BRPI0618589B1 - composto de oxazol, composição farmacêutica compreendendo o referido composto, processos de fabricação e usos dos mesmos - Google Patents

composto de oxazol, composição farmacêutica compreendendo o referido composto, processos de fabricação e usos dos mesmos Download PDF

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BRPI0618589B1
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oxazol
phenyl
compound
nmr
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BRPI0618589-4A
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Inventor
Minoru Okada
Masaya Kato
Norifumi Sato
Tetsuyuki Uno
Hideki Kitagaki
Junpei Haruta
Hidetaka Hiyama
Tomonori Shibata
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd..
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Abstract

COMPOSTO DE OXAZOL, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O REFERIDO COMPOSTO, PROCESSOS DE FABRICAÇÃO E USOS DOS MESMOS. A presente invenção fornece um composto de oxazol representados pela Fórmula (1), ou um sal deste: em que RI é um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes; R2 é um grupo arila ou um grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio cada dos quais node ter um ou mais substituintes; e W é um grupo divalente representado pela -Yl-Al- ou Y2-C(=O)- em que Y1 é um grupo tal como C(=O)-, Al é um grupo tal como um grupo alquileno inferior, e Y2 é um grupo tal como um grupo piperizinadilia. O composto de oxazol tem uma ação inibidora específica contra fosfodiesterase 4.

Description

CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a novos compostos de oxazol e composições farmacêuticas.
ANTECEDENTE DA TÉCNICA
Vários compostos de oxazol foram desenvolvidos e são descritos em documentos tais como WO 03/072102, WO 98/15274, etc. Entretanto, os compos- tos de oxazol da presente invenção não estão descritos em qualquer literatura.
Alguns compostos tendo uma ação inibidora específica contra fos- fodiesterase 4 (PDE4) foram reportados. Entretanto, inibidores de PDE4 conhe- cidos têm problemas de efeitos colaterais tais como indução de vômito, náusea, etc. e/ou um defeito de ação inibidora de PDE4 insuficiente. Portanto, inibidores de PDE4 conhecidos não são clinicamente usados como agentes terapêuticos.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto que tem uma ação inibidora de PDE4 e é livre dos problemas acima menciona- dos da técnica anterior. Os presente inventores conduziram pesquisa extensiva para solu- cionar os problemas acima, e sucederam em sintetização de um composto de oxazol com uma nova estrutura, o composto tendo especificidade elevada e uma forte ação inibidora de PDE4. Além disso, os presentes inventores desco- briram que o composto de oxazol é capaz de exibir efeitos preventivos e/ou te- rapêuticos sobre doenças mediadas por PDE, e em particular dermatite atópica, com base em sua ação inibidora de PDE4. Além disso, os inventores descobri- ram que o composto tem baixa penetração no sangue quando administrado transdermicamente, e desse modo tem efeitos colaterais sistêmicos. Os presentes inventores também descobriram que o composto de oxazol é capaz de exibir uma ação inibidora de produção de fator-a de necrose de tumor TNF-a).
Em doenças inflamatórias crônicas tais como doenças auto-imunes e do- enças alérgicas, citocinas produzidas por células imunocompetentes são conhecidas serem importantes mediadores inflamatórios, e entre tais citocinas, TNF-a é presu- mido desempenhar um papel particularmente importante. Portanto, o composto de oxazol da presente invenção é extremamente eficaz para o tratamento de doenças mediadas porTNF-oc
A presente invenção foi realizada pr outra pesquisa com basse nas descobertas acima.
A presente invenção fornece um composto de oxazol, uma composi- ção farmacêutica compreendendo o referido composto, um uso do referido compos- to, um método para tratar ou prevenir um distúrbio, e um processo para produzir o referido composto, como descrito nos Itens 1 a 14 abaixo. Item 1. Um composto de oxazol representado pela Fórmula (1)
Figure img0001
em que R1 é um grupo arila que pode ter um ou mais substituintes selecionados dos seguintes (1-1) a (1-11): (1-1) grupos hidróxi, (1 -2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (1-3) grupos alquenilóxi inferior, (1-4) grupos alquinilóxi inferior, (1 -5) grupos ciclo alquil alcóxi inferior, (1 -6) grupos ciclo alquilóxi, (1 -7) grupos ciclo alquenitóxi? (1-8) grupos diidroindenilóxi, (1-9) grupos hidróxi alcóxi inferior, (1-10) grupos oxiranil alcóxi inferior, e (1-11) grupos hidróxi protegidos; R2é um grupo arila ou um grupo heterocíclico contendo átomo de ni- trogênio cada dos quais pode ter um ou mais substituintes selecionados dos seguin- tes (2-1) a (2-10): (1-1) grupos hidróxi, (2-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-3) grupos alquila inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-4) grupos alquenilóxi inferior, (2-5) átomos de halogênio, (2-6) grupos alcanoíla inferior, (2-7) grupos alquiltio inferior, (2-8) grupos alquilsulfonila inferior, (2-9) grupos oxo, e (2-10) grupos alcóxi inferior alcóxi inferior; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i) ou (ii): Fórmula (i) -Y1-A1- Fórmula (ii) -Y2-C(=O)- em que A1 é um grupo alquenileno inferior, ou um grupo alquileno inferior que pode ter um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos hidróxi e grupos alcoxicarbonila inferior, Y1 é uma ligação direta, -C(=O)-, -C(=O)-N(R3)-, -N(R4)-C(=O)-, -S(O)m- NH-, ou -S(O)n- em que R3 e R4 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, e m e n são cada qual independentemente um número inteiro de 0 a 2, e Y2 é um grupo piperzinadiíla, ou um grupo divalente representado pela Fórmula (iii) ou (iv): Fórmula (iii) -C(=O)-A2-N(R5)- Fórmula (iv) -A3-N(R6)- em que A2 e A3 são cada qual independentemente um grupo alquileno inferior, e R5 e R6 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alqui- la inferior; ou um sal deste. Item 2. O composto de acordo com o item 1, em que R1 é um grupo fenila que tem 1 a 3 substituintes selecionados dos seguintes (1 -2), (1 -3), (1 -4) e (1 -5): (1-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (1-3) gru- pos alquenilóxi inferior, (1-4) grupos alquinilóxi inferior, e (1 -5) grupos ciclo C^s alquil alcóxi inferior; R2 é um grupo fenila ou um grupo piridila cada dos quais pode ter 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste no seguinte (2-2), (2-3), (2-4) e (2-5): (2-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-3) gru- pos alquila inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-4) grupos alquenilóxi inferior, e (2-5) átomos de halogênio; W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1- em que A1 é um grupo alquileno inferior, e Y1 é -C(=O)- ou -C(=O)-N(R3)- em que R3 é um átomo hidrogênio. Item 3. Composto de acordo com o item 2, em que R1 é um grupo fenila tendo dois substituintes selecionados dos seguintes (1-2), (1-3), (1-4) e (1-5): (1-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (1-3) grupos alquenilóxi inferior, (1-4) grupos alquinilóxi inferior, e (1-5) grupos ciclo alquil alcóxi inferior; R2 é um grupo fenila ou um grupo piridila cada dos quais pode ter 1 a 2 substituintes selecionados dos seguintes (2-2), (2-3), (2-4) e (2-5): (2-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-3) grupos alquila inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-4) grupos alquenilóxi inferior, e (2-5) átomos de halogênio; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1 – em que A1 é um grupo alquileno inferior, e Y1 é -C(=O)- ou -C(=O)-N(R3)- em que R3 é um átomo hidrogênio. Item 4. O composto de acordo com item 3, em que R1 é um grupo fenila substituída no anel fenila com dois grupos alcóxi inferi- or, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior e um gru- po ciclo Csrβ alquil alcóxi inferior, um grupo fenila substituído no anel fenila com urn grupo alcóxi inferior e um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio, um grupo fenila substituído no grupo fenila com um grupo alcóxi inferior e um grupo alquenilóxi inferior, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior subs- tituído por halogênio e um grupo ciclo C3-8 alquil alcóxi inferior, um grupo fenila subs- tituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio e um grupo alquenilóxi inferior, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com dois gru- pos alcóxi inferior substituído por halogênio; R2 é um grupo alcoxifenila inferior, um grupo alqueniloxifenila inferior, um grupo alcoxifenila inferior substituído por halogênio, um grupo alquilpiridila inferior, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior e um áto- mo de halogênio; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1- em que A1 é um grupo Ci^ alquileno, e Y1 é -C(=O)- ou -C(=O)-N(R3)- em que R3 é um átomo hidrogênio. Item 5.0 composto de acordo com item 4, em que R1 é um grupo fenila substituído no anel fenila com dois grupos alcóxi inferi- or, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior e um gru- po ciclo CJB alquil alcóxi inferior, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior e um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio, um grupo fenila substituído no grupo fenila com um grupo alcóxi inferior e um grupo alquenilóxi inferior, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior subs- tituído por halogênio e um grupo ciclo C3-8 alquil alcóxi inferior, um grupo fenila subs- tituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio e um grupo alquenilóxi inferior, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com dois gru- pos alcóxi inferior substituído por halogênio; R2 é um grupo alcoxifenila inferior, um grupo alquenilóxi fenila inferior, um grupo alcoxifenila inferior substituído por halogênio, um grupo alquilpiridila inferior, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior e um áto- mo de halogênio; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1- em que A1 é um grupo CM alquileno, e Y1 é -C(=O)-. Item 6.0 composto de acordo com o item 4, em que R1 é um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior e um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio e um grupo ciclo C3.8 alquil alcóxi inferior, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio e um grupo alquenilóxi inferior; R2 é um grupo alcoxifenila inferior ou um grupo alquilpiridila inferior; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1- em que A1 é um grupo CM alquileno, e Y1 é -C(=O)-N(R3)- em que R3 é um átomo hidrogênio. Item 7. uma composição farmacêutica compreendendo composto ou sal de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 como um ingrediente ativo e um portador farmaceuticamente aceitável. Item 8. uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças mediadas por fosfodiesterase 4 e/ou mediadas por fator-alfa de necrose de tumor, a composição compreendendo composto ou sal de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6. Item 9. uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir dermatite atópica, a composição compreendendo composto ou sal de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6. Item 10. um processo para produzir uma composição farmacêutica, 0 processo compreendendo misturar o composto ou sal de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 com um veículo farmaceuticamente aceitável. Item 11. uso do composto ou sal de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 como um fármaco. Item 12. uso do composto ou sal de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 como um inibidor de fosfodiesterase 4 e/ou inibidor de produção de fator-alfa de necrose de tumor. Item 13. um método para tratar ou prevenir doenças mediadas por fos- fodiesterase 4 e/ou mediadas por fator-alfa de necrose de tumor, o método compre- endendo administrar o composto ou sal de acordo com qualquer um dos itens 1 a 6 a humano ou animal. Item 14. um processo para produzir um composto de oxazol represen- tado pela Fórmula (1):
Figure img0002
em que R1, R2 e W são iguais ao definido no item I, ou um sal deste, o processo compreendendo uma reação de um composto representado pela Fórmula (2):
Figure img0003
em que R2 e W são iguais ao definido acima, e X é um átomo de halogênio, ou um sal deste, com a composto representados pela Fórmula (3):
Figure img0004
em que R1 é igual ao definido acima, ou um sal deste. Na Fórmula (1), R1 é preferivelmente um grupo fenila. O grupo fenila representado por R1 preferivelmente tem 1 a 3, e mais preferivelmente 2, substituintes selecionados do grupo que consiste em (1-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (1-3) grupos alquenilóxi inferior, (1-4) grupos alquini- lóxi inferior, e (1 -5) grupos ciclo C3-8 alquil alcóxi inferior. Na Fórmula (1), R2 é preferivelmente um grupo fenila ou um grupo piri- dila. O grupo fenila ou grupo piridila representado por R2 preferivelmente tem 1 a 3, e mais preferivelmente 1, substituintes selecionados do grupo que consiste em (2-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-3) grupos alquila inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-4) grupos alqueni- lóxi inferior, e (2-5) átomos de halogênio. Na Fórmula (1), W é preferivelmente um grupo divalente representado pela Fórmula (i) -Y1-A1-. A1 é preferivelmente um grupo alquileno inferior; Y1 é prefe- rivelmente -C(=O)- ou -C(=O)-N(R3)-; e R3 é preferivelmente um átomo de hidrogênio. Entre os compostos de oxazol da presente invenção, aqueles repre- sentados pela Fórmula (1A) e sais destes são preferíveis, e aqueles representados pela Fórmula (1B) e sais destes são mais preferíveis. Fórmula (1A):
Figure img0005
em que R1 é um grupo fenila tendo dois substituintes selecionados dos seguintes (1-2), (1-3), (1-4) e (1-5): (1-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (1-3) grupos alquenilóxi inferior, (1-4) grupos alquinilóxi inferior, e (1 -5) grupos ciclo alquil alcóxi inferior; R2 é um grupo fenila ou um grupo piridila cada dos quais pode ter um ou mais substituintes selecionados dos seguintes (2-2), (2-3), (2-4) e (2-5): (2-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-3) grupos alquila inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-4) grupos alquenilóxi inferior, e (2-5) átomos de halogênio; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i)-Y1-A1- em que A1 é um grupo alquileno inferior, e Y1 é -C(=O)- ou -C(=O)-N(R3)- em que R3 é um átomo hidrogênio. Fórmula (1B):
Figure img0006
em que R1 é um grupo fenila substituído no anel fenila com dois grupos alcóxi inferi- or, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior e um grupo ciclo C3-8 alquil alcóxi inferior, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior e um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio, um grupo fenila substituído no grupo fenila com um grupo alcóxi inferior e um grupo alquenilóxi inferior, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio e um grupo ciclo C3-8 alquil alcóxi inferior, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior substituído por halogênio e um grupo alquenilóxi inferior, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com dois grupos alcóxi inferior substituído por halogênio; R2 é um grupo alcoxifenila inferior, um grupo alqueniloxifenila inferior, um grupo alcoxifenila inferior substituído por halogênio, um grupo alquilpiridila inferior, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo alcóxi inferior e um átomo de halogênio; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1- em que A1 é um grupo CM alquileno, e Y1 é -C(=O)- ou -C(=O)-N(R3)- em que R3 é um átomo hidrogênio. A presente invenção é descrita abaixo em maiores detalhes.
Composto representado pela Fórmula (1)
Na Fórmula (1), R1 é um grupo arila. O grupo arila pode ter 1 a 3, e preferivelmente 2, substituintes selecionados do grupo que consiste em (1-1) grupos hidróxi, (1-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (1-3) grupos alquenilóxi inferior, (1-4) grupos alquinilóxi inferior, (1-5) grupos ciclo CM alquil alcóxi inferior, (1-6) grupos ciclo CM alquilóxi, (1-7) grupos ciclo CM alquenilóxi, (1-8) grupos diidroindenilóxi, (1-9) grupos hidróxi alcóxi inferior, (1-10) grupos oxiranil alcóxi inferior, e (1-11) grupos hidróxi protegidos.
Na Fórmula (1), R2 é um grupo arila ou um grupo heterocíclico contendo átomo de nitrogênio. O grupo arila e grupo heterocíclico podem ter 1 a 3, e prefe-rivelmente 1, substituinte selecionado do grupo que consiste em (2-1) grupos hidróxi, (2-2) grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-3) grupos alquila inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio, (2-4) grupos al- quenilóxi inferior, (2-5) átomos de halogênio, (2-6) grupos alcanoíla inferior, (2-7) grupos alquiltio inferior, (2-8) grupos alquilsulfonila inferior, (2-9) grupos oxo, e (2-10) grupos alcóxi inferior alcóxi inferior.
Na Fórmula (1), W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i) ou (ii): Fórmula (i) -Y1-A1- Fórmula (ii) -Y2-C(=O)- em que A1 é um grupo alquenileno inferior, ou um grupo alquileno inferior que pode ter 1 a 3, e preferivelmente 1, substituinte selecionado do grupo que consiste em grupos hidróxi e grupos alcoxicarbonila inferior; Y1 é uma ligação direta, -C(=O)-, -C(=O)-N(R3)-, -N(R4)-C(=O)-, -S(O)m-NH-, ou -S(O)n- em que R3 e R4 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior, e m e n são cada qual independentemente um número inteiro de 0 a 2; e Y2 é um grupo piperzinadiíla, ou um grupo divalente representado pela Fórmula (iii) ou (iv): Fórmula (iii) -C(=O)-A2-N(R5)- Fórmula (iv) -A3-N (R6)- em que A2 e A3 são cada qual independentemente um grupo alquileno inferior, e R5 e R6 são cada qual independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila inferior. Exemplos de grupos arila incluem fenila, naftila, etc. Exemplos de átomos de halogênio incluem flúor, cloro, bromo, iodo, etc.
Grupos alquila inferior são grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, e exemplos destes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, 1 -etilpropila, n-pentila, neopentila, n-hexila, isohexila, 3-metilpentila, etc.
Grupos alquila inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio são grupos alquila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono como definido acima, ou tais grupos alquila substituídos com 1 a 7 átomos de halogênio. Exemplos destes incluem metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, sec-butila, 1-etilpropila, n-pentila, neopentila, n-hexila, isohexila, 3-metil pentila, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, tricloro- metila, bromometila, dibromometila, diclorofluorometila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, pentafluoroetila, 2-cloroetila, 3,3,3-trifluoropropila, heptafluoropro- pila, heptafluoroisopropila, 3-cloropropila, 2-cloropropila, 3-bromopropila, 4,4,4-triflu- orobutila, 4,4,4,3,3-pentafluorobutila, 4-clorobutila, 4-bromobutila, 2-clorobutila, 5,5,5- trifluoropentila, 5-cloropentila, 6,6,6-trifluorohexila, 6-clorohexila, etc.
Grupos alquenilóxi inferior são grupos compostos de um átomo de oxigênio e um grupo C2-6 alquenila de cadeia linear ou ramificado tendo 1 a 3 ligações duplas. Grupos alquenilóxi inferior têm formas cis e trans. Exemplos mais específicos destes incluem vinilóxi, 1-propenilóxi, 2-propenilóxi, 1-metil-1-propenilóxi, 2-metil-1- propenilóxi, 2-metil-2-propenilóxi, 2-propenilóxi, 2-butenilóxi, 1 -butenilóxi, 3-butenilóxi, 2-pentenilóxi, 1-pentenilóxi, 3-pentenilóxi, 4-pentenilóxi, 1,3-butadienilóxi, 1,3-penta- dienilóxi, 2-penten-4-ilóxi, 3-metil-2-butenilóxi, 2-hexenilóxi, 1-hexenilóxi, 5-hexeni- lóxi, 3-hexenilóxi, 4-hexenilóxi, 3,3-dimetil-1 -propenilóxi, 2-etil-1 -propenilóxi, 1,3,5-hexa- trienilóxi, 1,3-hexadienilóxi, 1,4-hexadienilóxi, etc.
Exemplos de grupos alquinilóxi inferior incluem grupos compostos de um átomo de oxigênio e um grupo C2-6 alquinila de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 3 ligações triplas. Exemplos mais específicos destes incluem etinilóxi, 2-pro- pinilóxi, 2-butinilóxi, 3-butinilóxi, 1 -metil-2-propinilóxi, 2-pentinilóxi, 2-hexinilóxi, etc.
Exemplos de grupos ciclo C3-8 alquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, ciclooctila, etc.
Exemplos preferíveis de grupos alcóxi inferior incluem grupos alcóxi de cadeia linear ou ramificada. Especificamente, tais grupos incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, sec-butóxi, 1 -etilpropóxi, n-pen- tóxi, neopentóxi, n-hexilóxi, isohexilóxi, 3-metilpentóxi, etc.
Exemplos de grupos ciclo C3-8 alquil alcóxi inferior incluem os acima mencionados grupos alcóxi inferior que têm 1 a 3, e preferivelmente 1, grupo ciclo C3.8 alquila como acima listado. Exemplos mais específicos destes incluem ciclopro- pilmetóxi, ciclobutilmetóxi, cicloexilmetóxi, 2-ciclopropiletóxi, 1-ciclobutiletóxi, ciclo- pentilmetóxi, 3-ciclopentilpropóxi, 4-cicloexilbutóxi, 5-cicloeptilpentóxi, 6-ciclooctilhe- xilóxi, 1,1 -dimetil-2-cicloexiletóxi, 2-metil-3-ciclopropilpropóxi, etc.
Exemplos de grupos ciclo C3.8 alquilóxi incluem ciclopropilóxi, ciclobuti- lóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi, cicloeptilóxi, ciclooctilóxi, etc.
Exemplos de grupos ciclo C3-8 alquenilóxi incluem ciclopropenilóxi, ci- clobutenilóxi, ciclopentenilóxi, cicloexenilóxi, cicloeptenilóxi, ciclooctenilóxi, etc.
Exemplos de grupos diidroindenilóxi incluem 2,3-diidroinden-1 -ilóxi, 2,3- diidroinden-2-ilóxi, etc.
Exemplos de grupos hidróxi alcóxi inferior incluem grupos alcóxi inferior (preferivelmente grupos alcóxi de cadeia linear ou ramificada) tendo 1 a 5, e preferivelmente 1 a 3, grupos hidróxi. Exemplos mais específicos destes incluem hidroximetilóxi, 2-hidroxietilóxi, 1 -hidroxietilóxi, 3-hidroxipropilóxi, 2,3-diidroxipropilóxi, 4-hidroxibutilóxi, 3,4-diidroxibutilóxi, 1,1 -dimetil-2-hidroxietilóxi, 5-hidroxipentilóxi, 6-hi- droxihexilóxi, 3,3-dimetil-3-hidroxipropilóxi, 2-metil-3-hidroxipropilóxi, 2,3,4-trihidro- xibutilóxi, perhidroxihexilóxi, etc.
Exemplos de grupos oxiranil alcóxi inferior incluem grupos C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 ou 2 grupos oxiranila tais como, por exemplo, oxiranilmetóxi, 2-oxiraniletóxi, 1 -oxiraniletóxi, 3-oxiranilpropóxi, 4-oxiranilbutóxi, 5-oxi- ranilpentilóxi, 6-oxiranilhexilóxi, 1,1 -dimetil-2-oxiraniletóxi, 2-metil-3-oxiranilpropóxi, etc.
Exemplos de grupos de proteção de grupos hidróxi protegidos incluem grupos alcanoíla inferior e outros acila; grupos fenil(inferior)alquila que podem ter um ou mais substituintes adequados (por exemplo, benzila, fenetila, 3-fenilpropila, 4-me- toxibenzila, tritila, etc.); grupos silila trissubstituídos [por exemplo, grupos tri (inferior) alquilsilila (por exemplo, trimetilsilila, t-butildimetilsilila, etc.) e similares]; tetraidropira- nila; etc.
Exemplos de grupos heterocíclico contendo átomo de nitrogênio incluem pirrolidinila, imidazolidinila, piperidila, hexaidropirimidinila, piperazinila, octaidroi- soindolila, azepanila, azocanila, pirrolila, diidropirrolila, imidazolila, diidroimidazolila, triazolila, diidrotriazolila, pirazolila, piridil e N-óxidos destes, diidropiridila, pirimidinila, diidropirimidinila, pirazinila, diidropirazinila, piridazinila, tetrazolila, indolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, hexaidroisoindolinila, benzoimidazolila, quinolila, isoquinolila, indazolila, quinazolinila, diidroquinazolinila, benzotriazolila, carbazolila, oxazolila, iso- oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, isooxazolidinila, morfolinilbenzoxazolila, diidro-benzoxazolila, benzoxazinila, diidrobenzoxazinila, benzoxazolila, benzcoxadiazolila, tiazolila, diidrotiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, diidrotiazinila, tiazolizinila, benzotiazoli- la, benzotiadiazolila, etc.
Grupos alcóxi inferior não-substituídos ou substituídos por halogênio são grupos alcóxi de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou tais grupos alcóxi substituídos com 1 a 7 átomos de halogênio. Exemplos destes incluem metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, terc-butóxi, sec- butóxi, 1 -etilpropóxi, n-pentóxi, neopentóxi, n-hexilóxi, isohexilóxi, 3-metilpentóxi, fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, clorometóxi, diclorometóxi, triclorometóxi, bromometóxi, dibromometóxi, diclorofluorometóxi, 2-fluoroetóxi, 2,2-difluoroetóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, pentafluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 3,3,3-trifluoropropóxi, heptafluoro- propóxi, heptafluoroisopropóxi, 3-cloropropóxi, 2-cloropropóxi, 3-bromopropóxi, 4,4,4-trifluorobutóxi, 4,4,4,3,3-pentafluorobutóxi, 4-clorobutóxi, 4-bromobutóxi, 2-clo- robutóxi, 5,5,5-trifluoropentóxi, 5-cloropentóxi, 6,6,6-trifluorohexilóxi, 6-clorohexilóxi, etc.
Exemplos de grupos alcanoíla inferior incluem formila, acetila, propioni- la, butirila, isobutirila, pentanoíla, terc-butilcartx)nila, hexanoíla, e outros grupos C1-6 alcanoíla de cadeia linear ou ramificada.
Exemplos de grupos alquiltio inferior incluem metiltio, etiltio, n-propiltio, isopropiltio, n-butiltio, terc-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, e outros grupos alquiltio de cadeia linear ou ramificada.
