ES2430210T3

ES2430210T3 - Derivados de 4-aminopirimidina como antagonistas del receptor de histamina H4

Info

Publication number: ES2430210T3
Application number: ES08865603T
Authority: ES
Inventors: Elena CARCELLER GONZÁLEZ; Eva María MEDINA FUENTES; Robert Soliva Soliva; Marina VIRGILI BERNADÓ; Josep MARTÍ VIA
Original assignee: Palau Pharma SA
Current assignee: Palau Pharma SA
Priority date: 2007-12-21
Filing date: 2008-12-18
Publication date: 2013-11-19
Anticipated expiration: 2028-12-18
Also published as: JP2011506566A; HRP20130918T1; CA2709650C; TWI429440B; HK1149003A1; JP5498396B2; CA2709650A1; US8431580B2; BRPI0820779A2; UA101963C2; PT2235012E; BRPI0820779B8; PE20091330A1; TW200938197A; PL2235012T3; DK2235012T3; SI2235012T1; AU2008341678B2; CL2008003811A1; AR069814A1

Abstract

Un compuesto de fórmula I **Fórmula** en la que R1 representa: (1) alquilo C1-8; (2) cicloalquil C3-8-alquilo C0-6; (3) arilalquilo C1-6; en los que en los grupos (1) a (3) cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo; (4) un grupo de fórmula (i) **Fórmula**

Description

Derivados de 4-aminopirimidina como antagonistas del receptor de histamina H4.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una nueva serie de derivados de 4-aminopirimidina, a procedimientos para prepararlas, a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, así como a su uso en terapia.

Antecedentes de la invención

La histamina es uno de los mediadores más potentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata. Aunque los efectos de la histamina sobre la contracción de células de músculo liso, la permeabilidad vascular y la secreción de ácido gástrico son bien conocidos, sus efectos sobre el sistema inmunitario se están empezando a desvelar solo ahora.

Hace pocos años, se clonó un receptor de histamina novedoso, que se llamó H4, por varios grupos de investigación trabajando independientemente (Oda T y col., J. Biol. Chem. 2000, 275: 36781-6; Nguyen T. y col., Mol. Pharmacol. 2001, 59: 427-33). Como los otros miembros de su familia, es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que contiene 7 segmentos transmembrana. Sin embargo, el receptor H4 tiene baja homología con los otros tres receptores de histamina (Oda T y col.); es notable que comparte solo un 35 % de homología con el receptor H3. Mientras que la expresión del receptor H3 está limitada a células del sistema nervioso central, la expresión del receptor H4 se ha observado principalmente en células de linaje hematopoyético, en particular eosinófilos, mastocitos, basófilos, células dendríticas y linfocitos T (Oda T y col). El hecho de que el receptor H4 esté altamente distribuido en células del sistema inmunitario sugiere la implicación de este receptor en respuestas inmunoinflamatorias. Además, esta hipótesis se refuerza por el hecho de que su expresión génica pueda regularse por estímulos inflamatorios tales como interferón, TNF-a e IL-6. No obstante, el receptor H4 se expresa también en otros tipos de células tales como células sinoviales humanas obtenidas de pacientes que padecen artritis reumatoide (Wojtecka-Lukasik E y col., Ann. Rheum. Dis. 2006, 65 (supl. II): 129; Ikawa Y y col., Biol. Pharm. Bull. 2005, 28: 2016-8) y osteoartritis (Grzybowska-Kowalczyk A y col., “European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting”, Florencia, Italia, 2007, P-11) y en el tracto intestinal humano (Sander LE y col., Gut 2006, 55: 498-504). Se ha reseñado también un aumento en la expresión del receptor H4 en tejido de pólipo nasal en comparación con la mucosa nasal de personas sanas (Jókúti A y col., Cell. Biol. lnt. 2007,31: 1367-70).

Estudios recientes con ligandos específicos del receptor H4 han ayudado a delimitar las propiedades farmacológicas de este receptor. Estos estudios han probado que varias respuestas inducidas por histamina en eosinófilos, tales como quimiotactismo, cambio conformacional y regulación positiva de CD11b y CD54 están mediadas específicamente por el receptor H4 (Ling P. y col., Br. J. Pharmacol. 2004, 142: 161-71; Buckland KF y col., Br. J. PharmacoI. 2003, 140: 111727). En células dendríticas, se ha mostrado que el receptor H4 afecta a la maduración, producción de citocinas y migración de estas células (Jelinek l y col, “1st Join Meeting of European National Societies of lmmunology”; París, Francia, 2006, PA-1255). Además, se ha estudiado el papel del receptor H4 en mastocitos. Aunque la activación del receptor H4 no induce la desgranulación de mastocitos, se liberan histamina y otros mediadores proinflamatorios; además, se ha mostrado que el receptor H4 media el quimiotactismo y movilización de calcio de los mastocitos (Hofstra CL y col, J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 305: 1212-21). Con respecto a los linfocitos T, se ha mostrado que la activación del receptor H4 induce la migración de linfocitos T y atrae preferentemente una población de linfocitos T con fenotipo y función supresores/reguladores (Morgan RK y col., “American Thoracic Society Conference”, San Diego, EE.UU., 2006, P-536), así como regula la activación de linfocitos T CD4+ (Dunford PJ y col., J. Immunol. 2006, 176: 7062-70). En cuanto al intestino, la distribución del receptor H4 sugiere que puede tener un papel en el control del peristaltismo y la secreción de ácido gástrico (Morini G y col., “European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting”, Florencia, Italia, 2007, OR-10).

Las diversas funciones del receptor H4 observadas en eosinófilos, mastocitos y linfocitos T sugieren que este receptor puede desempeñar un papel importante en la respuesta inmunoinflamatoria. De hecho, los antagonistas del receptor H4 han mostrado actividad in vivo en modelos de peritonitis en murino (Thurmond RL y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004,

309: 404-13), pleuresía (Takeshita K y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003, 307: 10728) y arañazos (Bell JK y col., Br. J. Pharmacol. 2004, 142: 374-80). Además, los antagonistas del receptor H4 han demostrado actividad in vivo en modelos experimentales de asma alérgica (Dunford PJ y col., 2006), enfermedad inflamatoria intestinal (Varga C y col.,Eur. J. Pharmacol. 2005, 522: 130-8), prurito (Dunford PJ y col., J. Allergy Clin. Immunol. 2007, 119: 176-83), dermatitis atópica (Cowden JM y col., J. Allergy Clin. Immunol. 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), “American Academy of Allergy, Asthma and Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting”, San Diego, EE.UU.), inflamación ocular (Zampeli E y col., “European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting”, Florencia, Italia, 2007, OR-36), edema e hiperalgesia (Coruzzi G y col., Eur. J. Pharmacol. 2007, 563: 240-4) y dolor neuropático (Cowart MD y col., J. Med. Chem. 2008; 51(20): 6547-57).

Se espera por lo tanto que los antagonistas del receptor H4 puedan ser útiles para el tratamiento de enfermedades alérgicas, inmunitarias e inflamatorias y dolor.

Por consiguiente, sería deseable proporcionar compuestos novedosos que tuvieran actividad antagonista del receptor H4 y que fueran buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deberían unirse fuertemente al receptor H4 de histamina, mostrando poca afinidad por los demás receptores. Además de unirse a receptores H4, los compuestos deberían exhibir una buena actividad farmacológica en modelos patológicos in vivo. Además, los compuestos deberían alcanzar el tejido u órgano diana cuando se administraran por la vía de administración elegida y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. Además, no deberían ser tóxicos y demostrar pocos efectos

5 secundarios.

Descripción de la invención

en la que R1 representa: 15 (1) alquilo C1-8;

(2): cicloalquil C3-8-alquilo C0-6;

(3): arilalquilo C1-6;

20 en los que en los grupos (1) a (3) cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo;

25 (4) un grupo de fórmula (i)

(5) un grupo de fórmula (ii):

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico

30 de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb;

o R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4;

Ra representa H o alquilo C1-4;

Rb representa H o alquilo C1-4;

o Ra y Rb forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4, y adicionalmente uno de los grupos R4 o R5 puede

10 representar arilo o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, y adicionalmente dos grupos R4 y R5 en un mismo átomo de C pueden estar unidos entre sí formando con dicho átomo de C un grupo cicloalquilo C3-8;

R6 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alquilo C0-6 y arilo C0-4, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar

15 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo;

R7 representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de O y que no contiene ningún otro heteroátomo adicional, en el que dicho anillo puede estar unido al resto de la molécula a través de

20 cualquier átomo de C disponible, y en el que R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y halógeno;

n representa 1, 2 o 3;

25 p representa 0, 1 o 2; y

arilo representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno, alcoxilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, halogenoalcoxilo C1-4, ciano y amino.

30 La presente invención se refiere también a las sales y solvatos de los compuestos de fórmula I.

Algunos compuestos de fórmula I pueden tener centros quirales que pueden dar lugar a diversos estereoisómeros. La presente invención se refiere a cada uno de estos estereoisómeros y también a mezclas de los mismos.

35 Los compuestos de fórmula I muestran alta afinidad por el receptor de histamina H4. Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula I

en la que 40 R1 representa:

(1): alquilo C1-8;

(2): cicloalquil C3-8-alquilo C0-6;

(3): arilalquilo C1-6; en los que en los grupos (1) a (3) cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo;

(4): un grupo de fórmula (i):

(5) un grupo de fórmula (ii):

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb, o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb;

: o R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4;

Ra representa H o alquilo C1-4; Rb representa H o alquilo C1-4;

: o Ra y Rb forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4, y adicionalmente uno de los grupos R4 o R5 puede representar arilo o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, y adicionalmente dos grupos R4 y R5 en el mismo átomo de C pueden estar unidos entre sí formando con dicho átomo de C un grupo cicloalquilo C3-8;

R6 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alquilo C0-6 y arilalquilo C0-4, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halogeno y arilo;

R7 representa un anillo heterocíclico saturado monocíclico de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de O y no contiene ningún otro heteroátomo adicional, en el que dicho anillo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y en el que R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y halógeno;

n representa 1, 2 o 3;

p representa 0, 1 o 2; y

arilo representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno, alcoxilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, halogenoalcoxilo C1-4, ciano y amino;

para uso en terapia.

Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de histamina H4.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria

: o inflamatoria, o dolor.

: o inflamatoria. Más preferiblemente, la enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria se selecciona de enfermedades respiratorias, enfermedades oculares, enfermedades cutáneas, enfermedades intestinales inflamatorias, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante. Aún más preferiblemente, la enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria se selecciona de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinoconjuntivitis alérgica, ojo seco, cataratas, dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica), psoriasis, urticaria, prurito, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante. Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor. Más preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, hiperalgesia, dolor postquirúrgico, migraña, dolor por cáncer, dolor visceral, dolor por osteoartritis y dolor neuropático.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de histamina H4.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria o dolor.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria. Más preferiblemente, la enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria se selecciona de enfermedades respiratorias, enfermedades oculares, enfermedades cutáneas, enfermedades intestinales inflamatorias, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante. Aún más preferiblemente, la enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria se selecciona de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinoconjuntivitis alérgica, ojo seco, cataratas, dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica), psoriasis, urticaria, prurito, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento del dolor. Más preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, hiperalgesia, dolor postquirúrgico, migraña, dolor por cáncer, dolor visceral, dolor por osteoartritis y dolor neuropático.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de histamina H4.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria o dolor.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria. Más preferiblemente, la enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria se selecciona de enfermedades respiratorias, enfermedades oculares, enfermedades cutáneas, enfermedades intestinales inflamatorias, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante. Aún más preferiblemente, la enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria se selecciona de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinoconjuntivitis alérgica, ojo seco, cataratas, dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica), psoriasis, urticaria, prurito, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante.

Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento del dolor. Más preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, hiperalgesia, dolor postquirúrgico, migraña, dolor por cáncer, dolor visceral, dolor por osteoartritis y dolor neuropático.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de histamina H4 en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento de tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferiblemente, la 5 enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria se selecciona de enfermedades respiratorias, enfermedades oculares, enfermedades cutáneas, enfermedades intestinales inflamatorias, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante. Aún más preferiblemente, la enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria se selecciona de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinoconjuntivitis alérgica, ojo seco, cataratas, dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica), psoriasis, urticaria, prurito, colitis ulcerosa,

10 enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento del dolor en un sujeto necesitado del mismo, especialmente un ser humano, que comprende administrar a dicho sujeto un compuesto de

15 fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Más preferiblemente, el dolor se selecciona de dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, hiperalgesia, dolor postquirúrgico, migraña, dolor por cáncer, dolor visceral, dolor por osteoartritis y dolor neuropático.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como 20 se define anteriormente, que comprende:

(a)

en la que R1, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente; o

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula IV (o una forma aminoprotegida

en la que R1, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente, seguido si es necesario por la retirada de cualquier grupo protector que pueda estar presente; o

(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIB con un compuesto de fórmula IV (o una forma con 35 aminoprotegida del mismo)

en la que R8 representa un grupo saliente y R1, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente, seguido si es necesario por la retirada de cualquier grupo protector que pueda estar presente; o

(d) cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa R1'-CH2-CH2-, tratar un compuesto de fórmula IX con un

en la que R1’ representa alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o arilalquilo C0-4, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar 10 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo, o R1' representa un grupo de fórmula (i) en la que n representa 2 y R4 y R5 representan H, o un grupo de fórmula

(ii): en la que p representa 2 y R4 y R5 representan H; y R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente, o

(e): transformar un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I en una o varias etapas.

15 En las definiciones anteriores, el término Cx-y hace referencia a una cadena alquilo lineal o ramificada saturada que contiene de x a y átomos de carbono. Por tanto, un grupo alquilo C1-8 hace referencia a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 8 átomos de C. Un grupo alquilo C1-4 hace referencia a una cadena alquilo lineal o ramificada que contiene de 1 a 4 átomos de C e incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc

20 butilo. El término C0 indica que el grupo alquilo está ausente.

Un grupo halogenoalquilo C1-4 significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-4 por uno o más átomos de halógeno (concretamente, flúor, cloro, bromo o yodo) que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen, entre otros, trifluorometilo, fluorometilo, 1-cloroetilo, 2-cloroetilo, 1

25 fluoroetilo, 2-fluoroetilo, 2-bromoetilo, 2-yodoetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo, 3-fluoropropilo, 3-cloropropilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, heptafluoropropilo, 4-fluorobutilo y nonafluorobutilo.

Un grupo alcoxilo C1-4 significa un grupo de fórmula alquil C1-4-O-en el que el resto alquilo tiene el mismo significado que se define anteriormente. Este término incluye por tanto, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, 30 isobutoxilo, sec-butoxilo y terc-butoxilo.

Un grupo halogenoalcoxilo C1-4 significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alcoxilo C1-4 por uno o más átomos de halógeno (concretamente, flúor, cloro, bromo o yodo) que pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos incluyen, entre otros, trifluorometoxilo, fluorometoxilo, 1-cloroetoxilo, 2-cloroetoxilo, 1

35 fluoroetoxilo, 2-fluoroetoxilo, 2-bromoetoxilo, 2-yodoetoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo, pentafluoroetoxilo, 3-fluoropropoxilo, 3cloropropoxilo, 2,2,3,3-tetrafluoropropoxilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxilo, heptafluoropropoxilo, 4-fluorobutoxilo y nonafluorobutoxilo.

Un grupo cicloalquilo C3-8, como grupo o como parte de un grupo cicloalquil C3-8-alquilo C0-y, se refiere a un anillo carbocíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos de carbono que puede ser un grupo monocíclico o bicíclico con puente. Los ejemplos incluyen, entre otros, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.1]heptanilo y biciclo[2.2.2]octanilo.

El término cicloalquil C3-8-alquilo C0-6 incluye cicloalquilo C3-8 y cicloalquil C3-8-alquilo 1-6.

Un grupo cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 significa un grupo resultante de la sustitución de uno o más átomos de hidrógeno de un grupo alquilo C1-6 por uno o más grupos cicloalquilo C3-8, que pueden ser iguales o diferentes. Preferiblemente, el grupo alquilo C1-6 está sustituido con uno o dos grupos cicloalquilo C3-8, y más preferiblemente está sustituido con un grupo cicloalquilo C3-8. Los grupos cicloalquilo C3-8 pueden sustituir a un átomo de H en un átomo de C del grupo alquilo,

o a dos átomos de H en un mismo átomo de C del grupo alquilo (en cuyo caso el grupo cicloalquilo C3-8 comparte un átomo de C con el grupo alquilo), tal como en los grupos mostrados como ejemplos a continuación:

Los ejemplos de grupos cicloalquil C3-8-alquilo C1-6 incluyen, entre otros, los grupos ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclooctilmetilo, biciclo[2.2.1]heptanilmetilo, diciclopropilmetilo, (1metilciclopropil)metilo, (1-etilciclopropil)metilo, (1-ciclopentilmetilciclopropil)metilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2ciclopentiletilo, 2-ciclohexiletilo, 2,2-diciclopropiletilo, 2-ciclohexil-2-ciclopropiletilo, 2-(1-metilciclopropil)etilo, 1-ciclopropil1-metiletilo, 1-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 1-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo, 3-ciclopropilpropilo, 3-ciclobutilpropilo, 3ciclopentilpropilo, 3-ciclohexilpropilo, 1-ciclopropil-2-metilpropilo, 4-ciclopropilbutilo, 3-ciclopropilbutilo, 2-ciclopropilbutilo, 1-ciclopropilbutilo, 4-ciclobutilbutilo, 4-ciclopentilbutilo, 4-ciclohexilbutilo, 5-ciclopropilpentilo y 6-ciclopropilhexilo.

Cuando en la definición de un compuesto de fórmula I se indica que un grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo, dichos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y pueden estar localizados en cualquier átomo de C disponible del grupo cicloalquilo C3-8, incluyendo el carbono que une el ciclo al resto de la molécula.

El término arilo C0-4 incluye arilo y arilalquilo C1-4.

Un grupo arilalquilo C1-y significa un grupo resultante de la sustitución de un átomo de hidrógeno de un grupo alquilo C1-y con un grupo arilo. Cuando y es 4, los ejemplos de arilalquilo C1-4 incluyen, entre otros, los grupos bencilo, 1-feniletilo, 2feniletilo, 1-fenil-1-metiletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo y 2-fenil-1-metilpropilo, en los que los grupos fenilo pueden estar opcionalmente sustituidos como se indica anteriormente en la definición del término arilo.

Como se indica anteriormente en la definición de R1 respecto a los significados de (1) a (3) y en la definición de R6, cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno. Esto hace referencia al grupo alquilo C1-8 y al grupo alquilo C0-6 que forma parte del grupo cicloalquil C3-8-alquilo C0-6 tanto en R1 como en R6, así como al grupo alquilo C1-6 que forma parte del grupo arilalquilo C1-6 en R1 y al grupo alquilo C0-4 que forma parte del grupo arilalquilo C0-4 en R6.

Como se describe anteriormente, R7 representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado que tiene de 4 a 7 átomos de anillo y que contiene un átomo de O y ningún otro heteroátomo. Dicho anillo heterocíclico puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible. Los ejemplos de anillos R7 incluyen, entre otros:

Cualquier anillo R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y halógeno, como se describe anteriormente, y dichos sustituyentes pueden estar dispuestos en cualquier posición disponible en el anillo.

Un grupo halógeno, o su abreviatura halogeno-significa flúor, cloro, bromo o yodo. Los grupos halógeno preferidos son flúor y cloro, y más preferiblemente flúor.

Un grupo amino en la definición de arilo significa NH2.

El término “saturado” hace referencia a grupos que no contienen ningún doble ni triple enlace.

Un grupo “bicíclico con puente” hace referencia a un sistema bicíclico que tiene dos átomos comunes (cabezas de puente) que conectan tres cadenas acíclicas (puentes), de modo que los dos puentes con el mayor número de átomos forman el anillo principal y el puente con el menor número de átomos es el “puente”.

En la definición de NR2R3, R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un heterociclo monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene hasta 2 átomos de N y ningún otro heteroátomo. Los ejemplos incluyen, entre otros, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo.

En la definición de NR2R3, R2 y R3, junto con el átomo de N al que están unidos, pueden formar un grupo bicíclico con puente que tiene de 7 a 8 átomos. Dicho grupo bicíclico con puente puede contener hasta 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo. Los ejemplos incluyen, entre otros, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanilo y 2,5diazabiciclo[2.2.2]octanilo.

El término grupo “bicíclico fusionado”, en la definición de NR2R3, hace referencia a un sistema bicíclico de 8 a 12 miembros consistente en dos anillos adyacentes que comparten dos átomos en común. Dicho grupo bicíclico fusionado puede contener hasta 2 átomos de N en cualquier posición disponible y no contiene ningún otro heteroátomo. Los ejemplos incluyen, entre otros, octahidropirrolo[3,4-b]piridinilo, octahidropirrolo[3,2-c]piridinilo, octahidropirrolo[1,2a]pirazinilo y octahidropirrolo[3,4-c]pirrolinilo.

Como se indica anteriormente para el término NR2R3 en la definición de un compuesto de fórmula I, los tres tipos anteriores de anillos heterocíclicos saturados (monocíclico, bicíclico con puente y bicíclico fusionado) pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, con la condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga un átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb. Por tanto, si el anillo heterocíclico contiene 1 átomo de N, entonces el anillo debe estar sustituido con un grupo NRaRb y adicionalmente puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4. Si el anillo contiene 2 átomos de N, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4, aunque no puede estar sustituido con ningún grupo NRaRb. Los sustituyentes, si están presentes, pueden estar dispuestos en cualquier posición disponible del anillo incluyendo en un átomo de N, en el caso de grupos alquilo C1-4.

Cuando en un compuesto de fórmula I, n representa 2 o 3 o p representa 2, y hay por lo tanto más de un grupo R4 y más de un grupo R5 en dicho compuesto, cada R4 y cada R5 se selecciona independientemente de la lista de posibles significados para dichos sustituyentes indicada anteriormente en la definición de un compuesto de fórmula I, y por lo tanto estos grupos pueden ser iguales o diferentes.

La expresión “opcionalmente sustituido con uno o más” significa que un grupo puede estar sustituido con uno o más, preferiblemente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, más preferiblemente con 1 o 2 sustituyentes, a condición de que dicho grupo tenga posiciones suficientes disponibles susceptibles de sustitución. Estos sustituyentes pueden ser iguales o diferentes, y pueden disponerse en cualquier posición disponible.

A lo largo de la presente memoria descriptiva, las expresiones “tratamiento” de una enfermedad, “tratar” una enfermedad y similares hacen referencia tanto a tratamientos curativos como a tratamiento paliativo o tratamiento profiláctico de dicha enfermedad. Con los fines de esta invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, alivio o mejora de uno o más síntomas, reducción de la extensión de la enfermedad, estado patológico estabilizado (concretamente, no empeorado), prevención de que aparezca la enfermedad en un paciente que está predispuesto o aún no presenta síntomas de las enfermedad, retardo o ralentización de la progresión de la enfermedad, mejora o paliación del estado patológico y remisión (parcial o no). Aquellos necesitados de tratamiento incluyen aquellos que ya padecen la enfermedad o trastorno, así como aquellos con tendencia a padecer la enfermedad

: o trastorno o aquellos en que se va a prevenir la enfermedad o trastorno. La invención se refiere por tanto a compuestos de fórmula I como se define anteriormente. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa:

(1): alquilo C1-8;

(2): cicloalquil C3-8-alquilo C0-6; o

(3): arilalquilo C1-6;

en la que en los grupos (1) a (3) cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa:

(1): alquilo C4-6;

(2): cicloalquil C3-8-alquilo C0-1; o

(3): arilalquilo C1-2.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1, en los que los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C4-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1, en los que los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C4-6 o cicloalquilo C3-8-alquilo C0-1.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa isobutilo, 2,2dimetilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o ciclopropilmetilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C1, en los que los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquilo

C3-8-alquilo C1. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C4-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C1.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa isobutilo, 2,2

dimetilpropilo o ciclopropilmetilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor).

