ES2280768T3 - Inhibidores de histona desacetilasa. - Google Patents

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ES2280768T3 ES03747499T ES03747499T ES2280768T3 ES 2280768 T3 ES2280768 T3 ES 2280768T3 ES 03747499 T ES03747499 T ES 03747499T ES 03747499 T ES03747499 T ES 03747499T ES 2280768 T3 ES2280768 T3 ES 2280768T3
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Michael James Waring
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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que: el Anillo A es un piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, 1'', 2'', 3'', 6''-tetrahidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; en la que si el Anillo A contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G; el Anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo.

Description

Inhibidores de histona desacetilasa.
Esta invención se refiere a derivados de benzamida, o sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres o amidas hidrolizables in vivo. Estos derivados de benzamida poseen actividad inhibidora de histona desacetilasa (HDAC) y, en consecuencia, son valiosos en el tratamiento de enfermedades asociadas con cáncer (Marks et al., Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)), fibrosis cística (Li, S. et al., J. Biol. Chem., 274, 7803-7815 (1999)), corea de Huntington (Steffan, J. S. et al., Nature, 413, 739-743, 2001)) y anemia drepanocítica (Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000)), y en consecuencia son útiles en métodos de tratamiento de un animal de sangre caliente, tal como el hombre. La invención también se refiere a procedimientos para la fabricación de dichos derivados de benzamida, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en la fabricación de medicamentos para inhibir HDAC en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En la célula eucariota, el ADN está compactado para evitar el acceso al factor de transcripción. Cuando la célula se activa, este ADN compacto está disponible a proteínas que se unen al ADN, permitiendo de ese modo la inducción de la transcripción génica (Beato, M., J. Med. Chem., 74, 711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997)). El ADN nuclear se asocia con histonas para formar un complejo conocido como cromatina. Las histonas del centro, denominadas H2A, H2B, H3 y H4, rodeadas por 146 pares de bases de ADN, forman la unidad fundamental de cromatina, el nucleosoma. Las colas N-terminales de las histonas centrales contienen lisinas que son sitios para la acetilación post-transcripcional. La acetilación neutraliza el potencial de la cadena lateral para formar una carga positiva sobre la cadena lateral de lisina, y se piensa que afecta a la estructura de cromatina.
Las histona desacetilasas (HDAC) son enzimas que contienen cinc, que catalizan la eliminación de grupos acetilo de los términos \varepsilon-amino de los restos de lisina arracimados cerca del término amino de las histonas del nucleosoma. Las HDAC se pueden dividir en dos clases, la primera (HDAC 1, 2, 3 y 8) representada por proteínas de tipo Rpd3 de levadura, y la segunda (HDAC 4, 5, 6, 7, 9 y 10) representadas por proteínas de tipo HdaI de levadura. El proceso reversible de acetilación es importante en la regulación transcripcional y en la progresión del ciclo celular. La desregulación de HDAC se ha asociado con varios cánceres, y se ha demostrado que los inhibidores de HDAC, tales como tricostatina A (un producto natural aislado de Streptomyces hygroscopicus), muestran efectos antitumorales significativos e inhibición del crecimiento celular (Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001). Yoshida et al., Exper. Cell Res., 177, 122-131 (1988) enseña que la tricostatina A provoca la detención de fibroblastos de rata en las fases G1 y G2 del ciclo celular, implicando de ese modo a HDAC en la regulación del ciclo celular. Además, se ha demostrado que la tricostatina A induce la diferenciación terminal, inhibe el crecimiento celular, y evita la formación de tumores en ratones (Finnin et al., Nature, 401, 188-193 (1999)).
La Publicación de Patente Internacional número WO 03/024448 describe un intervalo de compuestos inhibidores de HDAC, incluyendo algunos derivados de benzamida.
Hasta la fecha, sólo se conocen en la técnica unos pocos inhibidores de HDAC. De este modo, existe la necesidad de identificar inhibidores de HDAC adicionales.
En consecuencia, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula (I):
1
en la que:
el Anillo A es un piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, 1',2',3',6'-tetrahidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; en la que si el Anillo A contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
el Anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo;
R^{1} es un sustituyente sobre el carbono, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, arilo, ariloxi, aril-alquilo C_{1-6}, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6} o un grupo (D-E-); en la que R^{1}, incluyendo el grupo (D-E-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más V; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de J; alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})-amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo o un grupo (D'-E'-); en la que V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más W;
W y Z se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;
G, J y K se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcanoilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-sulfonilo, alcoxi C_{1-8}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-8})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-8})carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, aril-alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que G, J y K pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más Q; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, arilo, ariloxi, aril-alquilo C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)alcoxi C_{1-6}, o un grupo (D''-E''-); en la que Q, incluyendo el grupo (D''-E''-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más Z;
D, D' y D'' se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que D, D' y D'' pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más F'; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de K;
E, E' y E'' se seleccionan independientemente de -N(R^{a})-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -N(R^{a})C(O)N(R^{b})-, -N(R^{a})C(O)O-, -OC(O)N(R^{a})-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-,- SO_{2}N(R^{a})-, -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más F, y r es 0-2; F y F' se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{n} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es fluoro o cloro;
n es 0, 1 ó 2, en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes;
R^{3} es amino o hidroxi;
R^{4} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi o carbamoilo; y
p es 0, 1 ó 2, en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
y en la que:
un grupo arilo es un grupo seleccionado de fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo,
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y un grupo heterocíclico es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono- o bicíclico, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, y que puede, salvo que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno, y en el que un grupo CH_{2} puede estar sustituido opcionalmente por un C(O), y en el que un átomo de azufre anular puede estar oxidado opcionalmente para formar el o los S-óxido(s);
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo.
En esta memoria descriptiva, el término "alquilo" incluye grupos alquilo tanto de cadena lineal como ramificada. Por ejemplo, "alquilo C_{1-8}" y "alquilo C_{1-6}" incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, pentilo, hexilo, heptilo y t-butilo. Sin embargo, las referencias a grupos alquilo individuales, tales como "propilo", son específicas para la versión de cadena lineal solamente, y las referencias a grupos alquilo de cadena ramificada individuales, tales como "isopropilo", son específicas para la versión de cadena ramificada solamente. El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo.
Cuando los sustituyentes opcionales se eligen entre "uno o más" grupos, se entiende que esta definición incluye todos los sustituyentes que se escogen de uno de los grupos especificados, o los sustituyentes que se escogen de dos o más de los grupos especificados.
Un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Preferiblemente, un "heterociclilo" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados del término "heterociclilo" son tiazolidinilo, pirrolidinilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinoilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, tieno[3,2d]pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, purinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1',2',3',6'-tetrahidro-piridinilo, tetrahidropiridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, benzofuranilo, indazolilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, benzotriazolilo, pirrolotienilo, imidazotienilo, isoxazolilo, imidazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, indolilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, quinolilo, quinazolinilo, y 1-isoquinolonilo.
Un "grupo heterocíclico" es un anillo mono- o bicíclico, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se escoge de nitrógeno, azufre u oxígeno, que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo CH_{2} se puede sustituir opcionalmente por un C(O), y en el que un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Preferiblemente, un "grupo heterocíclico" es un anillo monocíclico saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene 5 ó 6 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, o es un anillo bicíclico de 9 ó 10 miembros que puede, excepto que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o mediante nitrógeno, en el que un grupo CH_{2} puede estar opcionalmente sustituido por un C(O), y en el que un átomo de azufre anular puede estar opcionalmente oxidado para formar el o los S-óxidos. Los ejemplos y valores adecuados de la expresión "grupo heterocíclico" son pirrolidinil, 2-pirrolidonilo, 2,5-dioxopirrolidinilo, 2,4-dioxoimidazolidinilo, 2-oxo-1,3,4-triazolinilo, oxazolidinilo, 2-oxazolidonilo, 5,6-dihidro-uracililo, 1,3-benzodioxolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 2-azabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinilo, 2-oxotetrahidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, homopiperazinilo, tiofenilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, tieno[3,2d]pirimidinilo, 1,3,5-triazinilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1',2',3',6'-tetrahidropiridinilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidroisoquinolinilo, imidazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, indazolilo, quinazolinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, indolilo, ftalamido, isoindolilo, pirimidinilo, tiazolilo, pirazolilo, 3-pirrolinilo, pirazinilo, piridazinilo, piridinilo, piridonilo, quinolonilo, pirimidonilo y 1-isoquinolinilo.
Un grupo "arilo" es, por ejemplo, fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo o fluorenilo, preferiblemente fenilo.
Un ejemplo de "alcanoil C_{1-6}-oxi" es acetoxi. Ejemplos de "alcoxi C_{1-8}-carbonilo", "alcoxi C_{1-6}-carbonilo" y alcoxi C_{1-4}-carbonilo incluyen metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n- y t-butoxicarbonilo. Ejemplos de "alquinilo C_{2-6}" son etinilo y 2-propinilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}" incluyen metoxi, etoxi, propoxi y t-butoxi. Ejemplos de "alcanoil C_{1-6}-amino" y alcanoil C_{1-3}-amino incluyen formamido, acetamido y propionilamino. Ejemplos de "alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2" incluyen alquil C_{1-4}-sulfonilo, alquil C_{1-3}-S(O)_{a}, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etilsulfinilo, mesilo y etilsulfonilo. Ejemplos de "alcanoilo C_{1-6}", "alcanoilo C_{1-6}" y alcanoilo C_{1-4} incluyen alcanoilo C_{1-3}, propionilo y acetilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})amino" y N-(alquil C_{1-3})amino incluyen metilamino, etilamino, propilamino y butilamino. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino" y N,N-(alquil C_{1-2})_{2}-amino incluyen di-N-metilamino, di-(N-etil)amino, di-(N-butil)amino y N-etil-N-metilamino. Ejemplos de "alquenilo C_{2-8}" y "alquenilo C_{2-6}" son alquenilo C_{2-3}, e incluyen vinilo, alilo y 1-propenilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-6})-sulfamoilo" son N-(alquil C_{1-3})sulfamoilo, N-(metil)sulfamoilo y N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-8})_{2}sulfamoilo" y "N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo" son N,N-(alquil C_{1-3})_{2}-sulfamoilo, N,N-(dimetil)sulfamoilo y N-(metil)-N-(etil)sulfamoilo. Ejemplos de "N-(alquil C_{1-8})-carbamoilo" y "N-(alquil C_{1-6})carbamoilo" son N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, metilaminocarbonilo y etilaminocarbonilo. Ejemplos de "N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo" son N,N-(alquil C_{1-4})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-2})_{2}carbamoilo, dimetilaminocarbonilo y metiletilaminocarbonilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}" incluyen piperidin-1-ilmetilo, piperidin-1-iletilo, piperdin-1-ilpropilo, piridilmetilo, 3-morfolinopropilo, 2-morfolinoetilo y 2-pirimid-2-iletilo. Ejemplos de "(grupo heterocíclico)alcoxi C_{1-6}" incluyen (grupo heterocíclico)metoxi, (grupo heterocíclico)etoxi y (grupo heterocíclico)propoxi. Ejemplos de "aril-alquilo C_{1-6}" incluyen bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo. Ejemplos de "ariloxi" incluyen fenoxi y naftiloxi. Ejemplos de "cicloalquilo C_{3-8}" incluyen ciclopropilo y ciclohexilo. Ejemplos de "cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}" incluyen ciclopropilmetilo y 2-ciclohexilpropilo. Ejemplos de "alcoxi C_{1-6}-carbonilamino" incluyen metoxicarbonilamino y t-butoxicarbonilamino.
Dentro de esta memoria descriptiva se usan términos compuestos para describir grupos que comprenden más de una funcionalidad, tal como aril-alquilo C_{1-6}. Tales términos se han de interpretar como los entiende una persona experta en la técnica. Por ejemplo, aril-alquilo C_{1-6} comprende alquilo C_{1-6} sustituido con un arilo, y tal grupo incluye bencilo, 2-feniletilo, 2-fenilpropilo y 3-fenilpropilo.
Una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención es, por ejemplo, una sal de adición de ácidos de un compuesto de la invención que es suficientemente básico, por ejemplo, una sal de adición de ácidos con, por ejemplo, un ácido inorgánico u orgánico, por ejemplo ácido acético, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, trifluoroacético, cítrico o maleico. Además, una sal adecuada farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención que es suficientemente ácido es una sal de metal alcalino, por ejemplo una sal de sodio o de potasio, una sal de metal alcalino-térreo, por ejemplo una sal de calcio o de magnesio, una sal de amonio o una sal con una base orgánica, que da un catión fisiológicamente aceptable, por ejemplo una sal con metilamina, dimetilamina, trimetilamina, piperidina, morfolina o tris-(2-hidroxietil)amina.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden administrar en forma de un éster hidrolizable in vivo o amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I).
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi o hidroxi es, por ejemplo, un éster farmacéuticamente aceptable que se hidroliza en el cuerpo del ser humano o del animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen ésteres alcoxi C_{1-6}-metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo, ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo, y ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxi-carboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.
Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoilo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(N,N-dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), N,N-dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en el benzoilo incluyen morfolino y piperazino enlazados a partir de un átomo de nitrógeno anular, vía un grupo metilénico, a la posición 3 ó 4 del anillo benzoílico.
Un valor adecuado para una amida hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo carboxi es, por ejemplo, una N-alquilo(C_{1-6}) o N,N-di-alquil(C_{1-6})amida, tal como N-metilo, N-etilo, N-propilo, N,N-dimetilo, N-etil-N-metilo o N,N-dietilamida.
Algunos compuestos de la fórmula (I) pueden tener centros quirales y/o centros isómeros geométricos (isómeros E y Z), y se entenderá que la invención engloba todos los citados isómeros ópticos, diastereoisómeros e isómeros geométricos que posean actividad inhibidora de HDAC.
La invención se refiere a cualquiera y a todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula (I) que posean actividad inhibidora de HDAC.
Valores adicionales para el Anillo A, el Anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y p son según lo siguiente. Tales valores se pueden usar, cuando sea apropiado, con cualquiera de las definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas aquí anteriormente o en lo sucesivo.
El Anillo A es piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, 1',2',3',6'-tetrahidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; en los que si el Anillo A contiene un resto de -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G.
El Anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, quinolin-8-ilo, pirimidin-6-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperdin-2-ilo, piperazin-4-ilo, piridazin-5-ilo, pirazin-6-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, tieno[3,2d]pirimidinilo, tieno[3,2b]pirimidinilo, tieno[3,2b]piridinilo, purin-6-ilo, 1',2',3',6'-tetrahidropiridin-4-ilo o triazin-6-ilo; en los que si el Anillo A contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G.
El Anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperdin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, triazol-1-ilo o 1',2',3',6'-tetrahidropiridin-4-ilo, en los que si el Anillo A contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G.
El Anillo A es piridilo, pirimidilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, tienilo, pirazinilo, tiazolilo, 1,2,4-triazolilo o furanilo.
El Anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo o 1,2,4-triazolilo.
El Anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo.
El Anillo B es tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo.
El Anillo B es tienilo o piridilo.
El Anillo B es tienilo o piridilo, en el que tanto el tienilo como el piridilo están unidos al Anillo A en la posición 2 del anillo de tienilo o piridilo, y al grupo amida de fórmula (I) en la posición 5 del anillo de tienilo o piridilo.
R^{1} es halo, amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-3}-oxi, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{1-3})_{2}amino, alcanoil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-3})_{2}carbamoilo.
R^{1} es halo, amino, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}.
R^{1} es halo, amino, metilo o metoxi.
R^{1} es un sustituyente sobre carbono, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, arilo, ariloxi, aril-alquilo C_{1-6}, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquil C_{1-6} o un grupo (D-E-); en la que R^{1}, incluyendo el grupo (D-E-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más V; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de J;
V es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})-amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo o un grupo (D'-E'-); en la que V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más W;
W y Z se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;
G, J y K se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcanoilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-sulfonilo, alcoxi C_{2-8}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-8})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-8})carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, aril-alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que G, J y K pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más Q; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})-amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, arilo, ariloxi, aril-alquilo C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)alcoxi C_{1-6}, o un grupo (D''-E''-); en la que Q, incluyendo el grupo (D''-E''-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más Z;
D, D' y D'' se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que D, D' y D'' pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más F'; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de K;
E, E' y E'' se seleccionan independientemente de -N(R^{a})-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -N(R^{a})C(O)N(R^{b})-, -N(R^{a})C(O)O-, -OC(O)N(R^{a})-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-, -SO_{2}N(R^{a})-, -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más F, y r es 0-2; y
F y F' se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}-amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo.
R^{1} es un sustituyente sobre carbono, y se selecciona de ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6} o de un grupo (D-E-); en la que R^{1}, incluyendo el grupo (D-E-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más V;
V es ciano, hidroxi o un grupo (D'-E'-); en la que V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más W;
W y Z se seleccionan independientemente de ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
G y K se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, aril-alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que G y K pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más Q;
Q es ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, arilo, ariloxi o un grupo (D''-E''-); en la que Q, incluyendo el grupo (D''-E''-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más Z;
D, D' y D'' se seleccionan independientemente de arilo, aril-alquil C_{1-6} o de un grupo heterocíclico; en la que D, D' y D'' pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más F'; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de K;
E, E' y E'' se seleccionan independientemente de -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-; en los que R^{a} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más F, y r es 0-2; y
F y F' se seleccionan independientemente de nitro, hidroxi, alquil C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino o alcoxi C_{1-6}-carbonilo.
m es 0, 1, 2, 3 ó 4; en la que los valores para R^{1} pueden ser iguales o diferentes.
m es 0, 1, ó 2; en la que los valores para R^{1} pueden ser iguales o diferentes.
m es 0 ó 1.
m es 0.
m es 1.
R^{2} es halo.
R^{2} es fluoro o cloro.
R^{2} es fluoro.
n es 0, 1 ó 2, en la que los valores para R^{2} pueden ser iguales o diferentes.
n es 0 ó 1.
n es 0.
n es 1.
R^{3} es amino o hidroxi.
R^{3} es amino.
R^{3} es hidroxi.
R^{4} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi o carbamoilo.
R^{4} es halo, ciano, trifluorometilo o trifluorometoxi.
R^{4} es halo.
p es 0, 1 ó 2, en la que los valores para R^{4} pueden ser iguales o diferentes.
p es 0 ó 1.
p es 0.
p es 1.
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se dibuja anteriormente), en la que:
El Anillo A es piridilo, indolilo, pirimidilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, tienilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, 1,2,4-triazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, o furanilo;
El Anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo;
R^{1} es halo, amino, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoil C_{1-3}-oxi, N-(alquil C_{1-3})amino, N,N-(alquil C_{1-3})_{2} amino, alcanoil C_{1-3}-amino, N-(alquil C_{1-3})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-3})_{2}carbamoilo;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4; en la que los valores para R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es fluoro o cloro;
n es 0, 1 ó 2, en la que los valores para R^{2} pueden ser iguales o diferentes;
R^{3} es amino o hidroxi;
R^{4} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi o carbamoilo; y
p es 0, 1 ó 2, en la que los valores para R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se dibuja anteriormente), en la que:
El Anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo o 1,2,4-triazolilo;
El Anillo B es tienilo o piridilo;
R^{1} es halo, amino, metilo o metoxi;
m es 0, 1, ó 2; en la que los valores para R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es fluoro;
n es 0 ó 1;
R^{3} es amino;
R^{4} es halo; y
p es 0, 1 ó 2, en la que los valores para R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo.
\newpage
Por lo tanto, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) (como se dibuja anteriormente), en la que:
El Anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperdin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, triazol-1-ilo o 1',2',3',6'-tetrahidropiridin-4-ilo, en la que si el Anillo A contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
El Anillo B es tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo;
R^{1} es un sustituyente sobre carbono, y se selecciona de ciano, hidroxi, alquil C_{1-6} o un grupo (D-E-); en la que R^{1}, incluyendo el grupo (D-E-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más V;
V es ciano, hidroxi o un grupo (D'-E'-); en la que V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más W;
W y Z se seleccionan independientemente de ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
G y K se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, aril-alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que G y K pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más Q;
Q es ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, arilo, ariloxi o un grupo (D''-E''-); en la que Q, incluyendo el grupo (D''-E''-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más Z;
D, D' y D'' se seleccionan independientemente de arilo, aril-alquilo C_{1-6} o de un grupo heterocíclico; en la que D, D' y D'' pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más F'; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de K;
E, E' y E'' se seleccionan independientemente de -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-; en los que R^{a} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más F, y r es 0-2;
F y F' se seleccionan independientemente de nitro, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino o alcoxi C_{1-6}-carbonilo;
m es 0, 1 ó 2; en la que los valores para R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es fluoro;
n es 0 ó 1;
R^{3} es amino;
R^{4} es halo; y
p es 0, 1 ó 2, en la que los valores para R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo.
En otro aspecto de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo de los mismos.
En otro aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (en la que el Anillo A, el Anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y p son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)).
En un aspecto adicional de la invención, los compuestos preferidos de la invención son uno cualquiera de los Ejemplos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, (en la que el Anillo A, el Anillo B, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m, n y p son, excepto que se especifique de otro modo, como se definen en la fórmula (I)), procedimiento el cual comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
2
en la que X es un grupo reactivo, con un compuesto de la fórmula (III)
3
en la que L^{1} y L^{2} son ligandos;
(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV)
4
en la que L^{1} y L^{2} son ligandos, con un compuesto de la fórmula (V)
\vskip1.000000\baselineskip
5
en la que X es un grupo reactivo; o
\newpage
\global\parskip0.970000\baselineskip
(c) hacer reaccionar, en presencia de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio, un compuesto de la fórmula (VI)
6
con un compuesto de la fórmula (VII)
7
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores.
Los procesos (a), (b) o (c) se pueden llevar a cabo en presencia de una base. Una base adecuada para el proceso (a), (b) o (c) es, por ejemplo, una base de tipo amina orgánica, tal como, por ejemplo, piridina, 2,6-lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, trietilamina, morfolina, N-metilmorfolina o diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o, por ejemplo, un carbonato o hidróxido de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de calcio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o, por ejemplo, un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio, o un alcóxido metálico tal como etóxido sódico.
Un grupo reactivo X adecuado es, por ejemplo, un grupo halógeno, alcoxi, ariloxi o sulfoniloxi, por ejemplo un grupo cloro, bromo, metoxi, fenoxi, metanosulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi o tolueno-4-sulfoniloxi. Las reacciones se llevan a cabo convenientemente en presencia de un disolvente o diluyente inerte adecuado, por ejemplo un alcanol o éster tal como metanol, etanol, isopropanol o acetato de etilo, un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno, cloroformo o tetracloruro de carbono, un éter tal como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o 1,4-dioxano, un disolvente aromático tal como tolueno, o un disolvente aprótico dipolar tal como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona o dimetilsulfóxido. Las reacciones se llevan a cabo convenientemente a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, 10 hasta 250ºC, preferiblemente en el intervalo de 40 hasta 80ºC.
Un valor adecuado para los ligandos L^{1} y L^{2}, que están presentes sobre el átomo de boro, incluyen, por ejemplo, un ligando de hidroxi, alcoxi C_{1-4} o alquilo C_{1-6}, por ejemplo un ligando de hidroxi, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, metilo, etilo, propilo, isopropilo o butilo. Como alternativa, los ligandos L^{1} y L^{2} pueden estar enlazados de manera que, junto con el átomo de boro al que están unidos, forman un anillo. Por ejemplo, L^{1} y L^{2} pueden definir juntos un grupo oxi-alquilen(C_{2-4})-oxi, por ejemplo un grupo oxietilenoxi u oxitrimetilenoxi, de manera que, junto con el átomo de boro al que están unidos, forman un grupo éster de ácido borónico cíclico.
Los procesos (a) o (b) se pueden llevar a cabo en presencia de un catalizador. Un catalizador adecuado para el proceso (a) o (b) incluye, por ejemplo, un catalizador metálico tal como un catalizador de paladio (0), paladio (II), níquel (0) o níquel (II), por ejemplo tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0), cloruro de paladio (II), bromuro de paladio (II), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II), tetraquis(trifenilfosfina)níquel (0), cloruro de níquel (II), bromuro de níquel (II) o cloruro de bis(trifenilfosfina)níquel (II). Además, se puede añadir convenientemente un iniciador de radicales libres, por ejemplo un azocompuesto tal como azo(bisisobutironitrilo).
Se apreciará que algunos de los diversos sustituyentes del anillo, en los compuestos de la presente invención, se pueden introducir mediante reacciones de sustitución aromática estándares, o se pueden generar mediante modificaciones convencionales de grupos funcionales, ya sea antes o inmediatamente después de los procedimientos mencionados anteriormente, y como tales se incluyen en el aspecto del procedimiento de la invención. Tales modificaciones y reacciones incluyen, por ejemplo, la introducción de un sustituyente por medio de una reacción de sustitución aromática, la reducción de sustituyentes, la alquilación de sustituyentes y la oxidación de sustituyentes. Los reactivos y las condiciones de reacción para tales procedimientos son bien conocidos en la química. Los ejemplos particulares de las reacciones de sustitución aromática incluyen la introducción de un grupo nitro usando ácido nítrico concentrado, la introducción de un grupo acilo usando, por ejemplo, un haluro de acilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio), en condiciones de Friedel Crafts; la introducción de un grupo alquilo usando un haluro de alquilo y un ácido de Lewis (tal como tricloruro de aluminio) en condiciones de Friedel Crafts; y la introducción de un grupo halógeno. Los ejemplos particulares de modificaciones incluyen la reducción de un grupo nitro hasta un grupo amino, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica con un catalizador de níquel, o mediante tratamiento con hierro en presencia de ácido clorhídrico, con calefacción; la oxidación de alquiltio a alquilsulfinilo o alquilsulfonilo.
