KR20080073337A - 옥사졸 화합물 및 제약 조성물 - Google Patents

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노리후미 사또
데쯔유끼 우노
히데끼 기따가끼
준뻬이 하루따
히데따까 히야마
도모노리 시바따
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Abstract

본 발명은, 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 또는 그의 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure 112008042530118-PCT00104
[식 중, R1은 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴기를 나타내고, R2는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 질소 원자 함유 복소환기를 나타내고, W는, -Y1-A1-또는-Y2-C(=O)-로 표시되는 2가의 기를 나타내고, 여기서, Y1은 -C(=O)-등을 나타내고, A1은 저급 알킬렌기 등을 나타내고, Y2는 피페라진디일기 등을 나타냄]
상기 옥사졸 화합물은 포스포디에스테라제 4에 대해 특이적인 억제 작용을 보인다.
옥사졸 화합물, 포스포디에스테라제 4, TNF-α, 자가 면역 질환, 알레르기 질환

Description

옥사졸 화합물 및 제약 조성물{OXAZOLE COMPOUND AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 신규한 옥사졸 화합물 및 제약 조성물에 관한 것이다.
다양한 옥사졸 화합물이 개발되어 있으며, 이들은 WO 03/072102, WO 98/15274 등에 기재되어 있다. 그러나, 이들 특허 문헌에는, 본 발명의 옥사졸 화합물은 전혀 개시되어 있지 않다.
종래, 포스포디에스테라제 4(PDE4)에 대하여 특이적인 저해 작용을 갖는 화합물에 관해서는, 몇 가지가 보고되어 있다. 그러나, 종래의 PDE4 저해제로는, 구토(vomit) 유도나 구역(nausea) 등의 부작용을 유발한다는 문제점 및/또는 충분한 PDE4 저해 작용을 발휘할 수 없는 결점이 있었다. 그 때문에, 종래의 PDE4 저해제는 치료제로서 임상적으로 사용되지 않고 있다.
<발명의 개시>
본 발명은, 상기 종래 기술의 문제점을 해결한 PDE4 저해 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 특이성이 높고, 강한 PDE4 저해 작용을 갖고 있는 신규 구조를 갖는 옥사졸 화합물을 합성하는 것에 성공하였다. 또한, 본 발명자들은, 상기 옥사졸 화합물이, 그 PDE4 저해 작용에 기초하여, PDE 매개 질환, 특히 아토피성 피부염의 예방 및/또는 치료 효과를 발휘할 수 있는 것을 발견하였다. 또한, 이들 화합물은 경피 투여했을 때의 혈중 침투성이 낮아서, 전신성 부작용을 경감할 수 있는 것을 발견하였다.
본 발명자들은, 또한, 상기 옥사졸 화합물이, 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 생성 억제 작용을 발휘할 수 있는 것을 발견하였다.
자기 면역 질환, 알레르기 질환 등의 만성 염증 질환에 있어서는, 면역 담당 세포가 생성하는 사이토카인류가 중요한 염증성 매개자로서 알려져 있고, 그 중에서도 TNF-α가 중요한 역활을 하고 있다고 생각되고 있다. 따라서, 본 발명의 옥사졸 화합물은, TNF-α 매개 질환의 치료에 매우 효과적이다.
본 발명은, 이러한 발견을 기초로 하여, 더욱 연구함으로써 완성한 것이다.
본 발명은 하기 1항 내지 14항에 기재된 바와 같이, 옥사졸 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 용도, 장애 치료 또는 예방 방법, 및 상기 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
제1항. 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 또는 그의 염.
<화학식 1>
Figure 112008042530118-PCT00001
식 중,
R1은
(1-1) 히드록시기;
(1-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기;
(1-3) 저급 알케닐옥시기;
(1-4) 저급 알키닐옥시기;
(1-5) 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기;
(1-6) 시클로 C3 -8 알킬옥시기;
(1-7) 시클로 C3 -8 알케닐옥시기;
(1-8) 디히드로인데닐옥시기;
(1-9) 히드록시 저급 알콕시기;
(1-10) 옥시라닐 저급 알콕시기: 및
(1-11) 보호된 히드록시기
에서 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴기이고;
R2는,
(2-1) 히드록시기;
(2-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기;
(2-3) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기;
(2-4) 저급 알케닐옥시기;
(2-5) 할로겐 원자;
(2-6) 저급 알카노일기:
(2-7) 저급 알킬티오기;
(2-8) 저급 알킬술포닐기;
(2-9) 옥소기; 및
(2-10) 저급 알콕시 저급 알콕시기
에서 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 질소 원자 함유 복소환기이고;
W는 하기 화학식 i 또는 화학식 ii로 표시되는 2가의 기이고,
<화학식 i>
Figure 112008042530118-PCT00002
<화학식 ii>
Figure 112008042530118-PCT00003
A1은 저급 알케닐렌기, 또는 히드록시기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌기이고,
Y1은 직접 결합, -C(=O)-, -C(=O)-N(R3)-, -N(R4)-C(=O)-, -S(O)m-NH- 또는 S(O)n-이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,
m 및 n은 각각 0 내지 2의 정수이고,
Y2는 피페라진디일기, 또는 하기 화학식 iii, 화학식 iv로 표시되는 2가의 기이고,
<화학식 iii>
Figure 112008042530118-PCT00004
<화학식 iv>
Figure 112008042530118-PCT00005
A2 및 A3은 각각 독립적으로 저급 알킬렌기를 나타내고,
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
제2항. 제1항에 있어서,
R1은
(1-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기,
(1-3) 저급 알케닐옥시기,
(1-4) 저급 알키닐옥시기, 및
(1-5) 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기
에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐기이고;
R2는
(2-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기,
(2-3) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기,
(2-4) 저급 알케닐옥시기, 및
(2-5) 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 피리딜기이고;
W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
<화학식 i>
Figure 112008042530118-PCT00006
A1은 저급 알킬렌기이고,
Y1은 -C(=O)- 또는 -C(=O)-N(R3)-이고,
R3은 수소 원자인 화합물.
제3항. 제2항에 있어서,
R1은
(1-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기,
(1-3) 저급 알케닐옥시기,
(1-4) 저급 알키닐옥시기, 및
(1-5) 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기
에서 선택된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고;
R2는
(2-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기,
(2-3) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기,
(2-4) 저급 알케닐옥시기, 및
(2-5) 할로겐 원자에서 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 피리딜기이고;
W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
<화학식 i>
Figure 112008042530118-PCT00007
A1은 저급 알킬렌기이고,
Y1은 -C(=O)- 또는 -C(=O)-N(R3)-이고
R3은 수소 원자인 화합물.
제4항. 제3항에 있어서,
R1은 페닐환 상에 2개의 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 또는 페닐환 상에 2개의 할로겐 치환된 저급 알콕시기가 치환된 페닐기이고;
R2는 저급 알콕시페닐기, 저급 알케닐옥시페닐기, 할로겐 치환 저급 알콕시페닐기, 저급 알킬피리딜기, 또는 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 원자가 치환된 페닐기이고;
W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
<화학식 i>
Figure 112008042530118-PCT00008
A1은 C1 -4 알킬렌기이고,
Y1은 -C(=O)- 또는 -C(=O)-N(R3)-이고,
R3은 수소 원자인 화합물.
제5항. 제4항에 있어서,
R1은 페닐환 상에 2개의 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 또는 페닐환 상에 2개의 할로겐 치환된 저급 알콕시기가 치환된 페닐기이고;
R2는 저급 알콕시페닐기, 저급 알케닐옥시페닐기, 할로겐 치환 저급 알콕시페닐기, 저급 알킬피리딜기, 또는 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 원자가 치환된 페닐기이고;
W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
<화학식 i>
Figure 112008042530118-PCT00009
A1은 C1 -4 알킬렌기이고,
Y1은 -C(=O)-인 화합물.
제6항. 제4항에 있어서,
R1은 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기로 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3-8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 또는 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기이고;
R2는 저급 알콕시페닐기 또는 저급 알킬피리딜기이고;
W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
<화학식 i>
Figure 112008042530118-PCT00010
A1은 C1 -4 알킬렌기이고,
Y1은 -C(=O)-N(R3)-이고,
R3은 수소 원자인 화합물.
제7항. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
제8항. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 포스포디에스테라제 4 및/또는 종양 괴사 인자-α 매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제9항. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 아토피성 피부염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
제10항. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따는 화합물 또는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물 제조 방법.
제11항. 약물로서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제12항. 포스포디에스테라제 4 억제제 및/또는 종양 괴사 인자-α 생성 억제제로서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
제13항. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포스포디에스테라제 4 및/또는 종양 괴사 인자-α 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
제14항. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I로 표시되는 옥사졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
<화학식 1>
Figure 112008042530118-PCT00011
(식 중, R1, R2 및 W은 제1항에서 정의된 바와 같음)
<화학식 2>
Figure 112008042530118-PCT00012
(식 중, R2 및 W는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자임)
<화학식 3>
Figure 112008042530118-PCT00013
(식 중, R1은 상기 정의된 바와 같음)
상기 화학식 1에 있어서, R1은 페닐기가 바람직하다. R1의 페닐기 상에는, (1-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, (1-3) 저급 알케닐옥시기, (1-4) 저급 알키닐옥시기 및 (1-5)시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 내지 3개, 바람직하게는 2개 치환되는 것이 바람직하다.
상기 화학식 1에 있어서, R2는 페닐기 및 피리딜기가 바람직하다. R2의 페닐기 또는 피리딜기 상에는, (2-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, (2-3) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기, (2-4) 저급 알케닐옥시기 및 (2-5) 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택된 기가 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 치환되는 것이 바람직하다.
상기 화학식 1에 있어서, W는, 하기 화학식 i-Y1-A1-으로 표시되는 2가의 기인 것이 바람직하다. A1은, 저급 알킬렌기가 바람직하다. Y1은, -C(=O)- 또는 C(=O)-N(R3)-이 바람직하다. R3은, 수소 원자인 것이 바람직하다.
본 발명의 옥사졸 화합물 중, 하기 화학식 1A로 표시되는 옥사졸 화합물 또는 그의 염이 바람직하고, 하기 화학식 1B로 표시되는 옥사졸 화합물 또는 그의 염이 보다 바람직하다.
Figure 112008042530118-PCT00014
[식 중, R1은 하기 (1-2), (1-4) 및 (1-5)로 이루어지는 군에서 선택된 2개의 치환기를 갖는 페닐기를 나타내고,
(1-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기;
(1-4) 저급 알키닐옥시기; 및
(1-5)시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기;
R2는 하기 (2-2), (2-3), (2-4) 및 (2-5)에서 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 피리딜기이고,
(2-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기;
(2-3) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기;
(2-4) 저급 알케닐옥시기; 및
(2-5) 할로겐 원자;
W는, 하기 화학식 i으로 표시되는 2가의 기를 나타내고,
<화학식 i>
Figure 112008042530118-PCT00015
여기서, A1은, 저급 알킬렌기를 나타내고,
Y1은, -C(=O)-또는 C(=O)-N(R3)-을 나타내고,
R3은, 수소 원자를 나타냄]
Figure 112008042530118-PCT00016
[식 중, R1은, 페닐환 상에 2개의 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 또는 페닐환 상에 2개의 할로겐 치환 저급 알콕시기가 치환된 페닐기를 나타내고,
R2는, 저급 알콕시페닐기, 저급 알케닐옥시페닐기, 할로겐 치환 저급 알콕시페닐기, 저급 알킬피리딜기, 또는 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 원자가 치환된 페닐기를 나타내고,
W는, 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기를 나타내고,
<화학식 i>
Figure 112008042530118-PCT00017
여기서, A1은, C1 - 4알킬렌기를 나타내고,
Y1은, -C(=O)-또는 C(=O)-N(R3)-을 나타내고,
R3은, 수소 원자를 나타냄]
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
화학식 1로 표시되는 화합물
화학식 1에 있어서, R1은, 아릴기를 나타낸다. 상기 아릴기 상에는, (1-1) 히드록시기, (1-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, (1-3) 저급 알케닐옥시기, (1-4) 저급 알키닐옥시기, (1-5)시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기, (1-6)시클로 C3 -8 알킬옥시기, (1-7)시클로 C3 -8 알케닐옥시기, (1-8) 디히드로인데닐옥시기, (1-9) 히드록시 저급 알콕시기, (1-10) 옥시라닐 저급 알콕시기, 및 (1-11) 보호된 히드록시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기가 1 내지 3개, 바람직하게는 2개 치환될 수 있다.
화학식 1에 있어서, R2는, 아릴기 또는 질소 원자 함유 복소환기를 나타낸다. 상기 아릴기 및 복소환기 상에는, (2-1) 히드록시기, (2-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기, (2-3) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기, (2-4) 저 급 알케닐옥시기, (2-5) 할로겐 원자, (2-6) 저급 알카노일기, (2-7) 저급 알킬티오기, (2-8) 저급 알킬술포닐기, (2-9) 옥소기, 및 (2-10) 저급 알콕시 저급 알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기가 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 치환될 수 있다.
화학식 1에 있어서, W는, 하기 화학식 i 또는 화학식 ii로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
<화학식 i>
Figure 112008042530118-PCT00018
<화학식 ii>
Figure 112008042530118-PCT00019
여기서, A1은 저급 알케닐렌기, 또는 히드록시기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어지는 군에서 선택된 치환기를 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 가질 수 있는 저급 알킬렌기를 나타낸다.
Y1은 직접 결합, -C(=O)-, -C(=O)-N(R3)-, -N(R4)-C(=O)-, -S(O)m-NH-또는 S(O)n-을 나타낸다.
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다. m 및 n은 각각 독립적으로 0 내지 2의 정수를 나타낸다.
Y2는 피페라진디일기, 또는 하기 화학식 iii, 화학식 iv로 표시되는 2가의 기를 나타낸다.
<화학식 iii>
Figure 112008042530118-PCT00020
<화학식 iv>
Figure 112008042530118-PCT00021
A2 및 A3은 각각 독립적으로 저급 알킬렌기를 나타낸다.
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
아릴기로서는, 페닐, 나프틸기 등을 들 수 있다.
할로겐 원자로서는, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 들 수 있다.
저급 알킬기란, 탄소 원자가 1 내지 6으로 구성되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기로서, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실, 3-메틸펜틸기 등을 들 수 있다.
할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기란, 상기 정의된 탄소 원자가 1 내지 6으로 구성되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기 및 할로겐 원자가 1 내지 7개 치환된 상기 알킬기로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, 1-에틸프로필, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥 실, 3-메틸펜틸, 플루오로메틸, 디플로오로메틸, 트리플로오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 브로모메틸, 디브로모메틸, 디클로로플루오로메틸, 2-플루오로메틸, 2,2-디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 헵타플루오로프로필, 헵타플루오로이소프로필, 3-클로로프로필, 2-클로로프로필, 3-브로모프로필, 4,4,4-트리플루오로부틸, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부틸, 4-클로로부틸, 4-브로모부틸, 2-클로로부틸, 5,5,5-트리플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 6,6,6-트리플루오로헥실, 6-클로로헥실기 등을 들 수 있다.
저급 알케닐옥시기란, 이중 결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알케닐기와 산소 원자로 구성되는 기이고, 트랜스체 및 시스체를 포함한다. 보다 구체적으로는, 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 1-메틸-1-프로페닐옥시, 2-메틸-1-프로페닐옥시, 2-메틸-2-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 1-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 1-펜테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-펜테닐옥시, 1,3-부타디에닐옥시, 1,3-펜타디에닐옥시, 2-펜텐-4-일옥시, 3-메틸-2-부테닐옥시, 2-헥세닐옥시, 1-헥세닐옥시, 5-헥세닐옥시, 3-헥세닐옥시, 4-헥세닐옥시, 3,3-디메틸-1-프로페닐옥시, 2-에틸-1-프로페닐옥시, 1,3,5-헥사트리에닐옥시, 1,3-헥사디에닐옥시, 1,4-헥사디에닐옥시기 등이 포함된다.
저급 알키닐옥시기로서는, 3중 결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알키닐기와 산소 원자로 구성되는 기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 에티닐옥시, 2-프로비닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 1-메틸-2- 프로피닐옥시, 2-펜티닐옥시, 2-헥시닐옥시기 등이 포함된다.
시클로 C3 -8 알킬기로서는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 들 수 있다.
저급 알콕시기로서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 1-에틸프로폭시, n-펜톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 3-메틸펜톡시기 등이 포함된다.
시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기로서는, 상기 예시된 시클로 C3 -8 알킬기를 1 내지 3개, 바람직하게는 1개 갖는, 상기 예시된 저급 알콕시기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로헥실메톡시, 2-시클로프로필에톡시, 1-시클로부틸에톡시, 시클로펜틸메톡시, 3-시클로펜틸프로폭시, 4-시클로헥실부톡시, 5-시클로헵틸펜톡시, 6-시클로옥틸헥실옥시, 1,1-디메틸-2-시클로헥실에톡시, 2-메틸-3-시클로프로필프로폭시기 등이 포함된다.
시클로 C3 -8 알킬옥시기로서는, 예를 들면, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.
시클로 C3 -8 알케닐옥시기로서는, 예를 들면, 시클로프로페닐옥시, 시클로부테닐옥시, 시클로펜테닐옥시, 시클로헥세닐옥시, 시클로헵테닐옥시, 시클로옥테닐옥시기 등을 들 수 있다.
디히드로인데닐옥시기로서는, 예를 들면, 2,3-디히드로인덴-1-일옥시, 2,3-디히드로인덴-2-일옥시기 등을 들 수 있다.
히드록시 저급 알콕시기로서는, 히드록시기를 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개 갖는 저급 알콕시기(바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기)를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 히드록시메틸옥시, 2-히드록시에틸옥시, 1-히드록시에틸옥시, 3-히드록시프로필옥시, 2,3-디히드록시프로필옥시, 4-히드록시부틸옥시, 3,4-디히드록시부틸옥시, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸옥시, 5-히드록시펜틸옥시, 6-히드록시헥실옥시, 3,3-디메틸 3-히드록시프로필옥시, 2-메틸-3-히드록시프로필옥시, 2,3,4-트리히드록시부틸옥시, 퍼히드록시헥실옥시기 등이 포함된다.
옥시라닐 저급 알콕시기로서는, 예를 들면 옥시라닐메톡시, 2-옥시라닐에톡시, 1-옥시라닐에톡시, 3-옥시라닐프로폭시, 4-옥시라닐부톡시, 5-옥시라닐펜틸옥시, 6-옥시라닐헥실옥시, 1,1-디메틸-2-옥시라닐에톡시, 2-메틸-3-옥시라닐프로폭시기 등의 옥시라닐기를 1 내지 2개 갖는 탄소수가 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기를 들 수 있다.
보호된 히드록시기의 보호기로서는, 예를 들면 저급 알카노일기 등의 아실기, 1개 이상의 적당한 치환기를 가질 수 있는 페닐 (저급) 알킬(예를 들면 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-메톡시벤질, 트리틸 등), 삼치환 실릴[예를 들면 트리(저급) 알킬실릴(예를 들면 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등) 등], 테트라히드로피라닐기 등을 들 수 있다.
질소 원자 함유 복소환기로서는, 예를 들면 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 헥사히드로피리미디닐, 피페라지닐, 옥타히드로이소인돌, 아제파닐, 아조카닐, 피롤릴, 디히드로피롤릴, 이미다졸릴, 디히드로이미다졸릴, 트리아졸릴, 디히드로트리아졸릴, 피라졸릴, 피리딜 또는 그 N-산화물, 디히드로피리딜, 피리미디닐, 디히드로피리미디닐, 피라지닐, 디히드로피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 헥사히드로이소인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 퀴나졸리닐, 디히드로퀴나졸리닐, 벤조트리아졸릴, 카르바졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐벤즈옥사졸릴, 디히드로벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디닐, 디히드로벤즈옥사디닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 티아졸릴, 디히드로티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아지닐, 티아졸리지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴기 등을 들 수 있다.
할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기란, 탄소 원자가 1 내지 6으로 구성되는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기, 또는 할로겐 원자가 1 내지 7개 치환된 상기 알콕시기로서, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, 1-에틸프로폭시, n-펜톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 이소헥실옥시, 3-메틸펜톡시, 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 클로로메톡시, 디클로로메톡시, 트리클로로메톡시, 브로모메톡시, 디브로모메톡시, 디클로로플루오로메톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 펜타플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 3,3,3-트리플루오로프로폭시, 헵타플루오로프로폭시, 헵타플루오로이소프로폭시, 3-클로로프로폭시, 2-클로로프로폭시, 3-브로모프로폭시, 4,4,4-트리플루오로부톡시, 4,4,4,3,3-펜타플루오로부톡시, 4-클로로부톡시, 4-브로모부톡시, 2-클로로부톡시, 5,5,5-트리플루오로펜톡시, 5-클로로펜톡시, 6,6,6-트리플루오로헥실옥시, 6-클로로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
저급 알카노일기로서는, 예를 들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, tert-부틸카르보닐, 헥사노일기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알카노일기를 들 수 있다.
저급 알킬티오기로서는, 예를 들면 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, n-헥실티오기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬티오기를 들 수 있다.
저급 알킬술포닐기로서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬술포닐기를 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, tert-부틸술포닐, sec-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 네오펜틸술포닐, n-헥실술포닐, 이소헥실술포닐, 3-메틸펜틸술포닐기 등이 포함된다.
저급 알케닐렌기로서는, 예를 들면 비닐리덴, 프로필렌, 부테닐렌기 등의 2중 결합을 1 내지 3개 갖는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알케닐렌기를 예시할 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기로서는, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시와 카르보닐기로 구성되는 기를 들 수 있다. 구체적으로는, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, n-펜톡시카르보닐, 네오펜톡시카르보닐, n-헥실옥시카르보닐, 이소헥실옥시카르보닐, 3-메틸펜톡시카르보닐기 등이 포함된다.
저급 알킬렌기로서는, 예를 들면 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌기 등의 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬렌기를 들 수 있다.
저급 알콕시 저급 알콕시기로서는, 2개의 알콕시 부분이 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기인 알콕시알콕시기를 들 수 있고, 구체적으로는, 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 3-메톡시프로폭시, 4-메톡시부톡시, 5-메톡시펜톡시, 6-메톡시헥실옥시, 에톡시메톡시, 2-에톡시에톡시, n-프로폭시메톡시, 이소프로폭시메톡시, n-부톡시메톡시 등을 예시할 수 있다.
C1 - 4알킬렌기로서는, 예를 들면 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌기 등의 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬렌기를 들 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법
상기 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물은, 다양한 방법에 의해 제조될 수 있으며, 예를 들면 하기 반응식 1로 표시되는 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008042530118-PCT00022
[식 중, R1, R2 및 W는 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자를 나타냄]
화합물 (1)은, 화합물 (2)와 화합물 (3)을 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (2)와 화합물 (3)의 반응은, 통상적으로, 적당한 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 반응을 저해하지 않은 용매이면 공지된 것을 널리 사용할 수 있다. 이러한 용매로서는, 예를 들면, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세토니트릴 등의 비양성자성 극성 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 테트랄린, 유동파리핀등의 탄화 수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, tert-부탄올 등의 알코올계 용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디프로필에테르, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산에틸, 아세트산메틸 등의 에스테르계 용매; 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매는 물을 포함할 수 있다.
화합물 (2)에 대한 화합물 (3)의 비율은, 화학식 (2) 1 몰당, 통상적으로 0.5 내지 5 몰, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰이다.
화합물 (2)와 화합물 (3)의 반응은, 통상적으로 -20 내지 200℃, 바람직하 게는 0 내지 150℃에서, 30분 내지 60시간, 바람직하게는 1 내지 30시간 교반을 지속함으로써 행해진다.
원료로서 이용되는 화합물 (3)은, 입수가 용이한 공지 화합물이다. 화합물 (2)는 신규 화합물을 포함하며, 상기 화합물의 제조 방법에 관해서는 후술하는 바와 같다(반응식 9).
화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 중, W가 -Y1-A1-으로 표시되는 2가의 기를 나타내고, Y1이 -C(=O)-N(R3)-를 나타내는 화합물(이하 「화합물 (1a)」라 함)은, 예를 들면 하기 반응식 2로 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008042530118-PCT00023
[식 중, R1, R2, R3 및 A1은, 화학식 1에서 정의된 바와 같음]
화합물 (1a)는 화합물 (4) 또는 카르복실기에 있어서의 그 반응성 유도체 및 화합물 (5) 또는 아미노기 또는 이미노기에 있어서의 그 반응성 유도체를 반응시키는 것에 의해 제조된다.
화합물 (4)의 바람직한 반응성 유도체로서는, 산할로겐화물, 산무수물, 활성화아미드, 활성화에스테르 등을 들 수 있다. 반응성 유도체의 바람직한 예로서는, 산염화물; 산아지드화물; 예를 들면 디알킬 인산, 페닐 인산, 디페닐 인산, 디벤질 인산, 할로겐화 인산 등의 치환된 인산, 디알킬아인산, 아황산, 티오황산, 황산, 예를 들면 메탄술폰산 등의 술폰산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산, 2-에틸부티르산, 트리클로로아세트산 등의 지방족카르복실산 또는 예를 들면 벤조산 등의 방향족카르복실산과 같은 산과의 혼합산 무수물; 대칭 산무수물; 이미다졸, 4-치환 이미다졸, 디메틸피라졸, 트리아졸 또는 테트라졸과의 활성화 아미드; 또는 예를 들면, 시아노메틸에스테르, 메톡시메틸에스테르, 디메틸이미노메틸에스테르, 비닐에스테르, 프로파르길에스테르, p-니트로페닐에스테르, 2,4-디니트로페닐에스테르, 트리클로로페닐에스테르, 펜타클로로페닐에스테르, 메실페닐에스테르 등의 활성화에스테르, 또는 예를 들면 N,N-디메틸히드록실아민, 1-히드록시-2-(1H)-피리돈, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등의 N-히드록시 화합물과의 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체는 사용하여야 할 화합물 (4)의 종류에 따라서 바람직하게 선택할 수 있다.
상기 반응에 있어서 화합물 (4)를 유리산의 형태 또는 그의 염의 형태로 사용하는 경우에는, 축합제의 존재 하에 반응을 행하는 것이 바람직하다. 축합제로서는, 이 분야에서 공지된 것을 널리 사용할 수 있고, 예를 들면, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-모르폴리노에틸카르보디이미드; N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드; N,N'-디에틸카르보디이미드; N,N'-디이소프로필카르보디이미드; N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 및 그의 염산염; N,N'-카르보닐비스(2-메틸이미다졸); 펜타메틸렌케텐-N-시클로헥실이 민; 디페닐케텐-N-시클로헥실이민; 에톡시아세틸렌, 1-알콕시-1-클로로에틸렌; 아인산트리알킬; 폴리인산에틸; 폴리인산이소프로필; 옥시 염화인 (염화포스포릴); 삼 염화인; 포스포릴아지드화디페닐; 염화티오닐; 염화옥살릴; 예를 들면 클로로포름산에틸, 클로로포름산이소프로필 등의 할로포름산저급 알킬; 트리페닐포스핀; 2-에틸-7-히드록시벤즈이소옥사졸륨염; 2-에틸-5-(m-술포페닐)이소옥사졸륨히드록시드 분자내염; 헥사플루오로인산벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄; 1-(p-클로로벤젠술포닐옥시)-6-클로로-1H-벤조트리아졸; N,N-디메틸포름아미드와 염화티오닐, 포스겐, 클로로포름산트리클로로메틸, 옥시 염화인 등과의 반응에 의해서 제조된 소위 빌스마이어 시약 등을 들 수 있다. 또한, 상기 축합제의 존재 하에서, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 등의 활성 에스테르화제의 존재 하에서 반응을 행하는 것이 또한 바람직하다.
화합물 (5)의 바람직한 반응성 유도체로서는, 화합물 (5)와 알데히드, 케톤 등과 같은 카르보닐 화합물과의 반응에 의해서 생성하는 쉬프의 염기형 이미노 또는 그의 에나민형 호변 이성체; 화합물 (5)와 비스(트리메틸실릴)아세트아미드, 모노(트리메틸실릴)아세트아미드, 비스(트리메틸실릴)요소 등과 같은 실릴 화합물과의 반응에 의해서 생성하는 실릴 유도체; 화합물 (5)와 삼 염화인 또는 포스겐 등과의 반응에 의해서 생성되는 유도체 등을 들 수 있다.
본 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 주지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매; n-펜탄, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산 등의 탄화 수소계 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
이 반응은, 염기의 존재 하에서 행할 수 있다. 염기로서는, 공지된 무기염기 및 유기염기를 널리 사용할 수 있다. 무기염기로서는, 예를 들면, 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 저급 알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등)을 들 수 있다. 유기염기로서는, 예를 들면, 트리알킬아민[예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등], 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 또한, 이들 염기가 액상인 경우, 용매로서 겸용할 수 있다.
이들 염기는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기의 사용량은, 화합물 (4) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.1 내지 3 몰이다.
상기 반응식 1에서의 화합물 (4)과 화합물 (5)의 사용 비율은, 통상적으로 후자에 대하여 전자를 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰 정도로 사용한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로, 냉각 하, 실온 하 또는 가열 하에서 반응이 행해질 수 있다. 바람직하게는, 실온 내지 100℃의 온도 조건 하에서 30분 내지 30시간, 바람직하게는 30분 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 반응에 있어서, 출발 원료로서 이용되는 화합물 (4)는, 입수가 용이한 공지된 화합물이다. 화합물 (5)은 신규 화합물을 포함한다. 화합물 (5)의 제조 방법에 관해서는 후술한다(반응식 10).
화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 중, W가 -Y1-A1-으로 표시되는 2가의 기를 나타내고, Y1이 -C(=O)-를 나타내고, A1이 저급 알콕시카르보닐기를 1개 갖는 저급 알킬렌기를 나타내는 화합물(이하 「화합물 (1b)」이라 함)은, 예를 들면 하기 반응식 3에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008042530118-PCT00024
[식 중, R1 및 R2는, 화학식 1에서 정의된 바와 같고, R7 및 R8은 각각 독립적으로 저급 알킬기를, A1a는, C1 -5 알킬렌기를 나타냄]
화학식 1b에 있어서의 -C00R8기는, 화학식 1에 있어서 A1로 정의되는 저급 알콕시카르보닐기와 동일한 것이다. R7로 정의되는 저급 알킬기는, 상술한 저급 알킬기와 동일한 것일 수 있다.
A1a로 표시되는 C1 -5 알킬렌기로서는, 예를 들면 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2,2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌기 등의 탄소수 1 내지 5의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬렌기를 들 수 있다 .
화합물 (1b)은, 화합물 (6)과 화합물 (7)을 반응시킴으로써 제조된다.
본 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤등의 케톤계 용매; 테트라히드로프란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매: 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매: 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
이 반응은, 통상적으로, 적당한 염기의 존재 하에 행할 수 있다. 염기로서는, 공지된 무기염기 및 유기염기를 널리 사용할 수 있다. 무기염기로서는, 예를 들면, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 저급 알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드, 나트륨tert-펜톡시드 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등을 들 수 있다. 유기염기로서는, 예를 들면, 트리알킬아민[예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등], 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 또한, 이들 염기가 액상인 경우, 용매로서 겸용할 수 있다. 이들 염기는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기의 사용량은, 화합물 (6) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
화합물 (6)과 화합물 (7)의 사용 비율은, 통상적으로 후자에게 대하여 전자를 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰 정도로 사용한다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로, 냉각 하, 실온 하 또는 가열 하에서 반응이 행해질 수 있다. 바람직하게는, 실온 내지 150℃의 온도 조건 하에서 30분 내지 60시간, 바람직하게는 1 내지 30시간 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 반응에 있어서, 출발 원료로서 이용되는 화합물 (6)은, 입수가 용이한 공지된 화합물이다. 화합물 (7)은, 신규 화합물을 포함한다. 화합물 (7)의 제조 방법에 관해서는 후술한다(반응식 11).
화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 중, W가 -Y1-A1-으로 표시되는 2가의 기를 나타내고, A1이 저급 알킬렌기를 나타내는 화합물(이하 「화합물 (1d)」이라 함)은, A1이 저급 알콕시카르보닐기를 갖는 저급 알킬렌기를 나타내는 대응 화합물(이하 「화합물 (1c)」라 함)으로부터, 하기 반응식 4에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008042530118-PCT00025
[식 중, R1, R2 및 Y1은, 화학식 1에서 정의된 바와 같고, A1b는 저급 알콕시카르보닐기를 갖는 저급 알킬렌기를, A1c는 저급 알킬렌기를 각각 나타냄]
화합물 (1d)은, 화합물 (1c)을 가수분해 탈탄산 반응시킴으로써 제조된다.
본 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매, 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있다.
화합물 (1c)의 가수분해 탈탄산은, 통상적으로, 산성조건 하에서 행해진다. 예를 들면, 화합물 (1c)을 적당한 용매에 현탁 또는 용해한 액에, 산을 가하고, 0 내지 120℃에서 교반함으로써 행해진다.
