JP5881460B2 - 新規アミド化合物及びその用途 - Google Patents
新規アミド化合物及びその用途 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5881460B2 JP5881460B2 JP2012037082A JP2012037082A JP5881460B2 JP 5881460 B2 JP5881460 B2 JP 5881460B2 JP 2012037082 A JP2012037082 A JP 2012037082A JP 2012037082 A JP2012037082 A JP 2012037082A JP 5881460 B2 JP5881460 B2 JP 5881460B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- hdac3
- nmr
- mhz
- ppm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 Nc(cccc1)c1NC([U]c1c[n](*C2CCCCCCCCC2)nn1)=O Chemical compound Nc(cccc1)c1NC([U]c1c[n](*C2CCCCCCCCC2)nn1)=O 0.000 description 3
- HENJZLZQWQXLCZ-UHFFFAOYSA-N Bc1ccc(C(O)=O)[s]1 Chemical compound Bc1ccc(C(O)=O)[s]1 HENJZLZQWQXLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXBTPNFDZWWMW-UHFFFAOYSA-N C=[Br]CCc1cc([N+]([O-])=O)ccc1 Chemical compound C=[Br]CCc1cc([N+]([O-])=O)ccc1 BGXBTPNFDZWWMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUAVEBBIBRCCAU-UHFFFAOYSA-N COC(c1ccc(C#C)[s]1)=O Chemical compound COC(c1ccc(C#C)[s]1)=O XUAVEBBIBRCCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJFMKDKIFTQSJ-UHFFFAOYSA-N COC(c1ccc(C#C[Si](C)(C)C)[s]1)=O Chemical compound COC(c1ccc(C#C[Si](C)(C)C)[s]1)=O PPJFMKDKIFTQSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXAUXMXVFLCQQK-UHFFFAOYSA-N Nc1ccccc1NC(c1ccc(-c2c[n](CCc3cccc([N+]([O-])=O)c3)nn2)[s]1)=O Chemical compound Nc1ccccc1NC(c1ccc(-c2c[n](CCc3cccc([N+]([O-])=O)c3)nn2)[s]1)=O AXAUXMXVFLCQQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
で表される化合物又はその塩。
で表される化合物又はその塩の製造方法であって、一般式(3):
で表される化合物と、一般式(8):
で表される化合物を反応させ、必要に応じ塩を形成することを特徴とする、製造方法。
で表される化合物が挙げられる。
一般式(I)で表される化合物は、一般式(3)で表される化合物と一般式(8)で表される化合物を1,3−双極子付加環化反応(Huisgen反応)させることにより製造することができる。この反応は、公知の反応条件、例えば、Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 2004-2021、Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-2599、国際公開第2011/089995号パンフレット等に記載の反応条件に従い実施することができる。
Xで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素等)、低級アルキルスルホニルオキシ(例えば、メタンスルホニルオキシ等)、ハロ低級アルキルスルホニルオキシ(例えば、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等)、アリールスルホニルオキシ(例えば、p−トルエンスルホニルオキシ等)等が挙げられる。
R2で示される低級アルキルとしては、C1〜3アルキル(例えば、メチル)が挙げられる。
N-(2-アミノフェニル)-4-[1-(2-チオフェン-3-イルエチル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]ベンズアミド (I−1) の製造
3-チオフェンエタノール (1) (1.08 g) をCH2Cl2(4 mL) に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン (1.02 g)、MsCl (1.16 g)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウムにより反応を止めた。反応液をCHCl3で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、ろ液を減圧濃縮し、対応するメシル体を得た。次いでメシル体に0.5M アジ化ナトリウムDMSO溶液(20.2 mL)を加え、80 ℃で1時間撹拌した。反応液に水を加え、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン)で精製し、表題化合物 (1.08, 収率84%, 2 steps)を無色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.29 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J= 4.3 Hz), 3.51 (2H, t, J =7.0 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm) 138.26, 127.97, 125.95, 121.79, 51.79, 29.81
FTIR (neat, cm-1) 2086
MS (EI) m/z 125 (M+−28)。