También se apreciará que en algunas de las reacciones mencionadas aquí puede ser necesario/deseable proteger cualquiera de los grupos sensibles en los compuestos. Los casos en los que es necesaria la protección, o deseable, y los métodos adecuados para la protección son conocidos por los expertos en la técnica. Se pueden usar grupos protectores convencionales según la práctica estándar (para una ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). De este modo, si los agentes reaccionantes incluyen grupos tales como amino, carboxi o hidroxi, puede ser deseable proteger el grupo en algunas de las reacciones mencionadas aquí.
Un grupo protector adecuado para un grupo amino o alquilamino es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo alcoxicarbonilo, por ejemplo un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo o t-butoxicarbonilo, un grupo arilmetoxicarbonilo, por ejemplo benciloxicarbonilo, o un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores variarán necesariamente con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o alcoxicarbonilo, o un grupo aroilo, se pueden eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo acilo, tal como un grupo t-butoxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido adecuado tal como ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico, o ácido trifluoroacético, y un grupo arilmetoxicarbonilo, tal como un grupo benciloxicarbonilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón, o mediante tratamiento con un ácido de Lewis, por ejemplo tris(trifluoroacetato) de boro. Un grupo protector alternativo adecuado para un grupo amino primario es, por ejemplo, un grupo ftaloilo que se puede eliminar por tratamiento con una alquilamina, por ejemplo dimetilaminopropilamina, o con hidrazina.
Un grupo protector adecuado para un grupo hidroxi es, por ejemplo, un grupo acilo, por ejemplo un grupo alcanoilo tal como acetilo, un grupo aroilo, por ejemplo benzoilo, o un grupo arilmetilo, por ejemplo bencilo. Las condiciones de desprotección para los grupos protectores anteriores necesariamente variarán con la elección del grupo protector. De este modo, por ejemplo, un grupo acilo, tal como un grupo alcanoilo o un grupo aroilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base adecuada, tal como un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio. Como alternativa, un grupo arilmetilo, tal como un grupo bencilo, se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Un grupo protector adecuado para un grupo carboxi es, por ejemplo, un grupo esterificante, por ejemplo un grupo metilo o un grupo etilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrólisis con una base, tal como hidróxido de sodio, o por ejemplo un grupo t-butilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico tal como ácido trifluoroacético, o por ejemplo un grupo bencilo, que se puede eliminar, por ejemplo, mediante hidrogenación sobre un catalizador tal como paladio sobre carbón.
Los grupos protectores se pueden eliminar en cualquier etapa conveniente en la síntesis, usando técnicas convencionales bien conocidas en la técnica química.
Ensayos Biológicos
Los siguientes ensayos se pueden usar para medir los efectos de los compuestos de la presente invención como inhibidores de HDAC, como inhibidores in vitro de histonas desacetilasas reunidas procedentes de extractos nucleares preparados a partir de la estirpe celular HeLa de cáncer uterino humano, como inhibidores in vitro de HDAC1 humana recombinante producida en células de insecto Hi5, y como inductores in vitro de la acetilación de histona H3 en células completas.
(a) Ensayo de Enzima In Vitro de Histona Desacetilasas Reunidas
Se seleccionaron sistemáticamente inhibidores de HDAC frente a histona desacetilasas reunidas procedentes de extractos nucleares preparados a partir de la estirpe celular HeLa de cáncer uterino humano.
Los ensayos de desacetilasa se llevaron a cabo en una reacción de 40 \mul. Se mezclaron 2,5 \mug de extracto nuclear, diluido en 15 \mul de tampón de reacción (25 mM de TrisHCl (pH 8), 137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 1 mM de MgCl_{2}), ya sea con tampón solo (5 \mul) o con tampón que contiene compuesto (5 \mul), durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se añadieron a la reacción 25 \muM de sustrato fluor-de-lys (Biomol), diluido en 20 \mul de tampón, y se incubó durante una hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante adición de un volumen igual (40 \mul) de revelador de fluor-de-lys (Biomol) que contiene tricostatina A a 2 \muM. La reacción se dejó revelar durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se midió la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 360 nm, y a una longitud de onda de emisión de 465 nm. Los valores de IC_{50} para los inhibidores de la enzima de HDAC se determinaron realizando curvas de dosis frente a respuesta con compuestos individuales, y determinando la concentración de inhibidor que produce una disminución del cincuenta por ciento de la señal máxima (sin control de inhibidor).
(b) Ensayo de Enzima In Vitro de HDAC1 Recombinante
Se seleccionaron sistemáticamente inhibidores de HDAC frente a HDAC1 humana recombinante, producida en células de insecto Hi5. La enzima se clonó con un marcador FLAG en el C-terminal del gen, y se purificó por afinidad usando agarosa anti-FLAG M2 de SIGMA (A2220).
Los ensayos de desacetilasa se llevaron a cabo en una reacción de 50 \mul. Se mezclaron 75 ng de enzima, diluida en 15 \mul de tampón de reacción (25 mM de TrisHCl (pH 8), 137 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 1 mM de MgCl_{2}), ya sea con tampón solo (5 \mul) o con tampón que contiene compuesto (10 \mul), durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después se añadieron a la reacción 50 \muM de sustrato fluor-de-lys (Biomol), diluido en 25 \mul de tampón, y se incubó durante una hora a temperatura ambiente. La reacción se detuvo mediante adición de un volumen igual (50 \mul) de revelador de fluor-de-lys (Biomol) que contiene tricostatina A a 2 \muM. La reacción se dejó revelar durante 30 minutos a temperatura ambiente, y después se midió la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 360 nm, y a una longitud de onda de emisión de 465 nm. Los valores de IC_{50} para inhibidores de la enzima de HDAC se determinaron realizando curvas de dosis frente a respuesta con compuestos individuales, y determinando la concentración de inhibidor que produce una disminución del cincuenta por ciento de la señal máxima (sin control de inhibidor).
(c) Ensayo de Enzima In Vitro de Actividad de Histona Desacetilasa en Células Completas
Acetilación de histona H3 en células completas usando inmunohistoquímica, y análisis usando un barrido de Cellomics. Se colocaron células A549 en placas de 96 pocillos, a 1 x 10^{4} células/pocillo, y se dejó que se adhiriesen toda la noche. Se trataron con inhibidores durante 24 horas, y después se fijaron en formaldehído al 1,8% en disolución salina tamponada con tris (TBS), durante una hora. Las células se permeabilizaron con metanol enfriado en hielo, durante 5 minutos, se aclararon en TBS, y después se bloquearon en TBS con leche en polvo con bajo contenido de grasas al 3%, durante 90 minutos. Las células se incubaron entonces con anticuerpos policlonales específicos para la histona H3 acetilada (Upstate #06-599), diluida 1 en 500 en TBS con leche al 3%, durante 1 hora. Las células se aclararon tres veces en TBS, y después se incubaron con anticuerpos secundarios conjugados con fluoresceína (Molecular Probes #A11008) y Hoechst 333542 (1 \mug/ml) (Molecular Probes #H3570) en TBS con seroalbúmina bovina al 1% (Sigma #B6917), durante una hora. El anticuerpo no unido se eliminó mediante tres aclarados con TBS, y después se añadió a las células el aclarado final de 100 \mul de TBS, y las placas se cerraron herméticamente y se analizaron usando el barrido de Cellomics.
Los valores de EC_{50} para los inhibidores de HDAC se determinaron realizando curvas de dosis frente a respuesta con compuestos individuales, y determinando después la concentración de inhibidor que produce una disminución del cincuenta por ciento de la señal máxima (compuesto control de referencia – tricostatina A (Sigma)).
Aunque las propiedades farmacológicas de los compuesto de la fórmula (I) varían con el cambio estructural como era de esperar, en general la actividad poseída por los compuesto de la fórmula (I) se puede demostrar a las siguientes concentraciones o dosis, en uno o más de los ensayos (a), (b) y (c) anteriores:
Ensayo (a):
IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, < 50,0 \muM;
Ensayo (b):
IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, < 2,5 \muM;
Ensayo (c):
IC_{50} en el intervalo de, por ejemplo, < 9,0 \muM;
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
La composición puede estar en una forma adecuada para administración oral, por ejemplo como un comprimido o cápsula, para inyección parenteral (que incluye la intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o por infusión) como una disolución estéril, suspensión o emulsión, para administración tópica como un ungüento o crema, o para administración rectal como un supositorio.
En general, las composiciones anteriores se pueden preparar de manera convencional usando excipientes convencionales.
El compuesto de fórmula (I) normalmente se administrará a un animal de sangre caliente a una dosis unitaria en el intervalo de 5-5000 mg por metro cuadrado de área corporal del animal, es decir, aproximadamente 0,1-100 mg/kg, y esto normalmente proporciona una dosis terapéuticamente eficaz. Una forma de dosis unitaria, tal como un comprimido o cápsula, contendrá habitualmente, por ejemplo, 1-250 mg de ingrediente activo. Preferiblemente, se emplea una dosis diaria en el intervalo de 1-50 mg/kg. Sin embargo, la dosis diaria variará necesariamente dependiendo del hospedante tratado, de la vía particular de administración, y de la gravedad de la enfermedad que se trata. En consecuencia, la dosis óptima se puede determinar por el médico que trata a cualquier paciente particular.
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Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
Se ha encontrado que los compuestos definidos en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo de los mismos, son inhibidores eficaces del ciclo celular (agentes contra la proliferación celular), propiedad la cual se cree que surge de sus propiedades inhibidoras de HDAC. También se cree que los compuestos de la presente invención pueden estar implicados en la inhibición de la angiogénesis, en la activación de la apoptosis y en la diferenciación. En consecuencia, es de esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedades o estados patológicos mediados sólo o en parte por enzimas HDAC, es decir, los compuestos se pueden usar para producir un efecto inhibidor de HDAC en un animal de sangre caliente que necesite de tal tratamiento. De este modo, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la proliferación de células cancerígenas, caracterizado por la inhibición de enzimas HDAC, es decir, los compues-
tos se pueden usar para producir un efecto antiproliferativo mediado sólo o en parte por la inhibición de las HDAC.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal mediante terapia.
De este modo, según este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de HDAC en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona a método para producir un efecto inhibidor de HDAC en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según un aspecto adicional de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona a método para producir efecto inhibidor del ciclo celular (contra la proliferación celular) en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona a método para tratar cáncer en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente.
Según una característica adicional de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento del cáncer.
Según una característica adicional de este aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en el tratamiento del cáncer.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma y leucemia.
En un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un método para tratar cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de próstata, linfoma o leucemia, en un animal de sangre caliente, tal como el hombre, que necesite de tal tratamiento, que comprende administrar a dicho animal una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente.
Los cánceres que son susceptibles de tratamiento con la presente invención incluyen cáncer esofágico, mieloma, cáncer hepatocelular, pancreático y uterino, tumor de Ewings, neuroblastoma, sarcoma de Kaposi, cáncer ovárico, cáncer de mama, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, cáncer de vejiga, melanoma, cáncer de pulmón [incluyendo cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC)], cáncer gástrico, cáncer de cabeza y de cuello, cáncer de cerebro, cáncer renal, linfoma y leucemia.
Es de esperar además que un compuesto de la presente invención poseerá actividad contra otras enfermedades de proliferación celular en un amplio intervalo de otros estados mórbidos, incluyendo leucemias, trastornos fibroproliferativos y diferenciativos, psoriasis, artritis reumatoide, sarcoma de Kaposi, hemangioma, nefropatías agudas y crónicas, ateroma, aterosclerosis, restenosis arterial, enfermedades autoimmunitarias, inflamación aguda y crónica, osteopatías y enfermedades oculares con proliferación de vasos retinianos.
Se proporciona además un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método para tratar enfermedades inflamatorias, enfermedades autoimmunitarias y enfermedades alérgicas/atópicas.
En particular, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso en un método para tratar la inflamación de la articulación (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis), esclerosis múltiple, aterosclerosis, espondiloartropatías (espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis conectada con colitis ulcerosa), neuropatías relacionadas con SIDA, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, pleuritis, síndrome disneico del adulto, septicemia, y hepatitis aguda y crónica (ya sea viral, bacteriana o tóxica).
Se proporciona además un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoimmunitarias y enfermedades alérgicas/atópicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
En particular, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, para uso como un medicamento en el tratamiento de inflamación de la articulación (especialmente artritis reumatoide, osteoartritis y gota), inflamación del tubo digestivo (especialmente enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa y gastritis), inflamación de la piel (especialmente psoriasis, eccema, dermatitis), esclerosis múltiple, aterosclerosis, espondiloartropatías (espondilitis anquilosante, artritis psoriática, artritis conectada con colitis ulcerosa), neuropatías relacionadas con SIDA, lupus eritematoso sistémico, asma, enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, bronquitis, pleuritis, síndrome disneico del adulto, septicemia, y hepatitis aguda y crónica (ya sea viral, bacteriana o tóxica).
Se proporciona además el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, como se define aquí anteriormente, en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoimmunitarias y enfermedades alérgicas/atópicas en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
Como se explica anteriormente, el tamaño de la dosis requerida para el tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad particular de proliferación celular necesariamente variará dependiendo del hospedante tratado, de la vía de administración y de la gravedad de la enfermedad que se está tratando. Se prevé una dosis unitaria en el intervalo de, por ejemplo, 1-100 mg/kg, preferiblemente 1-50 mg/kg.
