JP2005530748A - ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 - Google Patents

ヒストンデアセチラーゼ阻害剤 Download PDF

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ストークス,イレイン・ソフィー・エリザベス
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Abstract

本発明は、式(I)(式中、環Aはヘテロシクリルであり;mは0〜4であり、Rは各々、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノなどの基であり;環Bは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルおよびピリジルなどの環であり;Rはハロであり、nは0〜2であり;そしてRは各々、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチルおよびシアノなどの基であり;pは0〜4であり;そしてRはアミノまたはヒドロキシである)を有する化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド;それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒストンデアセチラーゼによって媒介される疾患または医学的状態の処置でのそれらの使用に関する。
【化1】

Description

本発明は、ベンズアミド誘導体、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドに関する。これらベンズアミド誘導体は、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害活性を有し、したがって、癌(Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001))、嚢胞性線維症(Li, S. et al, J. Biol. Chem., 274, 7803-7815, (1999))、ハンティングトン舞踏病(Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, (2001))および鎌状赤血球貧血(Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000))に関連した疾患状態の処置に有効であり、したがって、ヒトなどの温血動物の処置方法において有用である。本発明は、更に、それらベンズアミド誘導体の製造方法、それらを含有する医薬組成物、およびヒトなどの温血動物でHDACを阻害する薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。
真核細胞において、DNAは、転写因子接近性を妨げるように圧縮されている。細胞が活性化されると、このコンパクトDNAは、DNA結合タンパク質に利用可能にされ、それによって、遺伝子転写の誘導を可能にする(Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997))。核DNAは、ヒストンと連結して、クロマチンとして知られる複合体を形成している。DNAの146塩基対に取り囲まれた、H2A、H2B、H3およびH4と称されるコアヒストンは、クロマチンの基本単位であるヌクレオソームを形成している。それらコアヒストンのN末端テイルは、転写後アセチル化部位であるリシンを含有する。アセチル化は、リシン側鎖上に陽電荷を形成する側鎖の電位を中和して、クロマチン構造に強く影響すると考えられる。
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)は、ヌクレオソームヒストンのアミノ末端付近に密集した(clustered)リシン残基のε−アミノ末端からのアセチル基の除去を触媒する亜鉛含有酵素である。HDACは、二つのクラス、すなわち、酵母Rpd3様タンパク質によって代表される第一(HDAC1、2、3および8)と、酵母Hda1様タンパク質によって代表される第二(HDAC4、5、6、7、9および10)に分類することができる。可逆アセチル化過程は、転写調節および細胞周期進行に重要である。HDAC脱調節は、いくつかの癌に関連しているが、トリコスタチンA(Trichostatin A)(ストレプトミセス・ハイグロスコピクス(Streptomyces hygroscopicus)より単離される天然産物)などのHDAC阻害剤は、有意の抗腫瘍作用および細胞成長の阻害を示すことが分かっている(Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001))。Yoshida et al, Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988) は、Trichostatin Aが、ラット線維芽細胞を細胞周期のG1期およびG2期において分裂停止させることによって、細胞周期調節にHDACが関与しているということを示している。更に、Trichostatin Aは、マウスにおいて最終分化を誘導し、細胞成長を阻害し、そして腫瘍の形成を妨げることが分かっている(Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999))。
これまでのところ、当該技術分野において、少数のHDAC阻害剤しか知られていない。したがって、更に別のHDAC阻害剤を同定することが要求される。
したがって、本発明は、式(I)
Figure 2005530748
[式中、環Aは、ヘテロシクリルであり、ここにおいて、このヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Jより選択される置換されていてもよく;
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
WおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
G、JおよびKは、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルカノイル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−8アルキル)カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルより選択される基で置換されていてもよく;
Qは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルコキシ、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、(複素環式基)C1−6アルコキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
D、D’およびD”は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”は、独立して、−N(R)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−SON(R)−、−N(R)SO−より選択され;ここにおいて、RおよびRは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;
FおよびF’は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
mは、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
環Bは、
Figure 2005530748
(式中、XおよびXは、CHまたはNより選択され、そして
、Y、YおよびYは、CHまたはNより選択され、但し、Y、Y、YおよびYの少なくとも一つはNであるという条件付きである)
より選択される環であり;
はハロであり;
nは、0、1または2であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
は、アミノまたはヒドロキシであり;
は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−3アルコキシ、C1−3アルカノイル、C1−3アルカノイルオキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルカノイルアミノ、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−3アルキル)カルバモイル、C1−3アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−3アルコキシカルボニル、N−(C1−3アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−3アルキル)スルファモイルであり;そして
pは、0、1または2であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい]
を有する化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
本明細書中、「アルキル」という用語には、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基が含まれる。例えば、「C1−8アルキル」および「C1−6アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびt−ブチルが含まれる。しかしながら、「プロピル」などの個々のアルキル基の意味は、直鎖型だけを特定し、そして「イソプロピル」などの個々の分岐状鎖アルキル基の意味は、分岐状鎖型だけを特定する。「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
任意の置換基が、「1個またはそれを超える」基より選択される場合、この定義には、規定の基の一つより選択される全ての置換基、または二つまたはそれを超える規定の基より選択される置換基が含まれるということが理解されるはずである。
「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、環硫黄原子が、1個または複数のS−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい環である。好ましくは、「ヘテロシクリル」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される5個または6個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であって、環硫黄原子が、1個または複数のS−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適当な意味は、チアゾリジニル、ピロリジニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,2,4−オキサジアゾリル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、モルホリノイル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、1,3−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、チエノ[3,2d]ピリミジニル、1,3,5−トリアジニル、プリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、ベンゾトリアゾリル、ピロロチエニル、イミダゾチエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、キノリル、キナゾリニルおよび1−イソキノロニルである。
「複素環式基」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、CH基がC(O)で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子が、1個または複数のS−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい環である。好ましくは、「複素環式基」は、少なくとも一つの原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される5個または6個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環、またはCH基がC(O)で置き換えられることもありうるし、そして環硫黄原子が、1個または複数のS−オキシドを形成するように酸化されていてもよい、特に断らない限り、炭素または窒素結合していてよい9員または10員の二環式環である。「複素環式基」という用語の例および適当な意味は、ピロリジニル、2−ピロリドニル、2,5−ジオキソピロリジニル、2,4−ジオキソイミダゾリジニル、2−オキソ−1,3,4−トリアゾリニル、オキサゾリジニル、2−オキサゾリドニル、5,6−ジヒドロウラシリル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,2,4−オキサジアゾリル、2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、モルホリニル、2−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソチオモルホリニル、1,3−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チオフェニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、チエノ[3,2d]ピリミジニル、1,3,5−トリアジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル、1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インダゾリル、キナゾリニル、シンノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、フタラミド、イソインドリル、ピリミジニル、チアゾリル、ピラゾリル、3−ピロリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリドニル、キノロニル、ピリミドニルおよび1−イソキノリニルである。
「アリール」基は、例えば、フェニル、インデニル、インダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはフルオレニル、好ましくは、フェニルである。
「C1−6アルカノイルオキシ」の例は、アセトキシである。「C1−8アルコキシカルボニル」、「C1−6アルコキシカルボニル」およびC1−4アルコキシカルボニルの例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−およびt−ブトキシカルボニルが含まれる。C2−6アルキニルの例は、エチニルおよび2−プロピニルである。「C1−6アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシおよびt−ブトキシが含まれる。「C1−6アルカノイルアミノ」およびC1−3アルカノイルアミノの例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。「C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)」の例には、C1−4アルキルスルホニル、C1−3アルキルS(O)、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。「C1−6アルカノイル」、「C1−6アルカノイル」およびC1−4アルカノイルの例には、C1−3アルカノイル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。「N−C1−6アルキルアミノ」およびN−(C1−3アルキル)アミノの例には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノおよびブチルアミノが含まれる。「N,N−(C1−6アルキル)アミノ」およびN,N−(C1−2アルキル)アミノの例には、ジ−N−メチルアミノ、ジ−(N−エチル)アミノ、ジ−(N−ブチル)アミノおよびN−エチル−N−メチルアミノが含まれる。「C2−8アルケニル」および「C2−6アルケニル」の例は、C2−3アルケニルであり、これには、ビニル、アリルおよび1−プロペニルが含まれる。「N−(C1−6アルキル)スルファモイル」の例は、N−(C1−3アルキル)スルファモイル、N−(メチル)スルファモイルおよびN−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−8アルキル)スルファモイル」および「N−(C1−6アルキル)スルファモイル」の例は、N,N−(C1−3アルキル)スルファモイル、N,N−(ジメチル)スルファモイルおよびN−(メチル)−N−(エチル)スルファモイルである。「N−(C1−8アルキル)カルバモイル」および「N−(C1−6アルキル)カルバモイル」の例は、N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。「N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル」の例は、N,N−(C1−4アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−2アルキル)カルバモイル、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。「(複素環式基)C1−6アルキル」の例には、ピペリジン−1−イルメチル、ピペリジン−1−イルエチル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピリジルメチル、3−モルホリノプロピル、2−モルホリノエチルおよび2−ピリミド−2−イルエチルが含まれる。「(複素環式基)C1−6アルコキシ」の例には、(複素環式基)メトキシ、(複素環式基)エトキシおよび(複素環式基)プロポキシが含まれる。「アリールC1−6アルキル」の例には、ベンジル、2−フェニルエチル、2−フェニルプロピルおよび3−フェニルプロピルが含まれる。「アリールオキシ」の例には、フェノキシおよびナフチルオキシが含まれる。「C3−8シクロアルキル」の例には、シクロプロピルおよびシクロヘキシルが含まれる。「C3−8シクロアルキルC1−6アルキル」の例には、シクロプロピルメチルおよび2−シクロヘキシルプロピルが含まれる。「C1−6アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノおよびt−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
本明細書中、複合用語を用いて、アリールC1−6アルキルのような2個以上の官能基を含む基を記載する。このような用語は、当業者に理解されるように解釈されるべきである。例えば、アリールC1−6アルキルは、アリールで置換されたC1−6アルキルを含み、このような基には、ベンジル、2−フェニルエチル、2−フェニルプロピルおよび3−フェニルプロピルが含まれる。
本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、例えば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば、無機酸または有機酸、例えば、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸またはマレイン酸との、例えば、酸付加塩である。更に、充分に酸性である本発明の化合物の適当な薬学的に許容しうる塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩;アンモニウム塩;または生理学的に許容しうる陽イオンを与える有機塩基との塩、例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンまたはトリス−(2−ヒドロキシエチル)アミンとの塩である。
式(I)の化合物は、式(I)の化合物の in vivo 加水分解性エステルまたは in vivo 加水分解性アミドの形で投与することができる。