4-ヨード安息香酸 (3) (3.00 g) をメタノール (60 mL) に溶解し、濃硫酸 (2 mL) を加え、21時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル (100 mL) に溶解させ、有機層を水 (100 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物 (3.14 g, 収率99%) を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.81 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.91 (3H, s)。
工程2で得られた4-ヨード安息香酸メチルエステル (9) (2.03 g) をTHF (16 mL) に溶解し、PdCl2(PPh3)2(267 mg)、CuI (145 mg)、トリエチルアミン(4 mL)、トリメチルシリルアセチレン (1.49 g) を加え、アルゴン雰囲気下、80 ℃で18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1) で精製し、表題化合物 (1.89 g, 収率64%) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.97 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.92 (3H, s), 0.261 (9H, S)。
工程3で得られた4-(トリメチルシリルエチニル)安息香酸メチルエステル (5) (1.89 g) をメタノール (30 mL) に溶解し、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液 (10.4 mL) を加え、7時間室温で攪拌した。反応液を2N 塩酸で酸性 (pH 3〜4) とし、減圧下で濃縮した。残渣に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物 (1.10 g, 収率92%) を茶色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.07 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.27 (1H, s)。
工程4で得られた4-エチニル安息香酸 (6) (402 mg)、EDCI (633 g)、 HOBt・H2O (446 g)、o-フェニレンジアミン (2.97 g) をDMF (10 mL) に溶解し、室温で24時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1) で精製し、粗結晶 (556 mg, 収率86%) を得た。粗結晶をMeOH-CHCl3から再結晶し、表題化合物 (245 mg, 収率58%)を白色固体として得た。
mp 181-183 ℃: 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.73 (1H, br), 7.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J =8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99-6.96 (1H, m), 6.78-6.77 (1H, m), 6.61-6.58 (1H, m), 4.92 (2H, s), 4.41 (1H, s); 13C NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 164.41, 143.13, 134.62, 131.47, 127.96, 126.67, 126.52, 124.45, 122.90, 116.06, 115.95, 82.82, 82.79 ; MS (EI) m/z 236 (M+); Anal. Calcd. for C15H12N2O・1/5H2O: C, 75.11; H, 5.21; N, 11.68. Found: C, 75.08; H, 5.09; N, 11.67。
工程1で得られた3-(2-アジドエチル)チオフェン (2) (78 mg)、 工程5で得られたN-(2-アミノフェニル) 4-エチニルベンズアミド (B-p-P-1) (65 mg)をエタノールに溶解し、水に溶解させた硫酸銅(II)五水和物 (13.7 mg)、アスコルビン酸ナトリウム (21.8 mg) を加え、室温で15時間攪拌した。水を加える事で反応を止め、水層を酢酸エチル (200 mL) で抽出し、有機層を水 (50 mL) 、飽和EDTA水溶液 (50 mL) で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=1:2) で精製し、粗結晶 (70 mg, 収率70%) を得た。粗結晶をH2O-MeOHから再結晶し、表題化合物 (58 mg, 収率58%)を白色固体として得た。
mp 194−195 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.70 (1H, s), 8.66 (1H, s) 8.06 (2H, d, J =8.0 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.48 (1H, t, J = 3.0 Hz), 7.25 (1H, s), 7.17 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.78 (1H, d, J= 8.0 Hz), 6.60 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.91 (2H, s), 4.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.25 (2H, d, J = 7.5 Hz); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, δ; ppm) 164.87, 145.42, 143.19, 137.76, 133.65, 128.53, 128.24, 127.00, 126.74, 126.53, 126.26, 125.49, 124.73, 122.19, 122.15, 116.27, 116.14, 50.09, 30.19; MS (FAB) m/z 390 (MH+); Anal. Calcd. for C21H19N5OS: C, 64.76; H, 4.92; N, 17.98. Found: C, 65.02; H, 5.24; N, 17.88。