La actividad inhibidora de HDAC definida aquí anteriormente se puede aplicar como una terapia individual, o puede implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos. Tal tratamiento conjunto se puede lograr mediante la administración simultánea, secuencial o separada de los componentes individuales del tratamiento. En el campo de la oncología médica, es práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el otro u otros componentes de tal tratamiento conjunto, además del tratamiento inhibidor del ciclo celular definido aquí anteriormente, pueden ser: la cirugía, la radioterapia o la quimioterapia. Tal quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes antitumorales:
(i)
otros agentes inhibidores del ciclo celular que funcionan mediante los mismos mecanismos o diferentes de los definidos aquí anteriormente, por ejemplo inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas (CDK), en particular inhibidores de CDK2;
(ii)
agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo, tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno, yodoxifeno), progestágenos (por ejemplo, acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrazol, vorazol, exemestano), antiprogestágenos, antiandrógenos (por ejemplo, flutamida, nilutamida, bicalutamida, acetato de ciproterona), antagonistas y agonistas de LHRH (por ejemplo, acetato de goserelina, luprolida), inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidrorreductasa (por ejemplo, finasterida), agentes anti-invasión (por ejemplo, inhibidores de metaloproteinasa como marimastat, e inhibidores de la función del receptor del activador de plasminógeno uroquinasa) e inhibidores de la función del factor de crecimiento (tales factores de crecimiento incluyen, por ejemplo, factor de crecimiento derivado de plaquetas y factor de crecimiento hepatocítico, y tales inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento, anticuerpos del receptor del factor de crecimiento, inhibidores de tirosina quinasas e inhibidores de serina/treonina quinasas);
(iii)
fármacos antiproliferativos/antineoplásicos, y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tales como antimetabolitos (por ejemplo, antifolatos como metotrexato, fluoropirimidinas como 5-fluorouracilo, análogos purínicos y adenosínicos, arabinósido de citosina); antibióticos antitumorales (por ejemplo, antraciclinas como doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina e idarrubicina, mitomicina C, dactinomicina, mitramicina); derivados del platino (por ejemplo, cisplatino, carboplatino); agentes alquilantes (por ejemplo, mostaza de nitrógeno, melfalán, clorambucilo, busulfano, ciclofosfamida, ifosfamida, nitrosoureas, tiotepa); agentes antimitóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, y taxoides como taxol, taxotere); inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecán);
(iv)
agentes antiangiogénicos que funcionan mediante mecanismos diferentes de los definidos aquí anteriormente (por ejemplo, tirosina quinasas receptoras como Tie-2, inhibidores de la función \alpha\nu\beta3 de integrinas, angiostatina, razoxina, talidomida), y que incluyen agentes dirigidos contra la vasculatura; y
(v)
agentes de la diferenciación (por ejemplo, ácido retinoico y vitamina D).
Según este aspecto de la invención, se proporciona un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula (I), como se define aquí anteriormente, y una sustancia antitumoral adicional, como se define aquí anteriormente, para el tratamiento conjunto del cáncer.
Además de su uso en medicina terapéutica, los compuestos de fórmula (I), y sus sales farmacéuticamente aceptables o ésteres o amidas hidrolizables in vivo de los mismos, también son útiles como herramientas farmacológicas en el desarrollo y normalización de sistemas de ensayo in vitro e in vivo para la evaluación de los efectos de los inhibidores de la actividad del ciclo celular en animales de laboratorio, tales como gatos, perros, conejos, monos, ratas y ratones, como parte de la investigación en busca de nuevos agentes terapéuticos.
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La invención se ilustrará ahora en los siguientes Ejemplos, en los que, generalmente:
(i)
las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 17 hasta 25ºC, y en una atmósfera de un gas inerte, tal como argón, excepto que se establezca de otro modo;
(ii)
las evaporaciones se llevaron a cabo por evaporación giratoria a vacío, y los procedimientos de tratamiento se llevaron a cabo después de la eliminación de los sólidos residuales por filtración;
(iii)
la cromatografía en columna (por el procedimiento ultrarrápido), y la cromatografía de líquidos de presión media (MPLC), se llevaron a cabo sobre sílice Merck Kieselgel (Art. 9385), o sílice de fase inversa Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303), obtenidas de E. Merck, Darmstadt, Alemania, o la cromatografía de líquidos de alta presión (HPLC) se realizó en sílice de fase inversa C18, por ejemplo en una columna de fase inversa preparativa Dynamax C-18 de 60\ring{A};
(iv)
los rendimientos, cuando están presentes, no son necesariamente los máximos alcanzables;
(v)
en general, las estructuras de los productos finales de la fórmula (I) se confirmaron mediante técnicas espectrales de resonancia magnética nuclear (RMN) y de masas; los datos espectrales de masas mediante bombardeo con átomos rápidos (FAB) se obtuvieron usando un espectrómetro Platform y, cuando fue apropiado, se recogieron datos de iones positivos o datos de iones negativos; los valores del desplazamiento químico de RMN se midieron en la escala delta [los espectros de resonancia magnética de protón se determinaron usando un espectrómetro Jeol JNM EX 400 que funciona a una potencia de campo de 400 MHz, un espectrómetro Varian Gemini 2000 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz, o un espectrómetro Bruker AM300 que funciona a una potencia de campo de 300 MHz]; se han usado las siguientes abreviaturas: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuartete; m, multiplete; br, ancho;
(vi)
por lo general, los compuestos intermedios no se caracterizaron totalmente, y la pureza se evaluó por cromatografía de capa fina, HPLC, análisis infrarrojos (IR) o análisis de RMN;
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(vii)
los puntos de fusión están sin corregir, y se determinaron utilizando un aparato automático de punto de fusión Mettler SP62, o un aparato con baño de aceite; los puntos de fusión para los productos finales de la fórmula (I) se determinaron después de la cristalización en un disolvente orgánico convencional, tal como etanol, metanol, acetona, éter o hexano, solos o en mezcla;
(viii)
se han utilizado las abreviaturas siguientes:
DMF
\underline{N,N}-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
THF
tetrahidrofurano
Ejemplo 1 N2-(2-Aminofenil)-5-(piridin-3-il)-tiofen-2-carboxamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas N2-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-3-il)tiofen-2-carboxamida (Método 1; 70 mg, 0,177 mmoles), 1,4-dioxano (0,67 ml) y una disolución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (0,67 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, y se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el dihidrocloruro del compuesto del título (40 mg, 62%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 7,36 (m, 2H); 7,49 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,91 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 9,20 (s, 1H), 10,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 296.
Ejemplo 2 N2-(2-Aminofenil)-5-(piridin-4-il)tiofen-2-carboxamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas N2-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-4-il)tiofen-2-carboxamida (Método 2; 118 mg, 0,298 mmoles), 1,4-dioxano (1,1 ml) y una disolución 4M de ácido clorhídrico en dioxano (1,1 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, y se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el dihidrocloruro del compuesto del título (82 mg, 75%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 7,32 (m, 2H), 7,45 (m, 1H),
7,60 (m, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,30 (d, 2H), 8,50 (d, 1H), 8,87 (d, 2H), 10,92 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 296.
Ejemplo 3 N3-(2-Aminofenil)-6-(piridin-4-il)nicotinamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 1 hora N3-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-(piridin-4-il)nicotinamida (Método 4; 65 mg, 0,17 mmoles), 1,4-dioxano (0,63 ml) y una disolución 4 M de ácido clorhídrico en dioxano (0,63 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con isohexano. El sólido resultante se disolvió en disolución acuosa de hidróxido sódico (2 M, 10 ml), y la disolución se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el compuesto del título (25 mg, 51%). Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 3,92 (br s, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,81 (m, 3H), 8,17 (s, 1H), 8,38 (m, 1H), 8,78 (d, 2H), 9,24 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 291.
Ejemplo 4 N3-(2-Aminofenil)-6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)nicotinamida
Una disolución de 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 104 mg, 0,5 mmoles) en DMF (1,6 ml) se añadió a ácido 6-(1H-1,2,4-triazol-1-il)nicotínico, (CAS 281232-20-0) (95 mg, 0,5 mmoles), seguido de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio (Método 7, 138 mg, 0,5 mmoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo resultante se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, después se lavó con agua, con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Los extractos orgánicos se concentraron a la mitad, y se añadió una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante otras 64 horas. El producto se purificó mediante HPLC preparativa, eluyendo con un gradiente creciente de acetonitrilo en agua (que contiene 0,1% (v/v) de ácido trifluoroacético), para dar el compuesto del título como su trifluoroacetato (38 mg, 24%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 6,71 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,23 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,61 (dd, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 9,99 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 281.
Ejemplo 5 N2-(2-Aminofenil)-5-(piridin-2-il)tiofen-2-carboxamida
La N2-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-2-il)tiofen-2-carboxamida (Método 8, 186 mg, 0,47 mmoles) se desprotegió como en el Ejemplo 1 para dar el compuesto del título (150 mg, 96%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}): 7,39 (m, 4H), 7,52 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,90 (m, 2H), 8,03 (d, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,77 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 296.
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Ejemplo 6 N-(2-Aminofenil)-3,3'-bipiridin-6-carboxamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-3,3'-bipiridin-6-carboxamida (Método 9; 40 mg, 0,10 mmoles), 1,4-dioxano (1 ml) y una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para dar el trishidrocloruro del compuesto del título (16 mg, 40%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}): 7,36 (m, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,96 (t, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 8,73 (d, 1H), 8,88 (d, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 10,75 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 291.
Ejemplo 7 N-(2-Aminofenil)-2,3'-bipiridin-5-carboxamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-2,3'-bipiridin-5-carboxamida (Método 10; 145 mg, 0,37 mmoles), 1,4-dioxano (3 ml) y una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (3 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico. El sólido se disolvió entonces en agua, y se basificó hasta pH 10 usando hidróxido amónico acuoso al 28%. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título (33 mg, 31%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}): 5,00 (s, 2H), 6,61 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 8,24 (d, 1H), 8,45 (d, 1H), 8,52 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 9,26 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 9,85 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 291.
Ejemplo 8 N-(2-Aminofenil)-6-(3-furil)nicotinamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-(3-furil)nicotinamida (Método 12; 200 mg, 0,5 mmoles), 1,4-dioxano (4 ml) y una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico. El sólido se disolvió entonces en agua, y se basificó hasta pH 10 usando hidróxido amónico acuoso al 28%. El precipitado resultante se eliminó por filtración, se lavó con agua y se secó a vacío para dar el compuesto del título (87 mg, 62%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}): 6,85 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 10,08 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 280.
Ejemplo 9 N-(2-Aminofenil)-6-(morfolin-4-il)nicotinamida
A una disolución de ácido 6-(4-morfolino)nicotínico (250 mg, 1,2 mmoles) y 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 250 mg, 1,2 mmoles), en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió N-metilmorfolina (0,15 ml, 1,4 mmoles) y 2,4-dimetoxi-6-clorotriazina (246 mg, 1,4 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas. La mezcla se vertió en agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, y se evaporaron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-5%). El producto obtenido se disolvió en 1,4-dioxano (2,5 ml) y la disolución se trató con una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2,4 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas. El sólido se recogió por filtración, se lavó con éter dietílico, y redisolvió en disolución 2 M de hidróxido sódico. La disolución se extrajo tres veces con acetato de etilo, y los orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el producto bruto. Éste se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%), para dar el compuesto del título (118 mg, 33%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 3,59 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 4,87 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,45 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 299.
Ejemplo 10 N-(2-Aminofenil)-1',2',3',6'-tetrahidro-2,4'-bipiridin-5-carboxamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas 5-[({2-[(t-butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]-3',6'-dihidro-2,4'-bipiridin-1'(2'H)-carboxilato de t-butilo (Método 13; 1,98 g, 4 mmoles), 1,4-dioxano (40 ml) y una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (40 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico, y se secó a vacío para dar el compuesto del título como su trishidrocloruro (1,30 g, 81%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,85 (m, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,37 (t, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,25 (s, 1H), 9,40 (s, 2H), 10,80 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 295.
Ejemplo 11 N-(2-Aminofenil)-1'-bencil-1',2',3',6'-tetrahidro-2,4'-bipiridin-5-carboxamida
A una suspensión de sal de trishidrocloruro de N-(2-aminofenil)-1',2',3',6'-tetrahidro-2,4'-bipiridin-5-carboxamida (Ejemplo 10; 100 mg, 0,25 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml), se añadió trietilamina (0,34 ml, 2,5 mmoles), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron bromuro de bencilo (0,03 ml, 0,25 mmoles) y yoduro de potasio (83 mg, 0,5 mmoles), y la disolución resultante se agitó a 50ºC durante 18 horas. La disolución enfriada se purificó usando una columna SCX-2, eluyendo con una disolución 2 M de amoníaco en metanol. El residuo resultante se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%), para dar el compuesto del título (21 mg, 22%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,60 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14 (d,
1H), 7,25 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,63 (d, 1H), 8,24 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 9,69 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 385.
