RU2361869C2

RU2361869C2 - Новые арил- и гетероарилпиперазины

Info

Publication number: RU2361869C2
Application number: RU2004126680/04A
Authority: RU
Inventors: Рольф ХОЛЬВЕГ (DK); Рольф Хольвег; Флоренсио Зарагоза ДЕРВАЛЬД (DK); Флоренсио Зарагоза ДЕРВАЛЬД; Хенрик СТЕФЕНСЕН (DK); Хенрик Стефенсен; Ингрид ПЕТТЕРССОН (DK); Ингрид Петтерссон; Бернд ПЕШКЕ (DK); Бернд Пешке
Original assignee: ХАЙ ПОЙНТ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи
Priority date: 2002-02-05
Filing date: 2003-02-05
Publication date: 2009-07-20
Also published as: RU2004126680A

Abstract

Настоящее изобретение относится к арил- или гетероарилпиперазинам общей формулы II

где R² является водородом или С_1-4-алкилом,

(i) R¹ - разветвленный С_4-6-алкил, разветвленный С_4-6-алкенил или разветвленный С_4-6-алкинил, при условии, что R¹ не является изобутилом,

- С_3-5-циклоалкил, С_3-7-циклоалкенил, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкил или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкил,

- R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик и

А является

или

(ii) R¹ - этил, н-пропил или изопропил,

R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик и

А является

или

Соединения демонстрируют высокое и селективное сродство связывания к рецептору гистамина Н3 и могут быть использованы для лечения заболеваний и расстройств, связанных с рецептором гистамина Н3. Описаны также фармацевтическая композиция на основе соединений II, применение соединений II, способу лечения. 5 н. и 44 з.п. ф-лы.

Description

Область техники

Данное изобретение относится к новым арил- и гетероарилпиперазинам, к применению этих соединений в фармацевтических композициях, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, и к способу лечения с применением указанных соединений и композиций. Соединения в соответствии с данным изобретением демонстрируют высокое и селективное сродство связывания к рецептору гистамина Н3, указывающее на антагонистическое, обратное агонистическое или агонистическое действие к рецептору гистамина Н3. В результате соединения применяют для лечения заболеваний и расстройств, связанных с рецептором гистамина Н3.

Уровень техники

Существование рецептора гистамина Н3 известно в течение нескольких лет, и данный рецептор представляет огромный интерес для разработки новых лекарственных средств. Недавно был клонирован рецептор гистамина Н3 человека. Рецептор гистамина Н3 является пресинаптическим ауторецептором, расположенным как в центральной, так и в периферийной нервной системе, коже и органах, таких как легкие, кишечник, вероятно, селезенке и желудочно-кишечном тракте. Недавние доказательства позволяют предположить, что рецептор Н3 показывает внутреннее, нерегулируемое действие in vitro и in vivo (т.е. он активен при отсутствии агониста). Соединения, действующие как обратные агонисты, могут ингибировать указанное действие. Было продемонстрировано, что рецептор гистамина Н3 регулирует выделение гистамина, а также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Поэтому ожидается, что антагонист или обратный агонист рецептора гистамина Н3 будет повышать выделение этих нейротрансмиттеров в мозгу. Агонист рецептора гистамина Н3, наоборот, ингибирует биосинтез гистамина и ингибирует выделение гистамина, а также других нейротрансмиттеров, таких как серотонин и ацетилхолин. Данные находки дают возможность предположить, что агонисты, обратные агонисты и антагонисты рецептора гистамина Н3 могут быть важными медиаторами нейронной активности. Следовательно, рецептор гистамина Н3 является важным фактором для создания новых лекарственных средств.

Соединения, подобные соединениям в соответствии с данным изобретением, описаны в J. Med. Chem. 1999, 42, 336, J. Med. Chem., 1992, 35, 2369, DE 2804096, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849, Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 319 WO 00/66578, WO 99/21845 и J. Med. Chem. 1968, 11(6), 1144-1150. Однако в этих ссылках нет ни описания, ни предположения, что эти соединения могут обладать антагонистическим или агонистическим действием по отношению к рецептору гистамина Н3.

В нескольких публикациях описано получение и применение агонистов и антагонистов гистамина Н3. Большинство из них является производными имидазола. Однако недавно были описаны некоторые не содержащие имидазола лиганды рецептора гистамина Н3 (см., например, Linney et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; US 6316475, WO 01/66534 и WO 01/74810). Однако эти соединения структурно отличаются от соединений в соответствии с данным изобретением.

Учитывая существующий в данном уровне техники интерес к агонистам, обратным агонистам и антагонистам рецептора гистамина Н3, новые соединения, которые взаимодействуют с рецептором гистамина Н3, являются крайне желательным вкладом в данную область. В данном изобретении представлен такой вклад в данную область, который основан на открытии, что новый класс арил- и гетероарилпиперазинов имеет высокое и специфичное сродство к рецептору гистамина Н3.

Благодаря их взаимодействию с рецептором гистамина Н3 соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться при лечении широкого спектра состояний и расстройств, в которых преимущественным является взаимодействие с рецептором гистамина Н3. Таким образом, соединения могут применяться, например, при лечении заболеваний центральной нервной системы, периферийной нервной системы, сердечно-сосудистой системы, легочной системы, желудочно-кишечной системы и эндокринной системы.

Определения

В структурных формулах, представленных ниже, и в описании следующие термины имеют указанное значение:

Термин «галоген» означает F, Cl, Br или I.

Термин «алкил» в данном описании представляет насыщенную, разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую указанное количество атомов углерода. Таким образом, «С_1-3-алкил», «С_1-8-алкил» и «С_1-10-алкил» в данном описании означают насыщенную, разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую от 1 до 3 атомов углерода, от 1 до 8 атомов углерода и от 1 до 10 атомов углерода соответственно. Типовые алкильные группы включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил и подобные.

Термин «алкенил» в данном описании представляет разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую указанное количество атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Таким образом, «С_2-8-алкенил» и «С_2-10-алкенил» в данном описании означают насыщенную, разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и от 2 до 10 атомов углерода соответственно и, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры таких групп включают, но не ограничены ими, этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, аллил, изопропенил, 1,3-бутадиенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 1-гексенил, 2-гексенил, 1-гептенил, 2-гептенил, 1-октенил, 2-октенил, 2-ноненил, 2-деценил и подобные.

Термин «алкинил» в данном описании представляет разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую указанное количество атомов углерода и, по крайней мере, одну тройную связь. Таким образом, «С_2-8-алкинил» в данном описании означает разветвленную или прямую углеводородную группу, имеющую от 2 до 8 атомов углерода и, по крайней мере, одну тройную связь. Примеры таких групп включают, но не ограничены ими, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 2-гептинил, 1-октинил, 2-октинил и подобные.

Термин «разветвленный С_4-6-алкил» в данном описании означает разветвленную углеводородную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода. Типовые разветвленные С_4-6-алкилы включают, но не ограничены ими, 1-метилпропил, трет-бутил, 1-этилпропил, 1,1-(диметил)пропил, изопентил 1-этилбутил, 1,1-(диметил)бутил, 1,1-(диметил)пентил, 1-этилпентил, 1,1-(диметил)гексил, 1-этилгексил и подобные.

Термин «разветвленный С_4-6-алкенил» в данном описании означает разветвленную углеводородную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Типовые разветвленные С_4-6-алкенилы включают, но не ограничены ими, 1-этилпроп-2-енил, 1,1-(диметил)проп-2-енил, 1-этилбут-3-енил, 1,1-(диметил)бут-2-енил, 1,1-(диметил)пент-3-енил, 1-этилпент-2-енил, 1,1-(диметил)пент-3-енил, 1,1-(диметил)гекс-3-енил, 1-этилгекс-4-енил и подобные.

Термин «разветвленный С_4-6-алкинил» в данном описании означает насыщенную разветвленную углеводородную группу, имеющую от 4 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну тройную связь. Типовые разветвленные С_4-6-алкинилы включают, но не ограничены ими, 1-этилпроп-2-инил, 1,1-(диметил)проп-2-инил, 1-этилбут-3-инил, 1,1-(диметил)бут-2-инил, 1,1-(диметил)пент-3-инил, 1-этилпент-2-инил, 1,1-(диметил)пент-3-инил, 1,1-(диметил)гекс-3-инил, 1-этилгекс-4-инил и подобные.

Термин «С_1-6-алкокси» в данном описании относится к радикалу -О-С_1-6-алкилу, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Примеры включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и подобные.

Термин «С_2-10-алканоил» в данном описании относится к радикалу -С(=О)С_1-9-алкилу, где С_1-9-алкил представляет насыщенные, разветвленные или прямые углеводородные группы, содержащие от 1 до 9 атомов углерода. Примеры включают ацетил, пропионил, бутаноил, пентаноил, гексаноил, гептаноил, октаноил, нонаноил, деканоил и подобные.

Термин «С_1-6-алкиламино» в данном описании относится к радикалу -NH-С_1-6-алкилу, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Примеры включают метиламино, этиламино, изопропиламино, н-пропиламино, бутиламино, пентиламино, гексиламино и подобные.

Термин «ди-С_1-6-алкиламино» в данном описании относится к радикалу -N(С_1-6-алкилу)₂, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Должно быть понятно, что С_1-6-алкильные группы могут быть одинаковыми или разными. Примеры включают диметиламино, метилэтиламино, диэтиламино, диизопропиламино, ди-н-пропиламино, дибутиламино, дипентиламино, дигексиламино и подобные.

Термин «С_3-5-циклоалкил» в данном описании относится к моноциклической, карбоциклической группе, содержащей от 3 до 8 атомов углерода. Примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и подобные.

Таким же образом, термины «С_3-6-циклоалкил» и «С_3-8-циклоалкил» в данном описании относятся к моноциклическим, карбоциклическим группам, содержащим от 3 до 6 атомов углерода и от 3 до 8 атомов углерода соответственно.

Термин «С_3-7-циклоалкенил» в данном описании относится к моноциклической, карбоциклической, не ароматической группе, содержащей от 3 до 7 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь. Примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил и подобные.

Таким же образом, термин «С_3-6-циклоалкенил» в данном описании относится к моноциклической, карбоциклической, не ароматической группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода и, по крайней мере, одну двойную связь.

Термин «С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкил» в данном описании относится к радикалу -С_1-3-алкил-С_3-6-циклоалкил, где С_3-6-циклоалкил и С_1-3-алкил такие, как определены выше.

Термин «С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкил» в данном описании относится к радикалу -С_1-3-алкил-С_3-6-циклоалкенил, где С_3-6-циклоалкенил и С_1-3-алкил такие, как определены выше.

Термин «С_3-8-циклоалкилокси» в данном описании относится к радикалу -О-С_3-8-циклоалкилу, где С_3-8-циклоалкил такой, как определен выше. Примеры включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси, циклооктилокси и подобным.

Термин «С_4-9-циклоалканоил» в данном описании относится к радикалу -С(=О)С_3-8-циклоалкилу, где С_3-8-циклоалкил такой, как определен выше. Примеры включают циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил, циклооктилкарбонил и подобные.

Термин «С_1-6-алкилсульфонил» в данном описании относится к радикалу

-S(=О)₂-С_1-6-алкилу, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Примеры включают метилсульфонил, этилсульфонил, изопропилсульфонил, н-пропилсульфонил, бутилсульфонил, пентилсульфонил и подобные.

Термин «С_1-6-алкилсульфанил» в данном описании относится к радикалу -S-С_1-6-алкилу, где С_1-6-алкил такой, как определен выше. Примеры включают метилсульфанил, этилсульфанил, изопропилсульфанил, н-пропилсульфанил, бутилсульфанил, пентилсульфанил и подобные.

Термин «С_3-8-гетероциклил» в данном описании относится к наыщенному 3-8-членному моноциклическому кольцу, содержащему один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Примеры включают азиридинил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидрофуранил и подобные.

Термин «С_4-9-гетероциклоалканоил» в данном описании относится к радикалу -С(=О)С_3-8-гетероциклилу, где С_3-8-гетероциклил такой, как определен выше. Примеры включают азиридинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил и подобные.

Термин «арил» в данном описании включает карбоциклические ароматические кольцевые системы, такие как фенил, бифенил, нафтил, антраценил, фенантренил, фторенил, инденил, пенталенил, азуленил и подобные. Арил также включает частично гидрированные производные карбоциклических систем, указанных выше. Не ограничивающие примеры таких частично гидрированных производных включают 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил и подобные.

Термин «арилокси» в данном описании относится к радикалу

-О-арилу, где арил такой, как определен выше. Не ограничивающие примеры включают фенокси, нафтокси, антраценилокси, фенантренилокси, фторенилокси, инденилокси и подобные.

Термин «ароил» в данном описании относится к радикалу

-С(=О)-арилу, где арил такой, как определен выше. Не ограничивающие примеры включают бензоил, нафтоил, антраценилкарбонил, фенантренилкарбонил, фторенилкарбонил, инденилкарбонил и подобные.

Термин «ариламино» в данном описании относится к радикалу

-NH-арилу, где арил такой, как определен выше. Не ограничивающие примеры включают фениламино, нафтиламино, антрацениламино, фенантрениламино, фторениламино, индениламино и подобные.

Термин «гетероарил» включает гетероциклические ароматические кольцевые системы, содержащие один или более гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, такие как фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, пиранил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тетразолил, тиадиазинил, индолил, изоиндолил, бензофурил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, пуринил, хиназолинил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, азепинил, диазепинил, акридинил и подобные. Гетероарил также включает частично гидрированные производные гетероциклических систем, указанных выше. Не ограничивающие примеры таких частично гидрированных производных включают 2,3-дигидробензофуранил, пирролинил, пиразолинил, инданил, индолинил, оксазолидинил, оксазолинил, оксазепинил и подобные.

Термин «гетероарилокси» в данном описании относится к радикалу -О-гетероарилу, где гетероарил такой, как описан выше.

Термин «гетероароил» в данном описании относится к радикалу -С(=О)-гетероарилу, где гетероарил такой, как определен выше.

Термин «гетероариламино» в данном описании относится к радикалу -NH-гетероарилу, где гетероарил такой, как определен выше.

Некоторые из указанных выше терминов могут возникать в структурной формуле более чем один раз, и в таких случаях каждый термин должен быть определен независимо от другого.

«Арил-С_1-6-алкил», «арил-С_1-6-алкокси» и подобные означают С_1-6-алкил или С_1-6-алкокси, такие, как определены выше, замещенные арилом, таким, как определен выше, например:

Термин «необязательно замещенный» в данном описании означает, что указанные группы являются либо незамещенными, либо замещены одним или более указанными заместителями. Если указанные группы замещены более чем одним заместителем, заместители могут быть одинаковыми или разными.

Термин «лечение» в данном описании означает управление и заботу о пациенте с целью борьбы с заболеванием, расстройством или состоянием. Термин включает задержку развития заболевания, расстройства или состояния, облегчение или ослабление симптомов и осложнений и/или излечивание или устранение заболевания, расстройства или состояния. Лечимым пациентом предпочтительно является млекопитающее, в частности человек.

Описание изобретения

Данное изобретение относится к соединению общей формулы (I):

где

(i) R¹ является

- разветвленным С_4-8-алкилом, разветвленным С_4-8-алкенилом или разветвленным С_4-8-алкинилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами,

- С_3-5-циклоалкилом, С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом, которые могут быть необязательно замещены в любом положении одним или более галогенами и

А является

(ii) R¹ является этилом, н-пропилом или изопропилом и

А является

Z и X независимо являются -N=, -CH=, -CF= или -C(CF₃)=,

W является -N= или -CR³=,

Y является -N= или -CR⁴=,

R^2a, R^2b, R³ и R⁴ независимо являются

- водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, арил-С_1-6-алкилом, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилокси, циано, нитро, С_1-6-алкилсульфанилом, С_1-6-алкилсульфонилом или -C(=O)NR^4aR^4b, где R^4a и R^4b независимо являются водородом, С_1-6-алкилом или арил-С_1-6-алкилом,

- С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, которые могут быть необязательно замещены в любом положении одним или более заместителями, выбранными из арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси и С_1-6-алкокси,

- арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, циано, арила, гетероарила и С_3-8-циклоалкила,

- ароилом, гетероароилом, арилокси, гетероарилокси, ариламино или гетероариламино, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из арила, гетероарила, С_1-10-алкила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси, С_1-6-алкокси, циано, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино и гидрокси,

- или два из R^2a, R^2b, R³ и R⁴ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик,

при условии, что соединение не должно быть

а также его любому диастереомеру или энантиомеру или таутомерной форме, включая их смеси, или к фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом, С_3-5-циклоалкилом или С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами.

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом, С_3-5-циклоалкилом или С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом.

В другом варианте R¹ является 1,1-(диметил)пропилом, 1-этилпропилом, циклопропилметилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или 1-циклопропил-1-метилэтилом.

В другом варианте R¹ является 1-этилпропилом, циклопропилметилом, циклопропилом или циклопентилом.

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом или С_3-5-циклоалкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами.

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом или С_3-5-циклоалкилом.

В другом варианте R¹ является 1-этилпропилом, циклопропилом или циклопентилом.

В другом варианте R¹ является изопропилом.

В другом варианте А является

где R^2a, R^2b, R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I).

В другом варианте А является

где R^2a, R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I).

В другом варианте А является

В другом варианте R^2a, R^2b, R³ и R⁴ независимо выбирают из

- водорода, гидрокси, галогена, трифторметила, трифторметокси, С_2-10-алканоила, С_4-9-циклоалканоила или С_4-9-гетероциклоалканоила или

- арил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкокси или ароила, которые могут быть необязательно замещены, как определено в формуле (I).

- водорода, гидрокси, галогена, трифторметила, трифторметокси, С_2-10-алканоила, С_4-9-циклоалканоила или С_4-9-гетероциклоалканоила,

- фенил-С_1-6-алкила, фенил-С_1-6-алкокси или бензоила, которые необязательно замещены одним или двумя заместителями, выбранными из галогена и С_1-6-алкокси.

В другом варианте R^2a, R^2b и R⁴ являются водородом и R³ отличен от водорода.

В другом варианте R³ является галогеном, трифторметилом или трифторметокси.

В другом варианте изобретение относится к соединению общей формулы (I₁):

где А такой, как определен в формуле (I) или в любом представленном выше варианте.

В другом варианте изобретение относится к соединению общей формулы (I₂):

В другом варианте изобретение относится к соединению общей формулы (I₃):

где R¹ является

- С_3-5-циклоалкилом, С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом, которые могут быть необязательно замещены в любом положении одним или более галогенами,

- этилом, н-пропилом или изопропилом,

R^2a, R^2b, R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I).

В другом варианте данного изобретения соединение выбирают из

4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)фенола,

1-циклопентил-4-[4-(4-фторбензилокси)фенил]пиперазина,

1-(3-хлорфенил)-4-циклопентилпиперазина,

1-[4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)фенил]этанона,

1-(3,4-дихлорфенил)-4-(1-этилпропил)пиперазина,

{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}фенилметанона,

1-(4-бензилфенил)-4-(1-этилпропил)пиперазина,

циклопропил-{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}метанона,

(2-хлорфенил)-{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}метанона,

{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}-(4-фторфенил)метанона,

1-циклопентил-4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина,

1-циклопентил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина,

1-циклопентил-4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]хинолина,

7-хлор-4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]хинолина,

[4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)фенил]-(3,4-диметоксифенил)метанона,

[4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]фенилметанона,

2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)хиноксалина,

2-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)хиноксалина,

[6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пиперидин-1-илметанона,

2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)хинолина,

2-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-7-метокси-3-(4-метоксифенил)хинолина,

{6-[4-(1-циклопропил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}фенилметанона,

{4-[4-(1-циклопропил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}фенилметанона,

{4-[4-(1-циклопропил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}фенилметанола,

[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]-(4-фторфенил)метанона,

{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}-(4-фторфенил)метанона,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-6,7-диметоксихинолина,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-4-трифторметилхинолина,

2-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-6-метокси-4-трифторметилхинолина,

[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]фенилметанона,

[4-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]-(3-фтор-4-метоксифенил)метанона,

{6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}фенилметанона,

{2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-4-ил}фенилметанона,

{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}-(4-гидроксифенил)метанона,

{6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}пиперидин-1-ил-метанона,

N-бензил-6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-N-метилникотинамида,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-6-метоксихинолина,

6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-N-метил-N-фенилникотинамида,

{6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-(4-фторфенил)метанона,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-4-метилхинолина,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолина,

2-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-6-метоксихинолина,

2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксихинолина,

2-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-6-фтор-4-метилхинолина,

2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-трифторметилхинолина,

2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-пропилхинолина,

2-(4-этилпиперазин-1-ил)хинолина,

а также их любых диастереомеров или энантиомеров или таутомерных форм, включая их смеси, или их фармацевтически приемлемых солей.

В другом варианте изобретение относится к соединению общей формулы (I”):

где

R¹ является

- С_3-5-циклоалкилом, С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами,

А является

Z и X независимо являются -N=, -CH=, -CF= или -C(CF₃)=,

W является -N= или -CR³=,

Y является -N= или -CR⁴=,

R², R³ и R⁴ независимо являются

- водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, арил-С_1-6-алкилом, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилокси или циано или

- С_2-10-алканоилом или С_4-9-циклоалканоилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси и С_1-6-алкокси,

- арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, циано, арила, гетероарила и С_3-8-циклоалкила или

при условии, что соединение не должно быть

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом, С_3-5-циклоалкилом или С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом, таким как 1,1-(диметил)пропил, 1-этилпропил, циклопропилметил, циклопропил, циклобутил или циклопентил, например, 1-этилпропил, циклопропилметил или циклопентил.