5-{1-[2-(3-ニトロフェニル)エチル]-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル}チオフェン-2-カルボン酸(2-アミノフェニル)アミド (I−2) の製造
3-ニトロフェネチルブロマイド (7) (1.14 g) に0.5 Mアジ化ナトリウムDMSO溶液 (11.9 mL)を加え、室温で5時間撹拌した。氷冷下で水 (30 mL) を加え、反応液を酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、表題化合物 (589 mg, 収率 62%)を黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.13−8.11 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, t, J= 7.8 Hz), 3.60 (2H, t, J =6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.9 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 148.47, 140.15, 135.09, 129.58, 123.70, 122.01, 51.86, 34.98
FTIR (neat, cm-1) 2090, 1523, 1346
MS (EI) m/z 164 (M+−28)。
5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸(9) (1.00 g) をメタノール (30 mL) に溶解し、濃硫酸 (1 mL) を加え、30時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル (100 mL) に溶解させ、有機層を水 (100 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物 (1.03 g, 収率96%) を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.55 (1H, d, J =4.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.88 (3H, s)。
工程2で得られた5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルエステル (10) (1.03 g) をジエチルアミン (16 mL) に溶解し、PdCl2(PPh3)2 (32.7 mg)、CuI (13.3 mg)、トリメチルシリルアセチレン (687 mg) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、残渣にEt2O (50 mL) を加え、有機層を1N 塩酸水溶液 (50 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム (50 mL)、飽和食塩水 (50 mL) で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=20:1) で精製し、表題化合物 (895 mg, 収率81%) を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.63 (1H, d, J =4.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.88 (3H, s), 0.257 (9H, S)。
工程3で得られた5-(トリメチルシリルエチニル)チオフェン-2-カルボン酸メチルエステル (11) (895 mg)をメタノール (10 mL) に溶解し、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液 (3.75 mL) を加え、5時間室温で攪拌した。反応液を2N 塩酸で酸性 (pH 3〜4) とし、減圧下で濃縮した。残渣に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物 (552 mg, 収率97%) を茶色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 7.64 (1H, d, J =4.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.80 (1H, s)。
工程4で得られた5-エチニルチオフェン-2-カルボン酸(12) (100 mg)、EDCI (151 mg)、 HOBt・H2O (106 mg)、 o-フェニレンジアミン (710 mg) をDMF (3 mL) に溶解し、室温で21時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=2:1) で精製し、粗結晶 (125 mg, 収率76%) を得た。粗結晶をAcOEt-n-Hexaneから再結晶し、表題化合物 (49 mg, 収率31%)を茶色固体として得た。
mp 143 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.88 (1H, br), 7.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07-7.04 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 6.66 (1H, dt, J = 1.2, 7.9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.83 (1H, s); 13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 159.04, 143.46, 141.22, 133.93, 128.97, 127.03, 126.98, 125.45, 122.13, 116.17, 116.01, 87.04, 76.42 ; MS (EI) m/z 242 (M+); ; Anal. Calcd. for C7H5NO2S・1/4H2O : C, 63.27; H, 4.29; N, 11.35. Found: C, 63.17; H, 4.30; N, 11.29。