Ejemplo 12
Usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 11, se hizo reaccionar la sal de trishidrocloruro de N-(2-aminofenil)-1',2',3',6'-tetrahidro-2,4'bipiridin-5-carboxamida (Ejemplo 10) con el material de partida apropiado para dar los compuestos descritos en la Tabla 1:
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TABLA 1
8
9
10
11
12
13
14
15
Ejemplo 13 N-(2-Aminofenil)-6-(4-bencilpiperazin-1-il)nicotinamida
Se agitó N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-(4-bencilpiperazin-1-il)nicotinamida (Método 41; 70 mg, 0,14 mmoles) con una disolución 2 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (4 ml), durante 24 horas. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con éter y se disolvió en agua. La disolución se basificó hasta pH 10 usando hidróxido amónico acuoso al 28%. El precipitado resultante se separó por filtración y se lavó con agua para dar el compuesto del título (30 mg, 55%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,43 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,62 (s, 4H), 4,84 (s, 2H), 6,60 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,31 (m, 4H), 7,42 (m, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 388.
Ejemplo 14 N-(2-Aminofenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida
Se agitó N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-(piperazin-1-il)nicotinamida (Método 42; 226 mg, 0,45 mmoles) con una disolución 2 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (8 ml) durante 2 horas. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con éter y se basificó usando una disolución 2 M de hidróxido sódico en agua. El producto se extrajo en acetato de etilo, y los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron para dar el compuesto del título (66 mg, 49%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,79 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 4,88 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,16 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}-Boc 298.
Ejemplo 15 N-(2-Aminofenil)-5-(piperazin-1-il)pirazin-2-carboxamida
A una suspensión de 4-{5-[({2-[(t-butoxicarbonil)-amino]fenil}amino)carbonil]pirazin-2-il}piperazin-1-carboxilato de t-butilo (Método 15; 195 mg, 0,39 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (3 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas antes de diluirla con éter dietílico, y el sólido se recogió mediante filtración por succión. Este sólido se disolvió en agua y se basificó mediante adición de una disolución acuosa al 28% de hidróxido amónico. La suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (87 mg, 75%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,82 (m, 4H), 3,63 (m, 4H), 4,81 (s, 2H), 6,63 (t, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 299.
Ejemplo 16 N-(2-Aminofenil)-5-(4-bencilpiperazin-1-il)pirazin-2-carboxamida
A una disolución de [2-({[5-(4-bencilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]carbonil}amino)fenil]carbamato de t-butilo (Método 16; 78 mg, 0,15 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas antes de diluirla con éter dietílico, y el sólido se recogió mediante filtración por succión y se secó en una corriente de aire. Este sólido se disolvió en agua (2 ml) y se basificó hasta pH 10 mediante adición de disolución acuosa al 28% de hidróxido amónico (5 gotas). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío, a 60ºC, durante 2 horas para dar el compuesto del título como su base libre (42 mg, 72%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,52 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,74 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,64 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,35 (m, 4H), 7,48 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,58 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 389.
Ejemplo 17 N-(2-Aminofenil)-2-piperazin-1-ilpirimidin-5-carboxamida
A una disolución de 4-{5-[({2-[(t-butoxicarbonil)-amino]fenil}amino)carbonil]pirimidin-2-il}piperazin-1-carboxilato de t-butilo (Método 18, 290 mg, 0,58 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 6 horas antes de diluirla en éter dietílico, y el sólido se recogió mediante filtración por succión y se secó en una corriente de aire. Este sólido se disolvió en agua (2 ml), y se basificó hasta pH 10 mediante la adición de disolución acuosa al 28% de hidróxido amónico (5 gotas). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío a 60ºC durante 2 horas para dar el compuesto del título como su base libre (105 mg, 61%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,75 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 4,91 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,14 (d, 1H), 8,88 (s, 2H), 9,45 (s, 1H); Espectro de masas: M-H 297.
Ejemplo 18 Trishidrocloruro de N-(2-aminofenil)-5-piperazin-1-il-pirazin-2-carboxamida
A una suspensión de 4-{5-[({2-[(t-butoxicarbonil)-amino]fenil}amino)carbonil]pirazin-2-il}piperazin-1-carboxilato de t-butilo (Método 15, 1,21 g, 2,43 mmoles) en 1,4-dioxano (30 ml) se añadió una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante 3 horas antes de diluirla con éter dietílico, y el sólido se recogió mediante filtración por succión y se secó a vacío a 60ºC para dar el compuesto del título (1,02 g, 87%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 3,24 (m, 4H), 4,01 (m, 4H), 7,24 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,24 (s, 1H).
Ejemplo 19 N-(2-Aminofenil)-2-[4-(3-anilino-3-oxopropil)piperazin-1-il]pirazin-5-carboxamida
Una mezcla de N-(2-aminofenil)-5-piperazin-1-ilpirazin-2-carboxamida (Ejemplo 18; 53 mg, 0,18 mmoles), 3-cloro-N-fenilpropanamida (34 mg, 0,19 mmoles), yoduro de potasio (55 mg, 0,33 mmoles) y trietilamina (250 \mul, 1,79 mmoles), en N,N-dimetilformamida (3 ml), se calentó hasta 80ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar antes de verterla en agua. El precipitado se recogió mediante filtración por succión para dar el compuesto del título como su aducto de DMF (10 mg, 11%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,52 (m, 2H), 2,56 (m, 4H), 3,29 (m, 2H), 3,90 (m, 4H), 4,83 (s, 2H), 6,64 (t, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,94 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 7,29 (t, 2H), 7,47 (d, 1H), 7,59 (d, 2H), 8,37 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,59 (s, 1H), 10,00 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 446.
Ejemplo 20
Usando un procedimiento análogo al descrito para el Ejemplo 19, se hizo reaccionar trishidrocloruro de N-(2-aminofenil)-5-piperazin-1-ilpirazin-2-carboxamida (Ejemplo 18) con el agente alquilante apropiado, a la temperatura y durante el tiempo indicado, para dar los compuestos descritos en la Tabla 2:
TABLA 2
16
17
Ejemplo 21 N-(2-Aminofenil)-2-[4-(2-fenoxietil)piperazin-1-il]-pirimidin-5-carboxamida
A una disolución de N-(2-aminofenil)-2-piperazin-1-ilpirimidin-5-carboxamida (Ejemplo 17; 45 mg, 0,15 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió (\beta-bromofenetol ([CAS 589-10-6], 34 mg, 0,17 mmoles), trietilamina (210 \mul, 1,51 mmoles) y yoduro de potasio (48 mg, 0,29 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 80°C, y se agitó durante 16 horas antes de dejarla enfriar, y se vertió en agua (20 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración por succión, se lavó con agua y con éter dietílico, y se secó para dar el compuesto del título (36 mg, 57%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,58 (m, 4H), 2,77 (t, 2H), 3,86 (m, 4H), 4,13 (t, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,95 (m, 4H), 7,14 (d, 1H), 7,29 (t, 2H), 8,89 (s, 2H), 9,47 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 419.
Ejemplo 22 N-(2-Aminofenil)-5-(pirrolidin-1-il)tiofen-2-carboxamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-(pirrolidin-1-il)tiofen-2-carboxamida (Método 21; 62 mg, 0,160 mmoles), 1,4-dioxano (0,6 ml) y una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,6 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico. Una disolución del sólido resultante en agua (10 ml) se basificó hasta pH 14 con disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico, y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (32 mg, 70%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,08 (m, 4H), 3,34 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 5,72 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,36 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 288.
Ejemplo 23 N-(2-Aminofenil)-5-(piperidin-1-il)tiofen-2-carboxamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 70 horas N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-(piperidin-l-il)tiofen-2-carboxamida (Método 24, 103 mg, 0,257 mmoles), 1,4-dioxano (2,0 ml) y una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2,0 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con éter dietílico. Una suspensión del sólido resultante en agua (20 ml) se basificó hasta pH 14 con disolución acuosa 2 M de hidróxido sódico, y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 2% de metanol/diclorometano para dar el compuesto del título (31 mg, 40%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,62 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,91 (s, 2H), 6,00 (d, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H); Espectro de masas: M+H^{+} 302.
Ejemplo 24 N-(2-Aminofenil)-5-piperidin-4-iltiofen-2-carboxamida
Se agitó 4-(5-{[(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-amino]carbonil}-2-tienil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo (Método 27, 130 mg, 0,26 mmoles) y se disolvió en 1,4-dioxano (1,0 ml), y se añadió una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (1,0 ml, 4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración para dar el hidrocloruro. Éste se disolvió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La disolución acuosa se basificó con disolución acuosa al 28% de amoníaco, se extrajo con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (20 mg, 26%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,51 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 2,59 (m, 2H), 2,96 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,59 (m, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,96 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 9,56 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 302.
Ejemplo 25 N-(2-Aminofenil)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tiofen-2-carboxamida
Se agitó 4-(5-{[(2-t-butoxicarbonilaminofenil)amino]-carbonil}-2-tienil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de t-butilo (Método 28, 1,0 g, 2 mmoles) y se disolvió en 1,4-dioxano (7,5 ml), y se añadió una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (7,5 ml, 30 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El precipitado resultante se recogió por filtración, se disolvió en agua, y se extrajo con acetato de etilo. La disolución acuosa se basificó con disolución de amoníaco al 28%, y después se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (88 mg, 15%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,34 (d, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,36 (d, 2H), 4,88 (s, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,60 (t, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,98 (t, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,86 (d, 1H), 9,61 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 300.
Ejemplo 26 N-(2-Aminofenil)-5-(1-bencilpiperidin-4-il)tiofen-2-carboxamida
A una suspensión de N-(2-aminofenil)-5-piperidin-4-iltiofen-2-carboxamida (Ejemplo 24; 50 mg, 0,14 mmoles) en N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió trietilamina (0,19 ml, 1,4 mmoles), y la disolución se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadieron bromuro de bencilo (27 mg, 0,16 mmoles) y yoduro potásico (23 mg, 0,14 mmoles), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%), para dar un residuo sólido. Este residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y se evaporó para dar el compuesto del título (28 mg, 50%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,82 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 3,50 (m, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,91 (s, 2H) 6,21 (t, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,14 (d, 1H), 7,50 (m, 5H), 7,86 (s, 1H), 9,61 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 392.
Ejemplo 27 {3-[4-(5-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil}-2-tienil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-il]propil}carbamato de t-butilo
A una disolución de N-(2-aminofenil)-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)tiofen-2-carboxamida (Ejemplo 25; 168 mg, 0,56 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (5 ml) se añadió bromuro de 3-(t-butoxicarbonilamino)propilo (147 mg, 0,62 mmoles) y trietilamina (1 ml, 7,2 mmoles), y la disolución resultante se agitó a 50ºC durante 4 horas. La disolución enfriada se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-25%), para dar el compuesto del título (201 mg, 79%); Espectro de RMN: (MeOH-d_{4}) 1,34 (s, 9H), 1,69 (t, 2H), 2,59 (s, 4H), 2,86 (s, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,28 (s, 2H), 6,18 (s, 1H), 6,65 (t, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,05 (m, 3H), 7,65 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 457.
Ejemplo 28
Usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 26, se hizo reaccionar N-(2-aminofenil)-5-(piperidin-4-il)tiofen-2-carboxamida (Ejemplo 24) con el agente alquilante apropiado, a la temperatura apropiada. Los productos brutos se purificaron usando una columna SCX-2, eluyendo con disolución 2 M de amoníaco en metanol. El residuo resultante se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%), para dar los compuestos descritos en la Tabla 3:
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TABLA 3
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Ejemplo 29 N-(2-Aminofenil)-5-piperazin-1-iltiofen-2-carboxamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 18 horas 4-{5-[({2-[(t-butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]-tien-2-il}piperazin-1-carboxilato de t-butilo (Método 29; 150 mg, 0,30 mmoles), 1,4-dioxano (0,45 ml) y una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (0,45 ml). El precipitado resultante se recogió por filtración, y se lavó con éter dietílico y se secó a vacío para dar el dihidrocloruro del compuesto del título. Este sólido se suspendió en diclorometano (5 ml), y la suspensión resultante se trató con 1,1,3,3-tetrametilguanidina (55 \mul) para dar una disolución clara. Esta disolución se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (5-20%), para dar el compuesto del título (83 mg, 92%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 3,03 (m, 4H), 3,27 (m, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,77 (d, 1H), 6,93 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 9,39 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 303.
Ejemplo 30 N-(2-Aminofenil)-5-(4-bencilpiperazin-1-il)tiofen-2-carboxamida
Una mezcla de N-(2-aminofenil)-5-(piperazin-1-il)tiofen-2-carboxamida (Ejemplo 29, 80,0 mg, 0,26 mmoles), bromuro de bencilo (45,3 mg, 0,26 mmoles), trietilamina (50,5 mg, 0,52 mmoles) y N,N-dimetilformamida (2,0 ml) se dejó reposar a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0,5-5%), para dar el compuesto del título (29 mg, 28%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,49 (m, 4H), 3,19 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,17 (d, 1H), 6,56 (t, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,92 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,33 (m, 4H), 7,68 (d, 1H), 9,28 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 393.
