PT2235012E - Derivados de 4-aminopirimidina como antagonistas de receptor h4 de histamina - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE 4-AMINOPIRIMIDINA COMO ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H4 DE HISTAMINA"

Domínio técnico da invenção A invenção presente diz respeito a uma nova série de derivados de 4-amino-pirimidina, a processos para os preparar, a composições farmacêuticas que contenham estes compostos, bem como à sua utilização em terapia.

Estado da técnica anterior à invenção A histamina é um dos mediadores mais potentes das reacções imediatas de hipersensibilidade. Enquanto os efeitos da histamina sobre a contracção do músculo liso, a permeabilidade vascular e a secreção de ácido gástrico são bem conhecidos, os seus efeitos sobre o sistema imunológico só agora estão a ser revelados. Há alguns anos, foi clonado um novo receptor de histamina, denominado H4, independentemente por diversos grupos de investigação trabalhando em separado (Oda T et al., J. Biol. Chem. 2000, 275: 36781-6; Nguyen T et al.,

Mol. Pharmacol. 2001, 59: 427-33). Tal como os outros membros da sua familia, trata-se de um receptor acoplado a 2 proteína G (GPCR) contendo 7 segmentos transmembranares. No entanto, o receptor H4 tem uma pequena homologia com os três outros receptores de histamina (Oda T et al.); é notável que apenas partilhe uma homologia de 35 % com o receptor h3 Enquanto a expressão do receptor h3 se restringe a células do sistema nervoso central, a expressão do receptor H4 tem sido observada sobretudo nas células com linhagem hematopoiética, em especial os eosinófilos, as células mastro, os basófilos, as células dendríticas e as células T (Oda T et al.) · 0 facto de o receptor H4 estar fortemente distribuído pelas células do sistema imunológico sugere o envolvimento deste receptor nas reacções imuno-inflamatórias. Além disto, esta hipótese é reforçada pelo facto de a sua expressão genética poder ser regulada por estímulos inflamatórios tais como interferão, TNFa e IL-6. No entanto, o receptor H4 também está expresso noutros tipos de células tais como células sinoviais humanas obtidas de pacientes que sofrem de artrite reumatóide (Wo j tecka-Lukasik E et al., Ann. Rheum. Dis. 2006, 65 (Suplemento II) : 129; Ikawa Y et al., Biol. Pharm. Buli. 2005, 28: 2016-8) e de osteoartrite (Grzybowska-Kowalczyk A et al., European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florença, Itália, 2007, Pág. 11), bem como no tracto intestinal humano (Sander LE et al., Gut 2006, 55: 498-504) . Foi também descrito um aumento da expressão do receptor H4 em tecido de pólipos nasais, em comparação com a mucosa nasal de pessoas saudáveis (Jókúti A et al., Cell Biol. Int. 2007, 31: 1367-70). 3

Os resultados de estudos recentes com ligando específicos do receptor H4 têm ajudado a delimitar as propriedades farmacológicas deste receptor. Estes estudos têm mostrado diversas reacções induzidas pela histamina nos eosinófilos, tais como uma quimiotaxia, alteração conformacional e regulação em alta de CDllb e de CD54, especificamente mediados pelo receptor H4 (Ling P et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142: 161-71; Buckland KF et al., Br. J. Pharmacol. 2003, 140: 1117-27). Nas células dendríticas, mostrou-se que o receptor H4 afecta a maturação, a produção de citoquinas e a migração destas células (Jelinek I et al., lst Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, França, 2006, Pág. 1255) . Além disto, foi estudado o papel do receptor H4 nas células mastro. Embora a activação do receptor H4 não induza a desgranulação das células mastro, são libertadas histamina e ou outros mediadores pró-inflamatórios; além disto, mostrou-se que o receptor H4 media a quimiotaxia e a mobilização de cálcio em células mastro (Hofstra CL et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305: 1212-21). No que toca aos linfócitos T, mostrou-se que a activação do receptor H4 induz a migração de células T e atrai preferencialmente uma população de linfócitos T com um fenótipo e uma função supressora/reguladora (Morgan RK et al., American Thoracic Society Conference, San Diego, EUA, 2006, Pág. 536), regulando também a activação de células T CD4+ (Dunford PJ et al., J. Immunol. 2006, 176: 7062-70). Quanto ao intestino, a distribuição dos receptores H4 sugere que eles podem desempenhar um papel no controlo da peristalsia e da 4 secreção de ácido gástrico (Morini G et al., European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florença, Itália, 2007, Oral 10).

As diversas funções do receptor H4 observadas nos eosinófilos, nas células mastro e nas células T sugerem que este receptor pode desempenhar um papel importante na reacção imuno-inflamatória. De facto, os antagonistas do receptor H 4 têm demonstrado uma actividade in vivo em modelos murinos da peritonite (Thurmond RL et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309: 404-13), na pleurisia (Takeshita K et al., J. Pharmacol . Exp. Ther . 2003, 307: 1072-8) e no acto de coçar (Bell JK et al., Br. J. Pharmacol. 2004, 142: 374-80). Além disto, os antagonistas do receptor H4 têm demonstrado in vivo actividade em modelos experimentais da asma alérgica (Dunford PJ et al., 2006), da doença inflamatória dos intestinos (Varga C. et al., Eur. J. Pharmacol. 2005, 522: 130-8), do prurido (Dunford PJ et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 119: 176-83), da dermatite atópica (Cowden JM et al., J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119(1): S239 (Resumo 935), American

Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, EUA), da inflamação ocular (Zampeli E et al., European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florença, Itália, 2007, Oral 36), do edema e da hiperalgesia (Coruzzi G et al., Eur. J. Pharmacol. 2007, 563: 240-4), e da dor neuropática (Cowart MD et al., J.

Med. Chem. 2008; 51(20): 6547-57). 5 É portanto de esperar que os antagonistas do receptor H4 possam ser úteis no tratamento de doenças alérgicas, imunológicas e inflamatórias, e da dor.

Seria portanto desejável proporcionar-se novos compostos com actividade como antagonistas do receptor H4 e que sejam bons candidatos a fármacos. Em especial, os compostos preferidos devem potencialmente ligar-se ao receptor H4 de histamina enquanto demonstram pequena afinidade para os outros receptores. Além de se ligarem aos receptores H4, os compostos devem também exibir boa actividade farmacológica em modelos de doença in vivo. Além disto, os compostos devem atingir o tecido ou o órgão alvo, quando são administrados pela via de administração seleccionada, e possuir propriedades farmacocinéticas favoráveis. Além disto, eles devem ser não tóxicos e demonstrar poucos efeitos colaterais.

Descrição da invenção

Um aspecto da invenção presente diz respeito a compostos com a fórmula I

I 6 em que:

Ri represente: (1) alquilo Ci-s; (2) cicloalquil C3_8-alquilo Co-6; (3) aril-alquilo Ci-e; em que nos grupos (1) a (3) qualquer grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo, e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo e arilo; (4) um grupo com a fórmula (i)

(') ou (5)um grupo com a fórmula (ii): 7 R7 r4

(ii) R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado que possa ser monocíclico com 4 a 7 membros, bicíclico em ponte com 7 a 8 membros ou bicíclico fundido com 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico possa conter até dois átomos de N e não contenha nenhuns outros heteroátomos, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4 e NRaRb, desde que o grupo heterocíclico contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha um átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb ; ou R2 represente H ou alquilo Ci_4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci_4;

Ra represente H ou alquilo Ci_4;

Rb represente H ou alquilo Ci_4; ou Ra e Rb formem, em conjunto com o átomo de N ao qual eles se ligam, um grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo que possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci_4; R4 e R5 sejam seleccionados independentemente de entre H e alquilo C1-4, e além disto um de entre os grupos R4 ou R5 possa representar arilo ou cicloalquil C3_8-alquilo Co-6/ e além disto dois grupos R4 e R5 num mesmo átomo de C possam estar ligados entre si formando em conjunto com o referido átomo de C um grupo cicloalquilo C3-s;

Rg represente um grupo seleccionado de entre alquilo C1-8, cicloalquil C3-8~alquilo Co-6 e aril-alquilo Co-4, em que qualquer grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-4, halogéneo e arilo; R7 represente um anel monocíclico saturado com 4 a 7 membros contendo um átomo de 0 e não contendo mais nenhum heteroátomo, em que o 9 grupo referido possa estar ligado ao resto da molécula através de um átomo de C disponível qualquer, e em que R7 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e halogéneo; n represente 1, 2 ou 3; p represente 0, 1 ou 2; e arilo represente um grupo fenilo substituído opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo, alcoxilo Ci_4, haloalquilo C1-4, haloalcoxilo Ci_4, ciano e amino. A invenção presente também diz respeito aos sais e aos solvatos dos compostos com a fórmula I.

Alguns compostos com a fórmula I podem ter centros quirais que originam diversos estereoisómeros. A invenção presente diz respeito a todos estes estereoisómeros e também às suas misturas.

Os compostos com a fórmula I denotam uma afinidade elevada para o receptor H4 de histamina. Deste 10

modo, outro aspecto da invenção diz respeito a um composto com a fórmula I

Ri represente (1) alquilo Ci_8; (2) cicloalquil C3-8-alquilo C0-6; (3) aril-alquilo Ci_6; em que nos grupos (1) a (3), qualquer grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo e arilo; (4)um grupo com a fórmula (i) 11

ou (5)um grupo com a fórmula (ii):

(ii) R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual se ligam, um grupo heterocíclico saturado que possa ser monocíclico com 4 a 7 membros, bicíclico em ponte com 7 ou 8 membros e bicíclico fundido com 8 a 12 membros, em que o grupo bicíclico referido possa conter até dois átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e NRaRb, desde que o grupo heterocíclico contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb r 12 ou R2 represente H ou alquilo Ci_4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4;

Ra represente H ou alquilo C1-4;

Rb represente H ou alquilo Ci-4; ou Ra e Rb formem, em conjunto com o átomo de N ao qual eles se ligam, um grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo que possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-4; R4 e R5 sejam seleccionados independentemente de entre H e alquilo Ci-4, e além disto um de entre os grupos R4 ou R5 possa representar arilo ou cicloalquil C3-8~alquilo Co-6/ e além disto dois grupos R4 e R5 num mesmo átomo de C possam estar ligados entre si formando em conjunto com o referido átomo de C um grupo cicloalquilo C3-8;

Rg represente um grupo seleccionado de entre alquilo C1-8, cicloalquil C3-s-alquilo Co-6 e aril-alquilo C0-4, em que qualquer grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou 13 mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo e arilo; R7 represente um anel monocíclico saturado com 4 a 7 membros contendo um átomo de 0 e não contendo mais nenhum heteroátomo, em que o grupo referido possa estar ligado ao resto da molécula através de um átomo de C disponível qualquer, e em que R7 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e halogéneo; n represente 1, 2 ou 3; p represente 0, 1 ou 2; e arilo represente um grupo fenilo substituído opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo, alcoxilo C1-4, haloalquilo C1-4, haloalcoxilo Ci_4, ciano e amino; para utilização em terapia. 14

Outro aspecto da invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que inclua um composto com a fórmula I ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico e um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a fórmula I ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença mediada pelo receptor H4 de histamina.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a fórmula I ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória, ou da dor.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a fórmula I ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para o fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória. Mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é seleccionada de entre doenças respiratórias, doenças oculares, doenças da pele, doenças inflamatórias dos intestinos, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistémico e rejeição de transplantes. Ainda mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou 15 inflamatória é seleccionada de entre asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), rinoconjuntivite alérgica, olho seco, cataratas, dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoríase, urticária, prurido, colite ulcerosa, doença de Crohn, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistémico e rejeição de transplante.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a fórmula I ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para o fabrico de um medicamento para o tratamento da dor. Mais preferivelmente, a dor é seleccionada de entre dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós cirúrgica, enxaqueca, dor do cancro, dor visceral, dor da osteoartrite e dor neuropática.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um composto com a fórmula I ou a um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização no tratamento de uma doença mediada pelo receptor H4 de histamina.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um composto com a fórmula I ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para utilização no tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória ou da dor. 16

Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um composto com a fórmula loa um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória. Mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é seleccionada de entre doenças respiratórias, doenças oculares, doenças da pele, doenças inflamatórias do intestino, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistémico e rejeição de transplante. Ainda mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é seleccionada de entre asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), rinoconjuntivite alérgica, olho seco, cataratas, dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoríase, urticária, prurido, colite ulcerosa, doença de Crohn, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistémico e rejeição de transplante.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um composto com a fórmula I ou a um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento da dor. Mais preferivelmente, a dor é seleccionada de entre dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor do cancro, dor visceral, dor da osteoartrite e dor neuropática.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a fórmula I ou de um seu sal 17 aceitável do ponto de vista farmacêutico para o tratamento de uma doença mediada pelo receptor H4 de histamina.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a fórmula I ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória, ou da dor.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a fórmula I ou de um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória. Mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é seleccionada de entre doenças respiratórias, doenças oculares, doenças da pele, doenças inflamatórias do intestino, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistémico e rejeição de transplante. Ainda mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é seleccionada de entre asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), rinoconjuntivite alérgica, olho seco, cataratas, dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoríase, urticária, prurido, colite ulcerosa, doença de Crohn, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistémico e rejeição de transplante.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito à utilização de um composto com a fórmula I ou de um seu sal 18 aceitável do ponto de vista farmacêutico para o tratamento da dor. Mais preferivelmente, a dor é seleccionada de entre dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor do cancro, dor visceral, do de osteoartrite e dor neuropática.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um método de tratar uma doença mediada pelo receptor H4 da histamina num sujeito que dele necessite, em especial um ser humano, que inclui administrar-se ao sujeito referido um composto com a fórmula I ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um método de tratar uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória ou a dor num sujeito que dele necessite, e especial um ser humano, que inclua administrar-se ao sujeito um composto com a fórmula I ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um método de tratar uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória num sujeito que dele necessite, em especial um ser humano, que inclua administrar-se ao sujeito referido um composto com a fórmula I ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é seleccionada de entre doenças respiratórias, doenças oculares, doenças da pele, doenças inflamatórias do intestino, artrite 19 reumatóide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistémico e rejeição de transplante. Ainda mais preferivelmente, a doença alérgica, imunológica ou inflamatória é seleccionada de entre asma, rinite alérgica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), rinoconjuntivite alérgica, olho seco, cataratas, dermatite (por exemplo dermatite atópica), psoriase, urticária, prurido, colite ulcerosa, doença de Crohn, artrite reumatóide, esclerose múltipla, lúpus cutâneo, lúpus eritematoso sistémico e rejeição de transplante.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um método de tratar a dor num sujeito que dele necessite, em particular um ser humano, que inclua administrar-se ao sujeito referido um composto com a fórmula I ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico. Mais preferivelmente, a dor é seleccionada de entre dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor do cancro, dor visceral, dor da osteoartrite e dor neuropática.

Outro aspecto da invenção presente diz respeito a um processo para a preparação de um composto com a fórmula I tal como se definiu acima, que inclua: (a) fazer-se reagir um composto com a fórmula II com amoniaco ou um equivalente a amoniaco 20 Cl

em que Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos acima; ou (b) fazer-se reagir um composto com a fórmula VII com um composto com a fórmula IV (ou uma sua forma com o grupo amino protegido) NH2 A*

Ri

N OH HNR2R3

IV

VII em que Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos acima, seguindo-se caso seja necessário a remoção de qualquer grupo protector que possa estar presente; ou (c) fazer-se reagir um composto com a fórmula VIIB com um composto com a fórmula IV (ou uma sua forma com o grupo amino protegido) 21 Ν ΝΗ2 hnr2r3

IV

VIIB em que Rs represente um grupo de saída Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos acima, seguindo-se caso seja necessário a remoção de qualquer grupo protector que possa estar presente; ou (d) quando num composto com a fórmula I Ri representar Ri'-CH2-CH2-, tratar-se um composto com a fórmula IX com um agente redutor

em que Ri' represente alquilo C1-6 ou cicloalquil C3-8_alquilo C0-4 ou aril-alquilo Co-4, em que qualquer um dos grupos alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mars substituintes seleccionados 22 independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo e arilo, ou Ri' represente um grupo com a fórmula (i) em que n represente 2 e R4 e R5 representem H, ou um grupo com a fórmula (ii) em que p represente 2 e R4 e R5 representem H; e R2 e R3 tenham os significados descritos acima; ou (e) transformar-se um composto com a fórmula I noutro composto com a fórmula I em um ou diversos passos.