工程1で得られた3-ニトロフェネチルアジド(8) (82 mg)、 工程5で得られた5-エチニルチオフェン-2-カルボン酸 (2アミノフェニル) アミド (B-S-1) (59 mg)をエタノールに溶解し、水に溶解させた硫酸銅(II)五水和物 (17.7 mg)、アスコルビン酸ナトリウム (28 mg) を加え、室温で22時間攪拌した。水を加える事で反応を止め、水層を酢酸エチル (200 mL) で抽出し、有機層を水 (50 mL) 、飽和EDTA水溶液 (50 mL) で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=1:3) で精製し、粗結晶 (100 mg, 収率97%) を得た。粗結晶をH2O-MeOHから再結晶し、表題化合物 (57 mg, 収率 55%)を黄色固体として得た。
mp 180−181 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.74 (1H, s), 8.56 (1H, s) 8.17 (1H, s), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.59 (1H, t, J =8.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.79 (1H, d, J =8.0 Hz), 6.60 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.49 (2H,s), 4.76 (2H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, δ; ppm) 159.81, 147.83, 143.36, 141.02, 139.91, 138.41, 137.56, 135.73, 129.90, 129.74, 126.92, 126.77, 124.43, 123.55, 122.54, 121.75, 121.73, 116.25, 116.07, 50.28, 34.84; MS (FAB) m/z435 (MH+); Anal. Calcd. for C21H18N6O3S: C, 58.05; H, 4.18; N, 19.34. Found: C, 58.23; H, 4.32; N, 19.20。
5-[1-(4-メトキシベンジル)-1H-[1,2,3]トリアゾール-4-イル]ペンタン酸(2-アミノフェニル)アミド (I−3) の製造
4-メトキシベンジルブロマイド (13) (1.00 g) に0.5M アジ化ナトリウムDMSO溶液 (11 mL) を加え、室温で6時間攪拌した。氷冷下で水 (34.0 mL) を加え、反応液を酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=50:1) で精製し、表題化合物 (485 mg, 収率60%) を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.24 (2H, d, J =8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.26 (2H,s), 3.81(3H, s); 13C NMR (CDCl3, 600 MHz, δ; ppm) 159.60, 129.72, 127.36, 114.16, 55.26, 54.36; HRMS (EI) Calcd. for C8H9ON3 163.075, Found 163.076。
6-ヘプチン酸 (15) (501 μL)、EDCI (766 mg)、 HOBt・H2O (560 mg)、 o-フェニレンジアミン (431 mg) をDMF (10 mL) に溶解し、室温で44時間攪拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製し、表題化合物 (533 mg, 収率62%)を白色固体として得た。
mp 108 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.11 (1H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.89 (1H, d, J =8.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.81 (2H, s), 2.78 (1H, t, J = 2.5 Hz), 2.32 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.20 (2H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (2H, quin, J = 7.5 Hz), 1.50 (2H, quin, J = 7.5 Hz); HRMS (EI) Calcd. for C13H16N2O 216.126, Found 216.127。
工程1で得られた4-メトキシベンジルアジド (14) (266 mg)、 工程5で得られた6-ヘプチン酸(2-アミノフェニル) アミド (B-4-1) (95.6 mg)をエタノールに溶解し、水に溶解させた硫酸銅(II)五水和物 (39.1 mg)、アスコルビン酸ナトリウム (56.9 mg) を加え、室温で22時間攪拌した。水を加える事で反応を止め、水層を酢酸エチル (300 mL) で抽出し、有機層を水 (50 mL) 、飽和EDTA水溶液(50 mL) で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 酢酸エチル:メタノール=30:1) で精製し、粗結晶 (160 mg, 収率95%) を得た。粗結晶をMeOH-AcOEt-CHCl3から再結晶し、表題化合物 (108 mg, 収率 64%)を茶色固体として得た。