カルボキシ基またはヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の in vivo 加水分解性エステルは、例えば、ヒトまたは動物体内で加水分解されて親酸または親アルコールを生じる薬学的に許容しうるエステルである。カルボキシに適当な薬学的に許容しうるエステルには、C1−6アルコキシメチルエステル、例えば、メトキシメチル、C1−6アルカノイルオキシメチルエステル、例えば、ピバロイルオキシメチル、フタリジルエステル、C3−8シクロアルコキシカルボニルオキシC1−6アルキルエステル、例えば、1−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル;1,3−ジオキソレン−2−オニルメチルエステル、例えば、5−メチル−1,3−ジオキソレン−2−オニルメチル;およびC1−6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル、例えば、1−メトキシカルボニルオキシエチルが含まれ、本発明の化合物中のいずれのカルボキシ基で形成されてもよい。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物の in vivo 加水分解性エステルには、リン酸エステルなどの無機エステルおよびα−アシルオキシアルキルエーテル、およびエステル分解の in vivo 加水分解の結果として親ヒドロキシ基を生じる関連化合物が含まれる。α−アシルオキシアルキルエーテルの例には、アセトキシメトキシおよび2,2−ジメチルプロピオニルオキシメトキシが含まれる。ヒドロキシについての in vivo 加水分解性エステル形成性基の選択肢には、アルカノイル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換されたベンゾイルおよびフェニルアセチル、アルコキシカルボニル(炭酸アルキルエステルを生じる)、ジアルキルカルバモイルおよびN−(N,N−ジアルキルアミノエチル)−N−アルキルカルバモイル(カルバメートを生じる)、N,N−ジアルキルアミノアセチルおよびカルボキシアセチルが含まれる。ベンゾイル上の置換基には、環窒素原子からメチレン基によってベンゾイル環の3位または4位に連結したモルホリノおよびピペラジノが含まれる。
カルボキシ基を含有する式(I)の化合物の in vivo 加水分解性アミドの適当な意味は、例えば、N−メチルアミド、N−エチルアミド、N−プロピルアミド、N,N−ジメチルアミド、N−エチル−N−メチルアミドまたはN,N−ジエチルアミドのようなN−C1−6アルキルアミドまたはN,N−ジ−C1−6アルキルアミドである。
若干の式(I)の化合物は、キラル中心および/または幾何異性中心(E−およびZ−異性体)を有してよく、本発明が、HDAC阻害活性を有するこのような光学異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体を全て包含するということは理解されるはずである。
本発明は、HDAC阻害活性を有する式(I)の化合物のいずれかのおよび全ての互変異性体に関する。
環A、環B、R、R、R、R、m、nおよびpについての更に別の意味は、次の通りである。このような意味は、適宜、本明細書中の前または以下に規定される定義、クレイムまたは態様のいずれについても用いることができる。
環Aは、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり;ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよい。
環Aは、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、キノリン−8−イル、ピリミジン−6−イル、ピリミジン−5−イル、ピリミジン−4−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペラジン−4−イル、ピリダジン−5−イル、ピラジン−6−イル、チアゾール−2−イル、チエン−2−イル、チエノ[3,2d]ピリミジニル、チエノ[3,2b]ピリミジニル、チエノ[3,2b]ピリジニル、プリン−6−イル、1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジン−4−イルまたはトリアジン−6−イルであり、ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよい。
環Aは、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペラジン−4−イル、チアゾール−2−イル、チエン−2−イル、フラン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、トリアゾール−1−イルまたは1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジン−4−イルであり、ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよい。
環Aは、ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピラジニル、チアゾリル、1,2,4−トリアゾリルまたはフラニルである。
環Aは、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イルまたは1,2,4−トリアゾリルである。
環Bは、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルである。
環Bは、チエニル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルである。
環Bは、チエニルまたはピリジルである。
環Bは、チエニルまたはピリジルであり、ここにおいて、このチエニルおよびピリジルは双方とも、チエニル環またはピリジル環の2位の環Aに、およびチエニル環またはピリジル環の5位の式(I)のアミド基に結合している。
は、ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−3アルカノイルオキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルカノイルアミノ、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−3アルキル)カルバモイルである。
は、ハロ、アミノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシである。
は、ハロ、アミノ、メチルまたはメトキシである。
は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Jより選択される置換されていてもよく;
Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
WおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
G、JおよびKは、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルカノイル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−8アルキル)カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルより選択される基で置換されていてもよく;
Qは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルコキシ、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、(複素環式基)C1−6アルコキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
D、D’およびD”は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”は、独立して、−N(R)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−SON(R)−、−N(R)SO−より選択され;ここにおいて、RおよびRは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;そして
FおよびF’は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択される。
は、炭素上の置換基であり、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;
Vは、シアノ、ヒドロキシまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
WおよびZは、独立して、シアノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシより選択され;
GおよびKは、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、GおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;
Qは、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
D、D’およびD”は、独立して、アリール、アリールC1−6アルキルまたは複素環式基より選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”は、独立して、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−より選択され;ここにおいて、Rは、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;そして
FおよびF’は、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノまたはC1−6アルコキシカルボニルより選択される。
mは、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
mは、0、1または2であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
mは、0または1である。
mは0である。
mは1である。
はハロである。
は、フルオロまたはクロロである。
はフルオロである。
nは、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
nは、0または1である。
nは0である。
nは1である。
は、アミノまたはヒドロキシである。
はアミノである。
はヒドロキシである。
は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルである。
は、ハロ、シアノ、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシである。
はハロである。
pは、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
pは、0または1である。
pは0である。
pは1である。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Aが、ピリジル、インドリル、ピリミジル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、チエニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、1,2,4−トリアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり;
環Bが、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり;
が、ハロ、アミノ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−3アルカノイルオキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルカノイルアミノ、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−3アルキル)カルバモイルであり;
mが、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
が、フルオロまたはクロロであり;
nが、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
が、アミノまたはヒドロキシであり;
が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり;そして
pが、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式(I)(上に示される)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Aが、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イルまたは1,2,4−トリアゾリルであり;
環Bが、チエニルまたはピリジルであり;
が、ハロ、アミノ、メチルまたはメトキシであり;
mが、0、1または2であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
がフルオロであり;
nが、0または1であり;
がアミノであり;
がハロであり;そして
pが、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式(I)(上に示される)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Aが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり;ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
環Bが、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり;
が、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Jより選択される置換されていてもよく;
Vが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
WおよびZが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
G、JおよびKが、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルカノイル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−8アルキル)カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルより選択される基で置換されていてもよく;
Qが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルコキシ、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、(複素環式基)C1−6アルコキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
D、D’およびD”が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”が、独立して、−N(R)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−SON(R)−、−N(R)SO−より選択され;ここにおいて、RおよびRは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;
FおよびF’が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
mが、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
が、フルオロまたはクロロであり;
nが、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
が、アミノまたはヒドロキシであり;
が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり;そして
pが、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式(I)(上に示される)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
環Aが、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペラジン−4−イル、チアゾール−2−イル、チエン−2−イル、フラン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、トリアゾール−1−イルまたは1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジン−4−イルであり、ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
環Bが、チエニル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり;
が、炭素上の置換基であり、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;
Vが、シアノ、ヒドロキシまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
WおよびZが、独立して、シアノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシより選択され;
GおよびKが、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、GおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;
Qが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
D、D’およびD”が、独立して、アリール、アリールC1−6アルキルまたは複素環式基より選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、この複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
E、E’およびE”が、独立して、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−より選択され;ここにおいて、Rは、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;
FおよびF’が、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノまたはC1−6アルコキシカルボニルより選択され;
mが、0、1または2であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
がフルオロであり;
nが、0または1であり;
がアミノであり;
がハロであり;そして
pが、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、式(I)(上に示される)の化合物;
またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
本発明のもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つ、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドである。
本発明のもう一つの側面において、式(I)(式中、環A、環B、R、R、R、R、m、nおよびpは、特に断らない限り、式(I)に定義の通りである)の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の更にもう一つの側面において、本発明の好ましい化合物は、実施例のいずれか一つまたはその薬学的に許容しうる塩である。
本発明のもう一つの側面は、式(I)(式中、環A、環B、R、R、R、R、m、nおよびpは、特に断らない限り、式(I)に定義の通りである)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、
(a)式(II)
Figure 2005530748