Exemplos preferíveis de grupos alquilsulfonila inferior incluem grupos Ci-6 alquilsulfonila de cadeia linear ou ramificada. Exemplos mais específicos destes incluem metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, isobutilsulfonila, terc-butilsulfonila, sec-butilsulfonila, n-pentilsulfonila, isopentilsulfoni- la, neopentilsulfonila, n-hexilsulfonila, isohexilsulfonila, 3-metilpentilsulfonila, etc.
Grupos alquenileno inferior incluem, por exemplo, vinilideno, propileno, butenileno, e outros grupos C2-6 alquenileno de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 3 ligações duplas.
Exemplos preferíveis de grupos alcoxicarbonila inferior incluem grupos compostos de um grupo Ci^ alcóxi de cadeia linear ou ramificada e um grupo carbonila. Exemplos específicos destes incluem metoxicarbonila, etoxicartoonila, n-pro- poxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, terc-butoxi- carbonila, sec-butoxicarbonila, n-pentoxicarbonila, neopentoxicarbonila, n-hexiloxi- carbonila, isohexiloxicarbonila, 3-metilpentoxicarbonila, etc.
Grupos alquileno inferior incluem, por exemplo, etileno, trimetileno, 2- metiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1 -metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, e outros Grupos Ci-β alquileno de cadeia linear ou ramificada.
Exemplos de grupos alcóxi inferior alcóxi inferior incluem grupos alcoxi- alcóxi em que as duas porções alcóxi são cada qual independentemente um grupo C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada. Exemplos específicos destes incluem me- toximetóxi, 2-metoxietóxi, 3-metoxipropóxi, 4-metoxibutóxi, 5-metoxipentóxi, 6-meto- xihexilóxi, etoximetóxi, 2-etoxietóxi, n-propoximetóxi, isopropoximetóxi, n-butoxi- metóxi, etc.
Exemplos de grupos Cu alquileno incluem etileno, trimetileno, 2-metil- trimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetra-metileno, e outros Grupos CM alquileno de cadeia linear ou ramificado.
Processo de produção para composto representado pela Fórmula (1)
O composto de oxazol representado pela Fórmula (1) pode ser produzido por vários processos, um Exemplo dos quais é mostrado no Esquema de Reação 1. Esquema de Reação 1
Figure img0007
em que R1, R2 e W são como definido na Fórmula (1), e X é um átomo de halogênio.
O Composto (1) é produzido reagindo composto (2) com o composto (3).
A reação de composto (2) com o composto (3) é usualmente realizado em um solvente adequado. Uma ampla variedade de solventes conhecidos pode ser usada contanto que eles não inibam a reação. Exemplos de tais solventes incluem dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrila, e outros solventes polares apróti- cos; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; benzeno, tolueno, xile- no, tetralina, parafina líquida, e outros solventes de hidrocartooneto; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, terc-butanol, e outros solventes de álcool; tetraidrofurano, dioxano, dipropil éter, dietil éter, dimetoxietano, diglima, e outros solventes de éter; acetato de etila, acetato de metila, e outros solventes de éster; misturas destes; etc. Tais solventes podem conter água.
A proporção de composto (3) para composto (2) é geralmente de 0,5 a 5 mols, e preferivelmente 0,5 a 3 mols, por mol de composto (2).
A reação de composto (2) com o composto (3) é geralmente realizada continuando a agitar a -20 a 200°C, e preferivelmente a 0 a 150°C, durante 30 minutos a 60 horas, e preferivelmente 1 a 30 horas.
O Composto (3) usado como um material de partida é um composto conhecido facilmente disponível. O composto (2) abrange novos compostos, e um processo de produção para um tal composto é descrito a seguir (Esquema de Reação 9).
Entre os compostos de oxazol representados pela Fórmula (1), aqueles em que W é um grupo divalente representado pela -Y1-A1- em que Y1 é -C(=O)- N(R3)- (a seguir referido como "Composto (1a)") podem ser produzidos por, por e- xemplo, o processo mostrado no Esquema de Reação 2. Esquema de Reação 2
Figure img0008
em que R1, R2, R3 e A1 são como definidos na Fórmula (1).
O Composto (1a) é produzido reagindo composto (4) ou um derivado reativo deste no grupo carbóxi, com o composto (5) ou um derivado reativo deste no grupo amino ou imino.
Exemplos preferíveis de derivados reativos de composto (4) incluem haletos ácidos, anidridos ácidos, amidas ativadas, ésteres ativados, etc. Exemplos preferíveis de derivados reativos incluem cloretos ácidos; azidas ácidas; ácidos dial- quilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácidos de haleto fosfórico, e outros ácidos fosfóricos substituídos, ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiossulfúrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, e outros ácidos sulfônicos, ácido acético, ácido propiônico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido triclo- roacético, e outros ácidos carboxílico alifáticos, e anidridos ácidos mistos com ácidos tais como ácido benzóico ou outros ácidos aromáticos; anidridos ácidos simétricos; amidas ativadas com imidazol, imidazol 4-substituído, dimetilpirazol, triazol ou tetrazol; cianometil éster, metoximetil éster, dimetiliminometil éster, vinil éster, pro- pargil éster, p-nitrofenil éster, 2,4-dinitrofenil éster, triclorofenil éster, pentaclorofenil éster, mesilfenil éster, e outros ésteres ativados, ésteres com N,N-dimetilhidro- xilamina, 1-hidróxi-2-(1 H)-piridona, N-hidroxissuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1- hidróxi-1 H-benzotriazol, e outros compostos de N-hidróxi; etc. Tais derivados reativos podem ser selecionados como desejado, de acordo com o tipo do composto (4) usado.
Quando usando composto (4) na forma de um ácido livre ou um sal deste na reação acima, é preferível realizar a reação na presença de agente(s) de condensação. Uma ampla variedade de agentes de condensação conhecidos neste campo pode ser usada, incluindo, por exemplo, N,N’-dicicloexilcartx)diimida; N- cicloexil-N’-morfolinoetilcarbodiimida; N-cicloexil-N’-(4-dietilaminocicloexil) carbodii- mida; N,N’-dietilcarbodiimida; N,N’-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N’-(3-dimetilamino- propil)carbodiimida e cloridratos destes; N,N’-carbonilbis(2-metilimidazol); penta- metilenoceteno-N-cicloexilimina; difenilceteno-N-cicloexilimina; etoxiacetileno, 1- alcóxi-1-cloroetileno; fosfito de trialquila; polifosfato de etila; polifosfato de isopropila; oxicloreto de fósforo (cloreto de fosforila); tricloreto de fósforo; azida de difenila de fosforila; cloreto de tionila; cloreto de oxalla; cloroformiato de etila, cloroformiato de isopropila, e outros haloformiatos de alquila inferior; trifenilfosfina; sal de 2-etil-7- hidroxibenzisooxazólio; sais internos de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil) isooxazó- lio; benzotriazol-1-il-óxi-tris(dimetilamino)fosfônio de ácido hexafluorofosfórico; 1-(p- clorobenzenossulfonilóxi)-6-cloro-1 H-benzotriazol; assim chamados Reagentes Vilsmeier preparados reagindo-se N,N-dimetilformamida com cloreto de tionila, fos- geno, cloroformiato de triclorometila, oxicloreto de fósforo, etc.; e similares. É mais preferível realizar a reação na presença de tal(is) agente(s) de condensação e agen- te(s) de esterificação ativos tais como N-hidroxisucinimida, N-hidroxiphthalimida, 1- hidróxi-1 H-benzotriazol, ou similares.
Exemplos preferíveis de derivados reativos de O composto (5) incluem tautômeros do tipo imino ou enamina de base Schiff produzidos reagindo o compos- to (5) com compostos de carbonila tais como aldeídos, cetonas, etc.; derivados de silila produzidos reagindo composto (5) com compostos de silila tais como bis(trime- tilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida, bis(trimetilsilil)uréia, etc.; derivados pro- duzidos reagindo composto (5) com tricloreto de fósforo, fosgeno, etc.; e similares.
A reação é geralmente realizada em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dio- xano, dietil éter, éter diisopropílico, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N-dimetilforma- mida, sulfóxido de dimetila, e outros solventes polares apróticos; n-pentano, n- hexano, n-heptano, cicloexano, e outros solventes de hidrocarboneto; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; ou- tros solventes orgânicos; e solventes mistos destes.
A reação pode ser realizada na presença de base(s). Uma ampla vari- edade de bases inorgânicas e orgânicas conhecidas é utilizável. Bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais de álcali (por exemplo, sódio, potássio, etc.), hidroge- nocarbonatos de metal de álcali (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidroge- nocaibonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio etc.), hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hi- dróxido de césio, etc.), carbonatos de metal de álcali (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), alcóxidos infe- riores de metal de álcali (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, etc.), e hidretos de metal de álcali (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.). Bases orgânicas incluem, por exemplo, trialquilaminas [por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.], piridina, quinolina, piperidina, imidazol, pico- lina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non- 5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno (DBU), etc. Quando tais bases são líquidas, elas podem também ser usadas como solventes.
Tais bases podem ser usadas individualmente ou em combinação.
A quantidade de base(s) é geralmente de 0,1 a 10 mols, e preferivelmente 0,1 a 3 mols, por mol de composto (4).
A proporção de composto (4) para O composto (5) no Esquema de Reação 1 é geralmente de pelo menos 1, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mols do primeiro por mol do último.
A temperatura de reação não é limitada, e a reação pode geralmente ser realizada com resfriamento, em temperatura ambiente, ou com aquecimento. É 10 adequado realizar a reação em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente a 100°C, durante 30 minutos a 30 horas, e preferivelmente durante 30 minutos a 5 horas.
Na reação acima, composto (4) para uso como um material de partida é um composto conhecido facilmente disponível. O composto (5) abrange novos 15 compostos. Um processo de produção para o composto (5) é descrito a seguir (Esquema de Reação 10).
Entre os compostos de oxazol representados pela Fórmula (1), aqueles em que W é um grupo divalente representado pela -Y1-A1- em que Y1 é -C(=O)- e A1 é um grupo alquileno inferior tendo um grupo alcoxicarbonila inferior (a seguir referi- 20 do como "Composto (1b)") podem ser produzidos, por exemplo, pelo processo mostrado no Esquema de Reação 3.
Esquema de Reação 3
Figure img0009
em que R1 e R2 são como definidos na Fórmula (1), R7 e R8 são cada qual indepen-dentemente um grupo alquila inferior, e A1a é um grupo C1-5 alquileno. O grupo -COOR8 na Fórmula (1 b) é igual ao grupo alcoxicarbonila infe rior definido como um substituinte de A1 Na Fórmula (1). O grupo alquila inferior re-presentado por R7 pode ser igual ao grupo alquila inferior definido acima.
Exemplos do grupo C1-5 alquileno representado por A1a incluem etileno, trimetileno, 2-metiltrimetileno, 2,2-dimetiltrimetileno, 1-metiltrimetileno, metilmetileno, etilmetileno, tetrametileno, pentametileno, e outros Grupos Ci-5 alquileno de cadeia linear ou ramificada. O Composto (1 b) é produzido reagindo composto (6) com o composto (7).
A reação é geralmente realizada em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dio- xano, dietil éter, dimetoxietano, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sul- fóxido de dimetila, N-metilpirrolidona, e outros solventes polares apróticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; ou- tros solventes orgânicos; e solventes mistos destes.
A reação pode geralmente ser realizada na presença de base(s) ade- quada^). Uma ampla variedade de bases inorgânicas e orgânicas conhecidas é utilizável. Bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais de álcali (por exemplo, lítio, sódio, potássio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal de álcali (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxi- do de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, etc.), carbonatos de metal de álcali (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), alcóxidos inferiores de metal de álcali (por exemplo, metó- xido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, terc-pentóxido de sódio, etc.), hidretos de metal de álcali (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), e similares. Bases orgânicas incluem, por exemplo, trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2] oc- tano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc. Quando tais bases são líquidas, elas podem também ser usadas como solventes. Tais bases podem ser usadas individualmente ou em combinação.
A quantidade de base(s) é geralmente de 0,5 a 10 mols, e preferivel- mente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (6).
A proporção de composto (6) para composto (7) é geralmente de pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mols do primeiro, por mol do último.
A temperatura de reação não é limitada, e a reação pode geralmente ser realizada com resfriamento, em temperatura ambiente, ou com aquecimento. É adequado realizar a reação em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente a 150°C, durante 30 minutos a 60 horas, e preferivelmente 1 a 30 minutos.
Composto (6) usado como um material de partida na reação acima é um composto conhecido facilmente disponível. O composto (7) abrange novos compostos. Um processo de produção para o composto (7) é descrito a seguir (Es- quema de Reação 11).
Entre os compostos de oxazol representados pela Fórmula (1), aqueles em que W é um grupo divalente representado pela -Y1-A1- em que A1 é um grupo alquileno inferior (a seguir referido como "Composto (1d)") são produzidos dos cor- respondentes compostos em que A1 é um grupo alquileno inferior tendo grupo(s) alcoxicarbonila inferior (a seguir referido como "Composto (1c)"), pelo processo mostrado no Esquema de Reação 4.
Esquema de Reação 4
Figure img0010
em que R1, R2 e Y1 são como definido na Fórmula (1), A1b é um grupo alquileno infe- rior tendo inferior grupo(s) alcoxicartx)nila, e A1c é um grupo alquileno inferior.
Composto (1d) é produzido submetendo-se o composto (1c) à hidrólise - descarboxilação.
A reação é geralmente realizada em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dio- xano, dietil éter, dimetoxietano, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sul- fóxido de dimetila, N-metilpirrolidona, e outros solventes polares apróticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; ou- tros solventes orgânicos; e solventes mistos destes.
A hidrólise-descarboxilação de composto (1c) é usualmente realizado sob condições acídicas. Por exemplo, um ácido é adicionado a uma suspensão ou solução de composto (1c) em um solvente adequado, e a mistura resultante é agi- tada a 0 a 120°C para realizar a hidrólise-descarboxilação.
Exemplos de ácidos utilizáveis incluem ácido trifluoroacético, ácido acé- tico, e outros ácidos orgânicos, ácido hidroclórico, ácido brômico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, e outros ácidos inorgânicos, etc. Entre tais ácidos orgânicos, áci- dos orgânicos podem também ser usados como solventes de reação.
A quantidade de ácido(s) é geralmente de 0,5 a 30 mols, e preferivel- mente 0,5 a 10 mols, por mol de composto (1 c).
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 120°C, e preferivelmente temperatura ambiente a 110°C. Um tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 12 horas, e mais preferivelmente 1 a 8 horas.
Entre os compostos de oxazol representados pela Fórmula (1), aqueles em que R1 é um grupo fenila substituído no anel fenila com grupo(s) hidróxi (a seguir referido como "Composto (1 f)") são produzidos dos correspondentes compostos em que R1 é um grupo fenila substituído no anel fenila com grupo(s) hidróxi protegido (a seguir referido como "Composto (1e)"), pelo processo mostrado no Esquema de Reação 5.
Esquema de Reação 5
Figure img0011
em que R2 e W são como definido na Fórmula (1); R9 é um grupo hidróxi protegido; R10 é o mesmo grupo do substituinte (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9) ou (1-10) do grupo arila representado por R1 Na Fórmula (1); m é 1 a 5; q é 0 a 4; m R9S podem ser iguais ou diferentes; e q R10s podem ser iguais ou diferentes; com a condição de que m+q < 5. O Composto (1f) pode ser produzido submetendo-se o composto (1e) a uma reação de eliminação do(s) grupo(s) de proteção de hidróxi.
A reação de eliminação pode ser realizada por hidrólise, hidrogenólise, ou outros métodos convencionais.
A reação é geralmente realizada em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dio- xano, dietil éter, dimetoxietano, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sul- fóxido de dimetila, N-metilpirrolidona, e outros solventes polares apróticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; e outros solventes orgânicos.
(i) Hidrólise:
A hidrólise é preferivelmente realizada na presença de base(s) ou áci- do(s) (incluindo ácidos Lewis).
Uma ampla variedade de bases inorgânicas e orgânicas conhecidas é utilizável. Exemplos preferíveis de bases inorgânicas incluem metais de álcali (por exemplo, sódio, potássio, etc.), metais alcalino-terrosos (por exemplo, magnésio, cálcio, etc.), hidróxidos, carbonatos e hidrogenocarbonatos destes, etc. Exemplos preferíveis de bases orgânicas incluem trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.), picolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, etc.
Uma ampla variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos conhecidos é utilizável. Os ácidos orgânicos preferíveis incluem, por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, e outros ácidos graxos; ácido tricloroacético, ácido trifluo- roacético, e outros ácidos trihaloacético; e similares. Os ácidos inorgânicos preferí- veis incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogênio, brometo de hidrogênio, etc. Exemplos de ácidos Lewis incluem com- plexos de éter de trifluoreto de boro, tribrometo de boro, cloreto de alumínio, cloreto férrico, etc.
Quando usando um ácido trihaloacético ou ácido Lewis, é preferível realizar hidrólise na presença de um recuperador de cátion (por exemplo, anisol, fenol, etc.).
A quantidade de base(s) ou ácido(s) não está limitada contanto que não seja uma quantidade necessária par hidrólise.
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 120°C, preferivelmente temperatura ambiente a 100°C, e mais preferivelmente temperatura ambiente a 80°C. O tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 24 horas, preferivelmente 30 minutos a 12 horas, e mais preferivelmente 1 a 8 horas.
(ii) Hidrogenólises:
A hidrogenólise pode ser realizada por uma ampla variedade de méto- dos conhecidos incluindo, por exemplo, redução química, redução catalítica, etc.
Exemplos de agentes de redução adequados para redução química incluem hidretos (por exemplo, iodeto de hidrogênio, sulfeto de hidrogênio, hidreto de alumínio de lítio, boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio, etc.); e combina- ções de metais (por exemplo, estanho, zinco, ferro, etc.) ou compostos metálicos (por exemplo, cloreto de cromo, acetato de cromo, etc.), com ácidos orgânicos ou inorgânicos (por exemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido triflu- oroacético, ácido p-toluenossulfônico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, etc.).
Exemplos de catalisadores adequados para redução catalítica incluem catalisadores de platina (por exemplo, placas de platina, platina esponjosa, preto platina, platina coloidal, óxido de platina, fios de platina, etc.), catalisadores de platina (por exemplo, paládio esponjoso, preto paládio, óxido de platina, carbono paládio, sulfato de paládio/bário, carbonato de paládio/bário, etc.), catalisadores de niquel (por exemplo, níquel reduzino, óxido de níquel, níquel Raney, etc.), catalisadores de cobalto (por exemplo, cobalto reduzido, cobalto Raney, etc.), catalisadores de ferro (por exemplo, ferro reduzido e similares), etc.
Quando tais ácidos usados para redução química são líquidos, eles podem também ser usados como solventes.
As quantidades de agente de redução para redução química e catali- sador para redução catalítica não são limitadas e podem ser quantidades conven- cionais.
A temperatura de reação é geralmente de 0 a 120°C, preferivelmente da temperatura ambiente a 100°C, e mais preferivelmente da temperatura ambiente a 80°C. Um tempo de reação é geralmente de 30 minutos a 24 horas, preferivel- mente 30 minutos a 10 horas, e mais preferivelmente 30 minutos a 4 horas.
Entre os compostos de oxazol representados pela Fórmula (1), aqueles em que R1 é um grupo fenila substituído no anel fenila com grupo(s) R11O- (a seguir referidos como "Composto (1g)") são produzidos de composto (1f), pelo processo mostrado no Esquema de Reação 6. Esquema de Reação 6
Figure img0012
em que R2 e W são como definido na Fórmula (1); R10, m e q são como definido acima; X1 é um átomo de halogênio ou um grupo que sofre a mesma reação de substituição daquela de um átomo de halogênio; R11O é o mesmo grupo do substi- tuinte (1-2), (1-3), (1-4), (1-5), (1-6), (1-7), (1-8), (1-9) ou (1-10) do grupo arila repre- sentado por R1 na Fórmula (1); e m R11Os pode ser igual ou diferente.
No composto (8), o átomo de halogênio representado por X1 é um á- tomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, ou átomo de iodo.
Exemplos do grupo que sofre a mesma reação de substituição daquela de um átomo de halogênio, o grupo sendo representado por X1, incluem grupos de alquenossulfonilóxi inferior, grupos arilsulfonilóxi, grupos aralquilsulfonilóxi, etc.
Exemplos específicos de grupos alcanossulfonilóxi inferior incluem me- tanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, isopropanossulfonilóxi, n-propanossulfonilóxi, n- butanossulfonilóxi, terc-butanossulfonilóxi, n-pentanossulfonilóxi, n-hexanossulfo- nilóxi, e outros grupos C1-6 alcanossulfonilóxi de cadeia linear ou ramificada, e simila- res.
Os grupos Arilsulfonilóxi incluem, por exemplo, fenilsulfonilóxi, naftilsul- fonilóxi, etc. O grupo fenila de tais grupos arilsulfonilóxi podem ter, por exemplo, 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos Ci-e alquila de cadeia linear ou ramificada, grupos C1-6 alcóxi de cadeia linear ou ramificada, grupos nitro, e átomos de halogênio. Exemplos específicos de tais grupos arilsulfonilóxi incluem fenilsulfonilóxi, 4-metilfenilsulfonilóxi, 2-metilfenilsulfonilóxi, 4-nitrofenilsulfonilóxi, 4- metoxifenilsulfonilóxi, 2-nitrofenilsulfonilóxi, 3-clorofenilsulfonilóxi, etc. Exemplos es- pecíficos de grupos naftilsulfonilóxi incluem a-naftilsulfonilóxi, β-naftilsulfoniloxi, etc.
Os grupos aralquilsulfonilóxi incluem, por exemplo, grupos C^alquilsul- fonilóxi de cadeia linear ou ramificada substituídos por fenila que podem ter, no anel fenila, 1 a 3 substituintes selecionados do grupo que consiste em grupos alquila de cadeia linear ou ramificada, grupos alcóxi de cadeia linear ou ramificada, grupos nitro, e átomos de halogênio; grupos Ci-ealquilsulfonilóxi de cadeia linear ou ramificada substituídos por naftila; etc. Exemplos específicos de grupos alquilsulfoni- lóxi substituídos por fenila como acima mencionado incluem benzilsulfonilóxi, 2-fe- niletilsulfonilóxi, 4-fenilbutilsulfonilóxi, 2-metilbenzilsulfonilóxi, 4-metoxibenzilsulfoniló- xi, 4-nitrobenzilsulfonilóxi, 3-clorobenzilsulfonilóxi, etc. Exemplos específicos de gru- pos alquilsulfonilóxi substituídos por naftila como acima mencionado incluem ot- naftilmetilsulfonilóxi, β-naftilmetilsulfoniloxi, etc.
O Composto (1g) é produzido reagindo composto (1f) com o composto (8), ou reagindo composto (1f) com o composto (8’).
A reação de composto (1f) com o composto (8) é descrita abaixo.
A reação de composto (1f) com o composto (8) é usualmente realizada em um solvente conhecido que adversamente afeta a reação. Tais solventes inclu- em, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etile- no glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, diglima, e outros solventes de éter, acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e outros solventes polares apróticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; outros solventes orgânicos; solventes mistos destes; etc.
A reação de composto (1f) com o composto (8) é geralmente realizada na presença de base(s). As bases utilizáveis incluem bases inorgânicas e orgânicas conhecidas. As bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais de álcali (por e- xemplo, sódio, potássio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal de álcali (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxi- do de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, etc.), carbonatos de metal de álcali (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), alcóxidos inferiores de metal de álcali (por exemplo, metó- xido de sódio, etóxido de sódio, etc.), hidretos de metal de álcali (por exemplo, hidre- to de sódio, hidreto de potássio, etc.), e similares. Bases orgânicas incluem, por e- xemplo, trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopro- pilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diaza- biciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc. Quan- do tais bases são líquidas, elas podem também ser usadas como solventes. Tais bases podem ser usadas individualmente ou em combinação.
A quantidade de base(s) é geralmente de 0,5 a 10 mols, e preferivel- mente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (1f).
Quando realizando a reação acima, metais de álcali tais como iodeto de potássio, iodeto de sódio, etc. podem ser adicionados como aceleradores de reação a um sistema de reação, como requerido.
A proporção de composto (1f) para composto (8) é geralmente de pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mols do último, por mol do primeiro.
A temperatura de reação não é limitada, e a reação pode geralmente ser realizada com resfriamento, em temperatura ambiente, ou com aquecimento. É adequado realizar a reação em tomo da temperatura ambiente durante 1 a 30 horas.
A seguir, a reação de composto (1f) com composto (8’) é descrita.
A reação de composto (1f) com o composto (8’) é usualmente realizada em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solven- tes de cetona; tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e outros solventes polares apróticos; ben- zeno, tolueno, xileno, e outros solventes de hidrocarboneto aromáticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; ou- tros solventes orgânicos; solventes mistos destes; etc.
A reação é geralmente realizada na presença de azodicarboxilato(s) dialquila tais como azodicarboxilato de diisopropila, azodicarboxilato de dietila, etc., e ligante(s) de fosfina tais como trifenilfosfina, tri(n-butil)fosfina, etc. A quantidade de azodicarboxilato(s) de dialquila é geralmente de 0,5 a 10 mols, e preferivelmente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (1f). A quantidade de ligando(s) de fosfina é geral- mente de 0,5 a 10 mols, e preferivelmente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (1f).