mp 144−145 ℃; 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.09 (1H, s), 7.84 (1H, s) 7.26 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.13 (1H, d, J =8.0 Hz), 6.91 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.88 (1H, t, J =7.0 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.44 (2H, s), 4.78 (2H, s), 3.72 (3H, s), 2.61 (2H, s), 2.33 (2H, s), 1.61 (4H, s); 13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, δ; ppm) 171.02, 159.03, 147.00, 141.84, 129.42, 128.17, 125.66, 125.24, 123.53, 121.61, 116.15, 115.88, 114.07, 55.11, 52.18, 35.45, 28.58, 24.88, 24.78; MS (FAB) m/z 380 (MH+); Anal. Calcd. for C21H25N5O2 : C, 66.47; H, 6.64; N, 18.46. Found: C, 66.10; H, 6.69; N, 18.15。
実施例1〜3で単離及び精製した化合物I−1〜化合物I−3、SAHA(ボリノスタット)及び3P[(N-(4-メチルベンゾイル)グリシル-N-(2-アミノフェニル)-β-アラニンアミド)]について、HDACs、HDAC3、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験を行った。(1)HDAC3, HDAC6阻害活性の測定
HDAC3, HDAC6阻害活性の測定は、BIOMOL社のHDAC3/NCOR1, HDAC6蛍光アッセイキットを用いて以下の通りに行った。5倍阻害薬(最終濃度100〜0.01 μM)10 μL、HDAC3(最終濃度0.36 ng/μL)15 μLあるいはHDAC6(最終濃度10 ng/μL)15 μLと2倍基質25 μL(最終濃度10 μM)とを混合し、室温で45分反応させた。この反応液にディベロッパーとトリコスタチンAの混合溶液50 μLを添加し、45分反応させた後、プレートリーダーを用いて蛍光強度(蛍光測定波長:460 nm)を測定し、IC50値(酵素活性を50%阻害する阻害薬濃度)を算出した。
(2)HDAC4阻害活性の測定
HDAC4阻害活性の測定は、BPS社のHDAC class 2a蛍光アッセイキットを用いて次の方法により行った。5倍阻害薬(最終濃度100〜0.01 μM)10 μL、HDAC4(最終濃度160 ng/μL)5 μLと2倍基質5 μL(最終濃度10 μM)を混合し、室温で30分反応させた。この反応液にディベロッパーとトリコスタチンAの混合溶液50 μLを添加し、15分反応させた後、プレートリーダーを用いて蛍光強度(蛍光測定波長:460 nm)を測定し、IC50値(酵素活性を50%阻害する阻害薬濃度)を算出した。
(3)HDACs(HDAC1/2), HDAC8阻害活性の測定
HDACs(HDAC1/2), HDAC8阻害活性の測定は、Cyclex社のHDACs, HDAC8蛍光アッセイキットを用いて以下のように行った。5−10倍阻害薬(最終濃度100〜0.001 μM)5 μL、10倍HDACs(Hela細胞核抽出物)10 μLあるいは5倍HDAC8(最終濃度10 ng/μL)10 μLとワンステップアッセイバッファー溶液35 μLあるいはHDAC8アッセイバファー溶液35 μLとを混合し、室温で1時間反応させた。この反応液に、5倍トリコスタチンA 12 μLあるいは2倍ストップ溶液50 μLを添加し、蛍光プレートリーダーを用いて蛍光強度(蛍光測定波長:460 nm)を測定し、IC50値(酵素活性を50%阻害する阻害薬濃度)を算出した。
HCT-116細胞をMcCoy’5A培地に1.0 x 105 cells/mLの濃度で播種し、CO2インキュベーターで24時間培養した後、SAHA(10, 1 μM)、3P(100, 10 μM)及び化合物I−1(10, 1, 0.1 μM)、化合物I−2(10, 1, 0.1 μM)及び化合物I−3(10, 1, 0.1 μM)を添加し、CO2インキュベーターで8時間処理した。培地を吸引除去し、1 x PBSで細胞を洗浄後、再度上澄みを吸引除去した。1 x SDSバッファーを加え細胞を溶解しさらにすり潰したものを99 ℃で加熱変性処理した。ブラッドフォードプロテインアッセイキット(Bio-Rad Laboratories)を用いて溶解物の蛋白質量を測定し、SDS-サンプルバッファーにより希釈し同一蛋白質量を含む電気泳動サンプルを調製した。続いて、市販のAny kD SDS-ポリアクリルアミドゲル(Bio-Rad Laboratories)にサンプル15 μLをアプライし、電気泳動し、ニトロセルロース膜(Bio-Rad Laboratories)に転写した。ブロッキングバッファー(TBS-Tバッファー、3% スキムミルク)を用いて転写膜を室温で30分処理した後、一次抗体(Acety-NF-kB 一次抗体:CST、1:1000希釈)入りTBSバッファー(3% スキムミルク)中で、4 ℃で一晩インキュベーションした。TBSバッファーで洗浄したのち、2次抗体(sheep anti-rabbit IgG-horseradish peroxidase conjugates:1:1000希釈)入りTBSバッファー(3% スキムミルク)中で振盪しながら室温で1時間半インキュベーションした。TBSバッファー、TBS-Tバッファーで洗浄したのち、化学発光法により観察した。p53とα-Tubulinのアセチル化も同様の方法で行った。
実施例1〜3で単離及び精製した化合物I−1〜化合物I−3、SAHA(ボリノスタット)及び3Pについて、MTTアッセイ試験を行った。
表3に示す化合物I−1〜化合物I−12、SAHA(ボリノスタット)及び3Pについて、HDACs及びHDAC3の阻害活性試験(10μM)を行った。試験は、試験例1に記載した方法と同様にして実施した。なお、阻害活性(%)は数2に従って算出した値である。その結果を、表3に示す。
[化合物I−4〜化合物I−12の製法]
96ウェルプレート上で25 mMアルキン化合物のDMSO溶液20 μL (最終濃度5 mM)、35 mMアジド化合物のDMSO溶液20 μL (最終濃度7 mM)、10 mMトリス[(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)メチル]アミン(TBTA) DMSO溶液 10 μL (最終濃度20 mol%)、4 mM硫酸銅(II)五水和物水溶液25 μL (最終濃度20 mol%) を混合し、最後に20 mMアスコルビン酸ナトリウム水溶液25 μL (最終濃度100 mol%) を加え、室温で3日攪拌し、薄層クロマトグラフィーによりアルキンの消失及びプロダクトの生成を確認し、化合物I−4〜化合物I−12の合成を完了した。