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-8-алкилом или С_3-5-циклоалкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами, таким как разветвленный С_4-8-алкил или С_3-5-циклоалкил, например 1-этилпропил или циклопентил.

В другом варианте А является

где R², R³ и R⁴ такие, как определены в формуле (I”).

В другом варианте А является

В другом варианте R², R³ и R⁴ независимо выбирают из

- водорода, гидрокси, галогена, трифторметила, С_2-10-алканоила или С_4-9-циклоалканоила или

- арил-С_1-6-алкила, арил-С_1-6-алкокси или ароила, которые могут быть необязательно замещены, как определено в формуле (I”).

- водорода, гидрокси, галогена, трифторметила, С_2-10-алканоила или С_4-9-циклоалканоила,

В другом варианте R² и R⁴ оба являются водородом и R³ отличен от водорода.

В другом варианте изобретение относится к соединениям общей формулы (I₁):

где А такой, как определен в формуле (I”) или в любом представленном выше варианте.

В другом варианте изобретение относится к соединениям общей формулы (I₂):

Следовательно, в другом варианте данное изобретение относится к соединению общей формулы (I), а также к любым его диастереомерам или энантиомерам, или таутомерным формам, включая их смеси, или к фармацевтически приемлемым солям для применения в фармацевтической композиции.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим, в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (I) или любой его диастереомер или энантиомер, или таутомерную форму, включая их смеси, или фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Далее, данное изобретение относится к соединению общей формулы (I')

где R¹ является

- С_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом или С_2-8-алкинилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами,

А является

Z и X независимо являются -N=, -CH=, -CF= или -C(CF₃)=,

W является -N= или -CR³=,

Y является -N= или -CR⁴=,

R^2a, R^2b, R³ и R⁴ независимо являются

- водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, арил-С_1-6-алкилом, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилокси, циано, нитро, С_1-6-алкилсульфанилом, С_1-6-алкилсульфонилом или -C(=O)NR^4aR^4b, где R^4a и R^4b независимо являются водородом, С_1-6-алкилом или арил-С_1-6-алкилом, или

- арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, циано, арила, гетероарила и С_3-8-циклоалкила, или

а также их любым диастереомерам или энантиомерам или таутомерной форме, включая их смеси, или к фармацевтически приемлемым солям для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств и заболеваний, связанных с рецептором гистамина Н3.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединению общей формулы (II)

где

R² является водородом или С_1-4-алкилом,

(i) R¹ является

- разветвленным С_4-6-алкилом, разветвленным С_4-6-алкенилом или разветвленным С_4-6-алкинилом, при условии, что R¹ не является изобутилом,

- С_3-5-циклоалкилом, С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом,

А является

или

(ii) R¹ является

- этилом, н-пропилом или изопропилом,

А является

R³ является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси,

С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, арилом, арил-С_1-6-алкилом, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилом, С_3-8-циклоалкилокси, циано, нитро, С_1-6-алкилсульфанилом или С_1-6-алкилсульфонилом,

Z и X независимо являются -N=, -C(H)=, -C(F)=, -C(Cl)=,

-С(СN)= или -С(СF₃)=,

W является -N= или -C(R¹⁰)=,

Y является -N= или - C(R¹¹)=,

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо являются

- водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -SCF₃, амино, циано, нитро или -C(=O)NR¹⁴R¹⁵,

- С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилокси, С_1-6-алкилсульфанилом, С_1-6-алкилсульфонилом, С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, С_4-9-гетероциклоалкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,

- ароилом, гетероароилом, арилокси, гетероарилокси, ариламино или гетероариламино, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸,

- или два из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик или -О-С_1-6-алкилен-О-мостик,

R¹⁴ и R¹⁵ независимо являются водородом, С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкилом или R¹⁴ и R¹⁵ могут вместе образовывать С_3-6-алкиленовый мостик,

R¹⁶ независимо выбирают из арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси, NR¹⁹R²⁰ и С_1-6-алкокси,

R¹⁷ независимо выбирают из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси,

С_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, амино, С_1-6-алкилсульфонила, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, циано, арила, гетероарила и С_3-8-циклоалкила,

R¹⁸ независимо выбирают из арила, гетероарила, С_1-10-алкила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси, С_1-6-алкокси, циано, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино и гидрокси,

R¹⁹ и R²⁰ независимо являются водородом или С_1-6-алкилом, R¹⁹ и R²⁰ вместе могут образовывать С_3-6-алкиленовый мостик,

при условии, что соединение не должно быть

В одном варианте R¹ является разветвленным С_4-6-алкилом, С_3-5-циклоалкилом или С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом, при условии, что R¹ не является изобутилом.

В другом варианте R¹ является разветвленным С_4-6-алкилом или С_3-5-циклоалкилом, при условии, что R¹ не является изобутилом.

В другом варианте данного изобретения Z является -C(H)=,

-N= или -C(F)=.

В другом варианте данного изобретения Z является -C(H)= или -N=.

В другом варианте данного изобретения Z является -C(H)=.

В другом варианте данного изобретения Z является -N=.

В другом варианте данного изобретения Х является -C(H)=,

-N= или -C(F)=.

В другом варианте данного изобретения W является -N=.

В другом варианте данного изобретения W является -C(R¹⁰)=.

В другом варианте данного изобретения Y является -N=.

В другом варианте данного изобретения Y является -C(R¹¹)=.

В другом варианте R² является водородом.

В другом варианте R² является С_1-4-алкилом.

В другом варианте R² является метилом или этилом.

В другом аспекте данное изобретение относится к соединениям общей формулы (III)

где А и R³ такие, как определены в общей формуле (II).

В другом варианте изобретения R³ является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, С_1-10-алкилом, С_1-6-алкокси, арилом, арил-С_1-6-алкилом, амино, С_3-8-циклоалкилом, С_3-8-циклоалкокси, циано или нитро.

В другом варианте изобретения R³ является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, С_1-10-алкилом, С_1-6-алкокси, циано или нитро.

В другом варианте изобретения R³ является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, С_1-6-алкилом или циано.

В другом варианте изобретения R³ является водородом, галогеном или С_1-6-алкилом.

В другом варианте изобретения R³ является водородом или метилом.

В другом варианте изобретения R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо являются

- водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -SCF₃, амино или циано,

- С_1-10-алкилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкилокси, С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- ароилом, гетероароилом, арилокси, гетероарилокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸,

или два из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик или -О-С_1-6-алкилен-О-мостик.

- водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -SCF₃ или циано,

- С_1-10-алкилом, С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкилокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- арилом или арил-С_1-6-алкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,

- ароилом или арилокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸,

- водородом, галогеном или циано,

- С_1-10-алкилом или С_1-6-алкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- арилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,

- водородом, галогеном или циано,

- метилом, этилом, пропилом, изопропилом или С_1-6-алкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- водородом, галогеном или циано,

- С_1-10-алкилом, метокси, этокси или пропокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- водородом, галогеном или циано,

- С_1-10-алкилом или метокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- водородом, галогеном, или циано,

- фенилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,

- водородом, галогеном или циано,

- -С(=О)-фенилом или арилокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸,

- водородом, галогеном или циано,

- ароилом или -О-фенилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸,

В другом варианте изобретения R¹ является этилом или изопропилом.

В другом варианте изобретения R¹ является изопропилом.

В другом варианте изобретения R¹ является этилом.

В другом варианте изобретения R¹ и R² вместе образуют С_3-4-алкиленовый мостик.

В другом варианте изобретения R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо являются

- водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, циано или -C(=O)NR¹⁴R¹⁵,

- С_1-10-алкилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, С_4-9-гетероциклоалкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- ароилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸,

или два из R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик.

- водородом, галогеном, трифторметилом или -C(=O)NR¹⁴R¹⁵,

- С_1-10-алкилом, С_1-6-алкокси, С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_4-9-гетероциклоалканоилом или С_4-9-гетероциклоалкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- арилом, арил-С_1-6-алкилом или арил-С_1-6-алкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,

- С_1-10-алкилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- метилом, этилом, пропилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

- С_1-10-алкилом, пиперидин-алканоилом или пирролидин-алканоилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

В другом варианте изобретения R¹⁴ и R¹⁵ независимо являются метилом, этилом или бензилом.

В другом варианте изобретения R¹⁶ является галогеном, трифторметилом, трифторметокси и С_1-6-алкокси.

В другом варианте изобретения R¹⁷ является галогеном, гидрокси, трифторметилом, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилом, С_1-6-алкилсульфонилом или циано.

В другом варианте изобретения R¹⁷ является галогеном, трифторметилом, С_1-6-алкокси или С_1-6-алкилсульфонилом.

В другом варианте изобретения R¹⁸ является С_1-10-алкилом галогеном, трифторметилом, С_1-6-алкокси, циано, амино и гидрокси.

В другом варианте изобретения R¹⁸ является галогеном, С_1-6-алкокси и гидрокси.

В другом аспекте данное изобретение представляет применение соединения формулы (II) или (III) в фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция может в другом варианте изобретения содержать, в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение формулы (II) или (III) вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями. В другом варианте данное изобретение представляет такую фармацевтическую композицию в стандартной дозированной форме, содержащую от около 0,05 мг до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,1 мг до около 500 мг, особенно предпочтительно от около 0,5 мг до около 200 мг соединения формулы (II) или (III).

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II')

где

R² является водородом или С_1-4-алкилом;

R¹ является

- R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик,

А является

Z и X независимо являются -N=, -C(H)=, -C(F)=, -C(Cl)=,

-С(СN)= или -С(СF₃)=,

W является -N= или -C(R¹⁰)=,

Y является -N= или - C(R¹¹)=,

- С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилокси, С_1-6-алкилсульфанилом или С_1-6-алкилсульфонилом, С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, С_4-9-гетероциклоалкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,

или два из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик или -О-С_1-6-алкилен-О-мостик,

а также их любым диастереомерам или энантиомерам, или таутомерной форме, включая их смеси, или к фармацевтически приемлемым солям для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств и заболеваний, связанных с рецептором гистамина Н3.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний и расстройств, в которых ингибирование рецептора гистамина Н3 играет значительную роль.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции, имеющей антагонистическое действие в отношении рецептора гистамина Н3 или обратное агонистическое действие в отношении рецептора гистамина Н3.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого как определено выше, для получения фармацевтической композиции для снижения веса.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для лечения избыточного веса или ожирения.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для подавления аппетита или для активации рефлекса насыщения.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения расстройств и заболеваний, связанных с избыточным весом или ожирением.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения расстройств аппетита, таких как булимия и избыточный аппетит.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для лечения IGT.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для задержки или профилактики развития от IGT к диабету 2 типа.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для задержки или профилактики развития от неинсулинозависимого диабета 2 типа до инсулинозависимого диабета 2 типа.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний и расстройств, в которых стимулирование рецептора гистамина Н3 играет значительную роль.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции, имеющей агонистическое действие в отношении рецептора гистамина Н3.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для лечения аллергического ринита, язвы или анорексии.

В другом варианте данное изобретение представляет применение соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, для получения фармацевтической композиции для лечения болезни Альцгеймера, нарколепсии или расстройств дефицита внимания.

В другом варианте данное изобретение представляет способ лечения расстройств или заболеваний, связанных с рецептором гистамина Н3, где способ включает введение пациенту, при необходимости такового, эффективного количества соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, или фармацевтической композиции, содержащей такое соединение.

В другом варианте данное изобретение представляет способ лечения расстройств или заболеваний, связанных с рецептором гистамина Н3, в котором эффективное количество соединения общей формулы (II'), такого, как определено выше, составляет от около 0,05 мг до около 2000 мг, предпочтительно от около 0,1 мг до около 1000 мг, особенно предпочтительно от около 0,5 мг до около 500 мг в день.

В другом варианте данное изобретение представляет способ лечения расстройств или заболеваний, связанных с рецептором гистамина Н3, где способ включает введение пациенту, при необходимости такового, эффективного количества соединения общей формулы (I), его любого диастереомера или энантиомера, или таутомерной формы, включая их смеси, или фармацевтически приемлемой соли, или содержащей их фармацевтической композиции.

В другом варианте данное изобретение относится к соединениям, обладающим антагонистическим или обратным агонистическим действием в отношении рецептора гистамина Н3, которые могут применяться для лечения широкого спектра состояний и расстройств, при которых желательна блокада рецептора гистамина Н3.

В другом варианте данное изобретение относится к соединениям, обладающим агонистическим действием в отношении рецептора гистамина Н3, которые могут применяться для лечения широкого спектра состояний и расстройств, при которых желательна активация рецептора гистамина Н3.

В предпочтительном варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением применяют для получения фармацевтических композиций для снижения веса.

В предпочтительном варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением применяют для получения фармацевтических композиций для лечения избыточного веса или ожирения.

В предпочтительном варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением применяют для получения фармацевтических композиций для подавления аппетита или активации рефлекса насыщения.

В более предпочтительном варианте соединения в соответствии с данным изобретением применяют для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения расстройств и заболеваний, связанных с избыточным весом или ожирением, таких как атеросклероз, гипертензия, IGT (ухудшенная переносимость глюкозы), диабет, особенно диабет 2 типа (NIDDM (неинсулинозависимый сахарный диабет)), дислипидемия, коронарная болезнь сердца, болезнь желчного пузыря, остеоартрит и различные типы рака, такие как рак матки, груди, простаты и толстой кишки.

В более предпочтительном варианте соединения в соответствии с данным изобретением применяют для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения расстройств аппетита, таких как булимия и избыточный аппетит.

В более предпочтительном варианте соединения в соответствии с данным изобретением применяют для получения фармацевтических композиций для лечения IGT.

В более предпочтительном варианте соединения в соответствии с данным изобретением применяют для получения фармацевтических композиций для профилактики и/или лечения диабета 2 типа. Такое лечение включает, кроме прочего, задержку или профилактику развития от IGT к диабету 2 типа, а также задержку или профилактику развития от неинсулинозависимого диабета 2 типа до инсулинозависимого диабета 2 типа.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения расстройств дыхательных путей, таких как астма, в качестве антидиаррейных средств, а также для модулирования секреции желудочной кислоты.

Более того, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения заболеваний, связанных с регулированием сна и бессонницы, и для лечения нарколепсии и расстройств дефицита внимания.

Более того, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться в качестве стимуляторов ЦНС или болеутоляющих средств.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения состояний, связанных с эпилепсией. Кроме того, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения тошноты и головокружения. Более того, они могут применяться в качестве регуляторов секреции гипоталамуса-гипофиза, антидепрессантов, модуляторов мозгового кровообращения и для лечения синдрома раздраженной толстой кишки.

Далее, соединения в соответствии с данным изобретением могут применяться для лечения слабоумия и болезни Альцгеймера.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения аллергического ринита, язвы или анорексии.

Соединения в соответствии с данным изобретением также могут применяться для лечения мигрени, см. McLeod et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1998), 43-50, и для лечения инфаркта миокарда, см. Mackins et al., Expert Opinion on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542.

В другом варианте изобретения лечение пациента соединением в соответствии с данным изобретением сочетают с диетой и/или упражнениями.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с одним или более дополнительными активными веществами в любом подходящем соотношении. Такие активные агенты могут быть выбраны из средств от ожирения, противодиабетических средств, противодислипидемических средств, гипотензивных средств, агентов для лечения осложнений, возникающих при или связанных с диабетом, и агентов для лечения осложнений и расстройств, возникающих при или связанных с ожирением.

Таким образом, в еще одном варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с одним или более средствами от ожирения или агентами, регулирующими аппетит.

Такие агенты могут быть выбраны из группы, включающей агонисты CART (кокаин-амфетамин-регулированного транскрипта), антагонисты NPY (нейропептида Y), агонисты МС4 (меланокортина 4), агонисты МС3 (меланокортина 3), антагонисты орексина, агонисты TNF (фактора некроза опухоли), агонисты CRF (рилизинг-фактора кортикотропина), антагонисты CRF BP (связывающего белка рилизинг-фактора кортикотропина), агонисты урокортина, b3 адренергические агонисты, такие как CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 или AZ-40140, агонисты MSH (меланоцит-стимулирующего гормона), антагонисты МСН (меланоцит-концентрирующего гормона), агонисты ССК (холецитокинина), ингибиторы повторного поглощения серотонина, такие как флуоксетин, сероксат или циталопрам, ингибиторы повторного поглощения серотонина и норадреналина, смешанные серотонин- и норадренергические соединения, агонисты 5НТ (серотонина), агонисты бомбезина, антагонисты галанина, гормон роста, факторы роста, такие как пролактин или плацентарный лактоген, соединения, выделяющие гормон роста, агонисты TRH (гормона, выделяющего тиреотропин), модуляторы UCP 2 или 3 (разобщающего белка 2 или 3), агонисты лептина, агонисты DA (бромокриптин, допрексин), ингибиторы липазы/амилазы, модуляторы PPAR (пролифератор-активированного рецептора пероксизома), модуляторы RXR (рецептора ретиноида Х), агонисты TR b, ингибиторы AGRP (родственного Агути белка), опиоидные антагонисты (такие как налтрексон), эксендин-4, GLP-1 и цилиарный нейротрофический фактор.

В одном варианте данного изобретения средством от ожирения является лептин.

В другом варианте средством от ожирения является дексамфетамин или амфетамин.

В другом варианте средством от ожирения является фенфлурамин или дексфенфлурамин.

В другом варианте средством от ожирения является сибутрамин.

В другом варианте средством от ожирения является орлистат.

В другом варианте средством от ожирения является мазиндол или фентермин.

В другом варианте средством от ожирения является фендиметразин, диэтилпропион, флуоксетин, бупропион, топирамат или экопипам.

В еще одном варианте соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с одним или более противодиабетическими агентами.

Соответствующие противодиабетические агенты включают инсулин, аналоги и производные инсулина, такие, как описаны в ЕР 0792290 (Novo Nordisk A/S), например, N^eB29-тетрадеканоил дес (В30) человеческий инсулин, EP 0214826 и ЕР 0705275, (Novo Nordisk A/S), например, Asp^В28 человеческий инсулин, US 5504188 (Eli Lilly), например, Lys^B28Pro^B29 человеческий инсулин, ЕР 0368187 (Aventis), например, Lantus®, которые включены сюда в качестве ссылки, производные GLP-1, такие, как описаны в WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), который включен сюда в качестве ссылки, а также перорально активные гипогликемические агенты.

Перорально активные гипогликемические агенты предпочтительно включают имидазолины, сульфонилмочевины, бигуаниды, меглитиниды, оксадиазолидиндионы, тиазолидиндионы, активаторы инсулина, ингибиторы a-глюкозидазы, агенты, действующие на АТФ-зависимый калиевый канал b-клеток, например, открыватели калиевых каналов, такие, как описаны в WO 97/26265, WO 99/0381 и WO 00/37474 (Novo Nordisk A/S), которые включены сюда в качестве ссылки, или митиглинид, или блокаторы калиевых каналов, такие как BTS-67582, натеглинид, антагонисты глюкагона, такие, как описаны в WO 99/01423 и WO 00/39088 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), которые включены сюда в качестве ссылки, агонисты GLP-1, такие, как описаны в WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S и Agouron Pharmaceuticals, Inc.), которые включены сюда в качестве ссылки, ингибиторы DPP-IV (дипептидилпептидазы-IV), ингибиторы PTPазы (протеин-тирозин-фосфатазы), ингибиторы печеночных ферментов, вовлеченных в стимулирование глюконеогенеза и/или гликогенолиза, модуляторы поглощения глюкозы, ингибиторы GSK-3 (гликогенсинтазы киназы-3), соединения, модифицирующие метаболизм жиров, такие как антилипидемические агенты, соединения, снижающие всасываемость пищи, PPAR (пролифератор-активированный рецептор пероксизома) и агонисты RXR (рецептора ретиноида Х), такие как ALRT-268, LG-1268 или LG-1069.

В одном варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с инсулином или аналогом или производным инсулина, таким как N^eB29-тетрадеканоил дес (В30) человеческий инсулин, Asp^В28 человеческий инсулин, Lys^B28Pro^B29 человеческий инсулин, Lantus®, или смешанной формой, содержащей один или более из перечисленных выше.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с сульфонилмочевиной, например, толбутамидом, хлорпропамидом, толазамидом, глибенкламидом, глипизидом, глимепиридом, гликазидом или глюбуридом.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с бигуанидом, например, метформином.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с меглитинидом, например, репаглинидом или натеглинидом.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с тиазолидиндионовым стимулятором инсулина, например, троглитазоном, циглитазоном, пиоглитазоном, розиглитазоном, изаглитазоном, дарглитазоном, энглитазоном, CS0011/Cl-1037 или Т 174 или соединения, описанные в WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 и WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), которые включены сюда в качестве ссылки.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании со стимуляторами инсулина, такими как GI 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LY510929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, или соединениями, описанными в WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192, WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation) и WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 и WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), которые включены сюда в качестве ссылки.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с ингибиторами a-глюкозидазы, например, воглибозой, эмиглитатом, миглитолом или акарбозой.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с агентом, действующим как АТФ-зависимый калиевый канал b-клеток, например, толбутамидом, глибенкламидом, глипизидом, гликазидом, BTS-37582 или репаглинидом.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с натеглинидом.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с антигиперлипидемическим агентом или антилипидемическим агентом, например, холестирамином, колестиполом, клофибратом, гемфиброзилом, ловастатином, правастатином, симвастатином, пробуколом или декстротироксином.