A reação de composto (1f) com o composto (8’) pode ser realizada na presença de base(s) adequada(s). Uma ampla variedade de bases inorgânicas e orgânicas conhecidas é utilizável. Bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais de álcali (por exemplo, sódio, potássio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal de álcali (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, hidroge- nocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, etc.), carbona- tos de metal de álcali (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbona- to de potássio, carbonato de césio, etc.), alcóxidos inferiores de metal de álcali (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, etc.), hidretos de metal de álcali (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), e similares. Bases orgânicas incluem, por exemplo, trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N- etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetila- minopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc. Quando tais bases são líquidas, elas podem também ser usadas como solven- tes. Tais bases podem ser usadas individualmente ou em combinação.
A quantidade de base(s) é geralmente de 0,5 a 10 mols, e preferivel- mente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (1f).
A proporção de composto (1f) para composto (8’) é geralmente de pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mols do último, por mol do primeiro.
A temperatura de reação não é limitada, e a reação pode geralmente ser realizada com resfriamento, em temperatura ambiente, ou com aquecimento. É adequado realizar a reação em tomo da temperatura ambiente durante 1 a 30 horas.
Os compostos (8) e (8’) usados como materiais de partida na reação acima são compostos conhecidos facilmente disponíveis.
Entre os compostos de oxazol representados pela Fórmula (1), aqueles em que W é um grupo divalente representado pela -Y1-A1- em que Y1 é -C(=O) e A1 é um grupo alquenileno inferior (a seguir referido como "Composto (1h)") podem ser produzidos por, por exemplo, o processo mostrado no Esquema de Reação 7. Esquema de Reação 7
Figure img0013
em que R1 e R2 são como definido na Fórmula (1), e A1d é um grupo C2-4 alquenile- no, um grupo CM alquileno, ou uma ligação direta.
Cada do grupo C2^ alquenila e grupo CM alquileno pode ser de cadeia linear ou ramificada. -CH=CH-A1d- corresponde ao grupo alquenileno inferior repre- sentado por A1 Na Fórmula (1). O Composto (1h) é produzido reagindo composto (9) com o composto (10).
A reação é geralmente realizada em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dio- xano, dietil éter, dimetoxietano, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sul- fóxido de dimetila, N-metilpirrolidona, e outros solventes polares apróticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; ou- tros solventes orgânicos; solventes mistos destes; etc.
A reação pode ser realizada na presença de base(s). Uma ampla vari- edade de bases inorgânicas e orgânicas conhecidas é utilizável. Bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais de álcali (por exemplo, lítio, sódio, potássio, etc.), hi- drogenocarbonatos de metal de álcali (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de po- tássio, hidróxido de césio, etc.), carbonatos de metal de álcali (por exemplo, carbo- nato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), alcóxidos inferiores de metal de álcali (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, etc.), hidretos de metal de álcali (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), e similares. Bases orgânicas incluem, por exemplo, trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietila- mina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5- eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7- eno (DBU), etc. Quando tais bases são líquidas, elas podem também ser usadas como solventes. Tais bases podem ser usadas individualmente ou em combinação.
A quantidade de base(s) é geralmente de 0,5 a 10 mols, e preferivel- mente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (9).
A proporção de composto (9) para composto (10) é geralmente de pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mols do último, por mol do primeiro.
A temperatura de reação não é limitada, e a reação pode geralmente ser realizada com resfriamento, em temperatura ambiente, ou com aquecimento. É adequado realizar a reação em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente a 150°C, durante 30 minutos a 60 horas, e preferivelmente durante 1 a 30 horas.
O Composto (9) usado como um material de partida na reação acima é um composto conhecido facilmente disponível, composto (10) usado como um ma- terial de partida na reação acima podem ser produzidos pelo processo mostrado no Esquema de Reação 12.
Entre os compostos de oxazol representados pela Fórmula (1), aqueles em que W é um grupo divalente representado pela -Y1-A1- em que A1 é um grupo alquileno inferior (a seguir referido como "Composto (1 j)") podem ser produzidos de compostos em que A1 é um grupo alquenileno inferior (a seguir referido como "Composto (1 i)"), pelo processo mostrado no Esquema de Reação 8. Esquema de Reação 8
Figure img0014
em que R1 e R2 são como definidos na Fórmula (1), Y1 é como definido acima, A1e é um grupo alquenileno inferior, e A1f é um grupo alquileno inferior.
Composto (1j) é produzido submetendo-se o composto (1i) à hidrogenólise.
A reação é realizada sob as mesmas condições de reação da reação mostrada no Esquema de Reação 5 para a hidrogenólise do composto (1e) para obter o composto (1f). Portanto, os mesmos reagente(s) e condições de reação (por exemplo, solvente, temperatura de reação, etc.) daqueles usados na hidrogenólise mostrada no Esquema de Reação 5 podem ser usados na reação acima. Esquema de Reação 9
Figure img0015
em que R2 e W são como definido na Fórmula (1), e X é como definido acima.
A reação de halogenação de composto (11) é realizada em um solvente adequado na presença de um agente de halogenação. Agentes de halogenação utilizáveis incluem, por exemplo, Br2, Cl2, e outras moléculas de halogênio; cloreto de iodo, cloreto de sulfurila, brometo cúprico, e outros compostos de cobre; N- bromossuccinimida, N-clorossuccinimida, e outros N-halossuccinimidas, etc. Solventes utilizáveis incluem, por exemplo, diclorometano, dicloroetano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, e outros hidrocarbonetos halogenados; ácido acético, ácido propiònico, e outros ácidos graxos; dissulfeto de carbono; etc. A quanidade de agente de halogenação é geralmente de 1 a 10 mols, e preferivelmente 1 a 5 mols, por mol de composto (11). A reação é geralmente completada de 0°C à temperatura de ponto de ebulição do solvente, e preferivelmente cerca de 0 a cerca de 100°C, em tomo de 5 minutos a cerca de 20 horas. Entre os Compostos (5) para uso como materiais de partida, aqueles em que R3 é um átomo hidrogênio (a seguir referido como "Composto (5a)") são produzidos pelo processo mostrado no Esquema de Reação 10. Esquema de Reação 10
Figure img0016
em que R1 e A1 são como definido na Fórmula (1), X2 e X3 são cada qual indepen-dentemente um átomo de halogênio ou um grupo que sofre a mesma reação de substituição daquela de um átomo de halogênio como acima mencionado, e M é um metal de álcali. Exemplos do metal de álcali representado por M incluem sódio, potássio, etc. Composto (14) é produzido reagindo composto (12) com o composto (13).
A reação de composto (12) com o composto (13) é usualmente realizada em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroeta- nol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, dimetoxietano, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidona, e outros solventes polares apróticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; e outros solventes orgânicos; etc.
A proporção de composto (12) para o composto (13) é geralmente de pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mols do último, por mol do primeiro. A reação de composto (12) com o composto (13) é realizada por agitação contínua geralmente em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente a 200°C, e preferivelmente da temperatura ambiente a 150°C, geralmente durante 30 minutos a 60 horas, e preferivelmente 1 a 30 horas.
O Composto (16) é produzido reagindo composto (15) com o composto (14).
A reação de composto (15) com o composto (14) é geralmente realizada em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N-dime- tilformamida, sulfóxido de dimetila, e outros solventes polares apróticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; outros solventes orgânicos; misturas destes; etc.
Quando realizando a reação de composto (15) com o composto (14), iodetos de metal de álcali tais como iodeto de potássio, iodeto de sódio, etc. podem ser adiciondos como aceleradores de reação a um sistema de reação, como requerido.
A proporção de composto (15) para composto (14) é geralmente de pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mols do último, por mol do primeiro.
A temperatura de reação do composto (15) com o composto (14) não é limitada, e a reação pode geralmente ser realizada com resfriamento, em temperatura ambiente, ou com aquecimento. É adequado realizar a reação em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente a 100°C, durante 1 a 60 horas, e preferivelmente durante 1 a 30 horas.
Na reação de composto (15) com o composto (14), ftalimida pode ser usada em lugar do composto (15) e a reação pode ser realizada na presença de base(s). Uma ampla variedade de bases inorgânicas e orgânicas conhecidas é utilizável. Exemplos de bases inorgânicas incluem metais de álcali (por exemplo, lítio, sódio, potássio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal de álcali (por exemplo, hidro- genocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, etc.), carbonatos de metal de álcali (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), alcóxidos inferiores de metal de álcali (por exemplo, metó- xido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, etc.), hidretos de metal de álcali (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), e similares. Bases orgânicas incluem, por exemplo, trialquilaminas (por exemplo, trimeti- lamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imida- zol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diaza- biciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabi- ciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc.
A quantidade de base(s) é geralmente de 0,5 a 10 mols, e preferivelmente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (14).
O Composto (5a) é produzido reagindo composto (16) com o composto (17).
A reação do composto (16) com o composto (17) é geralmente realizada em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroetanol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N- dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e outros solventes polares apróticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; outros solventes orgânicos; misturas destes; etc.
A proporção de composto (16) para composto (17) é geralmente de pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mols do último, por mol do primeiro.
A temperatura de reação do composto (16) com o composto (17) não é limitada, e a reação pode geralmente ser realizada com resfriamento, em temperatura ambiente, ou com aquecimento.
É adequado realizar a reação em tomo da temperatura ambiente durante 1 a 30 horas. Esquema de Reação 11
Figure img0017
em que R1 é como definido na Fórmula (1); R8 e A1a são como definido acima; X4 é um átomo de halogênio ou um grupo que sofre a mesma reação de substituição como aquela de um átomo de halogênio como acima mencionado; e R12 é um grupo alquila inferior.
Composto (20) é produzido reagindo composto (18) com o composto (19).
A reação de composto (18) com o composto (19) é usualmente realizado em um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, trifluoroeta- nol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, dimetoxietano, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; acetonitrila, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N-metilpirrolidona, e outros solventes polares apróticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; outros solventes orgânicos; misturas destes; etc.
A reação de composto (18) com o composto (19) pode geralmente ser realizada na presença de base(s) adequada(s). Uma ampla variedade de bases inorgânicas e orgânicas conhecidas é utilizável. Bases inorgânicas incluem, por e- xemplo, metais de álcali (por exemplo, lítio, sódio, potássio, etc.), hidrogenocarbona- tos de metal de álcali (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, etc.), carbonatos de metal de álcali (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), alcóxidos inferiores de metal de álcali (por exemplo, metóxido de sódio, etóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, terc-butóxido de sódio, etc.), hidretos de metal de álcali (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), e similares. Bases orgânicas incluem, por exemplo, trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopro- pilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilanilina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diaza- biciclo[2,2,2]octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc. Quando tais bases são líquidas, elas podem também ser usadas como solventes.
Tais bases podem ser usadas individualmente ou em combinação.
A quantidade de base(s) é geralmente de 0,5 a 10 mols, e preferivelmente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (18).
A proporção de composto (18) para composto (19) no Esquema de Reação 11 é geralmente de pelo menos 1 mol, e preferivelmente cerca de 1 a cerca de 5 mols do último, por mol do primeiro.
A temperatura de reação não é limitada, e a reação pode geralmente ser realizada com resfriamento, em temperatura ambiente, ou com aquecimento. É adequado realizar a reação em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente a 100°C, durante 30 minutos a 60 horas, e preferivelmente 1 a 30 horas. O Composto (7) é produzido submetendo-se o composto (20) à hidrólise - descarboxilação. A hidrólise-descarboxilação de composto (20) pode ser realizada pelo processo mostrado no Exemplo de Referência 48 dado a seguir, um processo similar a ela, o processo mostrado no Esquema de Reação 4 acima, ou um processo similar a ela. Esquema de Reacao 12
Figure img0018
em que R1 é como definido na Fórmula (1), e X2 e A1d são como definido acima.
Composto (10) é produzido submetendo-se o composto (21) a uma reação de oxidação. A reação pode ser realizada pelo processo mostrado no E- xemplo de Referência 64 dado a seguir, ou um processo similar a ela, e é realizada na presença de um solvente conhecido que não afeta adversamente a reação. Tais solventes incluem, por exemplo, água; metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, triflu- oroetanol, etileno glicol, e outros solventes de álcool; acetona, metil etil cetona, e outros solventes de cetona; tetraidrofurano, dioxano, dietil éter, diglima, e outros solventes de éter; acetato de metila, acetato de etila, e outros solventes de éster; ace- tonitrila, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, e outros solventes polares a- próticos; cloreto de metileno, cloreto de etileno, e outros solventes halogenados de hidrocarboneto; outros solventes orgânicos; misturas destes; etc.
A reação é geralmente realizada usando agente(s) de oxidação tais como sulfóxido de dimetila, hexametilenotetramina, trietilamina-N-óxide, etc.
Se necessário, a reação pode ser realizada na presença de base(s) adequada(s). Uma ampla variedade de bases inorgânicas e orgânicas conhecidas é utilizável. Bases inorgânicas incluem, por exemplo, metais de álcali (por exemplo, sódio, potássio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal de álcali (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, etc.), carbonatos de metal de álcali (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, etc.), alcóxidos inferiores de metal de álcali (por exemplo, metó- xido de sódio, etóxido de sódio, etc.), hidretos de metal de álcali (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etc.), e similares. Bases orgânicas incluem, por exemplo, trialquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimetilaminopiridina, dimetilani- lina, N-metilmorfolina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2,2,2] octano (DABCO), 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), etc. Quando tais bases são líquidas, elas podem também ser usadas como solventes. Tais bases podem ser usadas individualmente ou em combinação.
A quantidade de agente de oxidação é geralmente de 0,5 a 10 mols, e preferivelmente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (21).
A quantidade de base(s) é geralmente de 0,5 a 10 mols, e preferivelmente 0,5 a 6 mols, por mol de composto (21).
Quando realizando a reação acima, metais de álcali tais como iodeto de potássio, iodeto de sódio, etc. podem ser adicionados como aceleradores de reação a um sistema de reação, como requerido.
A temperatura de reação não é limitada, e a reação pode geralmente ser realizada com resfriamento, em temperatura ambiente, ou com aquecimento. É adequado realizar a reação em uma faixa de temperatura da temperatura ambiente a 120°C durante 30 minutos a 30 horas.
Os compostos de material de partida usados nos esquemas de reação acima podem ser sais adequados, e os compostos objeto obtidos pelas reações acima podem ser na forma de sais adequados.
Cada dos compostos objeto obtidos de acordo com os esquemas de reação acima pode ser isolado e purificado a partir de uma mistura reacional, por exemplo, por resfriamento da mistura reacional, separando o produto de reação bruto da mistura reacional por um procedimento de isolamento tal como filtração, concentração, extração e/ou outros procedimentos de isolamento, e em seguida purificando o produto de reação bruto por cromatografia de coluna, recristalização e/ou outros procedimentos de purificação convencionais.
Os sais adequados de composto (1) são sais farmaceuticamente aceitáveis que incluem, por exemplo, sais de metal tais como sais de metal de álcali (por exemplo, sal de sódio, sal de potássio, etc.), sais de metal alcalino-terroso (por e- xemplo, sal de cálcio, sal de magnésio, etc.), etc., sais de amónio, carbonatos de metal de álcali (por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, etc.), hidrogenocarbonatos de metal de álcali (por exemplo, hidrogenocarbonato de lítio, hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, etc.), hidróxidos de metal de álcali (por exemplo, hidróxido de lítio, hi-dróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de césio, etc.), e outros sais de bases inorgânicas; tri(inferior)alquilaminas (por exemplo, trimetilamina, trietilamina, N-etildiisopropilamina, etc.), piridina, quinolina, piperidina, imidazol, picolina, dimeti- laminopiridina, dimetilanilina, N-(inferior)alquilmorfolinas (por exemplo, N-metilmorfo- lina e similares), DBN, DBU, DABCO, e outros sais de bases orgânicas; cloridratos, bromidratos, iodidratos, sulfatos, nitratos, fosfates, e outros sais de ácidos inorgânicos; formiatos, acetatos, propionates, oxalates, malonatos, succinates, fumarates, maleates, lactates, malates, citrates, tartaratos, citrates, carbonates, picrates, meta- nossulfonatos, etanossulfonatos, p-toluenossulfonatos, glutamates, e outros sais de ácidos inorgânicos; etc.
Os compostos de material de partida e compostos objetivos representados pelas fórmulas nos esquemas de reação acima abrangem solvates (por e- xemplo, hidrates, etanolatos, etc.). Solvates preferíveis incluem hidrates.
Os compostos representados pela Fórmula (1) da presente invenção de curso abrangem isômeros tais como isômeros geométricos, estereoisômero, isômeros óticos, etc.
Eficácia e uso de fármaco
Os compostos representados pela Fórmula (1), isômeros oticamente ativos destes, e sais destes (a seguir referidos como "compostos da presente invenção") têm uma ação inibidora específica contra PDE4, e são portanto, úteis como ingredientes ativos para um inibidor de PDE4.
Além disso, devido à sua ação inibidora específica de PDE4, os compostos da invenção podem ser úteis como ingredientes ativos de composições farmacêuticas usadas como agentes profiláticos e terapêuticos para várias doenças. Mais especificamente, doenças eficientemente preveníveis e tratáveis pela ação inibidora específica de PED4 incluem doenças do trato respiratório agudas e crônicas geradas de várias origens (em particular, inflamatórias e induzidas por alérge- nos) (por exemplo, asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica, etc.); dermatoses (em particular, doenças hiperplásicas, inflamatórias, e alérgicas) (por e- xemplo, psoríase (vulgar), eczema de contato tóxico e alérgico, dermatite atópica, alopécia aérea, e outras dermatoses hiperplásicas, inflamatórias e alérgicas); doen- ças de anormalidade da função nervosa tais como distúrbios de aprendizado, memória, e/ou cognição associados com doenças de Altzheimer e Parkinson; doenças associadas com anormalidade de função mental (por exemplo, psicose maníaco- depressiva, esquizofrenia, distúrbio de ansiedade, etc.); distúrbios artríticos sistêmicos e locais (por exemplo, osteoartrite do joelho, reumatismo articular, etc.); inflamação difusa gastrointestinal (por exemplo, doença de Crohn e colite ulcerativa); doenças inflamatórias imunomediadas alérgicas e/ou crônicas no trato respiratório superior (cavidades faríngeas, nariz) e suas vizinhanças (seios, olhos) (por exemplo, finite alérgica/sinusite, rinite crônica/sinusite, conjuntivite alérgica), e similares. Entre estes, os compostos são particularmente eficazes na prevenção e tratamento da dermatite atópica, tomando estas doenças uma doença alvo adequada para a prevenção e tratamento.
Quando usado como um inibidor de PDE4 ou como agente profilático ou terapêutico para as várias doenças acima mencionadas, os compostos da invenção podem ser usados como agentes orais, soluções injetáveis, preparações externas, e similares.
Para agentes orais, por exemplo, os compostos podem ser preparados em quaisquer formas tais como pós, comprimidos, grânulos, cápsulas, xaropes, películas, trociscos, líquidos, etc. Tais agentes orais podem conter materiais de base e veículos farmaceuticamente aceitáveis, e também opcionalmente conter quando necessário aglutinantes, disintegrates, lubrificantes, umectantes, tampões, conservantes, fragrâncias, e similares.
Para soluções injetáveis, os compostos podem ser preparados na forma de soluções dissolvidas em salina fisiológica, soluções de açúcar de uva e similares, ou suspensões aquosas.
Para preparações externas, os compostos podem ser preparados em quaisquer formas, por exemplo, tais como medicamentos líquidos, medicamentos oleosos, loções, linimentos, emulsões, suspensões, cremes, ungüento, etc. Tais preparações externas podem opcionalmente conter vários veículos, materiais de base, e aditivos como tipicamente usado em preparações externas, e exemplos incluem água, óleos, tensoativos, componentes solubilizados, emulsificantes, colo- rantes (tinturas e pigmentos), fragrâncias, preservativos, disinfectantes, espessantes, antioxidantes, quelantes, agentes de ajuste de pH, desodorantes, etc.
Quando usado como um inibidor de PDE4, ou como agente profilático ou terapêutico para as várias doenças anteriormente mencionadas, doses eficazes e número de doses ao dia do composto varia dependendo do propósito de uso, tipo de composto usado, a idade, peso, sintomas, etc. de um indivíduo, e não pode ser uniformemente prescrito. Por exemplo, o inibidor ou agente pode ser administrado em uma dose de 0,1 a 1000 mg do(s) composto(s) da presente invenção por dia por adulto, e pode ser administrado em uma a diversas porções ao dia.
Além disso, considerando outros pontos de vista, a presente invenção fornece um método para tratar ou prevenir as várias doenças anteriormente mencionadas compreendendo a etapa de administração de uma dose eficaz do(s) com- posto(s) da invenção a um mamífero, tal como um ser humano.
Além disso, visto que os compostos da presente invenção têm ação inibidora contra a produção de TNF-oc, eles são úteis como ingredientes ativos para os supressores de produção de TNF-oc. Doenças que beneficiam-se de tal ação inibidora de produção de TNF-oc incluem aquelas eficazmente preveníveis e tratáveis pela ação inibidora específica de PDE4 anteriormente mencionada. As formas de preparação, rotinas de administração e doses de supressores de produção de TNF-oc contendo os compostos da invenção são iguais àquelas do inibidor de PDE4 e agentes profiláticos e terapêuticos anteriormente mencionados.
Efeito da Invenção
Os compostos da presente invenção têm uma ação inibidora específica contra PDE4, e são portanto úteis como ingredientes ativos para um inibidor de PDE4.
Devido à sua atividade inibidora de PDE4 específica, os compostos da invenção são também útei como agentes profiláticos e terapêuticos para várias doenças incluindo dermatite atópica.
Melhor Modo para Realizar a Invenção
A presente invenção é descrita em maiores detalhes abaixo com referência aos Exemplos; Entretanto, a presente invenção não está limitada a eles. Exemplo de Referência 1
Uma quantidade de ácido isovanílico foi suspensa em 250 ml de meta- nol, e 1,5 g de monoidrato de ácido p-toluenossulfônico foi adicionado. A mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. Após conclusão da reação, metanol foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e em seguida extraído com acetato de etila. Após lavagem com salmoura saturada duas vezes, a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1:1) para fornecer 24,5 g de 3-hidróxi-4-metoxi- benzoato de metila cristalino branco.
1H-RMN (CDCb) δ: 7,63-7,58 (2H, m), 6,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,63 (1H, s), 3,98 (3H, s), 3,90 (3H, s). Exemplo de Referência 2
Uma quantidade de 20 g de 3-hidróxi-4-metoxibenzoato de metila obtida no Exemplo de Referência 1 foi dissolvida em 200 ml de metanol, e 24,6 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno e 21 g de brometo de benzila foram adicionados. A mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. Após a mistura reacional ser con-centrada, água foi adicionada ao resíduo e extração com acetato de etila foi realizada. O extrato foi lavado com salmoura saturada duas vezes, e a camada orgânica foi separada e secada em sulfato de magnésio. Em seguida, os insolúveis foram removidos por filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 25,5 g de 3-benzilóxi-4-metoxibenzoato de metila cristalino branco.
1H-RMN (CDCb) δ: 7,68 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,28 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,17 (2H, s), 3,93 (3H, s), 3,87 (3H, s). Exemplo de Referência 3
Uma quantidade do 3-benzilóxi-4-metoxibenzoato de metila obtida no Exemplo de Referência 2 foi dissolvida em 100 ml de acetonitrila, e uma solução de 11 g de hidróxido de sódio em 100 ml de água foi adicionado. A mistura foi agitada com aquecimento a 40°C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada, e ácido hidroclórico concentrado foi adicionado para fornecer um pH de cerca de 3. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e secados sob pressão reduzida para fornecer 22,1 g de ácido 3-benzilóxi-4-metoxibenzóico cristalino branco.