3-ニトロフェネチルブロマイド (7)の代わりに2-ブロモアセトフェノン(1.06 g) を用い、実施例2と同様の方法により表題化合物 (452 mg、収率53%)を黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.93-7.90 (2H, m), 7.65-7.61 (1H,m), 7.52- 7.49 (2H, m), 4.57 (2H, s); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 193.19, 134.41, 134.15, 129.00, 127.95, 54.90; MS (EI) m/z 133 (M+-28)。
3-ニトロフェネチルブロマイド (7)の代わりに1-クロロメチルナフタレン(1.00 g) を用い、実施例2と同様の方法により表題化合物 (948 mg、収率91%)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.01 (1H, d, J =8.2 Hz), 7.88-7.83 (2H,m), 7.58- 7.50 (2H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 4.74 (2H, s); 13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 133.87, 131.32, 130.93, 129.39, 128.77, 127.23, 126.69, 126.12, 125.17, 123.442, 52.97; HRMS (EI) Calcd. for C11H9N3183.080, Found 183.080。
2-シクロヘキサンエタノール(1.18 g)をピリジン(10 mL)に溶解し、氷冷下、TsCl(2.69 g)を加え、反応液を室温で7時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮後、残渣に酢酸エチル(50mL)を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)、1N塩酸水溶液(50mL)、飽和食塩水(50 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、減圧濃縮し、対応するトシル体を得た。次いでトシル体に0.5Mアジ化ナトリウムDMSO溶液(22.4 mL)を加え、80℃で22時間撹拌した。氷冷下で水(50 mL)を加え、反応液を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を水(100mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n-ヘキサン:酢酸エチル=30:1)で精製し、表題化合物(779mg, 収率55%, 2steps)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 3.29 (2H, t, J =7.2 Hz), 1.72-1.61 (5H,m), 1.50 (2H, q, J= 7.1 Hz), 1.38-1.37 (1H, m), 1.28-1.11 (3H, m), 0.951 (2H, m); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 49.20, 36.05, 35.00, 33.02, 26.44, 26.14; FTIR (neat, cm-1) 2090。
3-ニトロフェネチルブロマイド (7)の代わりに3-フルオロフェネチルブロマイド(1.13 g) を用い、実施例2と同様の方法により表題化合物 (872 mg、収率95%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.31-7.26 (1H,m), 7.01- 6.93 (3H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 162.96, 140.54, 130.12, 124.42, 115.69, 113.75, 52.13, 35.09; FTIR (neat, cm-1) 2090; MS (EI) m/z 137 (M+-28)。
3-ニトロフェネチルブロマイド (7)の代わりに2-メチルフェネチルブロマイド(1.10 g) を用い、実施例2と同様の方法により表題化合物 (847 mg、収率95%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.16 (4H, s), 3.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.34 (3H, s); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 136.20, 136.07, 130.48, 129.34, 126.96, 51.44, 32.62, 19.31; FTIR (neat, cm-1) 2090; MS (EI) m/z 133 (M+-28)。
3-ニトロフェネチルブロマイド (7)の代わりに4-フルオロフェネチルブロマイド(1.09 g) を用い、実施例2と同様の方法により表題化合物 (839 mg、収率95%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.19-7.17 (2H,m), 7.01 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 161.83, 133.72, 130.22, 115.49, 52.51, 34.58; FTIR (neat, cm-1) 2090; HRMS (EI) Calcd. for C8H8N3F 165.070, Found 165.070。
3-ニトロフェネチルブロマイド (7)の代わりに2-メトキシフェネチルブロマイド(1.00 g) を用い、実施例2と同様の方法により表題化合物 (590 mg、収率72%)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.24 (1H, dt, J = 1.8, 5.9 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 1.5, 5.8 Hz), 6.91 (1H, dt, J = 1.2, 6.2 Hz), 6.86 (1H, d, J =8.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 157.57, 130.61, 128.17, 126.23, 120.56, 110.35, 55.24, 50.97, 30.34; FTIR (neat, cm-1) 2090; HRMS (EI) Calcd. for C9H11ON3177.090, Found 177.090。