(式中、Xは反応性基である)
を有する化合物と、式(III)
Figure 2005530748
(式中、LおよびLはリガンドである)
を有する化合物との反応;
(b)式(IV)
Figure 2005530748
(式中、LおよびLはリガンドである)
を有する化合物と、式(V)
Figure 2005530748
(式中、Xは反応性基である)
を有する化合物との反応;または
(c)4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドの存在下における、式(VI)
Figure 2005530748
を有する化合物と、式(VII)
Figure 2005530748
を有する化合物との反応、
を含み、そしてその後、必要ならば、
(i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および/または
(ii)保護基を除去すること
を含んで成る方法を提供する。
工程(a)、(b)または(c)は、塩基の存在下で行うことができる。工程(a)、(b)または(c)に適当な塩基は、例えば、有機アミン塩基、例えば、ピリジン、2,6−ルチジン、コリジン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、N−メチルモルホリンまたはジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エンなど;または例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム;または例えば、アルカリ金属水素化物、例えば、水素化ナトリウム;またはナトリウムエトキシドなどの金属アルコキシドである。
適当な反応性基Xは、例えば、ハロゲノ基、アルコキシ基、アリールオキシ基またはスルホニルオキシ基、例えば、クロロ基、ブロモ基、メトキシ基、フェノキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基またはトルエン−4−スルホニルオキシ基である。それら反応は、好都合には、適当な不活性溶媒または希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチルなどのアルカノールまたはエステル;塩化メチレン、クロロホルムまたは四塩化炭素などのハロゲン化溶媒;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンまたは1,4−ジオキサンなどのエーテル;トルエンなどの芳香族溶媒;またはN,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリジン−2−オンまたはジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒の存在下で行われる。反応は、好都合には、例えば、10〜250℃の範囲内、好ましくは、40〜80℃の範囲内の温度で行われる。
ホウ素原子上に存在するリガンドLおよびLの適当な意味には、例えば、ヒドロキシ、C1−4アルコキシまたはC1−6アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルリガンドが含まれる。或いは、リガンドLおよびLは、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、環を形成するように連結していてよい。例えば、LおよびLは一緒に、それらが結合しているホウ素原子と一緒になって、環状ホウ素酸エステル基を形成するように、オキシ−(C2−4)アルキレンオキシ基、例えば、オキシエチレンオキシ基またはオキシトリメチレンオキシ基を規定することができる。
工程(a)または(b)は、触媒の存在下で行うことができる。工程(a)または(b)に適当な触媒には、例えば、パラジウム(0)、パラジウム(II)、ニッケル(0)またはニッケル(II)触媒などの金属触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、塩化パラジウム(II)、臭化パラジウム(II)、塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)または塩化ビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)が含まれる。更に、好都合には、遊離基イニシエーター、例えば、アゾ(ビスイソブチロニトリル)などのアゾ化合物を加えることができる。
本発明の化合物中の種々の環置換基のいくつかは、上述の工程の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入されてよいしまたは慣用的な官能基修飾によって生じてよいということは理解されるであろうが、それ自体、本発明の方法側面に含まれる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化および置換基の酸化が含まれる。このような方法のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、濃硝酸を用いたニトロ基の導入;例えば、アシルハライドおよびルイス酸(三塩化アルミニウムなど)をフリーデル・クラフツ条件下で用いたアシル基の導入;アルキルハライドおよびルイス酸(三塩化アルミニウムなど)をフリーデル・クラフツ条件下で用いたアルキル基の導入;およびハロゲノ基の導入が含まれる。修飾の具体的な例には、例えば、ニッケル触媒での接触水素添加または塩酸の存在下における加熱を伴う鉄での処理によるニトロ基のアミノ基への還元;アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
本明細書中に述べられた若干の反応において、化合物中のいずれかの感受性基を保護することが必要でありうる/望まれることがありうるということも理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況および適当な保護方法は、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる(詳細については、T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい)。したがって、反応物にアミノ、カルボキシまたはヒドロキシなどの基が含まれる場合、本明細書中に述べられた若干の反応において、その基を保護するのが望まれることがありうる。
アミノ基またはアルキルアミノ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基、アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはt−ブトキシカルボニル基、アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基などのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適当な塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、t−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸またはトリフルオロ酢酸などの適当な酸での処理によって除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス(トリフルオロ酢酸)ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適当な別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンでのまたはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
ヒドロキシ基に適当な保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基;アロイル基、例えば、ベンゾイル;またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイルなどのアシル基またはアロイル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適当な塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる。
カルボキシ基に適当な保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基;または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、t−ブチル基;または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上での水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いて、合成中のいずれの好都合な段階でも除去することができる。
生物学的検定
次の検定を用いて、本発明の化合物のHDAC阻害剤としての作用;ヒト子宮頸部癌細胞株HeLaより調製された核抽出物からプールされたヒストンデアセチラーゼの in vitro 阻害剤としての作用;Hi5昆虫細胞で生産されるリコンビナントヒトHDAC1の in vitro 阻害剤としての作用;および全細胞中のヒストンH3アセチル化の in vitro インデューサーとしての作用を測定することができる。
(a)プールされたヒストンデアセチラーゼの in vitro 酵素検定
HDAC阻害剤を、ヒト子宮頸部癌細胞株HeLaより調製された核抽出物からプールされたヒストンデアセチラーゼに対してスクリーニングした。
デアセチラーゼ検定は、40μlの反応中で行った。15μlの反応緩衝液(25mMトリスHCl(pH8),137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl)中で希釈された2.5μgの核抽出物を、緩衝液単独(5μl)かまたは化合物含有緩衝液(5μl)と、周囲温度で30分間混合した。次に、20μlの緩衝液中で希釈された25μM fluor-de-lys基質(Biomol)を反応に加え、周囲温度で1時間インキュベートした。その反応を、Trichostatin Aを2μM含有する等容量(40μl)の fluor-de-lys 顕色剤(Biomol)の添加によって止めた。その反応を周囲温度で30分間発色させた後、蛍光を360nMの励起波長および465nMの発光波長で測定した。HDAC酵素阻害剤のIC50値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施し、最大シグナル(阻害剤不含対照)の50%減少を生じる阻害剤の濃度を決定することによって決定した。
(b)リコンビナントHDAC1の in vitro 酵素検定
HDAC阻害剤を、Hi5昆虫細胞で生産されるリコンビナントヒトHDAC1に対してスクリーニングした。この酵素を、遺伝子のC末端のFLAGタグでクローン化し、SIGMA(A2220)製の抗FLAG M2アガロースを用いてアフィニティー精製した。
デアセチラーゼ検定は、50μlの反応中で行った。15μlの反応緩衝液(25mMトリスHCl(pH8),137mM NaCl,2.7mM KCl,1mM MgCl)中で希釈された75ngの酵素を、緩衝液単独(5μl)かまたは化合物含有緩衝液(10μl)と、周囲温度で30分間混合した。次に、25μlの緩衝液中で希釈された50μM fluor-de-lys 基質(Biomol)を反応に加え、周囲温度で1時間インキュベートした。その反応を、Trichostatin Aを2μM含有する等容量(50μl)の fluor-de-lys 顕色剤(Biomol)の添加によって止めた。その反応を周囲温度で30分間発色させた後、蛍光を360nMの励起波長および465nMの発光波長で測定した。HDAC酵素阻害剤のIC50値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施し、最大シグナル(阻害剤不含対照)の50%減少を生じる阻害剤の濃度を決定することによって決定した。
(c)全細胞中のヒストンデアセチラーゼ活性の in vitro 酵素検定
免疫組織化学を用いた全細胞中のヒストンH3アセチル化および Cellomics アレイスキャンを用いた分析。A549細胞を、96ウェルプレート中に1x10個/ウェルで播種し、一晩付着させた。それらを阻害剤で24時間処理後、トリス緩衝化生理食塩水(TBS)中1.8%ホルムアルデヒド中で1時間固定した。細胞を氷冷メタノールで5分間透過性にし、TBS中で洗浄後、TBS中3%低脂肪粉乳中で90分間ブロックした。次に、細胞を、TBS中3%乳中で1/500に希釈されたアセチル化ヒストンH3(Upstate #06−599)に特異的な多クローン性抗体と一緒に1時間インキュベートした。細胞をTBS中で3回洗浄後、フルオレセイン結合二次抗体(Molecular Probes #A11008)および Hoechst 333542(1μg/ml)(Molecular Probes #H3570)と一緒にTBS中1%ウシ血清アルブミン(Sigma #B6917)中で1時間インキュベートした。未結合抗体を、TBSでの3回の洗浄によって除去し、最後の洗浄後、100μlのTBSを細胞に加え、プレートを密封し、そして Cellomics アレイスキャンを用いて分析した。
HDAC阻害剤のEC50値は、個々の化合物で用量反応曲線を実施後、最大シグナル(標準化合物対照−Trichostatin A(Sigma))の50%を生じる阻害剤の濃度を決定することによって決定した。
式(I)の化合物の薬理学的性質は、予想されるように、構造変化とともに異なるが、概して、式Iの化合物が有する活性は、上の(a)、(b)および(c)の一つまたはそれを超える試験において次の濃度または用量で示すことができる。
試験(a):例えば、<50.0μMの範囲内のIC50
試験(b):例えば、<2.5μMの範囲内のIC50
試験(c):例えば、<9.0μMの範囲内のEC50
本発明の更にもう一つの側面により、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
この組成物は、経口投与に適した形、例えば、錠剤またはカプセル剤として、非経口注射(静脈内、皮下、筋肉内、血管内または注入)用に滅菌液剤、懸濁剤または乳剤として、局所投与用に軟膏剤またはクリーム剤として、または直腸投与用に坐剤としてあってよい。
概して、上の組成物は、慣用的な賦形剤を用いて慣用法で製造することができる。
式(I)の化合物は、通常は、温血動物に、その動物の体表面積1平方メートルにつき5〜5000mgの範囲内、すなわち、約0.1〜100mg/kgの単位用量で投与されるであろうが、通常は、これが治療的有効量を与える。錠剤またはカプセル剤などの単位用量形は、通常は、例えば、1〜250mgの活性成分を含有するであろう。好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の1日用量を用いる。しかしながら、その1日用量は、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務者が決定してよい。
本発明の更にもう一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
本発明者は、本発明に定義の化合物、またはそれらの薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドが、有効な細胞周期阻害剤(抗細胞増殖薬)であるということを発見したが、この性質は、それらのHDAC阻害性に起因していると考えられる。本発明者は、更に、本発明の化合物が、血管新生、アポトーシスの活性化および分化の阻害に関与しているかもしれないと考えている。したがって、本発明の化合物は、HDAC酵素によって単独でまたは一部分媒介される疾患または医学的状態の処置に有用であると考えられる、すなわち、それら化合物は、HDAC阻害作用を生じる処置を必要としている温血動物にHDAC阻害作用を生じるのに用いることができる。したがって、本発明の化合物は、悪性細胞の増殖を処置する方法であって、HDAC酵素の阻害を特徴とする方法を提供する、すなわち、それら化合物は、HDACの阻害によって単独でまたは一部分媒介される抗増殖作用を生じるのに用いることができる。
本発明の一つの側面により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面により、薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物でのHDAC阻害作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、HDAC阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてHDAC阻害作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用の生成に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用を提供する。
本発明のこの側面のもう一つの特徴により、細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物において細胞周期阻害(抗細胞増殖)作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
本発明のこの側面の更にもう一つの特徴により、癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物において癌を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
本発明のもう一つの特徴により、癌の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
本発明のこの側面の更にもう一つの特徴により、癌の処置に用いるための、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
本発明のもう一つの側面により、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫および白血病に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用を提供する。
本発明のもう一つの側面により、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫または白血病の処置を必要としているヒトなどの温血動物において、肺癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、リンパ腫または白血病を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法を提供する。
本発明での処置を受けやすい癌には、食道癌、骨髄腫、肝細胞、膵臓および子宮頸部の癌、ユーイング腫瘍、神経芽細胞腫、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、膀胱癌、黒色腫、肺癌[非小細胞性肺癌(NSCLC)および小細胞性肺癌(SCLC)を含めた]、胃癌、頭部および頸部の癌、脳癌、腎臓癌、リンパ腫および白血病が含まれる。
更に、本発明の化合物は、白血病、線維増殖および分化障害、乾癬、慢性関節リウマチ、カポジ肉腫、血管腫、急性および慢性の腎症、アテローム、アテローム性動脈硬化症、動脈再狭窄、自己免疫疾患、急性および慢性の炎症、骨疾患、および網膜血管増殖を伴う眼疾患を含めた広範囲の他の疾患状態における他の細胞増殖疾患に対して活性を有するであろうと考えられる。
更に、炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性/アトピー性疾患を処置する方法で用いるための、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを提供する。
具体的には、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、関節の炎症(特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風)、胃腸管の炎症(特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚の炎症(特に、乾癬、湿疹、皮膚炎)、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎に関連した関節炎)、AIDS関連神経障害、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、胸膜炎、成人呼吸促進症候群、敗血症、および急性および慢性の肝炎(ウイルス性か、細菌性かまたは毒物性)を処置する方法で用いるために提供する。