Nas definições anteriores, o termo alquilo Cx-y refere-se a uma cadeia alquilo saturada linear ou ramificada contendo entre x e y átomos de carbono. Deste modo, um grupo alquilo Ci-s refere-se a uma cadeia alquilo linear ou ramificada contendo entre 1 e 8 átomos de C. Um grupo alquilo C1-4 refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado contendo entre 1 e 4 átomos de C e inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo e terc-butilo. 0 termo alquilo C0 indica que o grupo alquilo está ausente.

Um grupo haloalquilo C1-4 significa um grupo resultando da substituição de um ou mais átomos de hidrogénio de um grupo alquilo C1-4 com um ou mais átomos de halogéneo (isto é, flúor, cloro, bromo ou iodo) que podem ser iguais ou diferentes. Incluem-se nos exemplos, entre outros, trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2- 23 cloroetilo, 1-fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-iodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo e nonafluorobutilo.

Um grupo alcoxilo C1-4 significa um grupo com a fórmula alguil Ci_4-0-, no gual a espécie alguilo tem o mesmo significado que foi definido acima. Este termo inclui deste modo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo e terc-butoxilo.

Um grupo haloalcoxilo C1-4 significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogénio de um grupo alcoxilo C1-4 por um ou mais átomos de halogéneo (isto é, de flúor, cloro, bromo ou iodo) que podem ser iguais ou diferentes. Incluem-se nos exemplos, entre outros, trifluorometoxilo, fluorometoxilo, 1-cloroetoxilo, 2-cloroetoxilo, 1-fluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, 2-bromoetoxilo, 2-iodoetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo, 3-fluoropropoxilo, 3-cloropropoxilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxilo, heptafluoropropoxilo, 4-fluorobutoxilo e nonafluorobutoxilo.

Um grupo cicloalquilo C3-8, quer por si só, quer integrando um grupo cicloalquil C3-8_alquilo C0-y, diz respeito a um grupo carbociclico saturado contendo entre 3 e 8 átomos de carbono que podem ser um grupo monociclico ou 24 um grupo bicíclico em ponte. Incluem-se nos exemplos, entre outros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclo-octilo, biciclo[2.2.1]heptanilo e biciclo[2.2.2]octanilo. 0 termo cicloalquil C3-8-alquilo C0-6 inclui cicloalquilo C3-8 e cicloalquil C3-8_alquilo C1-6.

Um grupo cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 significa um grupo resultante da substituição de um ou mais átomos de hidrogénio de um grupo alquilo Ci_6 por um ou mais grupos cicloalquilo C3-8, que podem ser iguais ou diferentes. Preferivelmente, o grupo alquilo C1-6 é substituído com um ou dois grupos cicloalquilo C3-8/ e mais preferivelmente é substituído com um grupo cicloalquilo C3-8 · 0 grupo cicloalquilo C3-8 pode substituir quer um átomo de H num átomo de C do grupo alquilo, quer dois átomos de H num mesmo átomo de C do grupo alquilo (caso em que 0 grupo cicloalquilo C3_8 partilha um átomo de C com o grupo alquilo) , tal como nos grupos que se mostram nos exemplos adiante:

grupo butilo em que 1 átomo de H de um átomo de C foi substituído por um grupo ciclopropilo

(l-etil-ciclopropil)metilo 1 grupo butilo em que 2 átomos de H de um { mesmo átomo de C foram substituídos por um grupo ciclopropilo 25

Incluem-se nos exemplos de grupos cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, entre outros, os grupos ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclo-octilmetilo, biciclo[2.2.1]heptanilmetilo, diciclopropilmetilo, (1-metil-ciclopropil)metilo, (l-etil-ciclopropil)metilo, (1-ciclopentilmetil-ciclopropil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, 2,2-diciclopropil-etilo, 2-ciclohexil-2-ciclopropil-etilo, 2-(1-metil-ciclopropil)etilo, 1-ciclopropil-l-metiletilo, 1-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 3-ciclobutilpropilo, 3-ciclopentilpropilo, 3-ciclohexilpropilo, l-ciclopropil-2-metilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, 3-ciclopropilbutilo, 2-ciclopropilbutilo, 1-ciclopropilbutilo, 4-ciclobutilbutilo, 4-ciclopentilbutilo, 4-ciclohexilbutilo, 5-ciclopropilpentilo, e 6-ciclopropil-hexilo.

Quando na definição de um composto com a fórmula I, se indica que um grupo cicloalquilo C3_8 pode ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci _4, halogéneo e arilo, os substituintes referidos podem ser iguais ou diferentes e podem estar localizados em qualquer átomo de carbono disponível do grupo cicloalquilo C3-8, incluindo o átomo de carbono que liga o ciclo ao resto da molécula. 26 0 termo aril-alquilo Co-4 inclui arilo e aril-alquilo Ci-4.

Um grupo aril-alquilo Ci-y significa um grupo resultante da substituição de um átomo de hidrogénio de um grupo alquilo Ci_y por um grupo arilo. Quando y é 4, incluem-se nos exemplos de aril-alquilo C1-4, entre outros, os grupos benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 1-fenil-l-metiletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo e 2-fenil-l-metilpropilo, em que os grupos fenilo podem ser substituídos opcionalmente tal como se indica acima na definição do termo arilo.

Tal como se indica acima na definição de Ri a propósito dos significados de (1) a (3) e na definição de R6, qualquer grupo alquilo pode ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo. Isto refere-se ao grupo alquilo C1-8 e ao grupo alquilo Co-6 que forma parte do grupo cicloalquil C3-8-alquilo Co-6 tanto em Ri como em R6, bem como ao grupo alquilo C1-6 que forma parte do grupo aril-alquilo Ci_6 em Rx e ao grupo alquilo C0-4 que forma parte do grupo aril-alquilo C0-4 em Rê-

Tal como se descreveu acima, R7 representa um anel heterociclico saturado monociclico contendo 4 a 7 átomos anelares e contendo um átomo de 0 e mais nenhum

outro heteroátomo. 0 anel heterociclico referido pode estar ligado ao resto da molécula por qualquer átomo de C - 27 - disponível. Incluem-se nos exemplos de anéis R7, entre outros :

Qualquer anel R7 pode ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4 e halogéneo, tal como se descreveu acima, e os referidos substituintes podem estar dispostos em qualquer posição disponível no anel.

Um grupo halogéneo ou a sua abreviatura halo significa fluoro, cloro, bromo ou iodo. Os grupos halogéneo preferidos são fluoro e cloro, e mais preferivelmente fluoro.

Um grupo amino na definição de arilo significa NH2. 0 termo "saturado" refere-se a grupos que não contêm nenhuma ligação dupla nem tripla. 28

Um grupo "bicíclico em ponte" refere-se a um sistema biciclico contendo dois átomos em comum (em testa de ponte) ligando três cadeias aciclicas (as pontes), de modo a que as duas pontes com o maior número de átomos de carbono formem o anel principal, e a ponte com o menor número de átomos seja a "ponte".

Na definição de NR2R3, R2 e R3 em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam podem formar um heterociclo monocíclico saturado com 4 a 7 membros contendo até 2 átomos de N e mais nenhum heteroátomo. Incluem-se nos exemplos, entre outros, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo e homopiperazinilo.

Na definição de NR2R3, R2 e R3 em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam podem formar um grupo biciclio em ponte contendo entre 7 e 8 átomos. 0 grupo biciclico em ponte que se referiu pode conter até dois átomos de N e não contém mais nenhum heteroátomo. Incluem-se nos exemplos, entre outros, 2,5-diaza- biciclo[2.2.1]heptanilo e 2,5-diaza-biciclo[2.2.2]octanilo. 0 termo grupo "biciclico fundido", na definição de NR2R3, refere-se a um sistema biciclico com 8 a 12 membros, constituído por dois anéis adjacentes partilhando em comum dois átomos. 0 referido grupo bicíclico pode conter até dois átomos de N em qualquer posição disponível e não contém mais nenhum heteroátomo. Incluem-se nos exemplos, entre outros, octahidropirrolo[3,4-b]piridinilo, 29 octahidropirrolo[3,2-c]piridinilo, octahidro-pirrolo[l,2-a]pirazinilo e octahidropirrolo[3,4-c]pirrolinilo.

Tal como se indicou acima para o termo NR2R3 na definição de um composto com a fórmula I, os três tipos acima de anéis heterociclicos saturados (monociclico, biciclico em ponte e biciclico fundido) pode ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e NRaRb, com a limitação de que o grupo heterocí clico contenha quer 2 átomos de N não tendo nenhum grupo NRaRb substituinte, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb. Deste modo, se o anel heterocíclico contiver 1 átomo de N, então o anel tem que ser substituído com um grupo NRaRb e pode adicionalmente ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4. Caso o anel contenha 2 átomos de N, ele pode ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4 e não pode ter nenhum substituinte NRaRb. Os substituintes, quando presentes, podem estar em quaisquer posições disponíveis no anel, incluindo num átomo de N no caso de grupos alquilo C1-4 ·

Quando num composto com a fórmula I n representar 2 ou 3 ou p representar 2, e portanto existirem mais do que um grupo R4 e mais do que um grupo R5 no referido composto, cada R4 e cada R5 é seleccionado independentemente de entre a lista dos significados possíveis para os substituintes referidos, que se indicou acima na definição de um composto 30 com a fórmula I, e portanto estes grupos podem ser iguais ou diferentes. A expressão "substituído opcionalmente com um ou mais" significa que um grupo pode ser substituído com um ou com mais, preferivelmente com 1, 2, 3 ou 4 substituintes, mais preferivelmente com 1 ou 2 substituintes, desde que esse grupo possua posições disponíveis suficientes, disponíveis para serem substituídas. Estes substituintes podem ser iguais ou diferentes, e podem estar colocados em qualquer posição disponível.

Todo ao longo da especificação presente, as expressões "tratamento" de uma doença, "tratar" uma doença, e outras semelhantes, referem-se tanto a tratamentos visando a cura, como a tratamentos paliativos ou profilácticos da doença referida. Para os propósitos desta invenção, incluem-se nos resultados clínicos beneficiais ou pretendidos, mas não se limitam a, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas, diminuição da extensão da doença, estabilização (isto é, sem piorar) do estado da doença, evitando que a doença ocorra num paciente que esteja predisposto ou não manifeste ainda sintomas da doença, atrase ou torne mais lenta a progressão da doença, melhore o estado de doença, ou ocorra uma remissão (quer parcial, quer total). Incluem-se nos indivíduos que necessitam de tratamento aqueles que já têm a doença ou patologia, bem como os predispostos a sofrer da doença ou patologia, ou aqueles em que a doença ou patologia seja evitada. 31 A invenção diz portanto respeito aos compostos com a fórmula I tal como se definiu acima.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri represente: (1) alquilo Ci-s; (2) cicloalquil C3_8-alquilo C0-6; ou (3) aril-alquilo Ci-e! em que nos alquilo possa um ou mais cicloalquilo opcionalmente seleccionados alquilo Ci-4, grupos (1) a (3, qualquer grupo ser substituído opcionalmente com grupos halogéneo e o grupo C3-8 possa ser substituído com um ou mais substituintes independentemente de entre halogéneo e arilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I em que Ri represente: (1) alquilo C4-6; (2) cicloalquil C3_8-alquilo C0-1; ou (3) aril-alquilo C1-2. 32

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo Ci-s ou cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, em que qualquer qrupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais qrupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri represente alquilo C1-8 ou cicloalquil C3_8-alquilo Co-6·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri represente alquilo C1-8 OU cicloalquil C3-8-alquilo C0-i, em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3_8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo C1-8 ou cicloalquil C3-s-alquilo C0-1 · 33

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo C4-6 ou cicloalquil C3-8-alquilo C0-i, em que os grupos alquilo podem ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 pode ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo C4-6 ou cicloalquil C3-8-alquilo C0-1 ·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I os quais Ri representa isobutilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo ou ciclopropilmetilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo C1-8 ou cicloalquil C3-8-alquilo Ci, em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 pode ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo. 34

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo Ci-8 ou cicloalquil C3-s-alquilo Ci.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo C4-6 ou cicloalquil C3-8-alquilo Ci.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo C1-8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro).

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo Ci-8.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa alquilo C4-6, preferivelmente alquilo C4-5, e mais preferivelmente alquilo C4-5 ramificado.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri representa isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo. 35

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais Ri representa isobutilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri representa 2,2-dimetilpropilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri representa cicloalquil C3-8~alquilo Co-6, em que o grupo alquilo seja substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri representa cicloalquilo C3-8_alquilo Co-6·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Rx representa cicloalquil C3-9-alquilo C0-i, em que o grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais 36 substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo. 36 Noutra concretização, compostos com a fórmula I, cicloalquil C3-8-alquilo Co-i · a invenção diz respeito a nos quais Ri representa

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo ou ciclopropilmetilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri representa cicloalquil C3-8-alquilo Ci_6, em que o grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-s possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo. a invenção diz nos quais Ri respeito a representa a invenção diz nos quais Ri respeito a representa

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, cicloalquil C3_8-alquilo Ci_6.

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, cicloalquil C3-s-alquilo Ci. 37 37 respeito a representa a invenção diz nos quais Ri

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, ciclopropilmetilo.

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, ciclohexilmetilo. a invenção diz respeito a nos quais Ri representa

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri representa cicloalquilo C3-8, que possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri representa cicloalquilo C3-8, preferivelmente cicloalquilo C4-6·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri represente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri represente aril-alquilo Ci_6, em que o grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro). 38

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri represente aril- alquilo Ci-2, em que o grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro).

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri represente aril- alquilo Ci-β, preferivelmente aril-alquilo C1-2.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri represente aril- alquilo C1-6, em que o grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo represente fenilo substituído opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre halogéneo, alcoxilo C1-4, haloalcoxilo C1-4 e ciano.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri represente (i).

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ri represente (ii)·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R4 e R5 sejam seleccionados independentemente de entre H e alquilo C1-4, e 39 além disto um dos grupos R4 ou R5 possa representar arilo ou cicloalquil C3-s-alquilo Co-6·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R4 e R5 sejam seleccionados independentemente de entre H e alquilo Ci_4, e além disto um de entre os grupos R4 ou R5 possa representar arilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R4 e R5 sejam seleccionados independentemente de entre H e alquilo Ci-4.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R4 e R5 sejam seleccionados independentemente de entre H e metilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R4 e R5 representem H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais um de entre os grupos R4 ou R5 represente arilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais n represente 1 ou 2.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais p represente 0 ou 1. 40

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R6 represente alquilo Ci-8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro).

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R6 represente alquilo Cl-8.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R6 represente cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, em que o grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3_8 possa ser substituído opcionalmente comum ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Rõ represente cicloalquil C3-8-alquilo C0-i, em que o grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3_8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo. 41

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R6 represente cicloalquil C3_8-alquilo Co-i·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R6 represente aril- alquilo Co-4, em que o grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro).

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Rô represente aril- alquilo Co-i.