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C1-8.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente alquilo C4-5 y más preferiblemente alquilo C4-5 ramificado. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa isobutilo o 2,2

dimetilpropilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa isobutilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa 2,2-dimetilpropilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C0-6,

en los que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C0-6. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C0-1, en los que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor)

y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C0-1. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa ciclobutilo, ciclopentilo,

ciclohexilo, ciclohexilmetilo o ciclopropilmetilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C1-6, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y

el cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C1-6. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C1. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa ciclopropilmetilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa ciclohexilmetilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa cicloalquilo C3-8, que

puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4,

halógeno (preferiblemente flúor) y arilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa cicloalquilo C3-8, preferiblemente cicloalquilo C4-6.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa arilalquilo C1-6, en el que

los grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor).

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa arilalquilo C1-2, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor). En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa arilalquilo C1-6,

preferiblemente arilalquilo C1-2. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa arilalquilo C1-6, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y arilo

representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de halógeno, alcoxilo C1-4, halogenoalcoxilo C1-4 y ciano. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa (i). En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R1 representa (ii). En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R4 y R5 se seleccionan

independientemente de H y alquilo C1-4 y adicionalmente uno de los grupos R4 y R5 puede representar arilo o cicloalquil

C3-8-alquilo C0-6. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4, y adicionalmente uno de los grupos R4 o R5 representa arilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R4 y R5 se seleccionan

independientemente de H y alquilo C1-4. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y metilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R4 y R5 representan H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que uno de los grupos R4 o R5 representa arilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que n representa 1 o 2. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que p representa 0 o 1. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 representa alquilo C1-8 opcionalmente

sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor). En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 representa alquilo C1-8. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 representa cicloalquil C3-8-alquilo C0-6,

en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 representa cicloalquil C3-8-alquilo C0-1, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 representa cicloalquil C3-8-alquilo C0-1.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 representa arilalquilo C0-4, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor). En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R6 representa arilalquilo C0-1. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N

al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de:

(i): un grupo heterocíclico que contiene 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, en el que dicho grupo heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4; y

(ii): un grupo heterocíclico que contiene 1 átomo de N y no contiene ningún otro heteroátomo, en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido con un grupo NRaRb y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4;

en los que dichos grupos heterocíclicos (i) y (ii) pueden ser monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos con puente de 7 a 8 miembros o bicíclicos fusionados de 8 a 12 miembros;

: o R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta dos átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de:

(ii): un grupo heterocíclico que contiene 1 átomo de N y que no contiene ningún otro heteroátomo, en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido con un grupo NRaRb y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4;

en los que dichos grupos heterocíclicos (i) y (ii) pueden ser monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos con puente de 7 a 8 miembros o bicíclicos fusionados de 8 a 12 miembros.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ra y Rb representan independientemente H o alquilo C1-4.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ra y Rb representan independientemente H, metilo o etilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ra y Rb representan independientemente H o metilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ra representa H y Rb representa H o alquilo C1-4.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ra representa H y Rb representa H, metilo o etilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ra representa H y Rb representa H o metilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ra representa H y Rb representa alquilo C1-4.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ra representa H y Rb representa metilo o etilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que Ra representa H y Rb representa metilo.

en los que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) a (h), y Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, y más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) y (b), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) y (b), y Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, y preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) y (b), Ra representa H, Rb representa H o alquilo C1-4 y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) y (b), Ra representa H, Rb representa H o metilo y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) y (b), Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico de fórmula (a)

en la que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

5 En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a) y Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, y preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N

10 al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), Ra representa H, Rb representa H o alquilo C1-4 y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), Ra representa H, Rb representa H o metilo y Rc

15 representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

20 En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N

en la que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o 25 alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b) y Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo y más preferiblemente Ra y Rb

30 representan independientemente H o metilo y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), Ra representa H, Rb representa H o alquilo C1-4 y Rc representa H.

35 En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), Ra representa H, Rb representa H o metilo y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4, y preferiblemente R2 representa H y R3 representa 1-metilpirrolidin-3-ilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, preferiblemente alquilo C4-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1, y más preferiblemente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo; en los que los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo; y

R2 y R3 forman, conjuntamente con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta dos átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga un átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb.

R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, preferiblemente alquilo C4-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1, y más preferiblemente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo, en los que los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de:

R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, preferiblemente alquilo C4-6 o cicloalquilo C3-8-alquilo C01 y más preferiblemente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo, en los que los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo; y

R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4, y preferiblemente R2 representa H y R3 representa 1metilpirrolidin-3-ilo.

R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, preferiblemente alquilo C4-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1, y más preferiblemente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo, en los que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a) a (h), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4 y preferiblemente Rc representa H.

(a) a (h), y Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, y más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H.

(a) y (b), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

(a) y (b), y Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, preferiblemente alquilo C4-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1, y más preferiblemente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo; en los que los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R1 representa alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, preferiblemente alquilo C4-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1, y más preferiblemente isobutilo, 2,2-dimetilpropilo o ciclopropilmetilo, en los que los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno (preferiblemente flúor) y arilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb.

R1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor); y

en los que dichos grupos heterocíclicos (i) y (ii) pueden ser monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos con puente de 7 a 8 miembros o bicíclicos fusionados de 8 a 12 miembros. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor) y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): a (h), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

(a): a (h), en el que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, y más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor); y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): y (b), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno (preferiblemente flúor); y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): y (b), en el que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Rc representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), en

la que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4 y, preferiblemente Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en

la que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser

monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb.

R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; y

R2 representa H o alquilo C1-4, y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4, y preferiblemente R2 representa H y R3 representa 1metilpirrolidin-3-ilo.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): a (h), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): a (h), y Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, y más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H.

R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; y

R2 y R3 forman, junto el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) y (b), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; y

(a) y (b), en el que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de H al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), en

R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente, Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa alquilo C4-6, preferiblemente isobutilo o 2,2-dimetilpropilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa isobutilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta dos átomos de N y no contener ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa isobutilo; y

R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos C1-4, y preferiblemente R2 representa H y R3 representa 1metilpirrolidin-3-ilo.

R1 representa isobutilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N con el que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) a (h), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4 y Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa isobutilo; y

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa isobutilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): y (b), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa isobutilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): y (b), en el que Ra, Rb yRc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R1 representa isobutilo; y

R2 y R3 forman, con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), en la

que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C14, y preferiblemente Rc representa H.

R1 representa isobutilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa isobutilo; y

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa 2,2-dimetilpropilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta dos átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb.

R1 representa 2,2-dimetilpropilo; y

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa 2,2-dimetilpropilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

R1 representa 2,2-dimetilpropilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): a (h), y Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo y más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H.

(a): y (b), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4 y preferiblemente Rc representa H.

R1 representa 2,2-dimetilpropilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico seleccionado de (a) y (b), en el que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R1 representa 2,2-dimetilpropilo; y

R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C1 y más preferiblemente ciclopropilmetilo; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

en los que dichos grupos heterocíclicos (i) y (ii) pueden ser monocíclicos de 4 a 7 miembros, bicíclicos con puente de 7 a 8 miembros o bicíclicos fusionados de 8 a 12 miembros. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C1 y más preferiblemente ciclopropilmetilo; y R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar

opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4, y preferiblemente R2 representa H y R3 representa 1metilpirrolidin-3-ilo. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

(a): a (h), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, preferiblemente Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que:

R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C1 y más preferiblemente ciclopropilmetilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa cicloalquilo C3-8-alquilo C1 y más preferiblemente ciclopropilmetilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): y (b), en el que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico de fórmula (b), en la que

Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C1 y más preferiblemente ciclopropilmetilo;

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra,Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R1 representa cicloalquilo C3-8, preferiblemente cicloalquilo C4-6 y más preferiblemente ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; y

(a): a (h), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I yRc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H. En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa cicloalquilo C3-8, preferiblemente cicloalquilo C4-6 y más preferiblemente ciclobutilo, ciclopentilo o

ciclohexilo; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) y (b), en el que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico seleccionado de (a) y (b), en el que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), en la que Ra y Rb tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra y Rb tienen el significado dsecrito anteriormente para los compuestos de fórmula I y Rc representa H o alquilo C1-4, y preferiblemente Rc representa H.

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R1 representa arilalquilo C1-6, preferiblemente arilalquilo C1-2; y

R1 representa arilalquilo C1-6, preferiblemente arilalquilo C1-2, y

(ii): un grupo heterocíclico que contiene 1 átomo de N y no contiene ningún otro heteroátomo, en el que dicho grupo heterocíclico está sustituido con un grupo NRaRb y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos C1-4;

R1 representa arilalquilo C1-6, preferiblemente arilalquilo C1-2; y

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa arilalquilo C1-6, preferiblemente arilalquilo C1-2; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

R1 representa arilalquilo C1-6, preferiblemente arilalquilo C1-2; y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): a (h), en el que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo y más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H.

En otra realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula I en la que: R1 representa arilalquilo C1-6, preferiblemente arilalquilo C1-2;y R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

(a): y (b), en el que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R1 representa arilalquilo C1-6, preferiblemente arilalquilo C1-2; y

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

R1 representa arilalquilo C1-6, preferiblemente arilalquilo C1-2; y

R2 yR3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (b), en la que Ra, Rb y Rc representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra, Rb y Rc representan independientemente H o metilo, más preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y Rc representa H, y aún más preferiblemente Ra representa H, Rb representa metilo y Rc representa H.

Además, la presente invención incluye todas las combinaciones posibles de realizaciones particulares y preferidas descritas anteriormente para los compuestos de fórmula I.

En una realización adicional, la invención se refiere a un compuesto de fórmula I seleccionado de:

2-isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclohexilmetil-6-((3R)-3-(metilarnino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-(4-fluorobencil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-terc-butil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-(ciclopropilmetil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)-2-(fenoximetil)pirimidin-4-amina; 2-ciclopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-terc-butil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 6-(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)-2-(fenoximetil)pirimidin-4-amina; 6-(3-aminoazetidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina; 2-isobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 6-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-2-isobutil-1-pirimidin-4-amina; 2-ciclobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclopentil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclopentil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-(2,2-dimetilpropil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-(2-ciclopentiletil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclohexilmetil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclopropilmetil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclohexil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclohexil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; y 2-(4-fluorobencil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina,

o una sal de los mismos.

2-isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-terc-butil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-terc-butiI-6-(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 6-(3-aminoazetidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina; 6-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina; 2-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; y 2-(2,2-dimetilpropil)-6-(3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina;

o una sal de los mismos.

2-isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 6-(3-aminoazetidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina; 6-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina; 2-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; y 2-(2,2-dimetilpropil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina;

o una sal de los mismos.

2-isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-isobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; y 2-(2,2-dimetilpropil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina;

o una sal de los mismos.

2-ciclohexilmetil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-iI)pirimidin-4-amina; 2-ciclohexilmetil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-(ciclopropilmetil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclopropilmetil-6-((3R)-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; y 2-(2-ciclopentiletil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina,

o una sal de los mismos.

2-ciclopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclobutil-6-(3-(metilamino)azetidinil-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclobutil-6-((3R)-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclopentil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclopentil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina; 2-ciclohexil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; y 2-ciclohexil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina;

o una sal de los mismos.

2-(4-fluorobencil)-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina; y 2-(4-fIuorobencil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina;

o una sal de los mismos,

En una realización adicional, la invención se refiere a compuestos según la fórmula I que proporcionan más de un 50 % de inhibición de la actividad de receptor de histamina H4 a 10 µM, más preferiblemente a 1 µM, y aún más preferiblemente a 0,1 µM, en un ensayo de receptor H4 tal como el descrito en los ejemplos 29 o 30.

Los compuestos de la presente invención contienen uno o más nitrógenos básicos y, por lo tanto, pueden formar sales con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de estas sales incluyen: sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido perclórico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico; y sales con ácidos orgánicos tales como ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido acético, ácido maleico, ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido glicólico, ácido succínico y ácido propiónico, entre otros.

No existen limitaciones del tipo de sal que puede usarse, a condición de que estas sean farmacéuticamente aceptables cuando se usen con fines terapéuticos. El término “farmacéuticamente aceptable” hace referencia a aquellas sales que son, según el criterio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y otros mamíferos sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la materia.

Las sales de un compuesto de fórmula I pueden obtenerse durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención, o pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula I con una cantidad suficiente del ácido deseado, dando una sal de manera convencional. Las sales de los compuestos de fórmula I pueden convertirse en otras sales de los compuestos de fórmula I mediante intercambio iónico usando resinas de intercambio iónico.