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性/アトピー性疾患の処置において薬剤として用いるための、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドである。
具体的には、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、関節の炎症(特に、慢性関節リウマチ、変形性関節症および痛風)、胃腸管の炎症(特に、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎)、皮膚の炎症(特に、乾癬、湿疹、皮膚炎)、多発性硬化症、アテローム性動脈硬化症、脊椎関節症(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、潰瘍性大腸炎に関連した関節炎)、AIDS関連神経障害、全身性エリテマトーデス、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、胸膜炎、成人呼吸促進症候群、敗血症、および急性および慢性の肝炎(ウイルス性か、細菌性かまたは毒物性)の処置において薬剤として用いるために提供する。
更に提供されるのは、ヒトなどの温血動物の炎症性疾患、自己免疫疾患およびアレルギー性/アトピー性疾患の処置に用いるための薬剤の製造における、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用である。
上述のように、具体的な細胞増殖疾患の治療的または予防的処置に必要な用量のサイズは、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依って必然的に異なるであろう。例えば、1〜100mg/kg、好ましくは、1〜50mg/kgの範囲内の単位用量が考えられる。
本明細書中の前に定義のHDAC阻害活性は、単独療法として用いられてよいし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および/または処置を伴っていてよい。このような共同処置は、個々の処置成分の同時の、逐次的または別個の投与によって達せられてよい。医学腫瘍学の分野において、各々の癌患者を処置するために異なった処置形態の組合せを用いることは、通常の慣例である。医学腫瘍学において、本明細書中の前に定義の細胞周期阻害処置に加えられるこのような共同処置の一つまたは複数の他の成分は、外科手術、放射線療法または化学療法であってよい。このような化学療法には、次の分類の一つまたはそれを超える抗腫瘍薬が含まれてよい。
(i)他の細胞周期阻害薬であって、本明細書中の前に定義のものと同じまたは異なった機構によって作用するもの、例えば、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤、具体的には、CDK2阻害剤;
(ii)細胞分裂抑制薬であって、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン、トレミフェン(toremifene)、ラロキシフェン(raloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ヨードキシフェン(iodoxyfene))、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール(anastrozole)、レトラゾール(letrazole)、ボラゾール(vorazole)、エクセメスタン(exemestane))、抗プロゲストゲン、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド、ニルタミド(nilutamide)、ビカルタミド(bicalutamide)、酢酸シプロテロン)、LHRHアゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、酢酸ゴセレリン、ルプロリド(luprolide))、テストステロン5α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤(例えば、フィナステリド)、抗浸潤薬(例えば、マリマスタト(marimastat)のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤)および増殖因子機能の阻害剤(このような増殖因子には、例えば、血管内皮増殖因子、上皮増殖因子、血小板由来増殖因子および肝細胞増殖因子が含まれ、このような阻害剤には、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/トレオニンキナーゼ阻害剤が含まれる)のようなもの;
(iii)抗増殖/抗新生物薬およびそれらの組合せであって、代謝拮抗物質(例えば、メトトレキサートのような葉酸代謝拮抗薬、5−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド);抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン(idarubicin)のようなアントラサイクリン類、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトラマイシン);白金誘導体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン);アルキル化薬(例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イフォスファミド(ifosfamide)、ニトロソ尿素、チオテパ);有糸分裂阻止薬(例えば、ビンクリスチンのようなビンカアルカロイド類、およびタキソール、タキソテールのようなタキソイド類(taxoids));トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン類、アムサクリン、トポテカン(topotecan))のような、医学腫瘍学において用いられるもの;
(iv)抗血管新生薬であって、本明細書中の前に定義のものとは異なった機構によって作用するもの(例えば、Tie−2のような受容体チロシンキナーゼ類、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンギオスタチン(angiostatin)、ラゾキシン(razoxin)、サリドマイド)および血管ターゲッティング薬を含めたもの;および
(v)分化薬(例えば、レチノイン酸およびビタミンD)。
本発明のこの側面により、癌の共同処置のための、本明細書中の前に定義の式(I)の化合物および本明細書中の前に定義の追加の抗腫瘍物質を含む医薬製品を提供する。
治療薬中でのそれらの使用に加えて、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩またはそれらの in vivo 加水分解性エステルまたはアミドは、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物での細胞周期活性の阻害剤の作用の評価のための in vitro または in vivo 試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
本発明をここで、次の実施例に詳しく説明するが、概して、
(i)操作は、特に断らない限り、周囲温度、すなわち、17〜25℃の範囲内の温度において、アルゴンなどの不活性ガスの雰囲気下で行った;
(ii)蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、処理手順は、濾過による残留固体の除去後に行った;
(iii)カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)および中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、E. Merck, Darmstadt, Germany より入手した Merck Kieselgel シリカ(Art. 9385)または Merck Lichroprep RP−18(Art. 9303)逆相シリカで行った、または高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を、C18逆相シリカ、例えば、Dynamax C−18 60Å分離用逆相カラムで行った;
(iv)収率は、示されている場合、達成可能な最大値では必ずしもない;
(v)概して、式(I)の最終生成物の構造は、核磁気共鳴(NMR)および/または質量スペクトル技術によって確認した;高速原子衝撃(FAB)質量スペクトルデータは、Platform 分光計を用いて得、適宜、陽イオンデータかまたは陰イオンデータを集めた;NMR化学シフト値は、δ尺度で測定した[プロトン磁気共鳴スペクトルは、400MHzの磁場強度で操作する Jeol JNM EX 400分光計、300MHzの磁場強度で操作する Varian Gemini 2000分光計、または300MHzの磁場強度で操作する Bruker AM300分光計を用いて決定した];次の略語を用いた:s,一重線;d,二重線;t,三重線;q,四重線;m,多重線;br,幅広;
(vi)中間体は、概して、充分に特性決定されなかったが、純度は、薄層クロマトグラフィー、HPLC、赤外(IR)および/またはNMR分析によって評価した;
(vii)融点は未補正であるが、Mettler SP62自動融点装置または油浴装置を用いて決定した;式(I)の最終生成物の融点は、エタノール、メタノール、アセトン、エーテルまたはヘキサンなどの単独または混合物での慣用的な有機溶媒からの結晶化後に決定した;
(viii)次の略語を用いた:
DMF N,N−ジメチルホルムアルデヒド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
実施例1
N2−(2−アミノフェニル)−5−(ピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
N2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(方法1;70mg,0.177mmol)、1,4−ジオキサン(0.67ml)およびジオキサン中の4M塩酸溶液(0.67ml)を、周囲温度で18時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物二塩酸塩(40mg,62%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例2
N2−(2−アミノフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
N2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(方法2;118mg,0.298mmol)、1,4−ジオキサン(1.1ml)およびジオキサン中の4M塩酸溶液(1.1ml)を、周囲温度で18時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物二塩酸塩(82mg,75%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例3
N3−(2−アミノフェニル)−6−(ピリジン−4−イル)ニコチンアミド
N3−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−(ピリジン−4−イル)ニコチンアミド(方法4;65mg,0.17mmol)、1,4−ジオキサン(0.63ml)およびジオキサン中の4M塩酸溶液(0.63ml)を、周囲温度で1時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、イソヘキサンで洗浄した。得られた固体を、水酸化ナトリウム水溶液(2M,10ml)中に溶解させ、その溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物(25mg,51%)を与えた。
Figure 2005530748
実施例4
N3−(2−アミノフェニル)−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ニコチンアミド
DMF(1.6ml)中の1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;104mg,0.5mmol)の溶液を、6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ニコチン酸(CAS281232−20−0)(95mg,0.5mmol)に加えた後、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法7,138mg,0.5mmol)を加え、その反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離後、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機抽出物を半量まで濃縮し、そして1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(1ml)を加えた。反応混合物を周囲温度で更に64時間撹拌した。その生成物を、分離用HPLCにより、水(0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有する)中のアセトニトリルの増加勾配で溶離して精製して、標題化合物をそのトリフルオロアセテート(38mg,24%)として与えた。
Figure 2005530748
実施例5
N2−(2−アミノフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
N2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(方法8,186mg,0.47mmol)を、実施例1のように脱保護して、標題化合物(150mg,96%)を与えた。
Figure 2005530748
実施例6
N−(2−アミノフェニル)−3,3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−3,3’−ビピリジン−6−カルボキサミド(方法9;40mg,0.10mmol)、1,4−ジオキサン(1ml)および1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(1ml)を、周囲温度で18時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物トリス塩酸塩(16mg,40%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例7
N−(2−アミノフェニル)−2,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−2,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド(方法10;145mg,0.37mmol)、1,4−ジオキサン(3ml)および1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(3ml)を、周囲温度で18時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、固体を水中に溶解させ、そして28%水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性にしてpH10とした。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(33mg,31%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例8
N−(2−アミノフェニル)−6−(3−フリル)ニコチンアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−(3−フリル)ニコチンアミド(方法12;200mg,0.5mmol)、1,4−ジオキサン(4ml)および1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(4ml)を、周囲温度で18時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。次に、固体を水中に溶解させ、そして28%水酸化アンモニウム水溶液を用いて塩基性にしてpH10とした。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(87mg,62%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例9
N−(2−アミノフェニル)−6−(モルホリン−4−イル)ニコチンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中の6−(4−モルホリノ)ニコチン酸(250mg,1.2mmol)および1−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;250mg,1.2mmol)の溶液に、N−メチルモルホリン(0.15ml,1.4mmol)および2,4−ジメトキシ−6−クロロトリアジン(246mg,1.4mmol)を加えた。得られた混合物を、周囲温度で70時間撹拌した。その混合物を、水中に注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜5%)で溶離して精製した。得られた生成物を、1,4−ジオキサン(2.5ml)中に溶解させ、その溶液を、1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(2.4ml)で処理し、混合物を2時間撹拌した。固体を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、2M水酸化ナトリウム溶液中に再溶解させた。その溶液を、酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物を与えた。これを、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜20%)で溶離して精製して、標題化合物(118mg,33%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例10
N−(2−アミノフェニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−5−カルボキサミド
5−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボン酸t−ブチル(方法13;1.98g,4mmol)、1,4−ジオキサン(40ml)および1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(40ml)を、周囲温度で18時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物をそのトリス塩酸塩(1.30g,81%)として生じた。
Figure 2005530748
実施例11
N−(2−アミノフェニル)−1’−ベンジル−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−5−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中のN−(2−アミノフェニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−5−カルボキサミドトリス塩酸塩(実施例10;100mg,0.25mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.34ml,2.5mmol)を加え、その溶液を室温で10分間撹拌した。臭化ベンジル(0.03ml,0.25mmol)およびヨウ化カリウム(83mg,0.5mmol)を加え、得られた溶液を50℃で18時間撹拌した。冷却した溶液を、SCX−2カラムを用いて、メタノール中2Mアンモニア溶液で溶離して精製した。得られた残留物を、更に、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜20%)で溶離して精製して、標題化合物(21mg,22%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例12