1H-RMN (CDCb) δ: 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,29 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,19 (2H, s), 3,95 (3H, s).Exemplo de Referência 4
Uma quantidade de 20 g do ácido 3-benzilóxi-4-metoxibenzóico obtida no Exemplo de Referência 3 foi suspensa em 200 ml de diclorometano, e uma gota de dimetilformamida foi adicionada. Uma quantidade de 8,1 ml de cloreto de oxalila foi adicionada gota a gota com resfriamento e agitação. Após 2 horas, a mistura re- acional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 ml de tetraidrofurano e a solução resultante foi adicionada gota a gota à amónia aquosa a 28% com resfriamento e agitação. A mistura obtida foi agitada durante 1 hora e os cristais precipitados foram coletados por filtração e secados sob pressão reduzida para fornecer 19,9 g de pó branco de 3-benzilóxi-4-metoxibenzamida.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,85-7,28 (7H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,67 (2H, br s), 5,18 (2H, s), 3,93 (3H, s). Exemplo de Referência 5
Uma quantidade de 15 g de 3-benzilóxi-4-metoxibenzamida obtida no Exemplo de Referência 4 foi suspensa em 450 ml de isopropanol, e 13,9 g de 1,3- dicloro-2-propanona foram adicionados. A mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. Após a mistura reacional ser concentrada para metade de seu volume original sob pressão reduzida, 200 ml de n-hexano foram adicionados ao concentrado e a mistura foi agitada. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e secados sob pressão reduzida para fornecer 12,2 g de pó branco de oxazol de 2-(3-benzilóxi- 4-metoxifenil)-4-clorometila.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,73-7,71 (3H, m), 7,50-7,29 (5H, m), 6,95 (1H, d, J = 5,7Hz), 5,20 (2H, s), 4,56 (2H, s), 3,93 (3H, s). Exemplo de Referência 6
Uma quantidade de 11 g de oxazol de 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)-4- clorometila obtida no Exemplo de Referência 5 foi suspensa em 220 ml de etanol, e 7,5 g de iodeto de sódio e 9,3 g de ftalimida de potássio foram adicionados. A mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. A mistura reacional foi resfriada, e os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais em estado natural obtidos foram suspensos e lavados com 100 ml de água. Os cristais resultantes foram secados sob pressão reduzida para fornecer 9,4 g de pó branco de 2-[2-(3- benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolin-1,3-diona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,91-7,85 (2H, m) 7,76-7,69 (2H, m), 7,61-7,58 (3H, m) 7,46 (2H, d, J = 6,6 Hz), 7,39-7,26 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 9Hz), 5,18 (2H, s), 4,85 (2H, s), 3,90 (3H, s). Exemplo de Referência 7
Uma quantidade de 9 g da 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]isoindolin-1,3-diona obtida no Exemplo de Referência 6 foi suspensa em 200 ml de etanol, e 3,1 ml de monoidrato de hidrazina foram adicionados. A mistura foi aquecida e refluxada durante 3 horas. Após resfriamento a mistura de reação, 200 ml de diclorometano foi adicionado e a mistura foi agitada. Os insolúveis foram removidos por filtração, e 0 filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Sílica NH, produto de Fuji Syli- sia Chemical Ltd., diclorometano : metanol = 20 : 1) para fornecer 4,5 g de pó amarelo pálido de [2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,63-7,59 (2H, m) 7,53-7,46 (3H, m), 7,41-7,27 (3H, m) 6,94 (1H, d, J = 9Hz), 5,20 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,87 (2H, s), 2,14 (2H, br s). Exemplo de Referência 8
Uma quantidade de 15 g de 3-hidróxi-4-metoxibenzoato de metila obtida no Exemplo de Referência 1 foi dissolvida em 150 ml de dimetilformamida, e 34 g de carbonato de potássio e 22,2 g de (bromometil)ciclopropano foram adicionados. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite. Água gelada foi adicionada à mistura reacional, e os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavada com um excesso de água. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida em temperatura ambiente para fornecer 18,3 g de 3-ciclopropilmetóxi-4-metoxibenzoato de metila cristalino branco.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,67 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,94-3,86 (8H, m), 1,43-1,29 (1H, m), 0,70-0,58 (2H, m), 0,45-0,30 (2H, m). Exemplo de Referência 9
Usando 18 g de 3-ciclopropilmetóxi-4-metoxibenzoato de metila obtidos no Exemplo de Referência 8 e seguindo 0 procedimento de Exemplo de Referência 3,16,6 g de
Ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-metoxibenzóico cristalino branco foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,98-3,92 (8H, m), 1,43-1,29 (1H, m), 0,70-0,58 (2H, m), 0,46-0,35 (2H, m). Exemplo de Referência 10
Usando 16,5 g de ácido 3-ciclopropilmetóxi-4-metoxibenzóico obtidos no Exemplo de Referência 9 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 4, 16,2 g de 3-ciclopropilmetóxi-4-metoxibenzamida em pó amarelo pálido foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,43 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,75 (2H, brs), 3,97-3,89 (5H, m), 1,40-1,28 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,39-0,33 (2H, m). Exemplo de Referência 11
Usando 13 g de 3-ciclopropilmetóxi-4-metoxibenzamida obtida no E- xemplo de Referência 10 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5, 10,5 g de 4-clorometil-2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol em pó amarelo pálido foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,65 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,57 (2H, s), 3,97-3,90 (5H, m), 1,43-1,32 (1H, m), 0,71-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m). Exemplo de Referência 12
Usando 8 g de 4-clorometil-2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol obtidos no Exemplo de Referência 11 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 6,10 g de 2-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil] isoindo- lin-1,3-diona cristalina branca foi obtida.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,90-7,84 (2H, m), 7,76-7,69 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,85 (2H, s), 3,95- 3,90 (5H, m), 1,41-1,31 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m). Exemplo de Referência 13
Usando 9,5 g de 2-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil] isoindolin-1,3-diona obtida no Exemplo de Referência 12 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 7,5,1 g de [2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol- 4-il]metilamina em pó branco foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,61-7,55 (1H, m), 7,53-7,50 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,96-3,87 (5H, m), 3,83 (2H, s), 1,41 -1,33 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m). Exemplo de Referência 14
Uma quantidade de 5 g de 3-hidróxi-4-metoxibenzoato de metila obtida no Exemplo de Referência 1 foi dissolvida em 100 ml de dimetilformamida, e 11,3 g de carbonato de potássio e 5,64 g de brometo de isobutila foram adicionados. A mistura foi aquecida a 80°C durante 6 horas. Água gelada foi adicionada à mistura reacional, e os cristais precipitados foram coletados por filtração e lavada com um excesso de água. Os cristais resultantes foram secados sob pressão reduzida em temperatura ambiente para fornecer 5,85 g de pó branco de 3-isobutóxi-4- metoxibenzoato de metila.
1H-RMN (CDCI3) Ô: 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,82 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,20-2,11 (1H, m), 1,05 (6H,d, J = 6,6 Hz). Exemplo de Referência 15
Usando 5,85 g de 3-isobutóxi-4-metoxibenzoato de metila obtida no Exemplo de Referência 14 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 3, 5,6 g de ácido 3-isobutóxi-4-metoxibenzóico em pó branco foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,75 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,26-2,12 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz). Exemplo de Referência 16
Usando 5,5 g de ácido 3-isobutóxi-4-metoxibenzóico obtidos no Exemplo de Referência 15 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 4,5,1 g de 3-isobutóxi-4-metoxibenzamida em pó amarelo pálido foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,43 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,78 (2H, br s), 3,91 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,25-2,11 (1H, m), 1,04 (6H, d, J = 6,6 Hz). Exemplo de Referência 17
Usando 5 g de 3-isobutóxi-4-metoxibenzamida obtidos no Exemplo de Referência 16 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5,3,4 g de 4- clorometil-2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol em pó amarelo pálido foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,65 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,57 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,27- 2,13 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz). Exemplo de Referência 18
Usando 3,3 g de 4-clorometil-2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol obtidos no Exemplo de Referência 17 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 6,4,4 g de 2-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolin-1,3-diona em pó branco foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,91-7,84 (2H, m), 7,76-7,71 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,55 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,85 (2H, s), 3,89 (3H, s), 3,83 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,23-2,13 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz). Exemplo de Referência 19
Usando 4,4 g de 2-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol -4-ilmetil] isoin- dolin-1,3-diona obtidos no Exemplo de Referência 18 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 7,2 g de [2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina sólida branca foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,60-7,51 (3H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87- 3,84 (4H, m), 2,27-2,13 (1H, m), 1,71 (2H, br s), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz). Exemplo de Referência 20
Usando 10 g de 3-hidróxi-4-metoxibenzoato de metila obtidos no E- xemplo de Referência 1 e seguindo 0 procedimento de Exemplo de Referência 14, 12,5 g de pó branco de 4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoato de metila foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,79 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,42 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,94 (3H, s), 3,91 (3H, s). Exemplo de Referência 21
Usando 12 g de 4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoato de metila ob-tidos no Exemplo de Referência 20 e seguindo 0 procedimento de Exemplo de Re-ferência 3, 11,5 g de ácido 4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzóico em pó branco foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,86 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,67 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,96 (3H, s). Exemplo de Referência 22
Usando 11,5 g de ácido 4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzóico obtidos no Exemplo de Referência 21 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 4, 10,8 g de 4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzamida em pó branco foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,50 (1H, br s), 7,49 (1H, dd, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s). Exemplo de Referência 23
Usando 10,5gde 4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzamida obtidos no Exemplo de Referência 22 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5, 7,1 g de 4-clorometil-2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol em pó amarelo pálido foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,75 (1H, dd, J = 8,4,2,1 Hz), 7,66 (1H, br s), 7,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,56 (2H, s), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,94 (3H, s). Exemplo de Referência 24
Usando 3 g de 4-clorometil-2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] oxa-zol obtidos no Exemplo de Referência 23 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 6, 3,6 g de 2-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] oxazol-4- ilmetil}isoindolin-1,3-diona em pó branco foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) (: 7,91-7,85 (2H, m), 7,76-7,64 (3H, m), 7,60 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,85 (2H, s), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,91 (3H, s). Exemplo de Referência 25
Usando 3,6 g de 2-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4- ilmetiljisoindolin-1,3-diona obtidos no Exemplo de Referência 24 e seguindo o pro-cedimento de Exemplo de Referência 7,1,93 g de {2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroe- tóxi)fenil]oxazol-4-il}metilamina em pó branco foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,52 (1H, s), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,83 (2H, s), 1,55 (2H, brs). Exemplo de Referência 26
Usando 9,5 g de vanilato de etila e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 14,11 g de 3-metóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoato de etila em pó branco foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,49-4,33 (4H, m), 3,93 (3H, s), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 27
Uma quantidade de 12 g de 3-metóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoato de etila obtidos no Exemplo de Referência 26 foi suspensa em 120 ml de ácido hi- drobrômico a 47%, e a suspensão foi aquecida e refluxada durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água gelada, e os cristais precipitados foram coletados por filtração, lavados com um excesso de água, e em seguida secados sob pressão reduzida para fornecer 8,4 g de ácido 3-hidróxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzóico em pó vermelho pálido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,71-7,66 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,55 (1H, brs), 4,50 (2H, q, J = 7,8 Hz). Exemplo de Referência 28
Uma quantidade de 8,4 g de ácido 3-hidróxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi) ben- zóico obtida no Exemplo de Referência 27 foi suspensa em 150 ml de etanol, e 0,5 ml de ácido sulfúrico concentrado foi adicionado. A mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. Após conclusão da reação, etanol foi destilado sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e em seguida extraído com acetato de etila. Após lavagem com salmoura saturada duas vezes, a camada orgânica foi separada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1:1) para fornecer 7,2 g de 3-hidróxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoato de etila branco cristalino.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,66-7,60 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,54 (1H, s), 4,48 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 29
Usando 7 g de etil 3-hidróxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoato obtida no Exemplo de Referência 28 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 14, 8,5 g de pó branco de 3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoato de etila foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,63 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,35 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,41-1,25 (4H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,40-0,32 (2H, m). Exemplo de Referência 30
Usando 8,5 g de etil 3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzoato obtido no Exemplo de Referência 29 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 3, 7,5 g de pó branco de 3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi) benzóico acid foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,51 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,93 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,37-1,25 (1H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m). Exemplo de Referência 31
Usando 7 g de 3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzóico acid obtida no Exemplo de Referência 30 e seguindo 0 procedimento de Exemplo de Referência 4,7,35 g de sólido branco 3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi) ben- zamida foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,48 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,28-7,25 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,9 Hz), 1,37-1,25 (1H, m), 0,69-0,60 (2H, m), 0,41-0,35 (2H,m). Exemplo de Referência 32
Usando 5 g de 3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzamida obtida no Exemplo de Referência 31 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5, 3,1 g de pó branco de 4-clorometil-2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]oxazol foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,67 (1H, s), 7,59-7,56 (2H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,56 (2H, s), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 1,35-1,26 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m). Exemplo de Referência 33
Usando 0,85 g de 4-clorometil-2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoro- etóxi)fenil]oxazol obtida no Exemplo de Referência 32 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 6, 0,6 g de pó branco de 2-{2-[3-ciclopropilmetóxi-4- (2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}isoindolin-1,3-diona foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,91-7,84 (2H, m), 7,76-7,69 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,60-7,51 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,85 (2H, s), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,9 Hz), 1,35-1,24 (1H, m), 0,68-0,61 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m). Exemplo de Referência 34
Usando 0,55 g de 2-{2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] oxazol-4-ilmetil}isoindolin-1,3-diona obtida no Exemplo de Referência 33 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 7, 0,32 g de pó branco de {2-[3- ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}metilaminafoi obtido. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,61-7,52 (3H, m), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,84 (2H, s), 1,56 (2H, br s), 1,35-1,24 (1H, m), 0,70- 0,61 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m). Exemplo de Referência 35
Usando 20 g de 3,4-dietoxibenzamida e seguindo 0 procedimento de Exemplo de Referência 5, 24,5 g de pó branco de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil) oxazol foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,56 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 36
Usando 8 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtida no Exemplo de Referência 35 e seguindo 0 procedimento de Exemplo de Referência 6,10 g de pó branco de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolin-1,3-diona foram obtidos. 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,88 (2H, m), 7,72 (2H, m), 7,62 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,85 (2H, s), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 37
Usando 10 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolin-1,3-diona obtida no Exemplo de Referência 36 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 7,5,7 g de Pó branco de [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]metilamina foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,56 (1H, d, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,80 (1H, br s), 3,84 (2H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz).Exemplo de Referência 38
Usando 2,0 g de 3,4-dimetoxibenzamida e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5,2,4 g de pó branco de 4-clorometil-2-(3,4-dimetoxifenil) oxazol foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) Ô: 7,66 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,52 (2H, s), 3,95 (3H, s), 3,91 (3H, s). Exemplo de Referência 39
Usando 2,4 g de 4-clorometil-2-(3,4-dimetoxifenil) oxazol obtido no E- xemplo de Referência 38 e seguindo 0 procedimento de Exemplo de Referência 6, 2,3 g de pó branco de 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolin-1,3-diona foram obtidos. Exemplo de Referência 40
Usando 2,3 g da 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolin-1,3- diona obtida no Exemplo de Referência 39 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 7, 1,3 g de pó branco de [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina foi obtido. 1H-RMN (CDCI3).
δ: 7,60 (1H, d, J = 8,1,2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,85 (2H, s), 1,81 (2H, br s). Exemplo de Referência 41
Uma quantidade de benzaldeído de 4-difluorometóxi-3-hidroxi foi dissolvida em 180 ml de acetonitrila, e 13,1 g de carbonato de potássio e 8,6 ml de brometo de benzila foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida os insolúveis foram removidos por filtração, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de síli-ca-gel (n-hexano : acetato de etila = 1:1) para fornecer 11,9 g de 3-benzilóxi-4- difluorometoxibenzaldeído incolor oleoso.
1H-RMN (CDCI3) δ: 10,21 (1H, s), 7,56 (1H, t, J = 74,1 Hz), 7,53-7,28 (7H, m), 6,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (2H,s). Exemplo de Referência 42
Uma quantidade de 6 g de 3-benzilóxi-4-difluorometoxibenzaldeído obtida no Exemplo de Referência 41 foi dissolvida em 500 ml de acetona, e 17 g de permanganate de potássio foram adicionados. A mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. Após destilação de acetona da mistura de reação, 100 ml de 5N hidróxido de sódio foram adicionados ao resíduo, e os insolúveis foram removidos por filtração. Ácido clorídrico concentrado foi adicionado ao filtrate para fornecer um pH de cerca de 3, e os cristais precipitados foram coletados por filtração. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida para fornecer 2,1 g de pó amarronado de ácido 3-benzilóxi-4-difluorometoxibenzóico.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,78-7,72 (2H, m), 7,73-7,32 (5H, m), 7,33-7,24 (1H, m), 6,67 (1H,t, J = 74,1 Hz), 5,20 (2H, s). Exemplo de Referência 43
Uma quantidade de 2 g de ácido 3-benzilóxi-4-difluorometoxibenzóico obtida no Exemplo de Referência 42 foi suspensa em 40 ml de diclorometano, e uma gota de dimetilformamida foi adicionada. Uma quantidade de 0,7 ml de cloreto de oxalila foi adicionada gota a gota com resfriamento e agitação. Após 2 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 5 ml de acetona e a solução resultante foi adicionada gota a gota à amónia aquosa a 28% com resfriamento e agitação. A mistura obtida foi agitada durante 1 hora e os cristais precipitados foram coletados por filtração e secados sob pressão reduzida para fornecer 1,9 g de pó branco de 3-benzilóxi-4-difluorometoxibenzamida. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,20 (7H, m), 6,63 (1H, t, J = 74,4 Hz), 5,19 (2H, s), 4,73 (2H, br s). Exemplo de Referência 44
Uma quantidade de 1,8 g de 3-benzilóxi-4-difluorometoxibenzamida obtida no Exemplo de Referência 43 foi suspensa em 50 ml de isopropanol, e 1,17 g de 1,3-dicloro-2-propanona foi adicionado. A mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano). Os cristais em estado natural obtidos foram recristalizados de isopropanol para fornecer 0,7 g de pó branco de 2-(3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil)-4-clorometiloxazol.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,70 (1H, s), 7,48-7,32 (5H, m), 7,28- 7,24 (1H, m), 6,63 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 4,57 (2H, s). Exemplo de Referência 45
Uma quantidade de 0,37 g de 2-(3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil)-4- clorometiloxazol obtida no Exemplo de Referência 44 foi dissolvida em 20 ml de etanol, e 0,23 g de iodeto de sódio e 0,27 g de ftalimida de potássio foram adicionados. A mistura foi aquecida e refluxada durante 4 horas. Após a mistura reacional ser concentrada, água foi adicionada ao resíduo e extração com acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e concentrada removendo o solvente e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano : metanol = 20 : 1) para fornecer 0,3 g de pó branco de 2-[2-(3- benzilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoindolin-1,3-diona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,90-7,84 (2H, m), 7,76-7,71 (4H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,47-7,30 (5H, m), 7,22 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,87 (2H, s). Exemplo de Referência 46
Uma quantidade de 0,3 g de 2-[2-(3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil) 0- xazol-4-ilmetil]isoindolin-1,3-diona obtida no Exemplo de Referência 45 foi suspensa em 10 ml de etanol, e 0,1 ml de monoidrato de hidrazina foi adicionado. A mistura foi aquecida e refluxada durante 2 horas. Após resfriamento da mistura de reação, os insolúveis precipitados foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 0,13 g de [2-(3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil) oxa- zol-4-il]metilamina incolor oleoso.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,74 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,47 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,31 (5H, m), 7,26-7,20 (1H, m), 6,62 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H,s), 3,85 (2H, brs). Exemplo de Referência 47
Uma quantidade de 5,25 g de hidreto de sódio suspensa em 150 ml de tetraidrofurano, e uma solução de 14,4 g de malonato de dimetila em 75 ml de te- traidrofurano foram adicionadas gota a gota com resfriamento durante 15 minutos. Após agitar durante 30 minutos, uma solução de 25 g do 2-(3-benzilóxi-4- metoxifenil)-4-clorometiloxazol obtido no Exemplo de Referência 5 em 150 ml de dimetilformamida foi adicionada gota a gota durante 15 minutos. Após a adição gota a gota, a mistura foi agitada a 50 a 60°C durante 4 horas, e uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foram adicionadas com resfriamento. Após agitar a mistura durante 30 minutos, água foi adicionada e extração com acetato de etila foi realizada. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi recristalizado de uma mistura de acetato de etila e éter dii- sopropílico para fornecer 26,5 g de pó branco de 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil) o- xazol-4-ilmetil]malonato de dimetila.
1H-RMN (DMSO-d6) δ: 7,89 (1H, s), 7,59-7,31 (7H, m), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,16 (2H, s), 3,90-3,84 (4H, m), 3,71 (6H, s), 3,04 (2H, d, J = 7,8 Hz). Exemplo de Referência 48
Uma quantidade de 26,52 g do 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]malonato de dimetila obtida no Exemplo de Referência 47 foi suspensa em 53 ml de sulfóxido de dimetila, e 2,62 g de cloreto de lítio e 1,12 ml de água purificada foram adicionados. A mistura foi agitada a 130°C durante 4 horas. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, água foi adicionada e extração com acetato de etila foi realizada. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n- hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 16 g de pó branco de 3-[2-(3-ben- zilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metila.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,62-7,59 (2H, m), 7,47 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,69 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,72 (2H,t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 49
Uma quantidade de 0,48 g hidreto de sódio foi suspensa em 15 ml de tetraidrofurano, e uma solução de 1,31 g de malonato de dimetila em 7,5 ml de te- traidrofurano foi adicionada gota a gota durante 15 minutos. Após a mistura ser agitada durante 30 minutos, uma solução de 3,0 g de 4-clorometil-2-[3-ciclopro- pilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol obtida no Exemplo de Referência 32 dissolvida em 15 ml de dimetilformamida foi adicionada durante 15 minutos. Após a adição gota a gota, a mistura foi aquecida a 50 a 60°C com agitação durante 4 horas. Uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foi adicionada à mistura reacional com resfriamento e a agitação foi continuada durante 30 minutos. Água foi adicionada e extração com acetato de etila foi realizada. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi destilado. Uma quantidade de 8,0 ml de dimetilsulfóxido, 0,35 g de cloreto de lítio, e 0,15 ml de água purificada foram adi- cionados ao resíduo, e a mistura foi aquecida com agitação a 130°C durante 4 horas. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, água foi adicionada e extração com acetato de etila foi realizada. O extrato foi secado sobre sulfato de magnésio anidroso e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1) para fornecer 1,63 g de incolor oleoso metil 3-{2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il} propiona- to de metila oleoso incolor.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,56-7,53 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,47 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,94 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,69 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,2 Hz), 0,88 (1H, t, J = 6,6 Hz), 0,69-0,65 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m). Exemplo de Referência 50
Uma quantidade de 0,5 g de 2-ciclopropiletanol e 3,1 ml de trietilamina foi dissolvida em 10 ml de acetato de etila, e 0,75 ml de cloreto de metanossulfonila foi adicionado com resfriamento e agitação. Após agitar durante 30 minutos, água foi adicionada à mistura reacional e a extração foi realizada. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida para fornecer 1 g de metanossulfonato de 2-ciclopropiletila oleoso amarelo pálido.
1H-RMN (CDCh) δ: 4,29 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 1,66 (2H, q, J = 6,6 Hz), 0,84-0,70 (1H, m), 0,54-0,47 (2H, m), 0,20-0,10 (2H, m). Exemplo de Referência 51
Usando 2 g de 2-ciclopentiletanol e seguindo o procedimento de E- xemplo de Referência 50, 3,4 g de metanossulfonato de 2-ciclopentiletila oleoso amarelo pálido foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 4,24 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,03 (3H, s), 1,95-1,73 (5H, m), 1,70- 1,48(4H, m), 1,29-1,06 (2H, m). Exemplo de Referência 52
Usando 0,5 g de ciclopentilmetanol e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 50,0,7 g de metanossulfonato de ciclopentilmetila oleoso amarelo pálido foi obtido.
1H-RMN (CDCh) δ: 4,11 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,04 (3H, s), 2,38-2,23 (1H, m), 1,86- 1,76 (2H, m), 1,74-1,53 (4H, m), 1,36-1,24 (2H, m). Exemplo de Referência 53
Uma quantidade de 1 -(2-hidroxifenil)etanona e 76 g de carbonato de potássio foi suspensa em 500 ml de acetonitrila, e 31 ml de brometo de alila foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional foi filtrada para remover os insolúveis, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1) para fornecer 34 g de 1-(2- aliloxifenil)etanona oleoso amarelo pálido.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,73 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,46-7,40 (1H, m), 7,02-6,93 (2H, m), 6,15-6,02 (1H, m), 5,47-5,30 (2H, m), 4,66-4,61 (2H, m), 2,64 (3H, s). Exemplo de Referência 54
Uma quantidade de 40 g 3,4-dietoxibenzamida e 80 g de 5-bromo-4- oxopentanoato de metila (contendo cerca de 35% de 3-bromo-4-oxopentanoato de metila) foi adicionada a 400 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agitada a 130°C durante 16 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com acetato de etila. Acetato de etila (500 ml) e solução de bicarbonato de sódio saturada (500 ml) foram gradualmente adicionados com agitação, e a agitação foi continuada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila: n-hexano = 1 : 8 a 1: 4) para fornecer 18 g de pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metila.
1H-RMN (CDCh) (: 7,65-7,55 (2H, m), 7,51 (1H, s), 6,93 (1 H,d, J = 8,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H,q, J = 6,9 Hz), 3,80 (3H,s), 3,00-2,90 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 55
Uma quantidade de 37,9 g de 3,4-dibenziloxibenzamida e 28,8 g de 1,3-dicloro-2-propanona foi suspensa em 500 ml de propanol, e a suspensão foi aquecida e refluxada durante 3 dias. Após resfriamento, a mistura reacional foi concentrada para metade de seu volume original sob pressão reduzida e 300 ml de éter diisopropílico foi adicionado. Os cristais precipitados foram coletados por filtração e recristalizados de acetona-metanol-éter diisopropílico. Os cristais obtidos foram secados sob pressão reduzida para fornecer 20,1 g de 2-(3,4-bis(benzilóxi) fenil)-4- clorometiloxazol em pó incolor.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,66 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50-7,28 (1 OH, m), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,22 (2H,s), 5,21 (2H, s), 4,55 (2H, s). Exemplo de Referência 56
Usando 10 g de 2-(3,4-bis(benzilóxi)fenil)-4-clorometiloxazol obtida no Exemplo de Referência 55 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 47,12,3 g de 2-[2-(3,4-bis(benzilóxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]malonato de dimetila oleoso incolor foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58-7,27 (12H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,23-5,20 (4H, m), 3,89 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,18 (2H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 57
Usando 12,3 g de 2-[2-(3,4-bis(benzilóxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]malonato dimetila obtida no Exemplo de Referência 56 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 48, 4 g de 3-[2-(3,4-bis(benzilóxi)fenil)oxazol-4-il]propionato de metila em pó vermelho pálido foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,63 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,57-7,27 (12H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,21 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,69 (3H, s), 2,90 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,72 (2H, d, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 58
Usando 29,4 g de 3-etóxi-4-metoxibenzamida e 57 g de 1,3-dicloro-2- propanono e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 55, 19,9 g de pó branco de 4-clorometil-2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,65 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,56 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,50 (3H,t,J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 59
Uma quantidade de 3,4-diidroxibenzoato de etila foi dissolvida em 250 ml de dimetilformamida, e 5,5 g de hidreto de sódio foram adicionados com resfriamento e agitação. A mistura foi agitada, e uma solução de 16,3 ml de benzilbrometo em 10 ml de dimetilformamida foi adicionada gota a gota. Após a adição gota a gota, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional e extração com acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (n-hexano : acetato de etila = 2:1) para fornecer 15 g de cristais em estado natural. Os cristais em estado natural foram recristalizados de uma mistura de 30 ml de n-hexano e 15 ml de acetato de etila para fornecer 8,6 g de 4-benzilóxi-3-hidroxi- benzonate de etila cristalino de placa incolor.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,67-7,47 (2H, m), 7,41-7,30 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,67 (1H, s), 5,16 (2H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,37 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 60
Usando 4-benzilóxi-3-hidroxibenzonato de etila obtido no Exemplo de Referência 59 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 2,4-benzilóxi- 3-etoxibenzoato de etila foi obtido.
1H-RMN (CDCh) (: 7,61-7,55 (2H, m) , 7,45-7,27 (5H, m) , 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,21 (2H, s) , 4,34 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 61
Usando 4-benzilóxi-3-etoxibenzoato de etila obtido no Exemplo de Referência 60 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 3, ácido 4-benzilóxi-3-etoxibenzóico foi obtido.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,68 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,45-7,28 (5H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,23 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 62
Usando ácido 4-benzilóxi-3-etoxibenzóico obtido no Exemplo de Referência 61 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 4,4-benzilóxi-3- etoxibenzamida cristalino em agulha incolor foi obtido.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,47-7,21 (7H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,21 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 63
Usando 4-benzilóxi-3-etoxibenzamida obtida no Exemplo de Referência 62 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5,4-clorometil-2-(4- benzilóxi-3-etoxifenil)oxazol em pó incolor foi obtido.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,64 (1H, s), 7,57-7,30 (7H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 64
Uma quantidade de 6,81 g de iodeto de sódio e 5,09 g de bicarbonato de sódio foi adicionada a uma suspensão de 10 g de 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)-4- clorometiloxazol obtida no Exemplo de Referência 5 em 60 ml de dimetilsulfóxido. A mistura foi aquecida a 120°C com agitação durante 30 minutos. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, salmoura saturada foi adicionada e extração com acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada e secada em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi então destilado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n- hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 2,98 g de 2-(3-benzilóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-carbaldeído oleoso amarelo.
1H-RMN (CDCI3) δ: 9,98 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,71 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,69 (1H, br s), 7,48 (2H, br d, J = 8,4 Hz), 7,42-7,31 (3H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,21 (2H, s), 3,95 (3H, s). Exemplo de Referência 65
Usando 4-clorometil-2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol obti-do no Exemplo de Referência 23 e seguindo 0 procedimento de Exemplo de Referência 64,2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-cartialdeído em pó incolor foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 9,99 (1H, s), 8,28 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,71 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (3H, s). Exemplo de Referência 66
Usando 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtido no Exemplo de Referência 35 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 64, pó amarelo pálido de 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carbaldeído foi obtido.
1H-RMN (CDCh) δ: 9,99 (1H, s), 8,26 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,50 (6H,t,J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 67
Usando 12,7 g de ácido 3-isopropóxi-4-metoxibenzóico e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 4, pó branco de 3-isopropóxi-4-metoxiben- zamida foi obtido.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,93 (1H, br s), 4,62 (1H, m), 3,90 (3H, s), 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz). Exemplo de Referência 68
Usando 11,4 g de 3-isopropóxi-4-metoxibenzamida obtida no Exemplo de Referência 67 e 25 g de 1,3-dicloro-2-propanono e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5, 12,2 g de pó branco de 4-clorometil-2-(3-isopropóxi-4- metoxifenil)oxazol foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,65 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,64 (1H, m), 4,53 (2H, s), 3,90 (3H, s), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz). Exemplo de Referência 69
Usando 4-clorometil-2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil) oxazol obtido no Exemplo de Referência 68, e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 64, pó amarelo pálido de 2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-carbaldeído foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 9,99 (1H, s), 8,27 (1H, s), 7,68 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,67 (1H, sept., J = 6,3 Hz), 3,92 (3H, s), 1,41 (6H, d, J = 6,3 Hz). Exemplo de Referência 70
Uma quantidade de 1-(2-hidroxifenil)etanona foi dissolvida em 100 ml de dimetilformamida, e 11,2 ml de éter metílico de clorometila e 25,4 g de carbonato de potássio foram adicionados. A mistura foi agitada a 50°C durante 6 horas e em seguida em temperatura ambiente durante 4 dias. Após os insolúveis serem removidos da mistura reacional por filtração, água gelada foi adicionada ao filtrado e extração com acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidroso. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 5:1) para fornecer 6,26 g de 1 -(2-metoximetoxifenil) etanona incolor oleoso.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,43 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,28 (2H, s), 3,52 (3H, s), 2,64 (3H, s). Exemplo de Referência 71
Uma quantidade de 3 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metila obtida no Exemplo de Referência 54 foi suspensa em 5 ml de metanol, e 5 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquoso a 20% foram adicionados. A mistura foi aquecida e refluxada durante 4 horas. Após resfriamento da mistura reacional para temperatura ambiente, extração com diclorometano foi realizada. A camada de diclorometano foi lavada com água e secada em sulfato de magnésio anidroso. O solvente foi destilado e os cristais obtidos foram secados para fornecer 2,8 g de pó branco de ácido 3-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]propiônico.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,65-7,55 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,00-2,90 (2H, m), 2,90-2,80 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 72
Usando 10gde4-benzilóxi-3-metoxibenzamida e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 54, 2 g de pó branco de 3-[2-(4-benzilóxi-3- metoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metila foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,54-7,28 (8H, m) 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,20 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,68 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64 (2H, t, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 73
Usando 2 g de 3-[2-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]propionato metila obtida no Exemplo de Referência 72 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 71,1,03 g de pó branco de ácido 3-[2-(4-benzilóxi-3-metoxifenil) oxa- zol-4-il]propiônico foi obtido.
1H-RMN (CDCh) δ: 12,20 (1H, s), 7,86 (1H, s), 7,51-7,31 (7H, m) 7,17 (1H, d, J = 8,4Hz), 5,15 (2H, s), 3,85 (3H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 74
Uma quantidade de 0,4 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtida no Exemplo de Referência 35 foi dissolvida em 15 ml de metilamina (solução de metanol a 40%), e foi aquecida e refluxada durante 1 hora. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo obtido foi secado sob pressão reduzida para fornecer 0,23 g de [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]metilamina oleosa amarelo.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,00 (1H, s), 7,58-7,50 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,21- 4,10 (6H, m), 2,76 (3H, s), 1,51 -1,45 (6H, m). Exemplo de Referência 75
Usando 2-cloroacetoacetato de etila e 16 g de 3,4-dietoxibenzamida e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5, 3,8 g de [2-(3,4- dimetoxifenil)oxazol-4-il]acetato de etila foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,64 (1H, s), 7,60-7,50 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,25- 4,10 (6H, m), 3,58 (2H, s), 1,50-1,40 (6H, m), 1,29 (3H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 76
Uma quantidade de 0,35 g de hidreto de alumínio de lítio foi adicionada a 30 ml de tetraidrofurano com resfriamento e agitação, e [2-(3,4-dimetoxifenil) oxa- zol-4-il]acetato de etila obtido no Exemplo de Referência 75 foi lentamente adicionado com agitação. Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi agitada com resfriamento durante 3 horas, e 0,35 ml de água, 0,35 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 15%, e 1,05 ml de água foram adicionados naquela ordem. A mistura reacional foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e os insolúveis foram então removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2,5 g de 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]etanol cristalino incolor.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,56 (1H, d, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,46 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,94 (2H, q, J = 5,4 Hz), 2,94 (1H, t, J = 5,4 Hz), 2,81 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H,t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 77
Uma quantidade de 2,0 g de 2-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]etanol obtida no Exemplo de Referência 76 e 2,3 g de trifenilfosfina foram adicionados a 20 ml de diclorometano, e 2,9 g de tetrabrometo de carbono foram lentamente adicionados com resfriamento e agitação. Após a temperatura da mistura ter alcançado a temperatura ambiente, a agitação foi continuada durante 1,5 hora. A mistura reacional fo concentrada, e 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (n-hexano : acetato de etila = 8:1) para fomecer 1,9 g de 4-(2-bromoetil)-2-(3,4- dietoxifenil)oxazol cristalino incolor.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,60-7,50 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,67 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 78
Usando 1,5 g de 4-(2-bromoetil)-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtido no Exemplo de Referência 77 e seguindo os procedimentos de Exemplos de Referência 6 e 7, 0,8 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]etilamina oleosa amarela foi obtido. 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,60-7,50 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,90-3,80 (2H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 1,85 (2H, brs), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 79
Usando 10,4 g de 3,4-dietoxibenzamida e 19,5 g de 3-bromo-2- oxopropionato de etila e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5, 12,9 g de pó branco de 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxilato de etila foram obtidos. 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,21 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,1,0,9 Hz), 7,63 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,42 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 80
Usando 10 g do 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxilato de etila obtida no Exemplo de Referência 79 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 71, 8,6 g de pó branco de ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico foram obtidos.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,24 (1H, s), 7,60-7,50 (3H, m), 6,02 (1H, brs), 4,13 (4H, q, J = 6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,39 (3H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 81
Usando 0,4 g de [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]acetato de etila obtido no Exemplo de Referência 75 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 71, 0,35 g de pó branco de ácido [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]acético foi obtido.
1H-RMN (CDCI3) & 7,65-7,55 (3H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,73(2H, s), 1,49 (6H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 82
Usando 3 g de 4-clorometil-2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] oxa-zol obtido no Exemplo de Referência 23 e seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 47, 1,91 g de 2-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil} malonato de dimetila oleoso incolor foi obtido.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70(1 H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,44 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,89 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,18 (2H, d, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 83
Usando 1,9 g de 2-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4- ilmetil}malonato de dimetila obtida no Exemplo de Referência 82 e seguindo o pro-cedimento de Exemplo de Referência 48,1,44 g de 3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoro- etóxi)fenil]oxazol-4-il}propionato de metila oleoso incolor foi obtido.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,60 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42 (1H, s), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,75 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 1
Uma quantidade de 3,5 g do [2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] metilamina obtida no Exemplo de Referência 7 foi suspensa em 70 ml de acetona. À suspensão obtida foram adicionados 2,3 g de 1 -hidroxibenzotriazol, 3,3 g de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 3,8 g de ácido 2-etoxibenzóico, e a mistura foi aquecida e refluxada durante uma hora. A mistura reacional foi resfriada, e acetona foi destilada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e extração foi então realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano : metanol = 20 : 1) para fornecer 4,6 g de pó branco de N-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]- 2-etoxibenzamida.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,55 (1H, br s) 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,65-7,61 (3H, m), 7,49-7,29 (6H, m), 7,09 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,04-6,92 (2H, m), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 2
Uma quantidade de 4,65 g do N-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-2-etoxibenzamida obtida no Exemplo 1 foi dissolvida em 90 ml de etanol, e 0,45 g de pó de paládio-carbono a 10% foi adicionado a ela. A mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante uma hora. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi em seguida concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3,7 g de cristalino branco N-[2-(3-hidróxi-4-metoxi- fenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s) 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,55 (3H, m), 7,41 (1H, td, J = 7,5 Hz, 1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,95-6,88 (2H, m), 5,74 (1H, s), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (3H, s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 3
Um quantidade de 0,2 g do N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-2-etoxibenzamida obtida no Exemplo 2 e 0,3 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0] undec-7-eno foram dissolvidos em 4 ml de etanol, e 0,14 g de (bromometil) ciclo- propano foi adicionado a ela. A mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. A- pós a mistura reacional ser deixada resfriar, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. Após lavagem com água duas vezes, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 0,18 g de pó branco de N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil) oxazol- 4-ilmetil]-2-etoxibenzamida.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,55 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,62-7,59 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, td, J = 8,1 Hz, 1,2 Hz), 6,95- 6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42-1,34 (1H, m), 0,71 -0,64 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 4
Uma quantidade de 0,3 g do N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-2-etoxibenzamida obtida no Exemplo 2 e 0,22 g de carbonato de potássio foi dissolvido em 10 ml de dimetilformamida, e 0,34 g de 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano foi adicionado também. A mistura foi agitada com aquecimento a 50°C durante a noite. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. Após lavagem com água duas vezes, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 0,14 g de pó branco de N-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] oxa- zol-4-ilmetil}-2-etoxibenzamida.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,65-7,63 (2H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-7,01 (1H, m), 6,99-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,55 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,32 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H,s), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Usando 0,2 g da N-[ã^3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi- benzamida obtida no Exemplo 2, compostos de Exemplos 5 a 14 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 3.
Exemplo 5
N-[2-(3-butóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida Produção 0,2 g Pó branco 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,56 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 1,92-1,82 (2H, m), 1,59-1,47 (5H, m) 1,00 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 6
N-[2-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida. Produção 0,22 g Substância oleosa incolor 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,57 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96-6,90 (2H, m), 4,91-4,86 (1H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 2,02-1,60 (8H, m), 1,49 (3H,t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 7
N-{2-[3-(3-hidroxipropóxi)-4-metoxífenilloxazol-4-ilmetíl}-2-etoxibenzamida. Produção 0,12 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s) 8,24 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,45- 7,39 (1H, m), 7,09-7,06 (1H, m), 6,96-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,29- 4,16 (4H, m), 3,92-3,79 (5H, m), 2,57 (1H, brs), 2,12 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 8
N-[2-(4-metóxi-3-(2-propinílóxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida. Produção 0,19 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,70-7,63 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,98-6,93 (2H, m), 4,84 (2H, d, J = 2,4 Hz), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,94 (3H, s), 2,54 (1H, t, J = 2,4 Hz), 1,50 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 9
N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida Produção 0,22 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 8,55 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,54 (3H, m), 7,44-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,23-4,14 (4H, m), 3,93 (3H, s), 1,53-1,46 (6H, m).
Exemplo 10
N-[2-(4-metóxi-3-(2-oxiranilmetóxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida. Produção 27 mg Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 8,54 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,36-4,07 (4H, m), 3,93 (3H, s), 3,46-3,41 (1H, m), 2,92 (1H, t, J = 4,5 Hz), 2,80-2,76 (1H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 11
N-[2-(4-metóxi-3-propoxífenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida Produção 0,19 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,63-7,54 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, td, J = 8,4,1,2 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,63 (2H, dd, J = 5,1,0,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 1,97-1,85 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 12
N-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida Produção 0,17 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 8,57 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62-7,55 (3H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,72-4,59 (3H, m), 4,18 (2H,q,J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,41 (6H, d, J = 6,3 Hz).
Exemplo 13
N-[2-(3-(3-butenilóxi)-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida, Produção 0,21 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s) 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,63-7,55 (3H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 5,97-5,88 (1H, m), 5,23-5,10 (2H, m), 4,62 (2H, dd, J = 5,1, 0,9 Hz), 4,21-4,12 (4H, m), 3,92 (3H, s), 2,68-2,60 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 14
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzam ida Produção 84 mg Pó branco 1H-RMN (CDCh) & 8,54 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz) 7,62-7,53 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (2H, td, J = 7,8,1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95- 6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,9, 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 15
Usando 0,2 g da N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil) oxazol-4-ilmetil]-2- etoxibenzamida obtida no Exemplo 2, N-{2-[4-metóxi-3-(3,3,3-trifluoropropóxi) fenil] oxazol-4-ilmetil)-2-etoxibenzamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 4. Produção 60 mg Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 8,55 (1H, brs) 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,68-7,63 (2H, m), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,97-6,93 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,32 (2H, t, J = 6,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 2,78-2,67 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 16
Uma quantidade de 1,5 g do [2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 7 foi suspensa em 30 ml de acetona. À suspensão obtida foram adicionados 1,0 g de 1-hidroxibenzotriazol, 1,4 g de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 0,8 g de ácido 3-metilpicolínico, e a mistura foi aquecida e refluxada durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada, e acetona foi destilada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo, e a extração foi então realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano : metanol = 20 : 1) para fornecer 1,5 g de pó branco de N-[2-(3-benzilóxi-4-meto- xifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida.
1H-RMN (CDCh).(: 8,57 (1H, brs), 8,39 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,65-7,28 (10H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,21 (2H, s), 4,58 (2H, dd, J = 5,7,0,9 Hz), 3,93 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Exemplo 17
Uma quantidade de 1,5 g do N-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-metilpicolinamida obtida no Exemplo 16 foi dissolvida em 50 ml de etanol, e 0,1 g de 10% de pó de paládio-carbono foi adicionado também. A mistura foi agitada em uma atmosfera de hidrogênio a 50°C durante duas horas. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi em seguida concentrado para fornecer 1,3 g de cristalino branco N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida.
1H-RMN (CDCh) & 8,58 (1H, brs), 8,38 (1H, dd, J = 4,5, 0,9 Hz), 7,63 (1H, s), 7,62- 7,54 (3H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,75 (1H, br s), 4,58 (2H, dd, J = 6,0, 0,9 Hz), 3,94 (3H, s), 2,75 (3H, s).
Exemplo 18
Uma quantidade de 0,15 g do N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-metilpicolinamida obtida no Exemplo 17 e 0,5 ml de 1,8-diazabiciclo 70 [5,4,0]undec-7-eno foi dissolvido em 4 ml de etanol, e 0,13 g de bromociclopentano foi adicionado também. A mistura foi aquecida e refluxada durante 3 horas. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. O extrato foi lavado com água duas vezes, e a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 0,11 g de pó branco de N-[2-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-metilpicolinamida.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,57 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J = 4,8, 0,9 Hz), 7,62-7,53 (4H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,88 (1H, tt, J = 3,3 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, s), 2,07-1,79 (6H, m), 1,70-1,60 (2H, m).
Exemplo 19
Uma quantidade de 0,15 g do N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-metilpicolinamida obtida no Exemplo 17 e 0,18 g de carbonato de potássio foi dissolvido em 4 ml de dimetilformamida, e 0,19 g de 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano foi adicionado também. A mistura foi agitada com aquecimento a 80°C durante a noite. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. O extrato foi lavado com água duas vezes, e A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 0,11 g de pó branco de N-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] oxazol-4-ilmetil}-3-metilpicolinamida.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,63-7,57 (3H, m), 7,32-7,27 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Exemplo 20
Usando 0,2 g da N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpi- colinamida obtida no Exemplo 17, 0,11 g de N-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil) oxazol-4- ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 3.
Cristais incolores.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,57 (1H, brs), 8,39 (1H, dd, J =4,8, 1,5 Hz), 7,65-7,50 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J = 7,8, 4,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,59 (1H, dd, J = 6,0, 0,6 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 21
Usando 0,15 g da N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metil- picolinamida obtida no Exemplo 17, 45 mg de N-[2-(3-alilóxi-4-metoxifenil) oxazol-4- ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 3. Cristal incolor. 1H-RMN (CDCI3).(: 8,58 (1H, brs), 8,39 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 7,65-7,50 (4H, m), 7,30 (1H, dd, J = 7,8, 4,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (1H, m), 5,45 (1H, m), 5,32 (1H, dd, J = 9,6, 1,5 Hz), 4,70 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,59 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,92 (3H, s), 2,76 (3H, s).
Exemplo 22
Uma quantidade de 170 mg de N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-metilpicolinamida obtida no Exemplo 17 foi dissolvida em 10 ml de tetrai- drofurano. À solução obtida foram adicionados 134 mg de 2-hidroxiindano, 0,5 ml de diisopropila de azodicarboxilato (solução de tolueno a 40%) e 202 mg de tri(n- butil)fosfina, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e a 50°C durante 2,5 horas. À mistura reacional foram adicionados 100 mg de 2- hidroxiindano, 0,5 ml de azodicarboxilato diisopropila (solução de tolueno a 40%) e 200 mg de tri(n-butil)fosfina, e a mistura foi agitada a 50°C durante 5 horas, e em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n- hexano : acetato de etila : cloreto de metileno =1:1:1) para fornecer 92 mg de N-{2- [3-(indan-2-ilóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-ilmetil}-3-metilpicolinamida. Substância oleosa amarelo pálido.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,59 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,65-7,16 (9H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,30 (1H, tt, J = 6,6, 3,9 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,46 (2H, dd, J = 16,8, 6,6 Hz), 3,27 (2H, dd, J = 16,8, 3,9 Hz), 2,76 (3H, s).
Exemplo 23
Usando 0,88 g do [2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 7, 1,03 g de pó branco de N-[2-(3-benzilóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometilbenzamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,72-7,46 (9H, m), 7,40-7,27 (3H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz) 6,34 (1H, br s), 5,20 (2H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,93 (3H, s).
Exemplo 24
Usando 1,0 g do N-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-triflu- orometilbenzamida obtida no Exemplo 23, 0,66 g de pó branco de N-[2-(3-hidróxi-4- metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometilbenzamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71-7,50 (7H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,39 (1H, br s), 5,76 (1H, s), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,94 (3H, s).
Exemplo 25
Usando 0,2 g do N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-triflu- orometilbenzamida obtida no Exemplo 24, 0,18 g de pó branco de N-[2-(3-ciclo- propilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometilbenzamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,72-7,50 (7H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,34 (1H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,93 (3H, s), 1,42-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 26
Usando 0,2 g do N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-triflu- orometilbenzamida obtida no Exemplo 24, 40 mg de pó branco de N-{2-[3-(3- hidroxipropóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-ilmetil}-2-trifluorometilbenzamida foram obti-dos da mesma maneira do Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71-7,50 (7H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,34 (1H, br s), 4,60 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,28 (2H, q, J = 5,7 Hz), 3,98-3,86 (5H, m), 2,47 (1H, t, J = 5,7 Hz), 2,15-2,07 (3H,m).
Exemplo 27
Usando 0,5 g da 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina ob tida no Exemplo de Referência 7,0,62 g de pó branco de N-[2-(3-benzilóxi-4-metoxi- fenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,24-8,22 (2H, m), 7,64-7,60 (3H, m), 7,50-7,46 (2H, m), 7,41- 7,28 (5H, m), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 28
Usando 0,6 g do N-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3- etoxipicolinamida obtida no Exemplo 27, 0,5 g de N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil) oxa- zol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida branca amorfa foi obtida da mesma maneira do Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) & 8,25-8,22 (2H, m), 7,64 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,39-7,28 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,71 (1H, br s), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94 (3H, s), 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 29
Usando 0,5 g do N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxipi- colinamida obtida no Exemplo 28, 0,18 g de N-[2-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil) oxa- zol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida branca amorfa foi obtido da mesma maneira do Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,25-8,22 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39-7,32 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,91-4,86 (1H, m), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 2,05-1,79 (6H, m), 1,66-1,60 (2H, m), 1,51 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 30
Usando 0,31 g da 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 7, 0,16 g de pó branco de N-[2-(3-benzilóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCI3) & 8,22 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,82 (1H, br s), 7,63-7,60 (3H, m), 7,49-7,27 (6H, m), 7,19 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,96-6,88 (2H, m), 5,19 (2H, s), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,47 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,92 (3H, s).
Exemplo 31
Usando 0,16 g da N-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- (2,2,2-trifluoroetóxi)benzamida obtida no Exemplo 30, 0,11 g de pó branco de N-[2- (3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) & 8,21 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,62-7,54 (3H, m), 7,49-7,43 (1H, m), 7,19 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 5,71 (1H, s), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,94 (3H, s).
Exemplo 32
Usando 0,11 g da N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-(2,2,2- trifluoroetóxi)benzamida obtida no Exemplo 31, 78 mg de N-[2-(3-ciclopropilmetóxi- 4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)benzamida branca amorfa foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,22 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,83 (1H, brs), 7,61-7,57 (3H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50-7,43 (1H, m), 7,19 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,94-6,88 (2H, m), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J = 7,8 Hz), 1,42-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 33
Usando 0,5 g do 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina ob-tida no Exemplo de Referência 7, 0,68 g de pó amarelo pálido de N-[2-(3-benzilóxi- 4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,39 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 4,8,1,8 Hz), 7,65-7,60 (3H, m), 7,50-7,28 (6H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,98-6,93 (2H, m), 5,21 (2H, s), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Exemplo 34
Usando 0,67 g da N-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- metoxibenzamida obtida no Exemplo 33, 0,52 g de N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil) oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida branca amorfa foi obtida da mesma maneira do Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,43 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,60- 7,54 (2H, m), 7,47-7,41 (1H, m), 7,10-7,05 (1H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,74 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J = 5,4,0,9 Hz), 3,97 (3H, s), 3,95 (3H, s).