사용되는 산으로서는, 예를 들면, 트리플루오로아세트산, 아세트산 등의 유기산, 염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산 등의 무기산 등을 들 수 있다. 이들 산중, 유기산은, 그 자체가 반응 용매로서도 겸용할 수 있다.
산의 사용량은, 화합물 (1c) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 30 몰, 바람직하게는 0.5 내지 10 몰이다.
반응 온도는, 통상적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 실온 내지 110℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 12시간, 보다 바람직하게는 1 내지 8시간이다.
화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 중, R1이 히드록시기가 치환된 페닐기인 본 발명 화합물(이하 「화합물 (1f)」이라 함)은, R1이 보호된 히드록시기가 치환된 페닐기인 대응 화합물(이하 「화합물 (1e)」이라 함)으로부터, 하기 반응식 5에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008042530118-PCT00026
[식 중, R2 및 W는, 화학식 1에서 정의된 바와 같고, R9는 보호된 히드록시기를 나타내고, R10는, 화학식 1에 있어서 R1로 정의된 아릴기 상의 치환기 (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9) 또는 (1-10)과 동일한 기를 나타낸다. m은 1 내지 5를, q은 0 내지 4를 각각 나타낸다. m개의 R9는, 동일하거나 상이할 수 있다. q개의 R10는, 동일하거나 상이할 수 있다. 다만, m+q≤5를 만족하는 것으로 함]
화합물 (1f)은, 화합물 (1e)을 히드록시 보호기의 제거 반응을 시키는 것에 의해 제조할 수 있다.
제거 반응에는, 가수분해, 수소화 분해 등의 관용의 방법을 적용할 수 있다.
본 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로프란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매를 들 수 있다.
(i) 가수분해:
가수분해는, 염기 또는 산(루이스산을 포함함)의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다.
염기로서는, 공지된 무기염기 및 유기염기를 널리 사용할 수 있다. 바람직한 무기염기로서는, 예를 들면 알칼리 금속(예를 들면 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토금속(예를 들면 마그네슘, 칼슘 등), 이들의 수산화물, 탄산염 또는 탄산수소염 등을 들 수 있다. 바람직한 유기염기로서는, 예를 들면, 트리알킬아민(예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민 등), 피콜린, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]논-5-엔 등을 들 수 있다.
산으로서는, 공지된 유기산 및 무기산을 널리 사용할 수 있다. 바람직한 유 기산으로서는, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산 등의 지방산; 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 트리할로아세트산 등을 들 수 있다. 바람직한 무기산으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 염화수소, 브롬화수소 등을 들 수 있다. 루이스산으로서는, 예를 들면, 삼불화붕소에테르 착체, 삼브롬화붕소, 염화알루미늄, 염화제이철 등을 들 수 있다.
산으로서 트리할로아세트산 또는 루이스산을 이용하는 경우에는, 양이온 포착제(예를 들면 아니솔, 페놀 등)의 존재 하에서 실시하는 것이 바람직하다.
염기 또는 산의 사용량은, 가수분해에 필요한 양인 한, 특별히 제한되지 않는다.
반응 온도는, 통상적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 80℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 12시간, 보다 바람직하게는 1 내지 8시간이다.
(ii) 수소화 분해:
수소화 분해에는, 공지된 수소화 분해 방법을 넓게 적용할 수 있다. 이러한 수소화 분해 방법으로서는, 예를 들면, 화학 환원, 접촉 환원 등을 들 수 있다.
화학 환원에 사용되는 바람직한 환원제는, 수소화물(예를 들면 요오드화수소, 황화수소, 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨 등) 또는 금속(예를 들면 주석, 아연, 철 등) 또는 금속 화합물 (예를 들면 염화 크롬, 아세트산 크롬 등)과 유기산 또는 무기산(예를 들면 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔술폰산, 염산, 브롬화수소산 등)과의 조합 이다.
접촉 환원에 사용되는 바람직한 촉매는, 백금 촉매(예를 들면 백금판, 해면상 백금, 백금흑, 콜로이드형 백금, 산화백금, 백금선 등), 팔라듐 촉매(예를 들면 해면상 팔라듐, 팔라듐흑, 산화팔라듐, 팔라듐탄소, 팔라듐/황산바륨, 팔라듐/탄산바륨 등), 니켈 촉매(예를 들면 환원니켈, 산화니켈, 레이니-니켈 등), 코발트 촉매(예를 들면 환원코발트, 레이니-코발트 등), 철 촉매(예를 들면 환원철 등) 등이다.
또한, 화학 환원에 사용되는 상기 산이 액상인 경우에는, 이들을 용매로서 겸용할 수 있다.
화학 환원에 이용되는 환원제 및 접촉 환원에 이용되는 촉매의 사용량은, 특별히 제한이 없고, 통상적인 사용량일 수 있다.
반응 온도는, 통상적으로 0 내지 120℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃, 보다 바람직하게는 실온 내지 80℃이다. 반응 시간은, 통상적으로 30분 내지 24시간, 바람직하게는 30분 내지 10시간, 보다 바람직하게는 30분 내지 4시간이다.
화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 중, R1이 R11O-기가 치환된 페닐기인 본 발명 화합물(이하 「화합물 (1g)」라 함)은, 화합물 (1f)로부터, 하기 반응식 6에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008042530118-PCT00027
[식 중, R2, W는, 화학식 1에서 정의된 바와 같고, R10, m 및 q은, 상기와 동일하고, X1은, 할로겐 원자 또는 할로겐 원자와 동일한 치환 반응을 일으키는 기를, R11O는, 화학식 1에 있어서 R1로 정의된 아릴기 상의 치환기(1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9) 또는 (1-10)과 동일 기를 나타낸다. m개의 R11O는 동일하거나 상이할 수 있음]
화합물 (8)에 있어서, X1로 표시되는 할로겐 원자는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
X1로 표시되는, 할로겐 원자와 동일한 치환 반응을 일으키는 기로서는, 예를 들면, 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 아랄킬술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
저급 알칸술포닐옥시기로서는, 구체적으로는, 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, n-프로판술포닐옥시, n-부탄 술포닐옥시, tert-부탄술포닐옥시, n-펜탄술포닐옥시, n-헥산술포닐옥시기 등의 탄소수가 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알칸술포닐옥시기 등을 예시할 수 있다.
아릴술포닐옥시기로서는, 예를 들면, 페닐술포닐옥시기, 나프틸술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 이들 페닐환 상에는, 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자에서 선택된 치환기를 1 내지 3개 가질 수 있다. 이러한 아릴술포닐옥시기의 구체예로서는, 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 2-니트로페닐술포닐옥시, 3-클로로페닐술포닐옥시 등을 예시할 수 있다. 나프틸술포닐옥시기의 구체예로서는, α-나프틸술포닐옥시, β-나프틸술포닐옥시기 등을 예시할 수 있다.
아랄킬술포닐옥시기로서는, 예를 들면 페닐환 상에 치환기로서 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상 알콕시기, 니트로기 및 할로겐 원자로 이루어지는 군에서 선택된 기를 1 내지 3개 가질 수 있는 페닐 치환 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐옥시기, 나프틸기가 치환된 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄상의 알킬술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 상기 페닐 치환 알킬술포닐옥시기의 구체예로서는, 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 2-메톡시벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시 등을 예시할 수 있다. 상기 나프틸기가 치환된 알킬술포닐옥시기의 구체예로서는, α-나프틸메틸술포닐옥시, β-나프틸메틸술포닐옥시기 등을 예시할 수 있다.
화합물 (1g)는, 화합물 (1f)와 화합물 (8)을 반응시키거나, 또는 화합물 (1f)와 화합물 (8')을 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (1f)와 화합물 (8)의 반응에 관하여 설명한다.
화합물 (1f)와 화합물 (8)의 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로프란, 디옥산, 디에틸에테르, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (1f)와 화합물 (8)의 반응은, 통상적으로, 염기의 존재 하에서 행해진다. 염기로서는, 공지된 무기염기 및 유기염기를 사용할 수 있다. 무기염기로서는, 예를 들면, 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 저급 알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등을 들 수 있다. 유기염기로서는, 트리알킬아민[예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등], 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자 비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 또한, 이들 염기가 액상인 경우, 용매로서 겸용할 수 있다. 이들 염기는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기의 사용량은, 화합물 (1f) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
상기 반응은, 필요에 따라서, 반응 촉진제로서, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등의 요오드화 알칼리 금속을 반응계 내에 첨가하여 행할 수 있다.
화합물 (1f)와 화합물 (8)의 사용 비율은, 통상적으로 전자에 대하여 후자를 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰 정도로 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로, 냉각 하, 실온 하 또는 가열 하에서 반응이 행해질 수 있다. 바람직하게는, 실온 부근의 온도 조건 하에서 1 내지 30시간 반응시키는 것이 바람직하다.
다음으로, 화합물 (1f)와 화합물 (8')와의 반응에 관하여 설명한다.
화합물 (1f)와 화합물 (8')와의 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족탄화수소계 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
이 반응은, 통상적으로, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 디에틸아조디카르복실레이트 등의 아조디카르복실산디알킬에스테르류의 존재 하에서, 트리페닐포스핀, 트리(n-부틸)포스핀 등의 포스핀리간드의 공존 하에서 행해진다. 아조디카르복실산디알킬에스테르의 사용량은, 화학식 (1f)의 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다. 포스핀리간드의 사용량은, 화학식 (1f)의 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
화합물 (1f)과 화합물 (8')와의 반응은, 경우에 따라, 적당한 염기의 존재 하에 행할 수 있다. 염기로서는, 공지된 무기염기 및 유기염기를 널리 사용할 수 있다. 무기염기로서는, 예를 들면, 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 저급 알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등을 들 수 있다. 유기염기로서는, 예를 들면, 트리알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논- 5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 또한, 이들 염기가 액상인 경우, 용매로서 겸용할 수 있다. 이들 염기는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기의 사용량은, 화학식 (1f)의 화합물 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
화합물 (1f)와 화합물 (8')의 사용 비율은, 통상적으로 전자에 대하여 후자를 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰 정도로 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로, 냉각 하, 실온 하 또는 가열 하에서 반응이 행해질 수 있다. 바람직하게는, 실온 부근의 온도 조건 하에서 1 내지 30시간 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 반응에 있어서, 출발 원료로서 이용되는 화합물 (8) 및 (8')는, 모두 입수가 용이한 공지된 화합물이다.
화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 중, W가 -Y1-A1-으로 표시되는 2가의 기를 나타내고, Y1이 -C(=O)를 나타내고, A1이 저급 알케닐렌기를 나타내는 화합물(이하 「화합물 (1h)」이라 함)은, 예를 들면 하기 반응식 7에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008042530118-PCT00028
[식 중, R1 및 R2는, 화학식 1에서 정의돤 바와 같고, A1d는 C2 - 4알케닐렌기, C1 - 4알킬렌기, 또는 직접 결합을 나타냄]
C2 - 4알케닐기 및 C1 - 4알킬렌기는 각각 직쇄상 또는 분지쇄상일 수 있다. -CH=CH-A1d-가 화학식 1에 있어서 A1로 정의된 저급 알케닐렌기에 해당한다.
화합물 (1h)은, 화합물 (9)과 화합물 (10)을 반응시킴으로써 제조된다.
본 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로프란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
이 반응은, 염기의 존재 하에서 행할 수 있다. 염기로서는, 공지된 무기염기 및 유기염기를 널리 사용할 수 있다. 무기염기로서는, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄 산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 저급 알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등을 들 수 있다. 유기염기로서는, 예를 들면, 트리알킬아민[예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등], 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 또한, 이들 염기가 액상인 경우, 용매로서 겸용할 수 있다. 이들 염기는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기의 사용량은, 화합물 (9) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
화합물 (9)과 화합물 (10)의 사용 비율은, 통상적으로 전자에 대하여 후자를 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰 정도로 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로, 냉각 하, 실온 하 또는 가열 하에서 반응이 행해질 수 있다. 바람직하게는, 실온 내지 150℃의 온도 조건 하에서 30분 내지 60시간, 바람직하게는 1 내지 30시간 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 반응에 있어서, 출발 원료로서 이용되는 화합물 (9) 및 (10)은, 모두 입수가 용이한 공지된 화합물이다.
화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 중, W가 -Y1-A1-으로 표시되는 2가의 기를 나타내고, A1이 저급 알킬렌기를 나타내는 화합물(이하 「화합물 (1j)」이라 함) 은, A1이 저급 알케닐렌기를 나타내는 화합물(이하 「화합물 (1i)」이라 함)으로부터, 하기 반응식 8에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008042530118-PCT00029
[식 중, R1 및 R2는, 화학식 1에서 정의된 바와 같고, Y1은, 상기와 동일하고, A1e는 저급 알케닐렌기, A1f는 저급 알킬렌기를 나타냄]
화합물 (1j)은, 화합물 (1i)을 수소화 분해함으로써 제조된다.
이 반응은, 상기 반응식 5에 있어서 화합물 (1e)을 수소화 분해하여 화합물 (1f)을 얻는 반응와 동일한 반응 조건 하에서 행해진다. 따라서, 사용할 시약 및 반응 조건(예를 들면 용매, 반응 온도 등)에 관해서는, 반응식 5에 기재된 수소화 분해 시와 동일하게 사용할 수 있다.
Figure 112008042530118-PCT00030
[식 중, R2 및 W는, 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X는 상기와 동일함]
화합물 (11)의 할로겐화 반응은, 적당한 용매 내에, 할로겐화제의 존재 하에 행해진다. 여기서 사용되는 할로겐화제로서는, 예를 들면, 브롬, 염소 등의 할로겐분자, 염화요오드, 술푸릴클로라이드, 브롬화제이구리 등의 구리 화합물, N-브로모숙신산이미드, N-클로로숙신산이미드 등의 N-할로겐화숙신산이미드 등을 들 수 있다. 사용되는 용매로서는, 예를 들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류, 아세트산, 프로피온산 등의 지방산, 이황화탄소 등을 들 수 있다. 할로겐화제는, 화합물 (11)에 대하여 통상적으로 등몰 내지 10배 몰량, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰량 사용하는 것이 바람직하다. 상기 반응은, 통상적으로 0℃ 내지 용매의 비점 온도, 바람직하게는 0 내지 100℃ 부근에서 통상적으로 5분 내지 20시간 정도로 종료한다.
출발 원료로서 이용되는 화합물 (5) 중, R3이 수소 원자를 나타내는 화합물(이하, 「화합물 (5a)」라 함)은, 하기 반응식 10에 나타내는 방법에 의해 제조된다.
Figure 112008042530118-PCT00031
[식 중, R1 및 A1은, 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X2 및 X3은, 각각 독립적으로 상술한 할로겐 원자 또는 할로겐 원자와 동일한 치환 반응을 일으키는 기를 나타내고, M은 알칼리 금속을 나타냄]
M으로 표시되는 알칼리 금속으로서는 나트륨, 칼륨 등을 예시할 수 있다.
화합물 (14)는, 화합물 (12)와 화합물 (13)을 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (12)와 화합물 (13)의 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄 화수소계 용매; 또는 다른 유기용매 등을 들 수 있다.
화합물 (12)와 화합물 (13)의 사용 비율은, 통상적으로 전자에 대하여 후자를 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰 정도로 사용할 수 있다. 화합물 (12)와 화합물 (13)의 반응은, 통상적으로 실온 내지 200℃, 바람직하게는 실온 내지 150℃에서, 30분 내지 60시간, 바람직하게는 1 내지 30시간 교반을 지속함으로써 행해진다.
화합물 (16)은, 화합물 (15)와 화합물 (14)를 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (15)와 화합물 (14)의 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (15)와 화합물 (14)의 반응은, 필요에 따라서, 반응 촉진제로서, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등의 요오드화 알칼리 금속을 반응계 내에 첨가하여 행할 수 있다.
화합물 (15)와 화합물 (14)의 사용 비율은, 통상적으로 전자에 대하여 후자를 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰 정도로 사용할 수 있다.
화합물 (15)와 화합물 (14)의 반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로, 냉각 하, 실온 하 또는 가열 하에서 반응이 행해질 수 있다. 바람직하게는, 실온 내지 100℃에서 1 내지 60시간, 바람직하게는 1 내지 30시간 반응시키는 것이 바람직하다.
화합물 (15)와 화합물 (14)의 반응에 있어서, 화합물 (15) 대신에, 프탈이미드를 이용하여, 염기의 존재 하에 반응을 행할 수 있다. 염기로서는, 공지된 무기염기 및 유기염기를 널리 사용할 수 있다. 무기염기로서는, 예를 들면, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 저급 알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등을 들 수 있다. 유기염기로서는, 예를 들면, 트리알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다.
염기의 사용량은, 화합물 (14) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
화합물 (5a)은, 화합물 (16)과 화합물 (17)을 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (16)과 화합물 (17)의 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매, 또는 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (16)과 화합물 (17)의 사용 비율은, 통상적으로 전자에 대하여 후자를 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰 정도로 사용할 수 있다.
화합물 (16)과 화합물 (17)의 반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로, 냉각 하, 실온 하 또는 가열 하에서 반응이 행해질 수 있다. 바람직하게는, 실온 부근의 온도 조건 하에서 1 내지 30시간 반응시키는 것이 바람직하다.
Figure 112008042530118-PCT00032
[식 중, R1은, 화학식 1에서 정의된 바와 같고, R8 및 A1a는, 상기와 동일하고, X4는 상술한 할로겐 원자 또는 할로겐 원자와 동일한 치환 반응을 일으키는 기를 나타내고, R12는 저급 알킬기를 나타냄]
화합물 (20)은 화합물 (18)과 화합물 (19)를 반응시킴으로써 제조된다.
화합물 (18)과 화합물 (19)의 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매; 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, N-메틸피롤리돈 등의 비양성자성 극성 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (18)과 화합물 (19)의 반응은, 통상적으로, 적당한 염기의 존재 하에 행할 수 있다. 염기로서는, 공지된 무기염기 및 유기염기를 널리 사용할 수 있다. 무기염기로서는, 예를 들면, 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 저급 알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드, 나트륨tert-부톡시드 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등을 들 수 있다. 유기염기로서는, 예를 들면, 트리알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 또한, 이들 염기가 액상인 경우, 용매로서 겸용할 수 있다.
이들 염기는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
염기의 사용량은, 화합물 (18) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
상기 반응식 11에서의 화합물 (18)과 화합물 (19)의 사용 비율은, 통상적으로 전자에 대하여 후자를 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰 내지 5배 몰 정도로 사용할 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로, 냉각 하, 실온 하 또는 가열 하에서 반응이 행해질 수 있다. 바람직하게는, 실온 내지 100이 온도 조건 하에서 30분 내지 60시간, 바람직하게는 1 내지 30시간 반응시키는 것이 바람직하다.
화합물 (7)은, 화합물 (20)을 가수분해 탈탄산 반응시킴으로써 제조된다. 화합물 (20)의 가수분해 탈탄산 반응은, 후술된 참고예 48에 기술된 방법 또는 이것과 동일한 방법으로 실시할 수 있고, 또한, 상술한 반응식 4에 나타내어진 방법 또는 이것과 동일한 방법으로 실시할 수 있다.
Figure 112008042530118-PCT00033
[식 중, R1은, 화학식 1에서 정의된 바와 같고, X2 및 A1d는, 상기와 동일함]
화합물 (10)은, 화합물 (21)을 산화 반응시킴으로써 제조된다. 이 반응은 후술된 참고예 64에 기술된 방법 또는 이것과 동일한 방법으로 실시할 수 있고, 본 반응은, 통상적으로, 반응에 악영향을 미치지 않는 관용의 용매 중에서 행해진다. 용매로서는, 예를 들면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 트리플루오로에탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올계 용매: 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤계 용매; 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸에테르, 디글라임 등의 에테르계 용매; 아세트산메틸, 아세트산에틸 등의 에스테르계 용매; 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아 미드, 디메틸술폭시드 등의 비양성자성 극성 용매; 염화메틸렌, 염화에틸렌 등의 할로겐화탄화수소계 용매; 또는 다른 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
이 반응은, 통상적으로, 디메틸술폭시드, 헥사메틸렌테트라민, 트리에틸아민-N-옥사이드 등의 산화제를 사용하여 행해진다.
이 반응은, 경우에 따라, 적당한 염기의 존재 하에 행할 수 있다. 염기로서는, 공지된 무기염기 및 유기염기를 널리 사용할 수 있다. 무기염기로서는, 예를 들면, 알칼리 금속(예를 들면, 나트륨, 칼륨 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등), 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등), 알칼리 금속 저급 알콕시드(예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 등), 알칼리 금속 수소화물(예를 들면, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등) 등을 들 수 있다. 유기염기로서는, 예를 들면, 트리알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU) 등을 들 수 있다. 또한, 이들 염기가 액상인 경우, 용매로서 겸용할 수 있다. 이들 염기는, 1종 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용된다.
산화제의 사용량은, 화합물 (21) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0 5 내지 6 몰이다.
염기의 사용량은, 화합물 (21) 1 몰에 대하여, 통상적으로 0.5 내지 10 몰, 바람직하게는 0.5 내지 6 몰이다.
상기 반응은, 필요에 따라서, 반응 촉진제로서, 요오드화칼륨, 요오드화나트륨 등의 요오드화 알칼리 금속을 반응계 내에 첨가하여 행할 수 있다.
반응 온도는 특별히 한정되지 않으며, 통상적으로, 냉각 하, 실온 하 또는 가열 하에서 반응이 행해질 수 있다. 바람직하게는, 실온 내지 120℃에서, 30분 내지 30시간 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 각 반응식에 있어서 이용되는 원료 화합물은, 적당한 염일 수 있고, 또한 각 반응에서 얻어질 목적 화합물도 적당한 염을 형성할 수 있다.
상기 각 반응식으로 얻어지는 각각의 목적 화합물은, 반응 혼합물을, 예를 들면, 냉각한 후, 여과, 농축, 추출 등의 단리 조작에 의해서 조반응 생성물을 분리하여, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등의 통상적인 정제 조작에 의해서, 반응 혼합물로부터 단리 정제할 수 있다.
화합물 (1)의 바람직한 염은, 제약학적으로 허용되는 염으로서, 예를 들면, 알칼리 금속염(예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예를 들면 칼슘염, 마그네슘염 등) 등의 금속염, 암모늄염, 탄산 알칼리 금속(예를 들면, 탄산리튬, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘 등), 탄산수소 알칼리 금속(예를 들면, 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등), 알칼리 금속수산화물(예를 들면, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화세슘 등) 등의 무기염기의 염; 예를 들면, 트리(저급)알킬아민(예를 들면, 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-에틸디이소프로필아민 등), 피리딘, 퀴놀린, 피페리딘, 이미다졸, 피콜린, 디메틸아미노피리딘, 디메틸아닐린, N-(저급)알킬-모르폴린(예를 들면, N-메틸모르폴린 등), DBN, DBU, DA BC0 등의 유기염기의 염; 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산의 염; 포름산, 초산염, 프로피온산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 푸마르산염, 말레산염, 유산염, 말산염, 시트르산염, 타르타르산염, 시트르산염, 탄산염, 피크르산염, 메탄술폰산염, 에탄술포디산염, p-톨루엔술폰산염, 글루탐산염 등의 유기산의 염 등을 들 수 있다.
또한, 각 반응식에 있어서 나타내어진 원료 및 목적 화합물은 용매화물(예를 들면, 수화물, 에탄올레이트 등)을 포함한다. 바람직한 용매화물로서는 수화물을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에는, 기하이성체, 입체이성체, 광학이성체 등의 이성체가 포함된다.
약효 효과 및 용도
화학식 1로 표시되는 화합물, 그의 광학 활성체, 또는 이들의 염(이하, 이들을 「본 발명 화합물」이라 기재함)는, PDE4에 대한 특이적인 억제 작용을 갖고 있고, PDE4 저해제의 활성 성분으로서 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은, 그 PDE4에 대한 특이적 저해 작용에 기초하여, 각종 질병의 예방 또는 치료제로서 이용되는 의약 조성물의 활성 성분으로서 유용할 수 있다. 구체적으로는, PDE4에 대한 특이적 저해 작용에 기초하여 예방 또는 치 료 효과가 얻어지는 질병으로서, 여러가지 발병기원의 급성 및 만성(특히 염증성 및 알레르겐 유발의) 기도 질병(예를 들면 기관지 천식, 만성폐색성폐질환 등); 피부병(특히, 증식성, 염증성 및 알레르기성 질환)(예를 들면, 건선(심상성), 독성 및 알레르기성 접촉 습진, 아토피성 피부염, 원형탈모증, 및 다른 증식성, 염증성 및 알레르기성피부병); 알츠하이머형 및 파킨슨씨병 등에 관련된 학습, 기억 및/또는 인식 장해 등의 신경 기능 이상에 관련된 질환; 정신 기능 이상에 관련된 질환(예를 들면, 조울병, 정신 분열증, 불안증 등); 전신 또는 국소의 관절질환(예를 들면, 변형성무릎관절증, 관절류마티스 등); 위장관에서의 미만성 염증(예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염); 상기도(인두강, 코)역 및 인접부(부비강, 눈)에서의 알레르기성 및/또는 만성, 면역 매개 염증성 질환(예를 들면, 알레르기성 비염/부비강염, 만성비염/부비강염, 알레르기성 결막염) 등이 예시된다. 이들 중에서도, 본 발명 화합물은 아토피성 피부염에 대해서 특히 효과적인 예방 또는 치료 효과를 발휘할 수 있기 때문에, 상기 질환은 바람직한 예방 또는 치료 대상 질병의 하나이다.
본 발명 화합물을, PDE4 저해제, 또는 상기 각종 질병의 예방 또는 치료제로서 사용하는 경우, 경구제, 주사제, 외용제 등의 제형으로 사용된다.
경구제로 하는 경우, 예를 들면, 산제, 정제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 필름제, 트로키, 액제 등의 임의의 형태로 제조할 수 있다. 경구제는, 제약학적으로 허용되는 기재나 담체를 함유할 수 있고, 또한 필요에 따라서, 결합제, 붕해제, 활택제, 습윤화제, 완충제, 보존제, 향료 등을 임의로 함유할 수 있다.
또한, 주사제로 하는 경우, 생리 식염수나 포도당 수용액 등에 용해한 수용액, 또는 수성현탁액의 형태로 제조할 수 있다.
또한, 외용제로 하는 경우, 예를 들면, 액제, 유제, 로션, 리니멘트제, 유탁액, 현탁액, 크림, 연고 등의 임의의 형태로 제조할 수 있다. 외용제는, 통상적으로 외용제에 배합되는 각종 담체, 기재 또는 첨가제, 예를 들면 수분, 유성 성분, 계면활성제, 가용화 성분, 유탁제, 색소(염료, 안료),향료, 방부제, 살균제, 증점제, 산화 방지제, 킬레이트제, pH 조정제, 방취제 등을 임의로 함유할 수 있다.
본 발명 화합물을 PDE4 저해제, 또는 상기 각종 질병의 예방 또는 치료제로서 사용하는 경우, 본 발명 화합물의 유효 투여량 및 투여 횟수에 관해서는, 사용하는 화합물의 종류, 투여 대상자의 연령이나 체중, 증상, 사용 목적 등에 따라서 달라서 일률적으로 규정할 수 없지만, 예를 들면, 성인 1일당의 투여량을 본 발명 화합물 0.1 내지 1000 mg으로 하여, 1 일 1회 내지 수회로 나누어 투여하면 바람직하다.
또한, 다른 관점에서, 본 발명은 유효 투여량의 본 발명 화합물을 인간을 포함하는 포유 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 각종 질병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
또한, 본 발명 화합물에는, TNF-α 생성 억제 작용이 있기 때문에, TNF-α 생성 억제제의 활성 성분으로서도 유용하다. TNF-α 생성 억제 작용에 기초하는 각종 질병으로서는, 상술한 PDE4에 대한 특이적 저해 작용에 기초하여 예방 또는 치료 효과가 얻어지는 질병을 들 수 있다. 또한, 본 발명 화합물을 포함하는 TNF- α 생성 억제제에 있어서, 제형, 투여 방법, 투여량 등에 관해서는, 상기 PDE4 저해제, 및 예방 또는 치료제의 경우와 동일하다.
<발명의 효과>
본 발명 화합물은, PDE4에 대하여 특이적인 저해 작용을 나타내기 때문에, PDE4 저해제의 활성 성분으로서 유용하다.