Ejemplo 31 N-(2-Aminofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
Se añadió acetato de níquel (II) (70 mg, 0,28 mmoles) a una suspensión agitada de N-(2-nitrofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida (Método 32; 50 mg, 0,14 mmoles) en metanol (4 ml) a 0ºC. Se añadió borohidruro de sodio (53 mg, 1,4 mmoles) durante 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró, el disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-25%), para dar el compuesto del título (25 mg, 57%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,24 (s, 3H), 2,43 (s, 4H), 3,49 (t, 4H), 4,76 (s, 2H), 6,56 (t, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,96 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,43 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 318,5.
Ejemplo 32 N-(2-Aminofenil)-2-(4-bencilpiperazin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
A una disolución de N-(2-aminofenil)-2-piperazin-1-il-1,3-tiazol-5-carboxamida (Método 34; 100 mg, 0,33 mmoles) en N,N-dimetilformamida (5 ml) se añadió yoduro de potasio (82 mg, 0,49 mmoles), bromuro de bencilo (62 mg, 0,36 mmoles) y trietilamina (0,46 ml, 3,3 mmoles), y la disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. El producto se aisló usando una columna SCX-2, eluyendo con una disolución 2 M de amoníaco en metanol. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa, eluyendo con CH_{3}CN/0,1% de NH_{3} (5-95%) en agua, para dar el compuesto del título (63 mg, 49%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}): 2,50 (s, 4H), 3,50 (s, 4H), 3,55 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,34 (s, 4H), 8,01 (s, 1H), 9,42 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 394.
Ejemplo 33
Usando un método análogo al descrito en el Ejemplo 32, se hizo reaccionar N-(2-aminofenil)-2-piperazin-1-il-1,3-tiazol-5-carboxamida (Método 34) con el agente alquilante apropiado, a la temperatura y durante el tiempo indicado, para dar los compuestos descritos en la Tabla 4:
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
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Preparación de Materiales de Partida
Los materiales de partida para los ejemplos anteriores están comercialmente disponibles o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones anteriores.
Método 1
N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-3-il)tiofen-2-carboxamida
Se agitaron a 80ºC en una atmósfera de argón durante 72 horas N2-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-bromotiofen-2-carboxamida (Método 3; 200 mg, 0,50 mmoles), ácido piridin-3-borónico (74 mg, 0,60 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (5 mg, 0,005 mmoles), 1,2-dimetoxietano (3 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 ml). La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (2%), para dar el compuesto del título (90 mg, 46%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,43 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,55 (m, 3H), 7,73 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,55 (d, 1H), 8,63 (br, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,86 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 396.
Método 2
N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-4-il)-tiofen-2-carboxamida
Se agitó a 80ºC en una atmósfera de argón durante 72 horas N2-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-bromotiofen-2-carboxamida (Método 3; 200 mg, 0,50 mmoles), ácido piridin-4-borónico (74 mg, 0,60 mmoles), tetraquis(trifenilfos-
fina)paladio (5 mg, 0,005 mmoles), 1,2-dimetoxietano (3 ml) y disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 ml). La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (2%), para dar el compuesto del título (136 mg, 69%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,42 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,87 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,60 (d, 2H), 8,65 (br, 1H), 9,90 (br, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 396.
Método 3
N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-bromotiofen-2-carboxamida
Se agitaron juntos ácido 5-bromotiofen-2-carboxílico (1,50 g, 7,25 mmoles) y 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 1,66 g, 7,97 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (50 ml) durante 10 minutos, se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio (Método 7; 2,41 g, 8,70 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron, el residuo resultante se purificó después mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano, para dar el compuesto del título (2,67 g, 93%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,44 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,60 (br, 1H), 9,81 (br, 1H); Espectro de masas:(M+H^{+} -Boc) 299.
Método 4
N3-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-(piridin-4-il)-nicotinamida
Se agitó a 80°C durante 48 horas en una atmósfera de argón N3-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-bromonicotinamida (Método 5; 100 mg, 0,26 mmoles), ácido piridin-4-borónico (38 mg, 0,31 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (10 mg), disolución saturada de carbonato sódico (2 ml) y dimetoxietano (2 ml). La mezcla se vertió en salmuera (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con metanol/acetato de etilo (0-10%), para dar el compuesto del título (65 mg, 64%). Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,52 (s, 9H), 7,19 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,94 (d, 2H), 8,37 (dd, 1H), 8,75 (d, 2H), 9,31 (d, 1H), 9,79 (br s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 391.
Método 5
N3-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-bromonicotinamida
Se disolvieron ácido 6-bromonicotínico (1,0 g, 5,0 mmoles) y 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 1,0 g, 5,0 mmoles) en DMF (10 ml), se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio (Método 7; 1,7 g, 6,0 mmoles), y la disolución resultante se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente. La disolución se vertió en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó mediante trituración con éter dietílico (20 ml), y el sólido resultante se recogió por filtración. El sólido se lavó con éter dietílico (20 ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título (1,5 g, 77%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,45 (s, 9H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,47 (d, 1H),
7,61 (d, 1H), 7,83 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,97 (s, 1H); Espectro de masas: M-H 390 y 392.
Método 6
1-(N-t-Butoxicarbonilamino)-2-aminobenceno
El compuesto del título se preparó según el método de la bibliografía descrito en Seto, C, T.; Mathias, J. P.; Whitesides, G. M.; J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 1321-1329.
Método 7
Cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio
El cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio se preparó según el procedimiento de la bibliografía descrito en Kunishima, M., Kawachi, C., Morita, J., Terao, K., Iwasaki, F., Tani, S., Tetrahedron, 1999, 55, 13159-13170.
Método 8
N2-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piridin-2-il)tiofen-2-carboxamida
Se agitaron juntos ácido 5-(piridin-2-il)tiofen-2-carboxílico (205 mg, 1,0 mmoles) y 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 229 mg, 1,1 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (5 ml), durante 10 minutos, se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio (Método 7; 332 mg, 1,2 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con 0-5% de metanol/diclorometano, para dar el compuesto del título (193 mg, 49%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,44 (s, 9H), 7,16 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,88 (m, 3H), 8,00 (d, 1H), 8,57 (d, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,83 (s, 1H); Espectro de masas:(M+H^{+} -Boc) 296.
Método 9
N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-3,3'-bipiridin-6-carboxamida
Se calentaron hasta 150ºC durante 10 minutos, en el microondas, 2-(N-t-butoxicarbonilamino)fenil-5-bromopicolinamida (Método 40; 76 mg, 0,19 mmoles), ácido 3-piridinborónico (29 mg, 0,23 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (40 mg, 0,03 mmoles), carbonato de sodio (20 mg, 0019 mmoles) y etanol (3 ml). La mezcla enfriada se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (25-75%), para dar el compuesto del título (45 mg, 60%); Espectro de masas: M+H^{+} 391.
Método 10
N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-2,3'-bipiridin-5-carboxamida
Se agitaron a 80ºC en una atmósfera de argón, durante 2,5 horas, N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-cloro-nicotinamida (Método 14; 123 mg, 0,35 mmoles), trímero del ácido 3-piridinborónico (Método 11; 37 mg, 0,12 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (74 mg, 0,06 mmoles), 1,2-dimetoxietano (2 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 ml). La mezcla enfriada se diluyó con acetato de etilo y agua, después la capa acuosa se eliminó haciéndola pasar a través de una columna de tierra de diatomeas. Los orgánicos se evaporaron, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%), para dar el compuesto del título (145 mg, 106%); Espectro de masas: M+H^{+} 391.
Método 11
Trímero del ácido 3-piridinborónico
El trímero del ácido 3-piridinborónico se preparó según el método de W. Li et al., J. Org. Chem. 2002, 67, 5394.
Método 12
N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-(3-furil)nicotinamida
Se agitaron a 80ºC, en una atmósfera de argón, durante 1,5 horas N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-cloro-nicotinamida (Método 14; 174 mg, 0,5 mmoles), ácido 3-furanborónico (56 mg, 0,5 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (104 mg, 0,09 mmoles), 1,2-dimetoxietano (2,5 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2,5 ml). La mezcla enfriada se concentró y se agitó vigorosamente con acetato de etilo y agua, y después la capa acuosa se eliminó haciéndola pasar a través de una columna de tierra de diatomeas. Los orgánicos se evaporaron para dar el compuesto del título, el cual se usó sin purificación; Espectro de masas: M+H^{+} 380.
Método 13
5-[({2-[(t-butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]-3',6'-dihidro-2,4'-bipiridin-1'(2'H)-carboxilato de t-butilo
Se agitaron a 80°C, en una atmósfera de argón, durante 36 horas, N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida (Método 14; 174 mg, 0,5 mmoles), N-(t-butoxicarbonil-3,4-deshidropiperidinil)-4-pinacolatoboro (Método 38; 155 mg, 0,5 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (104 mg, 0,09 mmoles), 1,2-dimetoxietano (2,5 ml) y una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2,5 ml). La mezcla enfriada se agitó vigorosamente en acetato de etilo y agua. La capa acuosa se eliminó haciéndola pasar a través de una columna de tierra de diatomeas. Los orgánicos se evaporaron, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (25-75%), para dar el compuesto del título (171 mg, 69%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,44 (s, 18H), 2,62 (m, 2H), 3,58 (t, 2H), 4,10 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 7,11 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,90 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 495.
Método 14 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida
Se disolvió 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (10,9 g, 62,2 mmoles) en N,N-dimetilformamida (105 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió N-metilmorfolina (6,8 ml, 62,2 mmoles) lentamente para mantener la temperatura por debajo de 10ºC. Se añadió, vía una cánula, una disolución de ácido 6-cloronicotínico (7,0 g, 44,4 mmoles) y 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 9,2 g, 44,4 mmoles) en N,N-dimetilformamida (105 ml), manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó a 0-5ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró entonces, y el residuo se trituró con éter y se filtró. La disolución resultante se concentró para dar el compuesto del título (16,93 g, 100%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,45 (s, 9H), 7,12 (t, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,33 (d, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}-t-Bu 292.
Método 15
4-{5-[({2-[(t-Butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]-pirazin-2-il}piperazin-1-carboxilato de t-butilo
Una disolución de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-cloropirazin-2-carboxamida (Método 17, 177 mg, 0,51 mmoles) y 1-piperazincarboxilato de t-butilo (240 mg, 1,29 mmoles), en N,N-dimetilacetamida (3 ml) se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar antes de verterla sobre agua (60 ml). El precipitado resultante se recogió mediante filtración por succión, se lavó con agua y éter dietílico, y se secó a vacío para dar el compuesto del título (206 mg, 81%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,43 (s, 9H), 1,49 (s, 9H), 3,49 (m, 4H), 3,78 (m, 4H), 7,15 (t, 1H), 7,24 (m, 2H), 7,95 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,98 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} -Boc 399.
Método 16
[2-({[5-(4-Bencilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]carbonil}-amino)fenil]carbamato de t-butilo
Una disolución de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-cloropirazin-2-carboxamida (Método 17, 75 mg, 0,22 mmoles) y 1-bencilpiperazina (100 \mul, 0,58 mmoles), en N,N-dimetilacetamida (3 ml), se calentó hasta 80ºC durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar, y posteriormente se añadió agua. El precipitado resultante se recogió mediante filtración por succión, se lavó con agua y con isohexano/éter dietílico, y se secó en una corriente de aire para dar el compuesto del título (75 mg, 70%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,48 (s, 9H), 2,52 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 7,13 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,96 (d, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 489.
Método 17
N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-cloropirazin-2-carboxamida
A una suspensión de ácido 5-hidroxipirazin-2-carboxílico (2,0 g, 14,3 mmoles) en diclorometano (100 ml) se añadió N,N-dimetilformamida (10 gotas) y cloruro de tionilo de (5,5 ml, 75,4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3,5 horas antes de dejar que se enfríe, y se evaporó hasta sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno, y se secó a vacío. El sólido resultante se redisolvió entonces en diclorometano (50 ml), y se trató con diisopropiletilamina (7,5 ml, 43,1 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos antes de añadir una disolución de 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 2,69 g, 12,9 mmoles) en diclorometano (50 ml), y la agitación se continuó temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción se vertió entonces cuidadosamente sobre una disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico (120 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad. El residuo resultante se trituró con éter dietílico, el sólido se recogió mediante filtración y se secó en una corriente de aire para dar el compuesto del título (2,51 g, 56%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,49 (s, 9H), 7,23 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 9,10 (S, 1H), 9,13 (s, 1H), 10,32 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} -Boc 249.
Método 18
4-{5-[({2-[(t-Butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]-pirimidin-2-il}piperazin-1-carboxilato de t-butilo
Una disolución de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-2-(metilsulfonil)pirimidin-5-carboxamida (Método 19, 400 mg, 1,02 mmoles) y 1-piperazincarboxilato de t-butilo (475 mg, 2,55 mmoles), en N,N-dimetilacetamida (15 ml), se calentó hasta 80ºC durante 90 minutos. La mezcla de reacción se dejó entonces enfriar, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (25-75%), para dar el compuesto del título (291 mg, 57%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,44 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 3,44 (m, 4H), 3,85 (m, 4H), 7,12 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,90 (s, 2H), 9,70 (s, 1H); Espectro de masas: M-O^{t}Bu 423.