実施例11に記載されたのと同様の方法を用いて、N−(2−アミノフェニル)−1’,2’,3’,6’−テトラヒドロ−2,4’−ビピリジン−5−カルボキサミドトリス塩酸塩(実施例10)を、適当な出発物質と反応させて、表1に記載の化合物を生じた。
Figure 2005530748
Figure 2005530748
Figure 2005530748
Figure 2005530748
Figure 2005530748
実施例13
N−(2−アミノフェニル)−6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(方法41;70mg,0.14mmol)を、1,4−ジオキサン中の2M塩酸溶液(4ml)と一緒に24時間撹拌した。得られた沈殿を濾去し、エーテルで洗浄し、水中に溶解させた。その溶液を、28%水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてpH10とした。得られた沈殿を濾去し、水で洗浄して、標題化合物(30mg,55%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例14
N−(2−アミノフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−(ピペラジン−1−イル)ニコチンアミド(方法42;226mg,0.45mmol)を、1,4−ジオキサン中の2M塩酸溶液(8ml)と一緒に2時間撹拌した。得られた沈殿を濾去し、エーテルで洗浄し、水中2M水酸化ナトリウム溶液を用いて塩基性にした。その生成物を、酢酸エチル中に抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物(66mg,49%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例15
N−(2−アミノフェニル)−5−(ピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1,4−ジオキサン(3ml)中の4−{5−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]ピラジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(方法15;195mg,0.39mmol)の懸濁液に、1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(3ml)を加えた。その反応混合物を、周囲温度で16時間撹拌させた後、ジエチルエーテルで希釈し、そして吸引濾過によって固体を集めた。この固体を水中に溶解させ、そして28%水酸化アンモニウム水溶液の添加によって塩基性にした。得られた懸濁液を、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(87mg,75%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例16
N−(2−アミノフェニル)−5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−カルボキサミド
1,4−ジオキサン(2ml)中の[2−({[5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]カルバミン酸t−ブチル(方法16;78mg,0.15mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(2ml)を加えた。その反応混合物を、周囲温度で6時間撹拌させた後、ジエチルエーテルで希釈し、そして固体を吸引濾過によって集め、空気流下において乾燥させた。この固体を、水(2ml)中に溶解させ、そして28%水酸化アンモニウム水溶液(5滴)の添加によって塩基性にしてpH10とした。得られた沈殿を、濾過によって集め、真空下において60℃で2時間乾燥させて、標題化合物をその遊離塩基(42mg,72%)として与えた。
Figure 2005530748
実施例17
N−(2−アミノフェニル)−2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−カルボキサミド
1,4−ジオキサン(2ml)中の4−{5−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(方法18,290mg,0.58mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(2ml)を加えた。その反応混合物を、周囲温度で6時間撹拌させた後、ジエチルエーテルで希釈し、そして固体を吸引濾過によって集め、空気流下(steam of air)において乾燥させた。この固体を、水(2ml)中に溶解させ、そして28%水酸化アンモニウム水溶液(5滴)の添加によって塩基性にしてpH10とした。得られた沈殿を、濾過によって集め、真空下において60℃で2時間乾燥させて、標題化合物をその遊離塩基(105mg,61%)として与えた。
Figure 2005530748
実施例18
N−(2−アミノフェニル)−5−ピペラジン−1−イルピラジン−2−カルボキサミドトリス塩酸塩
1,4−ジオキサン(30ml)中の4−{5−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]ピラジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(方法15,1.21g,2.43mmol)の懸濁液に、1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(30ml)を加えた。その反応混合物を、周囲温度で3時間撹拌させた後、ジエチルエーテルで希釈し、そして固体を吸引濾過によって集め、真空中において60℃で乾燥させて、標題化合物(1.02g,87%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例19
N−(2−アミノフェニル)−2−[4−(3−アニリノ−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−イル]ピラジン−5−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中のN−(2−アミノフェニル)−5−ピペラジン−1−イルピラジン−2−カルボキサミド(実施例18;53mg,0.18mmol)、3−クロロ−N−フェニルプロパンアミド(34mg,0.19mmol)、ヨウ化カリウム(55mg,0.33mmol)およびトリエチルアミン(250μl,1.79mmol)の混合物を、80℃に16時間加熱した。次に、その反応混合物を冷却させた後、水中に注いだ。沈殿を吸引濾過によって集めて、標題化合物をそのDMF付加物(10mg,11%)として生じた。
Figure 2005530748
実施例20
実施例19に記載されたのと同様の手順を用いて、N−(2−アミノフェニル)−5−ピペラジン−1−イルピラジン−2−カルボキサミドトリス塩酸塩(実施例18)を、適当なアルキル化剤と、指定された温度および時間で反応させて、表2に記載の化合物を生じた。
Figure 2005530748
実施例21
N−(2−アミノフェニル)−2−[4−(2−フェノキシエチル)ピペラジン−1−イル]ピリミジン−5−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)中のN−(2−アミノフェニル)−2−ピペラジン−1−イルピリミジン−5−カルボキサミド(実施例17;45mg,0.15mmol)の溶液に、β−ブロモフェネトール([CAS589−10−6],34mg,0.17mmol)、トリエチルアミン(210μl,1.51mmol)およびヨウ化カリウム(48mg,0.29mmol)を加えた。その反応混合物を、80℃に加熱し、16時間撹拌後、冷却させ、水(20ml)上に注いだ。得られた沈殿を、吸引濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、標題化合物(36mg,57%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例22
N−(2−アミノフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(方法21;62mg,0.160mmol)、1,4−ジオキサン(0.6ml)および1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(0.6ml)を、周囲温度で18時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体の水(10ml)中溶液を、2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてpH14とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(32mg,70%)を与えた。
Figure 2005530748
実施例23
N−(2−アミノフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(方法24,103mg,0.257mmol)、1,4−ジオキサン(2.0ml)および1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(2.0ml)を、周囲温度で70時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄した。得られた固体の水(20ml)中懸濁液を、2M水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしてpH14とし、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、2%メタノール/ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物(31mg,40%)を与えた。
Figure 2005530748
実施例24
N−(2−アミノフェニル)−5−ピペリジン−4−イルチオフェン−2−カルボキサミド
4−(5−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミノ]カルボニル}−2−チエニル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル(方法27,130mg,0.26mmol)を、1,4−ジオキサン(1.0ml)中に撹拌し且つ溶解させ、1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(1.0ml,4mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集めて、塩酸塩を生じた。これを、水中に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。水溶液を、28%アンモニア水溶液で塩基性にし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(20mg,26%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例25
N−(2−アミノフェニル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
4−(5−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミノ]カルボニル}−2−チエニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸t−ブチル(方法28,1.0g,2mmol)を、1,4−ジオキサン(7.5ml)中に撹拌し且つ溶解させ、1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(7.5ml,30mmol)を加えた。反応混合物を周囲温度で24時間撹拌した。得られた沈殿を、濾過によって集め、水中に溶解させ、酢酸エチルで抽出した。水溶液を、28%アンモニア溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(88mg,15%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例26
N−(2−アミノフェニル)−5−(1−ベンジルピペリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中のN−(2−アミノフェニル)−5−ピペリジン−4−イルチオフェン−2−カルボキサミド(実施例24;50mg,0.14mmol)の懸濁液に、トリエチルアミン(0.19ml,1.4mmol)を加え、その溶液を室温で10分間撹拌した。臭化ベンジル(27mg,0.16mmol)およびヨウ化カリウム(23mg,0.14mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。その溶液を蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜20%)で溶離して精製して、固体残留物を生じた。この残留物を、ジクロロメタン中に溶解させ、水で洗浄し、蒸発させて、標題化合物(28mg,50%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例27
{3−[4−(5−{[(2−アミノフェニル)アミノ]カルボニル}−2−チエニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−イル]プロピル}カルバミン酸t−ブチル
N,N−ジメチルアセトアミド(5ml)中のN−(2−アミノフェニル)−5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(実施例25;168mg,0.56mmol)の溶液に、3−(t−ブトキシカルボニルアミノ)プロピルブロミド(147mg,0.62mmol)およびトリエチルアミン(1ml,7.2mmol)を加え、得られた溶液を50℃で4時間撹拌した。冷却した溶液を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜25%)で溶離して精製して、標題化合物(201mg,79%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例28
実施例26に記載されたのと同様の方法を用いて、N−(2−アミノフェニル)−5−(ピペリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(実施例24)を、適当なアルキル化剤と、適当な温度で反応させた。粗生成物を、SCX−2カラムを用いて、メタノール中の2Mアンモニア溶液で溶離して精製した。得られた残留物を、更に、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜20%)で溶離して精製して、表3に記載の化合物を生じた。
Figure 2005530748
Figure 2005530748
Figure 2005530748
実施例29
N−(2−アミノフェニル)−5−ピペラジン−1−イルチオフェン−2−カルボキサミド
4−{5−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]チエン−2−イル}ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(方法29;150mg,0.30mmol)、1,4−ジオキサン(0.45ml)および1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(0.45ml)を、周囲温度で18時間撹拌した。得られた沈殿を濾過によって集め、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物二塩酸塩を生じた。この固体をジクロロメタン(5ml)中に懸濁させ、得られた懸濁液を、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン(55μl)で処理して、透明溶液を生じた。この溶液を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(5〜20%)で溶離して精製して、標題化合物(83mg,92%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例30
N−(2−アミノフェニル)−5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−アミノフェニル)−5−(ピペラジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキサミド(実施例29,80.0mg,0.26mmol)、臭化ベンジル(45.3mg,0.26mmol)、トリエチルアミン(50.5mg,0.52mmol)およびN,N−ジメチルホルムアミド(2.0ml)の混合物を、周囲温度で18時間放置した。その混合物を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0.5〜5%)で溶離して精製して、標題化合物(29mg,28%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例31
N−(2−アミノフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
酢酸ニッケル(II)(70mg,0.28mmol)を、メタノール(4ml)中のN−(2−ニトロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(方法32;50mg,0.14mmol)の撹拌懸濁液に0℃で加えた。水素化ホウ素ナトリウム(53mg,1.4mmol)を15分間にわたって加え、得られた混合物を周囲温度で4時間撹拌した。その混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜25%)で溶離して精製して、標題化合物(25mg,57%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例32
N−(2−アミノフェニル)−2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(5ml)中のN−(2−アミノフェニル)−2−ピペラジン−1−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(方法34;100mg,0.33mmol)の溶液に、ヨウ化カリウム(82mg,0.49mmol)、臭化ベンジル(62mg,0.36mmol)およびトリエチルアミン(0.46ml,3.3mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で48時間撹拌した。生成物を、SCX−2カラムを用いて、メタノール中の2Mアンモニア溶液で溶離して単離した。得られた残留物を、逆相分離用HPLCにより、CHCN/水中0.1%NH(5〜95%)で溶離して精製して、標題化合物(63mg,49%)を生じた。
Figure 2005530748
実施例33
実施例32に記載されたのと同様の方法を用いて、N−(2−アミノフェニル)−2−ピペラジン−1−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド(方法34)を、適当なアルキル化剤と、指定された温度および時間で反応させて、表4に記載の化合物を生じた。
Figure 2005530748
Figure 2005530748
Figure 2005530748
Figure 2005530748
Figure 2005530748
出発物質の製造
上の実施例の出発物質は、商業的に入手可能であるかまたは、既知の物質から標準法によって容易に製造される。例えば、次の反応は、上の反応で用いられる若干の出発物質の製造について詳しく説明するものであるが、制限するものではない。
方法1
N2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピリジン−3−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