또한, 본 발명 화합물은, PDE4에 대한 특이적 저해 작용에 기초하여, 아토피성 피부염을 비롯한 각종 질병의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
이하, 실시예를 들어서 본 발명을 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
이소바닐린산 25g을 메탄올 250㎖에 현탁하고, p-톨루엔술폰산 일수화물 1.5g을 가하고 밤새 가열환류하였다. 반응 종료 후 메탄올를 감압증류제거하고, 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 2회 세정한 후, 유기층을 분리하고 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 24.5g의 백색 결정 3-히드록시-4-메톡시벤조산메틸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63-7.58 (2H, m), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.63 (1H, s), 3.98 (3H, s), 3.90 (3H, s)
참고예 2
참고예 1에서 얻어진 3-히드록시-4-메톡시벤조산메틸 20g을 메탄올 200㎖에 용해시키고, 여기에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 24.6㎖ 및 벤질 브로마이드 21g을 가하고, 밤새 가열환류하였다. 반응액을 농축한 후, 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 포화식염수로 2회 세정한 후, 유기층을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과제거한 후, 여액을 감압농축함으로써, 25.5g의 백색 결정 3-벤질옥시-4-메톡시벤조산메틸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48-7.28 (5H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.17 (2H, s), 3.93 (3H, s), 3.87 (3H, s)
참고예 3
참고예 2에서 얻어진 3-벤질옥시-4-메톡시벤조산메틸 25g을 아세토니트릴 100㎖에 용해시키고, 수산화나트륨 11g을 물 100㎖에 용해시켜서 가하고, 40℃에서 5시간 가열교반하였다. 반응액을 빙냉하고, 진한 염산을 pH이 약 3이 될 때까지 가하고 침전 결정을 여과취득하였다. 여과취득한 결정을 감압건조함으로써, 22.1g의 백색 결정-벤질옥시-4-메톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48-7.29 (5H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.19 (2H, s), 3.95 (3H, s)
참고예 4
참고예 3에서 얻어진 3-벤질옥시-4-메톡시벤조산 20g을 디클로로메탄 200㎖에 현탁하고, 디메틸포름아미드 1 방울을 가하고, 빙냉교반 하에서 옥살릴클로라이드 8.1㎖를 적하하였다. 2시간 후, 반응액을 감압농축하고, 잔사를 테트라히드로푸란 50㎖에 용해시키고 28％ 암모니아수(빙냉교반)에 적하하였다. 얻어지는 혼합물을 1시간 교반한 후에 침전 결정을 여과취득하고, 감압건조함으로써, 19.9g의 백색 분말 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.28 (7H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.67 (2H, br s), 5.18 (2H, s), 3.93 (3H, s)
참고예 5
참고예 4에서 얻어진 3-벤질옥시-4-메톡시벤즈아미드 15g을 이소프로판올 450㎖에 현탁하고, 이것에 1,3-디클로로2-프로파논 13.9g을 가하고 밤새 가열환류하였다. 반응액을 약 절반량으로 감압농축하고, 이 농축액에 n-헥산 200㎖를 가하여 교반하였다. 침전 결정을 여과취득하고, 감압건조함으로써, 12.2g의 백색 분말 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73-7.71 (3H, m), 7.50-7.29 (5H, m), 6.95 (1H, d, J = 5.7Hz), 5.20 (2H, s), 4.56 (2H, s), 3.93 (3H, s)
참고예 6
참고예 5에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 11g을 에탄올 220㎖에 현탁하고, 요오드화나트륨 7.5g 및 프탈이미드칼륨 9.3g을 가하고 밤새 가열환류하였다. 반응액을 빙냉하고, 침전 결정을 여과취득하였다. 얻어진 조결정을 물 100㎖로 분산세정한 후에 여과취득하고, 얻어진 결정을 감압건조함으로써, 9.4g의 백색 분말 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.85 (2H, m) 7.76-7.69 (2H, m), 7.61-7.58 (3H, m) 7.46 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.39-7.26 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 9Hz), 5.18 (2H, s), 4.85 (2H, s), 3.90 (3H, s)
참고예 7
참고예 6에서 얻어진 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온 9g을 에탄올 200㎖에 현탁하고, 이것에 히드라진 일수화물 3.1㎖를 가하여 3시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 디클로로메탄 200㎖를 가하여 교반하고, 불용물을 여과제거하였다. 여액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카·후지 실리시아사 제조/디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 4.5g의 담황색 분말 [2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63-7.59 (2H, m) 7.53-7.46 (3H, m), 7.41-7.27 (3H, m) 6.94 (1H, d, J = 9Hz), 5.20 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.87 (2H, s), 2.14 (2H, br s)
참고예 8
참고예 1에서 얻어진 3-히드록시-4-메톡시-벤조산메틸 15g을 디메틸포름아미드 150㎖에 용해시키고, 이것에 탄산칼륨 34g 및 (브로모메틸)시클로프로판 22.2g을 가하고, 90℃에서 밤새 가열교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고 침전 결정을 여과취득하고, 과량의 물로 결정을 세정한 후, 얻어진 결정을 실온에서 감압건조함으로써, 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤조산메틸의 백색 결정 18.3g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.94-3.86 (8H, m), 1.43-1.29 (1H, m), 0.70-0.58 (2H, m), 0.45-0.30 (2H, m)
참고예 9
참고예 8에서 얻어진 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤조산메틸 18g을 이용하고, 참고예 3과 동일하게 하여 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤조산의 백색 결정 16.6g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.98-3.92 (8H, m), 1.43-1.29 (1H, m), 0.70-0.58 (2H, m), 0.46-0.35 (2H, m)
참고예 10
참고예 9에서 얻어진 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤조산 16.5g을 이용하고, 참고예 4와 동일하게 하여 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤즈아미드의 담황색 분말 16.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.75 (2H, br s), 3.97-3.89 (5H, m), 1.40-1.28 (1H, m), 0.69-0.62 (2H, m), 0.39-0.33 (2H, m)
참고예 11
참고예 10에서 얻어진 3-시클로프로필메톡시-4-메톡시벤즈아미드 13g을 이용하고, 참고예 5와 동일하게 하여 4-클로로메틸-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸의 담황색 분말 10.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.57 (2H, s), 3.97-3.90 (5H, m), 1.43-1.32 (1H, m), 0.71-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
참고예 12
참고예 11에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸 8g을 이용하고, 참고예 6과 동일하게 하여 2-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온의 백색 분말 10g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90-7.84 (2H, m), 7.76-7.69 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.85 (2H, s), 3.95-3.90 (5H, m), 1.41-1.31 (1H, m), 0.69-0.62 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
참고예 13
참고예 12에서 얻어진 2-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온 9.5g을 이용하고, 참고예 7과 동일하게 하여 [2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민의 백색 분말 5.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61-7.55 (1H, m), 7.53-7.50 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.96-3.87 (5H, m), 3.83 (2H, s), 1.41-1.33 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
참고예 14
참고예 1에서 얻어진 3-히드록시-4-메톡시벤조산메틸 5g을 디메틸포름아미드 100㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 11.3g 및 이소부틸브로마이드 5.64g을 가하고, 80℃에서 6시간 가열교반하였다. 반응액에 빙수를 가하고 침전 결정을 여과취득하고, 과량의 물로 결정을 세정한 후, 얻어진 결정을 실온에서 감압건조함으로써, 5.85g의 백색 분말 3-이소부톡시-4-메톡시벤조산메틸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.96 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.20-2.11 (1H, m), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz)
참고예 15
참고예 14에서 얻어진 3-이소부톡시-4-메톡시벤조산메틸 5.85g을 이용하고, 참고예 3과 동일하게 하여 3-이소부톡시-4-메톡시벤조산의 백색 분말 5.6g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.94 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.26-2.12 (1H, m), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz)
참고예 16
참고예 15에서 얻어진 3-이소부톡시-4-메톡시벤조산 5.5g을 이용하고, 참고예 4와 동일하게 하여 3-이소부톡시-4-메톡시벤즈아미드의 담황색 분말 5.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.78 (2H, br s), 3.91 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.25-2.11 (1H, m), 1.04 (6H, d, J = 6.6 Hz)
참고예 17
참고예 16에서 얻어진 3-이소부톡시-4-메톡시벤즈아미드 5g을 이용하고, 참 고예 5와 동일하게 하여 4-클로로메틸-2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸의 담황색 분말 3.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.57 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.27-2.13 (1H, m), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz)
참고예 18
참고예 17에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸 3.3g을 이용하고, 참고예 6과 동일하게 하여 2-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온의 백색 분말 4.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.84 (2H, m), 7.76-7.71 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.85 (2H, s), 3.89 (3H, s), 3.83 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.23-2.13 (1H, m), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz)
참고예 19
참고예 18에서 얻어진 2-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온 4.4g을 이용하고, 참고예 7과 동일하게 하여 [2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민의 백색 고체 2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60-7.51 (3H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.91 (3H, s), 3.87-3.84 (4H, m), 2.27-2.13 (1H, m), 1.71 (2H, br s), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz)
참고예 20
참고예 1에서 얻어진 3-히드록시-4-메톡시벤조산메틸 10 g을 이용하고, 참고예 14와 동일하게 하여 4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산메틸의 백색 분말 12.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.63 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.42 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.94 (3H, s), 3.91 (3H, s)
참고예 21
참고예 20에서 얻어진 4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산메틸 12g을 이용하고, 참고예 3과 동일하게 하여 4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산의 백색 분말 11.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.43 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.96 (3H, s)
참고예 22
참고예 21에서 얻어진 4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 11.5g을 이용하고, 참고예 4와 동일하게 하여 4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드의 백색 분말 10.8g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50 (1H, br s), 7.49 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.43 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (3H, s)
참고예 23
참고예 22에서 얻어진 4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 10.5g을 이용하고, 참고예 5와 동일하게 하여 4-클로로메틸-2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸의 담황색 분말 7.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.66 (1H, br s), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.56 (2H, s), 4.45 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (3H, s)
참고예 24
참고예 23에서 얻어진 4-클로로메틸-2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸 3g을 이용하고, 참고예 6과 동일하게 하여 2-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}이소인돌린-1,3-디온의 백색 분말 3.6g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.85 (2H, m), 7.76-7.64 (3H, m), 7.60 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.85 (2H, s), 4.43 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.91 (3H, s)
참고예 25
참고예 24에서 얻어진 2-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}이소인돌린-1,3-디온 3.6g을 이용하고, 참고예 7과 동일하게 하여 {2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}메틸아민의 백색 분말 1.93g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.52 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.46 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.83 (2H, s), 1.55 (2H, br s)
참고예 26
바닐린산에틸 9.5g을 이용하고, 참고예 14와 동일하게 하여 3-메톡시트(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산에틸의 백색 분말 11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.49-4.33 (4H, m), 3.93 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 27
참고예 26에서 얻어진 3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산에틸 12g을 47％ 브롬화수소산 120㎖에 현탁하고, 밤새 가열환류하였다. 반응액을 빙수에 붓고 침전 결정을 여과취득하고, 과량의 물로 세정한 후에 감압건조함으로써, 8.4g의 담홍색 분말 3-히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.66 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.55 (1H, br s), 4.50 (2H, q, J = 7.8 Hz)
참고예 28
참고예 27에서 얻어진 3-히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 8.4g을 에탄올 150㎖에 현탁하고, 진한 황산 0.5㎖를 가하고 밤새 가열환류하였다. 반응 종료 후 에탄올을 감압증류제거하고, 잔사를 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화한 후, 아세트산에틸로 추출하였다. 포화식염수로 2회 세정한 후, 유기층을 분리하여 감압농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 7.2g의 백색 결정 3-히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산에틸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66-7.60 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.54 (1H, s), 4.48 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 29
참고예 28에서 얻어진 3-히드록시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산에틸 7g을 이용하고, 참고예 14와 동일하게 하여 3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산에틸의 백색 분말 8.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.48 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.35 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.41-1.25 (4H, m), 0.69-0.60 (2H, m), 0.40-0.32 (2H, m)
참고예 30
참고예 29에서 얻어진 3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산에틸 8.5 g을 이용하고, 참고예 3과 동일하게 하여 3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산의 백색 분말 7.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.51 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.93 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.37-1.25 (1H, m), 0.69-0.60 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
참고예 31
참고예 30에서 얻어진 3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 7g을 이용하고, 참고예 4와 동일하게 하여 3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드의 백색 고체 7.35g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.48 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.28-7.25 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.48 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.37-1.25 (1H, m), 0.69-0.60 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
참고예 32
참고예 31에서 얻어진 3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 5g을 이용하고, 참고예 5와 동일하게 하여 4-클로로메틸-2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸의 백색 분말 3.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, s), 7.59-7.56 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.56 (2H, s), 4.48 (2H, q, J = 8.4 Hz), 1.35-1.26 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
참고예 33
참고예 32에서 얻어진 4-클로로메틸-2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸 0.85g을 이용하고, 참고예 6과 동일하게 하여 2-{2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}이소인돌린-1,3-디온의 백색 분말 0.6g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.91-7.84 (2H, m), 7.76-7.69 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.60-7.51 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.85 (2H, s), 4.46 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 1.35-1.24 (1H, m), 0.68-0.61 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m)
참고예 34
참고예 33에서 얻어진 2-{2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}이소인돌린-1,3-디온 0.55g을 이용하고, 참고예 7과 동 일하게 하여 {2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}메틸아민의 백색 분말 0.32g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61-7.52 (3H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.48 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.84 (2H, s), 1.56 (2H, br s), 1.35-1.24 (1H, m), 0.70-0.61 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
참고예 35
3,4-디에톡시벤즈아미드 2g을 이용하고, 참고예 5와 동일하게 하여 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸의 백색 분말 24.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.56 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 36
참고예 35에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸 8g을 이용하고, 참고예 6과 동일하게 하여 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온의 백색 분말 10g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.88 (2H, m), 7.72 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.54 (1H, d, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.85 (2H, s), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.47 (6H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 37
참고예 36에서 얻어진 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온 10g을 이용하고, 참고예 7과 동일하게 하여 [2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민의 백색 분말 5.7g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (1H, d, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.80 (1H, br s), 3.84 (2H, s), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 38
3,4-디메톡시벤즈아미드 2.0g을 이용하고, 참고예 5와 동일하게 하여 4-클로로메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸의 백색 분말 2.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.52 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.91 (3H, s)
참고예 39
참고예 38에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸 2.4g을 이용하고, 참고예 6과 동일하게 하여 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소 인돌린-1,3-디온의 백색 분말 2.3g을 얻었다.
참고예 40
참고예 39에서 얻어진 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온 2.3g을 이용하고, 참고예 7과 동일하게 하여 [2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민의 백색 분말 1.3g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, d, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.96 (3H, s), 3.93 (3H, s), 3.85 (2H, s), 1.81 (2H, br s)
참고예 41
4-디플루오로메톡시-3-히드록시벤즈알데히드 9g을 아세토니트릴 180㎖에 용해시키고, 이것에 탄산칼륨 13.1g 및 벤질브로마이드 8.6㎖를 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 불용물을 여과제거하고, 여액을 농축하여 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:아세트산에틸=1:1)으로 정제하여, 11.9g의 무색 유성 3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.21 (1H, s), 7.56 (1H, t, J = 74.1 Hz), 7.53-7.28 (7H, m), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.20 (2H, s)
참고예 42
참고예 41에서 얻어진 3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤즈알데히드 6g을 아 세톤 500㎖에 용해시키고, 이것에 과망간산칼륨 17g을 가하고 밤새 가열환류하였다. 반응액으로부터 아세톤을 증류제거하고, 잔사에 5N 수산화나트륨 100㎖를 가하고, 불용물을 여과제거하였다. 여액에 진한 염산을 가하여 pH를 약 3으로 하고, 침전 결정을 여과취득하였다. 얻어진 결정을 감압건조시킴으로써, 2.1g의 갈색 분말 3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.72 (2H, m), 7.73-7.32 (5H, m), 7.33-7.24 (1H, m), 6.67 (1H, t, J = 74.1 Hz), 5.20 (2H, s)
참고예 43
참고예 42에서 얻어진 3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시벤조산 2g을 디클로로메탄 40㎖에 현탁하고, 디메틸포름아미드 1 방울을 가하여 빙냉교반 하에서 옥살릴클로라이드 0.7 ㎖를 적하하였다. 2시간 후, 반응액을 감압농축하고, 잔사를 아세톤 5㎖에 용해시키고 28％ 암모니아수(빙냉교반)에 적하하였다. 반응액을 1시간 교반한 후, 침전 결정을 여과취득하고, 감압건조함으로써, 1.9g의 백색 분말 3-벤질옥시-4-디플로오로메톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.20 (7H, m), 6.63 (1H, t, J = 74.4 Hz), 5.19 (2H, s), 4.73 (2H, br s)
참고예 44
참고예 43에서 얻어진 3-벤질옥시-4-디플로오로메톡시벤즈아미드 1.8g을 이 소프로판올 50㎖에 현탁하고, 이것에 1,3-디클로로-2-프로파논 1.17g을 가하고 밤새 가열환류하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하였다. 얻어진 조결정을 이소프로판올로 재결정함으로써, 0.7g의 백색 분말 2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.48-7.32 (5H, m), 7.28-7.24 (1H, m), 6.63 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.21 (2H, s), 4.57 (2H, s)
참고예 45
참고예 44에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 0.37g을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화나트륨 0.23g 및 프탈이미드칼륨 0.27g을 가하여 4시간 가열환류하였다. 반응액을 농축하고, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 0.3g의 백색 분말 2-[2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90-7.84 (2H, m), 7.76-7.71 (4H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.47-7.30 (5H, m), 7.22 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.60 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.20 (2H, s), 4.87 (2H, s)
참고예 46
참고예 45에서 얻어진 2-[2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소인돌린-1,3-디온 0.3g을 에탄올 10㎖에 현탁하고, 이것에 히드라진 일수화물 0.1㎖를 가하여 2시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 석출한 불용물을 여과제거하였다. 여액을 감압농축함으로써, 0.13g의 무색 유성 [2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.31 (5H, m), 7.26-7.20 (1H, m), 6.62 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.21 (2H, s), 3.85 (2H, br s)
참고예 47
수소화나트륨 5.25g을 테트라히드로프란 150㎖에 현탁하고, 빙냉 하에서 말론산디메틸 14.4g을 테트라히드로푸란 75㎖에 용해시킨 용액을 15분에 걸쳐서 적하하였다. 30분간 교반한 후, 참고예 5에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 25g을 디메틸포름아미드 150㎖에 용해시키고 15분에 걸쳐서 적하하였다. 적하 종료 후, 50 내지 60℃ 하에서 4시간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 빙냉 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 30분간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르의 혼합액으로 재결정함으로써, 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]말론산디메틸의 백색 분말 26.5g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1H, s), 7.59-7.31 (7H, m), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 5.16 (2H, s), 3.90-3.84 (4H, m), 3.71 (6H, s), 3.04 (2H, d, J = 7.8 Hz)
참고예 48
참고예 47에서 얻어진 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]말론산디메틸 26.52g을 디메틸술폭시드 53㎖에 현탁하고, 이것에 염화리튬 2.62g 및 정제수 1.12㎖를 가하여 130℃에서 4시간 교반 하에서 수소화였다. 반응액을 방냉한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=3:1)함으로써, 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸의 백색 분말 16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62-7.59 (2H, m), 7.47 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.40-7.31 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.20 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.69 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 49
수소화나트륨 0.48g을 테트라히드로푸란 15㎖에 현탁하고, 이것에 말론산디 메틸 1.31g을 테트라히드로푸란 7.5㎖에 용해시킨 용액을 15분에 걸쳐서 적하하였다. 30분간 교반한 후, 참고예 32에서 얻어진 4-클로로메틸-2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸 3.0g을 디메틸포름아미드 15㎖에 용해시킨 용액을 15분에 걸쳐서 적하하고, 적하 종료 후에 50 내지 60℃에서 4시간 가열교반하였다. 반응액에 빙냉 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 30분간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 잔사에 디메틸술폭시드 8.0㎖, 염화리튬 0.35g 및 정제수 0.15㎖를 가하고, 130℃에서 4시간 가열교반하였다. 방냉 후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)함으로써, 3-{2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}프로피온산메틸의 무색 유성 물질 1.63g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56-7.53 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.47 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.69 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.2 Hz), 0.88 (1H, t, J = 6.6 Hz), 0.69-0.65 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m)
참고예 50
2-시클로프로필에탄올 0.5g 및 트리에틸아민 3.1㎖를 아세트산에틸 10㎖에 용해시키고, 빙냉교반 하에서 메탄술포닐클로라이드 0.75㎖를 적하하였다. 30분간 교반한 후, 반응액에 물을 가하여 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축함으로써, 메탄술폰산 2-시클로프로필에틸에스테르의 담황색 유성 물질 1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.29 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.03 (3H, s), 1.66 (2H, q, J = 6.6 Hz), 0.84-0.70 (1H, m), 0.54-0.47 (2H, m), 0.20-0.10 (2H, m)
참고예 51
2-시클로펜탄에탄올 2g을 이용하고, 참고예 50과 동일하게 하여 메탄술폰산2-시클로펜틸에틸에스테르의 담황색 유성 물질 3.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.24 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.03 (3H, s), 1.95-1.73 (5H, m), 1.70-1.48 (4H, m), 1.29-1.06 (2H, m)
참고예 52
참고예 50과 동일하게 하여 시클로펜탄메탄올 0.5g으로부터 메탄술폰산시클로펜틸메틸에스테르의 담황색 유성 물질 0.7g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.11 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.04 (3H, s), 2.38-2.23 (1H, m), 1.86-1.76 (2H, m), 1.74-1.53 (4H, m), 1.36-1.24 (2H, m)
참고예 53
1-(2-히드록시페닐)에타논 25g 및 탄산칼륨 76g을 아세토니트릴 500㎖에 현탁하고, 이것에 브롬화알릴 31㎖를 가하여 실온에서 48시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 불용물을 여과제거하고, 얻어진 여액을 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)함으로써, 34g의 담황색 유성 1-(2-알릴옥시페닐)에타논을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.46-7.40 (1H, m), 7.02-6.93 (2H, m), 6.15-6.02 (1H, m), 5.47-5.30 (2H, m), 4.66-4.61 (2H, m), 2.64 (3H, s)
참고예 54
3,4-디에톡시벤즈아미드 40g 및 5-브로모-4-옥소펜탄산메틸(3-브로모-4-옥소펜탄산메틸 약 35％ 포함함) 80g을 디메틸포름아미드 400㎖에 가하고, 16시간 동안 130℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하농축하고, 아세트산에틸로 희석하고, 이것에 아세트산에틸(500㎖) 및 포화 중탄산나트륨 용액(500㎖)의 혼합 용액을 교반하면서, 서서히 가하고, 또한 교반을 계속하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:8 내지 1:4)로 정제함으로써, 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸의 백색 분말 1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65-7.55 (2H, m), 7.51 (1H, s), 6.93 (1H,d, J = 8.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H,q, J = 6.9 Hz), 3.80 (3H,s), 3.00-2.90 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 55
3,4-디벤질옥시벤즈아미드 37.9g 및 1,3-디클로로-2-프로파논 28.8g을 이소프로판올 500㎖ 내에 현탁시켜, 3일간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 약 절반량까지 감압농축하고, 디이소프로필에테르 300㎖를 가하고, 석출된 결정을 여과취득하였다. 아세톤-메탄올-디이소프로필에테르로 재결정을 행하고, 얻어진 결정을 감압건조함으로써, 2-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)-4-클로로메틸옥사졸의 무색 분말 20.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50-7.28 (10H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.22 (2H ,s), 5.21 (2H, s), 4.55 (2H, s)
참고예 56
참고예 55에서 얻어진 2-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)-4-클로로메틸옥사졸 10g을 이용하고, 참고예 47와 동일하게 하여 2-[2-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)옥사졸-4-일메틸]말론산디메틸의 무색 유성 물질 12.3g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.58-7.27 (12H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.23-5.20 (4H, m), 3.89 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.75 (3H, s), 3.73 (3H, s), 3.18 (2H, d, J = 7.5 Hz)
참고예 57
참고예 56에서 얻어진 2-[2-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)옥사졸-4-일메틸]말론산디메틸 12.3g을 이용하고, 참고예 48과 동일하게 하여 3-[2-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸의 담홍색 분말 4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.57-7.27 (12H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.21 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.72 (2H, d, J = 7.2 Hz)
참고예 58
3-에톡시-4-메톡시벤즈아미드 29.4g 및 1,3-디클로로-2-프로파논 57g을 이용하고, 참고예 55와 동일하게 하여 4-클로로메틸-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸의 백색 분말 19.9g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.56 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (3H, s), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 59
3,4-디히드록시벤조산에틸 25g을 디메틸포름아미드 250㎖에 용해시키고, 빙냉교반 하에서 수소화나트륨 5.5g을 가하여 교반하였다. 얻어지는 혼합물에, 벤질브로마이드 16.3㎖를 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시킨 액을 적하하였다. 적하 종료 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여 15g의 조결정을 얻었다. 이 조결정을 (n-헥산 30㎖:아세트산에틸 15㎖)의 혼합액에 의해 재결정함으로써, 8.6g의 무색 판상 결정 3-벤질옥시-4-히드록시벤조산에틸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67-7.47 (2H, m), 7.41-7.30 (5H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.67 (1H, s), 5.16 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 60
참고예 59에서 얻어진 3-벤질옥시-4-히드록시벤조산에틸을 이용하고, 참고예 2와 동일하게 하여 3-벤질옥시-4-에톡시벤조산에틸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61-7.55 (2H, m), 7.45-7.27 (5H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.21 (2H, s), 4.34 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 61
참고예 60에서 얻어진 3-벤질옥시-4-에톡시벤조산에틸을 이용하고, 참고예 3과 동일하게 하여 3-벤질옥시-4-에톡시벤조산을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.45-7.28 (5H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.23 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 62
참고예 61에서 얻어진 3-벤질옥시-4-에톡시벤조산을 이용하고, 참고예 4와 동일하게 하여 3-벤질옥시-4-에톡시벤즈아미드의 무색 침상 결정을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.47-7.21 (7H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.21 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 63
참고예 62에서 얻어진 3-벤질옥시-4-에톡시벤즈아미드를 이용하고, 참고예 5와 동일하게 하여, 4-클로로메틸-2-(3-벤질옥시-4-에톡시페닐)옥사졸의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (1H, s), 7.57-7.30 (7H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.20 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 64
참고예 5에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 10g의 디메틸술폭시드 60㎖ 현탁액에 요오드화나트륨 6.81g 및 중탄산나트륨 5.09g을 가하고, 120℃에서 30분간 가열교반하였다. 방냉후, 반응 혼합물에 포화식염수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압증류제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드의 황색 유성 물질 2.98g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.98 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.71 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.69 (1H, br s), 7.48 (2H, br d, J = 8.4 Hz), 7.42-7.31 (3H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.21 (2H, s), 3.95 (3H, s)
참고예 65
참고예 23에서 얻어진 4-클로로메틸-2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸을 이용하고, 참고예 64와 동일하게 하여 2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-카르발데히드의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.99 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.46 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.95 (3H, s)
참고예 66
참고예 35에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸을 이용하고, 참고예 64와 동일하게 하여 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드의 담황색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.99 (1H, s), 8.26 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.50 (6H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 67
3-이소프로폭시-4-메톡시벤조산 12.7g을 이용하고, 참고예 4와 동일하게 하여 3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈아미드의 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.93 (1H, br s), 4.62 (1H, m), 3.90 (3H, s), 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz)
참고예 68
참고예 67에서 얻어진 3-이소프로폭시-4-메톡시벤즈아미드 11.4g 및 1,3-디클로로-2-프로파논 25g을 이용하고, 참고예 5와 동일하게 하여 4-클로로메틸-2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸의 백색 분말 12.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.64 (1H, m), 4.53 (2H, s), 3.90 (3H, s), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
참고예 69
참고예 68에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸 을 이용하고, 참고예 64와 동일하게 하여 2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드의 담황색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.99 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.64 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.67 (1H, sept., J = 6.3 Hz), 3.92 (3H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.3 Hz)
참고예 70
1-(2-히드록시페닐)에타논 10g을 디메틸포름아미드 100㎖에 용해하고, 클로로메틸메틸에테르 11.2㎖ 및 탄산칼륨 25.4g을 가하고, 50℃에서 6시간, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물로부터 불용물을 여과제거하고, 여액에 빙수를 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=5:1)로 정제함으로써, 1-(2-메톡시메톡시페닐)에타논의 무색 유성 물질 6.26g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.28 (2H, s), 3.52 (3H, s), 2.64 (3H, s)
참고예 71
참고예 54에서 얻어진 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸 3g을 메탄올 5㎖에 현탁하고, 이것에 20％ 수산화나트륨 수용액 5㎖를 가하여 4시간 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄을 가하여 추출하였다. 디클로로메탄층을 물로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고, 얻어진 결정을 건조시킴으로써, 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산의 백색 분말 2.8g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65-7.55 (3H, m), 7.51(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.00-2.90 (2H, m), 2.90-2.80 (2H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 72
4-벤질옥시-3-메톡시벤즈아미드 10g을 이용하고, 참고예 54와 동일하게 하여 3-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸의 백색 분말 2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.54-7.28 (8H, m) 6.93 (1H, d, J = 8.1Hz), 5.20 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.68 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz)
참고예 73
참고예 72에서 얻어진 3-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온 산메틸 2g을 이용하고, 참고예 71과 동일하게 하여 3-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산의 백색 분말 1.03g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.20 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.51-7.31 (7H, m) 7.17 (1H, d, J = 8.4Hz), 5.15 (2H, s), 3.85 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.5 Hz)
참고예 74
참고예 35에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸 0.4g을 메틸아민(40％ 메탄올 용액) 15㎖에 용해시키고, 1시간 가열환류하였다. 반응액을 농축하여, 얻어진 잔사를 감압건조함으로써, [2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]메틸아민의 황색 유성 물질 0.23g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00 (1H, s), 7.58-7.50 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.21-4.10 (6H, m), 2.76 (3H, s), 1.51-1.45 (6H, m)
참고예 75
3,4-디에톡시벤즈아미드 16g 및 2-클로로아세토아세트산에틸을 이용하고, 참고예 5와 동일하게 하여 [2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]아세트산에틸 3.8g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.25-4.10 (6H, m), 3.58 (2H, s), 1.50-1.40 (6H, m), 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 76
수소화리튬알루미늄 0.35g을 테트라히드로푸란 30㎖에 빙냉 하에서 가하여 교반하였다. 그 후, 참고예 75에서 얻어진 [2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]아세트산에틸을 천천히 가하여 교반하였다. 실온에서 3시간 교반한 후에 빙냉교반하고, 물 0.35㎖, 15％ 수산화나트륨 수용액 0.35㎖ 및 물 1.05㎖를 차례로 가하였다. 반응 혼합물을 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후에 불용물을 여과제거하고, 여액를 감압농축함으로써, 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]에탄올의 무색 결정 2.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56 (1H, d, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.46 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.94 (2H, q, J = 5.4 Hz), 2.94 (1H, t, J = 5.4 Hz), 2.81 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 77
참고예 76에서 얻어진 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]에탄올 2.0g 및 트리페닐포스핀 2.3g을 디클로로메탄 20㎖에 가하고, 빙냉 하에서 사브롬화탄소 2.9g을 천천히 가하여 교반하고, 실온으로 승온시켜서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=8:1)로 정제함으로써, 4-(2-브로모에틸)-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸의 무색 결정 1.9g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60-7.50 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.14 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 78
참고예 77에서 얻어진 4-(2-브로모에틸)-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸 1.5g을 이용하고, 참고예 6 및 참고예 7과 동일하게 하여 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]에틸아민의 황색 유성 물질 0.8g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60-7.50 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.90-3.80 (2H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 1.85 (2H, brs), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 79
3,4-디에톡시벤즈아미드 10.4g 및 3-브로모-2-옥소프로피온산에틸 19.5g을 이용하고, 참고예 5와 동일하게 하여 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복실산에틸에스테르의 백색 분말 12.9g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.63 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 80
참고예 79에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복실산에틸에스테르 10g을 이용하고, 참고예 71과 동일하게 하여 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복실산의 백색 분말 8.6g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, s), 7.60-7.50 (3H, m), 6.02 (1H, brs), 4.13 (4H, q, J = 6.9 Hz), 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 81
참고예 75에서 얻어진 [2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]아세트산에틸 0.4g을 이용하고, 참고 71과 동일하게 하여 [2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]아세트산의 백색 분말 0.35g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65-7.55 (3H, m), 7.51(1H, d, J = 2.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.73(2H, s), 1.49 (6H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 82
참고예 23에서 얻어진 4-클로로메틸-2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸 3g을 이용하고, 참고예 47와 동일하게 하여 2-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}말론산디메틸의 무색 유성 물질 1.91g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70(1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.44 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (3H, s), 3.89 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.18 (2H, d, J = 7.5 Hz)
참고예 83
참고예 82에서 얻어진 2-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)옥사졸-4-일메틸)말론산디메틸 1.9g을 이용하고, 참고예 48과 동일하게 하여 3-{2-4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}프로피온산메틸의 무색 유성 물질 1.44g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.45 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.75 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 1
참고예 7에서 얻어진 [2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 3.5g을 아세톤 70㎖에 현탁하였다. 얻어지는 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸 2.3g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 3.3g 및 2-에톡시벤조산 3.8g을 가하여 1시간 가열환류하였다. 반응액을 냉각하여 아세톤을 감압증류제거하고, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세 정한 후, 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 4.6g의 백색 분말 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s) 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.65-7.61 (3H, m), 7.49-7.29 (6H, m), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.04-6.92 (2H, m), 5.20 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 2
실시예 1에서 얻어진 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드 4.65g을 에탄올 90㎖에 용해시키고, 10％ 팔라듐 탄소 분말 0.45g을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액를 농축함으로써, 3.7g의 백색 결정 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s) 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.55 (3H, m), 7.41 (1H, td, J = 7.5 Hz, 1.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.95-6.88 (2H, m), 5.74 (1H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.95 (3H, s), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 3
실시예 2에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드 0.2g 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.3㎖를 에탄올 4㎖에 용해시키고, 여기에 (브로모메틸)시클로프로판 0.14g을 가하고 밤새 가열환류하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 물로 2회 세정한 후, 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 0.18g의 백색 분말 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.62-7.59 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.39 (1H, m), 7.07 (1H, td, J = 8.1 Hz, 1.2 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.94-3.92 (5H, m), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.42-1.34 (1H, m), 0.71-0.64 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 4
실시예 2에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드 0.3g 및 탄산칼륨 0.22g을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고, 1,1,1-트리플루오로-2-요오드에탄 0.34g을 가하고 밤새 50℃에서 가열교반하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 물로 2회 세정한 후, 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 0.14g의 백색 분말 N-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리 플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.65-7.63 (2H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.09-7.01 (1H, m), 6.99-6.90 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.55 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.32 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (3H, s), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 2에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드 0.2g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 실시예 5 내지 14의 화합물을 얻었다.
실시예 5
N-[2-(3-부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드
수득량 0.2g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.62-7.54 (3H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.96-6.90 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 1.92-1.82 (2H, m), 1.59-1.47 (5H, m) 1.00 (3H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 6
N-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드
수득량 0.22g
무색 유성 물질
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.62-7.54 (3H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.96-6.90 (2H, m), 4.91-4.86 (1H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 2.02-1.60 (8H, m), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 7
N-{2-[3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-에톡시벤즈아미드
수득량 0.12g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s) 8.24 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62-7.54 (3H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.09-7.06 (1H, m), 6.96-6.90 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.29-4.16 (4H, m), 3.92-3.79 (5H, m), 2.57 (1H, br s), 2.12 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 8
N-[2-(4-메톡시-3-(2-프로피닐옥시)페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미 드
수득량 0.19g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.70-7.63 (3H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.07 (1H, td, J = 8.4, 0.9 Hz), 6.98-6.93 (2H, m), 4.84 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.63 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.94 (3H, s), 2.54 (1H, t, J = 2.4 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 9
N-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드
수득량 0.22g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.54 (3H, m), 7.44-7.39 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.23-4.14 (4H, m), 3.93 (3H, s), 1.53-1.46 (6H, m)
실시예 10
N-[2-(4-메톡시-3-(2-옥시라닐메톡시)페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아 미드
수득량 27 ㎎
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.67-7.58 (3H, m), 7.45-7.38 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.36-4.07 (4H, m), 3.93 (3H, s), 3.46-3.41 (1H, m), 2.92 (1H, t, J = 4.5 Hz), 2.80-2.76 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 11
N-[2-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드
수득량 0.19g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.63-7.54 (3H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.07 (1H, td, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 4.63 (2H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 1.97-1.85 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 12
N-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드
수득량 0.17g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.55 (3H, m), 7.45-7.38 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 4.72-4.59 (3H, m), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.3 Hz)
실시예 13
N-[2-(3-(3-부테닐옥시)-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드
수득량 0.21g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s) 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.63-7.55 (3H, m), 7.45-7.38 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 5.97-5.88 (1H, m), 5.23-5.10 (2H, m), 4.62 (2H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 4.21-4.12 (4H, m), 3.92 (3H, s), 2.68-2.60 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 14
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드
수득량 84 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, br s), 8.23 ( 1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz) 7.62-7.53 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (2H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-6.90 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.20 (1H, qt, J = 6.9, 6.6 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 15
실시예 2에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드 0.2g을 이용하고, 실시예 4와 동일하게 하여 N-{2-[4-메톡시-3-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
수득량 60 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s) 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.68-7.63 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.39 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.97-6.93 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.32 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 2.78-2.67 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 16
참고예 7에서 얻어진 [2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 1.5g을 아세톤 30㎖에 현탁하였다. 얻어지는 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸 1.0g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 1.4g 및 3-메틸피콜린산 0.8g을 가하여 30분 가열환류하였다. 반응액을 냉각하여 아세톤을 감압증류제거하고, 잔사에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=20:1)로 정제함으로써, 1.5g의 백색 분말 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.65-7.28 (10H, m), 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.21 (2H, s), 4.58 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 3.93 (3H, s), 2.76 (3H, s)
실시예 17
실시예 16에서 얻어진 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 1.5g을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 10％ 팔라듐 탄소 분말 0.1g을 가하고, 수소 분위기하 50℃에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액를 농축함으로써, 1.3g의 백색 결정 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.38 (1H, dd, J = 4.5, 0.9 Hz), 7.63 (1H, s), 7.62-7.54 (3H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.75 (1H, br s), 4.58 (2H, dd, J = 6.0, 0.9 Hz), 3.94 (3H, s), 2.75 (3H, s)
실시예 18
실시예 17에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 0.15g 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.5㎖를 에탄올 4㎖에 용해시키고, 이것에 브로모시클로펜탄 0.13g을 가하여 3시간 가열환류하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세정한 후, 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 0.11g의 백색 분말 N-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s), 8.39 (1H, dd, J = 4.8, 0.9 Hz), 7.62-7.53 (4H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.88 (1H, tt, J = 3.3 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 3.89 (3H, s), 2.76 (3H, s), 2.07-1.79 (6H, m), 1.70-1.60 (2H, m)
실시예 19
실시예 17에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 0.15g 및 탄산칼륨 0.18g을 디메틸포름아미드 4㎖에 용해시키고, 여기에 1,1,1-트리플루오로-2-요오드에탄 0.19g을 가하고 밤새 80℃에서 가열 교반하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세정한 후, 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 0.11g의 백색 분말 N-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.63-7.57 (3H, m), 7.32-7.27 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 4.46 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (3H, s), 2.76 (3H, s)
실시예 20
실시예 17에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 0.2g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 N-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 0.11g을 얻었다.