Método 19 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-2-(metilsulfonil)-pirimidin-5-carboxamida
A una disolución enfriada (0ºC) de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida (método 20; 749 mg, 2,08 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se añadió ácido metacloroperbenzoico (70%, 1,11 g, 4,50 mmoles). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, y se agitó, en argón, durante 66 horas. Seguidamente se añadió una porción adicional de ácido metacloroperbenzoico (70%, 600 mg, 2,43 mmoles), y la agitación se continuó durante otras 5 horas. A continuación, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y una disolución acuosa 0,25 M de metabisulfito sódico. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en diclorometano, y todo el material insoluble se eliminó mediante filtración. El filtrado se evaporó, se redisolvió en una mezcla de acetato de etilo/metanol, y se lavó. La disolución se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, con agua y con salmuera, antes de secar sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (505 mg, 62%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,46 (s, 9H), 3,49 (s, 3H), 7,14 (t, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,50 (s, 2H), 10,24 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+}-t-Bu 337.
Método 20 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxamida
Una mezcla de ácido 2-metilsulfanilpirimidin-5-carboxílico (1,0 g, 5,88 mmoles), 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 1,23 g, 5,91 mmoles) y cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio (Método 7; 2,2 g, 7,95 mmoles), en N,N-dimetilformamida (30 ml), se dejó agitar a temperatura ambiente durante 4 horas antes de repartirla entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con agua y con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo en isohexano (25-75%), para dar el compuesto del título (1,69 g, 80%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,45 (s, 9H), 2,60 (s, 3H), 7,13 (t, 1H), 7,22 (t, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 8,64 (s, 1H), 9,10 (s, 2H), 9,96 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 361.
Método 21 N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(pirrolidin-1-il)tiofen-2-carboxamida
Se añadió cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio (Método 7; 382 mg, 1,38 mmoles) a una disolución de ácido 5-pirrolidin-1-iltiofen-2-carboxílico (Método 22; 227 mg, 1,15 mmoles) y 1-(N-t-butoxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 263 mg, 1,27 mmoles) en N,N-dimetilacetamida (8 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 20 horas. El disolvente se evaporó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (20-30%), seguido de acetato de etilo/diclorometano (5%), para dar el compuesto del título (65 mg, 15%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,53 (s, 9H), 2,07 (m, 4H), 3,38 (m, 4H), 5,72 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,64 (m, 1H), 8,33 (m, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 388.
Método 22
Ácido 5-(pirrolidin-1-il)tiofen-2-carboxílico
Se añadió hidróxido de litio acuoso 0,5 M (5,6 ml, 2,80 mmoles) a una disolución de 5-pirrolidin-1-iltiofen-2-carboxilato de etilo (Método 23; 450 mg, 2,00 mmoles) en metanol (16 ml), y la reacción se agitó a 80ºC en nitrógeno durante 24 horas. El metanol se evaporó, y la disolución acuosa se lavó con éter. La disolución acuosa se acidificó hasta pH 5 con ácido clorhídrico 2 M, y se extrajo con acetato de etilo que contiene una pequeña cantidad de metanol. Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para dar el compuesto del título (262 mg, 66%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,99 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 5,78 (d, 1H), 7,41 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 198.
Método 23 5-(Pirrolidin-1-il)tiofen-2-carboxilato de etilo
Se añadieron carbonato de cesio (1,94 g, 5,95 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (194 mg, 0,212 mmoles) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo racémico (396 mg, 0,636 mmoles) a 5-bromotiofen-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,25 mmoles), seguido de tolueno (43 ml) y pirrolidina (0,43 ml, 5,10 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó, y se agitó en nitrógeno a 80ºC durante 28 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano para dar el compuesto del título (880 mg, 92%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,34 (t, 3H), 2,07 (m, 4H), 3,32 (m, 4H), 4,28 (q, 2H), 5,73 (d, 1H), 7,58 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 226.
Método 24
N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-5-(piperidin-1-il)tiofen-2-carboxamida
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Método 21, se hizo reaccionar ácido 5-piperidin-1-iltiofen-2-carboxílico (Método 25) con 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenceno para dar el compuesto del título (26%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,53 (s, 9H), 1,63 (m, 2H), 1,73 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 6,00 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,32 (m 1H), 7,40 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 8,46 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 402.
Método 25
Ácido 5-piperidin-1-iltiofen-2-carboxílico
Usando un procedimiento análogo al descrito en el Método 22, se hizo reaccionar 5-(piperidin-1-il)tiofen-2-carboxilato de etilo (Método 26) con hidróxido de litio para dar el compuesto del título (73%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,58 (m, 6H), 3,20 (m, 4H), 6,12 (d, 1H), 7,40 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 212.
Método 26
5-(Piperidin-1-il)tiofen-2-carboxilato de etilo
Se añadieron carbonato de cesio (1,94 g, 5,95 mmoles), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (194 mg, 0,212 mmoles) y 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo racémico (396 mg, 0,636 mmoles) a 5-bromotiofen-2-carboxilato de etilo (1,00 g, 4,25 mmoles), seguido de tolueno (43 ml) y piperidina (0,51 ml, 5,1 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó, y se agitó en nitrógeno a 80ºC durante 28 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (10-15%) seguido de diclorometano, para dar el compuesto del título (488 mg, 48%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,34 (t, 3H), 1,63 (m, 2H), 1,72 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 4,28 (q, 2H), 5,99 (d, 1H), 7,54 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 240.
Método 27
4-(5-{[(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)amino]carbonil}-2-tienil)piperidin-1-carboxilato de t-butilo
A una disolución de 4-(5-{[(2-t-butoxicarbonilamino-fenil)amino]carbonil}-2-tienil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de t-butilo (Método 28; 133 mg, 0,27 mmoles) en etanol absoluto (25 ml) se añadió paladio sobre carbón (10%, 133 mg), y la mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. La mezcla se filtró y se evaporó para dar el compuesto del título (130 mg, 96%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 1,66 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,20 (m, 2H), 7,56 (m, 3H), 8,99 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} -Boc 402.
Método 28
4-(5-{[(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)amino]carbonil}-2-tienil)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de t-butilo
Una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio (3 ml) se añadió a una disolución agitada de N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-5-bromotiofen-2-carboxamida (Método 3, 123 mg, 0,31 mmoles) en 1,2-dimetoxietano (3 ml). Se añadió N-(t-butoxicarbonil-3,4-deshidropiperidinil)-4-pinacolatoboro (Método 38; 96 mg, 0,31 mmoles) seguido de tetraquistrifenilfosfinapaladio (48 mg, 0,04 mmoles), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 21 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%), para dar el compuesto del título (133 mg, 86%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,49 (s, 9H), 1,53 (s, 9H), 2,53 (s, 2H), 3,64 (t, 2H), 4,08 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,54 (m, 3H), 9,18 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} -Boc 400.
Método 29
4-{5-[({2-[(t-Butoxicarbonil)amino]fenil}amino)carbonil]-tien-2-il}piperazin-1-carboxilato de t-butilo
Una disolución agitada de ácido 5-[4-(t-butoxicarbonil)piperazin-1-il]tiofen-2-carboxílico (Método 30; 312 mg, 1,00 mmoles) en diclorometano (2,5 ml) que contiene N,N-dimetilformamida (5 \mul) se trató con cloruro de oxalilo (87 \mul, 1,0 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A esto se añadió, en una porción, una disolución de 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenceno (Método 6; 208 mg, 1,00 mmoles) y trietilamina (0,38 ml, 2,76 mmoles) en diclorometano (2 ml). La mezcla se agitó durante una hora, y después se evaporó hasta sequedad. La goma verde oscura resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en diclorometano (0-20%), para dar el compuesto del título (150 mg, 30%); Espectro de masas: M+H^{+}
503.
Método 30
Ácido 5-[4-(t-Butoxicarbonil)piperazin-1-il]tiofen-2-carboxílico
Una disolución de 4-(5-formiltien-2-il)piperazin-1-carboxilato de t-butilo (Método 31; 2,51 g, 8,50 mmoles) en etanol (85 ml) se añadió en una porción a una disolución de nitrato de plata (I) (10,0 g, 58,8 mmoles) e hidróxido de sodio (4,83 g, 120,6 mmoles) en agua (85 ml). Esta mezcla se agitó y se calentó a 65ºC durante 22 horas. La mezcla La mezcla se enfrió por adición de hielo, y después se filtró para eliminar las sales de plata. El filtrado se evaporó cuidadosamente para eliminar el etanol, y la disolución acuosa resultante se filtró nuevamente a través de una almohadilla de fibra de vidrio, para eliminar cualquier material alquitranoso. El filtrado se diluyó entonces con agua, hasta un volumen total de 400 ml, y después se acidificó hasta pH 5 con ácido acético. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y después se secó en un horno de vacío, a 45ºC, para dar el compuesto del título (1,88 g, 71%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,41 (s, 9H), 3,18 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 6,20 (d, 1H), 7,43 (d, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 313.
Método 31
4-(5-Formiltien-2-il)piperazin-1-carboxilato de t-butilo
Una mezcla de 5-bromotiofen-2-carboxaldehído (3,82 g, 20,0 mmoles), piperazin-1-carboxilato de t-butilo (4,1 g, 22,0 mmoles), diisopropiletilamina (7,0 ml, 40,0 mmoles) y dimetilsulfóxido (5,0 ml) se agitó a 130ºC en una atmósfera de nitrógeno, durante 18 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con agua, con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El sólido resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano seguido de acetato de etilo/diclorometano (15%), para dar el compuesto del título (4,3 g, 73%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,41 (s, 9H), 3,34 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 6,36 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 9,49 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 297.
Método 32
N-(2-Nitrofenil)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-1,3-tiazol-5-carboxamida
Se añadió una disolución 1,6 M de n-butil-litio en hexano (0,7 ml, 1,1 mmoles) a una disolución agitada de 1-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-metilpiperazina (Método 33; 262 mg, 1,0 mmoles) en éter dietílico (5 ml) a -78ºC. Después de 15 minutos, se añadió una disolución de 2-nitrofenilisocianato (164 mg, 1,0 mmoles) en éter dietílico (5 ml), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro amónico (5 ml), y la disolución se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%), para dar el compuesto del título (197 mg, 57%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,37 (s, 3H), 2,55 (t, 4H), 3,64 (t, 4H), 7,17 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 11,03 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 348,5.
Método 33
1-(5-Bromo-1,3-tiazol-2-il)-4-metilpiperazina
Se pusieron juntos a reflujo 2,5-dibromotiazol (1,0 g, 4,12 mmoles), N-metilpiperazina (4,6 ml, 41,2 mmoles) y 4-(N,N-dimetilamino)piridina (49 mg, 0,4 mmoles), en n-butanol (20 ml), durante 2 horas. La disolución enfriada se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%), para dar el compuesto del título (704 mg, 65%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 2,34 (s, 3H), 2,50 (t, 4H), 3,45 (t, 4H), 7,06 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 264.
Método 34
N-(2-Aminofenil)-2-piperazin-1-il-1,3-tiazol-5-carboxamida
Se agitaron a temperatura ambiente durante 6 horas 4-(5-{[(2-aminofenil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de t-butilo (Método 35; 239 mg, 0,59 mmoles), 1,4-dioxano (2,3 ml) y una disolución 4 M de ácido clorhídrico en 1,4-dioxano (2,3 ml). El precipitado resultante se filtró y se lavó con éter dietílico. El sólido se disolvió en agua (10 ml), se basificó con NaOH 2N, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (118 mg, 66%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 2,79 (t, 4H), 3,40 (t, 4H), 4,85 (s, 2H), 6,58 (t, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,40 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 304.
Método 35
4-(5-{[(2-Aminofenil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de t-butilo
Se añadió acetato de níquel (II) (3,04 g, 12,2 mmoles) a una suspensión agitada de 4-(5-{[(2-nitrofenil)-amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de t-butilo (Método 36; 2,64 g, 6,1 mmoles) en metanol (200 ml), a 0ºC. Se añadió borohidruro de sodio (2,31 g, 61 mmoles) durante 15 minutos, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró, el disolvente se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-20%), para dar el compuesto del título (1,81 g, 74%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,49 (s, 9H), 3,56 (s, 8H), 3,85 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,09 (t, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,68 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 404.
Método 36
4-(5-{[(2-Nitrofenil)amino]carbonil}-1,3-tiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de t-butilo
Se añadió una disolución 2,5 M de n-butil-litio en hexano (1,7 ml, 4,25 mmoles) a una disolución agitada de 4-(5-bromo-1,3-tiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de t-butilo (Método 37; 1,32 g, 3,79 mmoles) en éter dietílico (25 ml) a -78ºC. Después de 15 minutos, se añadió una disolución de isocianato de 2-nitrofenilo (0,62 g, 3,79 mmoles) en éter dietílico (10 ml), y la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió disolución acuosa saturada de cloruro amónico (25 ml), y la disolución se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/isohexano (0-33%), para dar el compuesto del título (451 mg, 28%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,49 (s, 9H), 3,60 (s, 8H), 7,17 (t, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 8,86 (d, 1H), 11,04 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 434.