N2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(方法3;200mg,0.50mmol)、ピリジン−3−ホウ素酸(74mg,0.60mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg,0.005mmol)、1,2−ジメトキシエタン(3ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を、アルゴンの雰囲気下において80℃で72時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(2%)で溶離して精製して、標題化合物(90mg,46%)を生じた。
Figure 2005530748
方法2
N2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピリジン−4−イル)−チオフェン−2−カルボキサミド
N2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(方法3;200mg,0.50mmol)、ピリジン−4−ホウ素酸(74mg,0.60mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(5mg,0.005mmol)、1,2−ジメトキシエタン(3ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を、アルゴンの雰囲気下において80℃で72時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(2%)で溶離して精製して、標題化合物(136mg,69%)を生じた。
Figure 2005530748
方法3
N2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド
5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸(1.50g,7.25mmol)および1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;1.66g,7.97mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(50ml)中において一緒に10分間撹拌し、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法7;2.41g,8.70mmol)を加え、その混合物を周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた後、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物(2.67g,93%)を生じた。
Figure 2005530748
方法4
N3−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−(ピリジン−4−イル)ニコチンアミド
N3−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−ブロモニコチンアミド(方法5;100mg,0.26mmol)、ピリジン−4−ホウ素酸(38mg,0.31mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)、飽和炭酸ナトリウム溶液(2ml)およびジメトキシエタン(2ml)を、アルゴンの雰囲気下において80℃で48時間撹拌した。その混合物を、ブライン(20ml)中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール/酢酸エチル(0〜10%)で溶離して精製して、標題化合物(65mg,64%)を生じた。
Figure 2005530748
方法5
N3−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−ブロモニコチンアミド
6−ブロモニコチン酸(1.0g,5.0mmol)および1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;1.0g,5.0mmol)を、DMF(10ml)中に溶解させ、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法7;1.7g,6.0mmol)を加え、得られた溶液を周囲温度で18時間撹拌した。その溶液を、水(50ml)中に注ぎ、酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を、ジエチルエーテル(20ml)での研和によって精製し、得られた固体を濾過によって集めた。その固体を、ジエチルエーテル(20ml)で洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(1.5g,77%)を与えた。
Figure 2005530748
方法6
1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン
標題化合物を、Seto, C, T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M.; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 1321-1329 に記載された参考文献方法にしたがって製造した。
方法7
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドを、Kunishima, M., Kawachi, C., Morita, J., Terao, K., Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55, 13159-13170に記載された参考文献方法にしたがって製造した。
方法8
N2−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
5−(ピリジン−2−イル)チオフェン−2−カルボン酸(205mg,1.0mmol)および1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;229mg,1.1mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(5ml)中において一緒に10分間撹拌し、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法7;332mg,1.2mmol)を加え、その混合物を周囲温度で24時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、0〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物(193mg,49%)を生じた。
Figure 2005530748
方法9
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−3,3’−ビピリジン−6−カルボキサミド
2−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル−5−ブロモピコリンアミド(方法40;76mg,0.19mmol)、3−ピリジンホウ素酸(29mg,0.23mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(40mg,0.03mmol)、炭酸ナトリウム(20mg,0019mmol)およびエタノール(3ml)を、マイクロ波で150℃に10分間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/イソヘキサン(25〜75%)で溶離して精製して、標題化合物(45mg,60%)を生じた。
質量スペクトル:M+H391。
方法10
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−2,3’−ビピリジン−5−カルボキサミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−クロロニコチンアミド(方法14;123mg,0.35mmol)、3−ピリジンホウ素酸三量体(方法11;37mg,0.12mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(74mg,0.06mmol)、1,2−ジメトキシエタン(2ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2ml)を、アルゴンの雰囲気下において80℃で2.5時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈後、水性層を、珪藻土カラムを介する通過によって除去した。有機層を蒸発させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜10%)で溶離して精製して、標題化合物(145mg,106%)を生じた。
質量スペクトル:M+H391。
方法11
3−ピリジンホウ素酸三量体
3−ピリジンホウ素酸三量体を、W. Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5394 の方法にしたがって製造した。
方法12
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−(3−フリル)ニコチンアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−クロロニコチンアミド(方法14;174mg,0.5mmol)、3−フランホウ素酸(56mg,0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104mg,0.09mmol)、1,2−ジメトキシエタン(2.5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5ml)を、アルゴンの雰囲気下において80℃で1.5時間撹拌した。冷却した混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水と一緒に激しく撹拌後、水性層を、珪藻土カラムを介する通過によって除去した。有機層を蒸発させて標題化合物を生じ、これを、更に精製することなく用いた。
質量スペクトル:M+H380。
方法13
5−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]−3’,6’−ジヒドロ−2,4’−ビピリジン−1’(2’H)−カルボン酸t−ブチル
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−クロロニコチンアミド(方法14;174mg,0.5mmol)、N−(t−ブトキシカルボニル−3,4−デヒドロピペリジニル)−4−ピナコラートホウ素(方法38;155mg,0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(104mg,0.09mmol)、1,2−ジメトキシエタン(2.5ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2.5ml)を、アルゴンの雰囲気下において80℃で36時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルおよび水中で激しく撹拌した。水性層を、珪藻土カラムを介する通過によって除去した。有機層を蒸発させ、得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/イソヘキサン(25〜75%)で溶離して精製して、標題化合物(171mg,69%)を生じた。
Figure 2005530748
方法14
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−クロロニコチンアミド
2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(10.9g,62.2mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(105ml)中に溶解させ、0℃に冷却した。N−メチルモルホリン(6.8ml,62.2mmol)を、10℃未満の温度を維持するように徐々に加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(105ml)中の6−クロロニコチン酸(7.0g,44.4mmol)および1−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;9.2g,44.4mmol)の溶液を、カニューレによって、10℃未満の温度を維持して加えた。その混合物を、0〜5℃で2時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、そして残留物をエーテルで研和し、濾過した。得られた溶液を濃縮して、標題化合物(16.93g,100%)を生じた。
Figure 2005530748
方法15
4−{5−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]ピラジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル
N,N−ジメチルアセトアミド(3ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド(方法17,177mg,0.51mmol)および1−ピペラジンカルボン酸t−ブチル(240mg,1.29mmol)の溶液を、80℃に2時間加熱した。次に、反応混合物を冷却させた後、水(60ml)上に注いだ。得られた沈殿を、吸引濾過によって集め、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、標題化合物(206mg,81%)を生じた。
Figure 2005530748
方法16
[2−({[5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ピラジン−2−イル]カルボニル}アミノ)フェニル]カルバミン酸t−ブチル
N,N−ジメチルアセトアミド(3ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド(方法17,75mg,0.22mmol)および1−ベンジルピペラジン(100μl,0.58mmol)の溶液を、80℃に2時間加熱した。次に、反応混合物を冷却させた後、水を加えた。得られた沈殿を、吸引濾過によって集め、水およびイソヘキサン/ジエチルエーテルで洗浄し、空気流下で乾燥させて、標題化合物(75mg,70%)を生じた。
Figure 2005530748
方法17
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−クロロピラジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(100ml)中の5−ヒドロキシピラジン−2−カルボン酸(2.0g,14.3mmol)の懸濁液に、N,N−ジメチルホルムアミド(10滴)および塩化チオニル(5.5ml,75.4mmol)を加えた。反応混合物を、加熱して3.5時間還流させた後、冷却させ、蒸発乾固させた。残留物を、トルエンと共沸させ、真空中で乾燥させた。次に、得られた固体をジクロロメタン(50ml)中に再溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン(7.5ml,43.1mmol)で処理した。反応混合物を5分間撹拌後、ジクロロメタン(50ml)中の1−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;2.69g,12.9mmol)の溶液を加え、撹拌を周囲温度で16時間続けた。次に、その反応を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(120ml)上に注意深く注いだ。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた残留物を、ジエチルエーテルで研和し、固体を濾過によって集め、空気流下で乾燥させて、標題化合物(2.51g,56%)を生じた。
Figure 2005530748
方法18
4−{5−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]ピリミジン−2−イル}ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル
N,N−ジメチルアセトアミド(15ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド(方法19,400mg,1.02mmol)および1−ピペラジンカルボン酸t−ブチル(475mg,2.55mmol)の溶液を、80℃に90分間加熱した。次に、反応混合物を冷却させ、溶媒を真空中で除去した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上において酢酸エチル/イソヘキサン(25〜75%)で溶離して精製して、標題化合物(291mg,57%)を生じた。
Figure 2005530748
方法19
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−2−(メチルスルホニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(50ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド(方法20;749mg,2.08mmol)の冷却した(0℃)溶液に、メタクロロ過安息香酸(70%,1.11g,4.50mmol)を加えた。反応混合物を室温に暖め、アルゴン下において66時間撹拌した。次に、追加部分のメタクロロ過安息香酸(70%,600mg,2.43mmol)を加え、撹拌を更に5時間続けた。次に、溶媒を真空中で除去し、残留物を、酢酸エチルと0.25Mメタ重亜硫酸ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物をジクロロメタン中に取り、不溶性物質を全て、濾過によって除去した。濾液を蒸発させ、酢酸エチル/メタノール混合物中に再溶解させ、洗浄した。その溶液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(505mg,62%)を生じた。
Figure 2005530748
方法20
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(30ml)中の2−メチルスルファニルピリミジン−5−カルボン酸(1.0g,5.88mmol)、1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;1.23g,5.91mmol)および4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法7;2.2g,7.95mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌させた後、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シリカ上においてイソヘキサン中の酢酸エチル(25〜75%)で溶離して精製して、標題化合物(1.69g,80%)を生じた。
Figure 2005530748
方法21
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピロリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法7;382mg,1.38mmol)を、N,N−ジメチルアセトアミド(8ml)中の5−ピロリジン−1−イルチオフェン−2−カルボン酸(方法22;227mg,1.15mmol)および1−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;263mg,1.27mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、窒素下において周囲温度で20時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/イソヘキサン(20〜30%)で、次に酢酸エチル/ジクロロメタン(5%)で溶離して精製して、標題化合物(65mg,15%)を生じた。
Figure 2005530748
方法22
5−(ピロリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸
0.5M水性水酸化リチウム(5.6ml,2.80mmol)を、メタノール(16ml)中の5−ピロリジン−1−イルチオフェン−2−カルボン酸エチル(方法23;450mg,2.00mmol)の溶液に加え、その反応を窒素下において80℃で24時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、水溶液をエーテルで洗浄した。その水溶液を、2M塩酸で酸性にしてpH5とし、少量のメタノールを含有する酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて、標題化合物(262mg,66%)を生じた。
Figure 2005530748
方法23
5−(ピロリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル
炭酸セシウム(1.94g,5.95mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(194mg,0.212mmol)およびラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル(396mg,0.636mmol)を、5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸エチル(1.00g,4.25mmol)に加えた後、トルエン(43ml)およびピロリジン(0.43ml,5.10mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素下において80℃で28時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物(880mg,92%)を生じた。
Figure 2005530748
方法24
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−(ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボキサミド
方法21に記載されたのと同様の手順を用いて、5−ピペリジン−1−イルチオフェン−2−カルボン酸(方法25)を、1−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼンと反応させて、標題化合物(26%)を生じた。
Figure 2005530748
方法25
5−(ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸
方法22に記載されたのと同様の手順を用いて、5−(ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル(方法26)を、水酸化リチウムと反応させて、標題化合物(73%)を生じた。
Figure 2005530748
方法26
5−(ピペリジン−1−イル)チオフェン−2−カルボン酸エチル
炭酸セシウム(1.94g,5.95mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(194mg,0.212mmol)およびラセミ−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1−ビナフチル(396mg,0.636mmol)を、5−ブロモチオフェン−2−カルボン酸エチル(1.00g,4.25mmol)に加えた後、トルエン(43ml)およびピペリジン(0.51ml,5.1mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素下において80℃で28時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/イソヘキサン(10〜15%)で、次にジクロロメタンで溶離して精製して、標題化合物(488mg,48%)を生じた。
Figure 2005530748
方法27
4−(5−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミノ]カルボニル}−2−チエニル)ピペリジン−1−カルボン酸t−ブチル
無水エタノール(25ml)中の4−(5−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミノ]カルボニル}−2−チエニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸t−ブチル(方法28;133mg,0.27mmol)の溶液に、木炭上パラジウム(10%,133mg)を加え、その混合物を、水素の雰囲気下で24時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、標題化合物(130mg,96%)を与えた。
Figure 2005530748
方法28
4−(5−{[(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)アミノ]カルボニル}−2−チエニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸t−ブチル
飽和炭酸水素ナトリウム溶液(3ml)を、1,2−ジメトキシエタン(3ml)中のN−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−5−ブロモチオフェン−2−カルボキサミド(方法3,123mg,0.31mmol)の撹拌溶液に加えた。N−(t−ブトキシカルボニル−3,4−デヒドロピペリジニル)−4−ピナコラートホウ素(方法38;96mg,0.31mmol)を加えた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(48mg,0.04mmol)を加え、その混合物を80℃で21時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜10%)で溶離して精製して、標題化合物(133mg,86%)を生じた。
Figure 2005530748
方法29
4−{5−[({2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}アミノ)カルボニル]チエン−2−イル}ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル
N,N−ジメチルホルムアミド(5μl)を含有するジクロロメタン(2.5ml)中の5−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]チオフェン−2−カルボン酸(方法30;312mg,1.00mmol)の撹拌溶液を、塩化オキサリル(87μl,1.0mmol)で処理し、その混合物を周囲温度で1時間撹拌した。これに、ジクロロメタン(2ml)中の1−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(方法6;208mg,1.00mmol)およびトリエチルアミン(0.38ml,2.76mmol)の溶液を一度に加えた。その混合物を1時間撹拌後、蒸発乾固させた。得られた暗緑色ガムを、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配(0〜20%)で溶離して精製して、標題化合物(150mg,30%)を生じた。
質量スペクトル:M+H503。
方法30
5−[4−(t−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル]チオフェン−2−カルボン酸
エタノール(85ml)中の4−(5−ホルミルチエン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(方法31;2.51g,8.50mmol)の溶液を、水(85ml)中の硝酸銀(I)(10.0g,58.8mmol)および水酸化ナトリウム(4.83g,120.6mmol)の溶液に一度に加えた。この混合物を、65℃で22時間撹拌し、加熱した。混合物を、氷の添加によって冷却後、濾過して銀塩を除去した。濾液を注意深く蒸発させてエタノールを除去し、得られた水溶液を、ガラス繊維パッドを介して再度濾過して、タール状物質を除去した。次に、濾液を水で希釈して400mlの全容量とした後、酢酸で酸性にしてpH5とした。沈殿を濾去し、水で洗浄後、真空オーブン中において45℃で乾燥させて、標題化合物(1.88g,71%)を生じた。
Figure 2005530748
方法31
4−(5−ホルミルチエン−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル
5−ブロモチオフェン−2−カルボキサルデヒド(3.82g,20.0mmol)、ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(4.1g,22.0mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(7.0ml,40.0mmol)およびジメチルスルホキシド(5.0ml)の混合物を、窒素の雰囲気下において130℃で18時間撹拌した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体を、フラッシュクロマトグラフィーにより、ジクロロメタンで、次に酢酸エチル/ジクロロメタン(15%)で溶離して精製して、標題化合物(4.3g,73%)を生じた。
Figure 2005530748
方法32
N−(2−ニトロフェニル)−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
ヘキサン中の1.6M n−ブチルリチウム溶液(0.7ml,1.1mmol)を、ジエチルエーテル(5ml)中の1−(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−メチルピペラジン(方法33;262mg,1.0mmol)の撹拌溶液に−78℃で加えた。15分後、ジエチルエーテル(5ml)中の2−ニトロフェニルイソシアネート(164mg,1.0mmol)の溶液を加え、その混合物を周囲温度まで4時間にわたって加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5ml)を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜10%)で溶離して精製して、標題化合物(197mg,57%)を生じた。
Figure 2005530748
方法33
1−(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)−4−メチルピペラジン
2,5−ジブロモチアゾール(1.0g,4.12mmol)、N−メチルピペラジン(4.6ml,41.2mmol)および4−(N,N−ジメチルアミノ)ピリジン(49mg,0.4mmol)を、n−ブタノール(20ml)中で一緒に2時間還流させた。冷却した溶液を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜10%)で溶離して精製して、標題化合物(704mg,65%)を生じた。
Figure 2005530748
方法34
N−(2−アミノフェニル)−2−ピペラジン−1−イル−1,3−チアゾール−5−カルボキサミド
4−(5−{[(2−アミノフェニル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(方法35;239mg,0.59mmol)、1,4−ジオキサン(2.3ml)および1,4−ジオキサン中の4M塩酸溶液(2.3ml)を、周囲温度で6時間撹拌した。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を水(10ml)中に溶解させ、2N NaOHで塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物(118mg,66%)を生じた。
Figure 2005530748
方法35
4−(5−{[(2−アミノフェニル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル
酢酸ニッケル(II)(3.04g,12.2mmol)を、メタノール(200ml)中の4−(5−{[(2−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(方法36;2.64g,6.1mmol)の撹拌懸濁液に0℃で加えた。水素化ホウ素ナトリウム(2.31g,61mmol)を15分間にわたって加え、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜20%)で溶離して精製して、標題化合物(1.81g,74%)を生じた。
Figure 2005530748
方法36
4−(5−{[(2−ニトロフェニル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル
ヘキサン中の2.5M n−ブチルリチウム溶液(1.7ml,4.25mmol)を、ジエチルエーテル(25ml)中の4−(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル(方法37;1.32g,3.79mmol)の撹拌溶液に−78℃で加えた。15分後、ジエチルエーテル(10ml)中の2−ニトロフェニルイソシアネート(0.62g,3.79mmol)の溶液を加え、その混合物を周囲温度まで4時間にわたって加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(25ml)を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/イソヘキサン(0〜33%)で溶離して精製して、標題化合物(451mg,28%)を生じた。
Figure 2005530748
方法37
4−(5−ブロモ−1,3−チアゾール−2−イル)ピペラジン−1−カルボン酸t−ブチル
2,5−ジブロモチアゾール(1.0g,4.12mmol)、1−t−ブチルオキシカルボニルピペラジン(1.92g,10.3mmol)およびトリエチルアミン(5.7ml,41.2mmol)を、n−ブタノール(50ml)中で一緒に36時間還流させた。冷却した溶液を蒸発させ、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、メタノール/ジクロロメタン(0〜10%)で溶離して精製して、標題化合物(1.32g,92%)を生じた。
Figure 2005530748
方法38
N−(t−ブトキシカルボニル−3,4−デヒドロピペリジニル)−4−ピナコラートホウ素(Tet Lett. 2000, 41, 3705)
1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(1.2g;1.5mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(150ml)中の酢酸カリウム(13.3g;136mmol)およびビスピナコラート二ホウ素(13.8g;54.3mmol)の溶液に加えた。N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)中の(N−t−ブトキシカルボニル−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−3,4−デヒドロピペリジニル)−4−ピナコラートホウ素[CAS138647−49−1];15.0g.45.3mmol)を徐々に加えた後、その混合物をアルゴン下において80℃に18時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。濃縮された残留物を、シリカのパッドを介して濾過し、(50%)酢酸エチル/イソヘキサン(50%)で溶離して、粗製標題化合物(14.6g,100%)を生じた。
Figure 2005530748
方法39
1−ブロモアセチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン[CAS63286−44−2]
1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(10g,75mmol)を、ベンゼン(40ml)中に溶解させ、10℃に冷却した。ベンゼン(40ml)中の臭化ブロモアセチル(16g,80mmol)の溶液を、1時間にわたって滴加した。その混合物を更に15分間撹拌した。水酸化ナトリウム溶液(2M,500ml)を加えた。有機層を分離し、水(100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過後、蒸発させて粗生成物を与えた。これを、減圧下で蒸留後、60−80石油エーテルからの再結晶によって精製して、標題化合物(12.5g,66%)を与えた。
1112ONBrの元素分析理論値は、C52.0%,H4.8%,N5.5%,Br31.4%;実測値は、C51.9%,4.8%,N5.6%,Br30.9%。
方法40
2−(N−t−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル−5−ブロモニコチンアミド
N,N−ジメチルホルムアミド(20ml)中の5−ブロモニコチン酸(2.0g,10mmol)および1−(N−t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−2−アミノベンゼン(2.1g,10mmol)の溶液に、4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(方法7;85%,3.8g,12mmol)を加え、その混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、水と酢酸エチルとに分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた固体残留物をジエチルエーテルで研和し、固体を濾過によって集め、真空中で乾燥させて、標題化合物(3.0g,76%)を生じた。
質量スペクトル:M+H−t−Bu336。
方法41
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−クロロニコチンアミド(方法14;100mg,0.29mmol)を、DMA(5ml)中のN−ベンジルピペラジン(0.15ml,0.87mmol)と一緒に、80℃に24時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/イソヘキサン(25〜75%)で溶離して精製して、標題化合物(70mg,50%)を生じた。
質量スペクトル:M+H488。
方法42
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−ピペラジン−1−イルニコチンアミド
N−(2−t−ブトキシカルボニルアミノフェニル)−6−クロロニコチンアミド(方法14;1.8g,5.17mmol)を、DMA(100ml)中のN−boc−ピペラジン(2.9g,15.5mmol)と一緒に、80℃に72時間加熱した。冷却した混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより、酢酸エチル/イソヘキサン(25〜75%)で溶離して精製して、標題化合物(1.13g,44%)を生じた。
質量スペクトル:M+H442。

Claims (20)

  1. 式(I)
    Figure 2005530748
    [式中、環Aは、ヘテロシクリルであり、ここにおいて、該ヘテロシクリルが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
    は、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Jより選択される置換されていてもよく;
    Vは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
    WおよびZは、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
    G、JおよびKは、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルカノイル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−8アルキル)カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルより選択される基で置換されていてもよく;
    Qは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルコキシ、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、(複素環式基)C1−6アルコキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