무색 결정
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s), 8.39 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 7.65-7.50 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.59 (1H, dd, J = 6.0, 0.6 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 2.76 (3H, s), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 21
실시예 17에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 0.15g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 N-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 45 mg을 얻었다.
무색 결정
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.65-7.50 (4H, m), 7.30 (1H, dd, J = 7.8, 4.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.12 (1H, m), 5.45 (1H, m), 5.32 (1H, dd, J = 9.6, 1.5 Hz), 4.70 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.59 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.92 (3H, s), 2.76 (3H, s)
실시예 22
실시예 17에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 170 mg을 테트라히드로푸란 10㎖에 용해시켰다. 얻어지는 용액에 2-히드록시인단 134 mg, 아조디카르복실산디이소프로필(40％ 톨루엔 용액) 0.5㎖ 및 트리(n-부틸)포스핀 202 mg을 가하고, 실온에서 밤새, 50℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 2-히드록시인단 100 mg, 아조디카르복실산디이소프로필(40 ％ 톨루엔 용액) 0.5㎖ 및 트리(n-부틸)포스핀 200 mg을 가하고, 50℃에서 5시간, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸:염화메틸렌=1:1:1)로 반복하여 정제 함으로써, 92 mg의 N-{2-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
담황색 유성 물질
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.65-7.16 (9H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.30 (1H, tt, J = 6.6, 3.9 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.86 (3H, s), 3.46 (2H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.27 (2H, dd, J = 16.8, 3.9 Hz), 2.76 (3H, s)
실시예 23
참고예 7에서 얻어진 [2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.88g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-트리플로오로메틸벤즈아미드의 백색 분말 1.03g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.46 (9H, m), 7.40-7.27 (3H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz) 6.34 (1H, br s), 5.20 (2H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.93 (3H, s)
실시예 24
실시예 23에서 얻어진 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-트리플로오로메틸벤즈아미드 1.0g을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-트리플로오로메틸벤즈아미드의 백색 분 말 0.66g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.50 (7H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.39 (1H, br s), 5.76 (1H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.94 (3H, s)
실시예 25
실시예 24에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-트리플로오로메틸벤즈아미드 0.2g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-트리플로오로메틸벤즈아미드의 백색 분말 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.50 (7H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.34 (1H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.93 (3H, s), 1.42-1.32 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 26
실시예 24에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-트리플루오로메틸벤즈아미드 0.2g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 N-{2-[3-(3-히드록시프로폭시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-트리플루오로메틸벤즈아미드의 백색 분말 40 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.50 (7H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.34 (1H, br s), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.28 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.98-3.86 (5H, m), 2.47 (1H, t, J = 5.7 Hz), 2.15-2.07 (3H, m)
실시예 27
참고예 7에서 얻어진 [2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.5g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-에톡시피콜린아미드의 백색 분말 0.62g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24-8.22 (2H, m), 7.64-7.60 (3H, m), 7.50-7.46 (2H, m), 7.41-7.28 (5H, m), 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.20 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (3H, s), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 28
실시예 27에서 얻어진 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-에톡시피콜린아미드 0.6g을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-에톡시피콜린아미드의 백색 비정질 0.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.25-8.22 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60-7.54 (2H, m), 7.39-7.28 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.71 (1H, br s), 4.61 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.94 (3H, s), 1.52 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 29
실시예 28에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-에톡시피콜린아미드 0.5g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 N-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-에톡시피콜린아미드의 백색 비정질 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.25-8.22 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.32 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.91-4.86 (1H, m), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.89 (3H, s), 2.05-1.79 (6H, m), 1.66-1.60 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 30
참고예 7에서 얻어진 [2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.31g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드의 백색 분말 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.82 (1H, br s), 7.63-7.60 (3H, m), 7.49-7.27 (6H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.96-6.88 (2H, m), 5.19 (2H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.47 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.92 (3H, s)
실시예 31
실시예 30에서 얻어진 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 0.16g을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드의 백색 분말 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.84 (1H, br s), 7.62-7.54 (3H, m), 7.49-7.43 (1H, m), 7.19 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 5.71 (1H, s), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.94 (3H, s)
실시예 32
실시예 31에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드 0.11g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤즈아미드의 백색 비정질 78 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.83 (1H, br s), 7.61-7.57 (3H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50-7.43 (1H, m), 7.19 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.94-6.88 (2H, m), 4.63 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.48 (2H, q, J = 7.8 Hz), 1.42-1.32 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 33
참고예 7에서 얻어진 [2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.5g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메톡시벤즈아미드의 담황색 분말 0.68g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 7.65-7.60 (3H, m), 7.50-7.28 (6H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.98-6.93 (2H, m), 5.21 (2H, s), 4.61 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.95 (3H, s), 3.93 (3H, s)
실시예 34
실시예 33에서 얻어진 N-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메톡시벤즈아미드 0.67g을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메톡시벤즈아미드의 백색 비정질 0.52g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.43 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.63 (1H, s), 7.60-7.54 (2H, m), 7.47-7.41 (1H, m), 7.10-7.05 (1H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.74 (1H, br s), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.97 (3H, s), 3.95 (3H, s)
실시예 35
실시예 34에서 얻어진 N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메톡시벤즈아미드 0.5g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 N-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메톡시벤즈아미드의 백색 분말 0.39g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48-7.42 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.91-4.87 (1H, m), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.97 (3H, s), 3.90 (3H, s), 2.05-1.80 (6H, m), 1.66-1.59 (2H, m)
실시예 36
참고예 13에서 얻어진 [2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.2g을 아세톤 4㎖에 현탁하였다. 얻어지는 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸 0.2g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 0.29g 및 3-메틸피콜린산 0.14g을 가하여 30분 가열환류하였다. 반응액을 냉각한 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후에 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드의 백색 분말 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s) 8.39 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.63-7.57 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 6.0, 0.9 Hz), 3.97-3.90 (5H, m), 2.76 (3H, s), 1.41-1.31 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
참고예 13에서 얻어진 [2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.2g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 실시예 37 내지 43의 화합물을 얻었다.
실시예 37
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-이소프로폭시벤즈아미드
수득량 0.17g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62 (1H, br s) 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.58 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.43-7.38 (1H, m), 7.05 (1H, td, J = 8.1, 0.9 Hz), 6.97-6.91 (2H, m), 4.76-4.67 (1H, m), 4.61 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.94-3.90 (5H, m), 1.41-1.38 (7H, m), 0.69-0.64 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 38
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메틸벤즈아미드
수득량 0.16g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (1H, s) 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.41-7.16 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, br s), 4.58 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.95-3.92 (5H, m), 2.46 (3H, s), 1.42-1.32 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 39
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에틸벤즈아미드
수득량 0.15g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64 (1H, s) 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41-7.16 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.31 (1H, br s), 4.57 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.95-3.92 (5H, m), 2.81 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.42-1.32 (1H, m), 1.23 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 40
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-클로로벤즈아미드
수득량 0.17g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71-7.66 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42-7.29 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.75 (1H, br s), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.95-3.92 (5H, m), 1.41-1.32 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 41
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-5-플루오로-2-메톡시벤즈아미드
수득량 0.19g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (1H, br s), 7.94 ( 1H, dd, J = 9.6, 3.3 Hz), 7.63 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17-7.10 (1H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.96-3.92 (8H, m), 1.40-1.30 (1H, m), 0.70-0.64 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 42
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-4-플루오로-2-메톡시벤즈아미드
수득량 0.19g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27-8.21 (2H, m), 7.63-7.58 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81-6.74 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J = 10.2, 2.1 Hz), 4.60 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.97-3.90 (8H, m), 1.40-1.30 (1H, m), 0.70-0.64 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 43
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드
수득량 0.17g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34-7.27 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.76-6.70 (2H, m), 6.51 (1H, br s), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.94-3.91 (5H, m), 3.85 (3H, s), 1.42-1.31 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 44
참고예 13에서 얻어진 [2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.4g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메틸술파닐벤즈아미드를 얻었다.
수득량 0.4g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, s), 7.61-7.56 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.34-7.17 (3H, m), 6.95-6.90(2H, m), 4.61 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.95-3.92 (5H, m), 2.46 (3H, s), 1.42-1.31 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 45
참고예 13에서 얻어진 [2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.7g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-히드록시피콜린아미드를 얻었다.
수득량 0.6g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.02 (1H, s), 8.45 (1H, br s), 8.06 (1H, dd, J = 4.2, 1.8 Hz), 7.63-7.59 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.37-7.29 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.96-3.93 (5H, m), 1.56-1.33 (1H, m), 0.70-0.64 (2H, m), 0.42-0.36 (2H, m)
참고예 13에서 얻어진 [2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.1g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 실시예 46 내지 56의 화합물을 얻었다.
실시예 46
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메톡시벤즈아미드
수득량 0.1g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.40 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz) 7.64-7.58 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.48-7.42 (1H, m), 7.08 (1H, td, J = 7.8, 0.9 Hz), 6.99-6.91 (2H, m), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.97-3.91 (8H, m), 1.40-1.32 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 47
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-트리플루오로메톡시벤즈아미드
수득량 43 ㎎
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.64-7.27 (6H, m), 7.10 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.95-3.92 (5H, m), 1.43-1.28 (1H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.41-0.36 (2H, m)
실시예 48
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-프로폭시벤즈아미드
수득량 0.1g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, br s), 8.24 ( 1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz) 7.61-7.58 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44-7.38 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.95-3.68 (5H, m), 1.86 (2H, td, J = 7.5, 6.6 Hz), 1.41-1.31 (1H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.70-0.61 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 49
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]피라진-2-카르복사미드
수득량 90 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.42 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 2.7, 1.5 Hz), 8.25 (1H, br s), 7.64 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.63 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.11-3.92 (5H, m), 1.40-1.32 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 50
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-에톡시피콜린아미드
수득량 85 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24-8.22 (2H, m) 7.64 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39-7.32 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.98-3.92 (5H, m), 1.52 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.43-1.32 (1H, m), 0.71-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 51
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-부톡시벤즈아미드
수득량 70 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.48 (1H, br s) 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.63-7.59 (2H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.38 (1H, m), 7.06 (1H, td, J = 8.4, 0.9 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.6 Hz),3.94-3.91 (5H, m), 1.84-1.75 (2H, m), 1.46-1.33 (3H, m), 0.84 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 52
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-이소부톡시벤즈아미드
수득량 0.12g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.46 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.58 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.95-3.92 (5H, m), 3.86 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.20-2.10 (1H, m), 1.40-1.31 (1H, m), 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.37 (2H, m)
실시예 53
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-이소프로폭시피콜린아미드
수득량 0.1g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.28-8.25 (2H, m) 7.63 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38-7.31 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.70-4.61 (3H, m), 3.98-3.90 (5H, m), 1.42-1.31 (7H, m), 0.70-0.61 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 54
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에틸술파닐벤즈아미드
수득량 85 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.66 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.43-7.32 (2H, m), 7.27-7.22 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 5.4, 0.6 Hz), 3.95-3.92 (5H, m), 2.90 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.40-1.34 (1H, m), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 55
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-1-옥사이드피콜린아미드
수득량 53 ㎎
담황색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 11.64 (1H, br s), 8.44 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 8.25 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.63-7.35 (5H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.97-3.88 (5H, m), 1.43-1.32 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.36 (2H, m)
실시예 56
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2,6-디메톡시벤즈아미드
수득량 46 ㎎
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.30-7.24 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.56 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.24 (1H, br s), 4.62 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 3.95-3.92 (5H, m), 3.81 (6H, s), 1.41-1.32 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.13g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 실시예 57 내지 59의 화합물을 얻었다.
실시예 57
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메톡시피콜린아미드
수득량 24 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23-8.19 (2H, m) 7.65 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.34 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.96-3.93 (8H, m), 1.43-1.30 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 58
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-이소부톡시피콜린아미드
수득량 0.11g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, dd, J = 3.9, 1.8 Hz), 8.17 (1H, br s), 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.38-7.31 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.95-3.92 (5H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.20 (1H, qt, J = 6.6 Hz), 1.40-1.34 (1H, m), 1.03 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 59
N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메틸니코틴아미드
수득량 71mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.17-7.13 (1H, m), 6.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.35 (1H, br s), 4.58 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.96-3.91 (5H, m), 2.69 (3H, s), 1.41-1.31 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 60
실시예 44에서 얻어진 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메틸술파닐벤즈아미드 0.4g을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 여기에 빙냉교반 하에서 메타클로로과벤조산 0.67g을 가하여 1시간 교반하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(NH실리카, n-헥산:아세트산에 틸=1:1)로 정제함으로써, 50 mg의 백색 분말 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메탄술포닐벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, dd, J = 7.8, 0.9 Hz), 7.76 (1H, s), 7.69-7.55 (4H, m), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.50 (1H, br s), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.95-3.90 (5H, m), 3.93-3.67 (1H, m), 3.37 (3H, s), 1.40-1.32 (1H, m), 1.27-1.18 (3H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 61
실시예 45에서 얻어진 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-히드록시피콜린아미드 0.1g 및 탄산세슘 0.16g을 아세토니트릴 4㎖에 용해시키고, 이것에 1-브로모프로판 0.2g을 가하고 밤새 실온에서 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 1회, 포화시트르산수로 1회 세정한 후, 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써, 72 mg의 백색 분말 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-프로폭시피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.25-8.20 (2H, m) 7.64 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.32 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.94-3.92 (5H, m), 1.90 (2H, t, J = 7.5, 6.6 Hz), 1.40-1.33 (1H, m), 1.04 (3H, t, J = 7.5 Hz), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 62
참고예 19에서 얻어진 [2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.18g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드의 백색 분말 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s) 8.39 (1H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.62-7.59 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.32-7.27 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 6.0, 0.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.76 (3H, s), 2.20 (1H, qt, J = 6.9, 6.6 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz)
참고예 19에서 얻어진 [2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.15g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 실시예 63 내지 75의 화합물을 얻었다.
실시예 63
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메톡시벤즈아미드
수득량 0.12g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, br s) 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.48-7.42 (1H, m), 7.11-6.90 (3H, m), 4.63 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.97 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.21 (1H, qt, J = 6.6 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 64
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메틸술파닐벤즈아미드
수득량 0.15g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (1H, s), 7.61-7.56 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.15 (3H, m) 6.94-6.90 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.91 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.46 (3H, s), 2.20 (1H, qt, J = 6.9 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.9 Hz)
실시예 65
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-에톡시피콜린아미드
수득량 80 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.25-8.22 (2H, m) 7.65 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.32 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.20 (1H, qt, J = 6.9 Hz), 1.52 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 66
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메톡시-4-플루오로벤즈아미드
수득량 0.11g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.27-8.21 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.81-6.74 (1H, m), 6.69 (1H, dd, J = 10.5, 2.4 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.96 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (1H, qt, J = 6.9, 6.6 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 67
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-이소프로폭시벤즈아미드
수득량 0.15g
무색 유성 물질
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.64 (1H, br s) 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.57 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44-7.37 (1H, m), 7.08-7.02 (1H, m), 6.98-6.91 (2H, m), 4.72 (1H, q, J = 6.0 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (1H, qt, J = 6.6 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 68
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-플루오로-6-메톡시벤즈아미드
수득량 0.13g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34-7.24 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.77-6.70 (2H, m), 6.52 (1H, br s), 4.62 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.90-3.82 (5H, m), 2.20 (1H, qt, J = 6.9 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.9 Hz)
실시예 69
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메톡시피콜린아미드
수득량 0.14g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19-8.22 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.43-7.34 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.61 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 3.96 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.20 (1H, qt, J = 6.9, 6.6 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.9 Hz)
실시예 70
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-이소부톡시피콜린아미드
수득량 68 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, dd, J = 3.9, 2.1 Hz), 8.17 (1H, br s), 7.64 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.38-7.28 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.4 Hz), 4.63 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.87-3.82 (4H, m), 2.27-2.13 (2H, m), 1.07-1.02 (2H, m)
실시예 71
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-프로폭시벤즈아미드
수득량 75 ㎎
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.58 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.42 (1H, td, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.94 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.24-2.16 (1H, m), 1.93-1.81 (2H, m), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 72
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-부톡시벤즈아미드
수득량 47 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.48 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.58 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.42 (1H, td, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-6.91 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.24-2.16 (1H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1,43-1.36 (2H, m), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.84 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 73
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-이소부톡시벤즈아미드
수득량 90 mg
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.58 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.42 (1H, td, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.06 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.93-6.90 (2H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.87-3.83 (4H, m), 2.24-2.16 (2H, m), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz), 0.95 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 74
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-이소프로폭시피콜린아미드
수득량 0.11g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, br s), 8.27 (1H, br s), 7.63 (1H, s), 7.58 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.53 (1H, s), 7.35-7.34 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.67-4.61 (3H, m), 3.91 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.22-2.17 (1H, m), 1.42 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 75
N-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메틸니코틴아미드
수득량 0.13g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.69 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.56 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.91 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.69 (3H, s), 2.23-2.15 (1H, m), 1.05 (6H, d, J = 5.1 Hz)
실시예 76
참고예 25에서 얻어진 {2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}메틸아민 0.2g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-메톡시피콜린아미드의 백색 분말 0.24g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24-8.19 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43-7.35 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.60 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 4.46 (2H, q, J = 5.4 Hz), 3.95 (3H, s), 3.93 (3H, s)
참고예 25에서 얻어진 {2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}메틸아민 0.2g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 실시예 77 내지 79의 화합물을 얻었다.
실시예 77
N-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-에톡 시피콜린아미드
수득량 0.24g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.26-8.22 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.65 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.32 (2H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 4.46 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.52 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 78
N-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-메톡시벤즈아미드
수득량 0.18g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.42 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.48-7.42 (1H, m), 7.08 (1H, td, J = 8.4, 0.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.46 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.98 (3H, s), 3.93 (3H, s)
실시예 79
N-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-메틸 벤즈아미드
수득량 0.15g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.66 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.41-7.14 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.31 (1H, br s), 4.58 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.45 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (3H, s), 2.46 (3H, s)
참고예 25에서 얻어진 {2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}메틸아민 0.15g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 실시예 80 내지 82의 화합물을 얻었다.
실시예 80
N-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-프로폭시벤즈아미드
수득량 0.15g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.45-7.38 (1H, m), 7.09-6.93 (3H, m), 4.62 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.45 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.94 (3H, s), 1.88 (2H, qt, J = 7.5, 6.6 Hz), 0.98 (3H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 81
N-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-이소프로폭시벤즈아미드
수득량 0.18g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.64 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.63 (1H, s), 7.44-7.37 (1H, m), 7.08-6.94 (3H, m), 4.73 (1H, tt, J = 6.0 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.1, 0.9 Hz), 4.46 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.94 (3H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 82
N-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-4-클로로-2-메톡시벤즈아미드
수득량 0.21g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.29 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.00-6.96 (2H, m), 4.60 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.46 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.98 (3H, s), 3.93 (3H, s)
실시예 83
참고예 34에서 얻어진 {2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}메틸아민 0.1g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-{2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-에톡시벤즈아미드의 백색 분말 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, br s), 8.23 ( 1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz) 7.64 (1H, s), 7.60-7.55 (2H, m), 7.45-7.38 (1H, m), 7.10-7.04 (2H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.62 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.48 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35-1.29 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 84
참고예 34에서 얻어진 {2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}메틸아민 0.18g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-{2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-메틸피콜린아미드의 백색 분말 0.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s), 8.39 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz) 7.64 (1H, s), 7.60-7.55 (3H, m), 7.32-7.26 (1H, m), 7.06-7.03 (1H, m), 4.59 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 4.48 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.95 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.76 (3H, s), 1.38-1.28 (1H, m), 0.69-0.62 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m)
실시예 85
참고예 37에서 얻어진 [2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.3g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-프로폭시벤즈아미드의 백색 분말 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.60-7.50 (3H, m), 7.41 (1H, m), 7.06 (1H, m), 7.00-6.90 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.87 (2H, tq, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.49 (6H, t, J = 6.9 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 37에서 얻어진 [2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.3g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 실시예 86 내지 91의 화합물을 얻었다.
실시예 86
N-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-트리플로오로메틸벤즈아미드
수득량 0.11g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75-7.50 (7H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.32 (1H, br s), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 87
N-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]피콜린아미드
수득량 0.34g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, m), 8.47 (1H, br s), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.32 (1H, br s), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 88
N-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드
수득량 0.23g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, m), 8.47 (1H, br s), 8.21 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.32 (1H, br s), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 89
N-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-4-에톡시벤즈아미드
수득량 0.32g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80-7.70 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.60-7.50 (2H, m), 6.95-6.85 (3H, m), 6.66 (1H, br s), 4.57 (2H, q, J = 6.0 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.06 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 90
N-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-5-메톡시-2-트리플루오로메톡시벤즈아미드
수득량 0.34g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.95 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.70-7.50 (3H, m), 6.99 (1H, dd, J = 9.0, 3.0 Hz), 6.90-6.80 (2H, m), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.82 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 91
N-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-에톡시벤즈아미드
수득량 2g
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.35-7.25 (3H, m), 7.01 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.68 (1H, br s), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 92
참고예 40에서 얻어진 [2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.3g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드의 백색 분말 0.27g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.65-7.60 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.5Hz), 7.42 (1H, m), 7.07 (1H, m), 6.95-6.90 (2H, m), 4.63(2H, d, J = 5.1 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.98 (3H, s), 3.97 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 93
참고예 40에서 얻어진 [2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.25g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에틸벤즈아미드의 백색 분말 0.23g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40-7.20 (4H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.34 (1H, br s), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.96 (3H, s), 3.94 (3H, s), 2.82 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 94
참고예 40에서 얻어진 [2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.2g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드의 백색 분말 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39 (1H, m), 7.65-7.55 (4H, m), 7.30 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.97 (3H, s), 3.93 (3H, s), 2.76 (3H, s), 1.58 (3H, s)
실시예 95
참고예 40에서 얻어진 [2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.2g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메톡시피콜린아미드의 백색 분말 0.12g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, br s), 8.20 (1H, dd, J = 3.9, 1.8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.30 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.97 (3H, s), 3.96 (3H, s), 3.93 (3H, s)
실시예 96
참고예 46에서 얻어진 [2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.13g을 아세톤 10㎖에 현탁하였다. 얻어진 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸 0.14g, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 0.19g 및 3-메틸피콜린산 0.14g을 가하여 30분 가열환류하였다. 반응액을 감압농축하고, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후에 용매를 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 0.16g의 백색 분말 N-[2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.74-7.58 (4H, m), 7.47-7.23 (7H, m), 6.62 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.21 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 2.76 (3H, s)
실시예 97
실시예 96에서 얻어진 N-[2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 0.16g을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 10％ 팔라듐 탄소 분말 20 mg을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 30분 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 농축함으로써, 0.12g의 백색 분말 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-히드록시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60-8.54 (1H, m), 8.39 (1H, d, J = 3.3 Hz), 7.69-7.55 (4H, m), 7.37-7.28 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (1H, t, J = 73.2 Hz), 5.79 (1H, br s), 4.59 (2H, dd, J = 6.0, 0.9 Hz), 2.76 (3H, s)
실시예 98
실시예 97에서 얻어진 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-히드록시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드 0.12g 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.15㎖를 에탄올 4㎖에 용해시키고, (브로모메틸)시클로프로판 0.15㎖를 가하여 3시간 가열환류하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사에 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후에 용매를 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 얻어진 조결정을 에탄올-n-헥산의 혼합액으로 재결정함으로써, 60 mg의 백색 분말 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59-8.54 (1H, m), 8.39 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.67 (1H, s), 7.63-7.56 (3H, m), 7.37-7.28 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.69 (1H, t, J = 75.0 Hz), 4.59 (2H, dd, J = 5.7, 0.9 Hz), 3.98 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.76 (3H, s), 1.35-1.20 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 99
참고예 13에서 얻어진 [2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.2g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]이소퀴놀린-1-카르복사미드의 백색 분말 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.60 (1H, m), 8.67 (1H, br s), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.90-7.80 (2H, m), 7.75-7.65 (3H, m), 7.61 (1H, dd, J =8.4, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.68 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.94 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.92 (3H, s), 1.39 (1H, m), 0.70-0.60 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m)
실시예 100
수소화나트륨 4.42g을 디메톡시에탄 160㎖에 현탁하고, 빙냉교반 하에서 참고예 48에서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸 16g 및 2-에톡시벤조산메틸 39.23g을 차례로 가하고, 7시간 가열환류하였다. 빙냉하 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 30분간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=3:1)함으로써 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(2-에톡시페닐)-3-옥소프로피온산메틸의 황색 유성 물질 13.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57-7.54 (3H, m), 7.48-7.28 (6H, m), 6.99-6.90 (3H, m), 5.16 (2H, s), 4.98 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.27-3.19 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 101
실시예 100에서 얻어진 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(2-에톡시페닐)-3-옥소프로피온산메틸 13.4g을 에탄올 67㎖에 현탁하고, 47％ 브롬화수소산 67㎖를 가하고 밤새 가열환류하였다. 방냉후 생긴 결정을 여과취득하였다. 이것을 물 및 디이소프로필에테르로 세정한 후에 건조시킴으로써 1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온의 백색 분말 8.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.83-7.71 (2H, m), 7.45 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.99-6.93 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.00 (3H, s), 3.67 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.55 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 102
실시예 101에서 얻어진 1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온 8.1g을 에탄올 220㎖에 현탁하고, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 10g 및 (브로모메틸)시클로프로판 5.96g을 가하여 가열환류 하에서 5시간 교반하였다. 에탄올을 감압증류제거한 후, 물을 가하고 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)하고, 얻어진 조결정을 에탄올로 재결정함으로써, 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 백색 분말 4.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50 (1H, s), 7.45-7.39 (2H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.93-3.91 (5H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.51 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (1H, m), 0.67-0.64 (2H, m), 0.40-0.36 (2H, m)
실시예 103
실시예 101에서 얻어진 1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥 사졸-4-일]프로판-1-온 0.3g을 에탄올 10㎖에 현탁하고, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.37g 및 요오드화에틸 0.26g을 가하고, 가열환류 하에서 4시간 교반하였다. 에탄올을 감압증류제거한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=3:1)함으로써, 3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 백색 분말 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52-7.40 (2H, m), 6.99-6.89 (3H, m), 4.21-4.09 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.51-1.45 (6H, m)
실시예 104
실시예 101에서 얻어진 1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온 0.3g을 에탄올 10㎖에 현탁하고, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.37g 및 브롬화알릴 0.14㎖를 가하여 가열환류 하에서 3시간 교반하였다. 에탄올을 감압증류제거한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=3:1)함으로써, 3-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 백색 분말 0.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.00-6.90 (3H, m), 6.18-6.05 (1H, m), 5.47-5.29 (2H, m),4.67 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 101에서 얻어진 1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 이용하고, 실시예 102 내지 104와 동일하게 하여 실시예 105 내지 110의 화합물을 얻었다.
실시예 105
3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.57-7.51 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 6.99-6.88 (3H, m), 4.88 (1H, br s), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.88 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.04-1.87 (6H, m), 1.65-1.60 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 106
3-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.23-2.14 (1H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.05 (6H, d, J = 6.9 Hz)
실시예 107
1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.45-7.40 (2H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.95-1.84 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.05 (3H, t, J = 6.9 Hz).
실시예 108
3-[2-(3-(3-부테닐옥시)-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.45-7.40 (2H, m), 6.97-6.89 (3H, m), 6.00-5.90 (1H, m), 5.22-5.10 (2H, m), 4.17-4.11 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.67-2.62 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 109
3-[2-(3-부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 4.16-4.07 (4H, m), 3.98 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-1.86 (2H, m), 1.57-1.42 (5H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 110
1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(4-메톡시-3-(2-프로피닐옥시)페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.66-7.63 (2H, m), 7.46-7.39 (2H, m), 7.00-6.92 (3H, m), 4.83 (2H, d, J = 2.1 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.52 (1H, t, J = 2.1 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 111
실시예 101에서 얻어진 1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온 5.0g을 디메틸포름아미드 50㎖에 용해시키고, 이것에 2-브 로모프로판 3.35g 및 탄산칼륨 5.63g을 가하고 실온 하에서 밤새 교반하였다. 얻어지는 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)하고, 얻어진 조결정을 에탄올로 재결정함으로써, 1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온의 백색 분말 2.99g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.59-7.54 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 4.68-4.60 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.89 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.3 Hz)
실시예 101에서 얻어진 1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 실시예 112 내지 122의 화합물을 얻었다.
실시예 112
1-(2-에톡시페닐)-3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.68 (2H, m), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.00-6.92 (3H, m), 4.44 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.6 Hz)
실시예 113
3-[2-(3-시클로헥실메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.00-6.88 (3H, m), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.00-1.86 (3H, m), 1.79-1.63 (3H, m), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40-1.22 (2H, m), 1.10-1.02 (2H, m)
실시예 114
3-[2-(3-시클로펜틸메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.00-6.88 (3H, m), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.48-2.44 (1H, m), 2.04-1.86 (2H, m), 1.63-1.50 (4H, m), 1.45 (3H, s), 1.39-1.35 (2H, m)
실시예 115
1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(4-메톡시-3-(4-펜테닐옥시)페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 5.87-5.81 (1H, m), 5.10-4.99 (2H, m), 4.17-4.08 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.27-2.22 (2H, m), 2.04-1.95 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 116
3-[2-(3-시클로부틸메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.00-6.80 (3H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.07 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.96-2.85 (1H, m), 2.20-2.14 (2H, m), 1.91-1.80 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 117
1-(2-에톡시페닐)-3-{2-[4-메톡시-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]옥사졸-4- 일}프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-6.89 (3H, m), 5.55 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.64 (2H, d, J = 6.6 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.77 (6H, d, J = 6.6 Hz), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz).