3-ニトロフェネチルブロマイド (7)の代わりに3-メトキシフェネチルブロマイド(796 mg) を用い、実施例2と同様の方法により表題化合物 (581 mg、収率89%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.82-6.76 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 159.83, 139.61, 129.66, 121.07, 114.62, 112.05, 55.20, 52.38, 35.40); FTIR (neat, cm-1) 2090; HRMS (EI) Calcd. for C9H11ON3177.090, Found 177.091。
3-ニトロフェネチルブロマイド (7)の代わりに3-フェニルベンジルブロマイド (1.00 g) を用い、実施例2の工程1と同様の方法により表題化合物 (662 mg、収率78 %)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.59-7.52 (4H, m), 7.46-7.42 (3H, m), 7.37-7.34(1H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.39 (2H,s); 13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 141.95, 140.66, 135.94, 129.28, 128.84, 127.56, 127.20, 127.14, 127.00, 126.98, 54.87; HRMS (EI) Calcd. for C13H11N3209.095, Found 209.096。
6-ヘプチン酸 (15)の代わりに4-ペンチン酸(437 mg) を用い、実施例3の工程2と同様の方法により表題化合物 (400 mg、収率56 %)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 500 MHz, δ; ppm) 7.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.02 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, t, J = 7.5 Hz), 2.63-2.57 (4H, m), 2.34- 2.33 (1H, m); HRMS (EI) Calcd. for C11H12N2O 188.095, Found 188.095。
Claims (3)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012037082A JP5881460B2 (ja) | 2012-02-23 | 2012-02-23 | 新規アミド化合物及びその用途 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2012037082A JP5881460B2 (ja) | 2012-02-23 | 2012-02-23 | 新規アミド化合物及びその用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013170164A JP2013170164A (ja) | 2013-09-02 |
JP5881460B2 true JP5881460B2 (ja) | 2016-03-09 |
Family
ID=49264333
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012037082A Expired - Fee Related JP5881460B2 (ja) | 2012-02-23 | 2012-02-23 | 新規アミド化合物及びその用途 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP5881460B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2019235501A1 (ja) * | 2018-06-06 | 2019-12-12 | 塩野義製薬株式会社 | ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
WO2021117759A1 (ja) | 2019-12-10 | 2021-06-17 | 塩野義製薬株式会社 | 含窒素芳香族複素環式基を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR034897A1 (es) * | 2001-08-07 | 2004-03-24 | Hoffmann La Roche | Derivados n-monoacilados de o-fenilendiaminas, sus analogos heterociclicos de seis miembros y su uso como agentes farmaceuticos |
BR0212510A (pt) * | 2001-09-14 | 2004-08-24 | Methylgene Inc | Inibidor de histona desacetilase, composto e composição |
GB0209715D0 (en) * | 2002-04-27 | 2002-06-05 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EA200800321A1 (ru) * | 2005-07-14 | 2008-06-30 | Такеда Сан Диего, Инк. | Ингибиторы гистондеацетилазы |
AU2007208494A1 (en) * | 2006-01-12 | 2007-08-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fluorinated arylamide derivatives |