В другом варианте изобретения соединения в соответствии с данным изобретением вводят в сочетании с более чем одним из указанных выше соединений, например, в сочетании с метформином и сульфонилмочевиной, такой как глюбурид; с сульфонилмочевиной и акарбозой; с натеглинидом и метформином; акарбозой и метформином; с сульфонилмочевиной, метформином и троглитазоном; с инсулином и сульфонилмочевиной; с инсулином и метформином; с инсулином, метформином и сульфонилмочевиной; с инсулином и троглитазоном; с инсулином и ловастатином; и т.д.

Далее, соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться в сочетании с одним или более гипотензивными агентами. Примеры гипотензивных агентов включают b-блокаторы, такие как алпренолол, атенолол, тимолол, пиндолол, пропранолол и метопролол, ингибиторы АСЕ (ангиотензин-превращающего фермента), такие как беназеприл, каптоприл, эналаприл, фозиноприл, лизиноприл, квинаприл и рамиприл, блокаторы кальциевых каналов, такие как нифедипин, фелодипин, никардипин, израдипин, нимодипин, дилтиазем и верапамил, и a-блокаторы, такие как доксазозин, урапидил, празозин и теразозин. Более подробную информацию можно найти в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

Должно быть понятно, что любые подходящие сочетания соединений в соответствии с данным изобретением с диетой и/или упражнениями, одним или более из указанных выше соединений и, необязательно, одним или более активным веществом включены в объем данного изобретения.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут быть хиральными, то есть любые энантиомеры, такие как разделенные, чистые или частично очищенные энантиомеры или рацемические смеси, которые также включены в объем данного изобретения.

Далее, если в молекуле имеется дойная связь или частично или полностью насыщенная кольцевая система, или более чем один центр асимметрии, или связь с ограниченной способностью к вращению, могут быть образованы диастереомеры. Предполагается, что любые диастереомеры, разделенные, чистые или частично очищенные диастереомеры или их смеси включены в объем данного изобретения.

Далее, некоторые соединения в соответствии с данным изобретением могут существовать в различных таутомерных формах и предполагается, что любые таутомерные формы, которые способны образовывать соединения в соответствии с данным изобретением, включены в объем данного изобретения.

Данное изобретение также охватывает фармацевтически приемлемые соли соединений в соответствии с данным изобретением. Такие соли включают фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтически приемлемые соли металлов, аммиака и алкилированных солей аммония. Кислотно-аддитивные соли включают соли с неорганическими кислотами, а также с органическими кислотами. Показательные примеры подходящих неорганических кислот включают хлористоводородную, бромистоводородную, йодистоводородную, фосфорную, серную, азотную кислоты и подобные. Показательные примеры подходящих органических кислот включают муравьиную, уксусную, трихлоруксусную, трифторуксусную, пропионовую, бензойную, коричную, лимонную, фумаровую, гликолевую, молочную, малеиновую, яблочную, малоновую, миндальную, щавелевую, пикриновую, пировиноградную, салициловую, янтарную, метансульфоновую, этансульфоновую, винную, аскорбиновую, памовую, бисметиленсалициловую, этандисульфоновую, глюконовую, цитраконовую, аспартиновую, стеариновую, пальмитиновую, ЭДТК, гликолевую, п-аминобензойную, глутаминовую, бензолсульфоновую, п-толуолсульфоновую кислоты и подобные. Другие примеры фармацевтически приемлемых неорганических и органических кислотно-аддитивных солей включают фармацевтически приемлемые соли, перечисленные в J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, который включен сюда в качестве ссылки. Примеры солей с металлами включают соли лития, натрия, калия, магния и подобные. Примеры аммониевых и алкилированных аммониевых солей включают соли аммония, метиламмония, диметиламмония, триметиламмония, этиламмония, гилроксиэтиламмония, диэтиламмония, бутиламмония, тетраметиламмония и подобные.

Также в качестве фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей могут быть взяты гидраты, которые способны образовывать соединения в соответствии с данным изобретением.

Кислотно-аддитивные соли могут быть получены в виде прямых продуктов синтеза соединений. Альтернативно, свободные основания могут быть растворены в подходящем растворителе, содержащем соответствующую кислоту, и соль выделена выпариванием растворителя или другим методом разделения соли и растворителя.

Соединения в соответствии с данным изобретением могут образовывать сольваты со стандартными растворителями с низким молекулярным весом, с применением методов, хорошо известных специалистам в данной области техники. Такие сольваты также включены в объем данного изобретения.

Данное изобретение также охватывает пролекарства соединений в соответствии с данным изобретением, которые при введении претерпевают химическое превращение посредством метаболизма и становятся активными фармакологическими соединениями. В общем, такие пролекарства являются функциональными производными соединений в соответствии с данным изобретением, которые легко превращаются in vivo в требуемое соединение формулы (I). Обычные методы для выбора и получения подходящих производных пролекарств описаны, например, в “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Данное изобретение также включает активные метаболиты соединений в соответствии с данным изобретением.

Соединения в соответствии с данным изобретением взаимодействуют с рецептором гистамина Н3 и, следовательно, могут применяться для лечения широкого спектра состояний и расстройств, в которых преимущественную роль играет взаимодействие рецептора гистамина Н3.

Фармацевтические композиции

Соединения в соответствии с данным изобретением могут вводиться отдельно или в сочетании с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями, одной или несколькими дозами. Фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут быть составлены с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также другими известными адъювантами и разбавителями в соответствии с общепринятыми методами, такими как описано в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19^th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Фармацевтические композиции могут быть определенным образом сформированы для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, пульмонарный, местный (включая буккальный и подъязычный), чрескожный, интрацистернальный, внутрибрюшинный, вагинальный и парентеральный (включая подкожный, внутримышечный, подоболочечный, внутривенный и интрадермальный) пути, где предпочтительным является пероральный путь. Понятно, что предпочтительный путь зависит от общего состояния и возраста лечимого пациента, природы лечимого состояния и выбранного активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые дозированные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, пастилки, порошки и гранулы. Если приемлемо, они могут быть получены в оболочках, таких как энтеросолюбильные оболочки, или они могут быть получены таким образом, чтобы обеспечить контролируемое выделение активного ингредиента, такое как отложенное или пролонгированное выделение в соответствии с методами, известными в данной области техники.

Жидкие дозированные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы и эликсиры.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные впрыскиваемые растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, воспроизводимые в стерильные впрыскиваемые растворы или дисперсии непосредственно перед применением. Впрыскиваемые композиции депо также включены в объем данного изобретения.

Другие подходящие для введения формы включают суппозитории, спреи, мази, кремы, гели, ингалянты, кожные пластыри, имплантаты и т.д.

Типовая доза для перорального введения составляет от около 0,001 до около 100 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от около 0,01 до около 50 мг/кг массы тела в день, более предпочтительно от около 0,05 до около 10 мг/кг массы тела в день, при введении одной или несколькими дозами, например от 1 до 3 доз. Точная доза зависит от частоты и пути введения, пола, возраста, веса и общего состояния лечимого пациента, природы и тяжести лечимого состояния и любых лечимых сопутствующих заболеваний и других факторов, очевидных специалисту в данной области техники.

Композиции соответствующим образом могут быть в стандартных дозированных формах и получены методами, известными специалистам в данной области техники. Типовая стандартная лекарственная форма для перорального введения один или более раз в день, например, от 1 до 3 раз в день, может содержать от 0,05 до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,1 до около 500 мг и более предпочтительно от около 0,5 до около 200 мг. Для парентеральных путей введения, таких как внутривенный, подоболочечный, внутримышечный и подобные пути введения, типовые дозы составляют порядка половины дозы, применяемой для перорального введения. Соединения в соответствии с данным изобретением обычно применяют в виде свободного вещества или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Одним из примеров является кислотно-аддитивная соль соединения, имеющего применение в виде свободного основания. Если соединение формулы (I) содержит свободное основание, такие соли получают обычным методом, обработкой раствора или суспензии свободного основания формулы (I) химическим эквивалентом фармацевтически приемлемой кислоты, например, неорганической или органической кислоты. Примеры представлены выше. Физиологически приемлемые соли соединения с гидроксильной группой включают анион указанного соединения в сочетании с подходящим катионом, таким как ион натрия или аммония.

Для парентерального введения могут применяться растворы новых соединений формулы (I) в стерильном водном растворе, водном пропиленгликоле, или конопляном масле, или арахисовом масле. Такие водные растворы должны включать соответствующий буфер, при необходимости, и водный разбавитель, сначала являющийся изотоническим, и соответствующее количество физиологического раствора или глюкозы. Водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Применяемая стерильная водная среда легко получаема стандартными методами, известными специалистам в данной области техники.

Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, каолин, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, акацию, стеарат магния, стеариновую кислоту или низшие алкилэфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен или воду. Также носитель или разбавитель может включать любой материал для замедленного выделения, известный в данной области техники, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, Фармацевтические композиции, образованные объединением новых соединений формулы (I) и фармацевтически приемлемых носителей, легко вводятся в различных дозах, подходящих для описанных путей введения. Композиции могут быть получены в стандартных лекарственных формах методами, известными в области фармацевтики.

Композиции в соответствии с данным изобретением, подходящие для перорального введения, могут быть в отдельных дозированных формах, таких как капсулы или таблетки, каждая из которых содержит предопределенное количество активного ингредиента и которые могут включать подходящий наполнитель. Такие композиции могут быть в виде порошка или гранул, в виде раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или в виде эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле.

Если для перорального введения применяется твердый носитель, композиция может быть таблетирована, помещена в твердую желатиновую капсулу в виде порошка или гранул, или она может быть в виде лепешек или пастилок. Количество твердого наполнителя может широко варьироваться, но обычно составляет от около 25 мг до около 1 г. Если применяется жидкий носитель, композиция может быть в виде сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной впрыскиваемой жидкости, такой как водные или неводные жидкие суспензии или растворы.

Типовая таблетка, которая может быть получена обычными методами таблетирования, может содержать:

Наполнитель:
Активное соединение (в виде свободного соединения или его соли)	5,0 мг
Лактоза Ph. Eur	67,8 мг
Целлюлоза, микрокристаллическая (Avicel)	31,4 мг
Amberlite® IRP88*	1,0 мг
Стеарат магния Ph. Eur.	q.s.
Оболочка:
Гидроксипропилметилцеллюлоза	около 9 мг
Mywacett 9-40 T**	около 0,9 мг
* Полакрилин калия NF, разрыхлитель для таблеток, Rohm and Haas. ** Акрилированный моноглицерид, применяемый в качестве пластификатора для получения пленочных оболочек.

При желании, фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением могут содержать соединение формулы (I) в сочетании с другими фармакологически активными веществами, такими, как описаны выше.

ПРИМЕРЫ

В представленных ниже примерах следующие термины имеют представленные ниже общие значения:

ДИПЭА: диизопропилэтиламин

ДМСО: диметилсульфоксид

ТГФ: тетрагидрофуран

ВЭЖХ (метод A)

ЯМР спектр записывают на инструментах Bruker 300 МГц и 400 МГц. ВЭЖХ-МС осуществляют на инструменте Perkin Elmer (API 100). Применяемая колонка X-Terra C18, 5 мкм, 50×3 мм, элюирование проводят при 1,5 мл/мин при комнатной температуре с градиентом от 5 до 90% ацетонитрила в воде с 0,01% трифторуксусной кислоты в течение 7,5 мин.

ВЭЖХ (метод B)

Анализ с обратимой фазой проводят с применением УФ определений при 214 и 254 нм на колонке с силикагелем 218ТР54 4,6 мм х 150 мм С-18, которую элюируют при 1 мл/мин при температуре 42°С. Колонку уравновешивают 5% ацетонитрила, 85% воды и 10% раствора из 0,5% трифторуксусной кислоты в воде и элюируют линейным градиентом от 5% ацетонитрила, 85% воды и 10% раствора из 0,5% трифторуксусной кислоты до 90% ацетонитрила и 10% раствора из 0,5% трифторуксусной кислоты в течение 15 мин.

ВЭЖХ (метод С)

ОФ-анализ проводят с применением системы Alliance Waters 2695, оборудованной определителем двойной полосы Waters 2487. УФ данные собирают с применением колонки Symmetry C18, 3,5 мкм, 3,0 мм х 100 мм. Элюирование проводят с линейным градиентом 5-90% ацетонитрил, 90-0% вода и 5% трифторуксусная кислота (1,0%) в воде в течение 8 минут со скоростью потока 1,0 мл/мин.

Общая методика (А)

Общая методика (А) применяется для получения соединений общей формулы (Ia):

где -CH(R²⁰R²¹) является этилом, изопропилом, разветвленным С_4-6алкилом, разветвленным С_4-6-алкенилом, разветвленным С_4-6-алкинилом, С_3-5-циклоалкилом,

С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом, которые необязательно могут быть замещены одним или более галогенами.

К смеси монозамещенного пиперазина (15,2 ммоль) в подходящем растворителе, таком как ТГФ, добавляют кетон или альдегид (22,6 ммоль), воду, уксусную кислоту (45,0 ммоль) и затем NaCNBH₃ (18 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 55°С в течение 5,5 часов (кетоны) или при комнатной температуре в течение ночи (альдегиды) и затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (100 мл) и смесь экстрагируют растворителем, таким как этилацетат (3×40 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток может быть превращен в подходящую соль, такую как гидрохлорид, совместным выпариванием с кислотой, такой как 1-молярная водная хлористоводородная кислота, этанолом и толуолом, и остаток затем очищают перекристаллизацией.

Общая методика (В)

Соединения общей формулы (I) могут быть получены общей методикой (В):

Смесь монозамещенного пиперазина (2,00 ммоль), ДМСО (1,0 мл) и подходящего арил- или гетероарил галогенида (2,00 ммоль) и основания, такого как ДИПЭА (0,20 мл), перемешивают в течение одного часа при температуре 100°С и затем 18 часов при температуре 120°С. Добавляют воду и карбонат калия и смесь экстрагируют растворителем, таким как этилацетат (3×20 мл). Выделение и очистку проводят, как описано в общей методике (А).

Не доступные коммерчески замещенные 2-хлорхинолины получают, как описано в литературе: F. Effenberger, W. Hartmann, Chemische Berichte 1969, 102, 3260-3267.

Общая методика (С)

Соединения общей формулы (I) могут быть получены общей методикой (С):

Соединение формулы (I) может быть получено из подходящего монозамещенного пиперазина и подходящего арилбромида в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий в подходящем растворителе, таком как толуол, при подходящей температуре от 0°С до 150°С.

Пример 1

4-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)фенол

К суспензии 1-(4-гидроксифенил)пиперазина (2,70 г, 15,2 ммоль) в ТГФ (28 мл) добавляют циклопентанон (1,90 мл, 22,6 ммоль), воду (0,15 мл), уксусную кислоту (2,70 мл, 45,0 ммоль) и затем NaCNBH₃ (18 мл, 1 моль в ТГФ, 18 ммоль). Смесь перемешивают при температуре 55°С в течение 5,5 часов и затем концентрируют при пониженном давлении. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (100 мл) и этилацетат (40 мл) и смесь фильтруют. Полученное твердое вещество повторно суспендируют в метаноле (30 мл), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выстаивают при комнатной температуре в течение ночи. Фильтрация и сушка при пониженном давлении дают указанное в заголовке соединение (1,82 г, 49%) в виде твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,34 (м, 2H), 1,49 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,79 (м, 2H), 2,43 (м, 1H), 2,51 (м, 4H), 2,92 (м, 4H), 6,62 (д, J=8 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8 Гц, 2H), 8,78 (с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 247 (MH⁺); Rf: 2,70 мин.

Пример 2

1-Циклопентил-4-[4-(4-фторбензилокси)фенил]пиперазин

К суспензии гидроксида калия (0,165 г, 2,95 ммоль) в этаноле (4 мл) добавляют 4-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)фенол (0,25 г, 1,02 ммоль). Через 10 мин добавляют 4-фторбензилхлорид (0,18 мл, 0,22 г, 1,51 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 5 часов. Добавляют насыщенный водный раствор NaHCO₃ (20 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Перекристаллизация из метанола (4 мл) дает 0,125 г (35%) указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,34 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 1,62 (м, 2H), 1,81 (м, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,51 (м, 4H), 2,99 (м, 4H), 5,00 (с, 2H), 6,87 (м, 4H), 7,19 (т, J=8 Гц, 2H), 7,46 (м, 2H); ВЭЖХ-МС: m/z 355 (MH⁺); Rf: 4,73 мин.

Пример 3

1-(3-Хлорфенил)-4-циклопентилпиперазин

Соединение получают по методике примера 1, начиная с 1-(3-хлорфенил)пиперазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,34 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,51 (м, 4H), 3,14 (м, 4H), 6,78 (д, J=8 Гц, 1H), 6,88 (м, 2H), 7,19 (т, J=8 Гц, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 265 (MH⁺); Rf: 3,88 мин.

Пример 4

1-[4-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)фенил]этанон

Соединение получают по методике примера 1, начиная с 1-(4-ацетилфенил)пиперазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,30-1,88 (м, 8H), 2,45 (с, 3H), 2,45 (м, 1H), 2,51 (м, 4H), 3,31 (м, 4H), 6,95 (д, J=8 Гц, 2H), 7,79 (д, J=8 Гц, 2H); ВЭЖХ-МС: m/z 273 (MH+); Rf: 3,25 мин.

Пример 5

1-(3,4-Дихлорфенил)-4-(1-этилпропил)пиперазин

Соединение получают по методике примера 1, начиная с 1-(3,4-дихлорфенил)пиперазина и 3-пентанона.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,68 (т, J=7 Гц, 6H), 1,28 (м, 2H), 1,45 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 2,56 (ш. с, 4H), 3,12 (ш. с, 4H), 6,91 (м, 1H), 7,09 (ш. с, 1H), 7,36 (д, J=8 Гц, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 301 (MH+); Rf: 4,25 мин.

Пример 6

{4-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}фенилметанона гидрохлорид

Смесь 1-(3-пентил)пиперазина (0,31 г, 2,00 ммоль), ДМСО (1,0 мл), 4-фторбензофенон (0,40 г, 2,00 ммоль) и ДИПЭА (0,20 мл) перемешивают в течение одного часа при температуре 100°С и затем в течение 18 часов при температуре 120°С. Добавляют воду (50 мл) и карбонат калия (2 г) и смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт повторно растворяют в этаноле (10 мл) и 1-молярной водной HCl (4 мл) и раствор концентрируют при пониженном давлении. После совместного выпаривания с этанолом и толуолом остаток отверждают и перекристаллизовывают из ацетонитрила (100 мл). Получают 0,20 г (27%) указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,95 (м, 6H), 1,62 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 3,04-3,27 (м, 3H), 3,48 (м, 4H), 4,05 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 7,51 (м, 2H), 7,65 (м, 5H), 10,75 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 337 (MH⁺); Rf: 4,27 мин.

Пример 7

1-(4-Бензилфенил)-4-(1-этилпропил)пиперазина гидрохлорид

Смесь {4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}фенилметанона гидрохлорида (77 мг, 0,21 ммоль), трифторуксусной кислоты (2,0 мл) и триэтилсилана (0,5 мл) перемешивают при температуре 60°С в течение 20 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и смешивают с водой и карбонатом калия. Смесь экстрагируют этилацетатом (3×20 мл). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт повторно растворяют в этаноле и 1-молярной водной HCl и раствор концентрируют при пониженном давлении. После совместного выпаривания с этанолом и толуолом остаток отверждают. Получают 45 мг (61%) указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,98 (т, J=7 Гц, 6H), 1,64 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 3,04-3,23 (м, 5H), 3,48 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 3,85 (с, 2H), 6,93 (д, J=8 Гц, 2H), 7,10-7,30 (м, 7H), 10,05 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 323 (MH⁺); Rf: 4,93 мин.

Пример 8

Циклопропил-{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}метанона гидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 4-фторфенил(циклопропил)кетона.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,98 (м, 10H), 1,64 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 2,82 (ш. с, 1H), 3,04-3,23 (м, 3H), 3,49 (м, 4H), 4,04 (м, 2H), 7,07 (д, J=8 Гц, 2H), 7,96 (д, J=8 Гц, 2H), 10,95 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 301 (MH⁺); Rf: 4,03 мин.

Пример 9

(2-Хлорфенил)-{4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}метанона гидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 4-фторфенил(2-хлорфенил)кетона.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,98 (т, J=7 Гц, 6H), 1,64 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 3,08-3,23 (м, 3H), 3,50 (м, 4H), 4,06 (м, 2H), 7,08 (д, J=8 Гц, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,48 (м, 1H), 7,50-7,61 (м, 4H), 10,85 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 371 (MH⁺); Rf: 4,43 мин.

Пример 10

{4-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}-(4-фторфенил)метанона гидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 4,4'-дифторбензофенона.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,98 (т, J=7 Гц, 6H), 1,66 (м, 2H), 1,89 (м, 2H), 3,08-3,25 (м, 3H), 3,41-3,53 (м, 4H), 4,05 (м, 2H), 7,09 (д, J=8 Гц, 2H), 7,38 (м, 2H), 7,69 (д, J=8 Гц, 2H), 7,76 (м, 2H), 10,80 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 355 (MH⁺); Rf: 4,37 мин.

Пример 11

1-Циклопентил-4-(6-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин

Соединение получают по методике примера 1, начиная с 1-(6-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,34 (м, 2Н), 1,50 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,80 (м, 2Н), 2,45-2,51 (м, 5Н), 3,52 (м, 4H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 7,11 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (т, J=8 Гц, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 300 (MH⁺); Rf: 4,10 мин.

Пример 12

1-Циклопентил-4-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин

Соединение получают по методике примера 1, начиная с 1-(5-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,36 (м, 2H), 1,50 (м, 2H), 1,60 (м, 2H), 1,80 (м, 2H), 2,45-2,52 (м, 5H), 3,58 (м, 4H), 6,92 (д, J=8 Гц, 1H), 7,78 (ш. д, J=8 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 300 (МH⁺); Rf: 3,87 мин.