Noutra concretização, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterociclico que contenha 2 átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o referido grupo heterociclico possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-4; s (ii) um grupo heterociclico que contenha 1 átomo de N e não contenha nenhum outro heteroátomo, em que o grupo heterociclico 42 referido seja substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-4; em que os grupos heterocíclicos (i) e (ii) referidos possam ser monocíclicos com 4 a 7 membros, bicíclicos em ponte com 7 a 8 membros ou bíciclicos fundidos com 8 a 12 membros; ou R2 represente H ou alquilo Ci_4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci_4.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado que possa ser monocíclico com 4 a 7 membros, bicíclico em ponte com 7 ou 8 membros ou bicíclico fundido com 8 a 12 membros, em que o grupo heterocí clico referido possa conter até 2 átomos de N e não contenha mais heteroátomos, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4 e NRaRb, desde que o grupo heterocí clico contenha quer 2 átomos de N e não tenha nenhum grupo NRaRb substituinte, quer contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb. 43

Noutra concretização, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula I nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual eles se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterociclico que contenha 2 átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o referido grupo heterociclico possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci_ 4; e (ii) um grupo heterocíclico que contenha 1 átomo de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o grupo heterocíclico referido seja substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; em que os referidos grupos heterocíclicos (i) e (ii) possam ser monocíclicos com 4 a 7 membros, bicíclicos em ponte com 7 a 8 membros ou bicíclicos fundidos com 8 a 12 membros.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais Ra e Rb representem independentemente H ou alquilo C1-4. 44

Noutra concretização, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula I, nos quais Ra e Rb representem independentemente H, metilo ou etilo. a invenção diz respeito a quais Ra e Rb representem a invenção diz respeito aos quais Ra represente H e Rb a invenção diz respeito aos quais Ra represente H e Rb a invenção diz respeito aos quais Ra represente He Rb a invenção diz respeito aos quais Ra represente H e Rb a invenção diz respeito aos quais Ra represente H e Rb

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, nos independentemente H ou metilo.

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, nos represente H ou alquilo Ci_4.

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, nos represente H, metilo ou etilo.

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, nos represente H ou metilo.

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, nos represente alquilo Ci-4.

Noutra concretização, compostos com a fórmula I, nos represente metilo ou etilo. 45

Noutra concretização, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula, I, nos quais Ra represente H e Rb represente metilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre:

em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para compostos com a fórmula I, e Rc represente H ou alquilo C1-4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de (a) a (h) , e Ra, Rb 46 e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, e mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N a que ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra e Rb têm os significados descritos acima para compostos com a fórmula I, e Rc represente H ou alquilo Ci-4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b), e Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, e preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , Ra represente H, Rb represente H ou alquilo Ci_4 e Rc represente H. 47

Noutra concretização, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , Ra represente H, Rb represente H ou metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito aos compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (a)

(a) e preferivelmente Rc na qual Ra e Rb têm os significados anteriormente descritos para os compostos com a fórmula I, e Rc represente H ou alquilo Ci_4, represente H. 48

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , e Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, e preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , Ra represente H, Rb represente H ou alquilo C1-4 e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , Ra represente H, Rb represente H ou metilo, e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , Ra represente H, Rb represente metilo, e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em 49 conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (b) 49

na qual Ra e Rb têm os significados anteriormente descritos para os compostos com a fórmula I, e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (b) , e Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, e mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H. e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (b) , Ra represente H, Rb represente H ou alquilo Ci_4 50

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , Ra represente H, Rb represente H ou metilo, e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais R2 represente H ou alquilo Cb _4 e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4, e preferivelmente R2 represente H e R3 represente 1- metilpirrolidin-3-ilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci-s ou cicloalquil C3-8_ alquilo C0_6, preferivelmente alquilo C4_6 ou cicloalquil C3-s-alquilo C0-1, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo 51 possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e r2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N a que ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado que possa ser monocíclico com 4 a 7 membros, bicíclico em ponte com 7 a 8 membros ou bicíclico fundido com 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico possa conter até dois átomos de N e não contenha mais heteroátomos, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e NRaRb, desde que o grupo heterocíclico contenha quer 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, quer 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb ·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I nos quais:

Ri represente alquilo C1-8 ou cicloalquilo C3-8-alquilo Co-6/ preferivelmente alquilo C4_6 ou 52 cicloalquil C3_8-alquilo C0-i, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-s possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterocíclico que contenha 2 átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o grupo heterocíclico referido possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos C1-4; e (ii) um grupo heterocíclico que contenha 1 átomo de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o grupo heterocíclico referido seja substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; 53 em que os grupos heterocíclicos referidos (i) e (ii) possam ser monocíclicos com 4 a 7 membros, biciclicos em ponte com 7 a 8 membros ou biciclicos fundidos com 8 a 12 membros.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Rx represente alquilo Ci-8 ou cicloalquil C3-8-alquilo C0_6, preferivelmente alquilo C4_6 ou cicloalquil C3-8-alquilo C0-i, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e R2 represente H ou alquilo Ci_4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci_ 4, e preferivelmente R2 represente H e R3 represente l-metilpirrolidin-3-ilo. 54

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci-8 ou cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, preferivelmente alquilo C4-6 ou cicloalquil C3_8-alquilo C0-1, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N a que ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C4-4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci-s ou cicloalquil C3-8-alquilo Cq-6 , preferivelmente alquilo C4_6 ou 55 cicloalquil C3-8_alquilo Co-i, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N a que ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) a (h), e Ra, Rb e Rc representem preferível e independentemente H ou alquilo C1-4, e mais preferivelmente Ra e Rb representem independente H ou metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci_8 ou cicloalquil C3-8-alquilo Co-6/ preferivelmente alquilo C4-6 ou cicloalquil C3_8-alquilo C0-1, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) 56 e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C1-8 ou cicloalquilo C3-8-alquil Co-6 / preferivelmente alquilo C4-6 ou cicloalquil C3-8_alquilo C0-1, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e 57 R-2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) e (b), e Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo 1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci_s ou cicloalquil C3-8-alquilo Co-6/ preferivelmente alquilo C4_6 ou cicloalquil C3-8_alquilo C0-1, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e 58 R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (a) , na qual Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci_8 ou cicloalquil C3_8_ alquilo Co-6/ preferivelmente alquilo C4_6 ou cicloalquil C3-8-alquilo C0-i, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogeno (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e mar s R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (a) , na qual Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, e 59 preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri representa alquilo Ci-8 ou cicloalquil C3-8-alquilo C0_6, preferivelmente alquilo C4-6 ou cicloalquil C3_8-alquilo C0-i, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocílico saturado com a fórmula (b) , no qual Ra e Rb tenham os significados definidos acima para compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4, e preferivelmente Rc represente H. 60

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci-8 ou cicloalquil C3-8-alquilo Co-6, preferivelmente alquilo C4-6 ou cicloalquil C3_8_alquilo C0-1, e mais preferivelmente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo ou ciclopropilmetilo; em que os qrupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro) e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-4, halogéneo (preferivelmente fluoro) e arilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se liguem, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (b) , no qual Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais: 61

Rx represente alquilo Ci_8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e r2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado que possa ser monocíclico com 4 a 7 membros, bicíclico em ponte com 7 a 8 membros ou bicíclico fundido com 8 a 12 membros, em que 0 grupo heterocíclico referido possa conter até dois átomos de N e não contenha mais nenhuns outros heteroátomos, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e NRaRb, desde que o grupo heterocíclico contenha quer 2 átomos de N e não contenha nenhum substituinte NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb ·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Rx represente alquilo Ci_8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e 62 R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual eles se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterocíclico que contenha 2 átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci_4,‘ e (ii) um grupo heterocíclico que contenha 1 átomo de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o referido grupo heterocíclico seja substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; em que os referidos grupos heterocíclicos (i) e (ii) possam ser monocíclicos com 4 a 7 membros, bicíclicos em ponte com 7 a 8 membros ou bicíclicos fundidos com 8 a 12 membros.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C1-8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e 63 R2 represente H ou alquilo C1-4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais qrupos alquilo Ci-4, and preferivelmente R2 represente H e R3 represente l-metilpirrolidin-3-ilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C1-8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra e Rb tenham os significados definidos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C1-8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e 64 R-2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, e mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C1-8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre(a) and (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais: 65

Ri represente alquilo Ci_s substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci-s substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4 , e preferivelmente Rc represente H. 66

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci_s substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4 , preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H .

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C1-8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra and Rb 67 tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo Ci-8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo (preferivelmente fluoro); e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4_6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e 68 R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado que possa ser monocíclico com 4 a 7 membros, bicíclico em ponte com 7 a 8 membros ou bicíclico fundido com 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterocíclico possa conter até dois átomos de N e não contenha mais nenhuns heteroátomos, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e NRaRb, desde que o grupo heterocíclico contenha quer 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4-6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterocíclico que contenha 2 átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o grupo heterocíclico 69 referido possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; e (ii) um grupo heterocíclico que contenha 1 átomo de N e não contenha nenhum outro heteroátomo, em que 0 re ferido grupo heterocíclico seja substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; em que os referidos grupos heterocíclicos (i) e (ii) possam ser monocíclicos com 4 a 7 membros, bicíclicos em ponte com 7 a 8 membros ou bicíclicos fundidos com 8 a 12 membros.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4-6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 represente H ou alquilo Ci_4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci_ 4, e preferivelmente R2 represente H e R3 represente l-metilpirrolidin-3-ilo. 70

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4-6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 forem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4_6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , e Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, e mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H. 71

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4_6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4-6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente 72 H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4_6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C4-4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4-6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem 73 independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4-6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente R0 represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente alquilo C4-6, preferivelmente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais 74 preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado que possa ser monociclico com 4 a 7 membros, biciclico em ponte com 7 a 8 membros ou biciclico fundido com 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterociclico possa conter até dois átomos de N e não contenha mais nenhuns heteroátomos, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre aquilo C1-4 e NRaRb, desde que o grupo heterociclico contenha quer 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, quer contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb ·

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais: 75

Ri represente isobutilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterocíclico que contenha 2 átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o grupo heterocíclico referido possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; e (ii) um grupo heterocíclico que contenha 1 átomo de N e não contenha nenhum outro heteroátomo, em que 0 referido grupo heterocíclico seja substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; em que os referidos grupos heterocíclicos (i) e (ii) possam ser monociclicos com 4 a 7 membros, bicíclicos em ponte com 7 a 8 membros ou bicíclicos fundidos com 8 a 12 membros.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e 76 R2 represente H ou alquilo Ci_4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-4, e preferivelmente R2 represente H e R3 represente l-metilpirrolidin-3-ilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci-4 e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e preferivelmente Ra, R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc 77 representem independentemente H ou metilo, e mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem 78 independentemente H ou metilo e Rc representem H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente 79 H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente isobutilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente 80 compostos H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H. Noutra concretização, a invenção diz respeito a com a fórmula I, nos quais: Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com 0 átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado que possa ser monociclico com 4 a 7 membros, biciclico em ponte com 7 a 8 membros ou biciclico fundido com 8 a 12 membros, em que 0 referido grupo heterociclico possa conter até dois átomos de N e não contenha mais nenhuns heteroátomos, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e NRaRb, desde que 0 grupo heterociclico contenha quer 2 átomos de N e não seja substituído com nenhum grupo NRaRb, quer contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb. Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e 81 R.2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterocíclico que contenha 2 átomos de N e não contenha nenhum outro heteroátomo, em que o grupo heterocíclico referido possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; e (ii) um grupo heterocíclico que contenha 1 átomo de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o grupo heterocíclico referido seja substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; em os referidos grupos heterocíclico (i) e (ii) possam ser monocíclicos com 4 a 7 membros, bicíclicos em ponte com 7 ou 8 membros ou bicíclicos fundidos com 8 a 12 membros.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 represente H ou alquilo azetidinilo, pirrolidinilo, C1-4, e R3 represente piperidinilo ou 82 azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-4, e preferivelmente R2 represente H e R3 represente l-metilpirrolidin-3-ilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I, e Rc represente H ou alquilo Ci-4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , e Ra r Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra r Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, e 83 mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem 84 independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente 85 H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente 2,2-dimetilpropilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente 86 H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquil C3_8-alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado que possa ser monociclico com 4 a 7 membros, biciclico em ponte com 7 ou 8 membros e biciclico fundido 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterociclico possa conter até dois átomos de N e não contenha quaisquer outros heteroátomos, e possa ser substituido opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-4 e NRaRb, desde que o grupo heterociclico contenha quer 2 átomos de N e não seja substituido com nenhum grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituido com um grupo NRaRb.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais: 87

Ri represente cicloalquil C3_8-alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterociclico que contenha 2 átomos de N e não contenha nenhum outro heteroátomo, em que o referido grupo heterociclico possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo

Cl-4 r Θ (ii) um grupo heterociclico que contenha 1 átomo de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o referido grupo heterociclico seja substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; em que os referidos grupos heterocíclicos (i) e (ii) possam ser monocíclicos com 4 a 7 membros, bicíclicos em ponte com 7 ou 8 membros ou bicíclicos fundidos com 8 a 12 membros.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquil C3_8-alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 represente H ou alquilo C1-4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-4, e preferivelmente R2 represente H e R3 represente l-metilpirrolidin-3-ilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquil C3_8-alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquil C3_8-alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e 89 R-2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, e mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquil C3-s-alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais: 90

Ri represente cicloalquil C3_8-alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou aquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquil C3-8~alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais: 91

Ri represente cicloalquil C3_8-alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquil C3-s-alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4, e preferivelmente Rc represente H. 92

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquil C3-8~alquilo Ci e mais preferivelmente ciclopropilmetilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3_8, preferivelmente cicloalquilo C4_6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado que possa ser monocíclico com 4 a 7 membros, bicíclico em ponte com 7 a 8 membros e bicíclico fundido com 8 a 12 membros, em que o 93 referido grupo heterocíclico possa conter até dois átomos de N e não contenha mais nenhuns heteroátomos, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci-4 e NRaRb, desde que o grupo heterociclico contenha quer 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3-8, preferivelmente cicloalquilo C4-6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterociclico que contenha 2 átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o referido grupo heterociclico possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; e 94 (ii) um grupo heterocíclico que contenha 1 átomo de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que 0 referido grupo heterociclico se j a substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-^; em que os referidos grupos heterocíclicos (i) e (ii) possam ser monociclicos com 4 a 7 membros, biciclicos em ponte com 7 a 8 membros ou biciclicos fundidos com 8 a 12 membros.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3-8, preferivelmente cicloalquilo C4-6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 represente H ou alquilo C1-4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-4, e preferivelmente R2 represente H e R3 represente l-metilpirrolidin-3-ilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais: 95

Ri represente cicloalquilo C3-8, preferivelmente cicloalquilo C4_6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci_4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3-8, preferivelmente cicloalquilo C4_6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, e mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H. 96

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3-8/ preferivelmente cicloalquilo C4-6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3-8, preferivelmente cicloalquilo C4-6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem 97 independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3-8, preferivelmente cicloalquilo C4-6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I, e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3-8/ preferivelmente cicloalquilo C4_6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, 98 preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3-8, preferivelmente cicloalquilo C4_6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo C1-4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente cicloalquilo C3-8/ preferivelmente cicloalquilo C4-6 e mais preferivelmente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo; e 99 R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo C1-6, preferivelmente aril-alquilo C1-2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico que possa ser monociclico com 4 a 7 membros, biciclico em ponte com 7 a 8 membros ou biciclico fundido com 8 a 12 membros, em que o referido grupo heterociclico possa conter até dois átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, e possa ser substituido opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e NRaRb, desde que o grupo heterociclico contenha quer 2 átomos de N e não 100 seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo Ci-6, preferivelmente aril-alquilo C1-2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado seleccionado de entre: (i) um grupo heterocíclico que contenha 2 átomos de N e não contenha nenhum outro heteroátomo, em que o grupo heterocíclico referido possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; e (ii) um grupo heterocíclico que contenha 1 átomo de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, em que o grupo heterocíclico referido seja substituído com um grupo NRaRb e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-4; em que os grupos heterocíclicos referidos (i) e (ii) possam ser monocíclicos com 4 a 7 membros, biciclicos 101 em ponte com 7 ou 8 membros, ou bicíclicos fundidos com 8 a 12 membros.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo Ci_6, preferivelmente aril-alquilo C1-2; e R2 represente H ou alquilo Ci_4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci_ 4, e preferivelmente R2 represente H e R3 represente l-metilpirrolidin-3-ilo.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo C1-6, preferivelmente aril-alquilo Ci_2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I e Rc represente H ou alquilo Ci-4 e preferivelmente Rc represente H. 102

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo Ci-6, preferivelmente aril-alquilo Ci_2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) a (h) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, e mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo Ci_6, preferivelmente aril-alquilo Ci_2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I, e Rc 103 represente H ou alquilo Ci_4 e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo Ci-6, preferivelmente aril-alquilo C1-2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo Ci-β, preferivelmente aril-alquilo Ci_2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra e Rb 104 tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I, e Rc represente H ou alquilo Ci_4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo Ci_6, preferivelmente aril-alquilo C1-2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (a) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo Ci_4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo Ci_6, preferivelmente aril-alquilo Ci_2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico 105 saturado com a fórmula (b) , em que Ra e Rb tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I, e Rc represente H ou alquilo Ci-4, e preferivelmente Rc represente H.