Exemplo 35
Usando 0,5 g da N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil) oxazol-4-ilmetil]-2-meto- xibenzamida obtida no Exemplo 34, 0,39 g de pó branco de N-[2-(3-ciclopentilóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh).δ: 8,41 (1H, brs), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,42 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,91-4,87 (1H, m), 4,62 (2H, dd, J = 5,4,0,9 Hz), 3,97 (3H, s), 3,90 (3H, s), 2,05-1,80 (6H, m), 1,66-1,59 (2H, m).
Exemplo 36
Uma quantidade de 0,2 g da [2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil) oxa- zol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 13 foi suspenso em 4 ml de acetona. À suspensão obtida foram adicionados 0,2 g de 1-hidroxibenzotriazol, 0,29 g de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida e 0,14 g de ácido 3- metilpicolínico, e a mistura foi aquecida e refluxada durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes, e o solvente foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1:1) para fornecer 0,16 g de pó branco de N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3- metilpicolinamida.
1H-RMN (CDCI3).(: 8,58 (1H, brs) 8,39 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,63-7,57 (3H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,33-7,28 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 6,0, 0,9 Hz), 3,97-3,90 (5H, m), 2,76 (3H, s), 1,41-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H,m).
Usando 0,2 g da [2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] meti- lamina obtida no Exemplo de Referência 13, compostos de Exemplos 37 a 43 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 1.
Exemplo 37
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-isopropoxibenzamida. Produção 0,17 g Pó branco 1H-RMN (CDCb) δ: 8,62 (1H, brs) 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43-7,38 (1H, m), 7,05 (1H, td, J = 8,1,0,9 Hz), 6,97-6,91 (2H, m), 4,76-4,67 (1H, m), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,94-3,90 (5H, m), 1,41- 1,38 (7H, m), 0,69-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 38
N-[2-(3-ciclopropílmetóxi-4-metoxifeníl)oxazol-4-ilmetil]-2-metilbenzamida Produção 0,16 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) & 7,64 (1H, s) 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,41 -7,16 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,31 (1H, br s), 4,58 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,46 (3H, s), 1,42-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41- 0,35 (2H, m).
Exemplo 39
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etilbenzamida. Produção 0,15 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 7,64 (1H, s) 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41-7,16 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,31 (1H, brs), 4,57 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,42-1,32 (1H, m), 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 40
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-clorobenzamida. Produção 0,17 g Pó branco 1H-RMN (CDCI3) & 7,71-7,66 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42-7,29 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,75 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 1,41-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 41
N-[2-(3-ciclopropílmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-5-fluoro-2-metoxibenzamida. Produção 0,19 g Pó branco 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,45 (1H, br s), 7,94 (1H, dd, J = 9,6, 3,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,17-7,10 (1H, m), 6,95-6,90 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,96-3,92 (8H, m), 1,40-1,30 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,41-0,35 (2H,m)
Exemplo 42
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-4-fluoro-2-metoxibenzamida. Produção 0,19 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 8,27-8,21 (2H, m), 7,63-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 -6,74 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J = 10,2, 2,1 Hz), 4,60 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,97-3,90 (8H, m), 1,40-1,30 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,41- 0,35 (2H, m).
Exemplo 43
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-fluoro-6-metoxibenzamida. Produção 0,17 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) & 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34-7,27 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,76-6,70 (2H, m), 6,51 (1H, br s), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,85 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m), 0,70- 0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 44
Usando 0,4 g da [2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] meti- lamina obtida no Exemplo de Referência 13, N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil) oxazoM-ilmetil]-2-metilsulfanilbenzamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 1. Produção 0,4 g Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 7,68 (1H, s), 7,61-7,56 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,34- 7,17 (3H, m), 6,95-6,90(2H, m), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,46 (3H, s), 1,42-1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 45
Usando 0,7 g da [2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] meti- lamina obtida no Exemplo de Referência 13, N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxife- nil)oxazol-4-ilmetil]-3-hidroxipicolinamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 1.
Produção 0,6 g
Pó branco
1H-RMN (CDCh) & 12,02 (1H, s), 8,45 (1H, br s), 8,06 (1H, dd, J = 4,2, 1,8 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,37-7,29 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,96-3,93 (5H, m), 1,56-1,33 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,42-0,36 (2H, m).
Usando 0,1 g da [2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metila- mina obtida no Exemplo de Referência 13, compostos de Exemplos 46 a 56 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 1.
Exemplo 46
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida.
Produção 0,1 g
Pó branco
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,40 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz) 7,64-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,48-7,42 (1H, m), 7,08 (1H, td, J = 7,8, 0,9 Hz), 6,99-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,97-3,91 (8H, m), 1,40-1,32 (1H, m), 0,70- 0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 47
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometoxibenzamida.
Produção 43 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,02 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,64-7,27 (6H, m), 7,10 (1H, brs), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 1,43-1,28 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,41-0,36 (2H, m).
Exemplo 48
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-propoxibenzamida.
Produção 0,1 g
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz) 7,61-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,38 (1H, m), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,95-3,68 (5H, m), 1,86 (2H, td, J = 7,5, 6,6 Hz), 1,41-1,31 (1H, m), 0,96 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,70-0,61 (2H, m), 0,41- 0,35 (2H, m).
Exemplo 49
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]pirazine-2-carboxamida.
Produção 90 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCI3).δ: 9,42 (1H, s), 8,75 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,52 (1H, dd, J = 2,7, 1,5 Hz), 8,25 (1H, br s), 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,11-3,92 (5H, m), 1,40- 1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 50
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida.
Produção 85 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,24-8,22 (2H, m) 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,39-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,98-3,92 (5H, m), 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,43-1,32 (1H, m), 0,71 -0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 51
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-butoxibenzamida.
Produção 70 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,48 (1H, br s) 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,63-7,59 (2H, m), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,38 (1H, m), 7,06 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,6 Hz),3,94-3,91 (5H, m), 1,84- 1,75 (2H, m), 1,46-1,33 (3H, m), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41- 0,35 (2H, m).
Exemplo 52
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-isobutoxibenzamida.
Produção 0,12 g
Pó branco
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,46 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,2 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 3,86 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,20- 2,10 (1H, m), 1,40-1,31 (1H, m), 0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41- 0,37 (2H, m).
Exemplo 53
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-isopropoxipicolinamida.
Produção 0,1 g
Pó branco
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,28-8,25 (2H, m) 7,63 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38-7,31 (2H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,70-4,61 (3H, m), 3,98-3,90 (5H, m), 1,42-1,31 (7H, m), 0,70-0,61 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m)
Exemplo 54
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etilsulfanilbenzamida.
Produção 85 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70-7,66 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43-7,32 (2H, m), 7,27-7,22 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,6 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 2,90 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,40-1,34 (1H, m), 1,26 (3H, t, J = 7,2 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 55
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-1-oxidepicolinamida.
Produção 53 mg
Pó amarelo pálido
1H-RMN (CDCI3) δ: 11,64 (1H, brs), 8,44 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 8,25 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,63-7,35 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,97- 3,88 (5H, m), 1,43-1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,36 (2H, m).
Exemplo 56
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2,6-dimetoxibenzamida.
Produção 46 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,67 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,30-7,24 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,56 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,24 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 3,81 (6H, s), 1,41 -1,32 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Usando 0,13 g de [2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] meti- lamina, compostos de Exemplos 57 a 59 foram obtidos da mesma maneira do E- xemplo 1.
Exemplo 57
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil1-3-metoxipicolinamida.
Produção 24 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,23-8,19 (2H, m) 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43-7,34 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,96-3,93 (8H, m), 1,43-1,30 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 58
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-isobutoxipicolinamida.
Produção 0,11 g
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,24 (1H, dd, J = 3,9, 1,8 Hz), 8,17 (1H, brs), 7,63 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,38-7,31 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,95-3,92 (5H, m), 3,84 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,40-1,34 (1H, m), 1,03 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 59
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metilnicotinamida.
Produção 71 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,55 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,17-7,13 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,35 (1H, br s), 4,58 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,96-3,91 (5H, m), 2,69 (3H, s), 1,41- 1,31 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 60
0,4 g de N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metil- sulfanilbenzamida obtida no Exemplo 44 foi dissolvida em 20 ml de diclorometano, e 0,67 g de ácido metacloroperbenzóico foi adicionado a ela enquanto a solução foi resfriada com agitação. A mistura foi então agitada durante uma hora. A mistura rea-cional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por cromato- grafia de coluna de sílica-gel (Sílica NH, n-hexano:Acetato de etila = 1:1), e 50 mg de pó branco de N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metanos- sulfonilbenzamida foram obtidos.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,11 (1H, dd, J = 7,8, 0,9 Hz), 7,76 (1H, s), 7,69-7,55 (4H, m), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,50 (1H, br s), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,95-3,90 (5H, m), 3,93-3,67 (1H, m), 3,37 (3H, s), 1,40-1,32 (1H, m), 1,27-1,18 (3H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 61
0,1 g de N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-hidro- xipicolinamida obtida no Exemplo 45 e 0,16 g de carbonato de césio foram dissolvidos em 4 ml de acetonitrila, e 0,2 g de 1-bromopropano foi adicionado também e agitados durante a noite em temperatura ambiente. Água foi adicionada à mistura reacional e a extração foi realizada com acetato de etila. O extrato foi lavado com água uma vez, e outra vez lavado com ácido cítrico aquoso saturado uma vez. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel, produzindo 72 mg de pó branco de N-2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-propoxipicolinamida. 1H-RMN (CDCb) δ: 8,25-8,20 (2H, m) 7,64 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 1,90 (2H, t, J = 7,5, 6,6 Hz), 1,40-1,33 (1H, m), 1,04 (3H, t, J = 7,5 Hz), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 62
Usando 0,18 g de [2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtido no Exemplo de Referência 19, 0,16 g de pó branco de N-[2-(3-isobutóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,58 (1H, br s) 8,39 (1H, dd, J = 4,5, 1,8 Hz), 7,63 (1H, s), 7,62- 7,59 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,32-7,27 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 6,0, 0,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 2,20 (1H, qt, J = 6,9, 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz)
Usando 0,15 g de [2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 19, compostos de Exemplos 63 a 75 foram obti- dos da mesma maneira do Exemplo 1.
Exemplo 63
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metoxibenzamida.
Produção 0,12 g
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,41 (1H, br s) 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,48-7,42 (1H, m), 7,11-6,90 (3H, m), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,97 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,21 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 64
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetin-2-metilsulfanilbenzamida.
Produção 0,15 g
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 7,69 (1H, s), 7,61-7,56 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45- 7,15 (3H, m) 6,94-6,90 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,46 (3H, s), 2,20 (1H, qt, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 65
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxífenil)oxazol-4-ilmetil]-3-etoxipicolinamida.
Produção 80 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCh) (: 8,25-8,22 (2H, m) 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,32 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 66
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil1-2-metóxi-4-fluorobenzamida.
Produção 0,11 g Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,27-8,21 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,81 -6,74 (1H, m), 6,69 (1H, dd, J = 10,5, 2,4 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,9, 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 67
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-isopropoxi Benzamida.
Produção 0,15 g
Substância oleosa incolor
1H-RMN (CDCh) δ: 8,64 (1H, br s) 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,57 (2H, m), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,37 (1H, m), 7,08-7,02 (1H, m), 6,98-6,91 (2H, m), 4,72 (1H, q, J = 6,0 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,1,0,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 68
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-fluoro-6-metoxibenzamida.
Produção 0,13 g Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 7,65 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34-7,24 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,77-6,70 (2H, m), 6,52 (1H, br s), 4,62 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,90-3,82 (5H, m), 2,20 (1H, qt, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 69
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metoxipicolinamida.
Produção 0,14 g Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,19-8,22 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43-7,34 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,61 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,20 (1H, qt, J = 6,9, 6,6 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 70
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-isobutoxipicolinamida.
Produção 68 mg Pó branco
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,24 (1H, dd, J = 3,9, 2,1 Hz), 8,17 (1H, brs), 7,64 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8Hz), 7,38-7,28 (2H, m), 6,92 (2H, d, J = 8,4 Hz), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87-3,82 (4H, m), 2,27-2,13 (2H, m), 1,07-1,02 (2H,m).
Exemplo 71
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-propoxibenzamida.
Produção 75 mg
Pó branco
1H-RMN (CDCb) δ: 8,52 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, td, J = 7,2,1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,24-2,16 (1H, m), 1,93-1,81 (2H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,97 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 72
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetin-2-butoxibenzamida
Produção 47 mg Pó branco
1H-RMN (CDCb) δ: 8,48 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, td, J = 7,2,1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-6,91 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,24-2,16 (1H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 1,43-1,36 (2H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,84 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 73
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil1-2-isobutoxi Benzamida.
Produção 90 mg Pó branco
1H-RMN (CDCb) δ: 8,52 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,42 (1H, td, J = 7,2,1,8 Hz), 7,06 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,87-3,83 (4H, m), 2,24-2,16 (2H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz), 0,95 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 74
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetíl]-3-isopropoxipicolinamida.
Produção 0,11 g Pó branco
1H-RMN (CDCb) δ: 8,52 (1H, br s), 8,27 (1H, br s), 7,63 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,53 (1H, s), 7,35-7,34 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,67-4,61 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,22-2,17 (1H, m), 1,42 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,06 (6H,d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 75
N-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metilnicotinamida.
Produção 0,13 g Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,52 (1H, br s), 7,86 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,69 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,56 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,91 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,69 (3H, s), 2,23-2,15 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 5,1 Hz).
Exemplo 76
Usando 0,2 g de {2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi) fenil]oxazol-4- il}metilamina obtida no Exemplo de Referência 25, 0,24 g de pó branco de N-{2-[4- metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi) fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-metoxipicolinamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,24-8,19 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43-7,35 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,60 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 5,4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Usando 0,2 g de {2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi) fenil]oxazol-4- iljmetilamina obtida no Exemplo de Referência 25, compostos de Exemplo 77 a 79 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 1.
Exemplo 77
N-{2-[~4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-etoxipicolinamida.
Produção 0,24 g
Pó branco
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,26-8,22 (2H, m), 7,72 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,65 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,32 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,52 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 78
N-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-metoxibenzamida.
Produção 0,18 g Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,42 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,48-7,42 (1H, m), 7,08 (1H, td, J = 8,4, 0,9 Hz), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,98 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Exemplo 79
N-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trífluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-metilbenzamida.
Produção 0,15 g
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 7,72 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,66 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,41 -7,14 (4H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,31 (1H, br s), 4,58 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 2,46 (3H, s)
Usando 0,15 g de {2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il} metilamina obtido no Exemplo de Referência 25, compostos de Exemplos 80 a 82 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 1.
Exemplo 80
N-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-propoxiben- zamida.
Produção 0,15 g
Pó branco
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,53 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,09-6,93 (3H, m), 4,62 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 1,88 (2H, qt, J = 7,5, 6,6 Hz), 0,98 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 81
N-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-isopropoxibenzamida.
Produção 0,18 g
Pó branco
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,64 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,74 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,65 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,63 (1H, s), 7,44-7,37 (1H, m), 7,08-6,94 (3H, m), 4,73 (1H, tt, J = 6,0 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,1, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,94 (3H, s), 1,41 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 82
N-{2-[4-metóxi-3-(2,212-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-4-cloro-2-metoxibenza- mida.
Produção 0,21 g Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,29 (1H, br s), 8,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,00-6,96 (2H, m), 4,60 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,98 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Exemplo 83
Usando 0,1 g de {2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] oxa- zol-4-il}metilamina obtida no Exemplo de Referência 34, 0,11 g de pó branco de N- {2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-etoxibenzamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,54 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz) 7,64 (1H, s), 7,60- 7,55 (2H, m), 7,45-7,38 (1H, m), 7,10-7,04 (2H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,62 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,35-1,29 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 84
Usando 0,18 g de {2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] oxazol-4-il}metilamina obtida no Exemplo de Referência 34, 0,2 g de pó branco de N-{2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-metilpicolina- mida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,57 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz) 7,64 (1H, s), 7,60- 7,55 (3H, m), 7,32-7,26 (1H, m), 7,06-7,03 (1H, m), 4,59 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 4,48 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,38-1,28 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Exemplo 85
Usando 0,3 g de [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 37, 0,11 g de pó branco de N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-2-propoxibenzamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,41 (1H, m), 7,06 (1H, m), 7,00-6,90 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,87 (2H, tq, J = 7,2,6,6 Hz), 1,49 (6H, t, J = 6,9 Hz), 0,96 (3H, t, J = 7,2 Hz) Usando 0,3 g de [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no
Exemplo de Referência 37, compostos de Exemplos 86 a 91 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 1.
Exemplo 86
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometilbenzamida.
Produção 0,11 g Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 7,75-7,50 (7H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32 (1H, br s), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 87
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil1picolinamida.
Produção 0,34 g Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 8,55 (1H, m), 8,47 (1H, br s), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32 (1H, br s), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 88
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida
Produção 0,23 g
Pó branco
1H-RMN (CDCh) (: 8,55 (1H, m), 8,47 (1H, brs), 8,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,32 (1H, br s), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 89
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-4-etoxibenzamida.
Produção 0,32 g
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 7,80-7,70 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,60-7,50 (2H, m), 6,95-6,85 (3H, m), 6,66 (1H, brs), 4,57 (2H, q, J = 6,0 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,06 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 90
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-5-metóxi-2-trifluorometoxibenzamida.
Produção 0,34 g Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 7,95 (1H, br s), 7,73 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,70-7,50 (3H, m), 6,99 (1H, dd, J = 9,0, 3,0 Hz), 6,90-6,80 (2H, m), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,82 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 91
N-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil1-3-etoxibenzamida.
Produção 0,12 g
Pó branco
1H-RMN (CDCh) δ: 7,57 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,35-7,25 (3H, m), 7,01 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, br s), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,07 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 92
Usando 0,3 g de [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 40, 0,27 g de pó branco de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,65-7,60 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 1,5Hz), 7,42 (1H, m), 7,07 (1H, m), 6,95-6,90 (2H, m), 4,63(2H, d, J = 5,1 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,98 (3H, s), 3,97 (3H, s), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 93
Usando 0,25 g de [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 40, 0,23 g de pó branco de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-2-etilbenzamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,66 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,20 (4H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,34 (1H, br s), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,96 (3H, s), 3,94 (3H, s), 2,82 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 94
Usando 0,2 g de [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 40, 0,16 g de pó branco de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, m), 7,65-7,55 (4H, m), 7,30 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,93 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,58 (3H,s).
Exemplo 95
Usando 0,2 g de [2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 40, 0,12 g de pó branco de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-metoxipicolinamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,21 (1H, br s), 8,20 (1H, dd, J = 3,9, 1,8 Hz), 7,65 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,30 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,61 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,97 (3H, s), 3,96 (3H, s), 3,93 (3H, s).
Exemplo 96
0,13 g de [2-(3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 46 foi suspenso em 10 ml de acetona. Em segui- da 0,14 g de 1-hidroxibenzotriazol e 0,19g de cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilamino- propil) carbodiimida e 0,14 g de 3-metilpicolinato foram adicionados à suspensão obtida e a mistura foi refluxada durante 30 minutos. A mistura reacional foi concen- trada sob pressão reduzida, e água foi adicionada ao resíduo. Extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e concen- trada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1:1), produzindo 0,16 g de pó branco de N-[2-(3-benzilóxi-4- difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida.
1H-RMN (CDCh) (: 8,56 (1H, brs), 8,40 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,74-7,58 (4H, m), 7,47- 7,23 (7H, m), 6,62 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 2,76 (3H, s).
Exemplo 97
0,16 g de N-[2-(3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metil- picolinamida obtida no Exemplo 96 foi dissolvida em 5 ml de etanol, 20 mg de 10% pó de paládio-carbono foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos sob uma atmosfera de hidrogênio. O catalisador foi filtrado, e o filtrado foi concentrado para obter 0,12 g de pó branco de N-[2-(4-diflu- orometóxi-3-hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida.
5 1H-RMN (CDCh) δ: 8,60-8,54 (1H, m), 8,39 (1H, d, J = 3,3 Hz), 7,69-7,55 (4H, m), 7,37-7,28 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 73,2 Hz), 5,79 (1H, br s), 4,59 (2H, dd, J = 6,0, 0,9 Hz), 2,76 (3H, s).
Exemplo 98
0,12 g de N-[2-(4-difluorometóxi-3-hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpi- 10 colinamida obtida no Exemplo 97 e 0,15 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno foram dissolvidos em 4 ml de etanol. 0,15 ml de (bromometil)ciclopropano foi adicionado também e refluxado com aquecimento durante 3 horas. O solvente foi destilado, e água foi adicionada ao resíduo. Extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e concentrada. O resíduo foi 15 purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1:1). Os cristais em estado natural obtidos foram recristalizados usando uma mistura de etanol-n-hexano, e 60 mg de pó branco de N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluoro- metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foram obtidos.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,59-8,54 (1H, m), 8,39 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,67 (1H, s), 20 7,63-7,56 (3H, m), 7,37-7,28 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,69 (1H, t, J = 75,0 Hz), 4,59 (2H, dd, J = 5,7, 0,9 Hz), 3,98 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,35-1,20 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 99
Usando 0,2 g de [2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metila- 25 mina obtida no Exemplo de Referência 13, 0,11 g de pó branco de N-[2-(3- ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]isoquinolina-1 -carboxamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) (: 9,60 (1H, m), 8,67 (1H, brs), 8,47 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,90-7,80 (2H, m), 7,75-7,65 (3H, m), 7,61 (1H, dd, J =8,4, 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 30 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,68 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,94 (2H, d, J = 7,5 Hz), 3,92 (3H, s), 1,39 (1H, m), 0,70-0,60 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Exemplo 100
4,42 g de hidróxido de sódio foram suspensos em 160 ml de dimetoxie- tano. A suspensão foi agitada com resfriamento, enquanto 16 g de propionato de 3- [2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]metila obtidos no Exemplo de Referência 48 e 39,23 g de ácido 2-etoxiperbenzóico foram separadamente adicionados, e em seguida aquecimento e refluxo foram conduzidos durante 7 horas. Após resfriamen- to, solução de cloreto de amónio saturada foi adicionada à mistura e agitada durante 30 minutos. Água foi então adicionada a ela, e extração de acetato de etila foi reali- zada, seguido por secagem em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi então destilado. O resíduo foi submetido à purificação de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3 : 1), e 13,4 g de substância oleosa amarela, 2-[2-(3-benzilóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(2-etoxifenil)-3-oxopropionato de metila foram obtidos. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,57-7,54 (3H, m), 7,48-7,28 (6H, m), 6,99-6,90 (3H, m), 5,16 (2H, s), 4,98 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,27-3,19 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 101
Uma quantidade de 13,4 g de 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-(2-etoxifenil)-3-oxopropionato de metila obtida no Exemplo 100 foi suspen- sa em 67 ml de etanol, 67 ml de ácido bromídrico a 47% foram adicionados a ela, e a suspensão foi aquecida e refluxada durante a noite. Após repousou para resfriar, os cristais gerados foram coletados por filtração, lavados com água e éter diisopropí- lico, e secados, desse modo produzindo 8,1 g de pó branco de 1-(2-etoxifenil)-3-[2- (3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,30 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,84 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,83-7,71 (2H, m), 7,45 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,99-6,93 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,00 (3H, s), 3,67 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,35 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,55 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 102
Uma quantidade de 8,1 g de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil) oxazol-4-il]propan-1-ona obtida no Exemplo 101 foi suspensa em 220 ml de etanol, 10 g de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno e 5,96 g de (bromometil) ciclopropano foram adicionados a ela, e a agitação foi conduzida durante 5 horas ao mesmo tempo que aquecendo e refluxando. Após destilação de etanol sob pressão reduzi- da, água foi adicionada, extração de acetato de etila foi realizada, seguido por seca- gem em sulfato de magnésio anidroso e destilando o solvente. O resíduo foi subme- tido à purificação de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1), e os cris- tais em estado natural obtidos foram recristalizados usando etanol, desse modo produzindo 4,4 g de pó branco de 3-[2-(3-cicropropilmetóxi-4-metoxifenil) oxazol-4- il]-1 -(2-etoxifenil)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, s), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,93-3,91 (5H, m), 3,41 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,51 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (1H, m), 0,67-0,64 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m).
Exemplo 103
Uma quantidade de 0,3 g de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxife- nil)oxazol-4-il]propan-1-ona obtida no Exemplo 101 foi suspensa em 10 ml de etanol, 0,37 g de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno e 0,26 g de iodeto de etila foram adi- cionados a ela, e a suspensão foi agitada durante 4 horas ao mesmo tempo que aquecendo e refluxando. Após destilação de etanol sob pressão reduzida, água foi adicionado, extração de acetato de etila foi realizada, seguido por secagem em sul- fato de magnésio anidroso e destilação do solvente. O resíduo foi submetido à puri- ficação de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1), desse modo pro- duzindo 0,15 g de pó branco de 3-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxi- fenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,52-7,40 (2H, m), 6,99-6,89 (3H, m), 4,21-4,09 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,51 -1,45 (6H, m).