Пример 13

1-Циклопентил-4-(3-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин

Соединение получают по методике примера 1, начиная с 1-(3-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,29-1,65 (м, 6H), 1,80 (м, 2H), 2,45 (м, 1H), 2,52 (м, 4H), 3,18 (м, 4H), 7,16 (м, 1H), 8,02 (м, 1H), 8,49 (м, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 300 (МH⁺); Rf: 3,70 мин.

Пример 14

2-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]хинолина гидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 2-хлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,99 (т, J=7 Гц, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,94 (м, 2H), 3,12 (ш. с, 1H), 3,33 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,93 (м, 2H), 4,83 (м, 2H), 7,44-7,58 (м, 2H), 7,76 (м, 1H), 7,92 (м, 1H), 8,25 (ш. с, 1H), 8,42 (м, 1H), 11,20 (ш. с, H); ВЭЖХ-МС: m/z 284 (МH⁺); Rf: 3,03 мин.

Пример 15

7-Хлор-4-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]хинолина гидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 4,7-дихлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,00 (т, J=7 Гц, 6H), 1,67 (м, 2H), 1,95 (м, 2H), 3,15 (ш. с, 1H), 3,30-3,70 (м, 4H), 4,05 (м, 2H), 4,20 (м, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 8,28 (м, 2H), 8,83 (м, 1H), 11,35 (ш. с, H); ВЭЖХ-МС: m/z 318 (МH⁺); Rf: 3,13 мин.

Пример 16

[4-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)фенил]-(3,4-диметоксифенил)метанона гидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 4'-фтор-3,4-диметоксибензофенона.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,55 (м, 2H), 1,65-1,90 (м, 4H), 2,02 (м, 2H), 3,05-3,40 (м, 4H), 3,55 (м, 3H), 3,81 (с, 3H), 3,88 (с, 3H), 4,08 (м, 2H), 7,10 (м, 3Н), 7,29 (м, 2H), 7,69 (д, J=8 Гц, 2H), 10,78 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 395 (МH⁺); Rf: 3,03 мин.

Пример 17

[4-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]фенилметанона гидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 3,4,5-трифторбензофенона.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,55 (м, 2H), 1,65-1,90 (м, 4H), 2,02 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 3,50-3,71 (м, 7H), 7,42 (м, 2H), 7,58 (м, 2H), 7,68-7,78 (м, 3H), 10,90 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 371 (МH⁺) Rf: 2,77 мин.

Пример 18

2-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)хиноксалина гидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 2-хлорхиноксалина и применяя пропионитрил в качестве растворителя.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,55 (м, 2H), 1,64-1,90 (м, 4H), 2,02 (м, 2H), 3,15 (м, 2H), 3,42-3,65 (м, 5H), 4,71 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,67 (м, 2H), 7,88 (ш.д, J=8 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 10,92 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z 283 (МH⁺); Rf: 1,70 мин.

Пример 19

2-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)хиноксалина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,41 (м, 2H), 0,66 (м, 2H), 1,18 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,52-3,69 (м, 4H), 4,71 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 8,90 (с, 1H), 11,17 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 269 (МH⁺); Rf: 1,73 мин.

Пример 20

[6-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]пиперидин-1-илметанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,45-2,08 (м, 14H), 3,06 (м, 2H), 3,38-3,61 (м, 9H), 4,44 (м, 2H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8 Гц, 1 Гц, 1H), 8,19 (д, J=1 Гц, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z (МH⁺).

Соединение получают по методике примера 6 (общая методика (В)), используя 1-(6-хлорникотиноил)пиперидин (Thunus, Ann. Pharm. Fr. 1977, 35, 197).

Пример 21

2-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,62 (м, 2H), 1,82 (м, 2H), 1,96 (м, 2H), 2,09 (м, 2H), 3,25 (м, 2H), 3,55-3,70 (м, 5H), 4,83 (м, 2H), 7,46-7,60 (м, 2H), 7,80 (м, 1H), 7,94 (м, 1H), 8,13 (м, 1H), 8,42 (м, 1H), 11,52 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 282 (МH⁺); Rf: 0,34 мин.

Пример 22

2-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)-7-метокси-3-(4-метоксифенил)хинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,53 (м, 2H), 1,63-1,86 (м, 4H), 1,98 (м, 2H), 3,05 (м, 2H), 3,33-3,52 (м, 5H), 3,75 (м, 2H), 3,82 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 7,08 (д, J=8 Гц, 2H), 7,13 (дд, J=8 Гц, 1 Гц, 1H), 7,49 (ш. с, 1H), 7,61 (д, J=8 Гц, 2H), 7,83 (д, J=8 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 11,29 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 418 (МH⁺); Rf: 3,40 мин.

Пример 23

{6-[4-(1-Циклопропил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}фенилметанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,48-0,62 (м, 4H), 1,22-1,39 (м, 7H), 3,14 (м, 2H), 3,69 (м, 4H), 4,64 (м, 2H), 7,08 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (м, 2H), 7,61-7,72 (м, 3H), 8,00 (дд, J=8 Гц, 1 Гц, 1H), 8,52 (д, J=1 Гц, 1H), 11,27 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 350 (МH⁺); Rf: 3,03 мин.

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 2-хлор-5-бензоилпиридина (T.D. Penning et al., J. Med. Chem. 2000, 43, 721-735).

Пример 24

{4-[4-(1-Циклопропил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}фенилметанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,48-0,63 (м, 4H), 1,23-1,40 (м, 7H), 3,18 (м, 2H), 3,56 (м, 2H), 3,69 (м, 2H), 3,84 (м, 2H), 7,42 (м, 2H), 7,58 (м, 2H), 7,66-7,76 (м, 3H), 10,90 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 385 (МH⁺); Rf: 3,73 мин.

Пример 25

{4-[4-(1-Циклопропил-1-метилэтил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}фенилметанола гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,47-0,61 (м, 4H), 1,23-1,34 (м, 7H), 3,12 (м, 2H), 3,29 (м, 2H), 3,65 (м, 4H), 5,66 (м, 1H), 6,08 (м, 1H), 7,06 (м, 2H), 7,19-7,40 (м, 5H), 10,40 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 387 (МH⁺); Rf: 3,40 мин.

Соединение получают восстановлением с боргидридом натрия из примера 24.

Пример 26

[4-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]-(4-фторфенил)метанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,40 (м, 2H), 0,66 (м, 2H), 1,13 (м, 1H), 3,02-3,23 (м, 5H), 3,52-3,68 (м, 5H), 7,40 (м, 4H), 7,82 (м, 2H), 10,55 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 375 (МH⁺); Rf: 2,78 мин.

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 3,4,5,4'-тетрафторбензофенона. Последний получают ацилированием фторбензола с 3,4,5-трифторбензоилхлоридом по Фриделю-Крафтсу.

Пример 27

{4-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]-3,5-дифторфенил}-(4-фторфенил)метанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,97 (т, J=7 Гц, 6H), 1,68 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 3,06-3,26 (м, 3H), 3,52 (м, 4H), 3,75 (м, 2H), 7,41 (м, 4H), 7,82 (м, 2H), 10,31 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 391 (МH⁺); Rf: 3,00 мин.

Пример 28

2-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]-6,7-диметоксихинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,99 (т, J=7 Гц, 6H), 1,66 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 3,29 (м, 2H), 3,56 (м, 4H), 3,88 (с, 3H), 3,92 (с, 3H), 4,72 (м, 2H), 7,31-7,43 (м, 2H), 7,82 (ш. с, 1H), 8,30 (ш. с, 1H), 10,95 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 344 (МH⁺); Rf: 2,00 мин.

Соединение получают по методике примера 6 из 2-хлор-6,7-диметоксихинолина (Pettit., Can. J. Chem. 1964, 42, 1764).

Пример 29

2-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]-4-трифторметилхинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,99 (т, J=7 Гц, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 3,08 (м, 1H), 3,19 (м, 2H), 3,52 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 4,77 (м, 2H), 7,48 (т, J=7 Гц, 1H), 7,72 (м, 2H), 7,88 (м, 2H), 11,19 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 352 (МH⁺); Rf: 3,70 мин.

Соединение получают из 2-хлор-4-трифторметилхинолина. Последний получают, как описано в литературе: R.D. Westland et al., J. Med. Chem. 1973, 16, 319-327.

Пример 30

2-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-6-метокси-4-трифторметилхинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,40 (м, 2H), 0,67 (м, 2H), 1,14 (м, 1H), 3,01-3,16 (м, 4H), 3,46 (м, 2H), 3,64 (м, 2H), 3,87 (с, 3H), 4,66 (м, 2H), 7,16 (ш. с, 1H), 7,43 (дд, J=7 Гц, 1 Гц, 1H), 7,68 (с, 1H), 7,73 (д, J=7 Гц, 1H), 10,70 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 366 (МH⁺); Rf: 3,63 мин.

Пример 31

[4-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]фенилметанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,40 (м, 2H), 0,67 (м, 2H), 1,14 (м, 1H), 3,03-3,20 (м, 4H), 3,60 (м, 6H), 7,40 (м, 2H), 7,58 (м, 2H), 7,70 (м, 3H), 10,60 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 357 (МH⁺); Rf: 3,53 мин.

Пример 32

[4-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]-(3-фтор-4-метоксифенил)метанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,41 (м, 2H), 0,65 (м, 2H), 1,15 (м, 1H), 3,06 (м, 2H), 3,18 (м, 2H), 3,50-3,70 (м, 6H), 3,95 (с, 3H), 7,33 (т, J=8 Гц, 1H), 7,41 (м, 2H), 7,60 (м, 2H), 10,79 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 405 (МH⁺); Rf: 3,67 мин.

Пример 33

{6-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}фенилметанона гидрохлорид

1H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,97 (т, J=7 Гц, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,90 (м, 2H), 3,02-3,22 (м, 3H), 3,49-3,69 (м, 4H), 4,60 (м, 2H), 7,08 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (м, 2H), 7,68 (м, 3H), 7,99 (дд, J=8 Гц, 1 Гц, 1H), 8,50 (д, J=1 Гц, 1H), 10,90 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 338 (МH⁺); Rf: 3,00 мин.

Пример 34

{2-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-4-ил}фенилметанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,97 (т, J=7 Гц, 6H), 1,63 (м, 2H), 1,85 (м, 2H), 3,12 (м, 3H), 3,47 (м, 4H), 4,43 (м, 2H), 6,91 (д, J=6 Гц, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,58 (т, J=8 Гц, 2H), 7,70-7,84 (м, 3H), 8,33 (д, J=6 Гц, 1H), 10,43 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 338 (МH⁺); Rf: 2,97 мин.

Соединение получают из 2-хлор-4-бензоилпиридина. Последний получают ацилированием бензола с 2-хлор-4-хлоркарбонилпиридином по Фриделю-Крафтсу.

Пример 35

{4-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]фенил}-(4-гидроксифенил)метанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,97 (т, J=7 Гц, 6H), 1,65 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 3,05-3,25 (м, 3H), 3,35-3,55 (м, 4H), 4,02 (м, 2H), 6,89 (д, J=8 Гц, 2H), 7,08 (д, J=8 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8 Гц, 2H), 7,63 (д, J=8 Гц, 2H), 10,36 (с, 1H), 10,60 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 353 (МH⁺); Rf: 2,13 мин.

Пример 36

{6-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}пиперидин-1-ил-метанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,97 (т, J=7 Гц, 6H), 1,50 (м, 4H), 1,63 (м, 4H), 1,89 (м, 2H), 3,05-3,20 (м, 3H), 3,50 (м, 8H), 4,46 (м, 2H), 7,04 (м, 1H), 7,70 (м, 1H), 8,18 (ш. с, 1H), 10,90 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 345 (МH⁺); Rf: 2,27 мин.

Пример 37

N-Бензил-6-[4-(1-этилпропил)пиперазин-1-ил]-N-метилникотинамида гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,97 (т, J=7 Гц, 6H), 1,63 (м, 2H), 1,88 (м, 2H), 2,89 (с, 3H), 3,09 (м, 3H), 3,50 (м, 4H), 4,45 (м, 2H), 4,62 (ш. с, 2H), 7,02 (д, J=8 Гц, 1H), 7,25-7,41 (м, 5H), 7,78 (м, 1H), 8,28 (ш. с, 1H), 10,78 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 381 (МH⁺); Rf: 3,10 мин.

Пример 38

2-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]-6-метоксихинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,98 (т, J=7 Гц, 6H), 1,66 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 3,11 (м, 1H), 3,31 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,82 (м, 2H), 3,88 (с, 3H), 4,74 (м, 2H), 7,41 (ш. с, 2H), 7,53 (м, 1H), 8,12 (ш. с, 1H),8,34 (ш. с, 1H), 10,95 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 314 (МH⁺); Rf: 2,17 мин.

Пример 39

6-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]-N-метил-N-фенилникотинамида гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,95 (т, J=7 Гц, 6H), 1,62 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 3,05 (м, 3H), 3,34 (с, 3H), 3,43 (м, 4H), 4,35 (м, 2H), 6,76 (д, J=8 Гц, 1H), 7,21 (м, 3H), 7,31 (м, 2H), 7,42 (дд, J=8 Гц, 1 Гц, 1H), 8,01 (д, J=1 Гц, 1H), 10,54 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 367 (МH⁺); Rf: 2,90 мин.

Пример 40

{6-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]пиридин-3-ил}-(4-фторфенил)метанона гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,95 (т, J=7 Гц, 6H), 1,62 (м, 2H), 1,83 (м, 2H), 3,10 (м, 3H), 3,45-3,65 (м, 4H), 4,55 (м, 2H), 7,05 (д, J=8 Гц, 1H), 7,38 (д, J=8 Гц, 2H), 7,78 (дд, J=8 Гц, 4 Гц, 2H), 7,96 (дд, J=8 Гц, 1 Гц, 1H), 8,48 (д, J=1 Гц, 1H), 10,85 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 356 (МH⁺); Rf: 2,40 мин.

Пример 41

2-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]-4-метилхинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,98 (т, J=7 Гц, 6H), 1,64 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,69 (с, 3H), 3,12 (м, 1H), 3,32 (м, 2H), 3,57 (м, 2H), 3,94 (м, 2H), 4,86 (м, 2H), 7,53 (ш. с, 2H), 7,80 (м, 1H), 8,01 (м, 1H), 8,32 (ш. с, 1H), 11,20 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 298 (МH⁺); Rf: 1,26 мин.

Пример 42

2-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]-5,6,7,8-тетрагидрохинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,98 (т, J=7 Гц, 6H), 1,50-2,03 (м, 8H), 2,63 (м, 2H), 2,90 (м, 2H), 3,00-3,33 (м, 3H), 3,50 (м, 2H), 3,75 (м, 2H), 4,48 (м, 2H), 7,13 (ш. с, 1H), 7,75 (ш. с, 1H), 11,10 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 288 (МH⁺); Rf: 1,83 мин.

Соединение получают из 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина (S.C. Zimmerman, Z. Zeng, J. Org. Chem. 1990, 55, 4789-5791).

Пример 43

2-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-6-метоксихинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,41 (м, 2H), 0,66 (м, 2H), 1,18 (м, 1H), 3,02 (м, 2H), 3,13 (м, 2H), 3,52-3,69 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,71 (м, 2H), 7,41 (ш. с, 2H), 7,53 (м, 1H), 8,12 (ш. с, 1H), 8,34 (ш. с, 1H), 11,38 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 298 (МH⁺); Rf: 1,87 мин.

Пример 44

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксихинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,32 (д, J=7 Гц, 6H), 3,28 (м, 2H), 3,53 (м, 3H), 3,80 (м, 1H), 3,85 (с, 3H), 4,85 (м, 2H), 7,43 (ш. с, 2H), 7,59 (д, J=8 Гц, 1H), 8,27 (ш. с, 1H), 8,34 (ш. с, 1H), 8,40 (д, J=8 Гц, 1H), 11,60 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 286 (МH⁺); Rf: 1,77 мин.

Пример 45

2-[4-(1-Этилпропил)пиперазин-1-ил]-6-фтор-4-метилхинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,98 (т, J=7 Гц, 6H), 1,64 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,67 (с, 3H), 3,12 (м, 1H), 3,32 (м, 2H), 3,57-4,00 (м, 4H), 4,85 (м, 2H), 7,57 (ш. с, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,82 (м, 1H), 8,33 (ш. с, 1H), 11,10 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 316 (МH⁺); Rf: 1,92 мин.

Соединение получают из 2-хлор-6-фтор-4-метилхинолина, который получают ацетоацетилированием 4-фторанилина с последующим медиированным кислотой замыканием кольца и превращением полученного карбостирила в хлорхинолин обработкой оксихлоридом фосфора.

Пример 46

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,19 (м, 2H), 3,52 (м, 3H), 3,72 (м, 2H), 4,79 (м, 2H), 7,45 (м, 2H), 7,68 (м, 1H), 7,86 (м, 1H), 8,03 (м, 1H), 8,31 (м, 1H), 11,45 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 256 (МH⁺); Rf: 1,47 мин.

Пример 47

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксихинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,81 (м, 2H), 1,20 (ш. с, 2H), 2,86 (ш. с, 1H), 3,25-3,75 (м, 4H), 3,85 (с, 3H), 4,09 (м, 2H), 4,73 (м, 2H), 7,41 (м, 2H), 7,55 (м, 1H), 8,14 (м, 1H), 8,37 (м, 1H), 11,51 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 284 (МH⁺); Rf: 1,80 мин.

Пример 48

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-трифторметоксихинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,17 (м, 2H), 3,52 (м, 3H), 3,68 (м, 2H), 4,79 (м, 2H), 7,56 (д, J=8 Гц, 1H), 7,68 (ш. д, J=7 Гц, 1H), 7,91 (ш. с, 1H), 8,04 (ш. с, 1H), 8,35 (ш. д, J=7 Гц, 1H), 11,28 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 340 (МH⁺); Rf: 3,04 мин.

Пример 49

6-Хлор-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-хинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,81 (м, 2H), 1,14 (ш. с, 2H), 2,88 (ш. с, 1H), 3,25-3,70 (м, 6H), 4,67 (м, 2H), 7,44 (д, J=8 Гц, 1H), 7,61 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (м, 1H),7,91 (ш. с, 1H), 8,18 (ш. д, J=8 Гц, 1H), 10,75 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 288 (МH⁺); Rf: 1,77 мин.

Пример 50

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-трифторметоксихинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,81 (м, 2H), 1,15 (ш. с, 2H), 2,88 (ш. с, 11-1), 3,20-3,70 (м, 6H), 4,68 (м, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,59 (ш. д, J=8 Гц, 1H), 7,82 (м, 2H), 8,27 (д, J=8 Гц, 1H), 10,89 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 338 (МH⁺); Rf: 2,24 мин.

Пример 51

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-8-трифторметилхинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,10 (м, 2H), 3,51 (м, 5H), 4,72 (м, 2H), 7,38 (т, J=8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8 Гц, 1H), 7,95 (ш. д, J=7 Гц, 1H), 8,05 (ш. д, J=7 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8 Гц, 1H), 10,66 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z 324 (МH⁺); Rf: 3,08 мин.

Пример 52

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-трифторметилхинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,12 (м, 2H), 3,50-3,68 (м, 5H), 4,78 (м, 2H), 7,52(д, J=7 Гц, 1H), 7,88 (м, 2H), 8,26 (ш. с, 1H), 8,36 (д, J=7 Гц, 1H), 10,95 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z 324 (МH⁺); Rf: 2,11 мин.

Пример 53

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-пропилхинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,91 (т, J=7 Гц, 3H), 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 1,66 (секст, J=7 Гц, 2H), 2,70 (т, J=7 Гц, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,48-3,90 (м, 5H), 4,81 (м, 2H), 7,52 (м, 1H), 7,63 (м, 1H), 7,70 (ш. с, 1H), 8,09 (ш. с, 1H), 8,34 (ш. с, 1H), 11,35 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 298 (МH⁺) Rf: 1,97 мин.

Пример 54

6,8-Дифтор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,09 (м, 2H), 3,51 (м, 5H), 4,66 (м, 2H), 7,45-7,58 (м, 3H), 8,18 (д, J=7 Гц, 1H), 10,92 (ш. с, 1H).

Пример 55

8-Фтор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,09 (м, 2H), 3,52 (м, 5H), 4,70 (м, 2H), 7,24 (м, 1H), 7,40 (м, 2H), 7,59 (д, J=7 Гц, 1H), 8,20 (д, J=7 Гц, 1H), 10,84 (ш. с, 1H).

Пример 56

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-трифторметилхинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,81 (м, 2H), 1,19 (ш. с, 2H), 2,88 (ш. с, 1H), 3,20-3,70 (м, 6H), 4,73 (м, 2H), 7,52 (д, J=8 Гц, 1H), 7,86 (м, 2H), 8,26 (ш. с, 1H), 8,33 (д, J=8 Гц, 1H), 11,12 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 322 (МH⁺); Rf: 2,41 мин.

Пример 57

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-пропилхинолина гидрохлорид

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H), 1,18 (ш. с, 2H), 1,66 (секст, J=7 Гц, 2H), 2,69 (т, J=7 Гц, 2H), 2,85 (ш. с, 1H), 3,30-3,75 (м, 6H), 4,72 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,69 (ш. с, 1H), 7,97 (ш. с, 1H), 8,33 (ш. с, 1H), 11,20 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 296 (МH⁺); Rf: 1,97 мин.