Noutra concretização, a invenção diz respeito a compostos com a fórmula I, nos quais:

Ri represente aril-alquilo Ci_6, preferivelmente aril-alquilo C1-2; e R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (b) , em que Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou alquilo C1-4, preferivelmente Ra, Rb e Rc representem independentemente H ou metilo, mais preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo e Rc represente H, e ainda mais preferivelmente Ra represente H, Rb represente metilo e Rc represente H.

Além disto, a invenção presente inclui todas as combinações possíveis das concretizações específicas e preferidas descritas acima para os compostos com a fórmula I. 106 106 a invenção diz seleccionados de

Numa concretização adicional, respeito a um composto com a fórmula I entre: 2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-Ciclohexilmetil-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; 2-(4-Fluorobenzil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-Isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-Ciclopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-terc-Butil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2- (Ciclopropilmetilo)-6-(3- (metilamino)azetidin-l-il)pirimidin-4-amina; 6-(3-(Metilamino)azetidin-l-il)-2-(fenoximetil)pirimidin-4-amina; 2-Ciclopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin- 1- il) pirimidin-4-amina; 2- terc-Butil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin- 1- il) pirimidin-4-amina; 2- Isopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il) pirimidin-4-amina; 107 6-((3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-l-il) -2-(fenoximetil)pirimidin-4-amina; 6-(3-Aminoazetidin-l-il)-2-isobutilpirimidin-4 amina; 2-Isobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-1 il)pirimidin-4-amina; 6-((3R)-3-aminopirrolidin-l-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina; 2-Ciclobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-Ciclobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin- 1- il) pirimidin-4-amina; 2- Ciclopentil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-Ciclopentil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin 1- il)pirimidin-4-amina; 2- (2,2-Dimetilpropilo)-6-(3- (metilamino)azetidin-l-il)pirimidin-4-amina; 2-(2,2-Dimetilpropilo)- 6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; 2- (2-Ciclopentiletil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; 2-Ciclohexilmetil-6-(3-(metilamino)azetidin-l-il) pirimidin-4-amina; 2-Ciclopropilmetilo-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; 2-Ciclohexil-6-(3-(metilamino)azetidin-l-il) pirimidin-4-amina; 108 2-Ciclohexil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin- 1- il)pirimidin-4-amina; e 2- (4-Fluorobenzil)-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina, ou um seu sal.

Numa concretização adicional, a invenção diz respeito a um composto com a fórmula I seleccionado de entre: 2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il) pirimidin-4-amina; 2-Isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-tert-Butil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-Isopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-terc-Butil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin- 1- il) pirimidin-4-amina; 2- Isopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il) pirimidin-4-amina; 2-Isobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 6-(3-Aminoazetidin-l-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina; 6-((3R)-3-aminopirrolidin-l-il) -2-isobutilpirimidin-4-amina; 109 2-(2,2-dimetilpropilo)-6-(3- (metilamino)azetidin-l-il)pirimidin-4-amina; e 2-(2,2-dimetilpropilo)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; ou um seu sal.

Numa concretização adicional, a invenção diz respeito a um composto com a fórmula I seleccionado de entre: 2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il) pirimidin-4-amina; 2-Isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-l-il) pirimidin-4-amina; 2-Isobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-l-il) pirimidin-4-amina; 6-(3-Aminoazetidin-l-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina; 6-((3R)-3-aminopirrolidin-l-il) -2-isobutilpirimidin-4-amina; 2 - (2,2-dimetilpropilo)-6-(3- (metilamino)azetidin-l-il)pirimidin-4-amina; e 2-(2,2-dimetilpropilo)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; ou um seu sal. 110

Numa concretização adicional, a invenção diz respeito a um composto com a fórmula I seleccionado de entre: 2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-Isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-(2,2-dimetilpropilo)-6-(3- (metilamino)azetidin-l-il)pirimidin-4-amina; e 2-(2,2-dimetilpropilo)-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; ou um seu sal.

Numa concretização adicional, a invenção diz respeito a um composto com a fórmula I seleccionado de entre: 2-Ciclohexilmetil-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; 2-Ciclohexilmetil-6-(3-(metilamino)azetidin-l-il) pirimidin-4-amina; 2- (Ciclopropilmetilo)-6-(3-(metilamino)azetidin-l-il)pirimidin-4-amina; 2-Ciclopropilmetilo-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; e 111 111 respeit entre: 2- (2-Ciclopentiletil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina, ou um seu sal.

Numa concretiz a um composto ação adicional, a invenção diz com a fórmula I seleccionado de 2-Ciclopropil il)pirimidin-2-Ciclopropil 1- il)pirimidi 2- Ciclobutil-il)pirimidin-2-Ciclobutil- 1- il)pirimidi 2- Ciclopentil il)pirimidin-2-Ciclopentil 1- il)pirimidi 2- Ciclohexil-il)pirimidin-2-Ciclohexil-1-il)pirimidi -6-(3-(metilamino)azetidin-1-4-amina; -6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-n-4-amina; 6-(3-(metilamino)azetidin-1-4-amina; 6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-n-4-amina; -6-(3-(metilamino)azetidin-1-4-amina; -6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-n-4-amina; 6-(3-(metilamino)azetidin-1-4-amina; e 6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-n-4-amina; ou um seu sal 112

Numa concretização adicional, a invenção diz respeito a um composto com a fórmula I seleccionado de entre: 2-(4-Fluorobenzil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; e 2-(4-Fluorobenzil)-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina; ou um seu sal.

Numa concretização adicional, a invenção diz respeito a compostos de acordo com a fórmula I, que proporcionem mais do que 50 % de inibição da actividade do receptor H4 de histamina quando estejam a 10 μΜ, mais preferivelmente a 1 μΜ e ainda mais preferivelmente a 0,1 μΜ, num ensaio de inibição da actividade do receptor H4 de histamina tal como o descrito nos exemplos 29 ou 30.

Os compostos da invenção presente contêm um ou mais azotos básicos e podem, portanto, formar sais com ácidos orqânicos ou inorgânicos. Incluem-se nos exemplos destes sais: sais com ácidos inorgânicos tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, o ácido iodídrico, o ácido nítrico, o ácido perclórico, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico; e os sais com ácidos orgânicos tais como ácido metanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido 113 acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido glicólico, ácido sucínico e ácido propiónico, entre outros. Não há nenhuma limitação quanto ao tipo de sal que se pode utilizar, desde que estes sejam aceitáveis do ponto de vista farmacêutico quando são utilizados com propósitos terapêuticos. 0 termo sal aceitável do ponto de vista farmacêutico refere-se aos sais que sejam, de acordo com a opinião de médicos, adequados para utilização em contacto com os tecidos dos seres humanos e de outros mamíferos, sem toxicidade, irritação, reacção alérgica indevidas, ou outras semelhantes. Os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico são bem conhecidos na técnica.

Podem obter-se os sais de um composto com a fórmula I durante o isolamento e a purificação finais dos compostos da invenção, ou podem preparar-se tratando um composto com a fórmula I com uma quantidade suficiente do ácido pretendido, para se obter o sal de um modo convencional. Podem transformar-se os sais dos compostos com a fórmula I noutros sais dos compostos com a fórmula I por permuta iónica, recorrendo a resinas de permuta iónica.

Os compostos com a fórmula I, e os seus sais podem diferir em algumas propriedades físicas mas são equivalentes para os objectivos da invenção presente. Todos os sais dos compostos com a fórmula I estão incluídos no âmbito da invenção. 114

Os compostos da invenção presente podem formar complexos com solventes, nos quais eles reajam ou dos quais sejam precipitados ou cristalizados. Estes complexos são conhecidos como solvatos. Tal como se utiliza neste documento, o termo solvato refere-se a um complexo com estequiometria variável, formado por um soluto (um composto com a fórmula I ou um seu sal) e um solvente. Incluem-se nos exemplos de solventes os solventes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico tais como a água, o etanol e outros semelhantes. Um complexo com água é conhecido como um hidrato. Os solvatos dos compostos da invenção (ou dos seus sais), incluindo os hidratos, estão incluídos no âmbito da invenção.

Os compostos com a fórmula I podem existir sob diferentes formas físicas, isto é, formas amorfas e cristalinas. Além disto, os compostos da invenção podem apresentar a capacidade de cristalizar sob mais do que uma forma, uma característica que é conhecida como polimorfismo. Os polimorfos podem ser distinguidos por diversas suas propriedades físicas bem conhecidas na técnica, tais como os seus peris de difracção de raios X, os seus pontos de fusão ou as suas solubilidades. Todas as formas físicas dos compostos com a fórmula I, incluindo todas as suas formas polimórficas ("seus polimorfos"), estão incluídas no âmbito da invenção. 115

Alguns dos compostos da invenção presente podem existir sob a forma de diversos isómeros ópticos e/ou diversos diastereómeros. Os diastereómeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia ou cristalização fraccionada. Podem resolver-se os isómeros ópticos por técnicas convencionais de resolução óptica para se obterem isómeros opticamente puros. Pode levar-se a cabo esta resolução sobre qualquer intermediário quiral ou sobre produtos com a fórmula I. Também se podem obter isómeros opticamente puros individuais utilizando sintese enantioespecifica. A invenção presente inclui todos os isómeros individuais bem como as suas misturas (por exemplo misturas racémicas ou misturas de diastereómeros), quer obtidas por síntese, quer através da sua mistura física.

Podem obter-se os compostos com a fórmula I seguindo os processos que se descrevem adiante. Tal como será óbvio para um especialista da técnica, o método exacto utilizado para preparar um composto determinado pode variar dependendo da sua estrutura química. Além dito, em alguns dos processos descritos adiante pode ser necessário ou aconselhável proteger os grupos reactivos ou lábeis com grupos protectores convencionais. Tanto a natureza destes grupos protectores como os processos para a sua introdução e remoção, são bem conhecidos na técnica (veja-se, por exemplo, Greene T.W. e Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3a edição, 1999). A não ser quando se afirmar algo em contrário, nos métodos 116 descritos adiante, os significados dos diferentes substituintes são os significados descritos acima em relação a um composto com a fórmula I.

Em geral, podem obter-se os compostos com a fórmula I fazendo reagir um composto com a fórmula II com amoniaco ou um equivalente a amoniaco, tal como se ilustra no esquema que se segue. Equivalente a amoniaco pretende significar uma forma protegida de amoníaco. Pode utilizar-se qualquer equivalente a amoníaco, tal como benzofenonimina, benzilamina ou benzidrilamina, preferivelmente benzofenonimina.

II em que Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos acima para o composto com a fórmula I. A reacção entre os compostos com a fórmula II e a benzofenonimina pode ser levada a cabo na presença de um catalisador de paládio, tal como por exemplo diacetato de paládio e preferivelmente tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) , um ligando de tipo fosfina, preferivelmente 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, e uma base, preferivelmente terc-butóxido de sódio. Pode levar-se a cabo a reacção num solvente tal como 117 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano ou N,N-dimetilformamida, e preferivelmente em tolueno, e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, preferivelmente a 85°C. Trata-se então a mistura reaccional com um ácido forte, preferivelmente uma solução aquosa de ácido clorídrico, num solvente adequado, preferivelmente tetrahidrofurano, para se hidrolisar o grupo imino ao grupo amino presente nos compostos com a fórmula I.

Quando se utilizar amoníaco ou outras aminas que sejam precursoras de amoníaco tais como a benzilamina ou a benzidrilamina, pode levar-se a cabo a reacção termicamente num solvente adequado tal como etanol, butanol, acetonitrilo ou sulfóxido de dimetilo, entre outros, e aquecendo; ou em alternativa, pode utilizar-se um catalisador tal como sulfato de cobre quando se utilizar amoníaco ou um catalisador de paládio quando se utilizar benzilamina ou benzidrilamina. Neste último caso, será necessário um passo de desprotecção tal como uma hidrogenação catalítica, para revelar a função amina.

Podem obter-se os compostos com a fórmula II fazendo reagir um composto com a fórmula III com um composto com a fórmula IV, tal como se ilustra no seguinte esquema: 118 Cl

hnr2r3

IV

Cl

nr2r3 em que Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I.

Pode levar-se a cabo a reacção entre compostos com a fórmula III e IV num solvente adequado tal como etanol, metanol, butanol, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano ou tolueno, preferivelmente em etanol, na presença de uma base, incluindo aminas orgânicas tais como trietilamina, A7,N-di-isopropiletilamina, dimetilanilina e dietilanilina, entre outros, preferivelmente N, N-di-isopropiletilamina, e aquecendo, preferivelmente a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C. O aquecimento pode ser térmico ou por irradiação com micro-ondas a uma potência que permita atingir a temperatura mencionada acima.

Em alternativa, podem obter-se os compostos com a fórmula I a partir dos compostos com a fórmula III, alterando a ordem dos passos na sequência sintética, isto é, fazendo primeiro reagir III com benzofenonimina ou com amoníaco (ou com um seu outro equivalente conhecido) para se obter um composto com a fórmula IIB, e subsequentemente 119 fazendo reagir um composto com a fórmula IIB com uma amina com a fórmula IV, tal como se ilustra no esquema seguinte: 119 Cl

em que Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I.

No caso de se utilizar a benzofenonimina, pode levar-se a cabo a transformação de III em IIB sob catálise com paládio, utilizando por exemplo as condições mencionadas acima para se fazer reagir um composto com a fórmula II com benzofenonimina. Nos casos em que se utilizar amoníaco ou uma amina equivalente, as condições reaccionais a utilizar seriam as descritas acima para a reacção entre um composto com a fórmula III e um composto com a fórmula IV.

Pode levar-se a cabo a reacção entre os compostos com a fórmula IIB e IV nas condições descritas acima para a reacção entre um composto com a fórmula III e um composto com a fórmula IV, sendo o solvente preferido o metanol ou o 120 etanol, e aquecendo, preferivelmente ao refluxo. O aquecimento pode ser térmico ou por irradiação com micro-ondas a uma potência que permita atingir a temperatura mencionada acima.

Em geral, antes de se levar a cabo a reacção entre os compostos com as fórmulas III e IV, ou IIB e IV, os substituintes amino dos compostos com a fórmula IV são protegidos para evitar a formação de produtos colaterais. De forma semelhante, o grupo amino dos compostos com a fórmula IIB também pode ser protegido caso seja necessário. Pode utilizar-se qualquer grupo protector, tal como por exemplo um grupo terc-butoxicarbonilo (Boc). Pode ser necessário um passo subsequente de desprotecção quando os substituintes amino dos compostos com as fórmulas IV e/ou IIB são protegidos, que se leva a cabo em condições padrão. Quando o grupo protector é Boc, pode conduzir-se directamente a desprotecção sobre o produto em bruto obtido adicionando uma solução de um ácido forte, tal como HC1 num solvente adequado tal como 1,4-dioxano, éter dietilico ou metanol, ou de ácido trifluoroacético em diclorometano.

Podem obter-se os compostos com a fórmula III a partir dos compostos com a fórmula V, tal como se ilustra no esquema seguinte: 121 OH Cl

em que Ri tem o mesmo significado descrito acima para um composto com a fórmula I.

Pode transformar-se o grupo -OH de um composto com a fórmula V num grupo de saida tal como halogéneo, preferivelmente cloro, por reacção com um agente halogenante tal como POCI3, opcionalmente na presença de um solvente adequado, ou POCI3/PCI5 ou misturas de N,N-dimetilformamida/cloreto de oxalilo na presença de um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou 1,2-dicloroetano, e preferivelmente com POCI3. Leva-se a cabo a reacção aquecendo, preferivelmente ao refluxo.

Podem obter-se os compostos com a fórmula V fazendo reagir uma amidina com a fórmula VI com malonato de dietilo, tal como se ilustra no esquema seguinte:

HO

V

VI 122 em que Ri tem o significado descrito acima para um composto com a fórmula I. A reacção ocorre na presença de uma base tal como o terc-butóxido de sódio ou o metóxido de sódio e preferivelmente o etóxido de sódio, num solvente adequado, preferivelmente etanol. Pode levar-se a cabo a reacção aquecendo a uma temperatura adequada, em geral compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, preferivelmente ao refluxo.

Os compostos com a fórmula IV estão no mercado ou podem ser obtidos através de processos descritos na literatura.

Os compostos com a fórmula VI estão no mercado ou podem ser facilmente obtidos por métodos conhecidos a partir dos nitrilos disponiveis no mercado (veja-se Tetrahedron Letters 1995, 36, 48, 8761).

Em alternativa, podem obter-se os compostos com a fórmula I por reacção de um derivado hidroxilado com a fórmula VII, com uma amina com a fórmula IV, tal como se ilustra no esquema que se segue: 123

+ hnr2r3

IV

em que Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos acima para os a composto com a fórmula I, e R8 represente um grupo de sarda tal como halogéneo, triflato ou tosilato. Quando R8 representar um átomo de cloro, os compostos com a fórmula VIIB correspondem aos compostos com a fórmula IIB. A reacção entre os compostos com as fórmulas VII e IV pode ser levada a cabo utilizando um agente de acoplamento tal como por exemplo PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidinofosfónio) num solvente apropriado, preferivelmente em acetonitrilo ou em misturas de acetonitrilo com 1,4-dioxano, na presença e uma base, preferivelmente trietilamina e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo. 124

Em alternativa, podem obter-se os compostos com a fórmula I fazendo reagir os composto com a fórmula IV com um derivado reactivo de um composto com a fórmula VII (VIIB) obtido por transformação do grupo hidroxilo presente num VII num grupo de saida tal como um halogéneo, um triflato ou um tosilato, preferivelmente cloro.

Deste modo, o grupo -OH de um composto com a fórmula VII pode ser transformado num grupo de saida tal como um halogéneo, preferivelmente cloro, por reacção com um agente halogenante tal como POCI3 (veja-se Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 3793), opcionalmente n presença de um solvente adequado, ou com misturas de POCI3/PCI5 ou de AT, AT-dimetilformamida/cloreto de oxalilo na presença de um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou 1,2-dicloroetano. Leva-se a cabo a reacção por aquecimento, preferivelmente a uma temperatura compreendida entre 100°C e 140°C. De uma forma semelhante, pode transformar-se o grupo hidroxilo de um composto com a fórmula VII num grupo triflato por reacção com anidrido trifluorometanossulfónico na presença de piridina, ou num grupo tosilato por reacção com cloreto de p-toluenossulfonilo na presença de um solvente tal como diclorometano, e de uma base tal como trietilamina.

Faz-se então reagir o derivado reactivo de um composto com a fórmula VII que desta forma se obteve (VIIB) , com um composto com a fórmula IV, para se obter um 125 composto com a fórmula I. Leva-se a cabo a reacção num solvente apropriado tal como etanol, metanol, butanol, AT, AT-dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, tetrahidrofurano, acetonitrilo ou tolueno, preferivelmente metanol ou etanol, na presença de uma base, incluindo aminas orgânicas tais como trietilamina, AT, AT-di-isopropiletilamina, dimetilanilina e dietilanilina, entre outros, e aquecendo, preferivelmente a 100°C ou ao refluxo. O aquecimento pode ser térmico ou por irradiação com micro-ondas utilizando uma potência suficiente para se atingir a temperatura mencionada acima.

Podem obter-se os compostos com a fórmula VII fazendo reagir uma amidina com a fórmula VI com cianoacetato de etilo (veja-se Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 3793) ou com 3-etoxi-3-iminopropionato de etilo (veja-se European Journal of Medicinal Chemistry 1996, 31, 4, 273), tal como se ilustra no esquema que se segue:

em que Ri tem o significado descrito acima para um composto com a fórmula I. 126

Em alternativa, podem obter-se os compostos com a fórmula IIB fazendo reagir um derivado de zinco com a fórmula VIII com 4-amino-2,6-dicloropirimidina (disponível no mercado), tal como se ilustra no esquema que se segue:

126 —Zn—X VIII

em que Ri tem o significado descrito acima para um composto com a fórmula I, e X representa halogéneo.

Pode levar-se a cabo a reacção entre os compostos com a fórmula VIII e 4-amino-2,β-dicloropirimidina na presença de um catalisador de paládio, preferivelmente diacetato de paládio, e de um ligando de tipo fosfina, preferivelmente tri-terc-butilfosfina. Pode levar-se a cabo a reacção num solvente apropriado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano ou 1-metil-2-pirrolidinona, preferivelmente numa mistura de tetrahidrofurano com l-metil-2-pirrolidinona, e a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, preferivelmente a 100°C.

Os compostos com a fórmula VIII estão disponíveis no mercado ou podem ser facilmente obtidos a partir de 127 compostos disponíveis no mercado utilizando processos habituais.

Em alternativa, podem obter-se os compostos com a fórmula I, nos quais Ri represente Ri' -CH2-CH2- (isto é, compostos com a fórmula I') por redução de um composto com a fórmula IX, tal como se ilustra no esquema seguinte:

em que Ri' represente alquilo Ci_6 ou cicloalquil C3-8_alquilo Co-4, ou aril-alquilo Co-4, em que quais quer grupos alquilo possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo Ci_4, halogéneo e arilo, ou Ri' represente um grupo com a fórmula (i) em que n represente 2 e R4 e R5 representem H, ou um grupo com a fórmula (ii) em que p represente 2 e R4 e R5 representem H; e R2 e R3 tenham os significados descritos acima para os compostos com a fórmula I. A reacção ocorre num meio redutor que preferivelmente é constituído por uma fonte de hidrogénio, preferivelmente sob forma gasosa (H2) e um catalisador 128 metálico, preferivelmente paládio sob uma forma homogénea ou heterogénea, e mais preferivelmente Pd/C, num solvente adequado tal como por exemplo metanol ou etanol. Pode levar-se a cabo a reacção aquecendo a uma temperatura adequada compreendida em geral entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo, preferivelmente à temperatura ambiente.

Podem obter-se os compostos com a fórmula IX fazendo reagir um composto com a fórmula X com um composto com a fórmula IV, tal como se ilustra no esquema seguinte:

x

IV hnr2r3

em que Ri' tenha o significado descrito acima e R2 e R3 tenham os significados descritos para compostos com a fórmula I.

Pode levar-se a cabo a reacção nas mesmas condições descritas acima para a reacção entre os compostos IIB ou VIIB, e IV, para se obter um composto com a fórmula I.

De uma forma semelhante à preparação dos compostos com a fórmula I descrita acima, a partir de 129 compostos com a fórmula IIB ou III, e IV, devem proteger-se os substituintes amino nos compostos com a fórmula IV para se evitar a formação de produtos secundários, antes de se levar a cabo a reacção entre os compostos com as fórmulas X e IV. De uma forma semelhante, também se pode proteger o grupo amino dos compostos com a fórmula X se tal for necessário. Pode ser necessária uma desprotecção subsequente quando se protegerem os substituintes amino dos compostos com as fórmulas IV e/ou X, o que se leva a cabo nas condições habituais.

Podem obter-se por sua vez os compostos com a fórmula X pelas reacções de acoplamento de um alcino com a fórmula XI, com a 4-amino-2,6-dicloropirimidina existente no mercado, tal como se ilustra no esquema seguinte:

em que Ri' tem o significado descrito acima.

Pode levar-se a cabo a reacção nas condições da reacção de Sonogashira, utilizando um catalisador de paládio tal como por exemplo tetraquis(trifenilfosfino)paládio(0) bis (trifenilfosfino)dicloropaládio(II) (Pd (PPh3) 4) , ou (Pd(Ph3P)2C12) na 130 presença de trifenilfosfina, um catalisador de Cu(I) a título de co-catalisador, tal como o Cul, e uma base, tal como dietilamina, N,N- di-isopropiletilamina, e preferivelmente trietilamina. Leva-se a cabo a reacção em geral em condições anidras e anaeróbicas. Pode levar-se a cabo a reacção num solvente tal como dioxano, NrN-dimetilformamida, tolueno e preferivelmente em tetrahidrofurano, e aquecendo a uma temperatura compreendida em geral entre 60°C-100°C.

Os compostos com a fórmula XI estão no mercado ou podem obter-se facilmente a partir de compostos que estão no mercado, utilizando processos habituais.

Além disto, podem obter-se alguns compostos com a fórmula I a partir de outros compostos com a fórmula I, por reacções de transformação de grupos funcionais adequadas, num ou mais passos, utilizando reacções que são bem conhecidas em química orgânica, nas condições experimentais habituais.

Tal como se mencionou anteriormente, os compostos da invenção presente apresentam actividade antagonista potente dos receptores H4 de histamina. Portanto, espera-se que os compostos da invenção sejam úteis para tratar doenças mediadas pelo receptor H4 em mamíferos, incluindo seres humanos. 131

Incluem-se nas doenças que podem ser tratadas com os compostos da invenção, entre outras, as doenças alérgicas, imunológicas ou inflamatórias, ou a dor.

Incluem-se nos exemplos das doenças alérgicas, imunológicas ou inflamatórias que se podem tratar com os compostos da invenção, sem limitação: doenças respiratórias, tais como a asma, a rinite alérgica e a doença pulmonar obstrutiva crónica (DOPC) ; doenças oculares, tais como a rinoconjuntivite alérgica, o olho seco e as cataratas; doenças da pele, tais como a dermatite (por exemplo dermatite atópica), a psoriase, a urticária e o prurido; doenças inflamatórias dos intestinos, tais como a colite ulcerosa e a doença de Crohn; artrite reumatóide; esclerose múltipla; lúpus cutâneo; lúpus eritematoso sistémico; e rejeição de transplantes.

Incluem-se nos exemplos de estados dolorosos que se podem tratar com os compostos da invenção, entre outros, a dor inflamatória, a hiperalgesia inflamatória, a hiperalgesia, a dor pós-cirúrgica, a enxaqueca, a dor do cancro, a dor visceral, a dor da osteoartrite e a dor neuropática.

Numa concretização preferida, utilizam-se os compostos da invenção para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória. Numa concretização mais preferida, utilizam-se os compostos da invenção para o tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou 132 inflamatória seleccionada de entre uma doença respiratória, uma doença ocular, uma doença da pele, uma doença inflamatória, a artrite reumatóide, a esclerose múltipla, o lúpus cutâneo, o lúpus eritematoso sistémico, e a rejeição de transplantes. Numa concretização ainda mais preferida, selecciona-se a doença alérgica, imunológica ou inflamatória de entre a asma, a rinite alérgica, a doença pulmonar obstrutiva crónica (DOPC), a rinoconjuntivite alérgica, o olho seco, as cataratas, a dermatite (por exemplo dermatite atópica), a psoríase, a urticária, o prurido, a colite ulcerosa, a doença de Crohn, a artrite reumatóide, a esclerose múltipla, o lúpus cutâneo, o lúpus eritematoso sistémico e a rejeição de transplantes.

Noutra concretização preferida, utilizam-se os compostos da invenção para o tratamento da dor, preferivelmente dor inflamatória, hiperalgesia inflamatória, hiperalgesia, dor pós-cirúrgica, enxaqueca, dor do cancro, dor visceral, dor da osteoartrite ou dor neuropática. São bem conhecidos na técnica ensaios para determinar a capacidade de um composto para interactuar com o receptor H4 de histamina. Por exemplo, pode utilizar-se um ensaio de ligação ao receptor H4 tal como aquele que se explica em pormenor no exemplo 29. Outro ensaio útil é um ensaio de ligação de GTP [γ—35S] a membranas que expressem o receptor H4. Também se podem utilizar ensaios funcionais com células que expressem o receptor H4, por exemplo num 133 sistema quantificando qualquer tipo de actividade celular mediada por um segundo mensageiro associado ao receptor H4, tal como os teores intracelulares em cAMP ou a mobilização de Ca2+. A este respeito, um ensaio funcional muito útil a que se pode recorrer para determinar a actividade anti-receptor H4 é o ensaio da Gated Autofluorescence Forward Scatter (GAFS) nos eosinófilos, por exemplo eosinófilos humanos, tal como se descreve em pormenor no exemplo 30; este ensaio é bem conhecido na técnica (veja-se por exemplo o método descrito em Buckland KF et al., 2003, citado acima na secção de Estado da Técnica, que se incorpora neste documento por citação). Também podem utilizar-se ensaios in vivo para testar a actividade dos compostos da invenção que são bem conhecidos na técnica (vejam-se por exemplo as diversas referências da literatura listadas para modelos animais in vivo na secção de Estado da Técnica, em especial as que se relacionam com modelos in vivo da peritonite, da pleurisia, das asma alérgica, de doenças inflamatórias dos intestinos, da dermatite atópica, do prurido e da dor, todas as quais se incorporam neste documento por citação). O perfil de selectividade dos compostos da invenção pode ser testado utilizando ensaios de ligação habituais aos receptores de histamina, com os diversos receptores de histamina de forma semelhante á descrita no exemplo 29. Além disto, para se testar a selectividade em relação a outros receptores ou canais iónicos, podem utilizar-se ensaios de substituição dos radioligandos correspondentes, seguindo os processos habituais reportados 134 na literatura (veja-se por exemplo o catálogo de Cerep-Le Bois 1'Evèque de 2008 catalogue e as referências ai citadas). Para testar a selectividade em relação a enzimas, pode utilizar-se a determinação da actividade enzimática através da formação de produtos a partir dos seus substratos.

Para seleccionar os compostos activos, um teste a 10 μΜ tem que originar uma actividade inibidora maior do que 50 % da actividade do receptor H4 no teste proporcionado no exemplo 29. Mais preferivelmente, os compostos devem exibir mais do que 50 % de inibição a 1 μΜ e ainda mais preferivelmente a 0,1 μΜ, neste ensaio. Os compostos preferidos também devem exibir uma actividade potente no ensaio GAFS do exemplo 30; preferivelmente, os compostos devem exibir mais do que 50 % de inibição a 10 μΜ, mais preferivelmente a 1 μΜ e ainda mais preferivelmente a 0,1 μΜ, neste ensaio.

Os compostos preferidos devem exibir uma afinidade selectiva para o receptor H4 em relação aos outros receptores, em especial em relação aos receptores H3, muscarinico, adrenérgico, de dopamina e de serotonina. A invenção presente também diz respeito a uma composição farmacêutica incluindo um composto com a fórmula I (ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico ou solvato) e um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. Os excipientes têm que ser "aceitáveis" 135 no sentido de serem compatíveis com os outros ingredientes da composição e de não serem nocivos para os seus utilizadores.

Podem administrar-se os compostos da invenção presente sob a forma de uma formulação farmacêutica qualquer, cuja natureza, tal como se sabe bem, dependerá da natureza do composto activo e da sua via de administração. Pode utilizar-se qualquer via de administração, por exemplo oral, parentérica, nasal, ocular, tópica e rectal.

Incluem-se nas composições sólidas para administração oral comprimidos, granulados e cápsulas. Em qualquer caso, o método de fabrico baseia-se numa simples mistura, granulação em seco ou granulação em húmido do composto activo com excipientes. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes tais como a lactose, a celulose microcristalina, o manitol ou o hidrogenofosfato de cálcio; agentes aglomerantes tais como por exemplo amido, gelatina ou povidona; desintegrantes tais como carboximetilamido sódico ou croscarmelose sódica; e agentes lubrificantes tais como por exemplo estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Podem adicionalmente revestir-se os comprimidos com excipientes apropriados através da utilização de técnicas conhecidas com o objectivo de atrasar a sua desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e proporcionar deste modo uma acção prolongada ao longo de um período maior, ou simplesmente para melhorar as suas propriedades organolépticas ou a sua 136 estabilidade. 0 composto activo também pode ser incorporado por revestimento sobre núcleos inertes, utilizando agentes de revestimento pelicular naturais ou sintéticos. Também são possíveis cápsulas moles em gelatina, nas quais o composto activo é misturado com água ou com um meio oleoso, por exemplo óleo de coco, óleo mineral ou azeite.

Podem obter-se pós e granulados para a preparação de suspensões orais adicionando água, misturando o composto activo com agentes dispersantes ou humectantes; agentes de suspensão e conservantes. Podem também adicionar-se outros excipientes, por exemplo agentes adoçantes, de sabor e corantes.

As formas líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires contendo diluentes inertes habitualmente utilizados, tais como água, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenoglicóis (macrogol) e propilenoglicol, com pureza adequada. As composições referidas também podem conter coadjuvantes tais como agentes humectantes, de suspensão, adoçantes, de sabor, conservantes e tampões. como agentes

Incluem-se nas preparações injectáveis, de acordo com a invenção presente, para administração parentérica, soluções, suspensões ou emulsões estéreis, num solvente aquoso ou não aquoso tal como propilenoglicol, polietilenoglicol ou óleos vegetais. Estas composições podem também conter coadjuvantes, tais 137 humectantes, emulsionantes, dispersantes e conservantes. Elas podem ser esterilizadas por qualquer um dos métodos conhecidos ou preparadas sob a forma de composições sólidas estéreis que serão dissolvidas em água ou noutro meio liquido injectável imediatamente antes da sua utilização. Também é possivel partir-se de materiais estéreis e mantê-los sob estas condições, todo ao longo do processo de fabrico.

Também se podem formular os compostos da invenção para a sua aplicação tópica no tratamento de patologias que ocorram em zonas ou órgãos acessíveis por esta via, tais como os olhos, a pele e o tracto intestinal. Incluem-se nestas formulações cremes, loções, geles,- pós, soluções e pachos, em que o composto se encontre disperso ou dissolvido em excipientes adequados.

Para a administração pela via nasal ou por inalação, pode formular-se o composto sob a forma de um aerossol, do qual ele pode ser convenientemente libertado utilizando fluidos de arrastamento adequados. A dosagem e a frequência das doses dependerão da natureza e da severidade da doença que se pretende tratar, da idade, do estado geral e da massa corporal do paciente, bem como do composto específico que se administrar e da via de administração, entre outros factores. A título de exemplo, uma gama de dosagem adequada é de entre cerca de 0,01 mg/Kg e cerca de 100 mg/Kg ao dia, que se podem 138 administrar sob a forma de uma única dose ou a de doses repartidas. A invenção é ilustrada através dos exemplos que se seguem.

Exemplos

Utilizam-se as seguintes abreviaturas nos exemplos:

AcN: acetonitrilo BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftilo n-BuOH: 1-butanol

Cone: concentrado DIEA: N,N-di-isopropiletilamina

EtOAc: acetato de etilo

EtOH: etanol

MeOH: metanol

Min: minutos MS: espectrometria de massa NMP: l-metil-2-pirrolidinona Pd2(dba)3: tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0)

PyBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- iloxi)tripirrolidinofosfónio TEA: trietilamina THF: tetrahidrofurano tR: periodo de retenção 139 LC-MS: cromatografia líquida-espectrometria de massa

Utilizou-se um dos métodos seguintes para se determinarem os espectros de LC-MS: Método 1: coluna X-Terra MS C18 de 5 ym (100 mm x 2,1 mm), temperatura: 30 °C, caudal: 0,35 mL/min, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 10 mM, gradiente: 0 min A a 10 %; 10 min A a 90 %; 15 min A a 90%. Método 2: coluna Acquity UPLC BEH C18 1,7 ym (2,1 x 50 mm), temperatura: 40°C, caudal: 0,50 mL/min, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 10 mM, gradiente: 0 min A a 10 %; 0,25 min A a 10%; 3,00 min A a 90 %; 3,75 min A a 90%. EXEMPLO DE REFERENCIA 1

Metil[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo (a) [(3R)-l-Benzilpirrolidin-3-il]metilcarbamato de terc-butilo

Adicionou-se uma solução de dicarbonato de di-terc-butilo (11,6 g, 53, 07 mmol) em 15 mL de CH2CI2 a uma solução de (3R)-l-benzil-iV-metilpirrolidin-3-amina (10 g, 52,55 mmol) em 115 mL de CH2CI2, arrefecida a 0°C. Agitou- 140 se a solução resultante à temperatura ambiente durante 18 horas. Evaporou-se o solvente e submeteu-se o produto em bruto a uma cromatografia sobre silicagel utilizando misturas de hexano/EtOAc com polaridades crescentes como eluentes, obtendo-se 14,5 g do composto pretendido (rendimento: 95 %). LC-MS (Método 1) : tR = 9,55 min; m/z = 291 (MH+) . (b) Composto em título

Aqueceu-se ao refluxo durante 5 horas uma solução do composto obtido acima (14,5 g, 50,14 mmol) , Pd/C (a 10 %, a 50 % em água) (3 g) e formato de amónio (12,7 g, 200,5 mmol) numa mistura de MeOH (390 mL) e água (45 mL) . Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite® e lavou-se o adjuvante de filtração com EtOAc e MeOH. Evaporou-se o solvente à secura, obtendo-se 10,6 g do composto em titulo sob a forma de um óleo (rendimento: 100 %). RMN de (300 MHz, CDC13) 5:1,38 (s, 9H) , 1,72 (m, 1 H) , 1,96 (m, 1 H) , 2,53 (s, NH) , 2,80 (s, 3H) , 2,87 (m, 1 H) , 2,93 (m, 1 H) , 3,11 (m, 2H) , 4,58 (m, 1H) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 2

Azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo 141 (a) [1-(Difenilmetil)azetidin-3-il]metilcarbamato de terc-butilo

Seguindo um processo semelhante ao descrito na secção a) do exemplo de referência 1, mas partindo de 1-(difenilmetil)-N-metilazetidin-3-amina em vez de (3R)-1-benzil-iV-metilpirrolidin-3-amina, obteve-se o composto pretendido (rendimento: 73 %). LC-MS (Método 1) : tR = 10,14 min; m/z = 353 (MH+) . (b) Composto em título

Purgou-se uma solução do composto obtido acima (6,18 g, 17,53 mmol) em 60 mL de MeOH e 15 mL de EtOAc com árgon. Adicionou-se-lhe Pd/C (a 10 %, a 50 % em água) (929 mg) e voltou a purgar-se a mistura reaccional com árgon e agitou-se numa atmosfera de H2 durante 18 horas. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite® e lavou-se o adjuvante de filtração com EtOAc e com MeOH. Evaporou-se o solvente à secura, proporcionando 5,66 g de uma mistura do composto em titulo em conjunto com um eguivalente de difenilmetano, gue se utilizou tal e gual nos passos seguintes. RMN de XH (300 MHz, CD3OD) δ: 1,44 (s, 9H) , 2,88 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,75 (m, 1H). 142 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 3 6-Cloro-2-isobutilpirimidin-4-amina

MÉTODO A

Introduziram-se 2,6-dicloropirimidin-4-amina (0,75 g, 4,56 mmol), acetato de paládio (51 mg, 0,23 mmol) e tri-terc-butilfosfina (0,45 mL de uma solução 1 M em tolueno, 0,45 mmol) num balão, e purgou-se três vezes com ciclos de vácuo/árgon. Adicionou-se então uma mistura a 2:1 de THF-NMP (24 mL) e voltou a purgar-se mais três vezes com vácuo/árgon. Agitou-se durante 10 minutos à temperatura ambiente e adicionou-se-lhe brometo de isobutilzinco (13,7 mL de uma solução 0,5 M em THF, 6,84 mmol) . Voltou a inertizar-se com ciclos de vácuo/árgon e aqueceu-se a mistura reaccional de um dia para o outro a 100°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e filtrou- -se através de Celite®, lavando-se 0 filtro com acetato de etilo. Evaporou-se o filtrado à secura, diluiu-se 0 resíduo com acetato de etilo e separaram-se as fases. Lavou-se a fase orgânica três vezes com água, secou-se sobre Na2SC>4 e concentrou-se à secura. Purificou-se o resíduo por cromatografia sobre silicagel utilizando misturas de hexano/EtOAc com polaridades crescentes como eluente, obtendo-se 0,69 g do composto em titulo sob a forma de uma mistura a 1:1 dos seus regioisómeros (rendimento: 81 % para a mistura de isómeros, cerca de 40 % para o isómero pretendido). 143 LC-MS (Método 2): tR = 1,64 min; m/z 186/188 (ΜΗ+)

MÉTODO B

Suspendeu-se o exemplo de referência 31 (2 g, 12 mmol) em oxicloreto de fósforo (11,1 mL, 120 mmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 10 h, obtendo-se uma solução. Destilaram-se em vazio o solvente e o oxicloreto de fósforo. Adicionaram-se ao residuo THF (36 mL) e HC1 0,5 N (36 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 2 h. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e diluiu-se com acetato de etilo. Separaram-se as fases e descartou-se a fase orgânica. Lavou-se de novo a fase ácida com acetato de etilo, que se descartou de novo, e ajustou-se o pH da fase aquosa a um valor básico (cerca de 10) com amónia conc. Arrefeceu-se a mistura num frigorifico de um dia para o outro precipitando um sólido. Separou-se o produto por filtração, lavou-se com água e secou-se numa estufa de vazio obtendo-se 1,36 g do composto pretendido (rendimento 62 %) EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 4-5

Obtiveram-se os seguintes compostos seguindo processos semelhantes ao que se descreveu no método A do exemplo de referência 3, mas partindo de matérias-primas apropriadas em vez do brometo de isobutilzinco: 144 ... ....................................................····: Exemplo de Método m/z Nome Matéria-prima tR(min) Refer. 6-Cloro-2- (LC-MS) (MH+) Brometo de 4 |ciclohexilmetilpirimidin-4- iciclohexilmetilzinco 2 2,15 226/228 samina 6-Cloro-2-(4- Brometo de 4j:: 5 2 1,85 238/240 sfluorobenzil)pirimidin-4-amina ifluorobenzilzinco EXEMPLO DE REFERÊNCIA 6 2-Isobutilpirimidina-4,6-diol

Introduziram-se num balão sódio (0,75 g, 32,94 mmol) e etanol (20 mL) . Dissolvido o sódio todo, adicionaram-se cloridrato de 3-metilbutanimidamida (1,5 g, 10,98 mmol) e malonato de dietilo (1,67 mL, 10,98 mmol). Agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente e durante 5 horas ao refluxo. Arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e concentrou-se à secura. Dissolveu-se o sólido obtido em água e ajustou-se o pH a 5 com ácido acético. Separou-se o precipitado que se formou por filtração obtendo-se 1,5 g do composto em titulo (rendimento: 81 %). LC-MS (Método 2): tR = 0,32 min; m/z 169 (MH+) . EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 7-11 145

Obtiveram-se os compostos seguintes seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 6, mas partindo de matérias-primas adequadas em vez do cloridrato de 3-metilbutanimidamida:

Exemplo Método m/z Nome Matéria-Prima tR(min) de Refer iCloridrato de (LC-MS) (MH+) 7 :2-Ciclopropilpirimidina-4,6-diol ciclopropanocarboximidamicla 2 0,29 153 )8 ;2-ferc-Butilpirimidina-4,6-diol Cloridrato de pivalimidamida .2 0,32 .169 9 2-lsopropilpirimidina-4,6-diol Cloridrato de isobutirimidamida 2 0,28 155 ;2-(Ciclopropilmetilo)pirimidina- iCloridrato de 10 2 :0,30 167 4,6-diol idclopropilacetimidamida :2-(Fenoximetil)pirimidina-4,6- iCloridrato de 2- :11 2 0 64 219 diol fenoxiacetimidamida EXEMPLO DE REFERÊNCIA 12 4, 6-Dicloro-2-isobutilpirimidina

Adicionou-se oxicloreto de fósforo (12,5 mL, 134,28 mmol) ao composto obtido no exemplo de referência 6 (1,5 g, 8,95 mmol) e agitou-se durante 6 horas ao refluxo. Em seguida, separou-se por destilação o excesso de oxicloreto de fósforo. Diluiu-se o residuo resultante com acetato de etilo e solução aquosa saturada de NaHCCt. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa por três 146 vezes com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2SC>4 e concentrou-se à secura obtendo-se 2 g do composto em título com um rendimento quantitativo. LC-MS (Método 2): tR = 2,70 min; m/z EXEMPLOS DE REFERENCIA 13-17

Obtiveram-se os compostos seguintes seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 12, mas a partir de matérias-primas apropriadas:

Exemplo de Reter. Nome I Matéria-Prima Método (LC-MS) tR(min) m/z (MH+) 113 ;2-Ciclopropil-4,6- idicloropirimidina Ex° de Refer. 7 2 2,44 ||0 14 :2-íerc-Butil-4,6- dicloropirimidina Ex° de Refer. 8 2 2,94 ||n 15 i4,6-Dicloro-2- isopropilpirimidina Ex° de Refer. 9 2 2,57 16 :2-(Ciclopropilmetil)-4,6- iídicloropirimidina Ex° de Refer. 10 2 2,81 117 í4,6-Dicloro-2- ;(fenoximetil)pirimidina Ex° de Refer 11 2 ::2,49 255/257 /259 (*) RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) δ (TMS): 1,16 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 6,84 (s, 1H). (**) RMN de 1H (300 MHz, CDCh) δ (TMS): 1,44 (s, 9H) 6,40 (s, 1 H). (***) RMN de 1H (300 MHz, CDCb) δ (TMS): 1,35 (d, J= 4,8 Hz, 6H), 3,2 (m, 1H), 7,28 (s, 1H). EXEMPLO DE REFERENCIA 18 4-[3-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin-1- il]-6-cloro-2-isobutilpirimidina 147

Adicionou-se o composto obtido no exemplo de referência 2 (3,23 g da mistura a 1:1 com difenilmetano, 9,13 mmol) a uma solução do exemplo de referência 12 (2 g, 8,95 mmol) e DIEA (2,33 mL, 13,43 mmol) em EtOH (20 mL) e aqueceu-se a mistura resultante ao refluxo durante 6 horas. Deixou-se arrefecer e evaporou-se o solvente à secura. Purificou-se o produto em bruto que se obteve por cromatografia sobre silicagel utilizando-se misturas de hexano/EtOAc com polaridades crescentes como eluente, proporcionando 2 g do composto em titulo (rendimento: 65 %) . LC-MS (Método 2): tR = 2,84 min; m/z 355/357 (MH+) . EXEMPLOS DE REFERENCIA 19-27

Obtiveram-se os compostos seguintes seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo de referência 18, mas partindo de matérias-primas adequadas: l Exemplo de Refer. Nome Matéria- j Método Prima ; (LC-MS) tR(min) m/z (MH+) |19 4-[3-(ferc-Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin-::: 1 -yl]-6-cloro-2-ciclopropilpirimidina Ex° de Ref3 13 e Ex° del2 Ref3 2 2,71 339/341 20 4-[3-(ferc-Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin- ::1-il]-2-ferc-butil-6-cloropirimidina :;Ex° de Ref3 14 e Ex° de! 2 Ref3 2 3,24 355/357 148