Exemplo 104
Uma quantidade de 0,3 g de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxi- fenil)oxazol-4-il]propan-1 -ona obtida no Exemplo 101 foi suspensa em 10 ml de eta- nol, 0,37 g de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno e 0,14 ml de brometo de alila fo- ram adicionados a ela, e a agitação foi conduzida durante 3 horas ao mesmo tempo que aquecendo e refluxando. Após destilação de etanol sob pressão reduzida, água foi adicionado, extração de acetato de etila foi realizada, seguido por secagem em sulfato de magnésio anidroso e destilação do solvente. O resíduo foi submetido à purificação de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1), desse modo produzindo 0,2 g de pó branco de 3-[2-(3-alilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxi- fenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,90 (3H, m), 6,18-6,05 (1H, m), 5,47- 5,29 (2H, m),4,67 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Usando 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan- 1-ona obtida no Exemplo 101, compostos de Exemplos 105 a 110 foram obtidos da mesma maneira do Exemplos 102.
Exemplo 105
3-[2-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il1-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) (: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,57-7,51 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 6,99-6,88 (3H, m), 4,88 (1H, br s), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,88 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,04-1,87 (6H, m), 1,65-1,60 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 106
3-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,23-2,14 (1H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,05 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 107
1-(2-etoxifenil)-3-[2-(4-metóxi-3-propoxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,1,1,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,95-1,84 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,05 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 108
3-[2-(3-(3-butenilóxi)-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,45-7,40 (2H, m), 6,97-6,89 (3H, m), 6,00-5,90 (1H, m), 5,22-5,10 (2H, m), 4,17-4,11 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,67- 2,62 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 109
3-[2-(3-butóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,16-4,07 (4H, m), 3,98 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,90-1,86 (2H, m), 1,57-1,42 (5H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 110
1-(2-etoxifenil)-3-[2-(4-metóxi-3-(2-propenilóxi)fenil)oxazol-4-il]propan-1-ona. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,66-7,63 (2H, m), 7,46-7,39 (2H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 4,83 (2H, d, J = 2,1 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,52 (1H, t, J = 2,1 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 111
Uma quantidade de 5,0 g de 1 -(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxife- nil)oxazol-4-il]propan-1-ona obtida no Exemplo 101 foi dissolvida em 50 ml de dime- tilformamida, 3,35 g de 2-bromopropano e 5,63 g de carbonato de potássio foram adicionados a ela, e a agitação foi conduzida durante a noite em temperatura ambi- ente. Água foi adicionada à mistura obtida, extração de acetato de etila foi realizada, seguido por secagem em sulfato de magnésio anidroso e destilação do solvente. O resíduo foi submetido à purificação de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1), e os cristais em estado natural obtidos foram recristalizados usando eta- nol, desse modo produzindo 2,99 g de pó branco de 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-isopro- póxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,68-4,60 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Usando 1-(2-etoxifenil)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propano- 1-ona obtida no Exemplo 101, compostos de Exemplos 112 a 122 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 111.
Exemplo 112
1-(2-etoxifenil)-3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,72-7,68 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 4,44 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo 113
3-[2-(3-cicloexilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,88 (3H, m), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,86 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,00-1,86 (3H, m), 1,79-1,63 (3H, m), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40-1,22 (2H, m), 1,10-1,02 (2H, m).
Exemplo 114
3-[2-(3-ciclopentilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,00-6,88 (3H, m), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,48-2,44 (1H, m), 2,04-1,86 (2H, m), 1,63-1,50 (4H, m), 1,45 (3H, s), 1,39-1,35 (2H, m).
Exemplo 115
1-(2-etoxifenil)-3-[2-(4-metóxi-3-(4-pentenilóxi)fenil)oxazol-4-il]propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) (: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 5,87-5,81 (1H, m), 5,10- 4,99 (2H, m), 4,17-4,08 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,27-2,22 (2H, m), 2,04-1,95 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 116
3-[2-(3-ciclobutílmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,80 (3H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,07 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,96-2,85 (1H, m), 2,20-2,14 (2H, m), 1,91 -1,80 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 117
1-(2-etoxifenil)-3-{2-[4-metóxi-3-(3-metil-2-butenilóxi)fenil]oxazol-4-il}propan-1-ona. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-6,89 (3H, m), 5,55 (1H, t, J = 6,6 Hz), 4,64 (2H, d, J = 6,6 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,77 (6H, d, J = 6,6 Hz), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 118
3-{2-[3-(2-cicloexenilóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,60-7,57 (2H, m), 7,42-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 6,00-5,92 (2H, m), 4,88 (1H, br s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,04-1,80 (4H, m), 1,72- 1,53 (2H, m), 1,45 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 119
1-(2-etoxifenil)-3-[2-(4-metóxi-3-fenetiloxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,69 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51-6,98 (7H, m), 6,95-6,90 (3H, m), 4,27 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,20 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,54 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 120
1-(2-etoxifenil)-3-{2-[4-metóxi-3-(3-fenilpropóxi)fenil]oxazol-4-il}propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49-7,39 (2H, m), 7,30-7,15 (5H, m), 6,99-6,90 (3H, m), 4,16- 4,08 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,24-2,15 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 121
3-{2-[3-(2-ciclopropiletóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,57-7,55 (2H, m), 7,43-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,19-4,10 (4H, m), 3,91 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,81-1,74 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,88-0,83 (1H, m), 0,52-0,47 (2H, m), 0,16-0,12 (2H, m).
Exemplo 122
3-{2-[3-(2-ciclopentiletóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,89 (3H, m), 4,17-4,07 (4H, m), 3,90 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,00-1,81 (5H, m), 1,66-1,62 (4H, m), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,28-1,15 (2H, m).
Exemplo 123
Uma quantidade de 1,0 g 3-{2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2-trifluoroetóxi) fenil]oxazol-4-il}propionato de metila obtida no Exemplo de Referência 49 e 0,54 g de 3-metoxipicolinato de metila foram adicionados a 5 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agitada com resfriamento durante 10 minutos. 0,83 g de t-pentóxido de sódio foi adicionado à mistura obtida, que foi então agitada com resfriamento duran- te uma hora, seguido por outra agitação em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi agitada com resfriamento, solução de cloreto de amónio satu- rada foi adicionado a ela, e novamente agitada durante 30 minutos. Água foi adicio- nada à mistura, extração de acetato de etila foi realizada, seguido por secagem em sulfato de magnésio anidroso e destilação do solvente. Uma quantidade de 5,0 ml de dimetilsulfóxido, 84 mg de cloreto de lítio e 41 pl de água purificada foram adicio- nados ao resíduo, e a mistura foi agitada com aquecimento a 110 °C durante a noite. Após repouso para resfriar, água foi adicionada à mistura obtida, extração de aceta- to de etila foi realizada, seguido por secagem em sulfato de magnésio anidroso e destilação do solvente. O resíduo obtido foi submetido à purificação de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1), e os cristais em estado natural obtidos foram recristalizados a partir de uma mistura de acetato de etila e éter diisopropílico, desse modo produzindo 0,11 g pó branco de 3-{2-[3-ciclopropilmetóxi-4-(2,2,2- trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(3-metoxipiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,24 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,55-7,47 (2H, m), 7,43 (1H, s), 7,40- 7,35 (2H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,46 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,94 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,51 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, d, J = 7,2 Hz), 1,31 -1,26 (1H, m), 0,68-0,62 (2H, m), 0,39-0,34 (2H, m).
Exemplo 124
Uma quantidade de 2 g de 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] propionate de metila obtida no Exemplo de Referência 48 e 1,1 g de 3-metoxi- picolinato de metila foram dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida, e ao mesmo tempo que agitando a solução com resfriamento, 1,81 g de t-pentóxido de sódio foi adicionado a ela e agitado durante 30 minutos. A mistura foi novamente agitada du- rante 5 horas em temperatura ambiente, gelo foi adicionado à mistura reacional, seguido pela adição de solução de cloreto de amónio aquosa saturada, e a mistura foi novamente agitada. Após agitar a mistura reacional durante 30 minutos, água foi adicionada também e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1:1), desse modo produzindo 1,55 g de amorfo branco 2-[2-(3-benzilóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metoxipiridin-2-il)-3-oxopropionatode metila.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,24 (1H, dd, J = 4,5, 1,8 Hz), 7,57-7,28 (10H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,18-5,13 (3H, m), 3,91-3,90 (6H, m), 3,64 (3H, s), 3,36-3,18 (2H, m).
Exemplo 125
Uma quantidade de 1,5 g de 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-(3-metoxipiridin-2-il)-3-oxopropionato de metila obtida no Exemplo 124 foi dissolvida em 22,5 ml de etanol, 7,5 ml de ácido bromídrico a 47% foram adiciona- dos a ela, e a mistura foi agitada com aquecimento a 80 °C durante 7,5 horas. Ao mesmo tempo que agitando com resfriamento, A mistura reacional foi neutralizada com uma solução de hidróxido de sódio a 5N, e extração de acetato de etila foi rea- lizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e concentrada sob pressão reduzida, e 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano:metanol = 20:1), desse modo produzindo 0,65 g de subs- tância amarelo pálido oleosa, 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxi- pi ridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,24 (1H, dd, J = 7,2, 1,5 Hz), 7,55-7,27 (5H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,72 (1H, s), 3,92-3,89 (6H, m), 3,51 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 126
Usando 0,24 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxi- piridina-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 125, 0,11 g de pó branco de 3-[2-(3- ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxipiridin-2-il)propan-1-ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,24 (1H, dd, J = 4,2,1,2 Hz), 7,59-7,32 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,94-3,90 (8H, m), 3,51 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz),1,40-1,30 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxipiridin-2-il) propan-1-ona obtida no Exemplo 125, compostos de Exemplos 127 e 128 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 102.
Exemplo 127
3-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxipiridin-2-il)propan-1-ona. 1H-RMN (CDCh) δ: 8,24 (1H, dd, J = 4,2,1,5 Hz), 7,58-7,30 (5H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,92-3,90 (6H, m), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,20 (1H, q, J = 6,9 Hz), 1,06 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 128
3-[2-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metoxipiridin-2-il)propan-1-ona. 1H-RMN (CDCh) δ: 8,24 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 7,60-7,30 (5H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,90-4,85 (1H, m), 3,90-3,88 (6H, m), 3,51 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,00-1,81 (6H, m), 1,64-1,60 (2H, m).
Exemplo 129
Usando 0,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-3-(3-metoxi- piridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 125, 44 mg de pó branco de 1-(3-metoxi- piridin-2-il)-3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il)propan-1 -ona foi obti- da da mesma maneira do Exemplo 111.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,24 (1H, dd, J = 4,2,1,2 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47-7,32 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,95-3,88 (6H, m), 3,52 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 130
Uma quantidade de 2 g de metil 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol- 4-il]propionato obtida no Exemplo de Referência 48 e 1 g de 3-etoxipicolinato de metila foi dissolvido em 10 ml de dimetilformamida, e ao mesmo tempo que agitan- do a solução com resfriamento, 1,81 g de t-pentóxido de sódio foi adicionado a ela e agitado durante 30 minutos. A mistura foi novamente agitada durante 4 horas em temperatura ambiente, e gelo foi adicionado à mistura reacional, seguido pela adi- ção de solução de cloreto de amónio aquosa saturada para outra agitação. Após agitar a mistura reacional durante 30 minutos, água foi adicionada a ela e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1:1), desse modo produzin- do 1,5 g de Substância oleosa incolor 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]- 3-(3-etoxipiridin-2-il)-3-oxopropionato de metila.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,22 (1H, dd, J = 4,2, 1,2 Hz), 7,57-7,27 (10H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,18-5,12 (3H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,30-3,23 (2H, m), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 131
Usando 1,5 g de 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3- etoxipiridin-2-il)-3-oxopropionato de metila obtida no Exemplo 130, 0,7 g de subs- tância amarelo pálido oleosa, 1-(3-etoxipiridin-2-il)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil) oxa- zol-4-il]propan-1-ona, foi obtida da mesma maneira do Exemplo 125.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,23 (1H, dd, J = 4,2, 1,2 Hz), 7,55-7,49 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,42-7,28 (2H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,70 (1H, s), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,46 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 132
Usando 0,2 g de 1 -(3-etoxipiridin-2-il)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil) oxa- zol-4-il]propan-1 -ona obtida no Exemplo 131, 0,2 g de substância amarelo pálido oleosa, 3-[2-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-etoxipiridin-2-il)propan-1 - ona, foi obtido da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,23 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,57-7,45 (2H, m), 7,44 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,38-7,28 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,89-4,87 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,88 (3H, s), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2Hz), 2,01 -1,81 (6H, m), 1,65-1,58 (2H, m), 1,47 (3H, t, J = 6,9Hz)
Usando 1-(3-etoxipiridin-2-il)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] propan-1 -ona obtida no Exemplo 131, compostos de Exemplos 133 e 134 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 102.
Exemplo 133
3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ir|-1-(3-etoxipiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,23 (1H, dd, J = 4,2,1,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,38-7,28 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,2Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2Hz), 1,46 (3H, t, J = 6,9Hz), 1,42-1,32 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Exemplo 134
1-(3-etoxipiridin-2-il)-3-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1- ona.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,23 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,38-7,28 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,50 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,19 (2H, qt, J = 6,6 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,05 (6H, d, J = 6,6Hz).
Exemplo 135
Uma quantidade de 5 g de 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] propionato de metila obtida no Exemplo de Referência 48 e 3,2 g de 3-metilpicoli- nato de metila foram dissolvidos em 150 ml de dimetoxietano. Ao mesmo tempo que agitando a solução com resfriamento, 1,2 g de hidreto de sódio foi adicionado a ela e novamente agitada. A mistura reacional foi aquecida e refluxada durante 4 ho- ras. Na conclusão da reação, uma solução de cloreto de amónio aquosa saturada foi adicionado à mistura ao mesmo tempo que agitando com resfriamento, e a mis- tura foi novamente agitada. Após agitar a mistura reacional durante 30 minutos, á- gua foi adicionada a ela e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgâ- nica foi lavada duas vezes com água, e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : aceta- to de etila = 2:1), desse modo produzindo 5,5 g de substância oleosa incolor 2-[2-(3- benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridin-2-il)-3-oxopropionato de me- tila.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,49 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,59-7,28 (10H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,23-5,16 (3H, m), 3,91 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,37-3,18 (2H,m,) 2,59 (3H, s).
Exemplo 136
Uma quantidade de 5,5 g de 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- ilmetil]-3-(3-metilpiridin-2-il)-3-oxopropionato de metila obtida no Exemplo 135 foi dissolvida em 20 ml de etanol, 80 ml de uma solução de ácido clorídrico aquosa a 5N foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada com aquecimento a 80 °C durante 1,5 hora. Ao mesmo tempo que agitando com resfriamento, a mistura reacional foi neutralizada com solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 N, e extração de aceta- to de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, con- centrada sob pressão reduzida, e os cristais em estado natural obtidos foram recris- talizados com uma mistura de 20 ml de etanol e 40 ml de n-hexano, desse modo produzindo 1,92 g de pó amarelo pálido de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]- 1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,49 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,51 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,41-7,29 (1H, m), 6,89 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 5,68 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s).
Exemplo 137
Uma quantidade de 0,3 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- (3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136 e 0,4 ml de 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno foram dissolvidos em 5 ml de etanol, 0,24 g de (bromometil) ci- clopropano foi adicionado a ela, e a mistura foi aquecida e refluxada durante 4,5 horas. Após repouso para resfriar, água foi adicionada à mistura reacionl, e extração de acetato de etila foi realizada. O extrato foi lavado duas vezes com água, a cama- da orgânica foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 2:1), desse modo produzindo 0,2 g de pó branco de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,40-1,32 (1H, m), 0,69- 0,62 (2H, m), 0,41-0,35 (2H, m).
Exemplo 138
Uma quantidade de 0,23 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]- 1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona obtida no Exemplo 136 e 0,3 ml de 1,8-diazabi- ciclo[5,4,0]undec-7-eno foram dissolvidos em 5 ml de etanol, 0,21 g de iodeto de etila foi adicionado a ela, e a mistura foi aquecida e refluxada durante 4 horas. Após repouso para resfriar, água foi adicionada à mistura reacionl, e extração de acetato de etila foi realizada. O extrato foi lavado duas vezes com água, a camada orgânica foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 2:1), desse modo produzindo 0,17 g de pó branco de 3-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3- metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,24 (1H, d, J = 4,2 Hz), 7,58-7,55 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 139
Uma quantidade de 0,3 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 - (3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136 e 0,4 ml de 1,8-diazabici- clo[5,4,0]undec-7-eno foram dissolvidos em 5 ml de etanol, 0,23 g de 2-bromopro- pano foi adicionado a ela, e a mistura foi aquecida e refluxada durante 4,5 horas. Após repouso para resfriar, água foi adicionada à mistura reacional, e extração de acetato de etila foi realizada. O extrato foi lavado duas vezes com água, a camada orgânica foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 2:1), desse modo produzindo 0,16 g de pó branco de 3-[2-(3-isopropóxi-4-meto- xifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,53 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,31 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,65 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,89 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 140
Uma quantidade de 0,3 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 - (3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136 e 0,3 ml de 1,8-diazabi- ciclo[5,4,0]undec-7-eno foram dissolvidos em 6 ml de etanol, 0,22 g de brometo de alila foi adicionado a ela, e a mistura foi aquecida e refluxada durante 4 horas. Após repouso para resfriar, água foi adicionada à mistura reacional, e extração de acetate de etila foi realizada. O extrato foi lavado duas vezes com água, a camada orgânica foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 2:1), desse modo produzindo 0,18 g de pó branco de 3-[2-(3-alilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- (3-meti I pi rid i n-2-i I )propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51-8,48 (1H, m), 7,60-7,56 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,16-6,05 (1H, m), 5,48- 5,28 (2H, m), 4,69-4,66 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s).
Exemplo 141
Uma quantidade de 0,15 g of 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- (3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136 e 0,15 ml de 1,8-diazabiciclo [5,4,0]undec-7-eno foram dissolvidos em 5 ml de etanol, 0,13 g de (bromome- til)ciclobutano foi adicionado a ela, e a mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. Após repouso para resfriar, água foi adicionada à mistura reacional, e extração de acetato de etila foi realizada. O extrato foi lavado duas vezes com água, a cama- da orgânica foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 2:1), desse modo produzindo 90 mg de pó branco de 3-[2-(3-ciclobutilmetóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,51 (3H, m), 7,45 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34-7,29 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,89-2,83 (1H, m), 2,57 (3H, s), 2,22-2,13 (2H, m), 2,00-1,84 (4H, m)
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il) propan-1-ona obtida no Exemplo 136, compostos de Exemplos 142 a 154 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 137.
Exemplo 142
3-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona. 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,60-7,53 (2H, m), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,57 (3H, s), 2,20 (1H, qt, J = 6,9 Hz), 1,05 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 143
3-[2-(4-metóxi-3-propoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) (: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,90 (2H, qt, J = 6,9 Hz), 1,24 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 144
3-[2-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridina-2-il)propano-1-ona.
1H-RMN (CDCI3) Ô: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,59-7,50 (3H, m), 7,44 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,34-7,31 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,90-4,84 (1H, m), 3,88 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,03-1,80 (6H, m), 1,64- 1,58 (2H,m).
Exemplo 145
3-[2-(4-metóxi-3-(2-propenilóxi)fenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,67-7,63 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,93 (1H, dd, J = 6,6, 2,4 Hz), 4,82 (2H, d, J = 2,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 2,53 (1H,t, J = 2,4 Hz).
Exemplo 146
3-[2-(3-(3-butenilóxi)-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,2,1,5 Hz), 7,59-7,55 (2H, m), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,34-7,29 (1H, m), 5,97-5,85 (1H, m), 5,23-5,09 (2H, m), 4,14 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,68-2,57 (5H, m).
Exemplo 147
3-[2-(3-butóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,59-7,51 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34- 7,30 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,09 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,86 (2H, td, J = 7,2, 6,6 Hz), 1,56-1,45 (2H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 148
3-[2-(3-cicloexilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona. 1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,61-7,53 (2H, m), 7,49 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,90-3,86 (5H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,94-1,85 (3H, m), 1,79-1,57 (3H, m), 1,38-0,88 (5H, m).
Exemplo 149
3-[2-(4-metóxi-3-(4-pentenilóxi)fenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5,1,2 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,91-5,80 (1H, m), 5,11-4,97 (2H, m), 4,10 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,30-2,22 (2H, m), 2,05-1,92 (2H, m).
Exemplo 150
3-[2-(4-metóxi-3-fenetiloxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,48 (1H, dd, J = 4,5, 0,9 Hz), 7,60-7,49 (3H, m), 7,43 (1H, s), 7,35-7,20 (6H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,27 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,58 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,19 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,55 (3H, s).
Exemplo 151
3-{2-[4-metóxi-3-(3-fenilpropóxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,58 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44 (1H, s), 7,34-7,15 (6H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,11 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,20 (2H, tt, J = 7,5, 6,6 Hz).
Exemplo 152
Usando 0,5 g de metanossulfonato de ciclopentilmetila obtida no E- xemplo de Referência 52 e 0,2 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3- metilpiridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136, 90 mg de pó branco de 3-[2- (3-ciclopentilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpi rid in-2-il)propan-1 -ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 137.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,49 (1H, d, J = 3,9 Hz), 7,59-7,50 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34- 7,29 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,95 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,54-2,41 (1H, m), 1,91 -1,82 (2H, m), 1,68-1,56 (4H, m), 1,42-1,24 (2H, m).
Exemplo 153
Usando 0,16 g de metanossulfonato de 2-ciclopropiletila obtida no E- xemplo de Referência 50 e 0,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3- metilpiridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136, 0,1 g de pó branco de 3-{2-[3- (2-ciclopropiletóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 137.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 7,60-7,54 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,35-7,27 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,18 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,78 (2H, q, J = 6,9 Hz), 0,91-0,80 (1H, m), 0,53-0,46 (2H, m), 0,16-0,11 (2H, m).
Exemplo 154
Usando 0,19 g de metanossulfonato de 2-ciclopentiletila obtida no E- xemplo de Referência 51 e 0,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3- metilpiridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136, 0,13 g de pó branco de 3-{2- [3-(2-ciclopentiletóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metil piridin-2-il)propan-1-ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 137.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,10 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,01 -1,79 (5H, m), 1,67-1,50 (5H, m), 1,24-1,12 (2H,m).
Exemplo 155
Uma quantidade de 0,23 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]- 1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona obtida no Exemplo 136 e 0,28 g de carbonato de potássio foram dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida. Uma quantidade de 0,29 g de 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano foi adicionada a ela, e a mistura foi agitada com aque- cimento a 80°C durante a noite. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. Após la- vagem com água duas vezes, A camada orgânica foi concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (di- clorometano : Acetato de etila = 1:1) para fornecer 0,14 g de pó branco de 3-{2-[4- metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 0,9 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,60-7,56 (2H, m), 7,46 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,35-7,30 (1H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s).
Exemplo 156
Usando 0,1 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiri- din-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136, 45 mg de pó amarelo pálido de 3-{2- [4-metóxi-3-(3-metil-2-butenilóxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 155.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,52 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,58-5,52 (1H, m), 4,64 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,78 (3H,d, J = 0,9 Hz), 1,77 (3H, s).
Exemplo 157
Usando 0,6 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpi- ridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136, 0,31 g de pó branco de 3-{2-[3-(2-ciclo- exenilóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 155.
1H-RMN (CDCh) (: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,60-7,56 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,29 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,99-5,88 (2H, m), 4,88 (1H, br s), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 2,17-1,84 (5H, m), 1,71-1,61 (1H, m).
Exemplo 158
Uma quantidade de 0,3 g de 3-{2-[3-(2-cicloexenilóxi)-4-metoxifenil] oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 157 foi dissolvida em 20 ml de etanol. Uma quantidade de 50 mg de pó de paládio-carbono a 10% foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração, e o filtrado foi então concentrado. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 0,2 g de oleoso amarelo pálido 3-[2-(3-cicloexilóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,59-7,54 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34- 7,30 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,35-4,25 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 2,07-2,02 (2H, m), 1,84-1,80 (2H, m), 1,60-1,51 (4H, m), 1,43-1,23 (2H, m).
Exemplo 159
Uma quantidade de 0,26 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]- 1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 136 foi dissolvida em 10 ml de tetraidrofurano. À solução obtida foram adicionados 0,2 g de 2-hidroxiindano, 0,75 ml de azodicarboxilato de diisopropila (solução de tolueno a 40%) e 0,31 g de tri(n- butil)fosfina, e a mistura foi agitada a 50°C. Após 3 horas, 0,2 g de 2-hidroxiindano, 0,75 ml de azodicarboxilato de diisopropila (solução de tolueno a 40%) e 0,31 g de tri(n-butil)fosfina foram também adicionados a ela, e a mistura foi agitada a 50°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila : diclorometano = 1 : 1 : 1), e recristalizados de acetona/éter diisopropílico para fornecer 0,13 g de pó incolor de 3-{2-[3-(indan-2-ilóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3- metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, br d, J = 4,8 Hz), 7,62-7,16 (9H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 5,29 (1H, tt, J = 6,6, 3,9 Hz), 3,85 (3H, s), 3,63 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,45 (2H, dd, J = 16,8, 6,6 Hz), 3,26 (2H, dd, J = 16,8, 3,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s).