실시예 118
3-{2-[3-(2-시클로헥세닐옥시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.60-7.57 (2H, m), 7.42-7.39 (2H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 6.00-5.92 (2H, m), 4.88 (1H, br s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.89 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.04-1.80 (4H, m), 1.72-1.53 (2H, m), 1.45 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 119
1-(2-에톡시페닐)-3-[2-(4-메톡시-3-페네틸옥시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51-6.98 (7H, m), 6.95-6.90 (3H, m), 4.27 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.54 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 120
1-(2-에톡시페닐)-3-{2-[4-메톡시-3-(3-페닐프로폭시)페닐]옥사졸-4-일}프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49-7.39 (2H, m), 7.30-7.15 (5H, m), 6.99-6.90 (3H, m), 4.16-4.08 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.24-2.15 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 121
3-{2-[3-(2-시클로프로필에톡시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.57-7.55 (2H, m), 7.43-7.39 (2H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 4.19-4.10 (4H, m), 3.91 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.81-1.74 (2H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.88-0.83 (1H, m), 0.52-0.47 (2H, m), 0.16-0.12 (2H, m)
실시예 122
3-{2-[3-(2-시클로펜틸에톡시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.00-6.89 (3H, m), 4.17-4.07 (4H, m), 3.90 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.00-1.81 (5H, m), 1.66-1.62 (4H, m), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.28-1.15 (2H, m)
실시예 123
참고예 49에서 얻어진 3-{2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}프로피온산메틸 1.0g 및 3-메톡시피콜린산메틸 0.54g을 디메틸포름아미드 5㎖에 가하고, 빙냉 하에서 10분간 교반하였다. 얻어지는 혼합물에 나트륨 t-펜톡시드 0.83g을 가하고 빙냉 하에서 1 시간 교반하고, 이어서 실온 하에서 1시간 교반하였다. 반응액을 빙냉교반하고, 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 30분간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 잔사에 디메틸술폭시드 5.0㎖, 염화리튬 84 mg 및 정제수 41㎕을 가하여 110℃에서 밤새 가열교반하였다. 얻어지는 혼합물에, 방냉후, 물을 가하고, 아세트산에틸 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건 조시키고, 용매증류제거하였다. 얻어지는 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)하여, 얻어진 조결정을 아세트산에틸 및 디이소프로필에테르의 혼합액으로 재결정함으로써, 3-{2-[3-시클로프로필메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메톡시피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.55-7.47 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.40-7.35 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.46 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.94 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.51 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, d, J = 7.2 Hz), 1.31-1.26 (1H, m), 0.68-0.62 (2H, m), 0.39-0.34 (2H, m)
실시예 124
참고예 48에서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸 2g 및 3-메톡시피콜린산메틸 1.1g을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고, 빙냉교반 하에서 나트륨 t-펜톡시드 1.81g을 가하여 30분 교반하였다. 이 혼합물을 다시 실온에서 5시간 교반하고, 반응액에 얼음을 가하고 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 교반하였다. 반응액을 30분간 교반한 후에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-메톡시피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸의 백색 비정질 1.55g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, dd, J = 4.5, 1.8 Hz), 7.57-7.28 (10H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.18-5.13 (3H, m), 3.91-3.90 (6H, m), 3.64 (3H, s), 3.36-3.18 (2H, m)
실시예 125
실시예 124에서 얻어진 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-메톡시피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸 1.5g을 에탄올 22.5㎖에 용해시키고, 47％ 브롬화수소산 7.5㎖를 가하고 80℃에서 7.5시간 가열교반하였다. 반응액을 빙냉교반하면서 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제함으로써, 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-3-(3-메톡시피리딘-2-일)프로판-1-온의 담황색 유성 물질 0.65g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, dd, J = 7.2, 1.5 Hz), 7.55-7.27 (5H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.72 (1H, s), 3.92-3.89 (6H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 126
실시예 125에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-3-(3-메톡시피리딘-2-일)프로판-1-온 0.24g을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3- [2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-3-(3-메톡시피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, dd, J = 4.2, 1.2 Hz), 7.59-7.32 (5H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.94-3.90 (8H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz),1.40-1.30 (1H, m), 0.69-0.62 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 125에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-3-(3-메톡시피리딘-2-일)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 실시예 127 내지 128의 화합물을 얻었다.
실시예 127
3-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-3-(3-메톡시피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz), 7.58-7.30 (5H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.92-3.90 (6H, m), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.20 (1H, q, J = 6.9 Hz), 1.06 (6H, d, J = 6.9 Hz)
실시예 128
3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메톡시피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.60-7.30 (5H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.90-4.85 (1H, m), 3.90-3.88 (6H, m), 3.51 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.00-1.81 (6H, m), 1.64-1.60 (2H, m)
실시예 129
실시예 125에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-3-(3-메톡시피리딘-2-일)프로판-1-온 0.15g을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}프로판-1-온의 백색 분말 44 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, dd, J = 4.2, 1.2 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47-7.32 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.45 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.95-3.88 (6H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 130
참고예 48에서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸 2g 및 3-에톡시피콜린산메틸 1g을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고, 빙냉교반 하에서 나트륨 t-펜톡시드 1.81g을 가하여 30분 교반하였다. 이 혼합물을 또한 실온에서 4시간 교반하고, 반응액에 얼음 가하고 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 교반하였다. 반응액을 30분간 교반한 후에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸의 무색 유성 물질 1.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, dd, J = 4.2, 1.2 Hz), 7.57-7.27 (10H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.18-5.12 (3H, m), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.30-3.23 (2H, m), 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 131
실시예 130에서 얻어진 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸 1.5g을 이용하고, 실시예 125와 동일하게 하여 1-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온의 담황색 유성 물질 0.7g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, dd, J = 4.2, 1.2 Hz), 7.55-7.49 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.42-7.28 (2H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.70 (1H, s), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.46 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 132
실시예 131에서 얻어진 1-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시 페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온 0.2g을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-에톡시피리딘-2-일)프로판-1-온의 담황색 유성 물질 0.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.57-7.45 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.38-7.28 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.89-4.87 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.94-3.91 (5H, m), 3.88 (3H, s), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.01-1.81 (6H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.9Hz)
실시예 131에서 얻어진 1-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 실시예 133 내지 134의 화합물을 얻었다.
실시예 133
3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-에톡시피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.28 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.94-3.91 (5H, m), 3.49 (2H, t, J = 7.2Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.2Hz), 1.46 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.42-1.32 (1H, m), 0.69-0.62 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m)
실시예 134
1-(3-에톡시피리딘-2-일)-3-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.38-7.28 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.19 (2H, qt, J = 6.6 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.05 (6H, d, J = 6.6Hz)
실시예 135
참고예 48에서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸 5g 및 3-메틸피콜린산메틸 3.2g을 디메톡시에탄 150㎖에 용해시키고, 빙냉교반하면서 수소화나트륨 1.2g을 가하고, 다시 교반을 계속하였다. 반응액을 4시간 가열환류하고, 반응 종료 후에 빙냉교반 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 교반하였다. 반응액을 30분간 교반한 후에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후에 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸의 무색 유성 물질 5.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.59-7.28 (10H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.23-5.16 (3H, m), 3.91 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.37-3.18 (2H,m,) 2.59 (3H, s)
실시예 136
실시예 135에서 얻어진 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸 5.5g을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 이것에 5N 염산 수용액 80㎖를 가하여 80℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응액을 빙냉교반하면서 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후에 용매를 감압농축하여, 얻어진 조결정을 에탄올 20㎖ 및 n-헥산 40㎖의 혼합액으로 재결정함으로써, 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 담황색 분말 1,92g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.60-7.51 (3H, m), 7.44 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.41-7.29 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 5.68 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s)
실시예 137
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3- 메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.3g 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.4㎖를 에탄올 5㎖에 용해시키고, 여기에 (브로모메틸)시클로프로판 0.24g을 가하여 4.5시간 가열환류하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세정한 후에 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2: 1)로 정제함으로써, 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.60-7.54 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.34-7.29 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.94-3.91 (5H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 1.40-1.32 (1H, m), 0.69-0.62 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 138
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.23g 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.3㎖를 에탄올 5㎖에 용해시키고, 이것에 요오드화에틸 0.21g을 가하여 4시간 가열환류하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세정한 후에 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.17g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.58-7.55 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 139
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.3g 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.4㎖를 에탄올 5㎖에 용해시키고, 이것에 2-브로모프로판 0.23g을 가하여 4.5시간 가열환류하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세정한 후에 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.16g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.59-7.53 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.31 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.65 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.62 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 140
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.3g 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔, 0.3㎖를 에탄올 6㎖에 용해시키고, 여기에 브롬화알릴 0.22g을 가하여 4시간 가열환류하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세정한 후에 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써, 3-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51-8.48 (1H, m), 7.60-7.56 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.34-7.29 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.16-6.05 (1H, m), 5.48-5.28 (2H, m), 4.69-4.66 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s)
실시예 141
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.15g 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.15㎖를 에탄올 5㎖에 용해시키고, 이것에 (브로모메틸)시클로부탄 0.13g을 가하고 밤새 가열환류하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 추출물을 물로 2회 세정한 후에 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제함으로써 , 3-[2-(3- 시클로부틸메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 90 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.60-7.51 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34-7.29 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.89 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.89-2.83 (1H, m), 2.57 (3H, s), 2.22-2.13 (2H, m), 2.00-1.84 (4H, m)
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 137와 동일하게 하여 실시예 142 내지 154의 화합물을 얻었다.
실시예 142
3-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.60-7.53 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.34-7.28 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.90 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.57 (3H, s), 2.20 (1H, qt, J = 6.9 Hz), 1.05 (6H, d, J = 6.9 Hz)
실시예 143
3-[2-(4-메톡시-3-프로폭시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.59-7.54 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.34-7.29 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 1.90 (2H, qt, J = 6.9 Hz), 1.24 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 144
3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.59-7.50 (3H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34-7.31 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.90-4.84 (1H, m), 3.88 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 2.03-1.80 (6H, m), 1.64-1.58 (2H, m)
실시예 145
3-[2-(4-메톡시-3-(2-프로피닐옥시)페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.67-7.63 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.93 (1H, dd, J = 6.6, 2.4 Hz), 4.82 (2H, d, J = 2.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 2.53 (1H, t, J = 2.4 Hz)
실시예 146
3-[2-(3-(3-부테닐옥시)-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz), 7.59-7.55 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.34-7.29 (1H, m), 5.97-5.85 (1H, m), 5.23-5.09 (2H, m), 4.14 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.68-2.57 (5H, m)
실시예 147
3-[2-(3-부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.59-7.51 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 1.86 (2H, td, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.56-1.45 (2H, m), 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 148
3-[2-(3-시클로헥실메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.61-7.53 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, s), 7.34-7.28 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.90-3.86 (5H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 1.94-1.85 (3H, m), 1.79-1.57 (3H, m), 1.38-0.88 (5H, m)
실시예 149
3-[2-(4-메톡시-3-(4-펜테닐옥시)페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.59-7.54 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, s), 7.34-7.29 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.91-5.80 (1H, m), 5.11-4.97 (2H, m), 4.10 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.91 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.30-2.22 (2H, m), 2.05-1.92 (2H, m)
실시예 150
3-[2-(4-메톡시-3-페네틸옥시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로 판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.48 (1H, dd, J = 4.5, 0.9 Hz), 7.60-7.49 (3H, m), 7.43 (1H, s), 7.35-7.20 (6H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.27 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.91 (3H, s), 3.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.55 (3H, s)
실시예 151
3-{2-[4-메톡시-3-(3-페닐프로폭시)페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, s), 7.34-7.15 (6H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.20 (2H, tt, J = 7.5, 6.6 Hz)
실시예 152
참고예 52에서 얻어진 메탄술폰산시클로펜틸메틸에스테르 0.5g 및 실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.2g을 이용하고, 실시예 137와 동일하게 하여 3-[2-(3-시클로펜틸메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 90 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.59-7.50 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.29 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.95 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.54-2.41 (1H, m), 1.91-1.82 (2H, m), 1.68-1.56 (4H, m), 1.42-1.24 (2H, m)
실시예 153
참고예 50에서 얻어진 메탄술폰산2-시클로프로필에틸에스테르 0.16g 및 실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.15g을 이용하고, 실시예 137와 동일하게 하여 3-{2-[3-(2-시클로프로필에톡시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.60-7.54 (3H, m), 7.46 (1H, s), 7.35-7.27 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.18 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (3H, s), 1.78 (2H, q, J = 6.9 Hz), 0.91-0.80 (1H, m), 0.53-0.46 (2H, m), 0.16-0.11 (2H, m)
실시예 154
참고예 51에서 얻어진 메탄술폰산2-시클로펜틸에틸에스테르 0.19g 및 실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.15g을 이용하고, 실시예 137과 동일하게 하여 3-{2-[3-(2-시클로펜틸에톡시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.13g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.60-7.50 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.10 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.01-1.79 (5H, m), 1.67-1.50 (5H, m), 1.24-1.12 (2H, m)
실시예 155
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.23g 및 탄산칼륨 0.28g을 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시키고, 이것에 1,1,1-트리플루오로-2-요오드에탄 0.29g을 가하고 밤새 80℃에서 가열 교반하였다. 방냉의 후 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 물로 2회 세정한 후, 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세트산에틸=1:1)로 정제함으로써, 3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.14g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 0.9 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.60-7.56 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.35-7.30 (1H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.45 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s)
실시예 156
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.1g을 이용하고, 실시예 155와 동일하게 하여 3-{2-[4-메톡시-3-(3-메틸-2-부테닐옥시)페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 담황색 분말 45 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.59-7.52 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.29 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.58-5.52 (1H, m), 4.64 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 1.78 (3H, d, J = 0.9 Hz), 1.77 (3H, s)
실시예 157
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.6g을 이용하고, 실시예 155와 동일하게 하여 3-{2-[3-(2-시클로헥세닐옥시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.31g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.60-7.56 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.29 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.99-5.88 (2H, m), 4.88 (1H, br s), 3.89 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 2.17-1.84 (5H, m), 1.71-1.61 (1H, m)
실시예 158
실시예 157에서 얻어진 3-{2-[3-(2-시클로헥세닐옥시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.3g을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 이것에 10％ 팔라듐 탄소 분말 50 mg을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과제거한 후에 여액를 농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 3-[2-(3-시클로헥실옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 담황색 유성 물질 0.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.59-7.54 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.35-4.25 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 2.07-2.02 (2H, m), 1.84-1.80 (2H, m), 1.60-1.51 (4H, m), 1.43-1.23 (2H, m)
실시예 159
실시예 136에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3- 메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.26g을 테트라히드로푸란 10㎖에 용해시켰다. 얻어진 용액에 2-히드록시인단 0.2g, 아조디카르복실산디이소프로필(40％ 톨루엔 용액) 0.75㎖ 및 트리(n-부틸)포스핀 0.31g을 가하고, 50℃에서 교반하였다. 3시간 후, 또한 2-히드록시인단 0.2g, 아조디카르복실산디이소프로필(40％ 톨루엔 용액) 0.75㎖ 및 트리(n-부틸)포스핀 0.31g을 가하고, 50℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸:디클로로메탄=1:1:1)로 반복하여 정제하고, 아세톤-디이소프로필에테르로 재결정함으로써, 3-{2-[3-(인단-2-일옥시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 무색 분말 0.13g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, br d, J = 4.8 Hz), 7.62-7.16 (9H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 5.29 (1H, tt, J = 6.6, 3.9 Hz), 3.85 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.45 (2H, dd, J = 16.8, 6.6 Hz), 3.26 (2H, dd, J = 16.8, 3.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s)
실시예 160
참고예 48에서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸 2g 및 피콜린산메틸 1.5g을 디메톡시에탄 40㎖에 용해시키고, 빙냉한 수소화나트륨 0.33g을 교반 하에 가하고, 다시 교반을 계속하였다. 반응액을 2시간 가열환류하고, 반응 종료 후에 빙냉교반 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 교반하였다. 반응액을 30분간 교반한 후에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였 다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-옥소-3-피리딘-2-일프로피온산메틸의 무색 유성 물질 2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, dd, J = 4.2, 0.9 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.83 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.55-7.30 (9H, m), 6.90 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.16 (2H, s), 3.91 (3H, s), 3.66 (3H, s), 3.36-3.28 (2H, m)
실시예 161
실시예 160에서 얻어진 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-옥소-3-(피리딘-2-일)프로피온산메틸 2g을 이용하고, 실시예 136와 동일하게 하여 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.48g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, dd, J = 4.2, 0.9 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.83 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.55-7.43 (4H, m), 6.88 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 5.72 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시에 162
실시예 161에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온 0.15g 및 1,8-디아자비클자로[5,4,0]운데크-7-엔 0.2㎖를 에탄올 5㎖에 용해시키고, (브로모메틸)시클로부탄 0.14g을 가하고 밤새 가열환류하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 물로 2회 세정한 후에 유기층을 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 아세트산에틸=5:1)로 정제함으로써, 3-[2-(3-시클로부틸메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 50 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68 (1H, d, J = 4.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.83 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.58-7.44 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.89 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.94-2.81 (1H, m), 2.24-2.04 (2H, m), 2.00-1.81 (4H, m)
실시예 163
실시예 161에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온 0.3g을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(4-메톡시-3-(4-펜테닐옥시)페닐)옥사졸-4-일]-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.28g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, dd, J = 4.2, 1.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.60-7.46 (4H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.92-5.83 (1H, m), 5.11-4.99 (2H, m), 4.11 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.28-2.23 (2H, m), 1.98 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 164
참고예 5에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 10g 및 참고예 53에서 얻어진 1-(2-알릴옥시페닐)에탄올 10.7g을 테트라히드로푸란 200㎖에 용해시키고, 빙냉교반 하에서 수소화 나트륨 1.82g을 가하고, 다시 교반을 계속하였다. 반응액을 4시간 가열환류하고, 반응 종료 후에 빙냉교반 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 교반하였다. 30분간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 1-(2-알릴옥시페닐)-3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온의 백색 분말 1.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62-7.58 (2H, m), 7.49-7.30 (7H, m), 7.02-6.91 (3H, m), 6.12-6.02 (1H, m), 5.42 (1H, dd, J = 17.4, 1.5 Hz), 5.30 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 5.19 (2H, s), 4.65-4.62 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 165
실시예 164로 얻어지고 1-(2-알릴옥시페닐)-3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온 1.4g을 이용하고, 실시예 101과 동일하게 하여 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-히드록시페닐)프로판-1-온의 담황색 유성 물질 0.55g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.5 (1H, s), 7.81 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.57-7.30 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.92-6.86 (2H, m), 5.73 (1H, br s), 3.94 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 166
실시예 165에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-히드록시페닐)프로판-1-온 0.5g을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 3-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-알릴옥시페닐)프로판-1-온의 백색 분말 0.61g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.02-6.90 (3H, m), 6.16-6.03 (2H, m), 5.47-5.27 (4H, m), 4.68-4.62 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 167
참고예 48에서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온 산메틸 1.1g을 이용하고, 실시예 100과 동일하게 하여 2-[2-(3-벤질옥시트메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-옥소프로피온산메틸의 황색 유성 물질 1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.57-7.53 (3H, m), 7.48-7.30 (6H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.17 (2H, s), 4.99 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.27-3.19 (2H, m)
실시예 168
실시예 167에서 얻어진 2-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(2-메톡시페닐)-3-옥소프로피온산메틸 1g을 이용하고, 실시예 101과 동일하게 하여 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온의 백색 분말 0.63g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.56-7.52 (2H, m), 7.44-7.41 (2H, m), 6.99-6.87 (3H, m), 3.95 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 169
실시예 168에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온 0.22g을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3- 이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온의 무색 유성 물질 90 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.54 (1H, s), 7.47-7.40 (2H, m), 7.01-6.89 (3H, m), 4.67-4.62 (1H, m), 3.91 (6H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.3 Hz)
실시예 168에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온를 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 실시예 170 내지 173의 화합물을 얻었다.
실시예 170
3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69-7.40 (4H, m), 6.99-6.89 (4H, m), 3.94-3.89 (8H, m), 3.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.40-1.35 (1H, m), 0.67-0.65 (2H, m), 0.38-0.36 (2H, m)
실시예 171
3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.51 (1H, s), 7.43 (1H, td, J = 8.4, 1.8 Hz), 6.99-6.88 (3H, m), 4.48 (1H, br s), 3.89 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.98 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.04-1.85 (4H, m), 1.63-1.55 (4H, m)
실시예 172
3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.47-7.41 (2H, m), 7.01-6.89 (3H, m), 4.18 (2H, q, J = 7.8 Hz), 3.94 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.8 Hz)
실시예 173
3-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.58-7.36 (4H, m), 7.01-6.89 (3H, m), 3.90 (6H, s), 3.84 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.22-2.10 (1H, m), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 168에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2- 메톡시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 실시예 174 내지 175의 화합물을 얻었다.
실시예 174
3-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48-7.41 (2H, m), 7.02-6.90 (3H, m), 6.12-6.07 (1H, m), 5.43 (1H, dd, J = 17, 1.5 Hz), 5.31 (1H, d, J = 10 Hz), 4.68 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 175
1-(2-메톡시페닐)-3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48-7.42 (2H, m), 7.02-6.95 (3H, m), 4.43 (2H, q, J = 8.1 Hz), 3.92 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 176
수소화나트륨 0.4g을 테트라히드로푸란 20㎖에 현탁하고, 이것에 빙냉교반 하에서 1-(2-벤질옥시)에타논 1.13g 및 참고예 11에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3- 시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸 1.46g을 차례로 가하고, 가열환류 하에서 4시간 교반하였다. 반응액에 빙냉 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 15분간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매증류제거하였다. 이것을 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)하여 얻어진 화합물을 에탄올 12㎖에 용해시키고, 10％ 팔라듐탄소 분말 35 mg을 가하고, 수소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 촉매를 여과제거하여 얻어진 여액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)함으로써 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-히드록시페닐)프로판-1-온의 백색 분말 0.43g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.2 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.80-7.44 (4H, m), 7.00-6.87 (3H, m), 3.94-3.92 (5H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.37-1.26 (1H, m), 0.70-0.65 (2H, m), 0.41-0.37 (2H, m)
실시예 177
참고예 11에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸 2g 및 참고예 53에서 얻어진 1-(2-알릴옥시페닐)에타논 3.6g을 테트라히드로푸란 40㎖에 용해시키고, 여기에 빙냉교반 하에서 수소화 나트륨 0.55g을 가하여 교반하였다. 반응액을 6시간 가열환류하고, 반응 종료 후에 빙냉교반 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 교반하였다. 반응액을 30분간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축 하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 1-(2-알릴옥시페닐)-3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온의 백색 분말 0.5g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.02-6.89 (3H, m), 6.09-6.02 (1H, m), 5.45-5.26 (2H, m), 4.65-4.62 (2H, m), 3.94-3.91 (5H, m), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.45-1.35 (1H, m), 0.68-0.62 (2H, m), 0.40-0.36 (2H, m)
실시예 178
참고예 35에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸 1.4g 및 참고예 53에서 얻어진 1-(2-알릴옥시페닐)에타논 0.88g을 이용하고, 실시예 177과 동일하게 하여 1-(2-알릴옥시페닐)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온의 백색 분말 0.42g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.56-7.51 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 7.02-6.89 (3H, m), 6.14-6.01 (1H, m), 5.42 (1H, dd, J = 17, 1.5 Hz), 5.29 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.65-4.62 (2H, m), 4.20-4.10 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (6H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 179
1-(2-클로로페닐)에타논 0.31g 및 참고예 11에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸 0.59g을 이용하고, 실시예 177와 동일하게 하여 1-(2-클로로페닐)-3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온의 무색 유성 물질 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60-7.55 (2H, m), 7.49-7.43 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.39-7.30 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.94-3.91 (5H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.37-1.29 (1H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.40-0.37 (2H, m)
실시예 180
참고예 54에서 얻어진 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸 2g 및 3-메틸피콜린산에틸 1.3g을 이용하고, 실시예 124와 동일하게 하여 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸의 황색 유성 물질 0.8g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, m), 7.60-7.40 (4H, m), 7.30 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.20 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.20-4.05 (4H, m), 2.99 (3H,s), 3.35-3.20 (2H, m), 2.59 (3H,s), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 181
실시예 180에서 얻어진 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸 0.8g을 아세트산 5㎖와 진한 염산 1.5㎖의 혼합 용액에 가하고, 110℃에서 4시간 교반하였다. 얻어지는 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산에틸 30㎖ 및 포화 중탄산나트륨 용액 30㎖의 혼합 용액을 교반하면서, 서서히 가하고 또한 교반을 계속하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액, 아세트산에틸:n-헥산=3:1)로 정제하고, 또한 아세트산에틸-n-헥산으로 재결정함으로써, 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.28g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, m), 7.60-7.50 (3H, m), 7.44 (1H, s), 7.32 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 182
참고예 54에서 얻어진 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸 2g 및 2-에톡시벤조산에틸 1.5g을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고, 이것에 빙냉교반 하에서 나트륨 t-펜톡시드 1.81g을 가하여 30분 교반하였다. 반응액을 또한 실온에서 5시간 교반한 후, 얼음을 가하고 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 교 반하였다. 반응액을 30분간 교반한 후에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압농축하여, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산아세트산에틸=1:1)로 정제하였다. 얻어진 황색 유성 물질을 아세트산 5㎖ 및 진한 염산 1.5 ㎖의 혼합 용액에 가하고, 110℃에서 4시간 교반하였다. 혼합 용액의 액체 온도를 실온으로 복귀시킨 후, 여기에 아세트산에틸 30㎖ 및 포화 중탄산나트륨 용액 30㎖의 혼합 용액을 교반하면서, 서서히 가하고 또한 교반을 계속하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출액, 아세트산에틸:n-헥산=3:1)으로 정제하고, 얻어진 조결정을 아세트산에틸-n-헥산으로 재결정함으로써, 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 백색 분말 0.46g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.60-7.50 (2H, m), 7.45-7.35 (2H, m), 7.00-6.80 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 54에서 얻어진 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산메틸을 이용하고, 실시예 182와 동일하게 하여 실시예 183 내지 185의 화합물을 얻었다.