Пример 58

2-(4-Этилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Ссылка на S. Cacchi et al., SynLett 1997, 1400-1402.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,30 (т, J=7 Гц, 3H), 3,15 (м, 4H), 3,55-3,85 (м, 4H), 4,81 (м, 2H), 7,47 (м, 1H), 7,53 (м, 1H), 7,74 (м, 1H), 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 8,13 (ш. с, 1H), 8,40 (ш. с, 1H), 11,34 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 242 (МH⁺); Rf: 1,04 мин.

Пример 59 (общая методика (В))

3-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-фенилпиридазин, гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В), начиная с 1-изопропилпиперазина и 3-хлор-6-фенилпиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).

¹H ЯМР (D₂O): δ 1,46 (д, 6H); 3,28 (м, 2H); 3,48 (м, 2H); 3,64-3,84 (м, 3H); 4,57 (м, 2H); 7,63-7,72 (м, 4H); 7,90 (м, 2H); 8,12 (д, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=283,2 (М+1); R_t=1,52 мин.

Пример 60 (общая методика (В))

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)-6-(4-метансульфонилфенил)-пиридазин

Соединение получают по общей методике (В), начиная с 1-циклопентилпиперазина и 3-хлор-6-(4-метансульфонилфенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,38-1,80 (м, 6H), 1,92 (м, 2H); 2,56 (quint, 1H); 2,66 (дд, 4H); 3,10 (с, 3H); 3,97 (дд, 4H); 6,99 (д, 1H); 7,69 (д, 1H); 8,03 (д, 2H); 8,20 (д, 2H); ВЭЖХ-МС: m/z=387,0 (М+1);R_t=2,20 мин.

Пример 61 (общая методика (В))

3-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-6-(4-метансульфонилфенил)-пиридазин

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,15 (кв, 2H); 0,57 (м, 2H); 0,92 (м, 1H); 2,34 (д, 2H); 2,69 (дд, 4H); 3,10 (с, 3H); 3,80 (дд, 4H); 7,01 (д, 1H); 7,70 (д, 1H); 8,03 (д, 2H); 8,21 (д, 2H); ВЭЖХ-МС: m/z=373,4 (М+1);R_t=2,04 мин.

Пример 62 (общая методика (В))

3-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-(4-метансульфонилфенил)-пиридазин

Соединение получают по общей методике (В), начиная с 1-изопропилпиперазина и 3-хлор-6-(4-метансульфонилфенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,01 (д, 6H); 2,57 (м, 4H); 2,71 (м, 1H); 3,26 (с, 3H); 3,67 (м, 4H); 7,39 (д, 1H); 8,02 (д, 2H); 8,06 (д, 1H); 8,30 (д, 2H); ВЭЖХ-МС: m/z=360,8 (М+1); R_t=1,43 мин.

Пример 63 (общая методика (В))

3-(4-Хлорфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-4-метилпиридазин, дигидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В), начиная с 1-изопропилпиперазина и 6-хлор-3-(4-хлорфенил)-4-метилпиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).

¹H ЯМР (D₂O): δ 1,08 (д, 6H); 2,10 (с, 1H); 3,01 (м, 2H); 3,23 (м, 2H); 3,28-3,44 (м, 3H); 4,31 (ш. д, 2H); 7,27 (д, 2H); 7,34 (д, 2H); 7,58 (с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=331,1 (М+1); R_t=3,1 мин.

C18 H23 N4 Cl, 2 HCl

Рассчитано: C 53,54 H 6,24 N 13,88

Найдено: C 53,34 H 6,31 N 13,70.

Пример 64 (общая методика (В))

3-(4-Хлорфенил)-6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-4-метилпиридазин, гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В), начиная с 1-циклопентилпиперазина и 6-хлор-3-(4-хлорфенил)-4-метилпиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).

¹H ЯМР (D₂O): δ 1,29-1,60 (м, 6H); 1,91 (м, 2H); 2,12 (с, 3H); 3,00 (м, 2H); 3,24 (м, 2H); 3,36 (м, 1H); 3,51 (ш. д, 2H); 4,29 (ш. д, 2H); 7,29 (д, 2H); 7,36 (д, 2H); 7,60 (с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=357,1 (М+1); R_t=3,25 мин.

C20 H25 N4 Cl, 2 HCl

Рассчитано: С 55,89 Н 6,33 N 13,04

Найдено: C 55,83 Н 6,47 N 12,93.

Пример 65 (общая методика (В))

3-(4-Хлорфенил)-6-(4-циклопентилпиперазин-1-ил)-пиридазин

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-циклопентилпиперазина и 3-хлор-6-(4-хлорфенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,39-1,81 (м, 6H), 1,91 (м, 2H), 2,56 (кв, 1H), 2,66 (дд, 4H), 3,74 (дд, 4H), 6,96 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,61 (д, J=9,5 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8,7 Гц, 2H); ВЭЖХ-МС (метод #): м/z=343 (М+1); R_t=2,93 мин.

Пример 66 (общая методика (В))

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)-6-(3-фтор-4-метоксифенил)-пиридазин, дигидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-циклопентилпиперазина и 3-хлор-6-(3-фтор-4-метоксифенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,45-2,15 (м, 8H), 3,17 (м, 2H), 3,40-3,77 (м, 5H), 3,92 (с, 3H), 7,34 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,80 (д, J=9,8 Гц, 1H), 7,85-8,05 (м, 2H), 8,29 (д, J=9,8 Гц, 1H), 11,75 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=357 (М+1); R_t=2,47 мин.

Пример 67 (общая методика (В))

3-(4-Циклопентилпиперазин-1-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)-пиридазин

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-циклопентилпиперазина и 3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,65 (м, 4H), 1,73 (м, 2H), 1,91 (м, 2H), 2,55 (кв, 1H), 2,66 (т, 4H), 3,72 (т, 4H), 3,93 (с, 3H), 3,98 (с, 3H), 6,93 (д, 1H), 6,97 (д, 1H), 7,36 (дд, 1H), 7,64 (д, 1H), 7,86 (д, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=370 (М+1); R_t=1,90 мин.

Пример 68 (общая методика (В))

3-(4-Хлорфенил)-6-(4-циклопропилметилпиперазин-1-ил)-пиридазин

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-циклопропилметилпиперазина и 3-хлор-6-(4-хлорфенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,46 (м, 2H), 0,88 (м, 2H), 1,33 (м, 1H), 2,90 (д, 2H), 3,1-3,5 (м, 4H), 4,1-4,35 (м, 4H), 7,05 (д, 1H), 7,46 (д, 2H), 7,72 (д, 1H), 7,95 (д, 2H); ВЭЖХ-МС; m/z=329 (М+1); R_t=2,11 мин.

Пример 69 (общая методика (В))

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-циклопентилпиперазина и 3-хлор-6-(4-трифторметилфенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,40-1,65 (м, 4H), 1,65-1,80 (м, 2H), 1,92 (м, 2H), 2,55 (кв, 1H), 2,65 (т, 4H), 3,76 (т, 4H), 6,99 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,72 (д, 2H), 8,12 (д, 2H); ВЭЖХ-МС: m/z=377 (М+1); R_t=2,68 мин.

Пример 70 (общая методика (В))

3-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-(4-трифторметилфенил)-пиридазин

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-изопропилпиперазина и 3-хлор-6-(4-трифторметилфенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,20 (д, 6H), 2,8-4,2 (м, 9H), 7,47 (д, 1H), 7,85 (д, 2H), 8,12 (д, 1H), 8,28 (д, 2H); ВЭЖХ-МС: m/z=351 (М+1); R_t=2,51 мин.

Пример 71 (общая методика (В))

3-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-6-(4-трифторметилфенил)-пиридазин

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-циклопропилметилпиперазина и 3-хлор-6-(4-трифторметилфенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 0,15 (м, 2H), 0,57 (м, 2H), 0,92 (м, 1H), 2,33 (д, 2H), 2,69 (т, 4H), 3,79 (т, 4H), 7,00 (д, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,72 (д, 2H), 8,12 (д, 2H); ВЭЖХ-МС: m/z=363 (М+1); R_t=2,65 мин.

Пример 72 (общая методика (В))

3-(4-Хлорфенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-пиридазин

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-изопропилпиперазина и 3-хлор-6-(4-хлорфенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания.

¹H ЯМР (CDCl₃): δ 1,10 (д, 6H), 2,68 (т, 4H), 2,75 (кв, 1H), 3,73 (т, 4H), 6,97 (д, 1H), 7,43 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,94 (д, 2H); ВЭЖХ-МС: m/z=317 (М+1); R_t=2,03 мин.

Пример 73 (общая методика (В))

3-(4-Циклопропилметилпиперазин-1-ил)-6-(3-фтор-4-метоксифенил)-пиридазин

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-циклопропилметилпиперазина и 3-хлор-6-(3-фтор-4-метоксифенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 0,40 (м, 2H), 0,65 (м, 2H), 1,15 (м, 1H), 2,8-3,7 (м, 10Н), 3,90 (с, 3Н), 7,29 (т 1H), 7,47 (д, 1H), 7,88 (д, 1H), 7,93 (д, 1H), 8,06 (д, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z=343 (М+1); R_t=1,90 мин.

Пример 74 (общая методика (В))

3-(3-Фтор-4-метоксифенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-пиридазин

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-изопропилпиперазина и 3-хлор-6-(3-фтор-4-мектоксифенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978). Указанное в заголовке соединение получают в виде свободного основания.

¹H ЯМР (СОCl₃): δ 1,11 (д, 6H), 2,70 (м, 4H), 2,80 (кв, 1H), 3,74 (м, 4H), 3,94 (с, 3Н), 6,96 (д, 1H), 7,04 (т, 1H), 7,57 (д, 1H), 7,72 (д, 1H), 7,78 (м, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=331 (М+1); R_t=1,57 мин.

Пример 75 (общая методика (В))

3-(3,4-Диметоксифенил)-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-пиридазин, дигидрохлорид

Соединение получают по методике примера 6, начиная с 1-изопропилпиперазина и 3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)-пиридазина, полученного, как описано в J. Heterocycl. Chem., 15, 881 (1978).

¹H ЯМР (ДМСО-d₆): δ 1,32 (д, 6H), 3,17 (кв, 1H), 3,3-4,1 (м, 6H), 3,84 (с, 3Н), 3,87 (с, 3Н), 4,56 (д, 2H), 7,09 (д, 1H), 7,62 (д, 1H), 7,68-7,73 (м, 2H), 8,23 (д, 1H), 11,35 (с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z=343 (М+1); R_t=1,50 мин.

Пример 76 (общая методика (В))

(9a-R)-2-(6-Трифторметоксихинолин-2-ил)октагидропиридо[1,2-a]пиразина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 2-хлор-6-трифторметоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,40-1,55 (м, 1H), 1,65-2,08 (м, 5H), 2,93 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,25-3,55 (м, 4H), 3,71 (м, 1H), 4,85 (м, 2H), 7,61 (д, J=8 Гц, 1H), 7,70 (д, J=8 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 8,19 (ш. с, 1H), 8,39 (д, J=8 Гц, 1H), 11,60 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 352 (МH⁺); Rt=2,67 мин.

Пример 77 (общая методика (В))

7-Фтор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-метилхинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-7-фтор-6-метилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,32 (д, J=7 Гц, 6H), 2,36 (с, 3H), 3,26 (м, 2H), 3,54 (м, 3H), 3,83 (м, 2H), 4,88 (ш. с, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,85 (д, J=8 Гц, 1H), 8,09 (ш. с, 1H), 8,35 (д, J=8 Гц, 1H), 11,57 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z 287 (МH⁺); Rt=1,47 мин.

Пример 78 (общая методика (В))

7-Хлор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2,7-дихлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,23 (м, 2H), 3,53 (м, 3H), 3,79 (м, 2H), 4,87 (ш. с, 2H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,54 (д, J=8 Гц, 1H), 7,92 (д, J=8 Гц, 1H), 8,26 (ш. с, 1H), 8,38 (д, J=8 Гц, 1H), 11,50 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 289 (МH⁺); Rt=1,61 мин.

Пример 79 (общая методика (В))

6-Фтор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-6-фторхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,22 (м, 2H), 3,53 (м, 3H), 3,79 (м, 2H), 4,85 (ш. с, 2H), 7,55-7,70 (м, 2H), 7,45 (д, J=8 Гц, 1H), 8,26 (ш. с, 1H), 8,36 (д, J=8 Гц, 1H), 11,52 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 274 (МH⁺); Rt=1,21 мин.

Пример 80 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-7-фтор-6-метилхинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-7-фтор-6-метилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,20 (м, 2H), 2,36 (с, 3H), 2,87 (м, 1H), 3,25-4,15 (м, 6H), 4,74 (ш. с, 2H), 7,43 (д, J=8 Гц, 1H), 7,80 (м, 2H), 8,28 (д, J=8 Гц, 1H), 11,36 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 287 (МH⁺); Rt=1,47 мин.

Пример 81 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-7-фтор-6-метоксихинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-7-фтор-6-метоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,18 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,25-4,10 (м, 6H), 3,93 (с, 3Н), 4,64 (ш. с, 2H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (ш. с, 1H), 8,24 (д, J=8 Гц, 1H), 11,11 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 301 (МH⁺); Rt=1,37 мин.

Пример 82 (общая методика (В))

7-Фтор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксихинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-7-фтор-6-метоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,16 (м, 2H), 3,45-4,05 (м, 5H), 3,93 (с, 3Н), 4,72 (м, 2H), 7,42 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (д, J=8 Гц, 1H), 7,83 (ш. с, 1H), 8,25 (д, J=8 Гц, 1H), 11,13 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 303 (МH⁺); Rt=1,41 мин.

Пример 83 (общая методика (В))

(9a-R)-2-(7-Фтор-6-метоксихинолин-2-ил)октагидропиридо[1,2-a]пиразина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 2-хлор-7-фтор-6-метоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,40-1,55 (м, 1H), 1,65-2,08 (м, 5H), 2,93 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,25-3,55 (м, 4H), 3,73 (м, 1H), 4,81 (м, 2H), 7,50 (д, J=8 Гц, 1H), 7,62 (д, J=8 Гц, 1H), 8,13 (ш. с, 1H), 8,34 (д, J=8Гц, 1H), 11,59 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 315 (МH⁺); Rt=1,41 мин.

Пример 84 (общая методика (В))

(9a-R)-2-(6-Трифторметилхинолин-2-ил)октагидропиридо[1,2-a]пиразина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 2-хлор-6-трифторметилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,40-1,55 (м, 1H), 1,65-2,05 (м, 5H), 2,92 (м, 1H), 3,20 (м, 1H), 3,30-3,55 (м, 4H), 3,70 (м, 1H), 4,88 (м, 2H), 7,61 (д, J=8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=8 Гц, 1H), 8,15 (ш. с, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,43 (д, J=8 Гц, 1H), 11,60 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 335 (МH⁺); Rt=2,27 мин.

Пример 85 (общая методика (В))

7-Фтор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-7-фторхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,19 (м, 2H), 3,45-4,20 (м, 5H), 4,84 (м, 2H), 7,32 (м, 1H), 7,45 (д, J=8 Гц, 1H), 7,83 (ш. с, 1H), 7,95 (м, 1H), 8,35 (м, 1H), 11,35 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 274 (МH⁺); Rt=1,31 мин.

Пример 86 (общая методика (В))

6-Хлор-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2,6-дихлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,19 (м, 2H), 3,45-3,80 (м, 5H), 4,82 (м, 2H), 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,07 (ш. с, 1H), 8,29 (д, J=8 Гц, 1H), 11,38 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 290 (МH⁺); Rt=1,64 мин.

Пример 87 (общая методика (В))

6-Изопропил-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-6-изопропилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,27 (д, J=7 Гц, 6H), 1,32 (д, J=7 Гц, 6H), 3,05 (sept, J=7 Гц, 1H), 3,26 (м, 2H), 3,40-3,95 (м, 5H), 4,86 (м, 2H), 7,55 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,77 (с, 1H), 8,21 (ш. с, 1H), 8,42 (д, J=8 Гц, 1H), 11,55 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 298 (МH⁺); Rt=1,87 мин.

Пример 88 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-изопропилхинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-6-изопропилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,20 (м, 2H), 1,27 (д, J=7 Гц, 6H), 2,86 (ш. с, 1H), 3,04 (sept, J=7 Гц, 1H), 3,25-3,85 (м, 5H), 4,15 (ш. с, 1H), 4,74 (м, 2H), 7,53 (м, 1H), 7,70 (д, J=8 Гц, 1H), 7,75 (с, 1H), 8,06 (ш. с, 1H), 8,38 (м, 1H), 11,41 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z (МH⁺); Rt=мин.

Пример 89 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,19 (м, 2H), 2,87 (ш. с, 1H), 3,30-3,80 (м, 6H), 4,74 (м, 2H),7,45 (м,1H), 7,52 (д, J=8 Гц, 1H), 7,73 (м, 1H), 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 8,02 (ш. с, 1H), 8,38 (м, 1H), 11,22 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z (МH⁺); Rt=мин.

Пример 90 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6,7-диметоксихинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-6,7-диметоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,20 (м, 2H), 2,87 (ш. с, 1H), 3,25-3,75 (м, 6H), 3,86 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,66 (м, 2H), 7,25-7,50 (м, 3H), 8,24 (ш. с, 1H), 11,38 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 314 (MH⁺)); Rt=1,27 мин.

Пример 91 (общая методика (В))

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6,7-диметоксихинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-6,7-диметоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,32 (д, J=7 Гц, 6H), 3,25 (м, 2H), 3,45-4,00 (м, 5H), 3,87 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 4,80 (м, 2H), 7,39 (м, 2H), 7,96 (ш. с, 1H), 8,34 (ш. с, 1H), 11,50 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 316 (МH⁺); Rt=1,27 мин.

Пример 92 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-7-фторхинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-7-фторхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,22 (м, 2H), 2,87 (ш. с, 1H), 3,30-3,80 (м, 6H), 4,79 (м, 2H), 7,34 (м, 1H), 7,47 (д, J=8 Гц, 1H), 7,85 (ш. с, 1H), 7,96 (м, 1H), 8,37 (м, 1H), 11,55 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 271 (МH⁺); Rt=1,24 мин.

Пример 93 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6,8-дифторхинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-6,8-дифторхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,19 (м, 2H), 2,87 (ш. с, 1H), 3,20-3,70 (м, 6H), 4,63 (м, 2H), 7,48 (м, 3H), 8,19 (д, J=8 Гц, 1H), 11,11 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 290 (МH⁺); Rt=2,27 мин.

Пример 94 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-фторхинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-6-фторхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,21 (м, 2H), 2,87 (ш. с, 1H), 3,30-3,80 (м, 6H), 4,73 (м, 2H), 7,56 (д, J=8 Гц, 1H), 7,62 (м, 1H), 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 8,09 (ш. с, 1H), 8,33 (д, J=8 Гц, 1H), 11,42 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 272 (МH⁺); Rt=1,27 мин.

Пример 95 (общая методика (В))

7-Хлор-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2,7-дихлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,20 (м, 2H), 2,87 (ш. с, 1H), 3,25-3,75 (м, 6H), 4,72 (м, 2H), 7,40 (д, J=8 Гц, 1H), 7,46 (д, J=8 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8 Гц, 1H), 7,94 (ш. с, 1H), 8,29 (д, J=8 Гц, 1H), 11,29 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 288 (МH⁺); Rt=1,71 мин.

Пример 96 (общая методика (В))

(9a-R)-2-Хинолин-2-ил-октагидропиридо[1,2-a]пиразина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 2-хлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,40-1,55 (м, 1H), 1,65-2,10 (м, 5H), 2,92 (м, 1H), 3,25 (м, 1H), 3,35-3,90 (м, 5H), 4,90 (м, 2H), 7,49 (м, 1H), 7,59 (д, J=8 Гц, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,92 (д, J=8 Гц, 1H), 8,32 (ш. с, 1H), 8,46 (м, 1H), 11,69 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 268 (МH⁺); Rt=1,07 мин.

Пример 97 (общая методика (В))

(9a-R)-2-(6-Хлорхинолин-2-ил)октагидропиридо[1,2-a]пиразина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 2,6-дихлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,40-1,55 (м, 1H), 1,65-2,05 (м, 5H), 2,93 (м, 1H), 3,18 (м, 1H), 3,25-3,55 (м, 4H), 3,68 (м, 1H), 4,90 (м, 2H), 7,56 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 8,07 (ш. с, 1H), 8,29 (д, J=8 Гц, 1H), 11,47 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 302 (МH⁺); Rt=1,81 мин.

Пример 98 (общая методика (В))

(9a-R)-2-(7-Фтор-6-метилхинолин-2-ил)октагидропиридо[1,2-a]пиразина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 2-хлор-7-фтор-6-метилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,40-1,55 (м, 1H), 1,65-2,10 (м, 5H), 2,36 (с, 3H), 2,92 (м, 1H), 3,23 (м, 1H), 3,30-3,60 (м, 4H), 3,80 (м, 1H), 4,87 (м, 2H), 7,51 (д, J=8 Гц, 1H), 7,84 (д, J=8 Гц, 1H), 8,13 (ш. с, 1H), 8,36 (д, J=8 Гц, 1H), 11,77 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 300 (МH⁺); Rt=1,54 мин.

Пример 99 (общая методика (В))

(9a-R)-2-(6-Пропилхинолин-2-ил)октагидропиридо[1,2-a]пиразина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 2-хлор-6-пропилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,91 (т, J=7 Гц, 3H), 1,40-1,55 (м, 1H), 1,60-2,10 (м, 7H), 2,70 (т, J=7 Гц, 2H), 2,92 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 3,30-3,85 (м, 5H), 4,88 (м, 2H), 7,57 (д, J=8 Гц, 1H), 7,65 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (с, 1H), 8,28 (ш. с, 1H), 8,41 (м, 1H), 11,69 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 309 (МH⁺); Rt=2,27 мин.