Método 37
4-(5-Bromo-1,3-tiazol-2-il)piperazin-1-carboxilato de t-butilo
Se pusieron juntos a reflujo 2,5-dibromotiazol (1,0 g, 4,12 mmoles), 1-t-butiloxicarbonilpiperazina (1,92 g, 10,3 mmoles) y trietilamina (5,7 ml, 41,2 mmoles), en n-butanol (50 ml), durante 36 horas. La disolución enfriada se evaporó, y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con metanol/diclorometano (0-10%), para dar el compuesto del título (1,32 g, 92%); Espectro de RMN: (CDCl_{3}) 1,48 (s, 9H), 3,40 (t, 4H), 3,55 (t, 4H), 7,08 (s, 1H); Espectro de masas: M+H^{+} 350.
\newpage
Método 38
N-(t-Butoxicarbonil-3,4-deshidropiperidinil)-4-pinacolatoboro
(Tet Lett. 2000, 41, 3705)
Se añadió 1,1'-bis(difenilfosfino)-ferrocenodicloro-paladio (II) (1,2 g; 1,5 mmoles) a una disolución de acetato de potasio (13,3 g; 136 mmoles) y bis-pinacolatodiboro (13,8 g; 54,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (150 ml). Se añadió lentamente (N-t-butoxicarbonil-4-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-deshidropiperidinil)-4-pinacolatoboro [CAS 138647-49-1]; 15,0 g, 45,3 mmoles) en N,N-dimetilformamida (100 ml), antes de que la mezcla se calentase hasta 80ºC durante 18 horas, en argón. La mezcla enfriada se concentró y se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo concentrado se filtró a través de una almohadilla de sílice, eluyendo con (50%) acetato de etilo/iso-hexano (50%), para dar el compuesto del título bruto (14,6 g, 100%); Espectro de RMN: (DMSO-d_{6}) 1,21 (s, 12H), 1,40 (s, 9H), 2,10 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,76 (m, 2H), 6,39 (m, 1H).
Método 39
1-Bromoacetil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina [CAS 63286-44-2]
Se disolvió 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (10 g, 75 mmoles) en benceno (40 ml), y se enfrió hasta 10ºC. Se añadió gota a gota, durante 1 hora, una disolución de bromuro de bromoacetilo (16 g, 80 mmoles) en benceno (40 ml). La mezcla se agitó durante otros 15 minutos. Se añadió disolución de hidróxido sódico (2 M, 500 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (100 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y después se evaporó para dar el producto bruto. Éste se purificó mediante destilación a presión reducida, seguido de recristalización en 60-80 de éter de petróleo, para dar el compuesto del título (12,5 g, 66%). Anál. calc. para C_{11}H_{12}ONBr da C 52,0%, H 4,8%, N 5,5%, Br 31,4%; encontrado C 51,9%, 4,8%, N 5,6%, Br 30,9%.
Método 40
2-(N-t-Butoxicarbonilamino)fenil-5-bromonicotinamida
A una disolución de ácido 5-bromonicotínico (2,0 g, 10 mmoles) y 1-(N-t-butiloxicarbonilamino)-2-aminobenceno (2,1 g, 10 mmoles), en N,N-dimetilformamida (20 ml), se añadió cloruro de 4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio (Método 7; 85%, 3,8 g, 12 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró y se repartió entre agua y acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo sólido resultante se trituró con éter dietílico, y el sólido se recogió por filtración y se secó a vacío para dar el compuesto del título (3,0 g, 76%); Espectro de masas: M+H^{+}-t-Bu 336.
Método 41
N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-(4-bencilpiperazin-1-il)nicotinamida
Se calentó N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida (Método 14; 100 mg, 0,29 mmoles) hasta 80ºC con N-bencilpiperazina (0,15 ml, 0,87 mmoles) en DMA (5 ml), durante 24 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (25-75%), para dar el compuesto del título (70 mg, 50%); Espectro de masas: M+H^{+} 488.
Método 42
N-(2-t-Butoxicarbonilaminofenil)-6-piperazin-1-ilnicotinamida
Se calentó N-(2-t-butoxicarbonilaminofenil)-6-cloronicotinamida (Método 14; 1,8 g, 5,17 mmoles) hasta 80ºC con N-boc-piperazina (2,9 g, 15,5 mmoles) en DMA (100 ml), durante 72 horas. La mezcla enfriada se repartió entre acetato de etilo y agua. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo/iso-hexano (25-75%), para dar el compuesto del título (1,13 g, 44%); Espectro de masas: M+H^{+} 442.

Claims (14)

1. Un compuesto de fórmula (I):
30
en la que:
el Anillo A es un piridilo, quinolilo, indolilo, pirimidinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo, pirazinilo, tiazolilo, tienilo, tienopirimidinilo, tienopiridinilo, purinilo, 1',2',3',6'-tetrahidropiridinilo, triazinilo, oxazolilo, pirazolilo, o furanilo; en la que si el Anillo A contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
el Anillo B es tienilo, tiadiazolilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo;
R^{1} es un sustituyente sobre el carbono, y se selecciona de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, arilo, ariloxi, aril-alquilo C_{1-6}, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6} o un grupo (D-E-); en la que R^{1}, incluyendo el grupo (D-E-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más V; y en la que, si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de J;
V es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})-amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo o un grupo (D'-E'-); en la que V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más W;
W y Z se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo o N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;
G, J y K se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, alcanoilo C_{1-8}, alquil C_{1-8}-sulfonilo, alcoxi C_{1-8}-carbonilo, carbamoilo, N-(alquil C_{1-8})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-8})carbamoilo, benciloxicarbonilo, benzoilo y fenilsulfonilo, arilo, aril-alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que G, J y K pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más Q; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
Q es halo, nitro, ciano, hidroxi, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, N-(alquil C_{1-6})-sulfamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo, arilo, ariloxi, aril-alquilo C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}, (grupo heterocíclico)alcoxi C_{1-6}, o un grupo (D''-E''-); en la que Q, incluyendo el grupo (D''-E''-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más Z;
D, D' y D'' se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquil C_{3-8}-alquilo C_{1-6}, arilo, aril-alquilo C_{1-6}, grupo heterocíclico, (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que D, D' y D'' pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más F'; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de K;
E, E' y E'' se seleccionan independientemente de -N(R^{a})-, -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -N(R^{a})C(O)N(R^{b})-, -N(R^{a})C(O)O-, -OC(O)N(R^{a})-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-,-SO_{2}N(R^{a})-, -N(R^{a})SO_{2}-; en los que R^{a} y R^{b} se seleccionan independientemente de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más F, y r es 0-2;
F y F' se seleccionan independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi, carbamoilo, mercapto, sulfamoilo, alquilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino, N-(alquil C_{1-6})-carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alquil C_{1-6}-S(O)_{a} en el que a es 0 a 2, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, N-(alquil C_{1-6})sulfamoilo y N,N-(alquil C_{1-6})_{2}sulfamoilo;
m es 0, 1, 2, 3 ó 4; en la que los valores de R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es fluoro o cloro;
n es 0, 1 ó 2, en la que los valores de R^{2} pueden ser iguales o diferentes;
R^{3} es amino o hidroxi;
R^{4} es halo, nitro, ciano, hidroxi, trifluorometilo, trifluorometoxi, amino, carboxi o carbamoilo; y
p es 0, 1 ó 2, en la que los valores de R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
y en la que:
un grupo arilo es un grupo seleccionado de fenilo, indenilo, indanilo, naftilo, tetrahidronaftilo y fluorenilo,
y un grupo heterocíclico es un anillo saturado, parcialmente saturado o no saturado, mono- o bicíclico, que contiene 3-12 átomos, de los cuales al menos un átomo se elige de nitrógeno, azufre u oxígeno, y que puede, salvo que se especifique de otro modo, estar enlazado mediante carbono o nitrógeno, y en el que un grupo CH_{2} puede estar sustituido opcionalmente por un C(O), y en el que un átomo de azufre anular puede estar oxidado opcionalmente para formar el o los S-óxido(s);
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
El Anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperdin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, triazol-1-ilo o 1',2',3',6'-tetrahidropiridin-4-ilo, en los que si el Anillo A contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
R^{1} es un sustituyente sobre carbono, y se selecciona de ciano, hidroxi, alquilo C_{1-6} o de un grupo (D-E-); en la que R^{1}, incluyendo el grupo (D-E-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más V;
V es ciano, hidroxi o un grupo (D'-E'-); en la que V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más W;
W y Z se seleccionan independientemente de ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
G y K se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, aril-alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que G y K pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más Q;
Q es ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, arilo, ariloxi o un grupo (D''-E''-); en la que Q, incluyendo el grupo (D''-E''-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más Z;
D, D' y D'' se seleccionan independientemente de arilo, aril-alquil C_{1-6} o de un grupo heterocíclico; en la que D, D' y D'' pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más F'; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de K;
E, E' y E'' se seleccionan independientemente de -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-; en los que R^{a} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más F, y r es 0-2; y
F y F' se seleccionan independientemente de nitro, hidroxi, alquil C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino o alcoxi C_{1-6}-carbonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo.
4. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que m es 1.
5. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R^{2} es fluoro y n es 0 ó 1.
6. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que R^{3} es amino.
7. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que p es 0.
8. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
El Anillo A es piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, morfolin-4-ilo, piperidin-4-ilo, piperidin-3-ilo, piperdin-2-ilo, piperazin-4-ilo, tiazol-2-ilo, tien-2-ilo, furan-3-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, triazol-1-ilo o 1',2',3',6'-tetrahidropiridin-4-ilo, en la que si el Anillo A contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de G;
El Anillo B es tienilo, tiazolilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o piridilo;
R^{1} es un sustituyente sobre carbono, y se selecciona de ciano, hidroxi, alquil C_{1-6} o un grupo (D-E-); en la que R^{1}, incluyendo el grupo (D-E-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más V;
V es ciano, hidroxi o un grupo (D'-E'-); en la que V, incluyendo el grupo (D'-E'-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más W;
W y Z se seleccionan independientemente de ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6};
G y K se seleccionan independientemente de alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, aril-alquilo C_{1-6} o (grupo heterocíclico)alquilo C_{1-6}; en la que G y K pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más Q;
Q es ciano, hidroxi, oxo, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcanoil C_{1-6}-oxi, N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}carbamoilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, arilo, ariloxi o un grupo (D"-E"-); en la que Q, incluyendo el grupo (D''-E''-), puede estar opcionalmente sustituido sobre el carbono con uno o más Z;
D, D' y D'' se seleccionan independientemente de arilo, aril-alquilo C_{1-6} o de un grupo heterocíclico; en la que D, D' y D'' pueden estar opcionalmente sustituidos sobre el carbono con uno o más F'; y en la que si dicho grupo heterocíclico contiene un resto -NH-, ese nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de K;
E, E' y E'' se seleccionan independientemente de -O-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -N(R^{a})C(O)-, -C(O)N(R^{a})-, -S(O)_{r}-; en los que R^{a} se selecciona de hidrógeno o alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido con uno o más F, y r es 0-2;
F y F' se seleccionan independientemente de nitro, hidroxi, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, N-(alquil C_{1-6})amino, N,N-(alquil C_{1-6})_{2}amino, alcanoil C_{1-6}-amino o alcoxi C_{1-6}-carbonilo;
m es 0, 1 ó 2; en la que los valores para R^{1} pueden ser iguales o diferentes;
R^{2} es fluoro;
n es 0 ó 1;
R^{3} es amino;
R^{4} es halo; y
p es 0, 1 ó 2, en la que los valores para R^{4} pueden ser iguales o diferentes;
o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo.
9. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster hidrolizable in vivo del mismo, según la reivindicación 1, procedimiento el cual comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo reactivo, con un compuesto de la fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que L^{1} y L^{2} son ligandos;
(b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\newpage
en la que L^{1} y L^{2} son ligandos, con un compuesto de la fórmula (V)
34
en la que X es un grupo reactivo; o
(c) hacer reaccionar, en presencia de cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazinil-2-il)-4-metilmorfolinio, un compuesto de la fórmula (VI)
35
con un compuesto de la fórmula (VII)
36
y después, si es necesario:
i)
convertir un compuesto de la fórmula (I) en otro compuesto de la fórmula (I); y/o
ii)
eliminar cualquiera de los grupos protectores.
10. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, según las reivindicaciones 1 a 8, en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, según las reivindicaciones 1 a 8, para su uso como medicamento.
12. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, según las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto inhibidor de HDAC en un animal de sangre caliente, tal como el hombre.
13. Uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, según las reivindicaciones 1 a 8, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de cáncer.
14. Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o un éster o amida hidrolizable in vivo del mismo, según las reivindicaciones 1 a 8, para su uso en el tratamiento de cánceres.
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