Exemplo de Refer. Nome Matéria- Método : Prima (LC-MS) :tR(min) m/z (MH+) 21 4-/3-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin- 1-il]-6-cloro-2-isopropilpirimidina Ex° de Ref 15 e Ex° de 2 Ref 2 2,82 341/343 22 4-[3-(ferc-Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin- 1-il]-6-cloro-2-(ciclopropilmetil)pirimidina Ex° de Refis 16 e Ex° de 2 Ref 2 2,93 353/355 23 !4-[3-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin- 1-il]-6-cloro-2-(fenoximetil)pirimidina Ex° de Ref ;: 17 e Ex° de 2 Ref 2 2,75 :405/407 4-[(3fl)-3-(terc- Ex° de Ref:: 24 Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin-1 -il]-6- 13 e Ex° de 2 2,85 353/355 cloro-2-ciclopropilpirimidina Ref 1 4-[(3fl)-3-(terc- Ex° de Ref:: 25 Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin-1 -il]-2- 14 Ex° de: 2 3,34 369/371 íerc-butil-6-cloropirimidina Ref 1 4-[(3fí)-3-(íerc- Ex° de Ref . Ι26 Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin-1-il]-6- 15 Ex° dep 2,99 355/357 cloro-2-isopropilpirimidina Ref 1 4-[(3R)-3-(terc- Ex° de Ref| Í27 Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin-1-il]-6- 17 e Ex° del2 :2,88 419/421 cloro-2-(fenoximetil)pirimidina Ref 1 EXEMPLO DE REFERÊNCIA 28 2-(2-Ciclopentiletinil)-6-cloropirimidin-4-amina

Introduziram-se 2,6-dicloropirimidin-4-amina (0,2 g, 1,22 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (42 mg, 0,043 mmol) e iodeto de cobre (14 mg, 0,07 mmol) num balão. Adicionou-se uma mistura de THF e trietilamina a 2:3 (5 mL) e tornou-se o sistema inerte com três ciclos de vácuo/árgon. por último, adicionou-se ciclopentilacetileno (0,16 mL, 1,34 mmol) e aqueceu-se a mistura resultante a 149 100 °C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional em bruto até à temperatura ambiente e filtrou-se sobre Celite®. Evaporou-se solvente à secura e purificou-se o residuo por cromatografia sobre silicagel utilizando misturas de hexano/EtOAc com polaridades crescentes como eluente, proporcionando 0,15 g do composto em titulo, contendo o seu regioisómero como impureza. LC-MS (Método 2): tR = 1,98 min; m/z = 222/224 (MH+) . EXEMPLO DE REFERENCIA 29 2-(2-Ciclopentiletinil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina (a) (R)-1-(4-Amino-2-(2- ciclopentiletinil)pirimidin-6-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo

Adicionou-se o composto obtido no exemplo de referência 1 (0,16 g, 0,8 mmol) a uma mistura do composto obtido no exemplo de referência 28 (0,15 g sob a forma de uma mistura de regioisómeros, 0,67 mmol) e DIEA (0,13 g, 1,0 mmol) em n-BuOH (2 mL) e aqueceu-se a mistura resultante de um dia para o outro num tubo selado, a 100°C. Deixou-se arrefecer e evaporou-se o solvente à secura. Purificou-se o produto em bruto que se obteve por cromatografia sobre silicagel utilizando misturas de 150 hexano/EtOAc com polaridades crescentes como eluentes, obtendo-se 85,5 mg do composto em título (rendimento: 18 % a partir da 2,6-dicloropirimidin-4-amina). LC-MS (Método 2) : tR = 2,65 min; m/z = 38 6 (MH+) . (b) Composto em titulo

Adicionou-se ácido trifluoroacético (0,5 mL) a uma solução do composto obtido na secção (a) (85,5 mg, 0,22 mmol) em diclorometano anidro (9,5 mL) arrefecido a 0°C, e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente durante 3 horas. Evaporou-se o solvente à secura e dissolveu-se o resíduo em EtOAc e água. Separaram-se as fases e descartou-se a fase orgânica. Ajustou-se o pH da fase aquosa a 9 com NaOH 1 N e extraiu-se três vezes com clorofórmio. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2SC>4 e concentrou-se à secura obtendo-se 47,3 mg do composto pretendido (rendimento: 75 %) . LC-MS (Método 2): tR = 1,64 min; m/z = 286 (MH+) . EXEMPLO DE REFERÊNCIA 30 3-Metilazetidin-3-il(metil)carbamato de terc- butilo (a) [1-(Difenilmetil)-3-metilazetidin-3- il]metilcarbamato de terc-butilo 151

Seguiu-se um processo semelhante ao descrito na secção a) do exemplo de referência 1, mas partindo de 1-(difenilmetil)-N, 3-dimetilazetidin-3-amina em vez de (3R)-l-benzil-IV-metilpirrolidin-3-amina, para se obter o composto com rendimento quantitativo. RMN de (300 MHz, CDC13) δ: 1,53 (s, 12H) , 2,59 (s, 3H) , 2,89 (m, 2H) , 3,16 (m, 2H) , 4,30 (s, 1H) , 7,17 (m, 1 H), 7,26 (m, 2H), 7,42 (m, 1H). (b) Composto em título

Purgou-se uma solução do composto obtido na secção (a) (6,06 g, 16,5 mmol) em 60 mL de MeOH e 15 mL de EtOAc com árgon. Adicionou-se Pd/C (a 10 %) (814 mg) e depois purgou-se de novo com árgon e agitou-se de um dia para o outro sob uma atmosfera de H2. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite® e lavou-se o bolo de filtração com EtOAc e com MeOH. Evaporou-se o solvente à secura, proporcionando 4,55 g de uma mistura do composto em título em conjunto com um equivalente de difenilmetano, que se utilizou tal e qual nos passos seguintes. RMN de XH (300 MHz, CDC13) δ: 1,45 (s, 12H) , 2,67 (s, 3H) , 3,28 (m, 1H) , 3,61 (m, 1H) , 3,87 (m, 1H) , 4,00 (m, 1H) . EXEMPLO DE REFERENCIA 31 152 6-Amino-2-isobutilpirimidin-4-ol

Diluiu-se etóxido de sódio (210 mL de uma solução a 21 % em etanol, 563 inmol) com etanol absoluto (290 mL) . Adicionaram-se então à solução de etóxido de sódio sequencialmente acetato de 3-metilbutanimidamida (45 g, 281 mmol) e cloridrato de 3-etoxi-3-iminopropionato de etilo (59 g com pureza de 85 %, 256 mmol) e aqueceu-se a mistura ao refluxo de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura, evaporou-se o solvente e diluiu-se o residuo com água (100 mL) . Ajustou-se o pH a 6-7 com HC1 2 N e aqueceu-se a suspensão ao refluxo. Adicionou-se água (350 mL) embora não se conseguisse uma dissolução completa dos sólidos. Separaram-se os sólidos por filtração e secou-se em vazio para se obterem 18,6 g do composto em titulo. Depois de arrefecer, precipitou mais produto, que se isolou por filtração e se secou em vazio para se obterem 8,18 g do produto. Os sólidos combinados representavam um total de 26,8 g (rendimento: 62 %). LC-MS (Método 2): tR = 0,84 min; m/z 168 (MH+) . EXEMPLOS DE REFERÊNCIA 32-34

Obtiveram-se os compostos seguintes seguindo um processo semelhante ao descrito no in exemplo de referência 31, mas partindo de matérias-primas apropriadas, em vez de 3-metilbutanimidamida: 153 153 Exemplo Método m/z iNome Matéria-Prima |tR(min) de Refer. ;6-Amino-2-(2,2- Acetato de 3,3- (LC-MS) (MH+) 32 d i m et i 1 b u ta n i m dam i da 2 1,06 182 i d i meti 1 p rop i 10) p i ri m i d | n-4-o 1 j 6 Amino-2- Acetato de 33 2 0,76 166 idclobutilpirimidin-4-ol ciclobutanocarboxamidina i6-Amino-2- Acetato de 34 2 ::1.01 1180 sciclopentilpirimidin-4-ol liciclopentanocarboxamidina EXEMPLO 1 2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina NH4HCO3 75

Adicionou-se o composto obtido no exemplo de referência 1 (144 mg, 0,72 mmol) a uma solução do exemplo de referência 3 (89 mg, sob a forma de uma mistura a cerca de 50 % de cada um dos dois regioisómeros, 0,48 mmol equivalentes a 0,24 mmol do regioisómero pretendido) e DIEA (0,25 mL, 1,44 mmol) em n-BuOH (6 mL) , e aqueceu-se a mistura resultante de um dia para o outro num tubo selado a 100°C. Adicionaram-se mais exemplo de referência 1 (96 mg, 0,48 mmol) e DIEA (0,25 mL) e aqueceu-se a 100°C durante mais um dia. Deixou-se arrefecer e evaporou-se o solvente à secura. Purificou-se o produto em bruto por HPLC-MS preparativa (coluna X-Terra PREP MS C18 5 ym (100 mm x 19 mm), caudal: 20 mL/min, eluente: A = AcN, B = 154 mM, gradiente: 0 min A a 25 %; 1 min A a 25 %; 11 min A a 90 %; 12 min A a 90 %) e evaporaram-se à secura as fracções contendo o produto, proporcionando 26,9 mg do intermediário protegido com Boc (rendimento: 32 %) . Adicionaram-se a este intermediário HC1 (solução 4 M em 1,4-dioxano, 1,5 mL) e MeOH (1 mL) a este intermediário, e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se o solvente à secura. Dissolveu-se o resíduo em água, adicionou-se-lhe uma solução 1 N de NaOH até se obter um pH básico e extraiu-se três vezes com clorofórmio. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 anidro e concentrou-se à secura. Purificou-se o produto obtido em bruto por HPLC-MS preparativa (coluna X-Terra PREP MS C18 5 pm (100 mm x 19 mm), caudal: 20 mL/min, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 75 mM, gradiente: 0 min A a 10 %; 1 min A a 10 %; 8 min A a 90 %) e evaporaram-se à secura as fracções contendo o produto, proporcionando 5,2 mg do composto em título (rendimento: 27 %). LC-MS (Método 2): tR = 1,20 min; m/z 250 (MH+) . EXEMPLOS 2-3

Obtiveram-se os seguintes compostos seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 1, mas utilizando matérias-primas apropriadas:

vIvIvIvIvIvIvIvIvhvhvhvhvhvhvhvhvttvhvhvhvhvIvIvhvAvIvhvAvIvIvIvIvIvAVAVAVAVAVAvX

Nome i Matéria- ! Método tR(min) m/z 155 •••••••••Írlrlrlrlrlrlrlrlrírlrls-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-í-írlrlrlrlrlrlrlrlrlrl-;-;-;-;-;-;-;:;:;:;:;:;:;:;::-;-:-; :::::::::::::::::::::::::::::::::: ::::::::::::::::::::::::::: __ Prima :-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:-::::::::::::::::::::::::::::::::1:: (LC-MS) ::::::::::::::::::::::::::::::::::: (MH*) | 2-Ciclohexilmetil-6-((3fí)-3- Ex° de Ref3 4Ϊ I2 (metilamino)pirrolidin-l- il)pirimidin-4-amina |e Ex° de Ref3 1 2 :1,65 290 I 2-(4-Fluorobenzil)-6-(3- Ex° de Ref3 5 !3 (metilamino)azetidin-l -il)pirimidin- e Ex° de Ref3 2 1,38 288 4-amina 2 ::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::: EXEMPLO 4 2-Isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina

MÉTODO A

Colocaram-se num tubo de Schlenk composto de referência 18 (2 g, 6,0 mmol) , benzofenonimina (1,1 mL, 6,60 mmol), terc-butóxido de sódio (0,86 g, 9,0 mmol), BINAP racémico (0,22 g, 0,36 mmol) e tolueno (60 mL) . Purgou-se o sistema três vezes com ciclos de vácuo/árgon. Adicionou-se então Pd2(dba)3 (0,11 g, 0,12 mmol) e voltou a purgar-se o sistema com três ciclos de vácuo/árgon. Aqueceu-se a mistura reaccional a 85°C de um dia para o outro. Arrefeceu-se a mistura reaccional em bruto até à temperatura ambiente e filtrou-se através de Celite®, lavou-se o bolo de filtração com acetato de etilo. Evaporou-se o filtrado à secura. Dissolveu-se o residuo em THF (127 mL) , depois adicionou-se HC1 3 N (127 mL) e 156 agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura ambiente. Evaporou-se à secura. Dissolveu-se o produto em bruto em água e acetato de etilo, separaram-se as fases e descartou-se a fase orgânica. Adicionou-se então NaOH 0,5 N à fase aquosa ácida até se atingir um pH básico. Extraiu-se a fase aquosa três vezes com EtOAc. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se à secura. Purificou-se o residuo por cromatografia sobre silicagel utilizando misturas de hexano/EtOAc com polaridades crescentes como eluente, proporcionando 0,67 g do composto em titulo (rendimento: 23 %). LC-MS (Método 2): tR = 1,15 min; m/z 236 (MH+) .

MÉTODO B

Adicionaram-se exemplo de referência 3 (163 mg, 0,88 mmol), exemplo de referência 2 (500 mg de uma mistura a 1:1 com difenilmetano, 1,4 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (245 yL, 1,4 mmol) a etanol (2 mL) , e agitou-se a mistura ao refluxo (temperatura do banho de óleo ajustada a 100°C) de um dia para o outro. Separou-se o solvente por destilação e diluiu-se o resíduo com NaHCCb 0,2 N e com acetato de etilo. Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa mais duas vezes com acetato de etilo. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 e concentrou-se à secura, proporcionando o precursor protegido com Boc. Dissolveu-se este produto em bruto em metanol (6 mL) e adicionou-se uma solução de HC1, 4 M em 157 1,4-dioxano (6 mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 h, e depois evaporou-se à secura. Dissolveu-se o resíduo em água e lavou-se a fase ácida por duas vezes com acetato de etilo, descartando-se estas lavagens. Ajustou-se então o pH da fase aquosa a um valor básico (>9) e extraiu-se por três vezes com acetato de etilo para se obter o produto. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 e evaporou-se o solvente à secura. Purificou-se o produto em bruto que se obteve por cromatografia sobre silicagel utilizando misturas de EtOAc/MeOH/NH3 conc com polaridades crescentes a título de eluentes, proporcionando 136 mg do composto em título (rendimento: 36 %). EXEMPLOS 5-13

Obtiveram-se os compostos seguintes seguindo um processo semelhante ao descrito no Método A do exemplo 4, mas partindo de matérias-primas adequadas:

Matéria- ;; Método tR(min) m/z Prima s(LC-MS) (MH+) ÍEx° de Nef3.19 ·· 1,03 0::1:::: 220 η:::::::-:-:-:-:-:-:-:-:-:-:·; :Ex° de ÍRefa. 20 :: 148 Í236 Ex° de 2 108 i 222 ................ i Exemplo Nome Í5 ;2-Ciclopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina 2-terc-Butil-6-(3- (metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina 2-lsopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimiclin-4- sRef3.21 7 158

Exemplo Nome ;amina Matéria- Prima Método (LC-MS) tR(min) m/z (MH+) 2-(Ciclopropilmetil)-6-(3- Ex° de Refa. 22 8 i(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4- amina 2 1,22 234 ijq :6-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)-2- m X o Q. CD o 1,33 Í286 (fenoximetil)pirimidin-4-amina Refa. 23 Z 2-Ciclopropil-6-((3fl)-3- Ex° de ÍRef3 24 (10 i(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4- amina 2 1,02 234 ; | 2-terc-Butil-6-((3fl)-3- iEx° de ÍRef3.25 |11 ;(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4- amina ;2-lsopropil-6-((3fl)-3- 2 1,55 250 ÍEx° de Refa. 26 Λ2 i(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4- 2 11,15 Í236 :amina |13 ;6-((3fí)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il)- :Ex° de; 9 1 36 Í300 l2-(fenoximetil)pirimidin-4-amina Refa. 27 Z EXEMPLO 14 6-(3-Aminoazetidin-l-il)-2-isobutilpirimidin-4- amina

Seguindo um processo semelhante ao descrito no Método B do exemplo 4, mas partindo de azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo em vez de exemplo de referência 2, obteve-se o composto pretendido. LC-MS (Método 2): tR = 0,97 min; m/z 222 (MH+) . 159 EXEMPLO 15 2-Isobutil-6-(3-metil-3-(metllamlno)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina a) 1-(6-Amino-2-isobutilpirimidin-4-il)-3- metilazetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo

Aqueceu-se uma mistura de composto obtido no exemplo de referência 31 (0,15 g, 0,90 mmol) , amina obtida no exemplo de referência 30 (0,57 g de uma mistura a 1:1 com difenilmetano, equivalente a 0,29 g a 100 %, 1,4 mmol) e PyBOP (0,52 g, 0,99 mmol), numa mistura de TEA (6 mL) , acetonitrilo (6 mL) e 1,4-dioxano (6 mL) , a 90°C durante 2 dias. Concentrou-se a mistura reaccional à secura. Purificou-se o produto em bruto que se obteve por cromatografia sobre silicagel utilizando misturas de hexano/EtOAc com polaridades crescentes como eluentes, proporcionando 229 mg do composto pretendido (rendimento: 73 %) . LC-MS (Método 2) : tR = 2.15 min; m/z 350 (MH+) . b) Composto em título

Agitou-se o composto obtido na secção a) numa mistura de 1,4-dioxano (5 mL) com HC1 (solução 4 M em 1,4-dioxano, 5 mL) à temperatura ambiente durante 2 horas. Evaporou-se o solvente à secura. Dissolveu-se o resíduo em 160 água e lavou-se por duas vezes com EtOAc, descartando-se as lavagens. Adicionou-se uma solução 1 N de NaOH à fase aquosa ácida, até se obter um pH básico, e extraiu-se duas vezes com EtOAc. Secou-se o conjunto das fases orgânicas sobre Na2S04 anidro e concentrou-se à secura. Purificou-se o produto em bruto que se obteve por cromatografia sobre silicagel utilizando misturas de EtOAc/MeOH/NH3 conc com polaridades crescentes a titulo de eluentes, proporcionando 49 mg do composto em titulo (rendimento: 30 %). LC-MS (Método 2): tR = 1,22 min; m/z 250 (MH+) . EXEMPLOS 16-22

Obtiveram-se os compostos seguintes seguindo um processo semelhante ao descrito no exemplo 15, mas partindo das matérias-primas apropriadas: Método m/z Exemplo! Nome Matéria-Prima tR(mm) (LC-MS) (MH+ Ex° de Refa. 31 e Í6-((3fí)-3-aminopirrolidin-1-il)- [(3fí)-pirrolidin-3- M 6 2 1,08 236 !2-isobutilpirimidin-4-amina iljcarbamato de ; íerc-butilo |2-Ciclobutil-6-(3- Ex° de Refa. 33 e h 7 !(metilamino)azetidin-1- 2 1,14 234 Ex° de Ref3.2 18 *il)pirimidin-4-amina !2-Ciclobutil-6-((3fl)-3-

Ex° de Ref3. 33 e 2 1,20 248 161

Exemplo Nome ;(metilamino)pirrolidin-1- :il)pirimidin-4-amina Matéria-Prima |Ex° de Ref. 1 Método (LC-MS) m/z tR(min) (MH+) :2-Ciclopentil-6-(3- ÍEx° de Ref3. 34 e ;! : m ;(metilamino)azetidin-1 -:il)pirimidin-4-amina Í2-Ciclopentil-6-((3fl)-3- ;Ex° de Ref. 2 Έχ° de Ref. 34 e 2 1,32 248 20 i(metilamino)pirrolidin-1- il)pirimidin-4-amina 2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3- Ex° de Ref. 1 Ex° de Ref. 32 e 2 1,38 262 :................. 21 |(metilamino)azetidin-1-iil)pirimidin-4-amina i2-(2,2-Dimetilpropil)-6-((3fl)- : Ex° de Ref. 2 Ex° de Ref. 32 e 2 1,31 250 :22 i3-(metilamino)pirrolidin-1-:il)pirimidin-4-amina Ex° de Ref. 1 2 1,36 264 | EXEMPLO 23 2-(2-Ciclopentiletil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina

Purgou-se uma solução do exemplo de referência 29 (44 mg, 0,15 mmol) em 1,8 mL de MeOH, com árgon. Adicionou-se-lhe Pd/C (a 5 %, a 50 % em água) (14 mg) e voltou a purgar-se a mistura com árgon e agitou-se de um dia para o outro sob uma atmosfera de H2. Filtrou-se a mistura reaccional através de Celite® e lavou-se o bolo de 162 filtração com MeOH. Evaporou-se o solvente à secura e purificou-se o produto em bruto que se obteve por HPLC-MS preparativa (Coluna C18 X-Bridge PREP, OBD 5 ym (50 mm x 19 mm), caudal: 19 mL/min com ACD (Diluição na Coluna) de AcN a 1 mL/min, eluente: A = AcN, B = NH4HCO3 75 mM, gradiente: 0 min A a 5 %; 3 min A a 5 %; 10 min A a 85 %). Evaporou-se à secura o conjunto das fases que continham o produto, proporcionando 17,4 mg do composto pretendido (rendimento: 39 %) . LC-MS (Método 2) : tR = 1,86 min; m/z 290 (MH+) . EXEMPLOS 24—28

Seguindo processos semelhantes aos descritos acima, mas partindo das matérias-primas apropriadas, podem produzir-se os seguintes compostos adicionais:

Exemplo Nome ;:24 25 2-Ciclohexilmetil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina 2-Ciclopropilmetil-6-((3R)-3- (metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina Í2 6 V 12 7 2-Ciclohexil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina 2-Ciclohexil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-l-il) pirimidin-4-amina 28 2-(4-Fluorobenzil)-6-((3R)-3- 163 «Exemplo «Nome (metilamino)pirrolidin-l-il)pirimidin-4-amina .................................... EXEMPLO 29

Ensaio de ligação competitiva da [3H]-histamina ao receptor H4 de histamina humano

Para se levar a cabo o ensaio de ligação, utilizaram-se extractos de membrana preparados a partir de uma linha de células CHO recombinante estável expressando o receptor H4 de histamina humano (Euroscreen/Perkin-Elmer).

Incubaram-se os compostos a testar, à concentração pretendida e em duplicado, com [3H]-histamina 10 nM e com 15 pg de extracto de membrana, num volume total de 250 pL de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, 1,25 mM em EDTA, durante 60 minutos a 25°C. Definiu-se a ligação não especifica na presença de histamina não marcada 100 pM. Parou-se a reacção por filtração recolhendo-se em vazio (Multiscreen Millipore) em placas de 96 poços (MultiScreen HTS Millipore) que haviam sido previamente embebidas com polietilenimina a 0,5 % durante 2 horas a 0°C. Subsequentemente lavaram-se as placas com Tris 50 mM (pH 7,4), 1,25 mM em EDTA a 0°C, e secaram-se os filtros durante 1 hora a 50-60°C, antes de se adicionar o liquido de cintilação para se determinar a radioactividade ligada utilizando um contador de cintilação beta para placas. 164

Testaram-se por este processo os compostos dos exemplos 1 a 7 e 9 a 23, que exibiram mais do que 50 % de inibição da ligação da histamina ao receptor H4 de histamina humano, a 10 μΜ. Além disto, os compostos dos exemplos 1 a 7, 10, 11, 12 e 14 a 22 proporcionaram uma inibição maior do que 50 % a uma concentração de 1 μΜ. EXEMPLO 30

Ensaio de alteração de forma induzida pela histamina (gated autofluorescence forward scatter assay, GAFS) em eosinófilos humanos

Neste ensaio determina-se por citometria de fluxo a alteração da forma induzida pela histamina em eosinófilos humanos, sob a forma de um aumento da dimensão das células (dispersão em frente, FSC).

Prepararam-se leucócitos polimorfonucleares (PMNL, fracção contendo neutrófilos e eosinófilos) a partir de sangue inteiro de voluntários saudáveis humanos. Em suma, separaram-se os eritrócitos por sedimentação em Dextrana a 1,2 % (SIGMA), e isolou-se a fracção rica em leucócitos (PMNL) a partir da camada superior de uma centrifugação a 450 g durante 20 min na presença de Ficoll-Paque® (Biochrom). Voltaram a suspender-se as PMNL em tampão PBS a uma concentração de Ι,ΙχΙΟ6 células/mL/tubo e trataram-se previamente com diversas concentrações de 165 compostos em teste (dissolvidos em PBS) durante 30 min a 37°C e depois estimularam-se com histamina 300 nM (Fluka) durante 5 min. Por último, adicionou-se paraformaldeido (a uma concentração final de 1 % em PBS) para terminar a reacção e manter a forma das células. Analisou-se a alteração da forma das células por citometria de fluxo (FACS Calibur, BD Biosystems). Caracterizaram-se os eosinófilos nas PMNL com base na sua maior autofluorescência relativamente à dos neutrófilos (canal de fluorescência FL2). Monitorizou-se a alteração da forma das células nos sinais de dispersão para a frente (FSC). Expressam-se os resultados como percentagem de inibição da alteração da forma induzida pela histamina, para cada concentração de composto em teste.

Ensaiaram-se por este teste os compostos dos exemplos 1 a 4, 11, 12, 15 e 17 a 22, originando mais do que 50 % de inibição da alteração da forma de eosinófilos induzida por histamina, a 1 μΜ.

Lisboa, 19 de Agosto de 2013.

Claims (21)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a fórmula I NH2

N Ri

R2R3 I na qual: (1) alquilo Ci-s; (2) cicloalquil C3_8-alquilo C0-6; (3) aril-alquilo Ci-e! em que nos grupos (1) a (3), qualquer grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo e arilo; (4)um grupo com a fórmula (i) 2

ou (5)um grupo com a fórmula (ii)

R4 R£ (ii) r2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual se ligam, um grupo heterocíclico saturado que possa ser monocíclico com 4 a 7 membros, bicíclico em ponte com 7 ou 8 membros e biciclico fundido com 8 a 12 membros, em que o grupo biciclico referido possa conter até dois átomos de N e não contenha mais nenhum heteroátomo, e possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e NRaRb, desde que o grupo heterocíclico contenha 2 átomos de N e não seja substituído com um grupo NRaRb, ou contenha 1 átomo de N e seja substituído com um grupo NRaRb r 3 ou R2 represente H ou alquilo Ci_4, e R3 represente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo, que possam ser substituídos opcionalmente com um ou mais grupos alquilo C1-4; Ra represente H ou alquilo C1-4; Rb represente H ou alquilo Ci-4; ou Ra e Rb formem, em conjunto com o átomo de N ao qual eles se ligam, um grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo ou azepanilo que possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos alquilo Ci-4; R4 e R5 sejam seleccionados independentemente de entre H e alquilo Ci-4, e além disto um de entre os grupos R4 ou R5 possa representar arilo ou cicloalquil C3-8~alquilo Co-6/ e além disto dois grupos R4 e R5 num mesmo átomo de C possam estar ligados entre si formando em conjunto com o referido átomo de C um grupo cicloalquilo C3-8; Rg represente um grupo seleccionado de entre alquilo C1-8, cicloalquil C3-s-alquilo Co-6 e aril-alquilo C0-4, em que qualquer grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou 4 mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo e arilo; R7 represente um anel monocíclico saturado com 4 a 7 membros contendo um átomo de 0 e não contendo mais nenhum heteroátomo, em que o grupo referido possa estar ligado ao resto da molécula através de um átomo de C disponível qualquer, e em que R7 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4 e halogéneo; n represente 1, 2 ou 3; p represente 0, 1 ou 2; e arilo represente um grupo fenilo substituído opcionalmente com um ou mais grupos seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo, alcoxilo C1-4, haloalquilo Ci_4, haloalcoxilo C1-4, ciano e amino; ou um seu sal. 5

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri represente: (1) alquilo C4_6; (2) cicloalquil C3_8-alquilo C0-i; ou (3) aril-alquilo Ci_2.

3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri represente alquilo Ci-s ou cicloalquilo C3_8-alquilo Co-6/ em que qualquer grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3_8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C4-4, halogéneo e arilo; preferivelmente R4 represente alquilo Ci-3 ou cicloalquilo C3-8~alquilo Co-6; mais preferivelmente R4 represente alquilo C4_6 ou cicloalquil C3-3-alquilo Co-i; e ainda mais preferivelmente R4 represente isobutilo, 2,2- dimetilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo ou ciclopropilmetilo.

4. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que R4 represente alquilo Ci_8 substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo.

5. Um composto de acordo com a reivindicação 4 em que Ri represente alquilo C4_6. 6

6. Um composto de acordo com a reivindicação 5 em que Ri represente isobutilo ou 2,2-dimetilpropilo.

7. Um composto de acordo com a reivindicação 6 em que Ri represente isobutilo.

8. Um composto de acordo com a reivindicação 6 em que Ri represente 2,2-dimetilpropilo.

9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri represente cicloalquil C3-8_alquilo Co-6, em que o grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo e arilo; preferivelmente Ri represente cicloalquil C3-s-alquilo Ch; mais preferivelmente Ri represente ciclopropilmetilo ou ciclohexilmetilo.

10. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Ri represente cicloalquilo C3-8 substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo e arilo.

11. Um composto de acordo com a reivindicação 10 em que Ri represente ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo. 7

12. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11 em que R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre: 7

ou alquilo C1-4, em que Rc represente H preferivelmente Rc represente H.

13. Um composto de acordo com a reivindicação 12 em que 1 R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterociclico saturado seleccionado de entre (a) e (b).

14. Um composto de acordo com a reivindicação 12 em que R2 e R3 formem, em conjunto com o átomo de N ao qual ambos se ligam, um grupo heterocíclico saturado com a fórmula (a).

15. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 em que Ra e Rb representem independentemente H ou alquilo C1-4; preferivelmente Ra e Rb representem independentemente H ou metilo; e mais preferivelmente Ra represente H e Rb represente H ou metilo.

16. Um composto de acordo com a reivindicação 15 em que Ra represente H e Rb represente metilo.

17. Uma composição farmacêutica que inclua um composto com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, e um ou mais excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.

18. Um composto com a fórmula I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização em terapia.

19. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento de uma doença mediada pelo receptor H4 de histamina. 9

20. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou um seu sal aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização no tratamento de uma doença alérgica, imunológica ou inflamatória, ou da dor.

21. Um processo para a preparação de um composto com a fórmula I de acordo com a reivindicação 1, que inclua: (a) fazer-se reagir um composto com a fórmula II com amoniaco ou com um equivalente a amoníaco

em que Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos na reivindicação 1; ou (b) fazer-se reagir um composto com a fórmula VII com um composto com a fórmula IV (ou uma sua forma com amino protegido) 10

IV VII em que Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos na reivindicação 1, seguindo-se quando necessário a remoção de qualquer grupo protector que possa estar presente; ou (c) fazer-se reagir um composto com a fórmula VIIB com um composto com a fórmula IV (ou uma sua forma com amino protegido) NH,

K1^\D N Rg VIIB HNR2R3 IV em que Rs represente um grupo de saida e Ri, R2 e R3 tenham os significados descritos na reivindicação 1, seguindo-se quando necessário a remoção de qualquer grupo protector que possa estar presente; ou 11 (d) quando num composto com a fórmula I, Ri represente Ri'-CH2-CH2-, tratar-se um composto com a fórmula IX com um agente redutor

em que Ri-represente alquilo Ci-e ou cicloalquil C3-8_alquilo Co-4 ou aril-alquilo C0-4, em que qualquer grupo alquilo possa ser substituído opcionalmente com um ou mais grupos halogéneo e o grupo cicloalquilo C3-8 possa ser substituído opcionalmente com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo C1-4, halogéneo e arilo, ou Ri.represente um grupo com a fórmula (i) em que n represente 2 e R4 e R5 representem H, ou um grupo com a fórmula (ii) em que p represente 2 e R4 e R5 representem H; e R2 e R3 tenham os significados descritos na reivindicação 1; ou (e) transformar-se um composto com a fórmula I noutro composto com a fórmula I, num ou em diversos passos. Lisboa, 19 de Agosto de 2013.