KR101495611B1 (ko) * | 2006-04-07 | 2015-02-25 | 메틸진 인코포레이티드 | 히스톤 데아세틸라아제의 억제제 |
JP5725475B2 (ja) * | 2010-01-21 | 2015-05-27 | 公立大学法人名古屋市立大学 | ヒドロキサム酸誘導体及びそれを用いたhdac8阻害剤 |
-
2012
- 2012-02-23 JP JP2012037082A patent/JP5881460B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2013170164A (ja) | 2013-09-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2014239677B2 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
EP2680694B1 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
US20040132769A1 (en) | Certain phenylacetic acids and derivatives | |
KR20080073337A (ko) | 옥사졸 화합물 및 제약 조성물 | |
JP5725475B2 (ja) | ヒドロキサム酸誘導体及びそれを用いたhdac8阻害剤 | |
US8691824B2 (en) | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof | |
JP2009514875A (ja) | 化学物質、組成物、および方法 | |
KR20030081173A (ko) | α,β-불포화 하이드록사믹 액시드 유도체와 이 화합물의히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 용도 | |
KR20100044251A (ko) | 특정 화학 물질, 조성물 및 방법 | |
JP2009514866A (ja) | ある種の化学物質、組成物、および方法 | |
MXPA05001340A (es) | Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz. | |
Wang et al. | Design, synthesis and preliminary bioactivity studies of imidazolidine-2, 4-dione derivatives as Bcl-2 inhibitors | |
KR100686531B1 (ko) | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 아릴아미노메틸프로페닐 벤즈하이드록시아마이드 유도체 및 그의 제조방법 | |
Yang et al. | Design, synthesis and biological evaluation of novel hydroxamic acid based histone deacetylase 6 selective inhibitors bearing phenylpyrazol scaffold as surface recognition motif | |
Huan et al. | Novel N-hydroxybenzamides incorporating 2-oxoindoline with unexpected potent histone deacetylase inhibitory effects and antitumor cytotoxicity | |
Singh et al. | Novel benzoxazole derivatives featuring rhodanine and analogs as antihypergycemic agents: synthesis, molecular docking, and biological studies | |
Rezaee Zavareh et al. | Design, synthesis and biological evaluation of some oxadiazole derivatives as novel amide-based inhibitors of soluble epoxide hydrolase | |
Cai et al. | Discovery of phenoxybutanoic acid derivatives as potent endothelin antagonists with antihypertensive activity | |
EP2496230A1 (en) | Ire-1 alpha inhibitors | |
ES2547072T3 (es) | Heteroaril benzamidas, composiciones y métodos de utilización | |
JP5881460B2 (ja) | 新規アミド化合物及びその用途 | |
JP2010509388A (ja) | 有機化合物 | |
KR20110043767A (ko) | 암 치료를 위한 오르토-아미노아닐라이드 | |
Compagne et al. | Optimization of pyridylpiperazine-based inhibitors of the Escherichia coli AcrAB-TolC efflux pump | |
JP2009514865A (ja) | 有糸分裂キネシン阻害剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150210 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20150917 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151020 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151216 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160112 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160202 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5881460 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |