-4-基）-菸狯醯胺1 Η 3.0 374 C2〇H2435C1N3〇2 59 6-(3-氯苯基胺 基）-4-異丙基-N-[(R)-l-(四氫-呋喃-2-基）甲 基]•菸鹼醯胺 & 私，、Ο 3.30 374 C2〇H2435C1N3〇2 60 N-(R)-l-U-[6- 2.77 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（78) (3-氯苯基胺 基）-4-異丙基-吡啶-3-基]-methanoyl}- 口比 洛唆-3-基）-甲 烧酮 ..."1 Η 〇 401 c21h2535cin4o2 61 1-[6-(3-氯苯基 胺基）-4-異丙 基-吼咬_ - 3 -基]-1-(4-甲烧-楓基-六氫吼唆-1-基）-甲烷酮 Η 〇/ \ 3.1 437 C2〇H2535C1N4〇3 s ) 62 6-(3-氯苯基胺 基）-N-( 1，1 -二 氧-四氩-1ό-噻 吩-3-基）-4-異丙 基-菸鹼醯胺 Η 3.0 408 C19H2235ClN3〇3 S 表6 實例 號碼 化*學名 結構 1.遲滯時間 2·[ΜΗ+] 3.分子式 63 6-(3-氯苯基胺 基）-4-異丙基-N-[(S)-l-(四 鼠-咬喃-2 -基） 甲基]-菸飨醯 胺 Η 3.30 374 C2〇H2435C1N3〇2 64 6-(3-氯苯基胺 基）-N-(l，l-二 氧-四鼠-I6-硫 11辰喃-4-基）-4-異丙基-菸捡醯 胺 Η 2.9 422 C2〇H2435C1N3〇3 s -80- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（79) 65 1-[6-(3-氣苯基 胺基）-4-異丙 基-口比啶-3-基]-1-(4-甲烷-六氫 °比唆-1 -基）-甲 烧酮 WrV Η ' 2.18 373 c20h2535cin4o 、 66 6-(3-氯苯基胺 基）-N-(2-二甲 基胺基乙基）-4-異丙基-菸飨 醯胺 C! 0 i 《於一 Η 2.20 361 t19H2535ClN4〇 67 (3-氯苯基胺 基）-4-異丙基-吡啶-3-基]-甲 醯氧基} - σ比洛 咬-3-基）-曱烧 酮 Η 〇 2.77 401 C21H2535ClN4〇2 68 Ν-1-{1-[6-(3- 氯苯基胺基）-4-異丙基-σ比 啶-3-基]-甲醯 氧基}-六氫吼 淀-4-基）-甲烧 磺醯胺 2.9 451 C21H2735C1N403 S \ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例69 : 4-第三-丁基_6-(3_氣-苯基胺基)-Ν-環己基甲 基-菸飨醯胺
-81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（80) 將4-第三-丁基-6-氯-N-環己基曱基-菸鹼醯胺（描述 14)(41毫克），3-氯苯胺（21微克）與曱磺酸（17微升）之二 氧陸圜（0.5毫升）溶液以微波加熱至180°C30分鐘。於 低壓揮發溶劑後殘餘物以MDAP純化而得標題化合物 5 (35毫克）。 NMR (DMSO-d6) 50.85-1.0(2H? m)，1·1-1·25(3Η，m)， 1·35(9Η，s)，1·55(1Η，m)，1·6·1·8(5Η，m)，3·03(2Η，t)， 6·87(1Η，s)，，6·92(1Η，d)，7·27(1Η，t)，7·46(1Η，d)， 7·95(1Η，s)，8,03(1H，t)，8·36(1Η，t)，9·39(1Η，s)· 10 LC/MS，t=4.20分鐘， [MH+]344相當於分子式 C23H3Q35C1N30。 表7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實 例 號 碼 >ί匕學名 結構 反應 時間 (分） 1. 遲滯時間 2. [MH+] 3. 分子式 70 4-第三-丁基-6- (2,4-二氯-苯基 胺基）-N-環己 基曱基-菸鹼醯 胺 Η 75 4.35 434 C23H2935C12N30 71 4-第三-丁基-6- (3-氯-苯基胺 基）-N-(四鼠-口辰 喃-4-基甲基)-菸鹼醯胺 α 〇 H 30 3.40 402 C22H2835C1N302 72 4-第三-丁基-6- (3-氟-苯基胺 基）(四鼠-口底 喃-4-基曱基)-於驗醯胺 H 30 3.21 386 C22H28FN3O2 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、潑 ^明說明（si 73 4-第二-丁基-6-(2-氯-3-氟苯基 胺基）_N-(四氮-。底喃-4-基甲 基）-菸鹼醯胺
30 3.40 420 C22H2735C1FN30 2 74 4-第三-丁基-6-(2,4-二氯-笨基 胺基）-N-(四氫-哌喃-4-基甲 基）-菸驗醯胺
60 3.40 436 C22H2735Cl2N3〇2 ΐ t::5甲基6-)s二酿ΐ苯基胺基)·4-異丙基善(四氮-
4 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10152025 將6-氯-4-異丙基(四氫-哌喃_4_基曱基）_菸驗醯胺 (描述8)(1〇0毫克），3,5-二氯苯胺（如毫 克）與甲磺酸(44微升）之二氧陸圜（丨毫升）溶液以微波加 熱至l8〇°C30分鐘。於巧壓揮發溶劑後殘餘物以MDAP 純化而得6_(3,5_二氯-苯基胺基）_4_異丙基(四氫-口辰 喃-4-基甲基)-於驗S藍胺（50毫克）。 NMR (CDC13) δ1.21-1.29(6Η5 m)? 1.35-1.48(2¾ m), 1.35-1·49(2Η，m)，1·71(2Η，d)，1·86」·99(1η，m)，3·34·3·49(4Η， m)，3·50-3·61(1Η，m)，4·03(2Η，d)，6·10(1Η，bs)，6·75(1Η， bs)，7·08(1Η，bs)，7·10-7·16(1Η，m)，7·41-7·45(2Η，m)， 8·26(1Η，s)· 表8 製法B ··如實施例3之製備 -83- * 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321
五、發明說明（82) 製法G :如實施例75之製備 純化法A :如實施例2之碾製純化 ^質量導向之自動純化技術純化 ίί = ·使用Bi°tageH一η系統詳如實驗部份起始 實例號碼 76 77 78 |名 一學 化 Ο-p-氟-2- 氟苯基胺 基）-4-異丙 基(四 氣底喃-4-基甲基)-菸 驗醯胺 6-(3-氣-4-氟苯基胺 基)-4·異丙 基-N-(四 氫-哌喃-4-基甲基)-菸 撿醯胺 純 化 法 1.遲滯時間 2·[ΜΗ+] 3.分子式
G E 3.13 406 C21H2535ClFN3〇2
G
E
3.13 406 C2iH2535C1FN3〇2 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 79 6-(3-氯-4--氟甲氧 基苯基胺 基）-4-異丙 基-N-(四 氫辰喃-4-基甲基)-菸 鎗醯胺 6-(3-氣-4-氰基苯基
G Ε
3.62 472 C22H2535C1F3N303
G
E 3.10 413 -84 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公髮） 200413321 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（83) 胺基）-4-異 丙基(四 氫-σ瓜喃-4-基甲基)-於 驗醯胺 ) C22H2535C1N402 80 6-(3-氟-5-三氟甲氧 基苯基胺 基）-4-異丙 基-N-(四 鼠-σ底喃-4 -基曱基)-於 烩醯胺 F h3c ch3 :A^〇 G E 3.20 440 C22H25F4N3O2 81 6-(2-氟-3-三氟甲基 苯基胺基)-4-異丙基_ N-(四氫-口辰 喃-4-基甲 基）-菸鎗醯 胺 F + F H3C CH3 άΐν ^ G E 3.40 440 C22H25F4N3O2 82 6-(4-溴-2-氣苯基胺 基）-4-異丙 基-N·(四 氮-σ底喃-4-基甲基)-於 烩醯胺 h3cx.ch3 swyv Cl H 1^( G 1 E 3.41 468 C21H2579Br35ClN3〇 2 83 6-(2->|； -4-氯苯基胺 基）-4-異丙 基-N-(四 氫-嗓喃-4-基曱基)-於 鹼醯胺 h3cx.ch3 G ΐ E 3.39 468 C21H2579Br35ClN30 2 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（84) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 84 4-異丙基-6-(2-甲基_ 3·三氟甲基 笨基胺基)- N-(四氫-口辰 喃-4-基曱 基）-於驗酿 胺 fXf h3c CH3 G 〕 E 3.09 436 C23H28F3N3O2 85 6-(3-氯-4-甲基苯基 胺基）-4-異 丙基-N-(四 氫-σ辰喃-4-基曱基)-菸 驗醯胺 h3c. ,ch. G 1 Η 3.24 402 C22H2835C1N302 86 6-(4-溴-3- 甲基苯基 胺基)-4-異 丙基-N-(四 氫-嗓喃-4-基甲基)-菸 鎗醯胺 h3c ch3 G ) A 2.48 446 C22H2879BrN302 87 6_(2,5_二 氯-苯基胺 基）-4-異丙 基-N-(四 氩-喻喃-4-基曱基)-菸 驗醯胺 h3c ch3 G 輻 射 時 間 ,60 分 E 3.28 422 C21H2535Cl2N3〇2 88 4- 異丙基· 6-(2-曱基- 5- 三氟甲基 苯基胺基)-N-(四氫·口底 喃-4-基曱 fXf h3c ch3 ch3 H G D | E 3.23 436 C23H28F3N3O2 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（85) 基）-菸鹼醯 胺 89 6 - (2 - >臭-4 _ 氯苯基胺 基）-4-異丙 基-N-(四 氫-σ底喃-4-基甲基)-菸 鹼醯胺 H3CN/CH3 cVnjTV i H u G > E 3.97 452 C2iH2579Br35ClN30 90 6-(4-溴-3-氯苯基胺 基）-4-異丙 基(四 氫-哌喃-4-基甲基)-菸 鹼醯胺 C1 H3C 丫 CH3 G H 3.48 4.66 C21H2579Br35ClN30 2 91 6-(4-氯-2- 氟苯基胺 基)-N-環戊 基甲基-4-異丙基-菸 驗醯胺 H3Cx.CH3 美 G > E 3.7 390 C21H2535C1FN30 92 N-環戊基 甲基-6-(3 · 氟-4-三氟 曱基苯基 胺基）-4-異 丙基-於驗 醯胺 F h3c ch3 G > H 3.8 424 c22h25f4n3o 93 6-(4-乳基- 2-甲基苯基 胺基)-N-環 戊基曱基-4_異丙基-菸鲶醯胺 H3CN/CH3 B > I H 3.43 377 c23h28n4〇 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（86) 表9 表9中所有化合物均以如實施例75之方法盤 中所示之技術純化。 /備且以表 純化法E ··以質量導向之自動純化技術純化 純化法Η :使用Biotage Horizon系統詳如實驗部份起始 處者純化 實 例 號 碼 化學名 結構 純 化 法 l·遲滯時間 2.[MH+] 3·分子式 94 6-(3-氣-2-氟苯 基胺基)-4-異丙 基_N-(四氫-口辰 喃-4-基甲基)-菸 驗酿胺 h3cs.ch3 。系 E 3.05 406 C2iH2535ClFN30 2 95 6-(3-氟-4-三氟 曱基苯基胺基)-4-異丙基-N-(四 氫-σ辰喃-4-基甲 基）-菸驗醯胺 E 3.13 406 c22h25f4n302 96 6-(4 -泉基-3 -二 氟曱基苯基胺 基)·4-異丙基-N-(四氫-喻喃-4-基 甲基）-菸飨醯胺 H3C 丫 CH, E 3.29 447 c23h25f3n4o2 97 6-(4-氰基-2-氟 苯基胺基)-4-異 丙基-N-(四氫-口辰 喃-4-基曱基)-菸 鹼醯胺 H3C\/CH3 E 2.92 397 C22H25FN4O2 98 6-(4-氟-3-甲基 苯基胺基)-4-異 H 2.83 386 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（87) 丙基-N-(四氫-口辰 喃-4-基甲基)-菸 驗醯胺 H3C ch3 入 N一 C22H28FN302 99 6-(5-氯-2-甲基 苯基胺基）-4 -異 丙基·Ν-(四氫·口辰 喃-4-基甲基)-菸 鹼醯胺 h3c ch3 E 3.02 402 C22H2835C1N302 100 6-(3-氟-4·甲基 苯基胺基)-4-異 丙基(四風-口底 喃-4-基甲基)-於 鹼醯胺 H 3.03 386 C22H28FN3O2 101 6-(3,4-二曱基-苯基胺基）-4-異 丙基-N-(四風-口底 喃-4-基曱基)-菸 鹼醯胺 H 2.85 382 C23H31N3O2 102 6-(3-溴-4-甲基 苯基胺基)-4-異 丙基(四風-口底 喃-4-基曱基)-菸 鹼醯胺 H3CvCH3 H 3.32 446 C22H2879BrN3〇2 實施例103 : 6-(3_氣-苯基胺基)-N-(4_經基-四氮-喻喃-4-基曱基)-4-異丙基-菸撿醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此以如同實施例5 0方法自描述16而製得。 LC/MS，t=2.89 分鐘，[MH+]404，C21H2635C1N303。 -89- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（88) 實施例104: 6-(2,3-二氣-苯基胺基)-N-(環丁基)-4-三氟 甲基-於驗醯胺
10 15 20 25 將N-曱基嗎福咁(48微升，0.43毫莫耳），環丁基胺（13 毫克，0.18毫莫耳），1-羥基苯並三唑(30毫克，0.22毫 莫耳），1-(3-二甲基胺基-丙基)-3-乙基氰胺氯化氫(32毫 克，〇·17毫莫耳）加入一 6-(2,3-二氯-苯基胺基)-4-三氟 甲基菸撿酸(描述18)(50毫克，0.14毫莫耳）之二曱基甲 醯胺（3毫升）中。於室溫攪拌6小時後，低壓揮發二曱 基曱醯胺後加入二氯曱烷。該溶液以NaHC03 5% (5毫 升）水溶液清洗，接著以鹽水(2x3毫升）處理後於低壓揮 發。粗產物以乙醚碾製，過濾後於真空中乾燥而得標題 化合物（46毫克，產率=81%)。 !H NMR (300MHz, DMSO-d6) 69.27(s br, 1H); 8.66(d br5 1H); 8.27(s? 1H); 7.90(dd? 1H); 7.42-7.31^ 3h)； 4.30(m! 1H); 2.21(m，2H); 1.66(m，2H). ’ ’ MS m/z (EI+); TSQ 700;來源 180°C ; 70 伏特· 200 微安 培：403(M+)，375, 332· 、’ ' 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 35
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200413321 A7 B7 五、發明說明（89 ) 10 15 將1-羥基-7-氮雜苯並三唑（33毫吞 Λ ^ ^ 氫哌喃-4-基曱基胺(17毫克’ 0.14毫莫以莫1)氱g (218毫克，0.28毫莫耳，注人丨『莫古耳 Argonaut Technologies)加入一 6_(24_ 一耍 三氟曱基於驗酸(描述2〇)(75亳克，，〇 7广毫m基= 升之二氯曱烧溶液中。於室溫軌道雲嚷 ϋ覆濾物α 5%_03水溶 ίίί择當ί ==分離’以硫酸鎂乾燥並於 形成標題化合物（44毫克，產率=46%^；t傻具^乾备而?二====f .*，m); 8.48(t br，1H);8.27(s5 1H)5 7.98(d? 1H)5 7.66(d, 1H)； 7.42(dd, 1H)· 7 37(s, 2h!：1：^ 1H)；1-74(- MS m/z (EI+); TSQ 700;來源 i8(rc; 7〇伏 培：447(M+)，412, 333, 314· 5 ^ 實施例106 : 6-(3_氣-苯基胺基 3-基甲基)-4•三氟曱基·路餘酿胺 氧-四氫嗟吩- 20
25 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 30 35 將PS-氰胺（1.6克，2毫莫耳，注入L31毫莫耳/克，如 Argonaut Technologies)與 1-羥基-苯並三唑（〇'2 克，15 愛:莫耳）加入一 6-(3-氣笨基胺基)-4-三氣曱基终驗酸（描 述22)(0.35克，1毫莫耳）之無水二氣曱烷（15毫升）溶液 中，該混合物於室溫攪拌過夜。過濾樹脂後反覆以丄氯 曱烷清洗，接著於低壓移除溶劑。將固體殘餘物溶^無 水四氫吱喃（3.5毫升），加入PS-二異丙基乙基胺（3〇〇毫 克，1.16毫莫耳，注入3_88毫莫耳/克，如Argmiaut Technologies)，（1，1-二氧-四氫噻吩-3-基）甲基胺（〇185 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 __ B7 五、發明說明（9〇) 克’ 1毫莫耳）與1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸酯（72微 升，0.35毫莫耳）。將混合物密封於一管中置於微波輻 射下加熱於14〇t 40分鐘（功率25-30瓦）。過濾樹脂並 $ THF(15毫升)與二氣曱烷（15毫升）清洗，過^物於低 5壓下揮發。將殘餘物溶於二氯曱烷，以10%之K2C〇3水 溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥後於低壓下揮發溶劑。以矽 膠快速層析純化（起始沖提液：DCM，最終沖提液： DCM/MeOH 98:2)而產生標題化合物（210毫克，產率 =47%) 〇 10 [H NMR (300MHz5 CDC13) 68.41(s? 1H); 8.38(s5 1H); 7.73(dd, 1H); 7.37(d br5 1H); 7.36(t br5 1H); 7.21(dd? 1H); 7.04(s, 1H); 6.98(d br, 1H); 3.60-3.39(m9 2H); 3.24-3.12(m5 2H); 3.02(ddd, 1H); 2.90-2.70(m5 2H); 2.38-2.26(m，1H); 2.09-1.87(m，1H)· 15 MS m/z (EI+); TSQ 700;來源 180°C; 70 伏特；200 微安 培：447(M+)，299, 236. 表10 20 表10所描述之實施例107至172之化合物係以實施例 104(方法A)、實施例1〇5(方法B)與實施例1〇6(方法C) 製得。所使用之方法表示於第三欄。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
NH 2 9 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（91 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 L_ "δ ro E Q. ① 1 a: Έ z X g <N 0 〇 ol <D E E (/) LO CO ω' 身 < T σι < ^ 1 ^ LL⑺ (ή 〇 ιυ y S (Μ ω Ο α! CO ί α) Ε Ε ω LO CO ω < t σι <2 (Λ 计 £ S s <N Φ 〇 ol CO l_ ω E E CO LO CO ω' Q. ω < T σι <冱 • . «Λ 门 P s LL (T) (f) 〇 ιυ r D S θ 〇ϋ ^ ^ ^ S (D Ο CNJ 艺ϊ二 Σ χ τί Ε 2 τ- ~σ 一 Ql -τ— … (Λ CD CO > ⑦Ϊ写爸， c〇 T- . VN Z5 ^ ^ cf 〇 g Ig s s ⑺ 〇 ^ S > $ 2 t 二⑺ Q ^ X X ^ N-工r- CM邕 i ^ ω £ CO ^ C/)^>3，-r 8 〇 ^ § σ . ^ S ^ < φ | >5X £ § I 憂 J 二 Csj CL 一 J ^ S >§ uj § ο ο CL CO U. <υ Ε Ε CO LO CO ω' 身± < ^ σ ^ y寸 ο ；s ά5 S LU CN _2 〇 ct CO v_ ω ε Ε (/) LO CO L- -ΐ < ^ σ χ < S ο “ 0- ρ _s o £ CO u. ① E E (f) t ! LO CO 身i S J < P! ω 00 I <N ai Ρ S ρ V p o Ϋ Ρ ο ρ Ο 工 〇 > b b b ό ϋ 0 ϋ .柃 CQ CD CQ CD CQ CD CQ 齋 ”1 1 4 1 rO f 、、「 1 1 绪 _ 2 'Ί 1 'ό i ϊ if 、、1 1 A ^4 Φ S V〇磨 A专 卜^ Φ ^ Sh爷 寸 ®- ^ ^ ' t '；! I , ί4 ϋά ά绪 么濬 ¢- ^ h fr- z、'l 、il 1 绪 ά ® ^0¾ h爷 Z ^ ^— g χ— g τ~ ο τ— χ— T— T— T— <N 'T— T— CO t— r— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（92) SIAI J〇/pueuuCLCL(ca)>os) yiAlN It
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6U § 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（93) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (/) Έ ·〇 03 E CL Q. ① | CH Z X ω ο CL 含 CO ί α) ε. ε CO UO CO ω' U- < ^ σ 一 < ί? •ώ寸 ω ο αΐ , ω Ε Ε σ) LO CO 身ί < ^ σ 一 <3 y寸 ω o cl 含 CO 1— ω E E ω l〇 CO ro' L. < ^ 〇 二 < ? M寸 〇 Sg ω ο CL ί— ω Ε Ε CO ΙΟ 00 < 2 § ^ ^ CD ω ^ Φ 〇 〇1 , k-. ω Ε Ε. CD > LO CO ω' α. ⑺主 < 2 < ? 乂寸 ο />； ο- Ρ ω g LLI CN ω 〇 α! CO w_ ① ε ε CO LO CO 身ί α ^ < § ο “ ^ ρ ^ S LLI CN ω 〇 cl , L-. ω Ε Ε ω LO 00 身ί < 2 σ ^ < S ω 00 h ο Ρ ί ρ ο Ρ υ Ρ ο Ρ >- CD ω ω 七 UL UL i±. ω CQ CD CD CD CQ CQ 、丨1 I 缕. rA绪 ^ S 卜_ z ^ 1 τ ▲ Φ 1 ν〇 3 碥圣 i ^ ^ ¢-z 'Ί 寸 ά ά ^ ^0键 肊¢-Ζ、丨1 1 ¥ ^ e S 々1 望恭’ 卜^ 岭礙 S、、丨- T 械1 绪 ά结 νό键 ¢- ^ 磓¢- έ、、1 Φ淫 4 &- ψ ^ 營uj 滅寸 S系 丨丨J 5 鍩 ά f νό >€3 卜 _ *τ— <Ν τ— x— τ— T— X— X~ CN T— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（94) sl/\NO/pce Edd (COAIOS) ylAIzHr
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SSL 9101 ZSl· s- 091 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -100- 200413321 A7 B7 五、發明說明（99) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (/) α ω Ε Q. CD > 1 Q： Έ Z X T— CO CO CO CO CD* CO CO LO 寸 ^丄一 od 工二 ^ ^二E 寸 ΐ ? ^ < ，一 O D ^ ^ c\i o CD Cp CN > 1 ? E ^ f =g ^ 〇 S ^ c-i V § | 00 X 04 g T~· T~* 匕 N IE -二^ 3 i ^ ^ x S § ο 卜 E § g ^ <N 〇J 一卜 CO —od r- ^ 〇 c〇 Ϊ££τί^- 1 5 S ^ □ S CD … S-S Ε ^ S 5 ? ? 5 5 ? ^ - < .一 C\J X 3 3 2 ^ 工 〇 ^ C\J 〇 5 卜 X pf ^ 〇； ? CN 3 > h ΐ 〇· 0 〇’ f 7 二 Ο Ο ^ ^ X b C/D 00 T- 00 N 工 L-寸 U 工f _Q卜： 〇 Έ (J) l〇 … · 一一 ^ 〇 卜 另 ^ ^ ^ « 2工工S 卜co ?二二二 £ Γ 坌 ^ CO CM LLl CO 寸 ^ · ~ e q 工 + 一 ⑦卜r Έ CO ^ P 一 d Ϊ皂 5 ΐ呈3 < ^ ίο s 8 2 卜· °! ^ · · - * ⑦子工 〉 ?gg 〇 Ο 〇 CNJ b 1 ^ ^ ω ΐ ϊ - ^ 8 S ^ ώ： ^ CD § 〇) ^ E 〇 ^ 另 τ» S 卜 Csj 一 〇6 卜〇〇〇^ 2工ί T卜00 Ζ t •艺 ν' ώ， i1- -Q S csi LLl S Η- · CNJ卜”… 寸 〇6 工工 …广 V- X TD ζ 广s t ^ S 〇 ⑺卜· n 乂 ·」" C\J -* ^ „ E ?gi J S S - v 以工Ϊ二 工· X ^ ^ ^ CD —〇6 卜 Cvj Q： . - X 寸 冱i工了 Ζ r ' ιό Cvj (H p 5 P o .P o p ο >- ΰ o U- y u. < < < < A3 ¥ ^ 寸 昧 ‘谱 Φ 1 3ί ^ t η1 蛑X ^ | Φ衆 X ^ ®- X '：' Ψ 7 ί 4 S _ 绪 ¥ ^ 寸故 ^ 8 Φ i ^〇 1 ί ΐ ί、:丨 弩X 1 f “键 Φ 1 3； 5 1 ^ '1' ΗΛ ^«~s i; ^ [4善 χ— CD χ— s X~ CO CD Τ- s 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（100) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CO Έ 〇 03 E Q. ① > g 01 Έ Z X 十· LO Τ— 寸 < 13 〇 〇 〇 § . Τ-寸 ω ο 3 άΓ 〇 σ> (Λ CNJ cT 〇 τ~ 卜 CO σ cd ± § 山CO 一艺三 J “ 00…邑 Ϊ S ^ f ? S έ S ^巧I J k π 二 3 ^ CNJ 〇 一 -τί E ^ f ^ ir 〇 S 5 S ^ § i ^ 00 x ① Q - ϊ ΐ | X ^ ^ c 〇 〇 ^ 〇 CO o 1 s ^ ^ g s Ϊ £ Ϊ S ^ - $ 二一-τί + S 一卜- +^r 男尹旦一 06 Ϊ S ϊ!2 < I an 〇 〇i ^ ^ > CD -Γ <Z^ … ό - ^ °o C/D g d 〇〇 i - -X ω i ^ ^ έ g ^ CO Q ^ § g = g 另 ^ CO 4 σ ^ Ϊ ££S ^ ίί z ^ ς5 v CD 孑X S ΐ □另 CN io ^ ^ Έ 5 ^ - φ e ^ ϊ E ^ < .〇 0 ^ s s > ^ ? I ^ ? s. ^ ^ 9 1 w客. 1 - 1 i § § ^ ο ε 8 ^ ^ CNJ Ο 6 卜 CO S工工T h- CO 1 5 S ^ □ 1 ω ο οΐ ① E E CO in cd ω' L- -i < 2 σ < ^ μ寸 ο ；>； Q- 〇° ω g 山CN <N Q1 p o p o p 9 P o > UL LL LL ① X； 0 O < < < CD 'T雄 ¥ ia ^多 X ^ a- ^-4 n| 余寸 J㊆ £ ^ ^ 结 ')S 寸 -4K 5£ n? ί 1 ^ i Z ^ 络 ')^ 寸 你 ςί 1 3 ^ f SH 5、、丨 # X ^啤 ά ^ 兮&- t Ί! ，工 η·吨 +p鍩 ^ +-4 Z :鍩 f#善 s τ— S τ— CD χ— § ^~ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（101 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (I) 03 E Q. CD > s cr Έ z X ω ο ol , ω .ε Ε CO ID CO ω' u_ -ί < ^ Ο 一 < ^ Μ寸 〇 ^ ρ Ss ω ο α； CO L_ ① Ε Ε CO in CO ω' 身ί < 2 < ^ Μ寸 〇 ；s ί〇 S UJ <N 1 xrf- CO , - 以卜 c ^ P 工 CM L〇 ΐ - - E ^ ^ S ^ d o g ^ ^ g ^ 00 工 S d〉 CO ^ . ^ 〇 6^3 E b 1 i = ^ Q. J X 2 〇 N , ^ rf) 3 CO ΐ ^ of S CO g 5 2 ^ ^ 5 ΐ ϊ ^ ^ ^ Έ. ^ td ± ^ ^ S t·^ 山寸 CM 艺 Ο 乂 5 - ^ ^ f出§ ‘ cf 10 . —^ ^ X § $ = 2 二 ^ 00 X X έ > 1 ； ^ s ^ ^ S έ - ο 6SSS 1 1 ^ CO ^ ? ο X £ - 8 N „ T- CO ^ =J l — ^ ^ S ^ g $ 2 S 苕 § co 00 卜！ 〇si卜 J?££^ g 2 Έ ^ Φ： 〇i ^ H i iHi^s (N a: Ρ Ο p o p o p u > ίϋ ϋ ϋ A O 0 CD < < < 5 2 ^ 1 ϊ： ^ 辦、l1 Η X 1 截！ ^ d嘩 ql. m 4 '1' 1 4 t B w 1 Z ^ 械l 4 I ^ 1 V ^ 5έ si 弩A d ^ S &- ^ '!> 寸X ψ ^ 杳缕 s械 σ> - o τ— T~ 卜 Τ— CN Τ— 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（1〇2) 表11 表11所描述之實施例173至177之化合物係以實施例 104(方法A)、實施例105(方法B)與實施例106(方法C) 製得。所使用之方法表示於第三攔。
10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l〇3 sl/\l」o/pue Edd (C0>OS)Q^IAIZHr
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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將PS-氰胺（0.305克，0.4毫莫耳，注入1·31毫莫耳/ 克，如Argonaut Technologies)與羥基-7-氮雜苯並三 唑（0.046克，0·34毫莫耳）加入一 6-(2,4-二氣苯基胺基)_ 4-三氟甲基菸鹼酸(描述20)(0.08克，〇·22毫莫耳）之無 水二氯甲烧(5宅升）溶液中’該混合物於室溫授拌過 15 夜。過濾、樹脂後反覆以二氯曱院清洗，接著於真空移除 溶劑。將固體殘餘物溶於無水Ν-甲基咄定（丨毫升）， 加入4-胺基曱基』比u各ϋ定_2-酮(23毫克，〇·2〇毫莫耳）。 將混合物密封於一管中置於微波輻射下加熱於j0°c30 分鐘（功率50瓦）。將反應混合物以二氯烧稀釋，以 20 10%之KsCO3水溶液清洗，於硫酸鎂上乾燥後於低壓了 揮發溶劑。以Symmetry C18管柱之HPLC進行層析純 化，其沖提梯度係以水/TFA 99·9:0·1(Α)與CH3CN/TFA 99·9:0·1(Β)之以下梯度：5% B(3 分鐘）；5% B->95〇/〇 B(ll 分鐘）；95% B(1 分鐘）；95% B—95% B(2 分鐘）之 25 溶劑系統而產生標題化合物之分散於二氣曱烷之三氟醋 酸鹽，其以0·5Ν NaOH處理之。將有機層於Na2S04上 乾燥，低壓揮發即得標題化合物（42毫克，產率 =47%)。 ESI Pos: AQA; Spray 3.5kV; Skimmer 30V; Probe 250〇C ； 30 447(MH+). 表12 表12所描述之實施例178至201之化合物係以實施例 35 1〇4(方法A)、實施例105(方法B)與實施例196(方法D) 4 06- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l〇5) 製得。所使用之方法表示於第三欄。
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 明說 明發 f五 06
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實施例202 · N-(5•酮基-u比洛咬—3 —基甲基） 氣-苯基胺基)-4-三氟甲基-终驗酿胺 ’
10 15 20 將N-(2,2-二甲基-[1，3]-二π号茂烷基甲基>6<3_氯_苯 基胺基）-4-三氟甲基-菸鎗醯胺（實施例191)(3〇毫克， 〇·〇7毫莫耳）溶於四氫呋喃（4毫升）中並於室溫與 Et2〇/HCl(3毫升）存在下攪拌過夜。於真空中揮發溶劑 後可付白色固體之^示通化合物（27毫克，產率=99%)。 lH NMR (300MHz? DMSO-d6)： 59.90 (s, 1H); 8.45 (s5 1H); 8.41 (t br5 1H); 8.02 (dd, 1H); 7.50 (ddd, 1H); 7.34 (dd, 1H); 7.17 (s? 1H); 7·03 (ddd，1H); 3.65-3.30 (m，7H); 3.14 (ddd，1H)· MS m/z (ESI+): AQA; Spray 3.5kV; Skimmer 30V; Probe 250〇C： 390 (MH+). 實施例203 : N_(2,3_二羥基-丙基）-6_(2,4-二氣·苯基胺 基)-4-三氟甲基-菸鹼醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 25