Los compuestos de fórmula I y sus sales pueden diferir en algunas propiedades físicas, pero son equivalentes con los fines de la presente invención. Todas las sales de los compuestos de fórmula I están incluidas dentro del alcance de la

invención.

Los compuestos de la presente invención pueden formar complejos con disolventes en los que reaccionan o de los que se precipitan o cristalizan. Estos complejos son conocidos como solvatos. Como se usa en la presente memoria, el término solvato hace referencia a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto (un compuesto de fórmula I o una sal del mismo) y un disolvente. Los ejemplos de disolventes incluyen disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares. El complejo con agua es conocido como hidrato. Los solvatos de los compuestos de la invención (o de sales de los mismos), incluyendo hidratos, están incluidos en el alcance de la invención.

Los compuestos de fórmula I pueden existir en diferentes formas físicas, concretamente formas amorfa y cristalina. Además, los compuestos de la invención pueden tener la capacidad de cristalizar en más de una forma, una característica que es conocida como polimorfismo. Los polimorfos pueden distinguirse mediante diversas propiedades físicas bien conocidas en la materia tales como patrón de difracción de rayos X, punto de fusión o solubilidad. Todas las formas físicas de los compuestos de fórmula I, incluyendo todas las formas polimórficas (“polimorfos”) de los mismos, están incluidas dentro del alcance de la invención. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma de varios isómeros ópticos y/o varios diastereómeros. Los diastereómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales tales como cromatografía o cristalización fraccionada. Los isómeros ópticos pueden resolverse mediante técnicas convencionales de resolución óptica, dando isómeros ópticamente puros. Esta resolución puede llevarse a cabo en cualquier intermedio sintético quiral o en productos de fórmula I. Pueden obtenerse individualmente también isómeros ópticamente puros usando síntesis enantioespecífica. La presente invención cubre todos los isómeros individuales así como mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas o mezclas de diastereómeros), tanto obtenidos por síntesis como mezclándolos físicamente.

Los compuestos de fórmula I pueden obtenerse siguiendo los procesos descritos a continuación. Como resultará evidente para un especialista en la materia, el procedimiento exacto usado para preparar un compuesto dado puede variar dependiendo de su estructura química. Además, en algunos de los procesos descritos a continuación, puede ser necesario o aconsejable proteger los grupos reactivos o lábiles con grupos protectores convencionales. Tanto la naturaleza de estos grupos protectores como los procedimientos para su introducción o retirada son bien conocidos en la materia (véase, por ejemplo, Greene T.W. y Wuts P.G.M, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3ª edición, 1999). A menos que se indique otra cosa, en los procedimientos descritos a continuación los significados de los diferentes sustituyentes son los significados descritos anteriormente con respecto a un compuesto de fórmula I.

En general, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con amoniaco o un equivalente de amoniaco, como se muestra en el siguiente esquema. Se entiende por equivalente de amoniaco una forma protegida de amoniaco. Puede usarse cualquier equivalente de amoniaco conocido, tal como benzofenonimina, bencilamina o benzhidrilamina, preferiblemente benzofenonimina.

en el que R1, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula I.

La reacción entre los compuestos de fórmula II y benzofenonimina puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, diacetato de paladio y preferiblemente tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0), un ligando de tipo fosfina, preferiblemente 2,2’-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo y una base, preferiblemente terc-butóxido de sodio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano o N,Ndimetilformamida, y preferiblemente en tolueno, y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferiblemente a 85 ºC. La mezcla de reacción se trata entonces con un ácido fuerte, preferiblemente ácido clorhídrico acuoso, en un disolvente adecuado, preferiblemente tetrahidrofurano, para hidrolizar el grupo imino al grupo amino presente en los compuestos de fórmula I.

Cuando se usan amoniaco u otras aminas que son precursoras de amoniaco tales como bencilamina o benzhidrilamina, la reacción puede llevarse a cabo térmicamente en un disolvente adecuado tal como etanol, butanol, acetonitrilo o dimetilsulfóxido, entre otros, y calentando; o como alternativa, puede usarse un catalizador tal como sulfato de cobre cuando se usa amoniaco o un catalizador de paladio cuando se usan bencilamina o benzhidrilamina. En este último caso, será necesaria una etapa de desprotección tal como hidrogenación catalítica para desenmascarar la función amino.

Los compuestos de fórmula II pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula III con un compuesto de fórmula IV, como se muestra en el siguiente esquema:

La reacción entre los compuestos de fórmula III y IV puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, butanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano o tolueno, preferiblemente etanol, en

10 presencia de una base, incluyendo aminas orgánicas tales como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, dimetilanilina y dietilanilina entre otras, preferiblemente N,N-diisopropiletilamina, y calentando, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 50 y 100 ºC. El calentamiento puede ser térmico o por irradiación con microondas a un vataje que permita alcanzar la temperatura mencionada anteriormente.

15 Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse a partir de compuestos de fórmula III, cambiando el orden de las etapas de la secuencia sintética, concretamente, haciendo reaccionar en primer lugar III con benzofenonimina o amoniaco (o cualquier otro equivalente conocido del mismo), dando un compuesto de fórmula IIB y haciendo reaccionar posteriormente el compuesto de fórmula IIB con una amina de fórmula IV, como se muestra en el

En el caso de usar benzofenonimina, la transformación de III en IIB puede llevarse a cabo con catalizadores de paladio, por ejemplo, usando las condiciones mencionadas anteriormente para hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con 25 benzofenonimina. En el caso de usar amoniaco o una amina equivalente, las condiciones de reacción para usar serían aquellas descritas anteriormente para la reacción entre un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV.

La reacción entre los compuestos de fórmula IIB y IV puede llevarse a cabo en las condiciones descritas anteriormente para la reacción entre un compuesto de fórmula III y un compuesto de fórmula IV, siendo el disolvente preferido metanol 30 o etanol, y calentando preferiblemente a reflujo. El calentamiento puede ser térmico o por irradiación con microondas a un vataje que permita alcanzar la temperatura mencionada anteriormente.

En general, antes de realizar la reacción entre los compuestos de fórmulas III y IV o IIB y IV, se protegen los sustituyentes amino de los compuestos de fórmula IV para evitar la formación de productos secundarios. De forma similar, el grupo amino de los compuestos de fórmula IIB puede estar también protegido, si es necesario. Puede usarse

5 cualquier grupo protector adecuado, tal como por ejemplo un grupo terc-butoxicarbonilo (Boc). Puede ser necesaria una etapa de desprotección posterior cuando los sustituyentes amino de los compuestos de fórmulas IV y/o IIB estén protegidos, que se lleva a cabo en condiciones estándares. Cuando el grupo protector es Boc, la desprotección puede realizarse directamente sobre el producto bruto obtenido añadiendo una disolución de un ácido fuerte tal como HCl en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, dietiléter o metanol, o ácido trifluoroacético en diclorometano.

10 Los compuestos de fórmula III pueden obtenerse a partir de los compuestos de fórmula V como se muestra en el

en el que R1 tiene el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula I.

15 El grupo –OH de un compuesto de fórmula V puede transformarse en un grupo saliente tal como halógeno, preferiblemente cloro, mediante reacción con un agente halogenante tal como POCl3, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, o mezclas de POCl3/PCI5 o N,N-dimetilformamida/cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano o 1,2-dicloroetano, y preferiblemente POCI3. La reacción se efectúa calentando,

20 preferiblemente a reflujo.

Los compuestos de fórmula V pueden obtenerse haciendo reaccionar una amidina de fórmula VI con malonato de

La reacción tiene lugar en presencia de una base tal como terc-butóxido de sodio o metóxido de sodio, y preferiblemente etóxido de sodio, en un disolvente adecuado, preferiblemente etanol. La reacción puede efectuarse por calentamiento a una temperatura adecuada, habitualmente comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura

30 de reflujo, preferiblemente a reflujo.

Los compuestos de fórmula IV son comerciales o pueden obtenerse usando procedimientos descritos en la bibliografía.

Los compuestos de fórmula VI son comerciales o pueden obtenerse fácilmente a partir de nitrilos comerciales mediante 35 procedimientos conocidos (véase Tetrahedron Letters 1995, 36, 48, 8761).

Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse mediante la reacción de un derivado hidroxilado de fórmula VII con una amina de fórmula IV como se muestra en el siguiente esquema:

en el que R1, R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente para un compuesto de fórmula I y R8 representa un grupo saliente tal como halógeno, triflato o tosilato. Cuando R8 representa un átomo de cloro, los compuestos de fórmula VIIB corresponden a los compuestos de fórmula IIB.

La reacción entre los compuestos de fórmula VII y IV puede llevarse a cabo usando un agente de acoplamiento tal como, por ejemplo, PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitripirrolidinofosfonio) en un disolvente adecuado, preferiblemente en acetonitrilo o mezclas de acetonitrilo y 1,4-dioxano, en presencia de una base, preferiblemente trietilamina, y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo.

Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula IV con un derivado reactivo de un compuesto de fórmula VII (VIIB) obtenido mediante conversión del grupo hidroxilo presente en un compuesto VII en un grupo saliente tal como halógeno, triflato o tosilato, preferiblemente cloro.

Por tanto, el grupo –OH de un compuesto de fórmula VII puede transformarse en un grupo saliente tal como halógeno, preferiblemente cloro, mediante reacción con un agente halogenante tal como POCl5 (véase Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 3793), optionalmente en presencia de un disolvente adecuado, o mezclas de POCI3/PCl5 o N,Ndimetilformamida/cloruro de oxalilo en presencia de un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano o 1,2-dicloroetano. La reacción se efectúa calentando, preferiblemente a una temperatura comprendida entre 100 y 140 ºC. De forma similar, el grupo hidroxilo de un compuesto de fórmula VII puede transformarse en un grupo triflato mediante reacción con anhídrido trifluorometanosulfónico en presencia de piridina, o en un grupo tosilato mediante reacción con cloruro de ptoluenosulfonilo en presencia de un disolvente tal como diclorometano y una base tal como trietilamina.

El derivado reactivo de un compuesto de fórmula VII así obtenido (VIIB) se deja reaccionar entonces con un compuesto de fórmula IV, dando un compuesto de fórmula I. La reacción se efectúa en un disolvente adecuado tal como etanol, metanol, butanol, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo o tolueno, preferiblemente metanol o etanol, en presencia de una base, incluyendo aminas orgánicas tales como trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina, dimetilanilina y dietilanilina, entre otras, y calentando preferiblemente a 100 ºC o reflujo. El calentamiento puede ser térmico o por irradiación con microondas a un vataje que permita alcanzar la temperatura mencionada anteriormente.

Los compuestos de fórmula VII pueden obtenerse haciendo reaccionar una amidina de fórmula VI con cianoacetato de etilo (véase Journal of Medicinal Chemistry 1998, 41, 3793) o con 3-etoxi-3-iminopropionato de etilo (véase European Journal of Medicinal Chemistry 1996, 31, 4,273), como se muestra en el siguiente esquema:

Como alternativa, los compuestos de fórmula IIB pueden obtenerse haciendo reaccionar un derivado de cinc de fórmula VIII con 4-amino-2,6-dicloropirimidina (que está comercialmente disponible), como se muestra en el siguiente esquema:

en el que R1 tiene el significado descrito para un compuesto de fórmula I, y X representa halógeno.

La reacción entre los compuestos de fórmula VIII y 4-amino-2,6-dicloropirimidina puede llevarse a cabo en presencia de

10 un catalizador de paladio, preferiblemente diacetato de paladio, y un ligando de tipo fosfina, preferiblemente tri-tercbutilfosfina. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,2dimetoxietano o 1-metil-2-pirrolidinona, preferiblemente en una mezcla de tetrahidrofurano y 1-metil-1-pirrolidinona, y a una temperatura comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferiblemente a 100 ºC.

15 Los compuestos de fórmula VIII son comerciales o pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos comerciales usando procedimientos estándares.

Como alternativa, los compuestos de fórmula I en la que R1 representa R1'-CH2-CH2-(concretamente, compuestos de fórmula I’) pueden obtenerse mediante reducción de un compuesto de fórmula IX como se muestra en el siguiente 20 esquema:

en el que R1’ representa alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o arilalquilo C0-4, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y 25 arilo, o R1’ representa un grupo de fórmula (i) en la que n representa 2 y R4 y R5 representan H, o un grupo de fórmula

(ii) en la que p representa 2 y R4 y R5 representan H; y R2 y R3 tienen el significado descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I.

La reacción tiene lugar en un medio reductor que consiste preferiblemente en una fuente de hidrógeno, preferiblemente en forma gaseosa (H2) y un catalizador metálico, preferiblemente paladio en forma homogénea o heterogénea, y más preferiblemente Pd/C, en un disolvente adecuado tal como por ejemplo metanol o etanol. La reacción puede efectuarse calentando a una temperatura adecuada habitualmente comprendida entre temperatura ambiente y la temperatura de reflujo, preferiblemente a temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula IX pueden obtenerse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X con un compuesto de

en el que R1’ tiene el significado descrito anteriormente y R2 y R3 tienen el significado descrito para los compuestos de fórmula I.

La reacción puede efectuarse en las mismas condiciones descritas anteriormente para la reacción entre los compuestos 15 IIB o VIIB y IV, proporcionando un compuesto de fórmula I.

De forma similar a la preparación de los compuestos de fórmula I descrita anteriormente a partir de compuestos de fórmula IIB o III y IV, los sustituyentes amino de los compuestos de fórmula IV deberían estar protegidos para evitar la formación de productos secundarios antes de llevar a cabo la reacción entre compuestos de fórmulas X y IV. De forma

20 similar, el grupo amino de los compuestos de fórmula X puede estar también protegido, si es necesario. Puede ser necesaria una etapa de desprotección posterior cuando los sustituyentes amino de los compuestos de fórmulas IV y/o X estén protegidos, que se lleva a cabo en condiciones estándares.

Los compuestos de fórmula X pueden obtenerse a su vez mediante la reacción de acoplamiento de un alquino de 25 fórmula XI con 4-amino-2,6-dicloropirimidina comercialmente disponible, como se muestra en el siguiente esquema:

en el que R1’ tiene el significado descrito anteriormente.

La reacción puede llevarse a cabo en condiciones de Sonogashira, usando un catalizador de paladio tal como por

30 ejemplo tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (Pd(PPh3)4), o bis(trifenilfosfino)dicloropaladio (II) (Pd(Ph3P)2CI2) en presencia de trifenilfosfina, un catalizador de Cu (I) como cocatalizador, tal como CuI, y una base tal como dietilamina, N,Ndiisopropiletilamina y preferiblemente trietilamina. La reacción se lleva a cabo habitualmente en condiciones anhidras y anaeróbicas. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente tal como dioxano, N,N-dimetilformamida, tolueno y preferiblemente en tetrahidrofurano, y calentando a una temperatura comprendida habitualmente entre 60-100 ºC.

35 Los compuestos de fórmula XI son comerciales o pueden obtenerse fácilmente a partir de compuestos comerciales usando procedimientos estándares.

Además, algunos compuestos de fórmula I pueden obtenerse a partir de otros compuestos de fórmula I, mediante

40 reacciones de conversión apropiadas de grupos funcionales, en una o más etapas, usando reacciones que son bien conocidas en la química orgánica en condiciones experimentales estándares.

Como se menciona anteriormente, los compuestos de la presente invención muestran una potente actividad antagonista del receptor de histamina H4. Por lo tanto, los compuestos de la invención se espera que sean útiles para tratar enfermedades mediadas por el receptor H4 en mamíferos, incluyendo seres humanos.

Las enfermedades que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, entre otras, enfermedades alérgicas, inmunitarias o inflamatorias o dolor.

Los ejemplos de enfermedades alérgicas, inmunitarias o inflamatorias que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, sin limitación: enfermedades respiratorias tales como asma, rinitis alérgica y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); enfermedades oculares tales como rinoconjuntivitis alérgica, ojo seco y cataratas; enfermedades cutáneas tales como dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica), psoriasis, urticaria y prurito; enfermedades inflamatorias intestinales tales como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; artritis reumatoide; esclerosis múltiple; lupus cutáneo; lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante. Los ejemplos de afecciones de dolor que pueden tratarse con los compuestos de la invención incluyen, entre otros, dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, hiperalgesia, dolor postquirúrgico, migraña, dolor por cáncer, dolor visceral, dolor por osteoartritis y dolor neuropático.

En una realización preferida, los compuestos de la invención se usan para el tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria. En una realización más preferida, los compuestos de la invención se usan para el tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria seleccionada de una enfermedad respiratoria, enfermedad ocular, enfermedad cutánea, enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante. En una realización aún más preferida, la enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria se selecciona de asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), rinoconjuntivitis alérgica, ojo seco, cataratas, dermatitis (por ejemplo, dermatitis atópica), psoriasis, urticaria, prurito, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus cutáneo, lupus sistémico eritematoso y rechazo de transplante.

En otra realización preferida, los compuestos de la invención se usan para el tratamiento de dolor, preferiblemente dolor inflamatorio, hiperalgesia inflamatoria, hiperalgesia, dolor postquirúrgico, migraña, dolor por cáncer, dolor visceral, dolor por osteoartritis y dolor neuropático.

Los ensayos para determinar la capacidad de un compuesto de interaccionar con el receptor de histamina H4 son bien conocidos en la materia. Por ejemplo, puede usarse un ensayo de unión al receptor H4 tal como el explicado con detalle en el ejemplo 29. Otro ensayo útil es un ensayo de unión de GTP[-35S] a membranas que expresan el receptor H4.

l Pueden usarse ensayos funcionales con células que expresan el receptor H4, por ejemplo, en un sistema que mide cualquier clase de actividad celular mediada por un segundo mensajero asociado al receptor H4, tal como los niveles intracelulares de AMPc o la movilización de Ca2+. A este respecto, es un ensayo funcional muy útil que puede usarse para determinar la actividad anti-receptor H4 el ensayo de selección por dispersión frontal y autofluorescencia (GAFS) en eosinófilos, por ejemplo eosinófilos humanos, como se da a conocer con detalle en el ejemplo 30; este ensayo es bien conocido en la materia (véase por ejemplo el procedimiento dado a conocer en Buckland KF y col., 2003, citado anteriormente en la sección de antecedentes, que se incorpora a la presente como referencia). Los ensayos in vivo que pueden usarse para ensayar la actividad de los compuestos de la invención son también bien conocidos en la materia (véanse por ejemplo las diversas referencias bibliográficas enumeradas para modelos animales in vivo en la sección de antecedentes, particularmente aquellas relacionadas con modelos in vivo de peritonitis, pleuresía, asma alérgico, enfermedad inflamatoria intestinal, dermatitis atópica, prurito y dolor, que se incorporan todas a la presente como referencia).

El perfil de selectividad de los compuestos de la invención puede ensayarse usando ensayos de unión a receptor de histamina estándares que usan diversos receptores de histamina de forma similar a la dada a conocer en el ejemplo 29. Además, para ensayar la selectividad por otros receptores o canales iónicos, pueden usarse ensayos de desplazamiento de los correspondientes radioligandos siguiendo los procedimientos estándares reseñados en la bibliografía (véase, por ejemplo, el catálogo de 2008 de Cerep-Le Bois l’Evèque y las referencias citadas en el mismo). Para ensayar la selectividad por enzimas, puede usarse la determinación de la actividad enzimática mediante la formación de producto a partir de su sustrato.

Para seleccionar compuestos activos, el ensayo a 10 µM debe dar como resultado una actividad de más de un 50 % de inhibición de la actividad del receptor H4 a 1 µM y aún más preferiblemente a 0,1 µM en este ensayo. Los compuestos preferidos deberían exhibir también una actividad potente en el ensayo de GAFS del ejemplo 30; preferiblemente los compuestos deberían exhibir más de un 50 % de inhibición a 10 µM, más preferiblemente a 1 µM y aún más preferiblemente a 0,1 µM en este ensayo,

Los compuestos preferidos deberían exhibir una afinidad selectiva por el receptor H4 frente a otros receptores, particularmente los receptores H3, muscarínicos, adrenérgicos, dopamínicos y serotonínicos.

La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes deben ser “aceptables” en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la composición y no dañinos para los receptores de la misma.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de cualquier formulación farmacéutica, cuya naturaleza, como es bien sabido, dependerá de la naturaleza del compuesto activo y de su vía de administración. Puede usarse cualquier vía de administración, por ejemplo, administración oral, parenteral, nasal, ocular, tópica y rectal.

Las composiciones sólidas para administración oral incluyen comprimidos, granulados y cápsulas. En cualquier caso, el procedimiento de fabricación está basado en mezclado simple, granulación en seco o granulación en húmedo del compuesto activo con excipientes. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes tales como lactosa, celulosa microcristalina, manitol o hidrogenofosfato de calcio; agentes ligantes tales como, por ejemplo, almidón, gelatina o povidona; disgregantes tales como carboximetilalmidón de sodio o croscarmelosa de sodio y agentes lubricantes tales como, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden recubrirse adicionalmente con excipientes adecuados usando técnicas conocidas con el fin de retardar su disgregación y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción mantenida durante un periodo más largo, o mejorar simplemente sus propiedades organolépticas o su estabilidad. El compuesto activo puede incorporarse también recubriendo sobre aglomerados inertes usando agentes de recubrimiento de película naturales o sintéticos. También son posibles cápsulas de gelatina blanda, en que el compuesto activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de coco, aceite mineral o aceite de oliva.

Los polvos y granulados para la preparación de suspensiones orales mediante la adición de agua pueden obtenerse mezclando el compuesto activo con agentes dispersantes o humectantes, agentes de suspensión y conservantes. Pueden añadirse también otros excipientes, por ejemplo agentes edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las formas líquidas para administración oral incluyen emulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires que contienen diluyentes inertes usados comúnmente, tales como agua purificada, etanol, sorbitol, glicerol, polietilenglicoles (macrogoles) y propilenglicol. Dichas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes humectantes, de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, conservantes y tampones.

Las preparaciones inyectables según la presente invención para administración parenteral comprenden disoluciones, suspensiones o emulsiones estériles en un disolvente acuoso o no acuoso tal como propilenglicol, polietilenglicol o aceites vegetales. Estas composiciones pueden contener también coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes, dispersantes y conservantes. Pueden esterilizarse mediante cualquier procedimiento conocido o prepararse como composiciones sólidas estériles que se disolverán en agua o cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes del uso. También es posible partir de materiales estériles y mantenerlos en esas condiciones a lo largo de todo el proceso de fabricación. Los compuestos de la invención pueden formularse también para su aplicación tópica para el tratamiento de patologías que aparecen en zonas u órganos accesibles mediante esta vía, tales como ojos, piel y tracto intestinal. Las formulaciones incluyen cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones y parches en los que el compuesto se dispersa o disuelve en excipientes adecuados.

Para administración nasal o para inhalación, el compuesto puede formularse como un aerosol del que puede liberarse convenientemente usando propelentes adecuados.

La dosificación y frecuencia de dosis dependerán de la naturaleza y gravedad de la enfermedad para tratar, de la edad, condición general y peso corporal del paciente, así como el compuesto particular administrado y de la vía de administración, entre otros factores. Como ejemplo, es un intervalo de dosificación adecuado de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día, que puede administrarse en dosis individuales o divididas.

La invención se ilustra con los siguientes ejemplos.

Ejemplos

Se usan las siguientes abreviaturas en los ejemplos:

AcN: acetonitrilo BINAP: 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftilo n-BuOH:1-butanol Conc: concentrado DIEA: N,N-diisopropiletilamina AcOEt: acetato de etilo EtOH: etanol MeOH: metanol Min: minutos EM: espectrometría de masas NMP: 1-metil-2-pirrolidinona

Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) PyBOP: hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio

TEA:: trietilamina

THF:: tetrahidrofurano

tR:: tiempo de retención

CL-EM: cromatografía líquida-espectrometría de masas

Se usó uno de los procedimientos siguientes para determinar el espectro de CL-EM:

Procedimiento 1: Columna X-Terra MS C18 de 5 µm (100 mm x 2,1 mm), temperatura: 30 ºC, caudal: 0,35 ml/min, eluyente: A= AcN, B = NH4HCO3 10 mM, gradiente: 0 min A al 10 %; 10 min A al 90 %; 15 min A al 90 %.

Procedimiento 2: Columna Acquity UPLC BEH C18 de 1,7 µm (2,1 x 50 mm), temperatura: 40 ºC, caudal: 0,50 ml/min, eluyente: A= AcN, B = NH4HCO3 10 mM, gradiente: 0 min A al 10 %; 0,25 min A al 10 %; 3,00 min A al 90 %; 3,75 min A al 90 %. EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Metil-[(3R)-pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo

(a) [(3R)-1-Bencilpirrolidin-3-il]metilcarbamato de terc-butilo

Se añadió una disolución de bicarbonato de di-terc-butilo (11,6 g, 53,07 mmol) en 15 ml de CH2Cl2 a una disolución de (3R)-1-bencil-N-metilpirrolidin-3-amina (10 g, 52,55 mmol) en 115 ml de CH2Cl2, y se enfrió a 0 ºC. Se agitó la disolución resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evaporó el disolvente y se sometió a cromatografía el producto bruto sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente como eluyente, proporcionando 14,5 g del compuesto deseado (rendimiento: 95 %).

CL-EM (Procedimiento 1): tR= 9,55 min; m/z = 291 (MH+).

(b) Compuesto del título

Se calentó a reflujo durante 5 horas una disolución del compuesto obtenido anteriormente (14,5 g, 50,14 mmol), Pd/C (al 10 %, al 50 % en agua) (3 g) y formiato de amonio (12,7 g, 200,5 mmol) en una mezcla de MeOH (390 ml) y agua (45 ml). Se filtró la reacción a través de Celite® y se lavó el auxiliar de filtración con AcOEt y MeOH. Se evaporó el disolvente hasta sequedad, proporcionando 10,6 g del compuesto del título en forma de un aceite (rendimiento: 100 %).

RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,38 (s, 9H), 1,72 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 2,53 (s, NH), 2,80 (s, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,11 (m, 2H), 4,58 (m, 1H). EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Azetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo

(a) [1-(Difenilmetil)azetidin-3-il]metilcarbamato de terc-butilo

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en la sección a) del ejemplo de referencia 1, pero usando 1(difenilmetil)-N-metilazetidin-3-amina en lugar de (3R)-1-bencil-N-metilpirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto deseado (rendimiento: 73 %).

CL-EM (Procedimiento 1): tR= 10,14 min; m/z= 353 (MH+).

(b) Compuesto del título

Se purgó con argón una disolución del compuesto obtenido anteriormente (6,18 g, 17,53 mmol) en 60 ml de MeOH y 15 ml de AcOEt. Se añadió Pd/C (al 10 %, al 50 % en agua) (929 mg) y se purgó de nuevo con argón la disolución y se agitó en atmósfera de H2 durante 18 horas. Se filtró la reacción a través de Celite® y se lavó el auxiliar de filtrado con AcOEt y MeOH. Se evaporó el disolvente hasta sequedad, proporcionando 5,66 g de una mezcla de compuesto del título junto con un equivalente de difenilmetano, que se usó como tal en las siguientes etapas.

RMN-1H (300 MHz, CD3OD) 5: 1,44 (s, 9H), 2,88 (s, 3H), 3,56 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 4,75 (m, 1H). EJEMPLO DE REFERENCIA 3 6-Cloro-2-isobutilpirimidin-4-amina Procedimiento A Se introdujeron en un matraz 2,6-dicloropirimidin-4-amina (0,75 g, 4,56 mmol), acetato de paladio (51 mg, 0,23 mmol) y

tri-terc-butilfosfina (0,45 ml de una disolución 1 M en tolueno, 0,45 mmol) y se purgó el sistema tres veces con ciclos de vacío/argón. Se añadió entonces una mezcla de THF-NMP 2:1 (24 ml) y se purgó de nuevo tres veces con vacío/argón. Se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y se añadió bromuro de isobutilcinc (13,7 ml de una disolución 0,5 M en THF, 6,84 mmol). Se inertizó de nuevo con ciclos vacío/argón y se calentó la mezcla de reacción durante una 5 noche a 100 ºC. Se enfrió la reacción bruta a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se lavó el filtro con acetato de etilo. Se evaporó el filtrado hasta sequedad, se diluyó el residuo con acetato de etilo y se separaron las fases. Se lavaron las fases orgánicas tres veces con agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. Se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente como eluyente, proporcionando 0,69 g del compuesto del título en forma de una mezcla 1:1 de los dos

10 regioisómeros (rendimiento: 81 % de la mezcla isomérica, aprox. 40 % del isómero pretendido).

CL-EM (procedimiento 2): tR= 1,64 min; m/z 186/188 (MH+).

Procedimiento B

Se suspendió el ejemplo de referencia 31 (2 g, 12 mmol) en oxicloruro de fósforo (11,1 ml, 120 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante 10 h, volviéndose la mezcla una disolución. Se separaron por destilación disolvente y oxicloruro 15 de fósforo a vacío. Se añadieron THF (36 ml) y HCl 0,5 N (36 ml) al residuo y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. Se separaron las fases y se desechó la fase orgánica. Se lavó de nuevo la fase ácida con acetato de etilo, que se desechó de nuevo, y se ajustó el pH de la fase acuosa a básico (aprox. 10) con amoniaco conc. Se enfrió la mezcla en nevera durante una noche, tras de lo cual precipitó un sólido. Se recogió el producto por filtración, se lavó con agua y se secó en estufa a vacío, proporcionando

20 1,36 g del compuesto deseado (rendimiento 62 %).

EJEMPLOS DE REFERENCIA 4-5

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 3, procedimiento A, pero usando materiales de partida adecuados en lugar de bromuro de isobutilcinc:

Ejemplo de ref.: Nombre Material de partida Procedimiento (CL-EM) tR (min) m/z (MH+)

4: 6-Cloro-2-ciclohexilmetilpirimidin-4-amina Bromurociclohexilmetilcinc de 2 2,15 226/228

5: 6-Cloro-2-(4-fluorobencil)pirimidin-4-amina Bromuro defluorobencilcinc 4 2 1,85 238/240

25 EJEMPLO DE REFERENCIA 6 2-lsobutilpirimidin-4,6-diol

Se introdujeron sodio (0,75 g, 32,94 mmol) y etanol (20 ml) en un matraz. Una vez se disolvió todo el sodio, se añadieron clorhidrato de 3-metilbutanimidamida (1,5 g, 10,98 mmol) y malonato de dietilo (1,67 ml, 10,98 mmol). Se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y durante 5 horas a reflujo. Se enfrió la reacción bruta a temperatura

30 ambiente y se concentró hasta sequedad. Se disolvió el sólido obtenido en agua y se ajustó el pH a 5 con ácido acético. Se filtró el precipitado formado, proporcionando 1,5 g del compuesto del título (rendimiento: 81 %).

CL-EM (procedimiento 2): tR= 0,32 min; m/z 169 (MH+).

EJEMPLOS DE REFERENCIA 7-11

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 6, 35 pero usando materiales de partida adecuados en lugar de clorhidrato de 3-metilbutanimidamida:

7: 2-Ciclopropil-pirimidin4,6-diol Clorhidrato de ciclopropanocarboximidamida 2 0,29 153

8: 2-terc-Butil-pirimidin-4,6diol Clorhidrato de pivalimidamida 2 0,32 169

9: 2-Isopropil-pirimidin-4,6diona Clorhidrato de isobutirimidamida 2 0,28 155

10: 2-(Ciclopropil-metil)pirimidin-4,6-diol Clorhidrato de ciclopropilacetimidamida 2 0,30 167

11: 2-(Fenoximetil)-pirimidin4,6-diol Clorhidrato de 2fenoxiacetimidamida 2 0,64 219

EJEMPLO DE REFERENCIA 12

4,6-Dicloro-2-isobutilpirimidina

5 Se añadió oxicloruro de fósforo (12,5 ml, 134,28 mmol) al compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 6 (1,5 g, 8,95 mmol) y se agitó durante 6 horas a reflujo. Se separó entonces por destilación el oxicloruro de fósforo en exceso. Se diluyó el residuo resultante con acetato de etilo y disolución acuosa saturada de NaHCO3. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad, proporcionando 2 g del compuesto del título con rendimiento cuantitativo.

10 CL-EM (procedimiento 2): tR= 2,70 min; m/z.

EJEMPLOS DE REFERENCIA 13-17

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 12, pero usando materiales de partida adecuados:

13: 2-Ciclopropil-4,6-dicloropirimidina Ej. ref. 7 2 2,44 (*)

14: 2-terc-Butil-4,6-dicloropirimidina Ej. ref. 8 2 2,94 (**)

15: 4,6-Dicloro-2-isopropilpirimidina Ej. ref. 9 2 2,57 (***)

16: 2-(Ciclopropilmetil)-4,6dicloropirimidina Ej. ref. 10 2 2,81

17: 4,6-Dicloro-2(fenoximetil)pirimidina Ej. ref. 11 2 2,49 225/257/259

(*) RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1,16 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 6,84 (s, 1H). 15 (**) RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1,44 (s, 9H), 6,40 (s, 1H). (***) RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 5 (TMS): 1,35 (d, J= 4,8 Hz, 6H), 3,2 (m, 1H), 7,28 (s, 1H).

EJEMPLO DE REFERENCIA 18 4-[3-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)azetidin-1-il]-6-cloro-2-isobutilpirimidina

Se añadió el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 2 (3,23 g para la mezcla 1:1 con difenilmetano, 9,13 mmol)

20 a una disolución del ejemplo de referencia 12 (2 g, 8,95 mmol) y DIEA (2,33 ml, 13,43 mmol) en EtOH (20 ml) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 6 horas. Se dejó enfriar y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatografía sobre sílice eluyendo usando mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente, proporcionando 2 g del compuesto del título (rendimiento: 65 %).

CL-EM (procedimiento 2): tR= 2,84 min; m/z 355/357 (MH+).

EJEMPLOS DE REFERENCIA 19-27

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 18, pero usando materiales de partida adecuados:

19: 4-[3-(terc-Butoxicarbonil(metil)-amino)azetidin-1il]-6-cloro-2-ciclopropilpirimidina Ej. ref. 13 y ej. ref. 2 2 2,71 339/341

20: 4-[3-(terc-Butoxicarbonil(metil)-amino)azetidin-1il]-2-terc-butil-6-cloropirimidina Ej. ref. 14 y Ej. ref. 2 2 3,24 355/357

21: 4-[3-(terc-Butoxicarbonil(metil)-amino)azetidin-1il]-6-cloro-2-isopropilpirimidina Ej. ref. 15 y Ej. ref. 2 2 2,82 341/343

22: 4-[3-(terc-Butoxicarbonil(metil)-amino)azetidin-1il]-6-cloro-2-(ciclopropilmetil)pirimidina Ej. ref. 16 y Ej. ref. 2 2 2,93 353/355

23: 4-[3-(terc-Butoxicarbonil(metil)-amino)azetidin-1il]-6-cloro-2-(fenoximetil)pirimidina Ej. ref. 17 y Ej. ref. 2 2 2,75 405/407

24: 4-[(3R)-3-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin-1-il]-6-cloro-2ciclopropilpirimidina Ej. ref. 13 y Ej. ref. 1 2 2,85 353/355

25: 4-[(3R)-3-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin-1-il]-2-terc-butil-6cloropirimidina Ej. ref. 14 y Ej. ref. 1 2 3,34 369/371

26: 4-[(3R)-3-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin-1-il]-6-cloro-2isopropilpirimidina Ej. ref. 15 y Ej. ref. 1 2 2,99 355/357

27: 4-[(3R)-3-(terc-Butoxicarbonil(metil)amino)pirrolidin-1-il]-6-cloro-2(fenoximetil)pirimidina Ej. ref. 17 y Ej. ref. 1 2 2,88 419/421

EJEMPLO DE REFERENCIA 28

2-(2-Ciclopentiletinil)-6-cloropirimidin-4-amina

Se introdujeron en un matraz 2,6-dicloropirimidin-4-amina (0,2 g, 1,22 mmol), tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0) (42 mg, 0,043 mmol) y yoduro de cobre (14 mg, 0,07 mmol). Se añadió una mezcla de THF-trietilamina 2:3 (5 ml) y se inertizó el

10 sistema 3 veces con ciclos de vacío/argón. Finalmente, se añadió ciclopentilacetileno (0,16 ml, 1,34 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 100 ºC durante una noche. Se enfrió la reacción bruta a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite®. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente como eluyente, proporcionando 0,15 g del compuesto del título, impurificado con su regioisómero.

15 CL-EM (Procedimiento 2): tR= 1,98 min; m/z= 222/224 (MH+).

EJEMPLO DE REFERENCIA 29

2-(2-Ciclopentiletinil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina

(a) (R)-1-(4-Amino-2-(2-ciclopentiletinil)pirimidin-6-il)pirrolidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo

Se añadió el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1 (0,16 g, 0,8 mmol) a una mezcla del compuesto obtenido

20 en el ejemplo de referencia 28 (0,15 g en forma de una mezcla de regioisómeros, 0,67 mmol) y DIEA (0,13 g, 1,0 mmol) en n-BuOH (2 ml) y se calentó la mezcla resultante durante una noche en un tubo sellado a 100 ºC. Se dejó enfriar y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente como eluyente, proporcionando 85,5 mg del compuesto del título (rendimiento: 18 % de 2,6-dicloropirimidin-4-amina).

CL-EM (procedimiento 2): tR= 2,65 min; m/z =386 (MH+).

(b) Compuesto del título

Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) a una disolución del compuesto obtenido en la sección a) (85,5 mg, 0,22 mmol) en diclorometano anhidro (9,5 ml), se enfrió a 0 ºC y se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el sólido hasta sequedad y se disolvió el producto bruto en AcOEt y agua. Se separaron las fases y se desechó la fase orgánica. Se ajustó el pH de la fase acuosa a 9 con NaOH 1 N y se extrajo tres veces con cloroformo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad, proporcionando 47,3 mg del compuesto pretendido (rendimiento: 75 %).

CL-EM (Procedimiento 2): tR= 1,64 min; m/z = 286 (MH+).

EJEMPLO DE REFERENCIA 30

3-Metilazetidin-3-il(metil)carbamato de terc-butilo

(a) [1-(Difenilmetil)-3-metilazetidin-3-il]metilcarbamato de terc-butilo

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en la sección a) del ejemplo de referencia 1, pero usando 1-(difenilmetil)N,3-dimetilazetidin-3-amina en lugar de (3R)-1-bencil-N-metilpirrolidin-3-amina, se obtuvo el compuesto deseado con rendimiento cuantitativo.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,53 (s, 12H), 2,59 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 3,16 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 7,17 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,42 (m, 1H).

(b) Compuesto del título

Se purgó con argón una disolución del compuesto obtenido en la sección a) (6,06 g, 16,5 mmol) en 60 ml de MeOH y 15 ml de AcOEt. Se añadió Pd/C (al 10 %) (814 mg) y se purgó entonces de nuevo la mezcla con argón y se agitó durante una noche en atmósfera de H2. Se filtró la reacción a través de Celite® y se lavó la torta de filtrado con AcOEt y MeOH. Se evaporó el disolvente hasta sequedad, proporcionando 4,55 g de una mezcla del compuesto del título junto con un equivalente de difenilmetano, que se usó como tal en las siguientes etapas.

RMN-1H (300 MHz, CDCI3) 5: 1,45 (s, 12H), 2,67 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,00 (m, 1H)

EJEMPLO DE REFERENCIA 31

6-Amino-2-isobutilpirimidin-4-ol

Se diluyó etóxido de sodio (210 ml de una disolución al 21 % en etanol, 563 mmol) con etanol absoluto (290 ml). Se añadieron entonces secuencialmente a la disolución de etóxido de sodio acetato de 3-metilbutanimidamida (45 g, 281 mmol) y clorhidrato de 3-etoxi-3-iminopropionato de etilo (59 g, 85 % de pureza, 256 mmol) y se calentó la mezcla a reflujo durante una noche. Se enfrió la mezcla, se retiró el disolvente por arrastre y se diluyó el residuo con agua (100 ml). Se ajustó el pH a 6-7 con HCl 2 N y se calentó la suspensión densa a reflujo. Se añadió agua (350 ml) aunque no se consiguió la disolución total de los sólidos. Se recogieron los sólidos por filtración y se secaron a vacío, proporcionando 18,6 g del compuesto del título. Tras enfriar, precipitó producto adicional, que se aisló por filtración y se secó a vacío, proporcionando 8,18 g adicionales de producto. Los sólidos combinados dieron cuenta de un total de 26,8 g (rendimiento: 62 %).

CL-EM (procedimiento 2): tR= 0,84 min; m/z 168 (MH+).

EJEMPLOS DE REFERENCIA 32-34

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo de referencia 31, pero usando materiales de partida adecuados en lugar de 3-metilbutanimidamida:

32: 6-Amino-2-(2,2dimetilpropil)-pirimidin-4-ol Acetato dedimetilbutanimidamida 3,3 2 1,06 182

33: 6-Amino-2-ciclobutilpirimidin-4-ol Acetato ciclobutanocarboxamidina de 2 0,76 166

34: 6-Amino-2-ciclopentilpirimidin-4-ol Acetato ciclopentanocarboxamidina de 2 1,01 180

EJEMPLO 1

2-Isobutil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina

Se añadió el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 1 (144 mg, 0,72 mmol) a una disolución del ejemplo de

5 referencia 3 (89 mg en forma de una mezcla aprox. al 50 % de los dos regioisómeros, 0,48 mmol equivalentes a 0,24 mmol del regioisómero pretendido) y DIEA (0,25 ml, 1,44 mmol) en n-BuOH (6 ml), y se calentó la mezcla resultante durante una noche en un tubo sellado a 100 ºC. Se añadieron ejemplo de referencia 1 (96 mg, 0,48 mmol) y DIEA (0,25 ml) adicionales y se calentó a 100 ºC durante 1 día más. Se dejó enfriar y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el producto bruto obtenido mediante HPLC-EM preparativa (columna XTerra PREP MS C18 de 5 µm (100 mm x

10 19 mm), caudal: 20 ml/min, eluyente: A = AcN, B = NH4HCO3 75 mM, gradiente: 0 min A al 25 %; 1 min A al 25 %; 11 min A al 90 %; 12 min A al 90 %) y se evaporaron hasta sequedad las fracciones que contenían el producto, proporcionando 26,9 mg del intermedio protegido con Boc (rendimiento: 32 %). Se añadieron HCl (disolución 4 M en 1,4-dioxano, 1,5 ml) y MeOH (1 ml) a este intermedio, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se disolvió el residuo en agua, se añadió una disolución de NaOH 1 N hasta pH

15 básico y se extrajo tres veces con cloroformo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron hasta sequedad. Se purificó el producto bruto mediante HPLC-EM preparativa (columna X-Terra PREP MS C18 de 5 µm (100 mm x 19 mm), caudal: 20 ml/min, eluyente: A =AcN, B = NH4HCO3 75 mM, gradiente: 0 min A al 10 %; 1 min A al 10 %; 8 min A al 90 %) y se evaporaron hasta sequedad las fracciones que contenían el producto, proporcionando 5,2 mg del compuesto del título (rendimiento: 27 %).

20 CL-EM (procedimiento 2): tR= 1,20 min; m/z 250 (MH+).

EJEMPLOS 2-3

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 1, pero usando materiales de partida adecuados:

Ejemplo: Nombre Material de partida Procedimiento (CL-EM) tR (min) m/z (MH+)

2: 2-Ciclohexilmetil-6-((3R)-3(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina Ej. ref. 4 y Ej. ref. 1 2 1,65 290

3: 2-(4-Fluorobencil)-6-(3-(metilamino)azetidin1-il)pirimidin-4-amina Ej. ref. 5 y Ej. ref. 2 2 1,38 288

25 EJEMPLO 4 2-lsobutil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amina

Procedimiento A

Se dispusieron en un tubo Schlenk el compuesto de referencia 18 (2 g, 6,0 mmol), benzofenonimina (1,1 ml, 6,60 mmol), terc-butóxido de sodio (0,86 g, 9,0 mmol), BINAP racémico (0,22 g, 0,36 mmol) y tolueno (60 ml). Se purgó el sistema 30 tres veces con ciclos de vacío/argón. Se añadió entonces Pd2(dba)3 (0,11 g, 0,12 mmol) y se purgó de nuevo tres veces con vacío/argón. Se calentó la mezcla de reacción a 85 ºC durante una noche. Se enfrió la reacción bruta a temperatura ambiente, se filtró a través de Celite® y se lavó la torta de filtrado con acetato de etilo. Se evaporó el filtrado hasta sequedad. Se disolvió el residuo en THF (127 ml), se añadió entonces HCl 3 N (127 ml) y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. Se evaporó hasta sequedad. Se disolvió el producto bruto en agua y acetato de etilo, se

35 separaron las fases y se desechó la fase orgánica. Se añadió entonces NaOH 0,5 N a la fase acuosa ácida hasta pH básico. Se extrajo la fase acuosa con AcOEt tres veces. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente como eluyente, proporcionando 0,67 g del compuesto del título (rendimiento: 23 %).

40 CL-EM (Procedimiento 2): tR= 1,15 min; m/z 236 (MH+).

Procedimiento B

Se añadieron ejemplo de referencia 3 (163 mg, 0,88 mmol), ejemplo de referencia 2 (500 mg de una mezcla 1:1 con difenilmetano, 1,4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (245 µl, 1,4 mmol) a etanol (2 ml) y se agitó la mezcla a reflujo (temperatura del baño de aceite fijada a 100 ºC) durante una noche. Se separó el disolvente por destilación y se diluyó 45 el residuo con NaHCO3 0,2 N y acetato de etilo. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces más con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se concentraron hasta sequedad, proporcionando el precursor protegido con Boc. Se disolvió el producto bruto en metanol (6 ml) y se añadió HCl 4 M en

1,4-dioxano (6 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó entonces hasta sequedad. Se disolvió el residuo en agua y se lavó la fase ácida dos veces con acetato de etilo, que se desechó. Se ajustó entonces el pH de la fase acuosa a básico (>9) y se extrajo el producto tres veces con acetato de etilo. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 y se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de AcOEt/MeOH/NH3 conc. de polaridad creciente como eluyente, proporcionando 136 mg del compuesto del título (rendimiento: 36 %).

EJEMPLOS 5-13

Se obtuvieron los siguientes compuestos siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 4 procedimiento A, pero usando materiales de partida adecuados:

5: 2-Ciclopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1il)pirimidin-4-amina Ej. ref. 19 2 1,03 220

6: 2-terc-Butil-6-(3-(metilamino)azetidin-1il)pirimidin-4-amina Ej. ref. 20 2 1,48 236

7: 2-Isopropil-6-(3-(metilamino)azetidin-1il)pirimidin-4-amina Ej. ref. 21 2 1,08 222

8: 2-(Ciclopropilmetil)-6-(3(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina Ej. ref. 22 2 1,22 234

9: 6-(3-(Metilamino)azetidin-1-il)-2(fenoximetil)pirimidin-4-amina Ej. ref. 23 2 1,33 286

10: 2-Ciclopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin1-il)pirimidin-4-amina Ej. ref. 24 2 1,02 234

11: 2-terc-Butil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin1-il)pirimidin-4-amina Ej. ref. 25 2 1,55 250

12: 2-Isopropil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1il)pirimidin-4-amina Ej. ref. 26 2 1,15 236

13: 6-((3R)-3-(Metilamino)pirrolidin-1-il)-2(fenoximetil)pirimidin-4-amina Ej. ref. 27 2 1,36 300

EJEMPLO 14 6-(3-Aminoazetidin-1-il)-2-isobutilpirimidin-4-amina

Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el procedimiento B del ejemplo 4, pero usando azetidin-3-ilcarbamato de terc-butilo en lugar del ejemplo de referencia 2, se obtuvo el compuesto deseado.

15 CL-EM (procedimiento 2): tR= 0,97 min; m/z 222 (MH+). EJEMPLO 15 2-lsobutil-6-(3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4·amina a) 1-(6-Amino-2-isobutilpirimidin-4-il)-3-metilazetidin-3-il(metil)-carbamato de terc-butilo Se calentaron a 90 ºC durante 2 días el compuesto obtenido en el ejemplo de referencia 31 (0,15 g, 0,90 mmol), la

20 amina obtenida en el ejemplo de referencia 30 (0,57 g de una mezcla 1:1 con difenilmetano, equivalente a 0,29 g al 100 %, 1,4 mmol) y PyBOP (0,52 g, 0,99 mmol) en una mezcla de TEA (6 ml), acetonitrilo (6 ml) y 1,4-dioxano (6 ml). Se concentró la mezcla de reacción hasta sequedad. Se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice usando mezclas de hexano/AcOEt de polaridad creciente como eluyente, proporcionando 229 mg del compuesto deseado (rendimiento: 73 %).

25 CL-EM (procedimiento 2): tR= 2,15 min; m/z 350 (MH+).

b) Compuesto del título

Se agitó el compuesto obtenido en la sección a) en una mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y HCI (disolución 4 M en 1,4dioxano, 5 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente hasta sequedad. Se disolvió el residuo en agua y se lavó dos veces con AcOEt, que se desechó. Se añadió una disolución de NaOH 1 N a la fase acuosa ácida hasta pH básico y se extrajo dos veces con AcOEt. Se secaron las fases orgánicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron hasta sequedad. Se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatografía sobre gel de sílice

5 usando mezclas de AcOEt/MeOH/NH3 conc. de polaridad creciente como eluyente, proporcionando 49 mg del compuesto del título (rendimiento: 30 %).

CL-EM (procedimiento 2): tR= 1,22 min; m/z 250 (MH+).

EJEMPLOS 16-22

Se obtuvieron los siguientes ejemplos siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 15, pero usando 10 materiales de partida adecuados:

16: 6-((3R)-3-aminopirrolidin-1-il)-2isobutilpirimidin-4-amina Ej. ref. 31 y [(3R)pirrolidin-3-il]carbamato de terc-butilo 2 1,08 236

17: 2-Ciclobutil-6-(3(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina Ej. ref. 33 y Ej. ref. 2 2 1,14 234

18: 2-Ciclobutil-6-((3R)-3(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina Ej. ref. 33 y Ej. ref. 1 2 1,20 248

19: 2-Ciclopentil-6-(3(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina Ej. ref. 34 y Ej. ref. 2 2 1,32 248

20: 2-Ciclopentil-6-((3R)-3(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4amina Ej. ref. 34 y Ej. ref. 1 2 1,38 262

21: 2-(2,2-Dimetilpropil)-6-(3(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4amina Ej. ref. 32 y Ej. ref. 2 2 1,31 250

22: 2-(2,2-Dimetilpropil)-6-((3R)-3(metilamino)-azetidin-1-il)pirimidin-4amina Ej. ref. 32 y Ej. ref. 1 2 1,36 264

EJEMPLO 23

2-(2-Ciclopentiletil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina

Se purgó con argón una disolución del ejemplo de referencia 29 (44 mg, 0,15 mmol) en 1,8 ml de MeOH. Se añadió

15 Pd/C (al 5 %, al 50 % en agua) (14 mg) y se purgó de nuevo entonces la mezcla con argón y se agitó durante una noche en atmósfera de H2. Se filtró la reacción a través de Celite® y se lavó la torta de filtrado con MeOH. Se evaporó el disolvente hasta sequedad y se purificó el producto bruto obtenido mediante HPLC-EM preparativa (columna C18 X-Bridge PREP OBD de 5 µm (50 mm x 19 mm), caudal: 19 ml/min con una ACD (dilución en columna) de AcN a 1 ml/min, eluyente: A = AcN, B = NH4HCO3 75 mM, gradiente: 0 min A al 5 %; 3 min A al 5 %; 10 min A al 85 %). Se evaporaron

20 hasta sequedad las fracciones que contenían el producto, proporcionando 17,4 mg del compuesto pretendido (rendimiento: 39 %).

CL-EM (procedimiento 2): tR= 1,86 min; m/z 290 (MH+).

EJEMPLOS 24-28

Siguiendo procedimientos similares a los descritos anteriormente, pero partiendo de materiales de partida apropiados, 25 pueden prepararse los siguientes compuestos adicionales:

Ejemplo: Nombre

24: 2-Ciclohexilmetil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina

25: 2-Ciclopropilmetil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina

26: 2-ciclohexil-6-(3-(metilamino)azetidin-1-il)pirimidin-4-amina

27: 2-ciclohexil-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina

28: 2-(4-Fluorobencil)-6-((3R)-3-(metilamino)pirrolidin-1-il)pirimidin-4-amina

EJEMPLO 29

Ensayo de unión competitiva de [3H]-histamina con el receptor de histamina humano H4

Para efectuar el ensayo de unión, se usaron extractos de membrana preparados a partir de una línea celular recombinante CHO estable que expresa el receptor de histamina humano H4 (Euroscreen/Perkin-Elmer).

Se incubaron los compuestos para ensayar a la concentración deseada por duplicado con [3H]-histamina 10 nM y 15 µg de extracto de membrana en un volumen total de 250 µl de Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, EDTA 1,25 mM durante 60 minutos a 25 ºC. Se definió la unión no específica en presencia de histamina no marcada 100 µM. Se detuvo la reacción mediante filtración usando un colector a vacío (Multiscreen Millipore) en placas de 96 pocillos (MultiScreen HTS Millipore) que se había empapado previamente con polietilenimina al 0,5 % durante 2 horas a 0 ºC. Se lavaron posteriormente las placas con Tris 50 mM (pH 7,4), EDTA 1,25 mM a 0 ºC y se secaron los filtros durante 1 hora a 50-60 ºC, antes de añadir el líquido de centelleo para determinar la radiactividad unida mediante un contador de centelleo Betaplate.

Se ensayaron los compuestos de los ejemplos 1 a 7 y 9 a 23 en este ensayo y exhibieron más de un 50 % de inhibición de la unión de histamina a receptor de histamina humano H4 a 10 µM. Además, los compuestos de los ejemplos 1 a 7, 10, 11 ,12 y 14 a 22 dieron más de un 50 % de inhibición a una concentración 1 µM.

EJEMPLO 30

Ensayo de cambio de forma inducida por histamina (ensayo de selección por dispersión frontal y autofluorescencia, GAFS) en eosinófilos humanos

En este ensayo, se determina el cambio de forma inducido por histamina en eosinófilos humanos mediante citometría de flujo, detectado como un aumento en el tamaño de las células (dispersión frontal, FSC).

Se prepararon leucocitos polimorfonucleares (PMNL, fracción que contiene neutrófilos y eosinófilos) a partir de sangre completa de voluntarios sanos humanos. Brevemente, se separaron los eritrocitos mediante sedimentación en dextrano al 1,2 % (SIGMA) y se aisló la fracción rica en leucocitos (PMNL) de la capa superior mediante centrifugación a 450 g durante 20 min en presencia de Ficoll-Paque® (Biochrom.). Se resuspendieron los PMNL en tampón PBS a una concentración de 1,1 x 106 células/ml y se pretrataron con diferentes concentraciones de compuestos de ensayo (disueltos en PBS) durante 30 min a 37 ºC, y se estimularon entonces con histamina 300 nM (Fluka) durante 5 min. Finalmente, se añadió paraformaldehído (1 % de concentración final en PBS) para terminar la reacción y mantener la forma celular. Se analizó el cambio de forma celular mediante citometría de flujo (FACS Calibur, BD Biosystems). Se seleccionaron los eosinófilos en PMNL basándose en su mayor autofluorescencia respecto a la de los neutrófilos (canal de fluorescencia FL2). Se monitorizó el cambio de forma celular en las señales de dispersión frontal (FSC). Los resultados se expresan como el porcentaje de inhibición del cambio de forma inducido por histamina para cada concentración de compuesto de ensayo.

Se ensayaron en este ensayo los compuestos de los ejemplos 1 a 4, 11, 12, 15 y 17 a 22 y produjeron más de un 50 % de inhibición del cambio de forma de eosinófilos humanos inducido por histamina a 1 µM.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula I

en la que 5 R1 representa:

(1)

alquilo C1-8;

(2)

cicloalquil C3-8-alquilo C0-6;

(3)

arilalquilo C1-6;

en los que en los grupos (1) a (3) cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos 10 halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo;

(4)

un grupo de fórmula (i)

(5)

un grupo de fórmula (ii):

R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado que puede ser monocíclico de 4 a 7 miembros, bicíclico con puente de 7 a 8 miembros o bicíclico fusionado de 8 a 12 miembros, en el que dicho grupo heterocíclico puede contener hasta 2 átomos de N y no contiene ningún otro heteroátomo, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y NRaRb, a

20 condición de que el grupo heterocíclico contenga 2 átomos de N y no esté sustituido con un grupo NRaRb o contenga 1 átomo de N y esté sustituido con un grupo NRaRb;

o R2 representa H o alquilo C1-4 y R3 representa azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo, que pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-4;

Ra representa H o alquilo C1-4;

25 Rb representa H o alquilo C1-4;

o Ra y Rb forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o azepanilo que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-4;

R4 y R5 se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-4, y adicionalmente uno de los grupos R4 o R5 puede representar arilo o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, y adicionalmente dos grupos R4 y R5 en un mismo átomo de C pueden estar unidos entre sí formando con dicho átomo de C un grupo cicloalquilo C3-8;

R6 representa un grupo seleccionado de alquilo C1-8, cicloalquil C3-8-alquilo C0-6 y arilalquilo C0-4, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo;

R7 representa un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4 a 7 miembros que contiene un átomo de O y que no contiene ningún otro heteroátomo adicional, en el que dicho anillo puede estar unido al resto de la molécula a través de cualquier átomo de C disponible, y en el que R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4 y halógeno;

n representa 1, 2 o 3;

p representa 0, 1 o 2; y

arilo representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno, alcoxilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, halogenoalcoxilo C1-4, ciano y amino;

o una sal del mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa:

(1)

alquilo C4-6;

(2)

cicloalquil C3-8-alquilo C0-1; o

(3)

arilalquilo C1-2.
3.

Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, en el que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo; preferiblemente R1 representa alquilo C1-8 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-6; más preferiblemente R1 representa alquilo C4-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-1 y aún más preferiblemente R1 representa isobutilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo o ciclopropilmetilo.
4.

Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 representa alquilo C1-8 opcionalmente sustituido con uno

o más grupos halógeno.
5.

Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 representa alquilo C4-6.
6.

Un compuesto según la reivindicación 5, en el que R1 representa isobutilo o 2,2-dimetilpropilo.
7.

Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R1 representa isobutilo.
8.

Un compuesto según la reivindicación 6, en el que R1 representa 2,2-dimetilpropilo.
9.

Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C0-6, en el que el grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo; preferiblemente R1 representa cicloalquil C3-8-alquilo C1, más preferiblemente R1 representa ciclopropilmetilo o ciclohexilmetilo.
10.

Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R1 representa cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo.
11.

Un compuesto según la reivindicación 10, en el que R1 representa ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
12.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de

en los que Rc representa H o alquilo C1-4, preferiblemente Rc representa H.
13.

Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado seleccionado de (a) y (b).
14.

Un compuesto según la reivindicación 12 en el que R2 y R3 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico saturado de fórmula (a).
15.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que Ra y Rb representan independientemente H o alquilo C1-4, preferiblemente Ra y Rb representan independientemente H o metilo y más preferiblemente Ra representa H y Rb representa H o metilo.
16.

Un compuesto según la reivindicación 15, en el que Ra representa H y Rb representa metilo.
17.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
18.

Un compuesto de fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia.
19.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por el receptor de histamina H4.
20.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento de una enfermedad alérgica, inmunitaria o inflamatoria, o dolor.
21.

Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, que comprende:

(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con amoniaco o un equivalente de amoniaco

(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula IV (o una forma aminoprotegida 5 del mismo)

en la que R1, R2 y R3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, seguido si es necesario por la retirada de cualquier grupo protector que pueda estar presente; o

10 (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VIIB con un compuesto de fórmula IV (o una forma aminoprotegida

en la que R8 representa un grupo saliente y R1, R2 y R3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, seguido si es necesario por la retirada de cualquier grupo protector que pueda estar presente; o

(d)

cuando en un compuesto de fórmula I R1 representa R1'-CH2-CH2-, tratar un compuesto de fórmula IX con un agente reductor

en la que R1’ representa alquilo C1-6 o cicloalquil C3-8-alquilo C0-4 o arilalquilo C0-4, en los que cualquier grupo alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos halógeno y el grupo cicloalquilo C3-8 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de alquilo C1-4, halógeno y arilo, o R1’ representa un grupo de fórmula (i) en la que n representa 2 y R4 y R5 representan H, o un grupo de fórmula

(ii)

en la que p representa 2 y R4 y R5 representan H; y R2 y R3 tienen el significado descrito en la reivindicación 1, o

(e)

transformar un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula I en una o varias etapas.