    D、D’およびD”は、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
    E、E’およびE”は、独立して、−N(R)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−SON(R)−、−N(R)SO−より選択され;ここにおいて、RおよびRは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;
    FおよびF’は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
    mは、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
    環Bは、
    Figure 2005530748
    (式中、XおよびXは、CHまたはNより選択され、そして
    、Y、YおよびYは、CHまたはNより選択され、但し、Y、Y、YおよびYの少なくとも一つはNであるという条件付きである)
    より選択される環であり;
    はハロであり;
    nは、0、1または2であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
    は、アミノまたはヒドロキシであり;
    は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−3アルコキシ、C1−3アルカノイル、C1−3アルカノイルオキシ、N−(C1−3アルキル)アミノ、N,N−(C1−3アルキル)アミノ、C1−3アルカノイルアミノ、N−(C1−3アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−3アルキル)カルバモイル、C1−3アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−3アルコキシカルボニル、N−(C1−3アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−3アルキル)スルファモイルであり;そして
    pは、0、1または2であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい]
    を有する化合物;
    またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  2. 環Aが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり;ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよい、請求項1に記載の式(I)の化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  3. 環Aが、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペラジン−4−イル、チアゾール−2−イル、チエン−2−イル、フラン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、トリアゾール−1−イルまたは1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジン−4−イルであり、ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよい、請求項1に記載の式(I)の化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  4. 環Bが、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルである、請求項1に記載の式(I)の化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  5. が、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Jより選択される置換されていてもよく;
    Vが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
    WおよびZが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
    G、JおよびKが、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルカノイル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−8アルキル)カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルより選択される基で置換されていてもよく;
    Qが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルコキシ、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、(複素環式基)C1−6アルコキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
    D、D’およびD”が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
    E、E’およびE”が、独立して、−N(R)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−SON(R)−、−N(R)SO−より選択され;ここにおいて、RおよびRは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;そして
    FおよびF’が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  6. が、炭素上の置換基であり、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;
    Vが、シアノ、ヒドロキシまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
    WおよびZが、独立して、シアノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシより選択され;
    GおよびKが、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、GおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;
    Qが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
    D、D’およびD”が、独立して、アリール、アリールC1−6アルキルまたは複素環式基より選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
    E、E’およびE”が、独立して、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−より選択され;ここにおいて、Rは、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;そして
    FおよびF’が、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノまたはC1−6アルコキシカルボニルより選択される、請求項1に記載の式(I)の化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  7. mが1である、請求項1に記載の式(I)の化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  8. がフルオロであり、nが0または1である、請求項1に記載の式(I)の化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  9. がアミノである、請求項1に記載の式(I)の化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  10. pが0である、請求項1に記載の式(I)の化合物;またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  11. 環Aが、ピリジル、キノリル、インドリル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、チアゾリル、チエニル、チエノピリミジニル、チエノピリジニル、プリニル、1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジニル、トリアジニル、オキサゾリル、ピラゾリルまたはフラニルであり;ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
    環Bが、チエニル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり;
    が、炭素上の置換基であり、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Jより選択される置換されていてもよく;
    Vが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
    WおよびZが、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルまたはN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
    G、JおよびKが、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、C1−8アルカノイル、C1−8アルキルスルホニル、C1−8アルコキシカルボニル、カルバモイル、N−(C1−8アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−8アルキル)カルバモイル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニル、アリール、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、G、JおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、水素またはC1−6アルキルより選択される基で置換されていてもよく;
    Qが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、N−(C1−6アルキル)スルファモイル、N,N−(C1−6アルキル)スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールC1−6アルキル、アリールC1−6アルコキシ、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキル、(複素環式基)C1−6アルコキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
    D、D’およびD”が、独立して、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−8シクロアルキル、C3−8シクロアルキルC1−6アルキル、アリール、アリールC1−6アルキル、複素環式基、(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
    E、E’およびE”が、独立して、−N(R)−、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−N(R)C(O)N(R)−、−N(R)C(O)O−、−OC(O)N(R)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−、−SON(R)−、−N(R)SO−より選択され;ここにおいて、RおよびRは、独立して、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;
    FおよびF’が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルキルS(O)(式中、aは0〜2である)、C1−6アルコキシカルボニル、N−(C1−6アルキル)スルファモイルおよびN,N−(C1−6アルキル)スルファモイルより選択され;
    mが、0、1、2、3または4であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
    が、フルオロまたはクロロであり;
    nが、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
    が、アミノまたはヒドロキシであり;
    が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシまたはカルバモイルであり;そして
    pが、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項1に記載の式(I)の化合物;
    またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  12. 環Aが、ピリジン−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−2−イル、モルホリン−4−イル、ピペリジン−4−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピペラジン−4−イル、チアゾール−2−イル、チエン−2−イル、フラン−3−イル、ピロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、トリアゾール−1−イルまたは1’,2’,3’,6’−テトラヒドロピリジン−4−イルであり、ここにおいて、環Aが−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Gより選択される基で置換されていてもよく;
    環Bが、チエニル、チアゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニルまたはピリジルであり;
    が、炭素上の置換基であり、シアノ、ヒドロキシ、C1−6アルキルまたは基(D−E−)より選択され;ここにおいて、基(D−E−)を含めたRは、炭素上に1個またはそれを超えるVで置換されていてもよく;
    Vが、シアノ、ヒドロキシまたは基(D’−E’−)であり;ここにおいて、基(D’−E’−)を含めたVは、炭素上に1個またはそれを超えるWで置換されていてもよく;
    WおよびZが、独立して、シアノ、C1−6アルキルまたはC1−6アルコキシより選択され;
    GおよびKが、独立して、C1−8アルキル、C2−8アルケニル、C2−8アルキニル、アリールC1−6アルキルまたは(複素環式基)C1−6アルキルより選択され;ここにおいて、GおよびKは、炭素上に1個またはそれを超えるQで置換されていてもよく;
    Qが、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、C1−6アルカノイルオキシ、N−(C1−6アルキル)カルバモイル、N,N−(C1−6アルキル)カルバモイル、C1−6アルコキシカルボニル、C1−6アルコキシカルボニルアミノ、アリール、アリールオキシまたは基(D”−E”−)であり;ここにおいて、基(D”−E”−)を含めたQは、炭素上に1個またはそれを超えるZで置換されていてもよく;
    D、D’およびD”が、独立して、アリール、アリールC1−6アルキルまたは複素環式基より選択され;ここにおいて、D、D’およびD”は、炭素上に1個またはそれを超えるF’で置換されていてもよく;そしてここにおいて、該複素環式基が−NH−部分を含有する場合、その窒素は、Kより選択される基で置換されていてもよく;
    E、E’およびE”が、独立して、−O−、−C(O)O−、−OC(O)−、−C(O)−、−N(R)C(O)−、−C(O)N(R)−、−S(O)−より選択され;ここにおいて、Rは、水素、またはC1−6アルキルであって1個またはそれを超えるFで置換されていてよいものより選択され、そしてrは0〜2であり;
    FおよびF’が、独立して、ニトロ、ヒドロキシ、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、C1−6アルカノイル、N−(C1−6アルキル)アミノ、N,N−(C1−6アルキル)アミノ、C1−6アルカノイルアミノまたはC1−6アルコキシカルボニルより選択され;
    mが、0、1または2であり;ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく;
    がフルオロであり;
    nが、0または1であり;
    がアミノであり;
    がハロであり;そして
    pが、0、1または2であり、ここにおいて、Rの意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項1に記載の式(I)の化合物;
    またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  13. 請求項1に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルを製造する方法であって、
    (a)式(II)
    Figure 2005530748
    (式中、Xは反応性基である)
    を有する化合物と、式(III)
    Figure 2005530748
    (式中、LおよびLはリガンドである)
    を有する化合物との反応;
    (b)式(IV)
    Figure 2005530748
    (式中、LおよびLはリガンドである)
    を有する化合物と、式(V)
    Figure 2005530748
    (式中、Xは反応性基である)
    を有する化合物との反応;または
    (c)4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジニル−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドの存在下における、式(VI)
    Figure 2005530748
    を有する化合物と、式(VII)
    Figure 2005530748
    を有する化合物との反応;
    を含み、そしてその後、必要ならば、
    (i)式(I)の化合物を式(I)の別の化合物に変換すること;および/または
    (ii)保護基を除去すること;
    を含んで成る方法。
  14. 請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを、薬学的に許容しうる希釈剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
  15. 薬剤として用いるための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
  16. ヒトなどの温血動物でのHDAC阻害作用を生じさせるために使用する薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
  17. HDAC阻害作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物においてHDAC阻害作用を生じる方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法。
  18. 癌の処置に用いるための薬剤の製造における、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドの使用。
  19. 癌の処置を必要としているヒトなどの温血動物において癌を処置する方法であって、該動物に、有効量の請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミドを投与することを含む方法。
  20. 癌の処置に用いるための、請求項1〜12のいずれか1項に記載の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容しうる塩または in vivo 加水分解性エステルまたはアミド。
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