0H ΌΗ 30 標題化合物之製法如同實施例202所述者，以N-(2,2- -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（111) 二曱基-[1，3]-二哼茂烷-4-基甲基）-6-(2,4-二氣-苯基胺 基）-4-三氟曱基-菸鹼醯胺（實施例199)(40毫克，0.09毫 莫耳）起始而得白色固體之標題化合物（335毫克，產率 =96%) 〇 5 lU NMR (300MHz, DMSO-d6)： 68.36 (s? 1H); 8.02 (d? 1H); 7.66 (s br，1H); 7.35 (d，1H); 7.18 (dd，1H); 7.11 (t br，1H); 7.05 (s，1H); 3.89 (s br，1H); 3.59-3.47 (m，3H); 3.42 (ddd，1H). MS m/z (ESI+): AQA; Spray 3.5kV; Skimmer 30V; Probe 250〇C： 424 (MH+). 10 實施例204 : 6-(3-氣-苯基胺基)-N-(四氫·哌喃-4_基甲 基）-2_三氟甲基·菸姶醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 將N-甲基嗎福咁（0·14毫升，1_27毫莫耳，2.5當量）， 1-羥基-苯並三唑（110毫克，〇·76毫莫耳，1.5當量）， Ν-(3-二曱基胺基丙基:)-Ν-乙基氰胺氯化氫（120毫克， 0.61毫莫耳，1.2當量）與四氫哌喃-4-基甲基胺（77毫 克，0.66毫莫耳，1.3當量）逐漸加入6-(3-氯-苯基胺 25 基)-2-三氟甲基-菸鹼酸氣化氫（180毫克，0.51毫莫耳， 1.0當量）之無水DCM(12毫升）溶液中，並於室溫攪拌 12小時。於真空中揮發溶劑後，以乙酸乙酯（50毫升） -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7
五 '發明說明（112 稀釋該混合物，以飽和NaHCCb水溶液(2〇毫升χ2次) 與鹽水(25毫升）清洗。有機層於硫酸鈉上乾燥，真空濃 縮而形成黑色殘餘物，以快速層析純化（矽膠，沖提才弟 度：自己烷/乙酸乙酯1:9至純乙酸乙酯）。所得標題化 5 合物為棕色固體（130毫克，產率=61%)。
El; TSQ 700;來源 180°C，70 伏特，200 微安培： 413(Μ+)，315,299· !H NMR (300MHz, DMSO-d6): 69.80 (s, 1H); 8.48 (t br5 1H)· 7 72 (d，1H); 7.51 (dd，1H); 7.31 (dd，1H); 7.09 (d，1H); 7.00 (dd，1H)· 10 3.89 (m，2H); 3.27 (m，2H); 3.09 (dd，2H); L75 (m，1H); l 6〇 如 2H); 1.20 (m, 2H). 表13 15 實施例205至209之化合物係以實施例204描述之方法自適去 之起始物及以描述25至29之中間物製備。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -115- 1 實例 化學名 Y R2 1Η NMR (Solvent) ppm and/or MS 205 6-(3-氣-苯基胺基)-N-環 己基甲基-2-三氟甲基-於 鹼醯胺 XT El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA:411(M+.), 315,299. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80(s, 1H); 8.38(t br, 1H); 8.01 (dd, 1H); 7.72(d, 1H); 7.51(dd, 1H); 7.32(dd, 1H); 7.08(d, 1H); 7.00(dd, 1H); 3.05(dd, 2H); 1.77-1.57(m, 5H); 1.57-1.41(m, 1H); 1.30-1.10(m, 3H); 1.02-0.83(m, 2H). 206 6-(3-氣-苯基胺基)-N-環 丁基甲基-2-三氟甲基-菸 飨醯胺 c,xx El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 383 (M+.);315; 299. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80(s, 1H); 8.40(t br, 1H); 8.00(dd, 1H); 7.71 (d, 1H); 7.50(dd, 1H); 7.30(dd, 1H); 7.08(d, 1H); 7.00(dd, 1H); 3.21 (dd, 2H); 2.50(m, 1H); 2.00(m, 2H); 1.95-1.68(m, 4H). 207 6-(3-氣-苯基胺基)-N-環 戊基甲基-2-三氟甲基-菸 鹼醯胺 El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA:397 (M+.); 315; 299. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.80(s, 1H); 8.42(t br, 1H); 8.02(dd, 1H); 7.71(d, 1H); 7.52(dd, 1H); 7.33(dd, 1H); 7.09(d, 1H); 7.00(dd, 1H); 3.14(dd, 2H); 2.08(m, 1H); 1.76-1.43(m，6H); 1.32-1.16(m, 2H). 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（1M) 實施例208 : 6-(3-氣-苯基胺基）-2-異丙基-N-(四氫-哌 喃-4-基甲基）-於驗酿胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將N-甲基嗎福啉（0.14毫升，1.27毫莫耳，2.5當量）， 1-羥基-苯並三唑（100毫克，0.746毫莫耳，1.5當量）， N-(3-二甲基胺基丙基）-N-乙基氰胺氯化氫（115毫克， 0.6毫莫耳，1.2當量）逐漸加入6-(3-氯-苯基胺基)-2-異 丙基-菸鎗酸氯化氫(描述35)(0_16克，0.49毫莫耳，1.0 15 當量）之無水DCM(5毫升）溶液中，並於室溫攪拌1小 時後加入四氫哌喃-4-基曱基胺(77毫克，0.66毫莫耳， 1.3當量），該溶液再於室溫攪拌過夜。於真空中揮發溶 劑後，殘餘物溶於乙酸乙酯（50毫升），以飽和NaHC〇3 水溶液與鹽水清洗：有機層於Na2S04上乾燥，真空濃 20 縮而形成一固體。該固體以己烷/乙醚9:1碾製後過濾 之，可得白色固體之標題化合物（170毫克，產率 =89%) 〇
El; TSQ 700;來源 180°C，70 伏特，200 微安培： 387(M+)，289, 273, 243. 25 lHNMR (300MHz, DMSO-d6): 59.39 (s5 1H); 8.29 (dd? 1H); 8.21 (t br5 1H); 7.50 (d? 1H); 7.46 (dd? 1H); 7.27 (dd5 1H); 6.91 (dd5 1H); 6.65 (d, 1H); 3.86 (m? 2H); 3.45 (m5 1H); 3.27 (m, 2H); 3.10 (dd5 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（115) 2H); 1.76 (m5 1H); 1.60 (m, 2H); 1.22 (d5 6H); 1.29-1.12 (m5 2H). 實施例209 : 6-(3-氣-苯基胺基)-N-(l，l-二氧·四氫噻吩-3-基甲基）- 2-異丙基-於驗醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印制衣 將6-(3 -氣-苯基胺基）-2-異丙基-於驗酸氣化氮（描述 35)(166毫克，0.5毫莫耳，1.0當量），1-羥基-苯並三唑 (100毫克，0.74毫莫耳，1.5當量），PS-二環己基氰胺 15 (760毫克，1.0毫莫耳，2.0當量，注入= 1·31亳莫耳/克) 與PS-二異丙基乙基胺（154毫克，0.6毫莫耳，1.2當 量，注入=3.88毫莫耳/克）之混合物於室溫下攪拌過 夜。過濾樹脂，以DCM與四氫呋喃（30毫升）清洗，將 過濾物真空濃縮。將殘餘物溶於2.5毫升無水THF後加 20 入C-( 1，1 -二氧-四氮-1/6-ϋ塞吩-3-基甲基胺（108宅克’ 0.72毫莫耳，1.44當量）與1-丁基-3-曱基咪唑六氫磷酸 酯（53微升）。將混合物於微波輻射下加熱至140°C 20分 鐘，於真空移除溶劑。殘餘物以乙酸乙S旨（3 0毫升）與 5%Na2C〇3 (aq)(20毫升）稀釋。有機層以鹽水（20毫升） 25 清洗，真空濃縮而形成一固體，其經快速層析（矽膠， 沖提：DCM/MeOH/NH4OH 9710.3)，可得固體之標題 化合物（140毫克，產率=66%)。 -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（ll〇
El; TSQ 700;來源 180°C，7〇 伏特，200 微安培： 421(M+), 273. lU NMR (300MHz5 DMSO-d6)： 59.41 (s? 1H); 8.36 (t br, 1H)； 8.28 (dd，1H); 7·55 (d，1H); 7.45 (dd，1H); 7.27 (dd，1H); 6.91 (dd，iH); 5 6.67 (d，1H); 3.49_3·15 (m，5H); 3·07 (m，1H); 2·85 (dd，1H); 2.63 (m，1H); 2.23 (m，1H); 1.86 (m，1H); 1·〇9 (d，6H). 表14 10 表14中所有之實施例均以描述於實施例208與209之方法自 適當之起始物經有類似之依描述30至35之中間物製備之。尤 其，實施例210至214與216至218之化合物係根據與實施例 208同一實驗步驟而製得，而實施例215與219之化合物係根 據與實施例210同一實驗步驟而製得。 15 〇
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例 化學名 Y R2 * 1H NMR (Solvent) ppm and/or MS 210 6-(3-氣-苯基胺基>]^環 戊基甲基-2-異丙基-於驗 醯胺 αχχ •CHx> El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 371 (M+.), 289, 273. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38(s, 1H); 8.29(dd, 1H); 8.19(t brf 1H); 7.48(d, 1H); 7.45(dd, 1H); 7.27(dd, 1H); 6.91(dd, 1H); 6.66(d, -11&. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200413321 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、 ---- Β7 — p--— 1H); 3.44(m, 1H); 3.13(dd, 2H); 2.16-2.04(m, 1H); 1.76-1.42(m, ~— ——----__ ------- 6H); 1.32-1.19(m, 2H); 1.22(d, 6H). 211 6-(3-氣-苯基胺基環 己基曱基-2-異丙基·於驗 醯胺 c,xr CHO El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 385(M+.), 289, 273. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 9.37(s, 1H); 8.28(dd, 1H); 8.14(t br, 1H); 7.49(d, 1H); 7.46(dd, 1H); 7.27(dd, 1H); 6.90(dd, 1H); 6.65(d, 1H); 3.45(m, 1H); 3.05(dd, 2H); 1.76-1.56(m, 4H); 1.57-1.43(m, 1H); 1.22(d，6H); 1.22-1.10(m，4H); ~~S--— ——— 0_94(m，2H). 212 6-(3-氣-苯基胺基)·Ν-環 丁基曱基-2-異丙基-終驗 醯胺 El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 391 (M+.；; 356; 322; 307. 1H NMR (300 MHz，DMS〇-d6) δ: 8.52(s, 1H); 8.23(d, 1H); 8.15(t br, 1H); 7.58(d, 1H); 7.47(d, 1H); 7.37(dd, 1H); 6.86(d, 1H); 3.39(m,, 1H); 3.23(dd, 2H); 2.50(m, 1H); 2.06-1 63fm 6HV 1 13fd 6H). 213 6-(2,4-二氣-苯基胺 基)-Ν-環戊基甲基-2-異 丙基-菸烩醯胺 Cl El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 405 (M+.); 370; 307; 288. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) δ: 8.53(s, 1H); 8.23(d, 1H); 8.19(t br, 1H); 7.58(d, 1H); 7.48(d, 1H); 7.37(dd, 1H); 6.87(d, 1H); 3.39(m, 1H); 3.13(dd, 2H);2.11(m, 1H); 1.75-1.41 (m, 6H); 1.23(m, 2H); 1.14(d, 6H). 214 6-(2,4-二氣-苯基胺 基)-N-(四氫-σ底喃-4-基甲 基)-2-異丙基-菸捡醯胺 - -- · · Λ El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 421 (M+.); 386; 307; 288; 271. 1H NMR (300 MHz，DMS〇-d6) δ: 8.53(s, 1H); 8.23(d, 1H); 8.20(t br, 1H); 7.58(d, 1H); 7.51 (d, 1H); 7.37(dd, 1H); 6.87(d, 1H); 3.85(m, 2H); 3.39(m, 1H); 3.26(m, 2H); 3.10(dd, 2H); 1.75(m, 1H); 1.60(m, 2H); 1.28-1.07(m, 2H); 1.13(d, 6H). 119* 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200413321 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 A7 B7 五、 215 發明說明（liO 6-(2,4-二氣-苯基胺 基)-N-(l，l-二氧-四氩口塞 吩-3-基甲基)-2-異丙基-菸錄醯胺 CI 方 'CH2\^v 〇 El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 455 (M+.)，420, 307. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14(d，1H); 7.51(d, 1H); 7.49(d, 1H); 7.32(d, 1H); 6.78(d, 1H); 3.40-3.10(m, 5H); 3.04(m, 1H); 2.80(dd, 1H); 2.63(m, 1H); 2.23(m, 1H); 1.82(m, 1H); 1.09(d, 6H). 216 6-(3-氟-苯基胺基)-N-環 丁基甲基-2-異丙基-於驗 醯胺 El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 341 (M+.); 257. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38(s, 1H); 8.15(t br, 1H); 8.00(d, 1H); 7.46(d, 1H); 7.34-7.21 (m, 2H); 6.67(m, 1H); 6.65(d, 1H); 3.44(m, 1H); 3.23(dd, 2H); 2.50(m, 1H); 2.07-1.64(m, 6H); 1.21(d,6H). 217 6-(3-氟-苯基胺基)-N-環 戊基甲基-2-異丙基-菸飨 醯胺 El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 355 (M+.); 273; 257; 227. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.38(s, 1H); 8.19(t br, 1H); 8.01 (ddd, 1H); 7.47(d, 1H); 7.34-7.22(m, 2H); 6.67(m, 1H); 6.66(d, 1H); 3.44(m, 1H); 3.14(dd, 2H); 2.11(m, 1H); 1.76-1.43(m, 6H); 1.25(m, 2H); 1.22(d, 6H). 218 6-(3-氟-苯基胺基)-N-(四 氫-哌喃冬基甲基)-2-異 丙基-菸驗醯胺 XT El; TSQ 700; source 180 C; 70 V; 200 uA: 371 (M+.); 273; 257; 227. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.39(s, 1H); 8.20(t br, 1H); 8.00(d, 1H); 7.50(d, 1H); 7.34-7.20(m, 2H); 6.67(m, 1H); 6.66(d, 1H); 3.84(m, 2H); 3.45(m, 1H); 3.36-3.00(m, 2H); 3.11(dd7 2H); 1.76(m, 1H); 1.61(m, 2H); 1.33-1.04(m, 2H); 1.21(d, 6H). 219 6-(3-敗-苯基胺 基)-N-(l，l-二氧-四氫噻 吩斗基曱基)-2-異丙基-菸飨醢胺 XT -ch2\^ ESI POS, spray 3,5 KV / source: 30V / PROBE: 250 C: 406 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 9.44(s, 1H);8.36(t br, 1H); 8.00(ddd, 1H); 7.55(d, 1H); 7.35-7.22(m, 2H); 6.68(m, 1H); 6.67(d, -120- 1H); 3.35-3.14(m, 5H); 3.07(m, 1H); 2.85(dd, 1H); 2.64(m, 1H); 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 2.23(m, 1H); 1.86(m, 1H); 1.22(d, 6H). 200413321 Α7 Β7 五、發明說明（119)
1〇將6-氯―心異丙基A—(四氫唆喃-4-基甲基）-菸鹼醯胺（描 述8)(100耄克），‘胺基-3_甲基苯腈(2當量”碳酸鉋 (168毫克），參（二伸苄基丙毫 克）4,5雙（_本基膦）_9,9_二甲基咕嘲（xan|；hene) (Xantphos)(2.3毫克）於丨，4-二氧陸圜（1毫升）中之混合物 15於微波輻射下15(TC加熱30分鐘。加入另量之碳酸鉋 (168 毫克），Pd2(dba)3(3.4 毫克）與 xantphos(2.3 毫克）於 混合物中後再次於微波輻射下l5(rc加熱3()分鐘。加 入乙酸乙酯後以水清洗。乾燥乙酸乙酯層（硫酸鎂）並低 壓移除溶劑。殘餘物以MDAP純化而得標題化合物（2〇 20 毫克）。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 NMR (MeOD) δ1·25(6Η，d)，1·29-1·43(2Η，m)，1·70(2Η，d)， 1·81-1·93(1Η，m)，2.33(3Η，s)，3·21-3·50(5Η，m)，3.98(2Η， dd)，7·01(1Η，s)，7·49(1Η，dd)，7·55(1Η，bs)，8·02(1Η，d)， 8·09(1Η，s)_ 25 LC/MS，t=2.89分鐘，觀測分子離子[ΜΗ+]=393相當於 分子式 C23H28N4O2。 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l2〇) 實施例221 · 6-(5_氣-2-氣基_苯基胺基)-4·異丙基-N-(-四 氫哌喃-4-基曱基)-菸飨醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 將6-氯-4-異丙基-N-(四氩哌喃-4-基曱基）-菸鎗醯胺（描 述8)(100毫克），2-胺基-4-氣苯腈（61毫克），後酸铯 (154毫克），參（二伸苄基丙酮）鈀（0)(Pd2(dba)3)(3.2毫 克），4,5-雙（二苯基膦）-9,9-二甲基咕噸(Xantphos)(2.2毫 克）與二氧陸圜（1毫升）於氮氣下迴流攪拌24小時。令 15 混合物冷卻並過濾不溶物後以乙酸乙酯清洗。過濾物於 低壓揮發後殘餘物以乙醚碾製純化，接著以曱醇再結晶 而得黃色固體之標題化合物（53毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ1·2-1·3(2Η，m)，1.21(6H，d)，1·62(2Η， d)，1·77(1Η，m)，3.15(2Η，t)，3·29(2Η，t)，3·33(1Η，m)， 20 3·86(2Η，d)，7·05(1Η，s)，7·36(1Η，d)，7·46(1Η，s)， 8·36(1Η，d)，8·79(1Η，t)，9·00(1Η，s)，9.74(1Η，s). LC/MS，t=2.3 分鐘，[MH+]=413 相當於分子式 C22H2535C1N402。 25 實施例222 : 6-(2-氰-5·甲基苯基胺基)_4-異丙基-N_(-四 氫哌喃-4-基曱基)-菸鎗醯胺 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（121)