실시예 183
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-에톡시피리딘-2-일)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.23 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.55-7.50 (2H, m), 7.40-7.25 (2H, m), 7.45 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.20-4.05 (6H, m), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 184
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00-7.95 (2H, m), 7.60-7.50 (2H, m), 7.43 (1H, s), 6.95-6.85 (3H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 185
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(4-에톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60-7.50 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.35 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 6.10 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 186
참고예 56에서 얻어진 2-[2-(3,4-비스(벤질옥시)페닐)옥사졸-4-일메틸]말론산디메틸 2g을 이용하고, 실시예 100과 동일하게 하여 2-[2-(3,4-비스벤질옥시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸의 담황색 유성 물질 2.2g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.59-7.28 (15H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.23-5.17 (5H, m), 3.69 (3H, s), 3.32-3.23 (2H, m), 2.59 (3H, s)
실시예 187
실시예 186에서 얻어진 2-[2-(3,4-비스벤질옥시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸 2.2g을 이용하고, 실시예 136와 동일하게 하여 3-[2-(3,4-디히드록시페닐)옥사졸-4-일메틸]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.24g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.46 (1H, br s), 9.32 (1H, br s), 8.54 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.80-7.76 (2H, m), 7.54-7.49 (1H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.51 (3H, s)
실시예 188
실시예 187에서 얻어진 3-[2-(3,4-디히드록시페닐)옥사졸-4-일메틸]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 0.12g을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 3-{2-[3,4-비스-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 백색 분말 35 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.35-7.28 (1H, m), 7.04 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.50-4.39 (4H, m), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.59 (3H, s)
실시예 189
참고예 58에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸 0.76g 및 참고예 53에서 얻어진 1-(2-알릴옥시페닐)에타논 0.5g을 이용하고, 실시예 177와 동일하게 하여 1-(2-알릴옥시페닐)-3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온의 백색 분말 0.13g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 2.1 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 7.02-6.89 (3H, m), 6.12-6.01 (1H, m), 5.42 (1H, dd, J = 17, 1.5 Hz), 5.28 (1H, dd, J = 17, 1.5 Hz), 4.65-4.62 (2H, m), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 190
참고예 63에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3-벤질옥시-4-에톡시페닐)옥사졸 2g 및 1-(2-에톡시페닐)에타논 0.96g을 테트라히드로푸란 20㎖에 용해하고, 여기에 수소화나트륨 0.47g을 가하였다. 발포가 종료된 후, 반응액을 3시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액을 빙수에 투입하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 3-[2-(3-벤질옥시-4-에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 무색 분말 0.4g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.55-7.30 (8H, m), 6.97 (2H, t, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.19 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.41 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 191
실시예 190에서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 3-[2-(4-에톡시-3-히드록시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 무색 유성 물질을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45-7.38 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.89 (1H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 192
실시예 191에서 얻어진 3-[2-(4-에톡시-3-히드록시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 3-[2-(4-에톡시-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 무색 침상 결정을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.54-7.51 (2H, m), 7.45-7.39 (2H, m), 6.97 (2H, br t, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.55 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.45 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 193
참고예 64에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드2.98g 및 1-(2-프로폭시페닐)에타논 1.72g을 피리딘 50㎖에 용해시키고, 이것에 탄 산칼륨 2.66g을 가하고, 120℃에서 22시간 가열교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화식염수에 투입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압증류제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, (E)-3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)-2-프로펜-1-온의 무색 유성 물질 1.82g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.69-7.66 (3H, m), 7.51-7.32 (7H, m), 7.04-6.95 (3H, m), 5.21 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.94 (3H, s), 1.88 (2H, sext., J = 6.3 Hz), 1.08 (3H, t, J = 6.3 Hz)
실시예 194
실시예 193에서 얻어진 (E)-3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)-2-프로펜-1-온 1.82g을 메탄올 50㎖에 용해시키고, 5％ 팔라듐탄소 분말 200mg을 가하고, 수소 분위기 하, 실온에서 2시간 교반하였다. 촉매를 여과제거하였다. 여액을 메탄올 100㎖로 희석하고, 10％ 팔라듐탄소 분말 500 mg을 가하고, 수소 분위기하, 실온에서 3시간 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 감압제거하였다. 잔류물에 디이소프로필에테르를 가하여 결정화함으로써, 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 분말 0.78g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 8.1, 7.5, 1.8 Hz), 7.40 (1H, s), 6.97 (1H, td, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 8.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.94 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.88 (2H, sext., J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 6.6 Hz)
실시예 195
실시예 194에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온 0.1g을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 67 mg의 3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 분말 67 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.59-7.40 (4H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.87 (2H, sext., J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.6 Hz), 1.06 (3H, t, J = 6.6 Hz)
실시예 196
실시예 194에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2- 프로폭시페닐)프로판-1-온 0.15g을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 유성 물질 67 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 7.39 (1H, s), 6.97 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.90-4.84 (1H, m), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.03-1.60 (10H, m), 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 197
실시예 194에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온를 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 유성 물질을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 8.4, 7.2, 1.8 Hz), 7.39 (1H, s), 6.97 (1H, br t, J = 7.2 Hz), 6.96 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.65 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.87 (2H, sext., J = 7.2 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 198
실시예 194에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 6.97 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.87 (2H, sext., J = 6.6 Hz), 1.41-1.32 (1H, m), 1.06 (3H, t, J = 6.6 Hz), 0.69-0.63 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m)
실시예 199
실시예 194에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-(3-부테닐옥시)-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 침상 결정을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 7.7, 7.5, 1.8 Hz), 7.40 (1H, s), 6.97 (1H, ddd, J = 7.7, 7.5, 0.9 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.92 (1H, ddt, J = 17.3, 10.3, 6.8 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 17.3, 3.3, 1.5 Hz), 5.11 (1H, ddd, J = 10.3. 3.3, 0.6 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (2H, br q, J = 6.9 Hz), 1.87 (2H, sext., J = 7.2 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 200
실시예 194에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 침상 결정을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 8.3, 7.7, 1.8 Hz), 7.40 (1H, s), 6.97 (1H, td, J = 7.7, 1.1 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 8.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.12 (1H, ddt, J = 17.3, 10.5, 5.5 Hz), 5.44 (1H, ddd, J = 17.3, 3.0, 1.5 Hz), 5.31 (1H, ddd, J = 10.5. 3.0, 1.5 Hz), 4.67 (2H, dt, J = 5.5, 1.5 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.92 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.87 (2H, sext., J = 6.3 Hz), 1.06 (3H, t, J = 6.3 Hz)
실시예 201
실시예 194에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온 0.1g을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 3-[2-(3-시클로부틸메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 분말 67 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45-7.40 (2H, m), 6.98 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.86 (1H, quint, J = 7.2 Hz), 2.21-2.16 (2H, m), 1.96-1.84 (6H, m), 1.06 (3H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 202
참고예 65에서 얻어진 2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-카르발데히드를 이용하고, 실시예 193과 동일하게 하여 (E)-3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}-1-(2-프로폭시페닐)-2-프로펜-1-온의 담황색 유성 물질을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.81 (1H, s), 7.76 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.45 (1H, ddd, J = 8.4, 7.8, 1.8 Hz), 7.01 (1H, br t, J = 8.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.98 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 4.46 (2H, q, J = 8.4 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.94 (3H, s), 1.90 (2H, sext., J = 6.3 Hz), 1.09 (3H, t, J = 6.3 Hz)
실시예 203
실시예 202에서 얻어진 (E)-3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사툴-4-일}-1-(2-프로폭시페닐)-2-프로펜-1-온을 이용하고, 실시예 194와 동일하게 하여 3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.83 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.51 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.01 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.80 (2H, q, J = 9.0 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.86 (3H, s), 3.33 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.79 (2H, sext., J = 6.6 Hz), 0.99 (3H, t, J = 6.6 Hz)
실시예 204
참고예 66에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드를 이용하고, 실시예 193과 동일하게 하여 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)-2-프로펜-1-온의 담황색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.79 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (1H, br s), 7.49 (1H, d, J = 15.0 Hz), 7.44 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 6.97 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.8 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.3 Hz), 1.89 (1H, br sext., J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 205
실시예 204에서 얻어진 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭페닐)-2-프로펜-1-온을 이용하고, 실시예 194와 동일하게 하여 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 7.8, 7.2, 1.8 Hz), 7.39 (1H, s), 6.97 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.02 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.87 (2H, sept., J = 6.6 Hz), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.05 (3H, t, J = 6.6 Hz)
실시예 206
참고예 64에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드를 이용하고, 실시예 193과 동일하게 하여 (E)-3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)-2-프로펜-1-온의 담황색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.69-7.65 (3H, m), 7.50-7.32 (7H, m), 7.03-6.95 (3H, m), 5.21 (2H, s), 4.66 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 3.94 (3H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 207
실시예 206에서 얻어진 (E)-3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)-2-프로펜-1-온을 이용하고, 실시예 194와 동일하게 하여 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.55 (1H, br s), 7.54 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.40 (1H, td, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.40 (1H, s), 6.95 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 5.64 (1H, s), 4.68 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 3.94 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
상기 화합물은 이하의 방법에 의해서도 얻었다. 즉, 참고예 5에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 10g 및 1-(2-이소프로폭시페닐)에타논 5.4g을 테트라히드로푸란 100㎖에 용해시키고, 이것에 수소화나트륨 2.42g을 가하였다. 발포가 종료된 후, 반응액을 3시간 가열환류하였다. 냉각 후, 반응액을 냉수에 투입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 수세하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, 4.30g의 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온을 담황색 유성 물질로서 얻었다. 이어서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온 1.84g을 메탄올 100㎖에 용해시키고, 10％ 팔라듐탄소 분말 800 mg을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 아세톤-디이소프로필에테르로 재결정하여, 1.15g의 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
실시예 208
실시예 207에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온 0.15g을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로 판-1-온의 담황색 유성 물질 0.12g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.41 (1H, td, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.39 (1H, s), 6.95 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.68 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 3.92 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.46-1.32 (1H, m), 0.69-0.62 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m)
실시예 209
실시예 207에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온 0.15g을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[ 2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 분말 42 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.41 (1H, td, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.40 (1H, s), 6.95 (1H, br t, J = 7.7 Hz), 6.94 (1H, br d, J = 7.7 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.69 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 210
실시예 207에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온의 담황색 유성 물질을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 6.95 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 7.5 Hz), 4.67 (2H, sept., J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (12H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 211
실시예 207에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 유성 물질을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J = 7.7, 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 7.9, 7.7, 1.8 Hz), 7.40 (1H, s), 6.98 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.94 (1H, br d, J = 7.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.12 (1H, ddt, J = 17.3, 10.5, 5.3 Hz), 5.44 (1H, ddd, J = 17.3, 3.0, 1.7 Hz), 5.31 (1H, ddd, J = 10.5. 3.0, 1.5 Hz), 4.75-4.60 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 212
실시예 207에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온를 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-(3-부테닐옥시)-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 침상 결정을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.40 (1H, ddd, J = 7.9, 7.5, 1.8 Hz), 7.40 (1H, s), 6.95 (1H, br t, J = 7.5 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.92 (1H, ddt, J = 17.1, 10.3, 6.8 Hz), 5.19 (1H, ddd, J = 17.3, 3.3, 1.5 Hz), 5.10 (1H, ddd, J = 10.3. 3.3, 1.3 Hz), 4.68 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.63 (2H, br q, J = 7.2 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 213
실시예 207에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2- 이소프로폭시페닐)프로판-1-온 0.15g을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 1-(2-이소프로폭시페닐)-3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}프로판-1-온의 무색 분말 40 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.60 (2H, m), 7.44-7.38 (2H, m), 6.98-6.91 (4H, m), 4.69 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.48-4.41 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.41 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 214
실시예 207에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 3-[2-(3-시클로부틸메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44-7.38 (2H, m), 6.95 (1H, br t, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, br d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.69 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.07 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.86 (1H, quint, J = 7.2 Hz), 2.22-2.14 (2H, m), 1.99-1.84 (4H, m), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 215
참고예 66에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드를 이용하고, 실시예 193과 동일하게 하여 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)-2-프로펜-1-온의 황색 유성 물질을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.79 (1H ,br s), 7.69-7.53 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.43 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.00 (1H, br t, J = 7.8 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 4.67 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.22-4.11 (4H, m), 1.52-1.45 (6H, m), 1.41 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 216
실시예 215에서 얻어진 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)-2-프로펜-1-온을 이용하고, 실시예 194와 동일하게 하여 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온의 담황색 유성 물질을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.60-7.38 (4H, m), 6.97-6.89 (3H, m), 4.68 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.21-4.10 (4H, m), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (6H, br t, J = 7.2 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 217
참고예 66에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드를 이용하고, 실시예 193과 동일하게 하여 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴-2-프로펜-1-온의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, s), 7.64-7.28 (8H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.47 (3H, s), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 218
실시예 217에서 얻어진 (E)-3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴-2-프로펜-1-온을 이용하고, 실시예 194와 동일하게 하여 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온의 무색 침상 결정을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.43 (1H, br s), 7.36 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.27-7.22 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (3H, s), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 219
참고예 64에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드를 이용하고, 실시예 193과 동일하게 하여 (E)-3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸 -4-일]-1-o-톨릴-2-프로펜-1-온의 담황색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, s), 7.69-7.26 (13H, m), 6.96 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.23 (2H, s), 3.94 (3H, s), 2.47 (3H, s)
실시예 220
실시예 219에서 얻어진 (E)-3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴-2-프로펜-1-온을 이용하고, 실시예 194와 동일하게 하여 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.43 (1H, s), 7.35 (1H, td, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.26-7.22 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.69 (1H, s), 3.94 (3H, s), 3.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (3H, s)
실시예 221
실시예 220에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온 0.15g을 이소프로필알코올 10㎖에 용해시키고, 이것에 (브로모메틸)시클로프로판 86㎕ 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 200㎕를 가하고, 24시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 아세톤-디이소프로필에테르-n-헥산으로 재결정함으로써, 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온의 무색 침상 결정 71 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.43 (1H, t, J = 0.9 Hz), 7.36 (1H, td, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.25-7.22 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (3H, s), 1.41-1.32 (1H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m)
실시예 222
참고예 69에서 얻어진 2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-카르발데히드를 이용하고, 실시예 193과 동일하게 하여 (E)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-벤질옥시페닐)-2-프로펜-1-온의 황색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, s), 7.69-6.92 (14H, m), 5.20 (2H, s), 4.63 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 1.38 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 223
실시예 222에서 얻어진 (E)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-벤질옥시페닐)-2-프로펜-1-온을 이용하고, 실시예 194와 동일하게 하여 1-(2-히드록시페닐)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온 의 무색 판상 결정을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.25 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 8.4, 1.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.46 (1H, ddd, J = 8.4, 7.2, 1.5 Hz), 7.45 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, ddd, J = 8.4, 7.2, 1.2 Hz), 4.65 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 224
실시예 223에서 얻어진 1-(2-히드록시페닐)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온 67 mg을 디메틸포름아미드 5㎖에 용해시키고, 이것에 브롬화알릴 31㎕ 및 탄산칼륨 73 mg을 가하고, 실온에서 밤새 교반한 후, 브롬화알릴 50㎕을 추가하고, 50℃에서 8시간, 또한 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 물에 투입하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하여, 용매를 감압건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하고, n-헥산으로 결정화함으로써, 1-(2-알릴옥시페닐)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온의 무색 분말 33 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, ddd, J = 7.8, 7.5, 1.8 Hz), 7.40 (1H, br s), 6.99 (1H, td, J = 7.8, 1.2 Hz), 6.94 (1H, br d, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.08 (1H, ddt, J = 17.1, 10.5, 5.4 Hz), 5.42 (1H, ddd, J = 17.1, 3.0, 1.5 Hz), 5.29 (1H, ddd, J = 10.5, 2.7, 1.5 Hz), 4.69-4.61 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.3 Hz)
실시예 225
실시예 220에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온 0.3g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온의 백색 분말 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.36 (1H, m), 7.30-7.20 (3H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.35-3.25 (2H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 2.50 (3H, s), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 226
실시예 220에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온 0.3g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 3-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온의 백색 분말 0.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.43 (1H, s), 7.38 (1H, m), 7.35-7.25 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.13 (1H, ddd, J = 17.1, 10.5, 5.4 Hz), 5.44 (1H, ddd, J = 17.1, 2.7, 1.5 Hz), 5.31 (1H, ddd, J = 10.5, 2.7, 1.5 Hz), 4.68 (1H, dt, J = 5.4, 1.5 Hz), 3.92 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.50 (3H, s)
실시예 227
실시예 220에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온 0.2g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-o-톨릴프로판-1-온의 담황색 유성 물질 0.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (1H, m), 7.60-7.50 (2H, m), 7.50-7.30 (3H, m), 7.24 (1H, m), 6.91 (1H, dd, J = 5.1, 3.0 Hz), 4.65 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.35-3.25 (2H, m), 3.05-2.95 (2H, m), 2.49 (3H, s), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 228
수소화나트륨 65 mg을 테트라히드로푸란 5㎖에 현탁하고, 이것에 빙냉교반 하에서 1-(2-에톡시페닐)에타논 0.27g 및 참고예 44에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 0.3g을 차례로 가하고, 가열환류 하에 서 3시간 교반하였다. 빙냉교반 하에서 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 15분간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)함으로 3-[2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 무색 유성 물질 75 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.69 (2H, m), 7.59 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.47-7.32 (7H, m), 7.00-6.92 (3H, m), 6.61 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.20 (2H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 229
실시예 228에서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온 75 mg을 에탄올 1㎖에 용해시키고, 여기에 10％ 팔라듐탄소 분말 7 mg을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 45분간 교반하였다. 촉매를 여과제거하여 여과액을 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(디클로로메탄:에탄올=100:1)함으로써 3-[2-(4-디플루오로메톡시-3-히드록시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 백색 분말 32 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.65 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.56-7.43 (3H, m), 7.16 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.98-6.92 (2H, m), 6.57 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.57 (1H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 230
실시예 229에서 얻어진 3-[2-(4-디플루오로메톡시-3-히드록시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온 30 mg을 디메틸포름아미드 0.5㎖에 용해시키고, 이것에 2-브로모프로판 18mg 및 탄산칼륨 30mg을 가하고 실온 하에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)함으로써 3-[2-(4-디플루오로메톡시-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온의 백색 분말 23mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.50-7.38 (2H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00-6.70 (2H, m), 6.60 (1H, t, J = 74.7 Hz), 4.72-4.64 (1H, m), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 231
참고예 5에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 및 참고예 70에서 얻어진 1-(2-메톡시메톡시페닐)에타논을 이용하고, 실시예 190과 동일하게 하여 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시메톡시페닐) 프로판-1-온의 황색 유성 물질을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.51 (1H, br s), 7.49-7.27 (7H, m), 7.17 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.93 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 5.25 (2H, s), 5.19 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 232
실시예 231에서 얻어진 3-[2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시메톡시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 194와 동일하게 하여 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시메톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.41 (1H, s), 7.41 (1H, ddd, J = 7.8, 7.5, 1.8 Hz), 7.17 (1H, br d, J = 7.8 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.5, 0.8 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 5.64 (1H, s), 5.26 (2H, s), 3.94 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 233
실시예 232에서 얻어진 3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2- 메톡시메톡시페닐)프로판-1-온을 이용하고, 실시예 102와 동일하게 하여 3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시메톡시페닐)프로판-1-온의 무색 유성 물질을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, ddd, J = 8.4, 7.5, 1.8 Hz), 7.41 (1H, s), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 1.2 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.26 (2H, s), 4.64 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 3.90 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 234
참고예 58에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸 0.76g을 이용하여, 실시예 228과 동일하게 하여 3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온의 백색 분말 60 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.76 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.58-7.48 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.12 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.92-6.88 (2H, m), 4.46 (2H, q, J = 7.8 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 235
참고예 58에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸 0.76g 및 1-(2-트리플루오로메톡시페닐)에타논 0.58g을 이용하고, 실시예 228과 동일하게 하여 3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-트리플루오로메톡시페닐)프로판-1-온의 담황색 유성 물질 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.58-7.50 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.38-7.30 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.91 (3H, s), 3.45 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.6 Hz)
실시예 236
참고예 71에서 얻어진 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산 0.5g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온의 백색 분말 0.32g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (1H, dd, J = 6.75, 1.8 Hz), 7.52(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.20-4.10 (4H, m), 3.50-3.40 (4H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 1.95-1.75 (4H, m), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 237
참고예 71에서 얻어진 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산 0.3g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-히드록시피롤리딘-1-일)프로판-1-온의 백색 분말 0.28g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (1H, dd, J = 6.75, 1.8 Hz), 7.52(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.20-4.10 (4H, m), 3.50-3.40 (4H, m), 3.00-2.90 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.10-1.90 (3H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 238
참고예 73에서 얻어진 3-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피온산 1g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 3-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온의 담황색 분말 1.03g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61-7.27 (8H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.20 (2H, s), 3.97 (3H, s), 3.49-3.39 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.95-1.78 (4H, m)
실시예 239
실시예 238에서 얻어진 3-[2-(4-벤질옥시-3-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온 1g을 이용하고, 실시예 2와 동일하게 하여 3-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온의 백색 분말 0.59g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56-7.51 (2H, m), 7.44 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.97 (1H, s), 3.97 (3H, s), 3.49-3.39 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.97-1.79 (4H, m)
실시예 240
실시예 239에서 얻어진 3-[2-(4-히드록시-3-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온 0.15g을 이용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 3-[2-(4-에톡시-3-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온의 백색 분말 0.13g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.52 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.45 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.96 (3H, s), 3.49-3.40 (4H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.66 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.97-1.79 (4H, m), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 241
실시예 25에서 얻어진 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-트리플로오로메틸벤즈아미드를 디메틸포름아미드 1㎖에 용해시키고, 이것에 빙냉교반 하에서 수소화 나트륨 30 mg을 가하여 30분 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸 30 mg을 가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 물 및 아세트산에틸을 가하여 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 감압제거하여 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제함으로써, N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-N-메틸-2-트리플로오로메틸벤즈아미드의 무색 유성 물질 35 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72-7.34 (7H, m), 6.94 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 4.88-4.11 (1H, m), 3.98-3.89 (5H, m), 3.17-2.88 (3H, m), 1.43-1.34 (1H, m), 0.71-0.64 (2H, m), 0.42-0.36 (2H, m)
실시예 242
참고예 74에서 얻어진 [2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]메틸아민 0.14g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시-N-메틸벤즈아미드의 무색 유성 물질 70 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60-7.26 (5H, m), 7.00-6.87 (3H, m), 4.23-4.02 (8H, m), 3.19-2.96 (3H, m), 1.52-1.40 (6H, m), 1.36 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 243
참고예 78에서 얻어진 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]에틸아민 0.2g 및 2-에톡시벤조산 0.18g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-{2-[2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-일]에틸}-2-에톡시벤즈아미드의 백색 분말 0.14g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.22 (1H, dd, J = 7.5, 4.8 Hz), 7.60-7.50 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.39 (1H, m), 7.06 (1H, m), 6.95-6.85 (2H, m), 4.30-4.05 (6H, m), 4.09 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.28 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 244
참고예 80에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복실산 0.3g과 1-(2-아미노)에타논 0.28g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-(2-옥소-2-페닐에틸)-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복사미드의 백색 분말 0.32g을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.49 (1H, t, J = 5.7 Hz), 8.10-8.00 (2H, m), 7.70-7.50 (5H, m), 7.16 (1H, m), 4.81 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.13 (4H, q, J = 6.9 Hz), 1.38 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.37 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 245
참고예 80에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복실산을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 1-(4-{4-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르보닐]피페라진-1-일}페닐)에타논의 백색 분말 0.32g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, s), 7.95-7.85 (2H, m), 7.62 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.00-6.85 (3H, m), 4.40-4.20 (2H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.00-3.80 (2H, m), 3.50- 3.45 (4H, m), 2.53 (3H, s), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 246
참고예 80에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복실산 0.28g 및 1-(4-메톡시페닐)피페라진 0.2g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 4-(2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)피페라진의 백색 분말 0.36g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.54 (1H, s), 6.95-6.84 (5H, m), 4.40-4.30 (2H, m), 4.21-4.12 (4H, m), 4.00-3.93 (2H, m), 3.78 (3H, s), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.47 (6H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 247
참고예 80에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복실산 0.28g, 2-페닐에틸아민 0.14g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 4-(2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일)-1-(4-히드록시페닐)피페라진의 백색 분말을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.54 (1H, s), 6.95-6.78 (5H, m), 4.40-4.30 (2H, m), 4.21-4.12 (4H, m), 4.00-3.93 (2H, m), 3.14 (4H, t, J = 4.8 Hz), 1.49 (6H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 248
참고예 80에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복실산 0.28g 및 1-(2-아미노에틸)피롤리딘 0.13g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-페네틸-2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-카르복사미드의 백색 분말 0.21g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, s), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.36-7.21 (5H, m), 7.12 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.22-4.12 (4H, m), 3.74-3.66 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.57-1.46 (6H, m)
실시예 249
참고예 80에서 얻어진 2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-카르복실산 0.28g 및 1-(4-메톡시페닐)피페라진 0.2g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-(2-(3,4-디메톡시페닐)옥사졸-4-카르복사미드의 담황색 분말 0.15g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.44 (1H, br s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.23-4.12 (4H, m), 3.65-3.58 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.70-2.58 (4H, m), 1.87-1.75 (4H, m), 1.53-1.46 (6H, m)
실시예 250
참고예 81에서 얻어진 [2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]아세트산 0.15g 및 o-페네티딘 0.11g을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-N-(2-에톡시페닐)아세트아미드의 백색 분말 0.12g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1H,br s), 8.37 (1H, dd, J = 7.2, 1.8 Hz), 7.70-7.65 (2H, m), 7.61(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.00-6.90 (3H, m), 6.80 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.97 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.74(2H, s), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 251
참고예 81에서 얻어진 [2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]아세트산 0.15g 및 2-아미노-3-히드록시피리딘 85mg을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-N-(3-히드록시피리딘-2-일)아세트아미드의 백색 분말 0.11g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.37 (1H, brs), 9.88 (1H, brs), 7.84(1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.65-7.60 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 4.2, 1.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.22 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 252
참고예 35에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸 0.5g, 피페 라진-2-온 0.36g 및 탄산칼륨 0.28g을 아세토니트릴 10㎖에 가하고 7시간 가열환류하였다. 잔사를 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압제거하여 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=1:0 내지 50:1)로 정제하고, 얻어진 조결정을 아세트산에틸로 재결정함으로써, 4-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]피페라진-2-온의 무색 결정 0.25g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.59 (1H, d, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.03 (1H, brs), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, s), 3.45-3.35 (2H, m), 3.27 (2H, s), 2.80-2.75 (2H, m), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 253
참고예 35에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸 0.5g 및 모르폴린 0.5g을 이용하고, 실시예 252와 동일하게 하여 4-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]모르폴린의 백색 분말 0.31g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.50 (2H, m), 7.54 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.25-4.10 (4H, m), 3.80-3.70 (4H, m), 3.51 (2H, s), 2.60-2.50 (4H, m), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 254
참고예 35에서 얻어진 4-클로로메틸-2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸 0.5 g, 2-머캅토피리딘 0.28g 및 탄산칼륨 0.28g을 디메틸포름아미드 10㎖에 가하고 24시간 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=1:4 내지 1:2)로 정제하고, 얻어진 조결정을 아세트산에틸-n-헥산의 혼합액으로 재결정함으로써, 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸술파닐]피리딘의 무색 결정 0.63g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.45 (3H, m), 7.60-7.50 (3H, m), 7.47 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.99 (1H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.38 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.47 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 255
실시예 254에서 얻어진 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸술파닐]피리딘 0.58g을 디클로로메탄 20㎖에 가하고, 이것에 빙냉 하에서 m-클로로과벤조산 0.55g을 서서히 가하여 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 30㎖로 희석하고, 10％ 수산화나트륨 수용액 및 포화식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸:n-헥산=2:1 내지 3:1)로 정제하고, 얻어진 조결정을 아세트산에틸-n-헥산의 혼합액으로 재결정함으로써, 2-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸- 4-일메탄술포닐]피리딘의 무색 결정 0.49g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.81 (1H, m), 8.00 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.61 (1H, s), 7.55 (1H, m), 7.50-7.40 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.71(2H, s), 4.13 (4H, q, J = 6.9 Hz), 1.47 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 256
참고예 37에서 얻어진 [2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민 0.27g 및 트리에틸아민 0.3㎖를 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 여기에 o-톨루엔술포닐클로라이드 0.19g을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:아세트산에틸=1:1)으로 정제하였다. 얻어진 조결정을 n-헥산 및 아세트산에틸의 혼합액으로 재결정함으로써, N-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-메틸벤젠술폰아미드의 백색 분말 0.3g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.48-7.16 (6H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.11 (1H, br s), 4.21-4.11 (6H, m), 2.64 (3H, s), 1.52-1.46 (6H, m)
실시예 257
디에틸렌글리콜에 실시예 102에서 얻어진 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온 0.5g 및 히드라진 일수화물 0.18㎖를 가하고, 수산화칼륨 0.14g을 가하여 150℃에서 1시간 교반하였다. 방냉후, 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)함으로써 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-[3-(2-에톡시페닐)프로필]옥사졸의 무색 유성 물질 0.1g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.17-7.12 (2H, m), 6.93-6.81 (3H, m), 4.03 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.94-3.92 (5H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.03-1.96 (2H, m), 1.43-1.25 (4H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m)
실시예 258
수소화나트륨 1.6g을 테트라히드로푸란 100㎖에 현탁하고, 이것에 빙냉교반 하에서 1-(2-메틸페닐)에타논 2.68g 및 참고예 5에서 얻어진 2-(3-벤질옥시-4-메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸 6.58g을 차례로 가하고, 4시간 가열환류하였다. 빙냉 하에서 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 15분간 교반한 후, 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=4:1)하여 얻어진 조제물 1.6g을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 10％ 탄소 분말 0.16g을 가하여 수소 분위기 하에서 18시간 교반하였다. 반응액을 여과하여 얻어진 여액을 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(디클로로메탄:에탄올=100:1)함으로써, 2-(4-메톡시-3-히드록시페닐)-4-(3-o- 톨릴-프로필)옥사졸의 황색 유성 물질 0.47g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60-7.54 (2H, m), 7.38 (1H, s), 7.15-7.08 (4H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.65 (1H, s), 3.94 (3H, s), 2.72-2.62 (4H, m), 2.37 (3H, s)
실시예 259
실시예 258에서 얻어진 2-(4-메톡시-3-히드록시페닐)-4-(3-o-톨릴-프로필)옥사졸 0.47g을 이용하고, 실시예 111과 동일하게 하여 2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)-4-(3-o-톨릴-프로필)옥사졸의 무색 유성 물질 0.37g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.38 (1H, s), 7.15-7.08 (4H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 3.94-3.92 (5H, m), 2.72-2.62 (4H, m), 2.31 (3H, s), 2.04-1.92 (2H, m), 1.40-1.35 (1H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.40-0.35 (2H, m)
실시예 260
실시예 102에서 얻어진 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온 0.21g을 에탄올 5㎖에 가하여 빙냉하 교반하고, 수소화붕소나트륨 37 mg을 서서히 가하였다. 반응액의 액체 온도를 실온으로 승온시켜 2시간 교반하였다. 반응액에 5M 염산 수용액을 가한 후에 용매를 증류제거하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 포화식염수로 세정하였다. 추출물을 무수황산마 그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 정제(n-헥산:아세트산에틸=3:1)함으로써 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-올의 무색 유성 물질 0.18g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.58 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.39-7.35 (2H, m), 7.23-7.18 (1H, m), 6.97-6.84 (3H, m), 5.00 (1H, br s), 4.07 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.94-3.92 (5H, m), 3.44 (1H, br s), 2.80-2.60 (2H, m), 2.20-2.15 (2H, m), 1.43-1.37 (4H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.40-0.37 (2H, m)
실시예 261
실시예 139에서 얻어진 3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온 80 mg을 디메틸포름아미드 3㎖에 용해시키고, 빙냉교반 하에서 수소화 나트륨 0.2g을 가하여 30분 교반하였다. 반응액에 요오드화메틸 75 mg을 가하고, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물로 2회 세정한 후, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼(n-헥산:아세트산에틸=3:1)에 의해 정제하여 3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-2,2-디메틸-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온의 무색 유성 물질 35 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.41 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.38-7.60 (3H, m), 7.34 (1H, s), 7.21-7.24 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.63 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 3.94 (3H, s), 3.15 (2H, s), 2.28 (3H, s), 1.38-1.49 (12H, m)
실시예 262
참고예 83에서 얻어진 3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)옥사졸-4-일)프로피온산메틸 0.9g을 이용하고, 실시예 100과 동일하게 하여 3-(3-메톡시피리딘-2일)-2-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-옥소프로피온산메틸의 황색 유성 물질 1.05g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.25 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.47-7.33 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.17 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.43 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.92 (3H, s), 3.65 (3H, s), 3.32-3.23 (2H, m)
실시예 263
실시예 262에서 얻어진 3-(3-메톡시피리딘-2일)-2-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-옥소프로피온산메틸 0.7g을 이용하고, 실시예 261과 동일하게 하여 2-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸의 무색 유성 물질 0.42g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.42-7.34 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.43 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.40 (1H, d, J = 15 Hz), 3.26 (1H, d, J = 15 Hz)
실시예 264
실시예 263에서 얻어진 2-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-메틸-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로피온산메틸 0.42g을 이용하고, 실시예 136와 동일하게 하여 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}-2-메틸프로판-1-온의 무색 유성 물질 0.25g을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.43-7.28 (3H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.45 (1H, q, J = 8.4 Hz), 4.21 (1H, q, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.88 (3H, s), 3.15-3.06 (1H, m), 2.73-2.64 (1H, m), 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz)
실시예 265
실시예 264에서 얻어진 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}-2-메틸프로판-1-온 0.2g을 이용하고, 실시예 261과 동일하게 하여 1-(3-메톡시피리딘-2-일)-3-{2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}-2,2-디메틸-프로판-1-온의 무색 유성 물질 80 mg을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.17 (1H, dd, J = 4.5, 1.5 Hz), 7.70 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.31-7.21 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.45 (2H, q, J = 8.4 Hz), 3.92 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.05 (2H, s), 1.34 (6H, s)
실시예 266
60 ml의 트리플루오로아세트산을 빙냉 교반하고, 실시예 231에서 얻은 화합물 12.3 g을 첨가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후에, 반응물을 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 중화시키고, 얻어진 혼합물에 아세트산에틸을 첨가하였다. 그 후, 유기층을 물로 2회 세척하고, 분리하고, 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 조결정을 에탄올로부터 재결정화하여, 5.9 g의 백색 분말 3-[2-(3-벤조일옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-히드록시페닐)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.2 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.62-7.26 (9H, m), 6.99-6.85 (3H, m), 5.19 (2H, s), 3.92 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 267
실시예 266에서 얻어진 화합물 및 클로로디플루오로메탄을 이용하여, 백색 분말 3-[2-(3-벤조일옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-디플루오로메톡시페닐)프로판-1-온을 실시예 19의 절차에 따라 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.90-6.60 (7H, m), 6.34 (1H, t, J = 73.8 Hz), 5.20 (2H, s) , 3.92 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (2H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 84
2-플루오로에탄올을 이용하여, 참고예 50의 절차에 따라 무색 유성 2-플루오로에틸메탄술포네이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.76-4.73 (1H, m), 4.60-4.58 (1H, m), 4.53-4.50 (1H, m), 4.43-4.41 (1H, m), 3.08 (3H, s)
참고예 85
2,2-디플루오로에탄올을 이용하여 참고예 50의 절차에 따라 무색 유성 2,2-디플루오로에틸메탄술포네이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 6.01 (1H, tt, J = 54.3, 3.9 Hz), 4.38 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 3.12 (3H, s)
실시예 268
실시예 266에서 얻어진 화합물 및 참고예 84에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3-벤조일옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4- 일]-1-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J= 7.8, 1.8 Hz), 7.61-7.59 (2H, m), 7.49-7.31 (7H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.92 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.20 (2H, s), 4.90-4.87 (1H, m), 4.74-4.71 (1H, m), 4.37-4.35 (1H, m), 4.28-4.26 (1H, m), 3.92 (3H, s), 3.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 269
실시예 266에서 얻어진 화합물 및 참고예 85에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3-벤조일옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.61-7.28 (9H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95-6.89 (2H, m), 6.22 (1H, tt, J = 54.9, 3.9 Hz), 5.19 (2H, s), 4.29 (1H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 270
실시예 267에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 2의 절차에 따라 백색 분말 1-(2-디플루오로메톡시페닐)-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.54-7.41 (4H, m), 7.38- 7.16 (2H, m), 6.89 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.59 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.69 (1H, s), 3.93 (3H, s), 3.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 271
실시예 268에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 2의 절차에 따라 백색 분말 1-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, dd, J= 7.8, 1.8 Hz), 7.55-7.42 (4H, m), 7.05 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.7 Hz), 4.91-4.88 (1H, m), 4.75-4.72 (1H, m), 4.38-4.35 (1H, m), 4.29-4.26 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 272
실시예 269에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 2의 절차에 따라 백색 분말 1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.56-7.41 (4H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.92-6.87 (2H, m), 6.21 (1H, tt, J = 54.9, 3.9 Hz), 5.67 (1H, s), 4.29 (1H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 3.94 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 273
실시예 270에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 1-(2-디플루오로메톡시페닐)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70-7.25 (5H, m), 7.20-6.80 (2H, m), 6.59 (1H, t., J = 73.5Hz), 4.64 (1H, m), 3.93 (3H, s), 1.39 (3H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 274
실시예 270에서 얻어진 화합물 및 요오드화에틸을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 1-(2-디플루오로메톡시페닐)-3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.60-7.46 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.31-7.16 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.59 (1H, t, J = 73.5 Hz), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.37 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 275
실시예 271에서 얻어진 화합물 및 2-브로모프로판을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 1-(2-플루오로에톡시페닐)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.58-7.54 (2H, m), 7.45- 7.41 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.92 (2H, t, J = 8.1 Hz), 4.81 (2H, dt, J = 47.4, 4.2 Hz), 4.64-4.60 (1H, m), 4.32 (2H, dt, J = 23.1, 4.2 Hz), 3.89 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.39 (6H, d, J = 5.7 Hz)
실시예 276
실시예 271에서 얻어진 화합물 및 4-브로모-1-부텐을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3-부트-3-에닐옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.58-7.53 (2H, m), 7.45-7.42 (2H, m), 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.92 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.00-5.84 (1H, m), 5.21-5.09 (2H, m) 4.81 (2H, dt, J = 47.4, 4.2 Hz), 4.32 (2H, dt, J = 23.1, 4.2 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.64-2.61 (2H, m)
실시예 277
실시예 271에서 얻어진 화합물 및 이소부틸 브로마이드를 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 1-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]-3-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.57-7.51 (2H, m), 7.48-7.42 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.92 (2H, t, J = 8.7 Hz), 4.81 (2H, dt, J = 47.4, 4.2 Hz), 4.32 (2H, dt, J = 23.1, 4.2 Hz), 3.90 (3H, s), 3.84 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.43 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.23-2.14 (1H, m), 1.04 (6H, d, J = 5.7 Hz)
실시예 278
실시예 272에서 얻어진 화합물 및 2-브로모프로판을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.59-7.44 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.22 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz) 4.65 (1H, sept., J = 6.0 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 3.90 (3H, s) 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz) 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz) 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 279
실시예 272에서 얻어진 화합물 및 1-브로모프로판을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-[2-(3-프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.61-7.43 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.92-6.89 (2H, m), 6.23 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.90 (2H, qt, J = 7.2 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 280
실시예 272에서 얻어진 화합물 및 요오드화에틸을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.61-7.44 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.93-6.90 (2H, m), 6.23 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz) 4.29 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 281
실시예 272에서 얻어진 화합물 및 브롬화알릴을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.60-7.44 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.94-6.89 (2H, m), 6.41-6.04 (2H, m), 5.44 (1H, dd, J = 17.4, 1.5 Hz), 5.31 (1H, dd, J = 10.2, 1.5 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 282
실시예 272에서 얻어진 화합물 및 4-브로모-1-부텐을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3-부트-3-에닐옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.60-7.44 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.93-6.89 (2H, m), 6.23 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz), 5.99-5.85 (1H, m), 5.23-5.10 (2H, m), 4.29 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 4.14 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.91 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.68-2.60 (2H, m)
실시예 283
실시예 272에서 얻어진 화합물 및 (브로모메틸)시클로프로판을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.75 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.58-7.44 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.09 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.93-6.90 (2H, m), 6.24 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 3.94-3.91 (5H, m), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.43-1.33 (1H, m), 0.70-0.63 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 284
실시예 272에서 얻어진 화합물 및 참고예 85에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-{2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.50-7.42 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.96-6.89 (2H, m), 6.42-5.95 (2H, m), 4.35-4.23 (4H, m), 3.92 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 285
실시예 272에서 얻어진 화합물 및 이소부틸 브로마이드를 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-3-[2-(3-이소부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.57-7.44 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.92-6.89 (2H, m), 6.23 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 3.90 (3H, s), 3.85 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.19 (1H, qt, J = 6.6 Hz), 1.05 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 286
참고예 35에서 얻어진 화합물 및 참고예 70에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 190의 절차에 따라 담황색 유성 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시메톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.56-7.38 (3H, m), 7.17 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.92-6.88 (2H, m), 5.26 (2H, s), 4.21-4.08 (4H, m), 3.49 (3H, s), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.45 (6H, m)
실시예 287
실시예 286에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 266의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-히드록시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 12.25 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.60-7.43 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.92-6.86 (2H, m), 4.21-4.10 (4H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.43 (6H, m)
실시예 288
실시예 287에서 얻어진 화합물 및 클로로디플루오로메탄을 이용하여, 실시예19의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3,4-디에톡시페닐옥사졸-4-일)-1-(2-디플루오로메톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.60-7.45 (3H, m), 7.30 (1H, s), 7.28-7.19 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.58 (1H, t, J = 75 Hz), 4.15 (4H, q, J = 7.2 Hz) 3.36 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (6H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 289
실시예 287에서 얻어진 화합물 및 참고예 84에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-[2-(2-플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.56-7.41 (4H, m), 7.04 (1H, td, J = 7.5, 0.9 Hz), 6.95-6.88 (2H, m), 4.81 (2H, dt, J = 47.1, 4.2 Hz), 4.32 (2H, dt, J = 27.3, 4.2 Hz), 4.21-4.10 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz) 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz) 1.50-1.45 (6H, m)
실시예 290
실시예 287에서 얻어진 화합물 및 참고예 85에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-[2-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.56-7.43 (3H, m), 7.41 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.23 (1H, tt, J = 54.9, 3.9 Hz), 4.29 (2H, td, J = 13.2, 3.9 Hz), 4.21-4.10 (4H, m), 3.38 (2H, t, J = 7.5 Hz) 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.45 (6H, m)
실시예 291
실시예 223에서 얻어진 화합물 0.2 g 및 트리에틸아민 0.1 ml을 5 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0.1 ml의 아세틸 클로라이드를 얻어진 용액에 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 완료 후에, 물을 반응물에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(n-헥산:아세트산에틸 = 2:1)을 이용하여 정제하고, 얻어진 조결정을 에탄올로 재결정화함으로써 15 mg의 백색 분말 2-{3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피오닐}페닐 아세테이트를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, dd, J = 7.8, 1.5 Hz), 7.60-7.50 (3H, m), 7.42 (1H, s), 7.34-7.28 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.69-4.61 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.35 (3H, s), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 292
참고예 35에서 얻어진 화합물 및 1-(2-트리플루오로메톡시페닐)에타논을 이용하여, 실시예 190의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-트리플루오로메톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.58-7.41 (3H, m), 7.38 (1H, s), 7.35-7.29 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.20-4.10 (4H, m), 3.34 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 293
참고예 11에서 얻어진 화합물 및 1-(2-트리플루오로메톡시페닐)에타논을 이용하여, 실시예 190의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-트리플루오로메톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.57-7.53 (3H, m), 7.49 (1H, s), 7.42-7.30 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 3.94-3.91 (5H, m), 3.34 (2H, t, J = 7.2 Hz) 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.42-1.30 (1H, m), 0.67-0.64 (2H, m), 0.40-0.36 (2H, m)
참고예 35에서 얻어진 화합물 및 대응 아세토페논 유도체를 이용하여, 실시예 190의 절차에 따라 실시예 294 내지 299의 화합물들을 얻었다.
실시예 294
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2,5-디메톡시페닐)
프로판-1-온
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57-7.52 (2H, m), 7.40 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 9.0, 3.3 Hz), 6.90 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.20-4.10 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 295
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)
프로판-1-온
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.61-7.49 (3H, m), 7.40 (1H, s), 7.25-7.20 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.21-4.06 (6H, m), 3.41 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.28 (3H, s), 1.53-1.40 (9H, m)
실시예 296
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2,4-디메틸페닐)
프로판-1-온
무색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1H, s), 7.06-7.02 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.30 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.49 (3H, s), 2.34 (3H, s), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 297
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2,5-디메틸페닐)
프로판-1-온
무색 침상 결정
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55 (1H, br s, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, br s), 7.44 (1H, br d, J = 8.7 Hz), 7.17-7.09 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.44 (3H, s), 2.33 (3H, s), 1.47 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 298
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시-4-메틸페닐)
프로판-1-온
백색 분말
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.60-7.51 (2H, m), 7.39 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (1H, s), 4.21-4.08 (6H, m), 3.40 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.36 (3H, s), 1.53-1.45 (9H, m)
실시예 299
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시-4-플루오로페닐)
프로판-1-온
무색 침상 결정
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78 (1H, dd, J = 8.7, 7.2 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.39 (1H, br s), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.71-6.61 (2H, m), 4.16 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.11 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.47 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 300
참고예 54에서 얻어진 화합물 및 메틸 (2-메톡시메틸)벤조에이트를 사용하고, 실시예 100의 절차에 따라 처리한 후, 참고예 48에 따라 처리함으로써, 백색 분말 3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-메톡시메틸페닐)프로판-1-온을 얻 었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.74 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.64-7.27 (6H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.73 (2H, s), 4.21-4.10 (4H, m), 3.43 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.51-1.43 (6H, m)
참고예 54에서 얻어진 화합물 및 대응 메틸 벤조에이트 유도체를 이용하여, 실시예 300의 절차에 따라 실시예 301 내지 303의 화합물들을 얻었다.
실시예 301
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에틸페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.62-7.51 (4H, m), 7.43 (1H, s), 7.38-7.30 (2H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.18-4.13 (4H, m), 3.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.81 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 302
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2,3-디메톡시페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.56-7.51 (2H, m), 7.41 (1H, s), 7.18-7.01 (3H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.21-4.10 (4H, m), 3.89 (6H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 303
3-[2-(3,4-디에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시-3-메틸페닐)프로판-1-온
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.55-7.51 (2H, m), 7.40 (1H,s), 7.36-7.29 (2H, m), 7.04 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 8.1 Hz), 4.20-4.11 (4H, m), 3.83 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.30 (3H, s), 1.48 (6H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 304
참고예 58에서 얻어진 화합물 및 1-(2-에톡시-4-플루오로페닐)에타논을 이용하여, 실시예 190의 절차에 따라 담황색 분말 1-(2-에톡시-4-플루오로페닐)-3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.71-6.61 (2H, m), 4.21-4.07 (4H, m ), 3.92 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.52-1.47 (6H, m)
실시예 305
참고예 58에서 얻어진 화합물 및 1-(4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)에타논을 이용하여, 실시예 190의 절차에 따라 무색 유성 3-[2-(3-에톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(4-플루오로-2-이소프로폭시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.40 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.71-6.61 (2H, m), 4.63 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (3H, s), 3.38 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.42 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 306
참고예 68에서 얻어진 화합물 및 1-(2-에톡시-5-메틸페닐)에타논을 이용하여, 실시예 190의 잘차에 따라 백색 분말 1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.60-7.40 (3H, m), 7.39 (1H, s), 7.24-7.19 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.69-4.58 (1H, m), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.89 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.29 (3H, s), 1.48-1.38 (9H, m)
실시예 307
참고예 68에서 얻어진 화합물 및 1-(2-에톡시-4-메틸페닐)에타논을 이용하여, 실시예 190의 절차에 따라 백색 분말 1-(2-에톡시-4-메틸페닐)-3-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.66 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.59-7.53 (2H, m), 7.39 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.73 (1H, s), 4.58-4.71 (1H, m), 4.12 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.90 (1H, s) 3.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.36 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 308
실시예 136에서 얻어진 화합물 및 클로로디플루오로메탄을 이용하여, 실시예 4의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3-디플루오로메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, m), 7.83 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.32 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.58 (1H, t, J = 74.7 Hz), 3.93 (3H, s), 3.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s)
실시예 309
실시예 136에서 얻어진 화합물 및 참고예 85에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-{2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 0.9 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.60-7.54 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.35-7.31 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.16 (1H, tt, J = 54.9, 1.2 Hz) 4.29 (2H, td, J = 12.9, 1.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.61 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.58 (3H, s)
실시예 310
실시예 136에서 얻어진 화합물 및 참고예 84에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-{2-[3-(2-플루오로에톡시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50-8.49 (1H, m), 7.63-7.54 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.27 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.88 (1H, t, J = 4.2 Hz), 4.72 (1H, t, J = 4.2 Hz) 4.39 (1H, t, J = 4.2 Hz), 4.30 (1H, t, J = 4.2 Hz), 3.92 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s)
실시예 311
실시예 136에서 얻어진 화합물 및 2-브로모부탄을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 황색 유성 3-[2-(3-sec-부톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.59-7.55 (3H, m), 7.54 (1H, s), 7.45-7.30 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 4.43-4.37 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz ), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz ), 2.57 (3H, s), 1.86-1.62 (2H, m), 1.34 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 6.6 Hz)
실시예 312
실시예 136에서 얻어진 화합물 및 3-브로모펜탄을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-{2-[3-(1-에틸프로폭시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.61-7.53 (3H, m), 7.45 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 4.28-4.20 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz ), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz ), 2.57 (3H, s), 1.78-1.68 (4H, m), 0.98 (6H, t, J = 6.6 Hz)
실시예 313
실시예 101에서 얻어진 화합물 및 클로로디플루오로메탄을 이용하여, 실시예 4의 절차에 따라 백색 분말 3-[2-(3-디플루오로메톡시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.85-7.80 (2H, m), 7.70 (1H, m), 7.50-7.40 (2H, m), 7.0-6.9 (3H, m), 6.58 (1H, t, J = 74.4 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (3H, s), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz) 실시예 314
실시예 101에서 얻어진 화합물 및 참고예 85에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예3의 절차에 따라 백색 분말 3-{2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.73-7.63 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.46-7.39 (2H, m), 7.01-6.91 (3H, m), 6.16 (1H, tt, J = 54.9, 1.2 Hz), 4.29 (2H, td, J = 12.9, 1.2 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 315
실시예 101에서 얻어진 화합물 및 참고예 84에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 1-(2-에톡시페닐)-3-{2-[3-(2-플루오로에톡시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일}프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.69 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.55 (1H, s), 7.44-7.39 (2H, m), 7.00-6.91 (3H, m), 4.81 (2H, dt, J = 47.4, 4.2 Hz), 4.32 (2H, dt, J = 23.1, 4.2 Hz), 4.17-4.10 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.46 (3H, t, J = 5.7 Hz)
참고예 86
참고예 59에서 얻어진 화합물 및 참고예 85에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 4의 절차에 따라 백색 분말 에틸 4-벤조일옥시-3-(2,2-디플루오로에톡시)벤 조에이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.44-7.29 (5H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz), 5.19 (2H, s), 4.38-4.21 (4H, m), 1.39 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 87
참고예 86에서 얻어진 화합물을 이용하여, 참고예 3의 절차에 따라 백색 분말 4-벤조일옥시-3-(2,2-디플루오로에톡시)벤조산을 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6) δ: 7.61 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.50-7.30 (5H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.38 (1H, tt, J = 54.3, 3.6 Hz), 5.22 (2H, s), 4.37 (2H, td, J = 14.7, 3.6 Hz)
참고예 88
참고예 87에서 얻어진 화합물을 이용하여, 참고예 4의 절차에 따라 백색 분말 4-벤조일옥시-3-(2,2-디플루오로에톡시)벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (DMSO d6) δ: 7.86 (1H, br s), 7.56-7.29 (7H, m), 7.25 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.40 (1H, tt, J = 54.3, 3.6 Hz), 5.20 (2H, s), 4.34 (2H, td, J = 14.7, 3.6 Hz)
참고예 89
참고예 88에서 얻어진 화합물을 이용하여, 참고예 5의 절차에 따라 백색 분 말 2-[4-벤조일옥시-3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-4-클로로메틸옥사졸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.68-7.60 (3H, m), 7.45-7.30 (5H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz) 5.18 (2H, s), 4.56 (2H, s), 4.30 (2H, td, J = 13.2, 4.2 Hz)
참고예 90
참고예 89에서 얻어진 화합물을 이용하여, 참고예47의 절차에 따라 백색 분말 디메틸 2-{2-[4-벤조일옥시-3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일메틸}말로네이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.63-7.57 (2H, m), 7.45-7.30 (6H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz), 5.18 (2H, s), 4.29 (2H, td, J = 13.2, 4.2 Hz), 3.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.75 (6H, s), 3.18 (2H, t, J = 7.5 Hz)
참고예 91
참고예 90에서 얻어진 화합물을 이용하여, 참고예 48의 절차에 따라 갈색 유성 메틸 3-{2-[4-벤조일옥시-3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]옥사졸-4-일}-프로피오네이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.64-7.59 (2H, m), 7.42-7.33 (6H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz), 5.18 (2H, s), 4.29 (2H, td, J = 13.2, 4.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.91 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 316
참고예 91에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 100의 절차에 따라 담황색 유성 메틸 2-{2-[4-벤조일옥시-3-(2,2-디플루오로에톡시)-페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소-프로피오네이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.60-7.52 (3H, m), 7.46-7.30 (7H, m), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz), 5.24-5.16 (3H, m), 4.27 (2H, td, J = 13.2, 4.2 Hz), 3.66 (3H, s), 3.34-3.22 (2H, m), 2.60 (3H, s)
실시예 317
실시예 316에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 136의 절차에 따라 백색 분말 3-{2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-히드록시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.61-7.57 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.11 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz), 6.07 (1H, s), 4.32 (2H, td, J = 13.2, 4.2 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s)
실시예 318
실시예 317에서 얻어진 화합물 및 요오드화메틸을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-{2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-에톡시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)-프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.66-7.57 (3H, m), 7.46 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.14 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz), 4.28 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 4.13 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 319
실시예 317에서 얻어진 화합물 및 2-브로모프로판을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 3-{2-[3-(2,2-디플루오로에톡시)-4-이소프로폭시페닐]옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-4일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.65-7.57 (3H, m), 7.46 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.12 (1H, tt, J = 54.6, 3.9 Hz), 4.62-4.54 (1H, m), 4.26 (2H, td, J = 12.9, 3.9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 1.37 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 320
참고예 7에서 얻어진 화합물 및 2-디플루오로메톡시 벤조산을 이용하여, 실 시예 1의 절차에 따라 백색 분말 N-[2-(3-벤조일옥시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-디플루오로메톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.64-7.57 (3H, m), 7.51-7.45 (4H, m), 7.40-7.26 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.0 Hz ), 6.59 (1H, t, J = 72.9 Hz ), 5.20 (2H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.93 (3H, s )
실시예 321
실시예 320에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 2의 절차에 따라 백색 분말 2-디플루오로메톡시-N-[2-(3-히드록시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-7.45 (5H, m), 7.32 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.60 (1H, t, J = 72.9 Hz ), 5.77 (1H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.94 (3H, s)
실시예 322
실시예 321에서 얻어진 화합물 및 알릴 브로마이드를 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 N-[2-(3-알릴옥시-4-메톡시페닐)-옥사졸-4-일메틸]-2-디플루오로메톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-7.30 (6H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz ), 6.17-6.08 (1H, m), 5.45 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.70 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.62 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.93 (3H, s)
실시예 323
실시예 321에서 얻어진 화합물 및 2-브로모프로판을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 2-디플루오로메톡시-N-[2-(3-이소프로폭시-4-메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-7.30 (6H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz ), 4.70-4.61 (5H, m), 3.91 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz )
실시예 324
실시예 17에서 얻어진 화합물 및 3-브로모펜탄을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 N-{2-[3-(1-에틸프로폭시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.63-7.55 (4H, m), 7.32-7.28 (1H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.28-4.20 (1H, m), 3.90 (3H, s), 2.76 (3H, s), 1.82-1.68 (4H, m), 0.99 (6H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 325
실시예 2에서 얻어진 화합물 및 3-브로모펜탄을 이용하여, 실시예 3의 절차에 따라 백색 분말 2-에톡시-N-{2-[3-(1-에틸프로폭시)-4-메톡시페닐]옥사졸-4-일메틸}벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.96-6.91 (2H, m), 4.63 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.26-4.14 (3H, m), 3.90 (3H, s), 1.79-1.69 (4H, m), 1.49 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.00 (6H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 92
참고예 44에서 얻어진 화합물을 이용하여, 참고예 47의 절차에 따라 무색 유성 디메틸 2-[2-(3-벤조일옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]말로네이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48-7.22 (6H, m), 6.62 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.21 (2H, s), 3.90 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.73 (6H, s), 3.20 (2H, t, J = 7.5 Hz)
참고예 93
참고예 92에서 얻어진 화합물을 이용하여, 참고예 48의 절차에 따라 담황색 유성 메틸 3-[2-(3-벤조일옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]프로피오네이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.48-7.31 (6H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.21 (2H, s), 3.70 (3H, s), 2.93 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 326
참고예 93에서 얻어진 화합물을 이용하여, 실시예 100의 절차에 따라 무색 유성 메틸 2-[2-(3-벤조일옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-(3-메틸피리딘-2-일)-3-옥소프로피오네이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.67-7.30 (10H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.18 (2H, s), 4.11 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.65 (3H, s), 3.45-3.20 (2H, m), 2.60 (3H, s)
실시예 327
실시예 326에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 125의 절차에 따라 처리한 후, 실시예 2의 절차에 따라 처리함으로써, 백색 분말 3-[2-(4-디플루오로메톡시-3-히드록시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.67-7.45 (4H, m), 7.33-7.30 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.58 (1H, t, J = 75 Hz), 5.76 (1H, s), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s)
실시예 328
실시예 327에서 얻어진 화합물 0.15 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔 0.18 ml을 3 ml의 에탄올 중에 용해시키고, 0.15 g의 (브로모메틸)시클로프로판을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 가열하고, 밤새 환류하였다. 냉각시킨 후, 물을 얻어진 반응물에 첨가하고, 아세트산에틸 추출을 수행하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압 하에서 농축시키고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(n-헥산: 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 수성 80% 에탄올로부터 재결정화함으로써 42 mg의 백색 분말 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.60-7.53 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.35-7.31 (1H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 6.68 (1H, t, J = 75.3 Hz), 3.95 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (3H, s), 1.37-1.25 (1H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m)
실시예 329
실시예 327에서 얻어진 80 mg의 화합물 및 0.09 ㎖의 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔을 2 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 80 mg의 1-브로모프로판을 첨가하고, 밤새 가열환류시켰다. 방냉후, 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고 아 세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압하 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 수성 80% 에탄올로부터 재결정시켜, 25 mg의 백색 분말 3-[2-(4-디플루오로메톡시-3-프로폭시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.61-7.53 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.35-7.31 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (3H, s), 1.87 (2H, td, J = 7.5, 6.6 Hz), 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 330
실시예 327에서 얻어진 0.15 g의 화합물 및 0.18 ㎖의 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔을 3 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 0.15 g의 알릴 브로마이드를 첨가하고, 2시간 동안 가열환류시켰다. 방냉후, 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산: 아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 수성 80% 에탄올로부터 재결정시켜, 70 mg의 백색 분말 3-[2-(3-알릴옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.62-7.56 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.50-7.31 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 6.12-6.02 (1H, m), 5.46 (1H, dd, J = 17.4, 1.5 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 10.8, 1.5 Hz), 4.68 (2H, d, J = 8.1 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s)
실시예 331
실시예 327에서 얻어진 80 mg의 화합물 및 0.09 ㎖의 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-엔을 2 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 80 mg의 4-브로모-1-부텐을 첨가하고, 밤새 가열환류시켰다. 방냉후, 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압하 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 수성 80% 에탄올로부터 재결정시켜, 22 mg의 백색 분말 3-[2-(3-부트-3-에닐옥시-4-디플루오로메톡시페닐)-옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.61-7.54 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.35-7.31 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 5.98-5.83 (1H, m), 5.24-5.12 (2H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.64-2.58 (5H, m)
실시예 332
실시예 327에서 얻어진 0.15 g의 화합물 및 0.18 ㎖의 DBU를 3 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 0.15 g의 2-브로모프로판을 첨가하고, 밤새 가열환류시켰다. 방냉후, 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압하 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 수성 80% 에탄올로부터 재결정시켜, 70 mg의 백색 분말 3-[2-(4-디플루오로메톡시-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, dd, J = 4.8, 0.9 Hz), 7.63-7.53 (3H, m), 7.50 (1H, s), 7.35-7.31 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz), 4.73-4.65 (1H, m), 3.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 333
실시예 327에서 얻어진 화합물 및 요오드화에틸을 사용하고, 실시예 330과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.5, 1.2 Hz), 7.61-7.49 (4H, m), 7.35-7.30 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.58 (3H, s), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 334
실시예 229에서 얻어진 60 mg의 화합물 및 0.2 ㎖의 DBU를 4 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 0.2 ㎖의 요오드화에틸을 첨가하고, 2시간 동안 가열환류시켰다. 방냉후, 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압하 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 36 mg의 백색 분말 3-[2-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71(1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.60-7.34 (4H, m), 7.01-6.91 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 4.22-4.07 (4H, m), 3.43 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.40 (6H, m)
실시예 335
실시예 229에서 얻어진 0.15 g의 화합물 및 0.17 ㎖의 DBU를 4 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 0.14 g의 브롬화알릴을 첨가하고, 2시간 동안 가열환류시켰다. 방냉후, 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압하 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마 토그래피 (n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 수성 80% 에탄올로부터 재결정시켜, 90 mg의 백색 분말 3-[2-(3-알릴옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.62-7.56 (2H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01-6.92 (2H, m), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 6.15-6.00 (1H, m), 5.45 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.32 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.67 (2H, d, J = 8.1 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 336
실시예 229에서 얻어진 0.12 g의 화합물 및 0.14 ㎖의 DBU를 3 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 0.12 g의 (브로모메틸)시클로프로판을 첨가하고, 밤새 가열환류시켰다. 방냉후, 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압하 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 80 mg의 백색 분말 3-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.59-7.54 (2H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01-6.95 (2H, m), 6.68 (1H, t, J = 75 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.95 (2H, d, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.34-1.28 (1H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m).
실시예 337
실시예 229에서 얻어진 0.12 g의 화합물 및 0.14 ㎖의 DBU를 3 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 0.12 g의 4-브로모-1-부텐을 첨가하고, 밤새 가열환류시켰다. 방냉후, 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압하 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 에탄올로부터 재결정시켜, 80 mg의 백색 분말 3-[2-(3-부트-3-에닐옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.61-7.54 (2H, m), 7.45-7.40 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00-6.92 (2H, m), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 5.97-5.83 (1H, m), 5.23-5.12 (2H, m), 4.18-4.10 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.63-2.56 (4H, m), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 338
실시예 97에서 얻어진 화합물 및 요오드화에틸을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시페닐)-옥사졸-4-일메틸]- 3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.67-7.57 (4H, m), 7.33-7.20 (2H, m), 6.63 (1H, t, J = 75 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.76 (3H, s), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 339
실시예 97에서 얻어진 화합물 및 알릴 브로마이드를 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 고체 N-[2-(3-알릴옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, br s), 8.40-8.39 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.65-7.58 (3H, m), 7.33-7.22 (3H, m), 6.63 (1H, t, J = 75 Hz), 6.13-6.03 (1H, m), 5.50-5.32 (2H, m), 4.70-4.68 (2H, m), 4.60 (2H, d, J = 8.7 Hz), 2.76 (3H, s)
실시예 340
실시예 97에서 얻어진 화합물 및 1-브로모프로판을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 7.8, Hz), 7.67-7.57 (4H, m), 7.33-7.20 (2H, m), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.08 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.76 (3H, s), 1.94-1.82 (2H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.5 Hz)
실시예 341
실시예 97에서 얻어진 화합물 및 2-브로모프로판을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 고체 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39-8.38 (1H, m), 7.67-7.57 (4H, m), 7.33-7.19 (2H, m), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 4.74-4.67 (1H, m), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.76 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 342
실시예 97에서 얻어진 화합물 및 3-브로모펜탄을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 무색 유성 N-{2-[4-디플루오로메톡시-3-(1-에틸프로폭시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.40-8.38 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.63-7.55 (3H, m), 7.33-7.20 (3H, m), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz), 4.59 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.33 (1H, qt, J = 6.0 Hz), 2.76 (3H, s), 1.79-1.70 (4H, m), 0.98 (6H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 343
실시예 97에서 얻어진 화합물 및 4-브로모-1-부텐을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 무색 유성 N-[2-(3-부트-3-에닐옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.40-8.38 (1H, m), 7.67 (1H, s), 7.64-7.58 (3H, m), 7.33-7.20 (2H, m), 6.63 (1H, t, J = 75 Hz), 5.95-5.84 (1H, m), 5.23-5.13 (2H, m), 4.61-4.59 (2H, m), 4.18 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.64-2.58 (2H, m)
실시예 344
실시예 97에서 얻어진 화합물 및 이소부틸 브로마이드를 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 무색 유성 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-이소부톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, br s), 8.39 (1H, br s), 7.68 (1H, s), 7.62-7.57 (3H, m), 7.33-7.20 (2H, m), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.88 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.76 (3H, s), 2.19-2.04 (1H, m), 1.06 (6H, d, J = 6.3 Hz)
실시예 345
실시예 97에서 얻어진 화합물 및 (브로모메틸)시클로부탄을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 무색 유성 N-[2-(3-시클로부틸메톡시-4-디플루오로메톡시페 닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, br s), 8.40 (1H, br s), 7.68 (1H, s), 7.64-7.59 (3H, m), 7.33-7.20 (2H, m), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.89-2.76 (4H, m), 2.25-2.12 (2H, m), 2.04-1.92 (4H, m)
실시예 346
참고예 46에서 얻어진 화합물 및 2-에톡시벤조산을 사용하고, 실시예 96와 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3-벤조일옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68-7.61 (2H, m), 7.48-7.24 (7H, m), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, t, J = 75 Hz), 5.21 (2H, s), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.18 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 347
실시예 346에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 97과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-히드록시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.71-7.60 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 7.46-7.39 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.61 (1H, t, J = 73.2 Hz), 6.02 (1H, br s), 4.64 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 348
실시예 347에서 얻어진 80 mg의 화합물 및 0.1 ㎖의 DBU를 2 ㎖의 에탄올에 용해시킨 후, 80 mg의 이소부틸 브로마이드를 첨가하고, 밤새 가열환류시켰다. 방냉후, 얻어진 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 세척하고, 감압하 농축시켜, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (n-헥산:아세트산에틸 = 3:1)로 정제하였다. 얻어진 결정을 수성 80% 에탄올로부터 재결정시켜, 30 mg의 백색 분말 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-이소부톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.54 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.66-7.57 (2H, m), 7.45-7.39 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.87 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.17 (1H, qt, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.07 (6H, d, J = 6.9 Hz)
실시예 349
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 요오드화에틸을 사용하고, 실시예 348과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-에톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.67-7.58 (3H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.24-7.21 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.64 (1H, t, J = 75 Hz) 4.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.23-4.15 (4H, m), 1.52-1.46 (6H, m)
실시예 350
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 1-브로모프로판을 사용하고, 실시예 348과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.64-7.57 (2H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, t, J = 75 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.07 (2H, t, J = 6.6 Hz), 1.90 (2H, qt, J = 7.2, 6.6 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 351
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 알릴 브로마이드를 사용하고, 실시예 348 과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3-알릴옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.68 (1H, s), 7.65-7.60 (2H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.25-7.23 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.64 (1H, t, J = 74.7 Hz), 6.10-6.03 (1H, m), 5.47 (1H, dd, J = 17.4, 1.5 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.69 (2H, dt, J = 5.1, 1.5 Hz), 4.63 (2H, dd, J = 5.4, 1.2 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 352
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 2-브로모프로판을 사용하고, 실시예 348과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-디플루오로메톡시-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.65-7.57 (2H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.63 (1H, t, J = 75 Hz), 4.74-4.62 (3H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.3 Hz)
실시예 353
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하고, 실시예 348과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 8.1, 1.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.61-7.58 (2H, m), 7.46-7.39 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.70 (1H, t, J = 75 Hz) 4.63 (2H, dd, J = 5.4, 0.9 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.35-1.30 (1H, m), 0.71-0.64 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 354
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 4-브로모-1-부텐을 사용하고, 실시예 348과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3-부트-3-에닐옥시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.64-7.58 (2H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.26-7.21 (1H, m), 7.08 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.64 (1H, t, J = 75 Hz), 5.92-5.86 (1H, m), 5.24-5.13 (2H, m), 4.64 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.22-4.14 (4H, m), 2.65-2.58 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 355
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 3-브로모펜탄을 사용하고, 실시예 348과 동일하게 하여 백색 분말 N-{2-[4-디플루오로메톡시-3-(1-에틸프로폭시)페닐]옥사졸-4-일메틸}-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.67 (1H, s), 7.63-7.58 (2H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.63 (1H, t, J = 75 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.33 (1H, qt, J = 6.0, 5.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.79-1.70 (4H, m), 1.49 (3H, t, J = 6.9 Hz), 0.99 (6H, t, J = 7.5 Hz)
참고예 94
참고예 59에서 얻어진 화합물 및 클로로디플루오로메탄을 사용하고, 실시예 4와 동일하게 하여 백색 분말 에틸 4-벤조일옥시-3-디플루오로메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90-7.80 (2H, m), 7.45-7.30 (5H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (1H, t, J = 74.4 Hz), 5.23 (2H, s) , 4.35 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.38 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 95
참고예 94에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 3 내지 5와 동일하게 하여 백색 분말 2-(4-벤조일옥시-3-디플루오로메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.90-7.80 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.45-7.30 (5H, m), 7.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.60 (1H, t, J = 74.7 Hz), 5.20 (2H, s) , 4.56 (2H, s)
실시예 356
참고예 95에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 92 및 93 및 실시예 326 및 327과 동일하게 하여 백색 분말 3-{2-(3-디플루오로메톡시-4-히드록시페닐)옥사졸-4-일}-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.49 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.76-7.72 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.37-7.30 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s)
실시예 357
실시예 356에서 얻어진 화합물 및 2-브로모프로판을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(3-디플루오로메톡시-4-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.83-7.78 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.58 (1H, t, J = 75 Hz), 4.67-4.57 (1H, m), 3.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.57 (3H, s), 1.39 (6H, d, J = 6.0 Hz)
실시예 358
실시예 356에서 얻어진 화합물 및 알릴 브로마이드를 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(4-알릴옥시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.84-7.80 (2H, m), 7.60-7.56 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34-7.30 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.60 (1H, t, J = 74.7 Hz), 6.10-6.00 (1H, m), 5.44 (1H, dd, J = 17.4, 1.5 Hz), 5.33 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.65 (2H, dt, J = 5.1, 1.5 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (3H, s)
실시예 359
실시예 356에서 얻어진 화합물 및 4-브로모-1-부텐을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(4-부트-3-에닐옥시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.84-7.78 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 5.94-5.85 (1H, m), 5.23-5.12 (2H, m), 4.12 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.63-2.56 (5H, m)
실시예 360
실시예 356에서 얻어진 화합물 및 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(4-시클로프로필메톡시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.83-7.79 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.1 Hz ), 6.65 (1H, t, J = 75 Hz), 3.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 1.33-1.27 (1H, m), 0.69-0.63 (2H, m), 0.40-0.34 (2H, m)
실시예 361
실시예 356에서 얻어진 화합물 및 1-브로모프로판을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(3-디플루오로메톡시-4-프로폭시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.84-7.78 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, s), 7.43-7.30 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.58 (3H, s), 1.87 (2H, qt, J = 7.2 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 362
실시예 356에서 얻어진 화합물 및 요오드화에틸을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(3-디플루오로메톡시-4-에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.50 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.84-7.78 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.47 (1H, s), 7.34-7.30 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.60 (1H, t, J = 75 Hz), 4.15 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 1.47 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 363
참고예 95에서 얻어진 화합물을 사용하고 실시예 228과 동일하게 처리한 후, 실시예 229에 따라 처리하여, 백색 분말 3-[2-(3-디플루오로메톡시-4-히드록시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.80-7.75 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.46-7.40 (2H, m), 7.22-6.69 (3H, m), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 5.91 (1H, br s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.48 (3H, t, J = 7.2 Hz)
실시예 364
실시예 363에서 얻어진 화합물 및 4-브로모-1-부텐을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(4-부트-3-에닐옥시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84-7.79 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.46-7.39 (2H, m), 7.01-6.92 (3H, m), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 5.91-5.85 (1H, m), 5.23-5.12 (2H, m), 4.18-4.09 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.60 (2H, m), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 365
실시예 363에서 얻어진 화합물 및 알릴 브로마이드를 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(4-알릴옥시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83-7.79 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.46-7.39 (2H, m), 7.02-6.92 (3H, m), 6.60 (1H, t, J = 74.7 Hz), 6.06-6.00 (1H, m), 5.47-5.30 (2H, m), 4.66-4.63 (2H, m), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.42 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 366
실시예 363에서 얻어진 화합물 및 요오드화에틸을 사용하고, 실시예 3과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(3-디플루오로메톡시-4-에톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.84-7.80 (2H, m), 7.71(1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.45-7.39 (2H, m), 7.00-6.91 (3H, m), 6.60 (1H, t, J = 75 Hz) 4.18-4.10 (4H, m), 3.42 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.50-1.44 (6H, m)
참고예 96
참고예 95에서 얻어진 화합물을 사용하고 참고예 45와 동일하게 처리한 후, 참고예 46에 따라 처리하여, 담황색 유성 [2-(4-벤조일옥시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]메틸아민을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.82 (2H, m), 7.61 (1H, s), 7.56-7.31 (5H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 5.19 (2H, s), 3.83 (2H, s)
실시예 367
참고예 45
참고예 96에서 얻어진 화합물을 사용하고 실시예 96와 동일하게 처리한 후, 실시예 97에 따라 처리하여, 백색 분말 N-[2-(3-디플루오로메톡시-4-히드록시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.79-7.76 (2H, m), 7.63-7.58 (2H, m), 7.37-7.28 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz), 6.16 (1H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.76 (3H, s)
실시예 368
실시예 367에서 얻어진 화합물 및 알릴 브로마이드를 사용하고, 실시예 98과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-알릴옥시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.87-7.83 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.60-7.57 (1H, m), 7.33-7.29 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz), 6.10-5.99 (1H, m), 5.55 (1H, dd, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.34 (1H, dd, J = 10.5, 1.5 Hz), 4.65 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.4 Hz), 2.76 (3H, s)
실시예 369
실시예 367에서 얻어진 화합물 및 (브로모메틸)시클로부탄을 사용하고, 실시예 98과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-시클로부틸메톡시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.87-7.82 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.29 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 4.59 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.03 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.90-2.82 (1H, m), 2.76 (3H, s), 2.22-2.13 (2H, m), 2.00-1.84 (4H, m)
실시예 370
실시예 367에서 얻어진 화합물 및 이소부틸 브로마이드를 사용하고, 실시예 98과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3-디플루오로메톡시-4-이소부톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.87-7.83 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.60-7.57 (1H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 4.59 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.81 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.76 (3H, s), 2.22-2.09 (1H, m), 1.06 (6H, d, J = 6.6 Hz)
실시예 371
실시예 367에서 얻어진 화합물 및 4-브로모-1-부텐을 사용하고, 실시예 98과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-부트-3-에닐옥시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.88-7.83 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.60-7.57 (1H, m), 7.33-7.29 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz), 5.94-5.83 (1H, m), 5.24-5.12 (2H, m), 4.59 (1H, d, J = 5.4 Hz), 4.13 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.76 (3H, s), 2.63-2.57 (2H, m)
실시예 372
실시예 367에서 얻어진 화합물 및 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하고, 실시예 98과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-시클로프로필메톡시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.86-7.83 (2H, m), 7.65 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.28 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.66 (1H, t, J = 75 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.4 Hz), 3.93 (2H, d, J = 6.9 Hz), 2.76 (3H, s), 1.33-1.24 (1H, m), 0.70-0.64 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 373
참고예 96에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 96와 동일하게 처리한 후, 실시예 97에 따라 처리하여 백색 분말 N-[2-(3-디플루오로메톡시-4-히드록시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.81-7.78 (2H, m), 7.63 (1H, s), 7.46-7.40 (1H, m), 7.11-7.05 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.62 (1H, t, J = 75 Hz), 5.87 (1H, br s), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 374
실시예 373에서 수득된 화합물 및 2-브로모프로판을 사용하고, 실시예 98과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3-디플루오로메톡시-4-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.85-7.82 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.45-7.39 (1H, m), 7.09-7.01 (2H, m), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 4.71-4.61 (5H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.51 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40 (6H, d, J = 6.9 Hz)
실시예 375
실시예 373에서 수득된 화합물 및 (브로모메틸)시클로프로판을 사용하고, 실시예 98과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-시클로프로필메톡시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 2.1 Hz), 7.85-7.82 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.45-7.39 (1H, m), 7.09-6.94 (3H, m), 6.66 (1H, t, J = 75 Hz), 4.62 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.93 (2H, d, J = 8.4 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.34-1.24 (1H, m), 0.71-0.64 (2H, m), 0.41-0.35 (2H, m)
실시예 376
실시예 373에서 수득된 화합물 및 1-브로모프로판을 사용하고, 실시예 98과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3-디플루오로메톡시-4-프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.87-7.83 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.09-6.85 (3H, m), 6.35 (1H, t, J = 75 Hz), 4.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.6 Hz), 4.04 (2H, t, J = 6.0 Hz), 1.91-1.84 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.07 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 377
실시예 373에서 수득된 화합물 및 알릴 브로마이드를 사용하고, 실시예 98과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(4-알릴옥시-3-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.86-7.83 (2H, m), 7.64 (1H, s), 7.42 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.10-6.97 (3H, m), 6.61 (1H, t, J = 75 Hz), 6.07-6.01 (1H, m), 5.49-5.32 (2H, m), 4.68-4.61 (4H, m), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 97
에틸 3,4-디히드록시벤조에이트 및 클로로디플루오로메탄을 사용하고, 실시 예 4와 동일하게 하여 백색 분말 에틸 3,4-비스-디플루오로메톡시벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.00-7.90 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.60 (1H, t, J = 72.9 Hz), 6.57 (1H, t, J = 72.9 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz)
참고예 98
참고예 97에서 얻어진 화합물을 사용하고, 참고예 3 내지 5와 동일하게 하여 백색 분말 2-(3,4-비스-디플루오로메톡시페닐)-4-클로로메틸옥사졸을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.95-7.90 (2H, m), 7.73 (1H, s), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 (1H, t, J = 72.9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 72.9 Hz), 4.57 (2H, s)
실시예 378
참고예 98에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 190과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(3,4-비스-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(2-에톡시페닐)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.84 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.48-7.41 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.01-6.93 (2H, m), 6.58 (1H, t, J = 75 Hz), 6.57 (1H, t, J = 75 Hz), 4.14 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.43 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.9 Hz), 1.48 (3H, t, J = 6.9 Hz)
참고예 99
참고예 98에서 얻어진 화합물을 사용하고 참고예 45와 동일하게 처리한 후, 참고예 46에 따라 처리하여 담황색 유성 [2-(3,4-비스-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-메틸아민을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92-7.88 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 (1H, t, J = 75 Hz), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 3.85 (2H, s)
실시예 379
참고예 99에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 96와 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3,4-비스-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.61 (1H, br s), 8.40 (1H, dd, J = 7.5, 1.5 Hz), 7.93-7.88 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58-7.31 (2H, m), 6.60 (1H, t, J = 75 Hz), 6.58 (1H, t, J = 75 Hz), 4.60 (2H, dd, J = 6.0, 1.2 Hz), 2.77 (3H, s)
실시예 380
참고예 99에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 1과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3,4-비스-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.59 (1H, br s), 8.23 (1H, dd, J = 7.5, 1.8 Hz), 7.94-7.88 (2H, m), 7.70 (1H, s), 7.46-7.33 (2H, m), 7.07 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.60 (1H, t, J = 75 Hz), 6.59 (1H, t, J = 75 Hz), 4.63 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 381
참고예 98에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 356과 동일하게 하여 백색 분말 3-[2-(3,4-비스-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일]-1-(3-메틸피리딘-2-일)프로판-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.51 (1H, br s), 7.88-7.85 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, s), 7.35-7.30 (2H, m), 6.58 (1H, t, J = 75 Hz), 6.57 (1H, t, J = 75 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.58 (3H, s)
실시예 382
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 참고예 85에서 얻어진 화합물을 사용하고, 실시예 348과 동일하게 하여 백색 분말 N-{2-[4-디플루오로메톡시-3-(2,2-디플루오로에톡시)페닐]-옥사졸-4-일메틸}-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.55 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.71-7.65 (3H, m), 7.46-7.41 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.59 (1H, t, J = 74.1 Hz), 6.15 (1H, tt, J = 54.9, 4.2 Hz) 4.64 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.32 (2H, td, J = 12.9, 4.2 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz) 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 383
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 1,1,1-트리플루오로-2-요오도에탄을 사용하고, 실시예 348과 동일하게 하여 백색 분말 N-{2-[4-디플루오로메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-옥사졸-4-일메틸}-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.56 (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.75-7.68 (3H, m), 7.46-7.40 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.60 (1H, t, J = 74.1 Hz), 4.63 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.49 (2H, q, J = 8.1 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz) 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
실시예 384
실시예 17에서 얻어진 화합물 및 2-브로모프로판을 사용하고, 실시예 19와 동일하게 하여 무색 유성 N-[2-(4-메톡시-3-이소프로폭시페닐)옥사졸-4-일메틸]-3-메틸피콜린아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.58 (1H, br s), 8.39 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.63-7.57 (4H, m), 7.33-7.28 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.68 (1H, sept., J = 6.3 Hz), 4.59 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.89 (3H, s), 2.76 (3H, s), 1.41 (6H, d, J = 6.3 Hz)
실시예 385
실시예 347에서 얻어진 화합물 및 (브로모메틸)시클로부탄을 사용하고, 실시예 348과 동일하게 하여 백색 분말 N-[2-(3-시클로부틸메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)옥사졸-4-일메틸]-2-에톡시벤즈아미드를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: (1H, br s), 8.24 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.67-7.58 (3H, m), 7.50-7.40 (1H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.63 (1H, t, J = 75 Hz), 4.64 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.19 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.08 (2H, d, J = 6.6 Hz) 2.86-2.82 (1H, m), 2.19-2.12 (2H, m), 2.04-1.87 (4H, m), 1.50 (3H, t, J = 6.9 Hz)
이하에, 상기에서 얻어진 참고예 및 실시예의 목적 화합물의 화학 구조식을 표 1 내지 34에 나타내었다.
Figure 112008042530118-PCT00034
Figure 112008042530118-PCT00035
Figure 112008042530118-PCT00036
Figure 112008042530118-PCT00037
Figure 112008042530118-PCT00038
Figure 112008042530118-PCT00039
Figure 112008042530118-PCT00040
Figure 112008042530118-PCT00041
Figure 112008042530118-PCT00042
Figure 112008042530118-PCT00043
Figure 112008042530118-PCT00044
Figure 112008042530118-PCT00045
Figure 112008042530118-PCT00046
Figure 112008042530118-PCT00047
Figure 112008042530118-PCT00048
Figure 112008042530118-PCT00049
Figure 112008042530118-PCT00050
Figure 112008042530118-PCT00051
Figure 112008042530118-PCT00052
Figure 112008042530118-PCT00053
Figure 112008042530118-PCT00054
Figure 112008042530118-PCT00055
Figure 112008042530118-PCT00056
Figure 112008042530118-PCT00057
Figure 112008042530118-PCT00058
Figure 112008042530118-PCT00059
Figure 112008042530118-PCT00060
Figure 112008042530118-PCT00061
Figure 112008042530118-PCT00062
Figure 112008042530118-PCT00063
Figure 112008042530118-PCT00064
Figure 112008042530118-PCT00065
Figure 112008042530118-PCT00066
Figure 112008042530118-PCT00067
Figure 112008042530118-PCT00068
Figure 112008042530118-PCT00069
Figure 112008042530118-PCT00070
Figure 112008042530118-PCT00071
Figure 112008042530118-PCT00072
Figure 112008042530118-PCT00073
Figure 112008042530118-PCT00074
Figure 112008042530118-PCT00075
Figure 112008042530118-PCT00076
Figure 112008042530118-PCT00077
시험예 1
포스포디에스테라제(PDE) 4 저해 작용 평가 시험
(1) 플라스미드의 대량 제조
인간 PDE4D cDNA를 코딩하는 유전자(HPDE4D)를 포함하는 플라스미드 (오츠카 아메리카 파마슈티칼(0tsuka America Pharmaceutical, Inc.) 매릴랜드 리서치 레이보러토리스(Maryland Research Laboratories) 보존)을 대장균에 형질 전환하여 대량 배양한 후, 플라스미드를 엔도프리(EndoFree)TM 플라스미드 맥시 키트(키아젠(Qiagen)사 제조)를 이용하여 정제하였다.
(2) PDE4D의 대량 발현과 정제
아프리카 녹색 원숭이의 신장 유래 C0S-7 세포(RCB 0539)를, 100 유닛/㎖ 페니실린, 100 μg/㎖ 스트렙토마이신, 10％ FBS를 포함하는 D-MEM 배지에서 계대 배양하였다. 이 세포에 (1)에서 제조된 플라스미드를 리포펙타민(LipofectAMINE)TM 2000 시약(이하 「LF2000」이라 기재함, 인비트로젠(Invitrogen)사 제조)를 이용하고 첨부 프로토콜에 따라서 트랜스펙션하였다. 트랜스펙션 당일에 90％ 컨플루언시가 되도록 전일에 C0S-7 세포를 직경 10 cm의 배양 디쉬에 접종하였다. 디쉬 1매당, 24 μg의 플라스미드를 1.5㎖의 0PTI-MEM I 저혈청 배지(인비트로젠)로 희석한 플라스미드 용액(A액) 및 LF2000 60 ㎕을 1.5㎖의 0PTI-MEM I 저혈청 배지로 희석한 LF2000 용액(B액)을 각각 실온에서 5분간 방치하였다. 계속해서, A액과 B액을 혼합하여 20분간 실온에서 방치하였다. 이 혼합액을 배양 세포에 첨가하여 37℃, 5％ C02의 환경 하에서 밤새 배양하였다. 다음날, 배지를 교환하고 다시 밤새 배양하고, 이하의 방법으로 세포를 회수하였다. 우선, 세포를 한번 PBS(시그마(Sigma)사 제조)로 세정하고, 트립신-EDTA 용액(시그마사 제조)를 디쉬 1개당 10㎖ 가하여 전체에 널리 퍼지게 하고 나서 박리시키고, 37℃에서 5분간 방치하였다. 디쉬로부터 박리한 세포를 배지로 현탁하고 원심분리 튜브에 회수하고, 1200 rpm, 4℃에서 5분간 원심분리한 후, 상청을 제거하였다. 또한 PBS에서 세포를 세정한 후, 세포를 -80℃에서 보존하였다. 보존하여 놓은 세포에 1 mM DTT, 157μg/㎖ 벤즈아미딘, 157μg/㎖ 페파블록 SC(Pefabloc SC), 1μg/㎖ 아포티닌, 1μg/㎖ 류펩틴, 1μg/㎖ 펩스타틴 A, 1μg/㎖ 안티페인을 포함하는 KHEM 완충액(50 mM Hepes, 50 mM KCl, 10 mM EGTA, 1.92 mM MgCl2, pH 7.4)를 가하고, 유리 균질기에 옮긴 후, 얼음 속에서 균질화하였다. 세포 현탁액을 1000 rpm, 4℃에서 5분간 원심분리한 후, 상청을 다시 14000 rpm으로 1시간 원심분리하였다. 원심분리 후, 상청을 PDE4D 효소액으로서 새로운 튜브에 분주하고, 초저온 냉동고 내에서 보존하였다.
(3) PDE4D 효소액의 희석 비율의 결정
(2)에서 제조된 PDE4D 효소액을 20mM 트리스-HCl액(pH7.4)로 10, 25, 50, 100, 200, 400, 800배로 희석한 효소액을 제조한 후, 하기 (4)의 방법으로 PDE4D의 활성을 측정하였다. 전체 cAMP에 대한 촉매된 cAMP의 비율을 계산하고, 그 비율이 10% 내지 30%인 희석액을 하기 억제 연구에서 사용하였다.
(4) PDE4D 저해 활성의 측정
시험 물질을 필요량 칭량한 후, 100％ 디메틸술폭시드 용액을 가하여 10 mM의 농도로 제조하였다. 이것을 피험 물질의 스톡 용액으로서 냉동고 내에서 보존하였다. 필요 시에 융해한 후, 100％ 디메틸술폭시드 용액으로 20배 희석하여 51 μM 농도로 제조한 후, 100％ 디메틸술폭시드 용액으로 다시 10배 계열 희석하여 상이한 농도의 피험 물질 용액을 제조하였다. 미리 20 mM Tris-HCl액(pH 7.4)를 23㎕ 넣어 놓은 1.2㎖의 튜브에 각 피험 물질 용액를 2μl 가하였다. (3)에서 결정된 가장 적합한 비율로 희석된 PDE4D 효소액을 얼음 내에서 각 튜브에 25μl 가한 후, 10mM MgCl2를 포함하는 20 mM Tris-HCl액(pH 7.4)로 희석하여 제조한 2μM[3H]cAMP를 포함하는 기질액 50㎕를 가하였다. 반응액 내에 있어서의 최종 디메틸술폭시드 농도는 2％였다. 혼합 후 30℃에서 10분간 배양하였다. 배양 종료 후, 튜브를 비등수욕 내에 3분간 두고 반응을 정지시켰다. 얼음 내에서 튜브를 냉각시킨 후, 25㎕의 0.2 mg/㎖ 뱀독액을 가하고, 혼합한 후 30℃에서 10분간 배양하였다. 배양 종료 후, Et0H:H20(1:1) 혼합액으로 제조한 도웩스(Dowex) 1×8 수지액을 0.4㎖ 가하였다. 혼합 후 1시간 이상 실온에서 정치하였다. 각 튜브의 상청 50㎕을 톱카운트용 플레이트의 각 웰에 옮기고, 플레이트를 밤새 건조시킨 후, 톱카운트(TopCount)TM로 [3H]의 방사활성(cpm)을 측정하였다.
피험 화합물에 대한 IC50 값(기질 가수분해를 50% 억제하는 농도)을 엑셀(마이크로소프트 엑셀 2000 SR-1(Microsoft Excel 2000 SR-1) 통계 패키지로 회귀분석 함수를 이용하여 구하였다.
얻어진 결과를 표 41에 나타내었다. 그 결과로부터, 화학식 1로 표시되는 화합물은, 우수한 PDE4 저해 작용을 갖고 있는 것이 확인되었다.
이하의 표에 나타내지는 구조식에 있어서, -Me는 메틸기, -Et는 에틸기, -0Me는 메톡시기, -0Et는 에톡시기, -SMe는 메틸티오기를 나타낸다.
Figure 112008042530118-PCT00078
Figure 112008042530118-PCT00079
Figure 112008042530118-PCT00080
Figure 112008042530118-PCT00081
Figure 112008042530118-PCT00082
Figure 112008042530118-PCT00083
Figure 112008042530118-PCT00084
Figure 112008042530118-PCT00085
Figure 112008042530118-PCT00086
Figure 112008042530118-PCT00087
Figure 112008042530118-PCT00088
Figure 112008042530118-PCT00089
시험예 2
TNF-α 생성 저해 활성 측정
하기 시험을 행하여, TNF-α 생성 저해 작용에 관해서 평가하였다.
(1) 마우스 말초혈 단핵구의 분리
웅성 BALB/c 마우스(닛본 찰스 리버사 제조)로부터 얻은 헤파린 처리된 혈액으로부터, 림폴라이트(Lympholyte)-M(세달레인 레이보러토리스(Cedarlane Laboratories)사 제조)를 이용한 비중 원심분리법으로 말초혈단핵구를 단리하였다. 말초혈단핵구의 생세포수를 트리판 블루 염색법으로 계측하고, 세포 배양 배지(10％ FCS 첨가 RPMI 1640배지)에서 1.25×106개/㎖로 제조하였다.
(2) TNF-α 생성 유도
피험 물질을 디메틸술폭시드에 용해시킨 후, 피험 물질 용액을 세포 배양 배지로 희석하여 이용하였다. 96-well 플레이트의 웰에 상이한 농도로 제조된 피험 물질 용액 20μl, 말초혈단핵구 현탁액 160μl를 가하고 30분간 배양한 후, 대장균(혈청형 055:B5) 유래의 리보폴리사카라이드(LPS) 용액 20μl(최종 농도 1μg/㎖)를 첨가하여 TNF-α의 생성을 유도하였다. 그 후, 37℃에서 5시간 배양하고, 각 웰로부터 배양상청을 회수하였다.
(3) TNF-α 농도의 측정
배양 상청 중의 TNF-α 농도를 ELISA법(OptEIATM 세트 마우스 TNF-α, BD 파민젠(BD Pharmingen)사)으로 측정하였다. 피험 화합물에 대한 IC50 값(TNF-α 생성을 50% 억제하는 농도)을 엑셀(마이크로소프트 엑셀 2000 SR-1 통계 패키지로 회귀분석 함수를 이용하여 구하였다.
얻어진 결과를 표 42에 나타내었다.
Figure 112008042530118-PCT00090

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 또는 그의 염.
    <화학식 1>
    Figure 112008042530118-PCT00091
    식 중,
    R1은
    (1-1) 히드록시기;
    (1-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기;
    (1-3) 저급 알케닐옥시기;
    (1-4) 저급 알키닐옥시기;
    (1-5) 시클로 C3-8 알킬 저급 알콕시기;
    (1-6) 시클로 C3-8 알킬옥시기;
    (1-7) 시클로 C3-8 알케닐옥시기;
    (1-8) 디히드로인데닐옥시기;
    (1-9) 히드록시 저급 알콕시기;
    (1-10) 옥시라닐 저급 알콕시기: 및
    (1-11) 보호된 히드록시기
    에서 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴기이고;
    R2는,
    (2-1) 히드록시기;
    (2-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기;
    (2-3) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기;
    (2-4) 저급 알케닐옥시기;
    (2-5) 할로겐 원자;
    (2-6) 저급 알카노일기:
    (2-7) 저급 알킬티오기;
    (2-8) 저급 알킬술포닐기;
    (2-9) 옥소기; 및
    (2-10) 저급 알콕시 저급 알콕시기
    에서 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 아릴기 또는 질소 원자 함유 복소환기이고;
    W는 하기 화학식 i 또는 화학식 ii로 표시되는 2가의 기이고,
    <화학식 i>
    Figure 112008042530118-PCT00092
    <화학식 ii>
    Figure 112008042530118-PCT00093
    A1은 저급 알케닐렌기, 또는 히드록시기 및 저급 알콕시카르보닐기로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 가질 수 있는 저급 알킬렌기이고,
    Y1은 직접 결합, -C(=O)-, -C(=O)-N(R3)-, -N(R4)-C(=O)-, -S(O)m-NH- 또는 S(O)n-이고,
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기이고,
    m 및 n은 각각 0 내지 2의 정수이고,
    Y2는 피페라진디일기, 또는 하기 화학식 iii, 화학식 iv로 표시되는 2가의 기이고,
    <화학식 iii>
    Figure 112008042530118-PCT00094
    <화학식 iv>
    Figure 112008042530118-PCT00095
    A2 및 A3은 각각 독립적으로 저급 알킬렌기를 나타내고,
    R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은
    (1-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기,
    (1-3) 저급 알케닐옥시기,
    (1-4) 저급 알키닐옥시기, 및
    (1-5) 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기
    에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 갖는 페닐기이고;
    R2는
    (2-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기,
    (2-3) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기,
    (2-4) 저급 알케닐옥시기, 및
    (2-5) 할로겐 원자로 이루어진 군
    에서 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 피리딜기이고;
    W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
    <화학식 i>
    Figure 112008042530118-PCT00096
    A1은 저급 알킬렌기이고,
    Y1은 -C(=O)- 또는 -C(=O)-N(R3)-이고,
    R3은 수소 원자인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은
    (1-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기,
    (1-3) 저급 알케닐옥시기,
    (1-4) 저급 알키닐옥시기, 및
    (1-5) 시클로 C3 -8 알킬 저급 알콕시기
    에서 선택된 2개의 치환기를 갖는 페닐기이고;
    R2는
    (2-2) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알콕시기,
    (2-3) 할로겐 치환 또는 비치환된 저급 알킬기,
    (2-4) 저급 알케닐옥시기, 및
    (2-5) 할로겐 원자
    에서 선택된 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 또는 피리딜기이고;
    W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
    <화학식 i>
    Figure 112008042530118-PCT00097
    A1은 저급 알킬렌기이고,
    Y1은 -C(=O)- 또는 -C(=O)-N(R3)-이고
    R3은 수소 원자인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 페닐환 상에 2개의 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3-8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3-8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 또는 페닐환 상에 2개의 할로겐 치환된 저급 알콕시기가 치환된 페닐기이고;
    R2는 저급 알콕시페닐기, 저급 알케닐옥시페닐기, 할로겐 치환 저급 알콕시페닐기, 저급 알킬피리딜기, 또는 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로 겐 원자가 치환된 페닐기이고;
    W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
    <화학식 i>
    Figure 112008042530118-PCT00098
    A1은 C1-4 알킬렌기이고,
    Y1은 -C(=O)- 또는 -C(=O)-N(R3)-이고,
    R3은 수소 원자인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 페닐환 상에 2개의 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3-8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3-8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기, 또는 페닐환 상에 2개의 할로겐 치환된 저급 알콕시기가 치환된 페닐기이고;
    R2는 저급 알콕시페닐기, 저급 알케닐옥시페닐기, 할로겐 치환 저급 알콕시페닐기, 저급 알킬피리딜기, 또는 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 원자가 치환된 페닐기이고;
    W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
    <화학식 i>
    Figure 112008042530118-PCT00099
    A1은 C1-4 알킬렌기이고,
    Y1은 -C(=O)-인 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    R1은 페닐환 상에 1개의 저급 알콕시기 및 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기로 치환된 페닐기, 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 시클로 C3-8 알킬 저급 알콕시기가 치환된 페닐기, 또는 페닐환 상에 1개의 할로겐 치환 저급 알콕시기 및 1개의 저급 알케닐옥시기가 치환된 페닐기이고;
    R2는 저급 알콕시페닐기 또는 저급 알킬피리딜기이고;
    W는 하기 화학식 i로 표시되는 2가의 기이고,
    <화학식 i>
    Figure 112008042530118-PCT00100
    A1은 C1-4 알킬렌기이고,
    Y1은 -C(=O)-N(R3)-이고,
    R3은 수소 원자인 화합물.
  7. 활성 성분으로서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 포스포디에스테라제 4 및/또는 종양 괴사 인자-α 매개 질환을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 포함하는, 아토피성 피부염을 치료 또는 예방하기 위한 제약 조성물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따는 화합물 또는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물 제조 방법.
  11. 약물로서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  12. 포스포디에스테라제 4 억제제 및/또는 종양 괴사 인자-α 생성 억제제로서의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염의 용도.
  13. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 염을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포스포디에스테라제 4 및/또는 종양 괴사 인자-α 매개 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  14. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 옥사졸 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112008042530118-PCT00101
    (식 중, R1, R2 및 W은 제1항에서 정의된 바와 같음)
    <화학식 2>
    Figure 112008042530118-PCT00102
    (식 중, R2 및 W는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐 원자임)
    <화학식 3>
    Figure 112008042530118-PCT00103
    (식 중, R1은 상기 정의된 바와 같음)
KR1020087014483A 2005-11-15 2006-11-14 옥사졸 화합물 및 제약 조성물 KR101439557B1 (ko)

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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150046285A (ko) * 2012-08-30 2015-04-29 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 옥사졸 화합물을 제조하는 방법
KR20180097672A (ko) * 2015-12-28 2018-08-31 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 연고

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4986927B2 (ja) * 2007-05-14 2012-07-25 大塚製薬株式会社 医薬
US8822513B2 (en) 2010-03-01 2014-09-02 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
US9447049B2 (en) 2010-03-01 2016-09-20 University Of Tennessee Research Foundation Compounds for treatment of cancer
DK2959900T3 (en) 2008-06-16 2017-06-26 Univ Tennessee Res Found CONNECTION TO TREATMENT OF CANCER
US9029408B2 (en) 2008-06-16 2015-05-12 Gtx, Inc. Compounds for treatment of cancer
GB2465890A (en) * 2008-12-05 2010-06-09 Scynexis Inc 2-Arylazole derivatives as antiprotozoal agents
EP3064204A1 (en) 2010-03-01 2016-09-07 GTx, Inc. Compounds for treatment of cancer
WO2011109799A1 (en) * 2010-03-05 2011-09-09 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulatiors and uses thereof
CA2792844C (en) 2010-03-12 2014-12-09 Omeros Corporation Pde10 inhibitors and related compositions and methods
US9303000B2 (en) 2011-01-17 2016-04-05 Karyopharm Therapeutics Inc. Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof
CA2842364A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
MX349712B (es) 2011-07-29 2017-08-09 Karyopharm Therapeutics Inc Moduladores del transporte nuclear que contienen hidrazida y sus usos.
US8809372B2 (en) 2011-09-30 2014-08-19 Asana Biosciences, Llc Pyridine derivatives
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
EP2776395A2 (en) 2011-11-09 2014-09-17 Mylan Laboratories, Limited Process for the preparation of roflumilast
DK3404027T3 (da) 2012-05-09 2020-06-02 Biogen Ma Inc Cellekernetransportmodulatorer og anvendelser deraf
US10202366B2 (en) 2013-03-15 2019-02-12 Karyopharm Therapeutics Inc. Methods of promoting wound healing using CRM1 inhibitors
EP3492455B1 (en) 2013-06-21 2023-05-17 Karyopharm Therapeutics Inc. 1,2,4-triazoles as nuclear transport modulators and use in the treatment of specific forms of cancer
WO2015161830A1 (en) * 2014-04-25 2015-10-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Heteroaromatic derivatives and pharmaceutical applications thereof
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
MX2017002013A (es) 2014-08-15 2017-05-12 Karyopharm Therapeutics Inc Polimorfos de selinexor.
TWI689497B (zh) * 2014-09-04 2020-04-01 南北兄弟藥業投資有限公司 芳雜環類衍生物及其在藥物中的應用
AU2016250843A1 (en) 2015-04-24 2017-10-12 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
CN106188027B (zh) * 2015-09-02 2020-10-20 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor
CN106279138B (zh) * 2015-12-29 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 芳杂环类衍生物及其在药物中的应用
EP3397633A1 (en) 2015-12-31 2018-11-07 Karyopharm Therapeutics, Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
US10709706B2 (en) 2015-12-31 2020-07-14 Karopharm Therapeutics Inc. Nuclear transport modulators and uses thereof
WO2018098472A1 (en) 2016-11-28 2018-05-31 Karyopharm Therapeutics Inc. Crm1 inhibitors for treating epilepsy
TW202012380A (zh) 2018-04-04 2020-04-01 日商大塚製藥股份有限公司 唑化合物晶體
TW202227424A (zh) * 2020-11-27 2022-07-16 大陸商瑞石生物醫藥有限公司 芳基或雜芳基取代５員芳雜環化合物及其用途
CN112425610A (zh) * 2021-01-22 2021-03-02 深圳市洛奇机电科技有限公司 一种防治君子兰叶斑病的农药悬浮剂的制备系统及其应用
CN115785014A (zh) * 2022-12-27 2023-03-14 瑞石生物医药有限公司 四唑衍生物及其用途

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4735961A (en) * 1984-05-07 1988-04-05 Merck & Co., Inc. Oxazoles and thiazoles containing an aminohydroxypropoxyphenyl moiety
MX15171A (es) * 1988-03-08 1993-05-01 Pfizer Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos
US5814651A (en) * 1992-12-02 1998-09-29 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDEIV inhibitors
US20020169173A1 (en) 1993-11-08 2002-11-14 Smithkline Beecham Corporation Oxazoles for treating cytokine mediated diseases
DE69526790T2 (de) * 1994-06-24 2003-03-06 Euro Celtique Sa Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv
AUPO156596A0 (en) 1996-08-09 1996-09-05 University Of Sydney, The Synthetic polynucleotides
DE19632549A1 (de) 1996-08-13 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Arylalkanoylpyridazine
AU4015497A (en) 1996-08-26 1998-03-19 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Thiazole derivatives useful as selective inhibitors of pde-iv
EP0971709B1 (en) 1996-10-07 2003-05-21 Eli Lilly And Company Novel compounds useful as neuro-protective agents
US6020339A (en) 1997-10-03 2000-02-01 Merck & Co., Inc. Aryl furan derivatives as PDE IV inhibitors
JP4518587B2 (ja) 1998-03-09 2010-08-04 興和創薬株式会社 ２−フェニルモルホリン誘導体
RU2340600C2 (ru) 2001-10-16 2008-12-10 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн Производные 4-(4-алкокси-3-гидроксифенил)-2-пирролидона в качестве ингибиторов pde-4 для лечения неврологических синдромов
US7259175B2 (en) 2002-02-25 2007-08-21 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
JP2004203871A (ja) 2002-12-13 2004-07-22 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
TW200505913A (en) 2003-03-28 2005-02-16 Hoffmann La Roche Novel oxazole derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents
AU2005243384A1 (en) * 2004-05-17 2005-11-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole compound and use thereof
BRPI0513777A (pt) 2004-07-26 2008-05-13 Lilly Co Eli composto ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de um sal do mesmo
DE102004051277A1 (de) * 2004-10-21 2006-04-27 Merck Patent Gmbh Heterocyclische Carbonylverbindungen
CA2602336A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20150046285A (ko) * 2012-08-30 2015-04-29 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 옥사졸 화합물을 제조하는 방법
KR20180097672A (ko) * 2015-12-28 2018-08-31 오츠카 세이야쿠 가부시키가이샤 연고

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