Пример 100 (общая методика (В))

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)хиноксалина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлорхиноксалина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,13 (м, 2H), 3,45-3,65 (м, 5H), 4,75 (м, 2H), 7,48 (м, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,88 (д, J=8 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 11,15 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z 257 (МH⁺) Rt=1,25 мин.

Пример 101 (общая методика (В))

[4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)фенил]фенилметанона гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 4-фторбензофенона.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,16 (м, 2H), 2,92 (ш. с, 1H), 3,30-3,40 (т, 4Н), 3,56 (ш. с, 2H), 4,09 (м, 2H), 7,12 (д, J=8 Гц, 2H), 7,54 (м, 2H), 7,60-7,75 (м, 5H), 10,82 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 307 (МH⁺); Rt=2,00 мин.

Пример 102 (общая методика (В))

[4-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-3,5-дифторфенил]фенилметанона гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 3,4,5-трифторбензофенона.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,16 (м, 2H), 2,96 (ш. с, 1H), 3,30-3,75 (т, 8Н), 7,43 (д, J=8 Гц, 2H), 7,58 (т, J=8 Гц, 2H), 7,65-7,78 (т, 3Н), 10,90 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 343 (МH⁺); Rt=2,29 мин.

Пример 103 (общая методика (В))

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-5,6,7-триметоксихинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-5,6,7-триметоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,21 (м, 2H), 3,45-3,85 (м, 5H), 3,82 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 3,99 (с, 3H), 4,78 (м, 2H), 7,31 (м, 1H), 7,56 (м, 1H), 8,31 (м, 1H), 11,36 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 346 (МH⁺); Rt=1,22 мин.

Пример 104 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-5,6,7-триметоксихинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-5,6,7-триметоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,22 (м, 2H), 2,87 (ш. с, 1H), 3,30-4,10 (м, 6H), 3,83 (с, 3H), 3,93 (с, 3H), 4,00 (с, 3H), 4,76 (м, 2H), 7,33 (м, 1H), 7,65 (ш. с, 1H), 8,34 (м, 1H), 11,62 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 344 (МH⁺); Rt=1,46 мин.

Пример 105 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-трифторметилсульфанилхинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-6-трифторметилсульфанилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,20 (м, 2H), 2,86 (ш. с, 1H), 3,20-3,70 (м, 6H), 4,75 (м, 2H), 7,53 (м, 1H), 7,86 (м, 2H), 8,20-8,40 (м, 2H), 11,28 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 354 (МH⁺); Rt=2,61 мин.

Пример 106 (общая методика (В))

7-Хлор-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)-6-метоксихинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2,7-дихлор-6-метоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,16 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,25-3,70 (м, 6H), 3,94 (с, 3H), 4,62 (м, 2H), 7,45 (д, J=8 Гц, 1H), 7,51 (с, 1H), 7,96 (ш. с, 1H), 8,23 (д, J=8 Гц, 1H), 10,98 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 318 (МH⁺); Rt=1,80 мин.

Пример 107 (общая методика (В))

5,7-Дихлор-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2,5,7-трихлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,19 (м, 2H), 2,86 (м, 1H), 3,20-3,65 (м, 6H), 4,69 (м, 2H), 7,51 (д, J=8 Гц, 1H), 7,56 (с, 1H), 7,68 (с, 1H), 8,30 (д, J=8 Гц, 1H), 11,24 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 322 (МH⁺; Rt=2,78 мин.

Пример 108 (общая методика (В))

1-Циклопропил-4-[5-(трифторметилфенил)пиридин-2-ил]пиперазина гидрохлорид

Требуемый 2-хлор-5-(4-трифторфенил)пиридин получают, как описано у R. Church, R. Trust, J.D. Albright and D. Powell, J. Org. Chem. 1995, 60, 3750-3758, следующим образом.

К раствору реагента Вилсмейера, полученному из диметилформамида (5,98 г, 0,082 моль) и оксихлорида фосфора (22,5 г, 0,146 моль) при температуре 10°С добавляют 4-(трифторметил)фенил уксусную кислоту (6,64 г, 0,033 моль). Смесь перемешивают при температуре 70°С в течение 8 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь медленно добавляют к смеси льда и воды (температура <10°С) и затем медленно добавляют раствор Na₂CO₃ до тех пор, пока рН не станет 11. К щелочной смеси добавляют толуол (125 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды отделенный водный слой экстрагируют толуолом (100 мл). Объединенные органические слои промывают водой, сушат (Na₂SO₄) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гептана с получением 6,98 г (87%) 3-диметиламино-2-(4-трифторметилфенил)пропенала в виде желтых кристаллов, т.пл. 97°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H), 7,57 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 6,95 (с, 1H), 2,85 (с, 6H); R_F (SiO₂, хлороформ/метанол 95:5) 0,34.

К раствору метоксида натрия (3,64 г, 0,068 моль) в метаноле (68 мл) добавляют цианоацетамид (6,95 г, 0,082 моль) и полученный выше продукт (6,98 г, 0,029 моль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1,5 часов и затем кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. В это время осаждается желтое твердое вещество. Реакционную смесь разбавляют водой (75 мл) и подкисляют 10% водной хлористоводородной кислотой. Желтое твердое вещество отфильтровывают, промывают водой, этанолом, диэтиловым эфиром и затем гексаном. Это дает 2-гидрокси-5-(4-трифторметилфенил)никотинонитрил (6,66 г, 87%) в виде желтого твердого вещества, т. пл. 235-242°С.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,42 (м, 1H), 7,91 (м, 1H), 7,66 (м, 4H); R_F (SiO₂, хлороформ/метанол 95:5) 0,18.

Полученный выше продукт (6,66 г, 0,025 моль) добавляют к смеси уксусной кислоты (100 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (70 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, разбавляют водой (200 мл) и охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. Твердое вещество отфильтровывают, промывают водой и затем 50% водным этанолом с получением 5,42 г (77%) 2-гидрокси-5-(4-трифторметилфенил)никотиновой кислоты в виде светло-серого твердого вещества, т. пл. 305-315°С.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 8,71 (д, 1H), 8,43 (д, 1H), 7,96 (м, 2H), 7,81 (м, 2H); R_F (SiO₂, хлороформ/метанол 95:5) 0,13.

Смесь полученного выше продукта (5,42 г, 0,019 моль) и свежедистиллированного хинолина (50 мл) перемешивают при температуре 215°С в течение 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют гептан (250 мл). Твердое вещество отфильтровывают, промывают гептаном и перекристаллизовывают из смеси дихлорметана и гептана с получением 3,92 г (86%) 2-гидрокси-5-(4-трифторметилфенил)пиридина, т. пл. 178-182°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 7,79 (дд, 2H), 7,68 (д, 3H), 7,52 (д, 2H), 6,73 (д, 1H); R_F (SiO₂, хлороформ/метанол 95:5) 0,23.

Смесь оксихлорида фосфора (27,6 г, 0,18 моль) и полученного выше продукта (3,92 г, 0,016 моль) перемешивают при температуре 105°С в течение 10 ч. Избыточный оксихлорид фосфора выпаривают при пониженном давлении и остаток отгоняют одиножды с толуолом (75 мл). К остатку добавляют воду (75 мл) и дихлорметан (75 мл), слой дихлорметана отделяют и водную фазу экстрагируют с дихлорметаном (75 мл). Объединенные экстракты промывают водой, затем раствором гидрокарбоната натрия, сушат (MgSO₄) и концентрируют при пониженном давлении с получением 2,95 г (72%) 2-хлор-5-(4-трифторметилфенил)пиридина в виде светло-коричневых кристаллов, т. пл. 98-101°С.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,62 (дд, 1H), 7,86 (дд, 1H), 7,44 (дд, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,75 (м, 2H); R_F (SiO₂, хлороформ/метанол 95:5) 0,94.

Этот продукт обрабатывают 1-циклопропилпиперазином, как описано в общей методике (В), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,13 (м, 2H), 2,85 (м, 1H), 3,25-3,75 (м, 6H), 4,51 (м, 2H), 7,12 (д, J=8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 2H), 7,89 (д, J=8 Гц, 2H), 8,05 (м, 1H), 8,59 (м, 1H), 10,56 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 348 (МH⁺); Rt=2,77 мин.

Пример 109 (общая методика (В))

3-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(4-трифторметилфенил)пиридазина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 3-хлор-6-(4-трифторметилфенил)пиридазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,19 (м, 2H), 2,89 (м, 1H), 3,30-3,70 (м, 6H), 4,61 (м, 2H), 7,61 (д, J=8 Гц, 1H), 7,88 (д, J=8 Гц, 2H), 8,22 (д, J=8 Гц, 1H), 8,29 (д, J=8 Гц, 2H), 11,11 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 349 (МH⁺); Rt=2,40 мин.

Пример 110 (общая методика (В))

6-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 6-хлор-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,15 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,20-3,70 (м, 6H), 4,59 (м, 2H), 6,17 (с, 2H), 7,29 (м, 3H), 8,13 (м, 1H), 10,80 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 298 (МH⁺); Rt=0,68 мин.

Пример 111 (общая методика (В))

6-Циклогексил-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-6-циклогексилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₅) δ 0,83 (м, 2H), 1,10-1,55 (м, 8H), 1,70-1,93 (м, 4H), 2,65 (м, 1H), 2,86 (м, 1H), 3,30-3,70 (м, 6H), 4,72 (м, 2H), 7,50 (м, 1H), 7,66 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,99 (ш. с, 1H), 8,35 (ш. с, 1H), 11,29 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 336 (МH⁺); Rt=2,55 мин.

Пример 112 (общая методика (В))

6-Циклогексил-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-6-циклогексилхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,10-1,55 (м, 8H), 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 1,70-1,93 (м, 4H), 2,65 (м, 1H), 3,23 (м, 2H), 3,50-3,85 (м, 3H), 4,80 (м, 2H), 7,51 (м, 1H), 7,67 (м, 1H), 7,73 (м, 1H), 8,08 (ш. с, 1H), 8,36 (ш. с, 1H), 11,31 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 338 (МH⁺); Rt=2,50 мин.

Пример 113 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6,7-диметокси-3-метилхинолина гидрохлорид

Требуемый 2-хлор-6,7-диметокси-3-метилхинолин получают по методике, описанной в Тetrahedron Letters 1979, 4885, следующим образом.

К раствору 3,4-диметоксианилина (4,70 г, 30,7 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляют пиридин (8,0 мл, 3 эквивалента) и затем по каплям добавляют пропионилхлорид (3,5 мл, 40,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 часа и 50 мин смесь выливают в смесь воды (200 мл) и концентрированной хлористоводородной кислоты (8 мл). Фазы разделяют и водную фазу одиножды экстрагируют дихлорметаном. Промывание объединенных органических фаз насыщенным раствором соли, сушка над сульфатом магния и концентрация дают 6,89 г масла, которое кристаллизуется через несколько минут. Перекристаллизация из смеси этилацетата и гептана дает 3,60 г (49%) N-(3,4-диметоксифенил)пропионамида в виде темных кристаллов.

Этот анилид (2,1 г, 10,0 ммоль) смешивают с ДМФ (1,1 мл, 15 ммоль) и к этой смеси по каплям добавляют POCl₃ (6,5 мл, 70 ммоль) при комнатной температуре. После завершения добавления смесь перемешивают при температуре 75°С в течение 2 ч. Смесь выливают в лед-воду (100 мл), перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Твердое вещество отгоняют с толуолом и ацетонитрилом с получением 1,60 г (67%) 2-ххлор-6,7-диметокси-3-метилхинолина в виде твердого вещества. Этот продукт обрабатывают 1-циклопропилпиперазином, как описано в общей методике (В), с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,23 (м, 2H), 2,42 (с, 3H), 2,94 (м, 1H), 3,40-4,50 (м, 8H), 3,88 (с, 3H), 3,91 (с, 3H), 7,29 (с, 1H), 7,48 (ш. с, 1H), 8,12 (ш. с, 1H), 11,24 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z 328 (МH⁺); Rt=1,63 мин.

Пример 114 (общая методика (В))

6-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 6-хлор-[1,3]диоксоло[4,5-g]хинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,40 (м, 2H), 3,45-4,00 (м, 5H), 4,72 (м, 2H), 6,21 (с, 2H), 7,34 (м, 2H), 7,62 (ш. с, 1H),8,21 (м, 1H), 11,12 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: м/z 300 (МH⁺); R_t=0,65 мин.

Пример 115 (общая методика (В))

[3,5-Дифтор-4-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-фенил]-пиперидин-1-ил-метанона гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) взаимодействием 1-изопропилпиперазина и 3,4,5-трифторбензойной кислоты пиперидида. Реакция дает два продукта, а именно данный пример и пример 121.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 1,40-1,62 (м, 6H), 3,09 (м, 2H), 3,20-3,65 (м, 11H), 7,12 (м, 2H), 10,42 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 352 (МH⁺); Rt=3,75 мин.

Пример 116 (общая методика (В))

(9a-R)-2-(6,7-Диметоксихинолин-2-ил)октагидропиридо[1,2-a]пиразина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 2-хлор-6,7-диметоксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,40-1,55 (м, 1H), 1,65-2,05 (м, 5H), 2,93 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 3,25-3,60 (м, 4H), 3,65-4,20 (м, 1H), 3,87 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,79 (м, 2H), 7,40 (м, 2H), 8,00 (ш. с, 1H), 8,33 (ш. с, 1H), 11,55 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: м/z 328 (МH⁺); Rt=0,97 мин.

Пример 117 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-5,6,7,8-тетрагидрохинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-5,6,7,8-тетрагидрохинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,81 (м, 2H), 1,17 (м, 2H), 1,67-1,82 (м, 4H), 2,62 (м, 2H), 2,75-2,95 (м, 3Н), 3,20-3,65 (м, 6H), 4,37 (м, 2H), 7,02 (ш. с, 1Н), 7,63 (ш. с, 1Н), 11,10 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 258 (МH⁺); Rt=0,62 мин.

Пример 118 (общая методика (В))

[5-Хлор-6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-пиперидин-1-илметанона гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 5,6-дихлорникотиновой кислоты пиперидида.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,12 (м, 2H), 1,45-1,65 (м, 6H), 2,96 (м, 1Н), 3,30-3,60 (м, 10H), 3,96 (м, 2H), 7,89 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 10,68 (ш. с, 1Н); ВЭЖХ-МС: m/z 349 (МH⁺); Rt=1,50 мин.

Пример 119 (общая методика (В))

(9a-R)-[6-(Октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)пиридин-3-ил]пиперидин-1-илметанона гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 6-хлорникотиновой кислоты пиперидида.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,51 (м, 3Н), 1,60 (м, 2H), 1,78-1,98 (м, 3H), 2,90-3,25 (м, 4H), 3,30-3,50 (м, 5H), 3,74 (м, 6H), 4,50 (м, 2H), 7,02 (д, J=7 Гц, 1H), 7,66 (д, J=7 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 10,86 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 329 (МH⁺); Rt=1,31 мин.

Пример 120 (общая методика (В))

[6-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-пиперидин-1-илметанона гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 6-хлорникотиновой кислоты пиперидида.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,81 (м, 2H), 1,17 (м, 2H), 1,51 (м, 4H), 1,60 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 3,20-3,60 (м, 10H), 4,47 (м, 2H), 7,01 (д, J=7 Гц, 1H), 7,67 (д, J=7 Гц, 1H), 8,21 (с, 1H), 11,04 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 315 (МH⁺); Rt=1,22 мин.

Пример 121 (общая методика (В))

[3,4-Дифтор-5-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-фенил]-пиперидин-1-ил-метанона гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) взаимодействием 1-изопропилпиперазина и 3,4,5-трифторбензойной кислоты пиперидида. Реакция дает два продукта, а именно данный пример и пример 115.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 1,40-1,65 (м, 6H), 3,12-3,62 (м, 13H), 6,89 (д, J=8 Гц, 1H), 7,09 (м, 1H), 11,09 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 352 (МH⁺); Rt=3,95 мин.

Пример 122 (общая методика (В))

[4-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-3-трифторметилфенил]-пиперидин-1-ил-метанона гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) взаимодействием 1-изопропилпиперазина и 4-фтор-3-трифторметилбензойной кислоты пиперидида.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 1,40-1,65 (м, 6H), 3,05 (м, 1H), 3,15 (м, 1H), 3,28 (м, 8H), 3,52 (м, 3H), 7,57 (ш. д, J=8 Гц, 1H), 7,68 (ш. с, 1H), 7,71 (ш. д, J=8 Гц, 1H), 10,39 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 384 (МH⁺); Rt=4,21 мин.

Пример 123 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропил-3-метилпиперазин-1-ил)-6,7-диметоксихинолина гидрохлорид

Соединение получают восстановительным циклопропилированием 6,7-диметокси-2-(3-метилпиперазин-1-ил)хинолина, как описано Gillaspy, M.L.; Lefker, B.A.; Hada, W.A.; and Hoover, D.J. в Tetrahedron Lett. 1995, 36 (41), 7399-7402.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 1H), 0,99 (м, 2H), 1,40 (м, 1H), 1,55 (д, J=7 Гц, 3H), 2,76 (м, 1H), 3,30-3,80 (м, 5H), 3,87 (с, 3H), 3,90 (с, 3H), 4,65-4,83 (м, 2H), 7,38 (ш. с, 2H), 7,82 (ш. с, 1H), 8,31 (ш. с, 1H), 11,30 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 328 (МH⁺); Rt=3,09 мин.

Пример 124 (общая методика (В))

[6-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)пиридин-3-ил]-пирролидин-1-ил-метанона гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 6-хлорникотиновой кислоты пирролидида.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,81 (м, 2H), 1,15 (м, 2H), 1,84 (м, 4H), 2,88 (м, 1H), 3,15-3,60 (м, 10Н), 4,49 (м, 2H), 7,00 (д, J=7 Гц, 1H), 7,83 (д, J=7 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 10,91 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 301 (МH⁺); Rt=1,22 мин.

Пример 125 (общая методика (В))

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)хинолина-6-карбонитрила гидрохлорид

К смеси этилового эфира 3,3-диэтоксипропионата (62 г, 326 ммоль) и воды (100 мл) добавляют NaOH (16,0 г) при перемешивании. Перемешивают при температуре 110°С (открытая колба). Через 40 мин смесь становится гомогенной, нагревание прерывают и смесь охлаждают до комнатной температуры. Смесь подкисляют (приблизительно 35 мл конц. HCl, рН 3-2) и экстрагируют (4х дихлорметан). Объединенные экстракты промывают насыщенным раствором соли (1×50 мл), сушат (сульфат магния) и концентрируют. Получают 48 г масла.

К маслу по каплям добавляют тионилхлорид (80 мл). Смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником (80°С) в течение 1 ч 30 мин. После осторожной концентрации остаток взвешивают с получением 48 г (теоретический вес должен быть 43 г). Хлорангидрид хранят в течение ночи при температуре -20°С.

Продукт смешивают с дихлорметаном (70 мл) и 5/7 данного раствора (около 230 ммоль), добавляют к раствору 4-броманилина (34,5 г, 201 ммоль) и пиридина (50 мл) в дихлорметане (150 мл) и смесь встряхивают при комнатной температуре в течение ночи.

Смесь фильтруют и полученное твердое вещество промывают дихлорметаном и сушат с получением 21 г N-(4-бромфенил)-3-этоксиакриламида в виде бесцветного твердого вещества. К фильтрату добавляют смесь воды (700 мл) и концентрированную хлористоводородную кислоту (50 мл). Твердое вещество осаждается при встряхивании, его отфильтровывают, промывают дихлорметаном и AcOEt и сушат. Получают еще 14,4 г продукта.

Фильтраты экстрагируют (3х дихлорметан), одиножды промывают насыщенным раствором соли, сушат и концентрируют. Получают еще 18 г продукта. Общий выход: 53,4 г.

Этот продукт (58,8 г; 218 ммоль) смешивают с ледяной концентрированной серной кислотой (390 мл) и смесь перемешивают сначала при температуре 0°С в течение 15 мин (до тех пор, пока не растворится практически весь акриламид) и затем при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем смесь выливают в ледяную воду (3 л) и выстаивают в течение ночи. Смесь фильтруют и твердое вещество промывают водой. Твердое вещество переносят в колбу с добавлением ацетонитрила, этанола и дихлорметана и суспензию концентрируют при пониженном давлении. Остаток повторно суспендируют в ацетонитриле (300 мл), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и выстаивают при комнатной температуре в течение ночи. Фильтрация и сушка твердого вещества при пониженном давлении дает 31,3 г (64%) 6-бром-2-хинолона в виде желтого твердого вещества.

Этот хинолон (6,28 г, 28,0 ммоль) смешивают с цианидом меди(I) (5,02 г, 56,1 ммоль) и NMP (15 мл) и смесь перемешивают при температуре кипения с обратным холодильником (202°С) в течение 6 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют воду (150 мл), смесь фильтруют и твердое вещество промывают водой. Твердое вещество повторно суспендируют в 1N хлористоводородной кислоте (200 мл) и добавляют гексагидрат хлорида железа(III) (17,8 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, фильтруют и твердое вещество одиножды промывают водой, отгоняют с этанолом и сушат при пониженном давлении с получением 4,33 г (91%) 6-циано-2-хинолона в виде серого твердого вещества. Обработка продукта POCl₃ и затем 1-изопропилпиперазином по общей методике (В) дает указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,10 (м, 2H), 3,52 (м, 5H), 4,79 (м, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,71 (д, J=8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 8,23 (д, J=8 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 10,73 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 281 (МH⁺); Rt=1,62 мин.

Пример 126 (общая методика (В))

3-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-фенилпиридазина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 3-хлор-6-фенилпиридазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 2H), 1,22 (м, 2H), 2,88 (ш. с, 1H), 3,37 (м, 2H), 3,59 (м, 4H), 4,57 (м, 2H), 7,53 (м, 3H), 7,80 (д, J=8 Гц, 1H), 8,06 (м, 2H), 8,29 (д, J=8 Гц, 1H), 11,47 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 281 (МH⁺); Rt=1,43 мин.

Пример 127 (общая методика (В))

3-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(3,4-диметоксифенил)пиридазина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 3-хлор-6-(3,4-диметоксифенил)пиридазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,22 (м, 2H), 2,88 (ш. с, 1H), 3,36 (м, 2H), 3,60 (м, 4H), 3,84 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 4,53 (м, 2H), 7,14 (д, J=8 Гц, 1H), 7,66 (м, 2H), 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8 Гц, 1H), 11,43 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 341 (МH⁺); Rt=1,45 мин.

Пример 128 (общая методика (В))

7-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-g]хинолин

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 7-хлор-2,3-дигидро[1,4]диоксино[2,3-g]хинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,00 (д, J=7 Гц, 6H), 2,67 (hept, J=7 Гц, 1H), 3,33 (с, 4H), 3,56 (м, 4H), 4,29 (м, 4H), 6,95 (с, 1H), 7,02 (d, J=8 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,84 (д, J=8 Гц, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 314 (МH⁺); Rt=1,14 мин.

Пример 129

2-(4-Циклопропил-3-метилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают восстановительным циклопропилированием 2-(3-метилпиперазин-1-ил)хинолина, как описано Gillaspy, M.L.; Lefker, B.A.; Hada, W.A.; and Hoover, D.J. в Tetrahedron Lett. 1995, 36 (41), 7399-7402.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,82 (м, 1H), 1,00 (м, 2H), 1,41 (м, 1H), 1,56 (д, J=7 Гц, 3H), 2,76 (м, 1H), 3,25-3,80 (м, 5H), 4,81 (м, 2H), 7,44 (ш. с, 1H), 7,55 (м, 1H), 7,72 (м, 1H), 7,88 (м, 1H), 8,11 (ш. с, 1H), 8,37 (ш. с, 1H), 11,40 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 268 (МH⁺); Rt=1,18 мин.

Пример 130 (общая методика (В))

6-Циклопропилметокси-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-6-(циклопропилметилокси)хинолина. Требуемый 2-хлор-6-(циклопропилметилокси)хинолин получают обработкой 6-(циклопропилметилокси)-2-хинолона POCl₃. 6-(Циклопропилметилокси)-2-хинолон получают из соответствующего 6-гидроксихинолона обработкой (бромметил)циклопропаном и карбонатом калия в диметилформамиде в присутствии каталитических количеств йодида натрия.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,35 (м, 2H), 0,60 (м, 2H), 0,82 (м, 2H), 1,20 (м, 2H), 1,28 (м, 1H), 2,87 (ш. с, 1H), 3,25-4,20 (м, 6H), 3,92 (д, J=7 Гц, 2H), 4,70 (м, 2H), 7,30-7,60 (м, 3H), 8,08 (ш. с, 1H), 8,32 (ш. с, 1H), 11,37 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: м/z 324 (МH⁺); Rt=1,94 мин.

Пример 131 (общая методика (В))

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-пиразол-1-илхинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-6-(1-пиразолил)хинолина. Требуемый 2-хлор-6-(1-пиразолил)хинолин получают обработкой 6-(1-пиразолил)-2-хинолона POCl₃. 6-(1-Пиразолил)-2-хинолон получают следующим образом.

Смесь 6-бром-2-хинолона (3,58 г, 16,0 ммоль), ДМФ (15 мл), пиразола (1,66 г, 24,4 ммоль), карбоната калия (3,33 г, 24,1 ммоль) и йодида меди(I) (0,76 г, 3,99 ммоль) перемешивают при температуре 160°С в течение 22 ч. Добавляют воду (300 мл) и после тщательного растирания смесь фильтруют и твердое вещество промывают водой. Твердое вещество отгоняют с EtOH, повторно суспендируют в смеси ацетонитрила и этанола (100 мл, 1:1), нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и хранят при комнатной температуре в течение ночи. Фильтрация, промывание небольшим количеством ацетонитрила и сушка при пониженном давлении дают 1,7 г (50%) 6-(1-пиразолил)-2-хинолона в виде металлически-зеленого твердого вещества.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,32 (д, J=7 Гц, 6H), 3,10-3,70 (м, 7H), 4,81 (м, 2H), 6,60 (м, 1H), 7,56 (д, J=8 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 8,09 (м, 1H), 8,22 (д, J=8 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,38 (д, J=8 Гц, 1H), 8,58 (м, 1H),11,11 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 322 (МH⁺); Rt=1,67 мин.

Пример 132 (общая методика (В))

2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-хинолин-6-ола гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 2-хлор-6-гидроксихинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,15-3,90 (м, 7H), 4,79 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,33 (д, J=8 Гц, 1H), 7,53 (д, J=8 Гц, 1H), 8,13 (ш. с, 1H),8,35 (д, J=8 Гц, 1H), 10,17 (ш. с, 1H), 11,41 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 272 (МH⁺); Rt=0,40 мин.

Пример 133 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-хинолин-6-карбонитрила гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-6-цианохинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,15 (м, 2H), 2,87 (ш. с, 1H), 3,20-3,65 (м, 6H), 4,74 (м, 2H), 7,49 (д, J=8 Гц, 1H), 7,72 (д, J=8 Гц, 1H), 7,86 (д, J=8 Гц, 1H), 8,24 (д, J=8 Гц, 1H), 8,35 (с, 1H), 10,88 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z 279 (МH⁺); Rt=1,43 мин.

Пример 134 (общая методика (В))

(9a-R)-2-(Октагидропиридо[1,2-a]пиразин-2-ил)хинолин-6-карбонитрила гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из (9a-R)-октагидропиридо[1,2-a]пиразина и 2-хлор-6-цианохинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,40-1,60 (м, 1H), 1,65-2,00 (м, 5H), 2,85-3,65 (м, 7H), 4,80 (м, 2H), 7,53 (д, J=8 Гц, 1H), 7,79 (д, J=8 Гц, 1H), 7,89 (д, J=8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=8 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 11,31 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 293 (МH⁺); Rt=1,72 мин.

Пример 135 (общая методика (В))

4-Хлор-6-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-3-фенилпиридазина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 4,6-дихлор-3-фенилпиридазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 3,13 (м, 2H), 3,40-3,65 (м, 5H), 4,63 (м, 2H), 7,50 (м, 3H), 7,63 (м, 2H), 7,78 (с, 1H), 11,01 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z 317 (МH⁺); Rt=2,11 мин.

Пример 136 (общая методика (В))

3-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(3-трифторметилфенил)пиридазина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 3-хлор-6-(3-трифторметилфенил)пиридазина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,22 (м, 2H), 2,89 (ш. с, 1H), 3,35 (м, 2H), 3,59 (м, 4H), 4,63 (м, 2H), 7,68 (д, J=8 Гц, 1H), 7,77 (м, 1H), 7,84 (м, 1H), 8,32 (д, J=8 Гц, 1H), 8,40 (м, 2H), 11,40 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 349 (МH⁺); Rt=2,43 мин.

Пример 137 (общая методика (В))

1-[2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)хинолин-6-ил]этанона гидрохлорид

Соединение получают обработкой 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолин-6-карбонитрила избытком бромида метилмагния в тетрагидрофуране.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 2,65 (с, 3H), 3,18 (м, 2H), 3,40-3,80 (м, 5H), 4,82 (м, 2H),7,52 (д, J=8 Гц, 1H), 7,91 (ш. с, 1H), 8,15 (д, J=8 Гц, 1H), 8,40 (д, J=8 Гц, 1H), 8,54 (с, 1H), 11,16 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 298 (МH⁺); Rt=1,47 мин.

Пример 138 (общая методика (В))

3-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-6-фенилпиридазин-4-карбонитрила гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 3-хлор-6-фенилпиридазин-4-карбонитрила.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,32 (д, J=7 Гц, 6H), 3,23 (м, 2H), 3,50-3,75 (м, 5H), 4,46 (м, 2H), 7,55 (м, 3H), 8,13 (д, J=7 Гц, 2H), 8,72 (с, 1H), 10,67 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 308 (МH⁺); Rt=2,16 мин.

Пример 139 (общая методика (В))

6-Бром-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолин

Соединение получают по общей методике (В) из 1-изопропилпиперазина и 6-бром-2-хлорхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,00 (д, J=7 Гц, 6H), 2,52 (м, 4H), 2,69 (sept, J=7 Гц, 1H), 3,68 (м, 4H), 7,28 (д, J=8 Гц, 1H), 7,48 (д, J=8 Гц, 1H), 7,60 (дд, J=1 Гц, 8 Гц, 1H), 7,93 (д, J=1 Гц, 1H), 8,00 (д, J=8 Гц, 1H).

Пример 140 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-пиразол-1-илхинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-6-пиразол-1-илхинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,22 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,30-3,80 (м, 6H), 4,79 (м, 2H), 6,61 (м, 1H),7,59 (д, J=6 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 8,10-8,30 (м, 2H), 8,34 (с, 1H), 8,41 (д, J=6 Гц, 1H), 8,59 (с, 1H), 11,47 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 320 (МH⁺); Rt=1,64 мин.

Пример 141 (общая методика (В))

7-Хлор-2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)хинолин-6-ола гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2,7-дихлор-6-гидроксихинолина. Требуемый 2,7-дихлор-6-гидроксихинолин получают деметилированием трибромидом бора в дихлорметане 2,7-дихлор-6-метоксихинолин, который получают из 3-хлор-4-метоксианилина, как описано F. Effenberger and W. Hartmann в Chemische Berichte 1969, 102, 3260-3267.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,14 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,20-3,80 (м, 6H), 4,61 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,42 (м, 1H), 7,96 (м, 1H), 8,21 (м, 1H), 10,65 (ш. с, 1H), 10,84 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 304 (МH⁺); Rt=1,06 мин.

Пример 142 (общая методика (В))

[2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)хинолин-6-ил]-(4-фторфенил)метанона гидрохлорид

Соединение получают обработкой 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)хинолин-6-карбонитрила избытком бромида (4-фторфенил)магния в тетрагидрофуране.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,84 (м, 2H), 1,14 (м, 2H), 2,89 (м, 1H), 3,25-3,90 (м, 6H), 4,77 (м, 2H), 7,44 (м, 3H), 7,76 (м, 1H), 7,86 (м, 2H), 7,98 (м, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,34 (д, J=8 Гц, 1H), 10,65 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 376 (МH⁺); Rt=2,61 мин.

Пример 143 (общая методика (В))

Циклопропил-[2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)хинолин-6-ил]метанона гидрохлорид

Соединение получают обработкой 2-(4-циклопропилпиперазин-1-ил)хинолин-6-карбонитрила избытком бромида циклопропилмагния в тетрагидрофуране.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,07 (м, 4H), 1,18 (м, 2H), 2,88 (м, 1H), 3,00 (quint., J=7 Гц, 1H), 3,30-3,70 (м, 6H), 4,76 (м, 2H), 7,50 (д, J=8 Гц, 1H), 7,82 (ш. с, 1H), 8,18 (д, J=8 Гц, 1H), 8,37 (д, J=8 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 11,05 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 322 (МH⁺); Rt=1,98 мин.

Пример 144 (общая методика (В))

2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-6-(4-фторбензилокси)хинолина гидрохлорид

Соединение получают по общей методике (В) из 1-циклопропилпиперазина и 2-хлор-6-(4-фторбензилокси)хинолина.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 0,83 (м, 2H), 1,20 (м, 2H), 2,87 (м, 1H), 3,30-3,80 (м, 6H), 4,70 (м, 2H), 5,18 (с, 2H), 7,25 (т, J=8 Гц, 2H), 7,54 (м, 5H), 8,08 (ш. с, 1H), 8,33 (м, 1H), 11,34 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС: m/z 378 (МH⁺)); Rt=2,53 мин.

Пример 145 (общая методика (В))

6-Циклогекс-1-енил-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина гидрохлорид

Соединение получают обработкой 6-бром-2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)хинолина бутиллитием и затем циклогексаноном. При кислотной обработке третичный спирт подвергается удалению с получением указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,31 (д, J=7 Гц, 6H), 1,60-1,80 (м, 4H), 2,22 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 3,23 (м, 2H), 3,45-4,00 (м, 5H), 4,78 (м, 2H), 6,34 (м, 1H), 7,50 (м, 1H), 7,86 (м, 2H), 7,98 (ш. с, 1H), 8,34 (м, 1H), 11,06 (ш. с, 1H); ВЭЖХ-МС; m/z 336 (МH⁺); Rt=2,50 мин.

Пример 146 (общая методика (С))

1-(Бифенил-3-ил)-4-(циклопентил)пиперазин

Смесь 3-бромбифенила (300 мг, 1,28 ммоль), 1-циклопентилпиперазина (238 мг, 1,54 ммоль), трет-бутоксида натрия (173 мг, 1,8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия (12 мг, 0,01 ммоль) и рацемического 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтила (24 мг, 0,04 ммоль) в толуоле (11 мл) смешивают в атмосфере азота в закрытом реакционном сосуде. Реакционную смесь перемешивают при температуре 80°С в течение 3 дней в закрытом реакционном сосуде. Ее охлаждают до комнатной температуры и промывают водой (2×10 мл). Объединенные органические слои экстрагируют 1N хлористоводородной кислотой (2×20 мл). Объединенные водные экстракты подщелачивают 1N водным раствором гидроксида натрия и экстрагируют трет-бутилметиловым эфиром (3×20 мл). Слои трет-бутилметилового эфира сушат над сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме с получением 220 мг указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (CDCCl₃), два набора сигналов, широкие сигналы) δ 1,35-1,85 (м, 6H); 1,95 (м, 2H); 2,55 (м, 1H); 2,70 (м, 4H); 3,30 (м, 4 H); 6,95 (д, 1H); 7,05 (д, 1H); 7,15 (с, 1H); 7,35 (т, 2H); 7,45 (т, 2H); 7,60 (д, 2H), ВЭЖХ метод B: элюирование при 10,45 мин.

Указанное в заголовке соединение превращают в гидрохлорид растворением в этилацетате (5 мл). Добавляют 3,2 М раствор хлороводорода в этилацетате (5 мл). Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этаноле (50 мл). Растворитель удаляют в вакууме.

Пример 147 (общая методика (С))

1-Циклопентил-4-[4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил]пиперазин

86 мг указанного в заголовке соединения синтезируют, как описано для 1-(бифенил-3-ил)-4-(циклопентил)пиперазина, используя 1-(2-(4-бромфенокси)этил)пирролидин вместо 3-бромбифенила.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ 1,55 (м, 2H); 1,75 (м, 2H); 1,85 (м, 4H); 2,00 (м, 4H); 3,10 (м, 6H); 3,40-3,70 (м, 9H); 4,30 (т, 2H); 7,00 (AB, 4H); 10,80 (ш., 1H); 11,10 (ш., 1H), ВЭЖХ метод C: элюирование при 2,24 мин. МС: рассчитано для [М+H]⁺: 344; найдено: 344.

Пример 148 (общая методика (С))

1-(Бифенил-4-ил)-4-(циклопентил)пиперазин

180 мг указанного в заголовке соединения синтезируют, как описано для 1-(бифенил-3-ил)-4-(циклопентил)пиперазина, используя 4-бромбифенил вместо 3-бромбифенила.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,80-2,00 (м, 8H); 2,55 (м, 1H); 2,70 (м, 4H); 3,20 (м, 4H); 7,00 (д, 2H); 7,30 (м, 1H); 7,40 (т, 2H); и 7,55 (м, вместе 4H), ВЭЖХ метод C: элюирование при 4,52 мин.

Пример 149 (общая методика (С))

[3-(4-(Циклопентил)пиперазин-1-ил)фенил]-(4-фторфенил)метанон

300 мг указанного в заголовке соединения синтезируют, как описано для 1-(бифенил-3-ил)-4-(циклопентил)пиперазина, используя 3-бром-4'-фторбензофенон вместо 3-бромбифенила.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ 1,45 (м, 2H); 1,60 (м, 2H); 1,75 (м, 2H); 1,90 (м, 2H); 2,55 (quintet, 1H); 2,70 (м, 4H); 3,30 (м, 4H); 7,15 (м, 4H); 7,35 (м, 2H); 7,85 (м, 2H), ВЭЖХ метод C; элюирование при 4,22 мин. МС: рассчитано для [М+Н]⁺: 353; найдено: 353.

Следующие соединения также включены в объем данного изобретения:

Фармакологические методы

Способность соединений взаимодействовать с рецептором гистамина Н3 может быть определена в следующих исследованиях на связывание in vitro.

Анализ связывания I

Кору головного мозга крыс гомогенизируют в ледяном буфере K-Hepes, 5 мМ MgCl₂, рН 7,1. После двух дифференциальных центрифугирований последний осадок повторно суспендируют в свежем буфере Hepes, содержащем 1 мг/мл бацитрацина. Аликвоты суспензии мембраны (400 мкг/мл) инкубируют в течение 60 мин при температуре 25°С с 30 пМ [¹²⁵I]-йодопроксифана, известного антагониста рецептора гистамина Н3, и тестируемым соединением в различных концентрациях. Инкубацию останавливают разбавлением ледяной средой с последующей фильтрацией через фильтры Whatman GF/B, предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5% полиэтиленимином. Радиоактивность, остающуюся на фильтрах, подсчитывают, используя автоматический гамма-счетчик Cobra II. Радиоактивность фильтров обратно пропорциональна сродству связывания тестируемого соединения. Результаты анализируют с помощью анализа нелинейной регрессии.

Анализ связывания II

Агонист Н3-рецептора лиганд R-a-метил[³H]гистамина (RAMHA) инкубируют с выделенными мембранами клеток коры головного мозга крысы при температуре 25°C в течение 1 часа с последующей фильтрацией инкубата через фильтры Whatman GF/B. Радиоактивность, остающуюся на фильтрах, подсчитывают с помощью бета-счетчика. Самцов крыс Wistar (150-200 г) обезглавливают и кору головного мозга быстро вырезают и немедленно замораживают в сухом льду. Ткань хранят при температуре -80°С до получения мембран. Во время получения мембран ткань хранят на льду все время. Кору головного мозга крыс гомогенизируют в 10 объемах (об./об.) ледяного буфера Hepes (20 мМ Hepes, 5 мМ MgCl₂ рН 7,1 (КОН) + 1 мг/мл бацитрацина) с применением гомогенизатора Ultra-Turrax в течение 30 секунд. Гомогенат центрифугируют при 140 g в течение 10 мин. Надосадочную жидкость переносят в новую пробирку и центрифугируют в течение 30 мин при 23000 g. Последний осадок суспендируют в 5-10 мл буфера Hepes, гомогенизируют и центрифугируют в течение 10 мин при 23000 g. Эту короткую стадию центрифугирования повторяют дважды. После последнего центрифугирования осадок повторно суспендируют в 2-4 мл буфера Hepes и определяют концентрацию белка. Мембраны разбавляют до концентрации белка 5 мг/мл буфером Hepes, аликвотируют и хранят при температуре -80°С до применения.

50 мкл тестируемого соединения, 100 мкл мембран (200 мкл/мл), 300 мкл буфера Hepes и 50 мкл R-a-метил[³H]гистамина (1 нМ) смешивают в пробирке. Тестируемые соединения растворяют в ДМСО и далее разбавляют в Н₂О до желаемых концентраций. Радиолиганд и мембраны разбавляют в буфере Hepes + 1 мг/мл бацитрацина. Смесь инкубируют в течение 60 мин при температуре 25°С. Инкубацию прерывают добавлением 5 мл ледяного 0,9% NaCl с последующей быстрой фильтрацией через фильтры Whatman GF/B, предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5% полиэтиленимина. Фильтры промывают 2×5 мл ледяного NaCl. В каждый фильтр добавляют 3 мл сцинтилляционного коктейля и оставшуюся радиоактивность измеряют бета-счетчиком Packard Tri-Carb. Значения IC₅₀ рассчитывают с помощью анализа нелинейной регрессии кривых связывания (6 точек минимум), используя программу для Windows GraphPad Prism, GraphPad software, USA.

Анализ связывания III

Человеческий рецептор Н3 клонируют с помощью PCR и субклонируют в pcDNA3 вектор экспрессии. Клетки, устойчиво экспрессирующие рецептор Н3, генерируют трансфекцией векторов Н3-экспрессии в НЕК 293 клетки и используя G418 для выбора клонов Н3. Клоны человеческого Н3-НЕК 293 культивируют в DMEM (GIBCO-BRL) с глутамаксом, 10% телячьей фетальной сывороткой, 1% пенициллином/стрептавидином и 1 мг/мл G 418 при температуре 37°С и 5% СО₂. До сбора конфлюентные клетки промывают ФРФБ и инкубируют Versen (протеиназой, GIBCO-BRL) в течение около 5 мин. Клетки промывают ФРФБ и DMEM и суспензию клеток собирают в пробирку и центрифугируют в течение 5-10 мин при 1500 об/мин в Heraeus Sepatech Megafuge 1.0. Осадок повторно суспендируют в 10-20 объемах буфера Hepes (20 мМ Hepes, 5 мМ MgCl₂ рН 7,1 (КОН)) и гомогенизируют в течение 10-20 секунд с применением гомогенизатора Ultra-Turrax. Гомогенат центрифугируют в течение 30 мин при 23000 g, осадок повторно суспендируют в 5-10 мл буфера Hepes, гомогенизируют в течение 5-10 секунд с Ultra-Turrax и центрифугируют в течение 10 мин при 23000 g. После указанной стадии центрифугирования осадок, содержащий мембраны, повторно суспендируют в 2-4 мл буфера Hepes, гомогенизируют со спринцовкой или гомогенизатором Teflon и определяют концентрацию белка. Мембраны разбавляют до концентрации белка 1-5 мг/мл в буфере Hepes, аликвотируют и хранят при температуре -80°С до применения.

Аликвоты суспензии мембран инкубируют в течение 60 мин при температуре 25°С с 30 пМ [¹²⁵I]-йодопроксифана, известного соединения с высоким сродством к рецептору Н3, и тестируемым соединением в различных концентрациях. Инкубирование останавливают разбавлением ледяной средой с последующей быстрой фильтрацией через фильтры Whatman GF/B, предварительно обработанные в течение 1 часа 0,5% полиэтиленимином. Радиоактивность, остающуюся на фильтрах, подсчитывают, используя автоматический гамма-счетчик Cobra II. Радиоактивность фильтров обратно пропорциональна сродству связывания тестируемого соединения. Результаты анализируют с помощью анализа нелинейной регрессии.

При тестировании соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением обычно показывают высокое сродство связывания к рецептору гистамина Н3.

Предпочтительно, соединения в соответствии с данным изобретением имеют IC₅₀ значения, определенные в одном или более исследованиях, менее 10 мкМ, более предпочтительно менее 1 мкМ, еще более предпочтительно менее 500 нМ, точнее, менее чем 100 нМ.

Функциональное исследование I

Способность соединений взаимодействовать с рецептором гистамина Н3 в качестве агонистов, обратных агонистов и/или антагонистов определяют функциональными исследованиями in vitro, используя мембраны из НЕК 293 клеток, экспрессирующих человеческие Н3 рецепторы.

Н3 рецептор клонируют с помощью PCR и субклонируют в вектор экспрессии pcDNA3. Клетки, устойчиво экспрессирующие рецептор Н3, генерируют трансфекцией векторов Н3-экспрессии в НЕК 293 клетки и используя G418 для выбора клонов Н3. Клоны человеческого Н3-НЕК 293 культивируют в DMEM с глутамаксом, 10% телячьей фетальной сывороткой, 1% пенициллином/стрептавидином и 1 мг/мл G 418 при температуре 37°С и 5% СО₂.

Клетки, экспрессирующие Н3 рецептор, одиножды промывают физиологическим раствором с фосфатным буфером (ФРФБ) и собирают с помощью versen (GIBCO-BRL). Добавляют ФРФБ и клетки центрифугируют в течение 5 мин при 188 g. Остаток клеток повторно суспендируют в стимулирующем буфере до концентрации 1×10⁶ клеток/мл. Аккумуляцию цАМФ измеряют с помощью исследования цАМФ Flash Plate® (NEN™ Life Science Products). Исследование обычно проводят, как описано производителем.

Коротко, 50 мкл суспензии клеток добавляют в каждую ячейку планшета Flashplate, который также содержит 25 мкл 40 мкМ изопреналина для стимулирования образования цАМФ, и 25 мкл тестируемого соединения (либо только агонистов или обратных агонистов, либо агонистов и антагонистов вместе). Исследование может проводиться «методом агониста», который означает, что тестируемое соединение добавляют, в увеличивающейся концентрации, само по себе, к клеткам, и измеряют цАМФ. Если цАМФ растет, соединение является обратным агонистом; если цАМФ не изменяется, соединение является нейтральным антагонистом, и если цАМФ снижается, соединение является агонистом. Исследование также может проводиться «методом антагониста», который означает, что тестируемое соединение добавляют, в увеличивающейся концентрации, вместе с увеличивающейся концентрацией известного агониста Н3 (например, RAMHA). Если соединение является антагонистом, увеличение его концентрации дает правое смещение кривых доза-эффект агониста Н3. Конечный объем в каждой ячейке составляет 100 мкл. Тестируемые соединения растворяют в ДМСО и разбавляют Н₂О. Смесь встряхивают в течение 5 мин и выстаивают в течение 25 мин при комнатной температуре. Реакцию останавливают 100 мкл «смеси для определения» на ячейку. Затем планшеты герметично закрывают пластиковыми крышками, встряхивают в течение 30 мин, выстаивают в течение ночи и, наконец, подсчитывают радиоактивность на автоматическом гамма-счетчике Cobra II. Значения EC₅₀ рассчитывают анализом нелинейной регрессии кривых доза-эффект (6 точек минимум), используя GraphPad Prism. Значения Kb рассчитывают с помощью анализа кривой Schild.

Функциональное исследование II

Способность соединений связываться и взаимодействовать с человеческим рецептором Н3 в качестве агонистов, обратных агонистов и/или антагонистов определяется функциональным исследованием, а именно, исследованием [³⁵S]GTPgS. В исследовании определяется активация белков G катализированием обмена гуанозин 5'-дифосфата (GDP) на гуанозин 5'-трифосфат (GTP) в a-подъединице. GTP-связанные белки G распадаются на две подъединицы, Ga_GTP и Gbg, которые, в свою очередь, регулируют внутриклеточные ферменты и ионные каналы. GTP быстро гидролизуется Ga-подъединицами (GTPазами), и белок G деактивируется и готов для нового обменного цикла GTP. Для изучения функции активации индуцированного лигандом рецептора сочетания белка G (GPCR) повышением обмена гуанин нуклеотида в белках G, связывание [³⁵S]-гуанозин-5'-О-(3-тио)трифосфата [³⁵S]GTPgS, определяется негидролизованный аналог GTP. Этот процесс может контролироваться in vitro инкубированием мембран клеток, содержащих сопряженный с белком G рецептор Н3 с GDP и [³⁵S]GTPgS. Мембраны клеток получают из СНО клеток, стабильно экспрессирующих человеческий Н3 рецептор. Клетки дважды промывают в ФРФБ, собирают с ФРФБ + 1 мМ ЭДТК, рН 7,4 и центрифугируют при 1000 об/мин в течение 5 мин. Остаток клеток гомогенизируют в 10 мл ледяного буфера Hepes (20 мМ Hepes, 10 мМ ЭДТК рН 7,4 (NaOH)), используя гомогенизатор Ultra-Turrax в течение 30 секунд, и центрифугируют в течение 15 мин при 20000 об/мин. После указанного центрифугирования остаток мембран повторно суспендируют в 10 мл ледяного буфера Hepes (20 мМ Hepes, 0,1 мМ ЭДТК рН 7,4 (NaOH)) и гомогенизируют, как описано выше. Процедуру повторяют дважды за исключением того, что для последней стадии гомогенизации определяют концентрацию белка и мембраны разбавляют до концентрации белка 2 мг/мл, аликвотируют и хранят при температуре -80°С до применения.

Для изучения присутствия и мощности обратных агонистов/антагонистов добавляют агонист рецептора Н3 R-a-метил гистамин (RAMHA). Измеряют способность тестируемого соединения противодействовать действию RAMHA. При изучении действия агониста RAMHA не добавляют в среду для исследования. Тестируемое соединение разбавляют буфером для исследования (20 мМ Hepes, 120 мМ NaCl, 10 мМ MgCl₂ рН 7,4 (NaOH)) при различных концентрациях с последующим добавлением 10^-8 нМ RAMHA (только для исследования обратного агониста/антагониста), 3 мкМ GDP, 2,5 мкг мембран, 0,5 мг шариков SPA и 0,1 нМ [³⁵S]GTPgS и инкубируют в течение 2 часов при легком встряхивании при комнатной температуре. Планшеты центрифугируют при 1500 об/мин в течение 10 мин и радиоактивность измеряют с помощью топ-счетчика. Результаты анализируют нелинейной регрессией и определяют значения IC₅₀. RAMHA и другие агонисты Н3 стимулируют связывание [³⁵S]GTPgS с мембранами, экспрессирующими рецептор Н3. При тестировании антагониста/обратного агониста способность тестируемого соединения в повышенном количестве ингибировать повышенное связывание [³⁵S]GTPgS, вызванное 10^-8 М RAMHA, измеряют как снижение радиоактивного сигнала. Значение IC₅₀, определенное для антагониста, представляет собой способность указанного соединения ингибировать действие 10^-8 М RAMHA на 50%. При тестировании агониста способность повышенных количеств тестируемых соединений измеряют как повышение радиоактивного сигнала. Значение ЕС₅₀, определяемое для агониста, представляет собой способность этого соединения увеличивать сигнал на 50% от максимального сигнала, который получают для 10^-5 М RAMHA.

Предпочтительно, антагонисты и агонисты в соответствии с данным изобретением имеют значение IC₅₀/EC₅₀, определенное в одном или более исследованиях, менее 10 мкМ, более предпочтительно менее 1 мкМ, еще более предпочтительно менее 500 нМ, точнее, менее чем 100 нМ.

Модель крыс в открытой клетке с кормлением по расписанию

Способность соединений в соответствии с данным изобретением снижать вес определяют с помощью in vivo модели крыс в открытой клетке с кормлением по расписанию.

Самцов крыс Sprague-Dawley (SD) в возрасте от около 1½ до 2 месяцев и весом около 200-250 г покупают у Møllegård Breeding and Research Centre A/S (Denmark). При поступлении им позволяют акклиматизироваться несколько дней перед помещением в отдельные открытые пластиковые клетки. Они привыкают к присутствию пищи (жевательный корм для крыс Altromin) в клетках в течение только 7 часов с утра с 07.30 до 14.30 все дни недели. Воду дают в неограниченном количестве. Как только прием пищи стабилизируется после 7-9 дней, животные готовы к использованию.

Каждое животное используют только один раз для избежания влияния условий предыдущего эксперимента между циклами лечения. Во время сессий тестирования, тестируемое соединение вводят внутрибрюшинно или перорально за 30 мин до начала сессии. Одной группе животных вводят тестируемое соединение в различных дозах и контрольной группе животных дают носитель. Поглощение пищи и воды контролируют через 1, 2 и 3 часа после введения.

Любые побочные эффекты обнаруживаются очень быстро (катание, загущение шерсти и т.д.), так как животных хранят в прозрачных пластиковых клетках, позволяющих постоянное наблюдение.

Claims

1. Соединение общей формулы (II)

где R² является водородом или С_1-4-алкилом
(i) R¹ является
разветвленным С_4-6-алкилом, разветвленным С_4-6-алкенилом или разветвленным
С_4-6-алкинилом, при условии, что R¹ не является изобутилом,
С_3-5-циклоалкилом, С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом,
R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик, и
A является

,

или

или
(ii) R¹ является
этилом, н-пропилом или изопропилом,
R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик, и
А является

или

R³ является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, C_1-6-алкокси, арилом, арил-С_1-6-алкилом, амино, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилом, С_3-8-циклоалкилокси, циано, нитро, С_1-6-алкилсульфанилом или C_1-6-алкилсульфонилом,
Z и Х независимо являются -N=, -C(H)=, -C(F)=, -C(Cl)=, -C(CN)= или -С(СF₃)=,
W является -C(R¹⁰)=,
Y является -N= или - C(R¹¹)=,
где по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой -N=,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо являются
водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -SCF₃, амино, циано, нитро или -C(=O)NR¹⁴R¹⁵,
С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, C_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкокси, C_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилокси, С_1-6-алкилсульфанилом, C_1-6-алкилсульфонилом, С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или C_4-9-гетероциклоалканоилом, С_4-9-гетероциклоалкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,
арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,
ароилом, гетероароилом, арилокси, гетероарилокси, ариламино или гетероариламино, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸, где R¹¹ не является ариламино,
или два из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик или -О-С_1-6-алкилен-О-мостик,
R¹⁴ и R¹⁵ независимо являются водородом, C_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкилом или R¹⁴ и R¹⁵ могут вместе образовывать С_3-6-алкиленовый мостик,
R¹⁶ независимо выбирают из арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси, NR¹⁹R²⁰ и С_1-6-алкокси,
R¹⁷ независимо выбирают из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, С_1-6-алкокси, C_1-6-алкила, амино, С_1-6-алкилсульфонила, C_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, циано, арила, гетероарила и С_3-8-циклоалкила,
R¹⁸ независимо выбирают из галогена, С_1-6-алкокси и гидрокси,
R¹⁹ и R²⁰ независимо являются водородом или C_1-6-алкилом, R¹⁹и R²⁰вместе могут образовывать С_3-6-алкиленовый мостик,
при условии, что соединение не должно быть

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

,

, или

а также его любой диастереомер или энантиомер, или таутомерная форма, включая их смеси, или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение по п.1, в котором R¹ является разветвленным C_4-6-алкилом, С_3-5-циклоалкилом или С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом, при условии, что R¹ не является изобутилом.

3. Соединение по п.2, в котором R¹ является 1,1-(диметил)пропилом, 1-этилпропилом, циклопропилметилом, циклопропилом, циклобутилом, циклопентилом или 1-циклопропил-1-метилэтилом.

4. Соединение по п.1, в котором Z является -С(Н)=, -N= или -C(F)=.

5. Соединение по п.1, в котором Х является -С(Н)=, -N= или -C(F)=.

6. Соединение по п.1, в котором W является -C(R¹⁰)=.

7. Соединение по п.1, в котором Y является -N=.

8. Соединение по п.1, в котором Y является -C(R¹¹)=.

9. Соединение по п.1, в котором R² является водородом.

10. Соединение по п.1, в котором R² является С_1-4-алкилом.

11. Соединение по п.10, в котором R² является метилом или этилом.

12. Соединение по п.1 общей формулы (III)

где А и R³ такие, как определены в п.1.

13. Соединение по п.1, в котором R³ является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, С_1-10-алкилом, C_1-6-алкокси, арилом, арил-С_1-6-алкилом, амино, С_3-8-циклоалкилом, С_3-8-циклоалкокси, циано или нитро.

14. Соединение по п.13, в котором R³ является водородом или метилом.

15. Соединение по п.1, в котором R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ и R⁹ независимо являются
водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -SCF₃, амино или циано,
С_1-10-алкилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкилокси, С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или C_4-9-гетероциклоалканоилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,
арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,
ароилом, гетероароилом, арилокси, гетероарилокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸,
или два из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ в соседних положениях вместе образуют C_1-6-алкиленовый мостик или -О-С_1-6-алкил-О-мостик.

16. Соединение по п.15, в котором С_1-10-алкил является метилом, этилом, пропилом или изопропилом.

17. Соединение по п.15, в котором C_1-6-алкокси является метокси, этокси или пропокси.

18. Соединение по п.15, в котором арил является фенилом.

19. Соединение по п.15, в котором ароил является -С(=O)-фенилом.

20. Соединение по п.15, в котором арилокси является -O-фенилом.

21. Соединение по п.1, в котором R¹ является этилом или изопропилом.

22. Соединение по п.21, в котором R¹ и R² вместе образуют С_3-4-алкиленовый мостик.

23. Соединение по п.21 или 22, в котором R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо являются - водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, циано или -С(=O)NR¹⁴R¹⁵,
С_1-10-алкилом, С_3-8-циклоалкилом, С_1-6-алкокси, С_2-10-алканоилом, C_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, C_4-9-гетероциклоалкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,
арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,
ароилом, необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸,
или два из R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик.

24. Соединение по п.23, в котором С_1-10-алкил является метилом, этилом или пропилом.

25. Соединение по п.23, в котором С_4-9-гетероциклоалканоил является пиперидиналканоилом или пирролидиналканоилом.

26. Соединение по п.23, в котором арил является фенилом.

27. Соединение по п.1, в котором R¹⁴ и R¹⁵ независимо являются метилом, этилом или бензилом.

28. Соединение по п.1, в котором R¹⁶ является галогеном, трифторметилом, трифторметокси и С_1-6-алкокси.

29. Соединение по п.1, в котором R¹⁷ является галогеном, гидрокси, трифторметилом, С_1-6-алкокси, С_1-6-алкилом, C_1-6-алкилсульфонилом или циано.

30. Соединение по п.1, в котором R¹⁸ является C_1-10-алкилом, галогеном, трифторметилом, С_1-4-алкокси, циано, амино и гидрокси.

31. Применение соединения по любому из пп.1-30 в качестве компонента фармацевтической композиции.

32. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистическим, обратным агонистическим или агонистическим действием по отношению к рецептору гистамина Н3, содержащая в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно соединение по любому из пп.1-30 вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями.

33. Фармацевтическая композиция по п.32 в стандартной дозированной форме, содержащая от около 0,05 мг до около 1000 мг, предпочтительно от около 0,1 мг до около 500 мг, особенно предпочтительно от около 0,5 мг до около 200 мг соединения по любому из пп.1-30.

34. Применение соединения общей формулы (II')

где R² является водородом или C_1-4-алкилом,
R¹ является
C_1-8-алкилом, С_2-8-алкенилом или С_2-8-алкинилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами,
С_3-5-циклоалкилом, С_3-7-циклоалкенилом, С_3-6-циклоалкил-С_1-3-алкилом или С_3-6-циклоалкенил-С_1-3-алкилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более галогенами,
R¹ и R² вместе образуют С_3-6-алкиленовый мостик,
А является

,

или

R³ является водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, С_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, C_1-6-алкокси, арилом, арил-С_1-6-алкилом, амино, C_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилом, С_3-8-циклоалкилокси, циано, нитро, C_1-6-алкилсульфанилом или С_1-6-алкилсульфонилом,
Z и Х независимо являются -N=, -C(H)=, -C(F)=, -C(Cl)=, -C(CN)= или -С(СF₃)=,
W является -C(R¹⁰)=,
Y является -N= или -C(R¹¹)=,
где по меньшей мере один из X, Y и Z представляет собой -N=,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ независимо являются
водородом, галогеном, гидрокси, трифторметилом, трифторметокси, -SCF₃, амино, циано, нитро или -С(=О)NR¹⁴R¹⁵,
C_1-10-алкилом, С_2-10-алкенилом, С_3-8-циклоалкилом, C_1-6-алкокси, С_3-8-циклоалкил-С_1-6-алкокси, С_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, С_3-8-циклоалкилокси, С_1-6-алкилсульфанилом, С_1-6-алкилсульфонилом, С_2-10-алканоилом, С_4-9-циклоалканоилом, С_3-8-гетероциклилом или С_4-9-гетероциклоалканоилом, С_4-9-гетероциклоалкокси, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁶,
арилом, арил-С_1-6-алкилом, арил-С_1-6-алкокси или гетероарилом, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁷,
ароилом, гетероароилом, арилокси, гетероарилокси, ариламино или гетероариламино, которые могут быть необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из R¹⁸, где R¹¹ не является ариламино,
или два из R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹, R¹² и R¹³ в соседних положениях вместе образуют С_1-6-алкиленовый мостик или -O-С_1-6-алкилен-O-мостик,
R¹⁴ и R¹⁵ независимо являются водородом, C_1-6-алкилом, арил-C_1-6-алкилом или R¹⁴ и R¹⁵ могут вместе образовывать С_3-6-алкиленовый мостик,
R¹⁶ независимо выбирают из арила, гетероарила, С_3-8-циклоалкила, галогена, трифторметила, трифторметокси, NR¹⁹R²⁰ и C_1-6-алкокси,
R¹⁷ независимо выбирают из галогена, гидрокси, трифторметила, трифторметокси, C_1-6-алкокси, С_1-6-алкила, амино, С_1-6-алкилсульфонила, C_1-6-алкиламино, ди-С_1-6-алкиламино, циано, арила, гетероарила и С_3-8-циклоалкила,
R¹⁸ независимо выбирают из галогена, С_1-6-алкокси и гидрокси,
R¹⁹ и R²⁰ независимо являются водородом или С_1-6-алкилом, R¹⁹ и R²⁰вместе могут образовывать С_3-6-алкиленовый мостик,
а также его любого диастереомера или энантиомера, или таутомерной формы, включая их смеси, или фармацевтически приемлемой соли для получения фармацевтической композиции для лечения расстройств и заболеваний, связанных с рецептором гистамина Н3.

35. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний и расстройств, на которые ингибирование рецептора гистамина Н3 оказывает благоприятное действие.

36. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции, имеющей антагонистическое действие в отношении рецептора гистамина Н3 или обратное агонистическое действие в отношении рецептора гистамина Н3.

37. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для снижения веса.

38. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для лечения избыточного веса или ожирения.

39. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для подавления аппетита или для активации рефлекса насыщения.

40. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения расстройств и заболеваний, связанных с избыточным весом или ожирением.

41. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения расстройств аппетита, таких как булимия и избыточный аппетит.

42. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для лечения IGT.

43. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для лечения диабета 2 типа.

44. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для задержки или профилактики развития от IGT к диабету 2 типа.

45. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для задержки или профилактики развития от не инсулинозависимого диабета 2 типа до инсулинозависимого диабета 2 типа.

46. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции для лечения заболеваний и расстройств, на которые стимулирование рецептора гистамина Н3 оказывает благоприятное действие.

47. Применение по п.34 для получения фармацевтической композиции, имеющей агонистическое действие в отношении рецептора гистамина Н3.

48. Способ лечения расстройств или заболеваний с использованием соединения по п.34, имеющего антагонистическое, обратное агонистическое или агонистическое действие по отношению к рецептору гистамина Н3, где способ включает введение пациенту, при необходимости такового, эффективного количества соединения по п.34 или фармацевтической композиции по п.32 или 33.

49. Способ по п.48, в котором эффективное количество соединения составляет от около 0,05 мг до около 2000 мг, предпочтительно от около 0,1 мг до около 1000 мг, особенно предпочтительно от около 0,5 мг до около 500 мг в день.