5以類似貫^例221之方式’將6-氯_4_異丙基-N-(四氮口辰 喃-4-基甲基)-終驗醯胺(描述8)(ι〇〇毫克）與2_胺基-4-甲 基苯腈(44.5毫克）反應生成標題化合物（38毫克）。 LC/MS，t=1.9分鐘，[MH+]=393相當於分子式 C23H28N4O2 ° 10 實施例223 · 6-(3-氣-苯基胺基)-Ν·(1，1_二氧-四氫-I/6-嗔吩-3-基甲基)-4-異丙基-於驗酿胺
〇 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20以類似實施例50之方式，將6-(3·氯-苯基胺基）-4-異丙 基-菸鎗酸(描述13)(30毫克）與C-(l，l-二氧-四氫-I/6-噻 吩-3-基）-甲基胺氣化氫(Argyle等人，J· chem. Soc. (c), 1967, 2156) (23毫克）反應生成標題化合物（32毫克）。 LC/MS，t=3.0分鐘，[MH+]=422相當於分子式 25 C20H2435C1N3O3s 〇 實施例224 : N-環丁基甲基-4-異丙基-6-(3-三氟甲氧基-苯基胺基)-菸飨醯胺 30 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321
五、發明說明（l22
以類似實施例6之方式’將6妨環丁基甲基 基-於驗酸(描述6)(80毫克)與3_三氟甲氧基苯胺(〇;毫 升）反應生成標題化合物（41毫克）。 LC/MS，t=3.73分鐘’觀測分子離子[MH十桃相當於 10 分子式 C21H24F3N3O2。 表15 實施例225至233係以第4攔之方法製備及以第5欄之步驟純 15 化。 製法G :如實施例75 製法J :如實施例46 純化法E:質量導向之自動製備技術 純化法 H : Biotage Horizon 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l23) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1.遲滯時間 （min). 2·[ΜΗ+ 】 3.分子式 2.82min 390 c21h25f2n3°2 3.60min 490 c23h25f6n3°2 2‘70min 390 c21h25f2n3〇2 2.88min 378 c23h27n3〇2 3.82 424 C22H25 F4Ν3Ο 純化法 LU 山 山 LU 山 丧i CD 〇 〇 CD 〇 化合物結構 . I _I ? 2—X u. 9 Z —X LJL Li. 9 Z—X LL ? Z —工 Z—X 1 Ρ Η, 化合物名稱 _ ^ s «tc ^ 1 N X砩 绪, ^ T <Λ 0 git J ^ 8 t a # 、丨丨V ^肊滎 5· I 1 X 4 _ ¢- ' I ^ g ¥绪 ί $ A ^ 绪械 硪4 +4 我— ^ S S ί ^ i 2 11 T # 砩# is u| 5 ^ ^ d吃絮 _實例 225 226 227 228 229 -125- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 § s 5 CVi 〇 CO 〇 2 ，c〇 m 〇 col ^ ίο Ο A Ζ LL· CO X co C0 Ο 工 3嚷： 荽溫 _ ν3 4潜 tO 、 3 # μ s M證 f O . 工 ~D —3 P P LL. Ρ ζχ \ t ft Z工 0 5 % Τ ψ 5 ν d砩濬 呢衾 ? 1 τ ψ ^ 杳 4 0 m： V ά芩绪 vi硪饍 4 A 士 _ 螂4 4.U I T # is ά记絮 卜 〇4? • (N 琳 \k i s ^ (N τ— CN CNJ -126· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（l25) 表16 實施例234至279係以第4攔之方法與反應時間製備及以第5 欄之步驟純化。 5 製法G :如實施例75 製法K :如實施例221 純化法E:質量導向之自動製備技術 純化法 H : Biotage Horizon 純化法L :反應為蒸發，以hi DCM/MeOH提取，過濾，蒸發 10 及殘餘物以MeOH碾製 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（126) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制
-128- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明(127") 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CO LL ^ co ιο Ο 寸 Z ώ (N ^ O) ^ ^ Ο CO 9, 孓 LL QQ CN CO L〇 Ο cS4 1 % ^ s 1 cn 寸O CM % z ΟΛ 〇 §| co co O LU 山 LLI 山 LU J c ε 〇 另 1 o 另 I (D 另 匚 E 〇 另 P Z工 9 ζ—X ζ—X 2： 9 L^^-O7 Li. ? 0 9 LL i 2 : ί ? T # ^ ^ , V丨 ，芩鍩； 殃砩饍丨 ά把絮： VO蛾谂： 4 A ί ί 绪硪 τ # 硪# 可s 您 V rA芩绪 S砩ΐΙ 4 A έ 2 ^ 4 <\A i T # is 7 ^ ^ 郏砩饍 a肊絮 51 4 A ^ Ϊ n 1? 病 V 4 s i ^ 喊 ¢- ^-4 ψ »| ^ A g ί ¥ ^ <Ν <Ν 〇 S (Ν -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 Α7 Β7 五、發明說明（128 90寸 99CN1 CVJocoNLLoSSH'r-CSIo
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0ZCNI 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（133) 〇εζ寸 dcoSHOSo96CO ζε.ε 90寸 寸寸.Co ocoNJmscoCNHOCNJo
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6ZC\I 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（丨35) 表17 本表中實施例係以第4欄之方法與反應時間製備及以第5欄之 步驟純化。 5 製法G:如實施例75 製法K :如實施例221 純化法E:質量導向之自動製備技術 純化法 Η ·· Biotage Horizon 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 7- 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（！36) (+HlAlr(ul)h-y ozLLo^x"o 90寸 l/co 〇coNlogoo®CNiHCNic\lo CVJ0 寸 oco
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10 以類似實施例221之方式，將6-氯環戊基甲基-4-異 丙基-菸鎗醯胺（描述10)與4-氰基-2-氟-苯胺反應生成標 題化合物（16毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ1·16(6Η，d)，1·23(2Η，m)，1·51-1·68(6Η， m)，2·11(1Η，m)，3·17(2Η，s)，4·11(1Η，s)，7·25(1Η，s)， 15 7.61(1Η，d). 7·80(1Η，d)，8·12(1Η，s)，8·43(1Η，s)， 8·72(1Η，t)，9.37(1Η，s)· LC/MS，t=3.4 分鐘，[ΜΗ+]=381 相當於分子式 C22H25FN4O。 20 實施例294 : 6-(4•漠-3-三敗甲基·苯基胺基）-4-異丙基-N-(四氫哌喃_4_基曱基)-菸飨醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將6-氯-4-異丙基-N-(四氫哌喃-4-基曱基）-菸绘醯胺（描 30 述8)(100毫克），4-溴-3_三氟甲基-苯胺（如Lancaster， -141- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（HO) 162毫克），甲磺酸(44微升）於1，4-二氧陸圜（1毫升）之 混合物於微波輻射下180°C30分鐘。低壓移除1，4-二氧 陸圜後，該混合物以乙酸乙酯（5毫升）及鹽水（2毫升）分 部並分離水層。有機層於低壓揮發溶劑，殘餘物以 5 Biotage Horizon系統純化。純化後可得白色固體之標題 化合物（47毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ1·16-1·23(8Η，d，m)，1·60-1·63(2Η，d)， 1·75(12Η，m)，3·10(2Η，t)，3·28(2Η，t)· 3.41(1H，m)， 3.85(2H，d)，6·80(1Η，s)，7·73(1Η，d)，7.83(1H，d)， 10 8.16(1H，s)，8.38-8·42(2Η，m)，9.70(1H，s). LC/MS，t=3.5 分鐘，[MH+]=500相當於分子式 C22H2579BrF3N3〇2 ° 實施例295 : 6-(4-氟-3-三氟甲基-苯基胺基)-4-異丙基-15 N-(四氫哌喃_4_基甲基)-菸鹼醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以如實施例294之方式自6-氯-4-異丙基-N-(四氫哌喃-4-基甲基)-菸鹼醯胺（描述8)與4-氯-3-三氟甲基-苯胺（如 25 Lancaster，120毫克）。以礙製純化後可得白色固體之標 題化合物（121毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ1·09-1·24(8Η，d，m)，1·60-1·63(2Η，d)， -142- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（Ml) 1·76(1Η，m)，3·10(2Η，t)，3·28(2Η，t)· 3·41(1Η，m)， 3.85(2Η，d)，6·78(1Η，s)，7·42(1Η，t)，7·86(1Η，d)，8·13(1Η， s)，8·30(1Η，d)，8·40(1Η，t)，9·60(1Η，s). LC/MS, t=3.3 分鐘，[MH+]=440相當於分子式 5 C22H25F4N3O2 ° 實施例296: 6-(3,4-二溴-苯基胺基)-4-異丙基-Ν·(四氫 哌喃-4-基甲基)-菸撿醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 以如實施例294之方式自6-氣-4-異丙基-Ν-(四鼠°底喃-4-基甲基）-菸鹼醯胺（描述8)與3,4-二溴-苯胺（169毫 克）。使用Biotage Horizon系統純化後可得白色固體之 標題化合物（76毫克）。 20 NMR (DMSO-d6) δ1·09-1·23(8Η，d，m)，1·60-1·63(2Η，d)， 1·76(1Η，m)，3·10(2Η，t)，3.28(2H，t)· 3·41(1Η，m)， 3.85(2H，d)，6.78(1H，s)，7·48(1Η，d)，7·59(1Η，d)， 8·15(1Η，s)，8·38(1Η，d)，9·52(1Η，s)· LC/MS，t=3.5 分鐘，[MH+]=510相當於分子式 25 C21H2579Br2N3〇2。 實施例297 : 6-(4-溴-3-氟-苯基胺基)-4-異丙基-N-(四氫 哌喃-4-基甲基)-菸鹼醯胺 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（142)
以如實施例294之方式自6_氯_4·異丙基_ N-(四氫哌喃-4-基曱基）-菸飨醯胺（描述8)與4-溴-3-氟苯胺（128毫 10 克）。碾製純化後可得白色固體之標題化合物（88毫 克）。 NMR (DMSO-d6) δ1.15-1·25(8Η，d，m)，1·60-1·63(2Η，d)， 1·76(1Η，m)，3·10(2Η，t)，3·28(2Η，t). 3·41(1Η，m)， 3·85(2Η，d)，6·81(1Η，s)，7·30(1Η，d)，7·54(1Η，d)， 15 8·04(1Η，s)，8·15(1Η，d)，8.40(1H，t)，9·64(1Η，s)· LC/MS，t=3.3 分鐘，[MH+]=450相當於分子式 C21H25F79BrN302。 實施例298 : 6-(2-氣-4_三氟甲基-苯基胺基)-N-環戊基 20 甲基-4-異丙基-菸飨醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以如實施例294之方式自6-氯-4-異丙基-N-(四鼠嗓喃-4-基曱基）-菸鯰醯胺（描述8)與2-氯-4-三氟甲基苯胺而 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（143) 得標題化合物（30毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ1·18(8Η，m)， 1.50-1.68(6H，m)， 2·11(1Η， m)， 3·16(2Η， s)， 3·37(1Η， s)， 7·29(1Η， s)， 7·64(1Η，d)，7·83(1Η，s)，8·09(1Η，s)，8·43(1Η，s)，8·52(1Η， 5 d)，8·80(1Η，s). LC/MS，t=4.0 分鐘，[MH+]=440相當於分子式 C22H2535C1F3N30。 實施例299 : 6_(3,4-二氟苯基胺基)-4-異丙基-N-(四氫 10 哌喃-4-基甲基)-菸撿醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以6 -氯_4 -異丙基-N-(四鼠11 底喃-4-基甲基）-於驗酿胺（描 述8)(100毫克）與3,4-二氟苯胺（如Lancaster，87毫 20 克），甲磺酸(44微升）於1，4-二氧陸圜（1毫升）中之混合 物於微波下180°C輻射30分鐘。將固體溶於甲醇後低 壓揮發。混合物以乙酸乙酯（5毫升）與鹽水（2毫升）分 部，其中固體保持於界面。過濾固體後以水及乙酸乙酯 清洗而生成標題化合物（43毫克）。 25 NMR (DMSO-d6) δ1·16-1·25(8Η，d，m)，1·60-1·62(2Η，d)， 1·75(1Η，m)，3·10(2Η，t)，3.28(2H，t)，3·41(1Η，m)， 3.85(2H， d)， 6.85(1H， s)， 7.29(1H， d)， 7.37(1H， q)， -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l44) 7·97(1Η，s)，8.08(1H，s)，8·45(1Η，t)，9.80(1H，s). LC/MS，t=3.0 分鐘，[MH+]=390相當於分子式 C21H25F2N3O2 ° 5 實施例300 ·· 6-(4-氣-3-三氟甲基-苯基胺基)-4-異丙基-N_(四氫哌喃-4_基甲基)-菸鎗醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以如實施例291之方式自6-氯-4-異丙基-N-(四鼠°辰喃-15 4-基甲基)-菸飨醯胺（描述8)(100毫克）與4-氯-3-三氟甲 基苯胺（如Lancaster，131毫克）反應。礙製純化而得白 色固體標題化合物（79毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ1·16-1·24(8Η，d，m)，1·60-1·63(2Η，d)， 1·76(1Η，m)，3·11(2Η，t)，3.28(2H，t)，3.41(1H，m)， 20 3·85(2Η，d)，6.80(1H，s)，7·58(1Η，d)，7·91(1Η，d)， 8·16(1Η，s)，8·39(1Η，s)，8·41(1Η，t)，9.70(1H，s). LC/MS，t=3.5 分鐘，[MH+]=456相當於分子式 C22H2535C1F3N302。 25 實施例301 : 6-(4-甲基三氣甲基-苯基胺基）-4-異丙 基_N-(四氫哌喃-4_基甲基)_菸飨醯胺 -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（145)
5 以如實施例291之方式自6-氯-4-異丙基-N-(四氫哌喃-4-基曱基)-菸鎗醯胺（描述8)(100毫克）與4-甲基-3-三氟 甲基苯胺（如Lancaster，118毫克）反應。礙製純化而得 白色固體標題化合物（105毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ1·15- 1.24(8H，d，m)，1·60-1·63(2Η，d)， 10 1.76(1H，m)，2·36(3Η，s)，3·11(2Η，t)，3·28(2Η，t)，3·41(1Η， m)，3·85(2Η，d)，6·76(1Η，s)，7·31(1Η，d)，7·76(1Η，d)， 8·13(1Η，s)，8.18(1H，s)，8.37(1H，t)，9.45(1H，s)· LC/MS，t=3.2分鐘，[MH+]=436相當於分子式 C23H28F3N3O2 ° 15 實施例302 : 6-(2-氣-4_三氟甲氧基·苯基胺基）-4·異丙 基-Ν_(四氫哌喃-4_基甲基)-菸飨醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 以如實施例291之方式自6-氣-4-異丙基-Ν-(四氫哌鳴_ 4-基曱基）-菸鲶醯胺（描述8)(100毫克）與2-氣-4-三I曱 氧基笨胺（如Acros，142毫克）反應。以如實驗部份開始 處詳述之Biotage Horizon系統純化並以乙_礙製而得 -147- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l46) 白色固體標題化合物（20毫克）。 NMR (DMSO-d6) δΐ. 16-1.23(8H, d5 m), L59-1.62(2H, d), 1·75(1Η，m)，3.11(2H，t)，3.28(2H，t)，3.37(1H，m)， 3.84(2H，d)，7·09(1Η，s)，7.34(1H，d)，7·58(1Η，s)， 5 8·04(1Η，s)，8.20(1H，d)，8·38(1Η，t)，8·66(1Η，s)· LC/MS，t=3.4 分鐘，[MH+]=472相當於分子式 C22H2535C1F3N303。 實施例303 : 6-(2-氰基-3-甲基-苯基胺基)-4-異丙基-N-10 (四氫哌喃-4-基甲基)-菸鹼醯胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 以如實施例221之方式自6-氯-4-異丙基-N-(四氳哌喃-4-基曱基)-菸鹼醯胺（描述8)(100毫克）與2-氰基-3-甲基 20 苯胺（如Fluka，44毫克）反應而得標題化合物（60毫 克）。 NMR (DMSO-d6) δ1·16-1·23(8Η，d，m)，1.59-1.62(2H，d)， 1·75(1Η，m)，2.46(3H，s)，3·11(2Η，t)，3·28(2Η，t)，3·37(1Η， m)，3·84(2Η，d)，6·96(1Η，s)，7·07(1Η，d)，7.48(1H，t)， 25 7.67(1H，d)，8·03(1Η，s)，8·39(1Η，t)，9·13(1Η，s). LC/MS，t=2.7分鐘，[MH+]=393相當於分子式 C23H28N4O2 ° 448· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l47) 實施例304: 6-(3-氣-2-氰基_苯基胺基)-4-異丙基(四 氮嗓喃-4-基曱基於驗釀胺
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 10 以如實施例221之方式自6-氣-4-異丙基-N-(四氮。底喃_ 4-基甲基)-菸鹼醯胺(描述8)(100毫克）與3-氯-2-氰基苯 胺（如Lancaster，51毫克）反應而得標題化合物（64毫 克）。 15 NMR (DMSO-d6) δ1.17-1.23(8Η? d, m), 1.59-1.62(2H, d), 1·75(1Η，m)，3·11(2Η，t)，3·28(2Η，t)，3.37(1H，m)， 3·85(2Η，d)，7.03(1H，s)，7.32(1H，d)，7.60(1H，t)，7.87(1H， d)，8.07(1H，s)，8.42(1H，t)，9·41(1Η，s). LC/MS，t=2.8 分鐘，[MH+]=413 相當於分子式 20 C22H2535C1N402。 實施例305: 6-(3-氣-2-氰基-苯基胺基)-4-(1-羥基-甲基-乙基(四氫哌喃-4-基甲基)-菸飨醯胺 25 1)6-氣-1，1_二甲基-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶-3-酮
-149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 ______ B7 五、發明說明（l48) ^一 2,2,6,6-四甲基六氫σ比咬（如Aldrich，I3·44克）之四 氫吱喝（90毫升）溶液中於-“它及氮氣下逐滴加入ι.6Μ 5 丁基裡之己烧溶液（如Aldrich，80毫升）。於30分鐘後 ，滴加入6_氟於鎗酸（如Aldrich，5克）之四氫吱喃（4〇 毫升）溶J夜且該溶液於_71〇C下攪拌2小時。該溶液以丙 酮（23毫升）處理後回溫至室溫。低壓移除溶劑後將殘餘 物溶於水（100毫升）中，以濃鹽酸酸化至pH3。過濾沉 10 澱之白色固體，以水清洗並乾燥即得標題化合物（4.42 克）。 NMR (DMSO_d6) δ1·65(6Η，s)，8·11 (1H，s)，8·91(1Η，s). LC/MS，t=2.0 分鐘，[MH+] 198相當於分子式 C9H835C1N02。 15 2) 6_(3_氣-苯基胺基)44-二甲基_ih-呋喃並[3,4-c]吡啶-3_酮
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 將6-氣_1，1_二曱基-1H-呋喃並[3,4-c]吡啶-3-酮（100毫 克），3-氣笨胺（如Lancaster*，318毫克），甲磺酸(65微 升）於1，4-二氧陸圜（1毫升）之溶液於微波下180°C輻射 30分鐘。將固體溶於曱醇後於低壓揮發，殘餘物以乙 酸乙酯（5毫升）與水(2毫升）分部並分離有機層。將有機 30 層於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並於低壓下揮發。以乙醚 碾製純化而得白色固體之標題化合物（30毫克）。 NMR (DMSO-d6) δ1·61(6Η，s)，6.91(1H，s)，7.〇4(lH，d)， 7·34(1Η，t)，7·55(1Η，d)，7·93(1Η，t)，8·69(1Η，s)，9·96(1Η， s)· 4 50- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200413321 A7 B7 五、發明說明（l49) LC/MS，t=3.3分鐘，[MH+]289相當於分子式 c15h1335cin2o2。 3) 6-(3-氣-苯基胺基）-4-(1•羥基-甲基·乙基）-N-(四氣哌 5 喃-4-基甲基)-菸鎗醯胺 10 HO ci
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 於一 4-胺基曱基四氫σ底喃（如Combi_Blocks公司’ 60毫， 克）於無水二氯甲烷（2毫升）溶液於氮氣下逐滴加入 I5 2·0Μ三曱基銘之己烧溶液（如Aldrich，280微升）並授拌 15分鐘。接者加入6_(3_氯-苯基胺基二甲基-1 Η-π夫 喃並[3,4-c]吡啶-3-酮（70毫克）之無水二氣曱烷(2毫升） 溶液並於40°C攪拌過夜。加入另一部份之4-胺基甲基 四氫哌喃（80毫克)於無水二氯曱烷(2毫升）溶液與2.〇& 20 三曱基鋁之己烷溶液(380微升）於乾燥二氣甲烷(3毫升） 並攪拌該混合物48小時。低壓揮發溶劑後，殘餘物以^ 乙酸乙酯（10毫升）與水（5毫升）分部並分離有機層。將 有機層於無水硫酸鎂上乾燥，過濾並於低壓下揮發。係 用如實驗部份起拾處詳述之Biotage Horizon系^純I 25 而得白色固體之標題化合物（40毫克）。 、、、、化 NMR (DMSO-d6) δ1·18-1·23(2Η，m)，1·47(6Η，s)，i 62 1·65(2Η， d)， 1·80(1Η， m)， 3·11(2Η， t)， 3·28(2Η， t) 3·85(2Η，d)，6_06(1H，s)，6·93(1Η，d)，7·05(1Η，s)’ 7_28(1H，t)，7.48(1H，d)，8·〇7(1Η，s)，8.Π(1Η，s)，8·67(1η 30 t)，9·53(1Η，s). LC/MS，t=3.0分鐘，[MH+]=404相當於分子弋 -151- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200413321 A7 B7 之方式以描述15之中間物製
同型^式^與^重作為μ醫藥用途之調配物可以不 J衣爾。此種調配物之例示如下。 10 五、發明說明（15〇) C21H2635C1N303。 實施例306 下列化合物係依實施例75 備之。 實施例307 :吸入式調配物 將式（I)化合物或其醫荦卜 100毫克）藉一已量測齊f量之衍生物（1毫克至 所欲之用量。 里之及入物霧化以作為傳遞藥劑 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 25 實施例308 :錠劑調配物 錠劑/成分 1 ·活性成分 (2式王(Ϊΐ/物或其醫藥上可接受之衍生物) 3. 藻酸 4. 藻酸鈉 5·硬脂酸鎂 每一錠劑 40毫克 20毫克 20毫克 20毫克 1.3毫克 疑劑調配物之製造步驟 、/^成刀1、2、3與4以適當之混合器（mixer/biender) 混&。逐部加入足量之水並於每次加入後小心混合之， 直到其質1固定而可轉換為渥顆粒者。歷質量可藉經過 -152- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A7 B7 五、發明說明（1S1) 一使用8號孔（2.38毫米）幕之振盪顆粒器而轉變為顆 粒。接著該溼顆粒可於140°F(60°C)烘箱中烘乾。乾顆 粒可藉成分5潤滑，已潤滑之顆粒可被壓縮為適當之錠 劑。 5 實施例309 :皮下調配物 經皮下投藥之醫藥組成物係藉將適合量之式（I)化合 物加熱溶於聚乙二醇。該溶液以Ph Eur.注射用水稀釋 (至100毫升）。接著藉由0.22微米過濾膜過濾除菌後密 10 封於一無菌容器中。 可瞭解的是本發明可涵蓋所有於此描述之特定與較 佳群組之組合。 本申請案於此敘述者與申請專利範圍係形成可作為 其後接續進一步應用之基礎。此種接續應用之申請專利 15 範圍可視為任何此處所描述任何内容或其組合，其可使 用下列之申請專利範圍之產品形式、組成物、方法或用 途項且包含實施例且不加以限制·· 20 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- 六、申請專利範圍 一種如式⑴之化合物，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中 10美γ為未經取代或經一、二或三個取代基取代之苯 R1係選自於氫、Cl.6院基、心環烧基或經齒素取 代之cN6烷基； R為（CH2)mR3，其中m為〇或1 ; 15 或R與r2 一起結合於N形成一選擇性經取代之‘ 至8-員非芳族雜環； R3為一 4-至8-員非芳族雜環基團、一 c3-8環烷基、 一直鏈或支鏈之cMG烷基、一 C2_i()烯基、一 C38環烯 基、一 Cuo炔基或一 環炔基，其中任二基團可未 20 經取代或經取代或為R5 ; R係選自於氫、Ci·6烧基、C3_6環烧基或經_素取 代之 Cj-6 烷基、COCH3 或 S02Me ; R5為 -154 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Γ六、申請專利 其中 R6 1或2且X為CH2、0或s ; …、‘取代或未經取代之（cN6)烷基或氯 氫，或Rio 為氫； 、 且R10為 為'經取代或未經取代之(Cw)烷基或氯且 R 10 15 20 mu，為 〇H、ci-6 烷氧基、NR8aR NHS0此或 S〇qR9 ; R8a為Η或Ck6烷基； '為H或Cl 6烷基； 汉9為Cw烷基； q為〇、1或2 ; 及其醫藥上可接受之衍生物。 8b NHCOR9 2·如申請專利範圍第1項之式(Ia)化合物， R1〇\ /N、 R1R2N、 〇 R。 FT I ,Ν、 (la) (R11)d 其中 155 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A8 B8 C8 D8_____ 々、申請專利範圍 R1係選自於氫、Cw烷基、C3-6環烷基或經鹵素取 代之CN6炫基； R2為（CH2)mR3，其中m為0或1 ; 或Ri與R2 —起結合於N形成一選自於吖丁啶基、 5 吡洛咬基、嗎福啉基、六氫吡畊基、六氫吡淀基、四氫 吡啶基、氮呼基、畤呼基、氮雜環辛烷基、氮氧環辛烷 基及氮硫環辛烷基之非芳族雜環，上述任一取代基可未 經取代或經1、2或3個選自於Ci-6烷基、Cw烷氧 基、羥基、氰基、鹵素、砜基、甲基石風基、NR8aR8b、 10 ch2 苯基、nhcoch3(=o)、CONHCH3 及 NHS02CH3 之 取代基所取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3為2-或3_吖丁啶基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷 基、硫雜環丁烷基-S-氧化物、硫雜環丁烷基-S，s-二氧 化物、二氧戊環基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫硫苯 15 基、四氫硫苯基-S，S-二氧化物、嗎福唯基、六氫吡啶 基、六氫吼σ井基、四氫σ底σ南基、四氫硫喻喃基、硫嗎福 啉基、硫嗎福啉基-s，s-二氧化物、四氫咄啶基、二哼烷 基、四氫-硫嗓喃-1，1 -二氧化物、氮呼基、4呼基、氮 雜環辛烷基、氮氧環辛烷基、氮硫環辛烷基、硫雜環辛 20 烷基、Cw環烷基、直鏈或支鏈CMG烷基、c2-1()烯 基、C3-8 環烯基、C 2 -10快基、C3-8彡衣块基或R5 ;任^—上 述基團可未經取代或經1、2或3個選自於Cl_6烧基、 Ci·6烧氧基、羥基、氰基、_素、碼基、甲基石風基、 NR8aR8b、CH2 苯基、NHC0CH3(=0)、C0NHCh3 及 -156 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A8 B8 C8 ______ D8 六、申請專利範圍 NHS02CH3之取代基所取代； R4係選自於氫、Cu烷基、C3_6環烷基或經鹵素取 代之 Ci_6 烷基、COCH3 或 S02Me ; R5為其中p為0、1或2且X為CH2、0或S; 10 R6為經取代或未經取代之（Cu)烷基或氣且R1G為 氫，或R1G為經取代或未經取代之（Cu)烷基或氣且R6 為氫； R7 為 OH、Ck 烷氧基、NR8aR8b、NHCOR9、 NHS02R9 或 SOqR9 ; 15 尺心為Η或Ck烷基； 11813為Η或Cw烷基； R9為Cu烷基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R11為Ck烷基、經鹵素取代之Ck烷基、Ck烷氧 基、羥基、氰基、鹵素、Cw烷基砜基、-CONH2、-20 NHC〇CH3、-COOH、經鹵素取代之Ck烧氧基、 S02NR8aR8b 或（^_6炔基； q為0、1或2 ; d 為 0、1、2 或 3 ; 及其醫藥上可接受之衍生物。 -157 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200413321 A8 B8 C83. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R1為氫。 4.如前述中請專利範圍中任—項之化合物，其中r 烧基或氫。 C 1-6 5.如前述中請專利範圍中任_項之化合物，其中r6為第 三_丁基、異丙基或CF3。 6·種醫藥組成物，其包含如前述申請專利範圍中任一項 10之化合物或其醫藥上可接受之衍生物。 7.如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其更包含一醫藥 載體或其稀釋劑。 〃 15 8·- 種治療患有由大麻驗2受體活性媒介之病況之人類或 ='ί者ί方法，其包含投予該患者-治療有效量之如前述 二利犯圍第1至5項中任-項之式⑴化合物或其醫藥上 可接受炙衍生物。 20 ^如申請專利範圍第8項之治療方法，其中該病況係一免 戈疾病、-發炎疾病、疼痛、風濕性關節炎、多發性硬化 症、骨關節炎或骨質疏鬆症。 158 規格（210x297公楚） 本紙張尺度翻巾® @家鮮(CNS)A4 200413321 :，案指錢麵:#二_圖(無: (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：Ο) R1R2N第2-2頁
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