Exemplo 160
Uma quantidade de 2 g de 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] propionato de metila obtida no Exemplo de Referência 48 e 1,5 g de picolinato de metila foram dissolvidos em 40 ml de dimetoxietano. Uma quantidade de 0,33 g de hidreto de sódio foi adicionado a ela com resfriamento e agitação, e a agitação foi também continuada. A mistura reacional foi aquecida e refluxada durante 2 horas. Após a reação, uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foi adicionado a ela com resfriamento e agitação, e a mistura foi agitada. A mistura reacional foi agi- tada durante 30 minutos, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água e concen- trada por remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 2 g de 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-oxo-3-piridin-2- ilpropionato de metila incolor oleoso.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,67 (1H, dd, J = 4,2, 0,9 Hz), 8,07 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,83 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,55-7,30 (9H, m), 6,90 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,29 (1H, t, J = 7,8 Hz), 5,16 (2H, s), 3,91 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,36-3,28 (2H, m).
Exemplo 161
Usando 2 g de 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-oxo-3- (piridin-2-il)propionato de metila obtida no Exemplo 160, 0,48 g de pó branco de 3- [2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(piridin-2-il)propan-1-ona foi obtida da mes- ma maneira do Exemplo 136.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,67 (1H, dd, J = 4,2, 0,9 Hz), 8,05 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,83 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,55-7,43 (4H, m), 6,88 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 5,72 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,64 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 162
Uma quantidade de 0,15 g of 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- (piridin-2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 161 e 0,2 ml de 1,8-diazabiciclo [5,4,0] undec-7-eno foram dissolvidos em 5 ml de etanol. Uma quantidade de 0,14 g de (bromometil)ciclobutano foi adicionado a ela, e a mistura foi aquecida e refluxada durante a noite. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, água foi então adicio- nada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. Após lavagem com água duas vezes, a camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano : Aceta- to de etila = 5:1) para fornecer 50 mg de pó branco de 3-[2-(3-ciclobutilmetóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(piridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,68 (1H, d, J = 4,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,83 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,58-7,44 (4H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,94-2,81 (1H, m), 2,24- 2,04 (2H,m), 2,00-1,81 (4H, m).
Exemplo 163
Usando 0,3 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(piridin-2- il)propan-1-ona obtida no Exemplo 161,0,28 g de pó branco de 3-[2-(4-metóxi-3-(4- pentenilóxi)fenil)oxazol-4-il]-1-(piridin-2-il)propan-1-ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,69 (1H, dd, J = 4,2,1,5 Hz), 8,05 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,60-7,46 (4H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,92-5,83 (1H, m), 5,11- 4,99 (2H, m), 4,11 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,28-2,23 (2H, m), 1,98 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 164
Uma quantidade de 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)-4-clorometiloxazol obtida no Exemplo de Referência 5 e 10,7 g de 1 -(2-aliloxifenil)etanona obtida no Exemplo de Referência 53 foram dissolvidos em 200 ml de tetraidrofurano. Uma quantidade de 1,82 g de hidreto de sódio foi adicionada a ela com resfriamento e agitação, e a agitação foi também continuada. A mistura reacional foi aquecida e refluxada durante 4 horas. Após a reação, uma solução de cloreto de amónio satu- rada aquosa foi adicionada a ela com resfriamento e agitação, e a mistura foi agita- da. Após agitar durante 30 minutos, água foi adicionada a ela, e a extração foi reali- zada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3 : 1) para fornecer 1,4 g de pó branco de 1-(2-aliloxifenil)-3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxi- fenil)oxazol-4-il]propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,49-7,30 (7H, m), 7,02-6,91 (3H, m), 6,12-6,02 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J = 17,4, 1,5 Hz), 5,30 (1H, dd, J = 10,5,1,5 Hz), 5,19 (2H, s), 4,65-4,62 (2H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 165
Usando 1,4 g de 1-(2-aliloxifenil)-3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol- 4-il]propan-1 -ona obtida no Exemplo 164, 0,55 g de 3-[2-(3-hidróxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-hidroxifenil)propan-1-ona oleosa amarela pálida foi obti- do da mesma maneira do Exemplo 101.
1H-RMN (CDCh) δ: 12,5 (1H, s), 7,81 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,57-7,30 (4H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,92-6,86 (2H, m), 5,73 (1H, br s), 3,94 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 166
Usando 0,5 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-hidroxife- nil)propan-1-ona obtida no Exemplo 165, 0,61 g de pó branco de 3-[2-(3-alilóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-aliloxifenil)propan-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 111.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,02-6,90 (3H, m), 6,16-6,03 (2H, m), 5,47- 5,27 (4H, m), 4,68-4,62 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 167
Usando 1,1 g de 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metila obtida no Exemplo de Referência 48, 1 g de 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxife- nil)oxazol-4-ilmetil]-3-(2-metoxifenil)-3-oxopropionato de metila oleoso amarelo foi obtido da mesma maneira do Exemplo 100.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,57-7,53 (3H, m), 7,48-7,30 (6H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,17 (2H, s), 4,99 (1H, t, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,27-3,19 (2H, m).
Exemplo 168
Usando 1 g de 2-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(2-meto- xifenil)-3-oxopropionato de metila obtida no Exemplo 167, 0,63 g de pó branco de 3- [2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propan-1-ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 101.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,56-7,52 (2H, m), 7,44-7,41 (2H, m), 6,99-6,87 (3H, m), 3,95 (3H, s), 3,89 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 169
Usando 0,22 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxi- fenil)propan-1-ona obtida no Exemplo 168, 90 mg de 3-[2-(3-isopropóxi-4-meto- xifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-metoxifenil)propan-1 -ona incolor oleoso foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) (: 7,70 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,54 (1H, s), 7,47-7,40 (2H, m), 7,01-6,89 (3H, m), 4,67-4,62 (1H, m), 3,91 (6H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,3 Hz).
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-metoxifenil) pro- pan -1-ona obtida no Exemplo 168, compostos de Exemplos 170 a 173 foram obti- dos da mesma maneira do Exemplo 102.
Exemplo 170
3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,69-7,40 (4H, m), 6,99-6,89 (4H, m), 3,94-3,89 (8H, m), 3,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40-1,35 (1H, m), 0,67-0,65 (2H, m), 0,38-0,36 (2H, m).
Exemplo 171
3-[2-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, s), 7,43 (1H, td, J = 8,4,1,8 Hz), 6,99-6,88 (3H, m), 4,48 (1H, br s), 3,89 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,98 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,04-1,85 (4H, m), 1,63- 1,55 (4H, m).
Exemplo 172
3-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,01-6,89 (3H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,8 Hz), 3,94 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,8 Hz).
Exemplo 173
3-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,58-7,36 (4H, m), 7,01-6,89 (3H, m), 3,90 (6H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,22-2,10 (1H, m), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-metoxifenil) pro- pan-1-ona obtida no Exemplo 168, compostos de Exemplos 174 a 175 foram obti- dos da mesma maneira do Exemplo 111.
Exemplo 174
3-[2-(3-alilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,41 (2H, m), 7,02-6,90 (3H, m), 6,12-6,07 (1H, m), 5,43 (1H, dd, J = 17,1,5 Hz), 5,31 (1H, d, J = 10 Hz), 4,68 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 175
1-(2-metoxifenil)-3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}propan-1-ona. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,69 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,42 (2H, m), 7,02-6,95 (3H, m), 4,43 (2H, q, J = 8,1 Hz), 3,92 (3H, s), 3,90 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 176
Um quantidade de 0,4 g de hidreto de sódio foi suspensa em 20 ml de tetraidrofurano, e 1,13 g de 1-(2-benzilóxi)etanona e 1,46 g de 4-clorometil-2-(3-ciclo- propilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol obtidos no Exemplo de Referência 11 foram su- cessivamente adicionados a ela com resfriamento. A mistura foi agitada durante 4 horas com aquecimento e refluxo. Uma solução de cloreto de amónio saturada a- quosa foi adicionada à mistura reacional com resfriamento. Após agitar durante 15 minutos, água foi adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. Secagem foi realizada com sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi removido. Purificação foi realizada usando uma coluna de sílica-gel (n-hexano: acetato de etila = 4 : 1), e o composto obtido foi dissolvido em 12 ml de etanol. Uma quantidade de 35 mg de pó de paládio-carbono a 10% foi adicionado a ela, e a agitação foi realiza- da sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. O catalisador foi removido por filtração e o filtrado obtido foi concentrado. O resíduo foi purificado usando uma co- luna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1) para fornecer 0,43 g de pó branco de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-hidroxifenil)propan- 1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 12,2 (1H, s), 7,83 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,80-7,44 (4H, m), 7,00- 6,87 (3H, m), 3,94-3,92 (5H, m), 3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,37-1,26 (1H, m), 0,70-0,65 (2H, m), 0,41-0,37 (2H, m).
Exemplo 177
Uma quantidade de 2 g de 4-clorometil-2-(3-ciclopropilmetóxi-4- metoxifenil)oxazol obtida no Exemplo de Referência 11 e 3,6 g de 1-(2-aliloxifenil) etanona obtida no Exemplo de Referência 53 foram dissolvidos em 40 ml de tetrai- drofurano. Um quantidade de 0,55 g de hidreto de sódio foi adicionado a ela com resfriamento e agitação, e a mistura foi agitada. A mistura reacional foi aquecida e refluxada durante 6 horas. Após a reação completion, uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foi adicionado a ela com resfriamento, e a mistura foi agi- tada. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzi- da. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n- hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 0,5 g de pó branco de 1-(2-aliloxifenil) -3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,09-6,02 (1H, m), 5,45- 5,26 (2H, m), 4,65-4,62 (2H, m), 3,94-3,91 (5H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,45-1,35 (1H, m), 0,68-0,62 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m).
Exemplo 178
Usando 1,4 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtida no Exem- plo de Referência 35 e 0,88 g de 1-(2-aliloxifenil)etanona obtida no Exemplo de Re- ferência 53, 0,42 g de pó branco de 1-(2-aliloxifenil)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4- il]propan-1 -ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 177.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,69 (1H, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,56-7,51 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,14-6,01 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J = 17,1,5 Hz), 5,29 (1H, dd, J = 10,5,1,5 Hz), 4,65-4,62 (2H, m), 4,20-4,10 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (6H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 179
Usando 0,31 g de 1-(2-clorofenil)etanona e 0,59 g de 4-clorometil-2-(3- ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol obtida no Exemplo de Referência 11, 0,11 g de incolor oleoso 1 -(2-clorofenil)-3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- il]propan-1 -ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 177.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,60-7,55 (2H, m), 7,49-7,43 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,39-7,30 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,36 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,37-1,29 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,37 (2H, m).
Exemplo 180
Usando 2 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metila obtida no Exemplo de Referência 54 e 1,3 g de 3-metilpicolinato etila, 0,8 g de 2-[2- (3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridin-2-il)-3-oxopropionato de metila oleo- so amarelo foi obtido da mesma maneira do Exemplo 124.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, m), 7,60-7,40 (4H, m), 7,30 (1H, m), 6,88 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,20-4,05 (4H, m), 2,99 (3H,s), 3,35-3,20 (2H, m), 2,59 (3H,s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 181
Uma quantidade de 0,8 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3- metilpiridin-2-il)-3-oxopropionato de metila obtida no Exemplo 180 foi adicionada a uma mistura de 5 ml ácido acético e 1,5 ml de ácido clorídrico concentrado, e a mis- tura resultante foi agitada a 110°C durante 4 horas. Após resfriamento da solução obtida para a temperatura ambiente, 30 ml de acetato de etila e 30 ml de solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada foram gradualmente adicionados a ela com agitação, e a agitação foi também continuada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Acetato de etila : n-hexano = 3 : 1), e também recristalizados a partir de acetato de etila/n-hexano para fornecer 0,28 g de pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan- 1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,49 (1H, m), 7,60-7,50 (3H, m), 7,44 (1H, s), 7,32 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,51 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 182
Uma quantidade de 2 g de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metila obtida no Exemplo de Referência 54 e 1,5 g de 2-etoxibenzoato de etila foram dissolvidos em 10 ml de dimetilformamida. Uma quantidade de 1,81 g de t- pentóxido de sódio foi adicionado a ela com resfriamento e agitação, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A mistura reacional foi também agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, e gelo foi adicionado a ela. Uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foi adicionado a ela, e a mistura foi agitada. A mistura rea- cional foi agitada durante 30 minutos, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1 :1). A substância oleosa amarela obtida foi adicionado a uma mistura de 5 ml de ácido acético e 1,5 ml de ácido clorídrico concentrado, e a mistura resultante foi agitada a 110°C durante 4 horas. Após resfriar a mistura para a temperatura am- biente, 30 ml de acetato de etila e 30 ml de solução de carbonato de hidrogênio de sódio saturada foram gradualmente adicionados a ela com agitação, e a agitação foi também continuada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidro- so, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (acetato de etila : n-hexano = 3 : 1), e os cristais em estado natural obtidos foram recristalizados de acetato de etila/n-hexano para fornecer 0,46 g de pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,60-7,50 (2H, m), 7,45-7,35 (2H, m), 7,00-6,80 (2H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H,t, J = 7,2 Hz)
Usando 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metila obtida no Exemplo de Referência 54, compostos de Exemplo 183 a 185 foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 182.
Exemplo 183
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-etoxipiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,23 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,55-7,50 (2H, m), 7,40-7,25 (2H, m), 7,45 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,20-4,05 (6H, m), 3,49 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 184
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-etoxifenil)propan-1 -ona
1H-RMN (CDCh) δ: 8,00-7,95 (2H, m), 7,60-7,50 (2H, m), 7,43 (1H, s), 6,95-6,85 (3H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,09 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,44 (3H,t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 185
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(4-etoxifenil)propan-1 -ona
1H-RMN (CDCh) δ: 7,60-7,50 (4H, m), 7,44 (1H, s), 7,35 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 9,0, 2,4 Hz), 6,10 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,08 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 186
Usando 2 g de 2-[2-(3,4-bis(benzilóxi)fenil)oxazol-4-ilmetil]malonato de dimetila obtida no Exemplo de Referência 56, 2,2 g de 2-[2-(3,4-bisbenziloxifenil) oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridin-2-il)-3-oxopropionato de metila oleoso amarelo páli- do foi obtida da mesma maneira do Exemplo 100.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,49 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,28 (15H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,23-5,17 (5H, m), 3,69 (3H, s), 3,32-3,23 (2H, m), 2,59 (3H, s).
Exemplo 187
Usando 2,2 g de 2-[2-(3,4-bisbenziloxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpi- ridin-2-il)-3-oxopropionato metila obtida no Exemplo 186, 0,24 g de pó branco de 3- [2-(3,4-diidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 136.
1H-RMN (CDCh) δ: 9,46 (1H, br s), 9,32 (1H, br s), 8,54 (1H, d, J = 3,0 Hz), 7,80- 7,76 (2H, m), 7,54-7,49 (1H, m), 7,32 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,47 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,83 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,51 (3H, s).
Exemplo 188
Usando 0,12 g de 3-[2-(3,4-diidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-1-(3-metilpiridin- 2-il)propan-1-ona obtida no Exemplo 187, 35 mg de pó branco de 3-{2-[3,4-bis- (2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 111.
1H-RMN (CDCh) (: 8,50 (1H, d, J =4,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,49 (1H, s), 7,35-7,28 (1H, m), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,50-4,39 (4H, m), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,59 (3H, s).
Exemplo 189
Usando 0,76 g de 4-clorometil-2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol obtida no Exemplo de Referência 58 e 0,5 g de 1 -(2-aliloxifenil)etanona obtidos no Exemplo de Referência 53, 0,13 g de pó branco de 1-(2-aliloxifenil)-3-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil) oxazol-4-il]propan-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 177.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 2,1 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,12-6,01 (1H, m), 5,42 (1H, dd, J = 17,1,5 Hz), 5,28 (1H, dd, J = 17, 1,5 Hz), 4,65-4,62 (2H, m), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 190
Uma quantidade de 2 g de 4-clorometil-2-(4-benzilóxi-3-etoxifenil) oxa- zol obtida no Exemplo de Referência 63 e 0,96 g de 1 -(2-etoxifenil)etanona foi dis- solvida em 20 ml de tetraidrofurano, e 0,47 g hidreto de sódio foi adicionado a ela. Após espumação, a mistura reacional foi aquecida e refluxada durante 3 horas. A- pós resfriamento, a mistura reacional foi adicionada a água gelada, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada em sulfato de magnésio, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 0,4 g de pó incolor de 3-[2-(4-benzilóxi-3-etoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxi- fenil)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,55-7,30 (8H, m), 6,97 (2H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,19 (2H, s), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,41 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (3H, t,J = 6,9 Hz).
Exemplo 191
Usando 3-[2-(4-benzilóxi-3-etoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan- 1 -ona obtida no Exemplo 190, incolor oleoso 3-[2-(3-etóxi-4-hidroxifenil)oxazol-4-il]- 1 -(2-etoxifenil)propan-1 -ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,45-7,38 (2H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,89 (1H, s), 4,20 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H,t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 192
Usando 3-[2-(3-etóxi-4-hidroxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etoxifenil)propan-1 - ona obtida no Exemplo 191,3-[2-(3-etóxi-4-isopropoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etoxifenil) propan-1-ona cristalino de agulha incolor foi obtido da mesma maneira do Exemplo 111.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,54-7,51 (2H, m), 7,45-7,39 (2H, m), 6,97 (2H, br t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,55 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,45 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,37 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 193
Uma quantidade de 2,98 g de 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- carbaldeído obtida no Exemplo de Referência 64 e 1,72 g de 1-(2-propoxifenil) eta- nona foi dissolvida em 50 ml de piridina. Uma quantidade de 2,66 g de carbonato de potássio foi adicionada a ela, e a mistura foi aquecida e agitado a 120°C durante 22 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi adicionada à salmoura saturada, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com á- gua e em seguida secado em sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi remo- vido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 1,82 g de (E)-3-[2-(3- benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-propoxifenil)-2-propen-1 -ona incolor oleoso.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,80 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,69-7,66 (3H, m), 7,51- 7,32 (7H, m), 7,04-6,95 (3H, m), 5,21 (2H, s), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,94 (3H, s), 1,88 (2H, sext., J = 6,3 Hz), 1,08 (3H, t, J = 6,3 Hz).
Exemplo 194
Uma quantidade de 1,82 g de (E)-3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol- 4-il]-1 -(2-propoxifenil)-2-propen-1 -ona obtida no Exemplo 193 foi dissolvida em 50 ml de metanol. Uma quantidade de 200 mg de pó de paládio-carbono a 5% foi adi- cionado a ela, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em tempera- tura ambiente durante 2 horas. O catalisador foi então removido por filtração. O fil- trado foi diluído com 100 ml de metanol, e 500 mg de pó de paládio-carbono a 10% foram adicionados a ele. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 3 horas. O catalisador foi removido por filtração, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Éter diisopropílico foi adicionado ao resíduo para cristalização para fornecer 0,78 g de pó incolor de 3-[2-(3-hidróxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-propoxifenil)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,1, 7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,97 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,94 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,88 (2H, sext., J = 6,6 Hz), 1,06 (3H, t, J = 6,6 Hz)
Exemplo 195
Usando 0,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propo- xifenil)propan-1-ona obtida no Exemplo 194, 67 mg de pó incolor de 3-[2-(3-etóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propan-1-ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,59-7,40 (4H, m), 6,97 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sext., J = 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,6 Hz), 1,06 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo 196
Usando 0,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propo- xifenil)propan-1-ona obtida no Exemplo 194, 67 mg de 3-[2-(3-ciclopentilóxi-4-meto- xifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-propoxifenil)propan-1 -ona incolor oleosa foi obtida da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 7,39 (1H, s), 6,97 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,90-4,84 (1H, m), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,88 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,03-1,60 (10H, m), 1,05 (3H, t, J =7,2 Hz).
Exemplo 197
Usando [2-3-hidroXi-4-metoXifenil) oXazol-4-il]-1-(2-propoXifenil) pro pan-1-ona obtida no Exemplo 194, 3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2- propoxifenil)propan-1-ona incolor oleosa foi obtida da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,4, 7,2,1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 6,97 (1H, br t, J = 7,2 Hz), 6,96 (1H, br d, J = 8,4 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,65 (1H, sept., J = 6,0 Hz), 4,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sext., J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 198
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-propoxifenil) pro- pan-1 -ona obtida no Exemplo 194, pó incolor de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxi- fenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propan-1-ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 6,97 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, br d, J = 8,4 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,92 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sext., J = 6,6 Hz), 1,41 -1,32 (1H, m), 1,06 (3H, t, J = 6,6 Hz), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m).
Exemplo 199
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-propoxifenil) pro- pan-1-ona obtida no Exemplo 194, 3-[2-(3-(3-butenilóxi)-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- (2-propoxifenil)propan-1 -ona cristalina de agulha incolor foi obtida da mesma manei- ra do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,7,1,5 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 7,7, 7,5,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,97 (1H, ddd, J = 7,7, 7,5, 0,9 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 17,3, 10,3, 6,8 Hz), 5,19 (1H, ddd, J = 17,3, 3,3, 1,5 Hz), 5,11 (1H, ddd, J = 10,3. 3,3, 0,6 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 4,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63 (2H, br q, J = 6,9 Hz), 1,87 (2H, sext., J = 7,2 Hz), 1,06 (3H,t, J=7,2 Hz).
Exemplo 200
Usando [2-3-hidroXi-4-metoXifenil) oXazol-4-il]-1-(2-propoXifenil) pro pan-1-ona obtida no Exemplo 194, 3-[2-(3-alilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-pro- poxifenil)propan-1-ona cristalina de agulha incolor foi obtida da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,5,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,3, 7,7,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,97 (1H, td, J = 7,7, 1,1 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 8,3 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,12 (1H, ddt, J = 17,3,10,5, 5,5 Hz), 5,44 (1H, ddd, J = 17,3, 3,0,1,5 Hz), 5,31 (1H, ddd, J = 10,5. 3,0, 1,5 Hz), 4,67 (2H, dt, J = 5,5, 1,5 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sext., J = 6,3 Hz), 1,06 (3H, t, J = 6,3 Hz).
Exemplo 201
Usando 0,1 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxi- fenil)propan-1-ona obtida no Exemplo 194, 67 mg de pó incolor de 3-[2-(3-ciclobutil- metóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)propan-1-ona foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 111.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45-7,40 (2H, m), 6,98 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,90 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,86 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 2,21 -2,16 (2H, m), 1,96-1,84 (6H, m), 1,06 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 202
Usando 2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-cart>alde ído obtido no Exemplo de Referência 65, (E)-3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil] oxazol- 4-il}-1-(2-propoxifenil)-2-propen-1-ona oleosa amarela pálida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 193.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,83 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,81 (1H, s), 7,76 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,69 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,45 (1H, ddd, J = 8,4, 7,8, 1,8 Hz), 7,01 (1H, br t, J = 8,4 Hz), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,98 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 4,46 (2H, q, J = 8,4 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,94 (3H, s), 1,90 (2H, sext., J = 6,3 Hz), 1,09 (3H, t, J = 6,3 Hz).
Exemplo 203
Usando (E)-3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(2- propoxifenil)-2-propen-1-ona obtida no Exemplo 202, pó incolor de 3-{2-[4-metóxi-3- (2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}-1-(2-propoxifenil)propan-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 194.
1H-RMN (DMSO-de) δ: 7,83 (1H, s), 7,62 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,51 (1H, br t, J = 7,8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,01 (1H, t, J = 7,8 Hz), 4,80 (2H, q, J = 9,0 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,86 (3H, s), 3,33 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,79 (2H, sext., J = 6,6 Hz), 0,99 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo 204
Usando 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carbaldeído obtida no Exemplo de Referência 66, pó amarelo pálido de (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propo- xifenil)-2-propen-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 193.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,81 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,79 (1H, brd, J = 7,5 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,62 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,59 (1H, br s), 7,49 (1H, d, J = 15,0 Hz), 7,44 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 7,01 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 6,97 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, d, J = 7,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 1,89 (1H, br sext., J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,09 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 205
Usando (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-propoxifenil)-2-propen- 1-ona obtida no Exemplo 204, pó incolor de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2- propoxifenil)propan-1 -ona foi obtida da mesma maneira do Exemplo 194.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,60 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 7,8, 7,2,1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 6,97 (1H, td, J = 7,8,1,2 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,02 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,87 (2H, sept, J = 6,6 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,05 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo 206
Usando 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 64, pó amarelo pálido de (E)-3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil) oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)-2-propen-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 193.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,79 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,69-7,65 (3H, m), 7,50- 7,32 (7H, m), 7,03-6,95 (3H, m), 5,21 (2H, s), 4,66 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 1,41 (6H,d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 207
Usando (E)-3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxi- fenil)-2-propen-1-ona obtida no Exemplo 206, pó incolor de 3-[2-(3-hidróxi-4-meto- xifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-isopropoxifenil)propan-1 -ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 194.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,67 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, brs), 7,54 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, td, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 6,89 (1H, d, J = 7,5 Hz), 5,64 (1H, s), 4,68 (1H, sept., J = 6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz).
O composto acima foi também obtido pelo seguinte método. Uma quantidade de 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil-4-clorometiloxazol obtida no Exemplo de Referência 5 e 5,4 g de 1-(2-isopropoxifenil)etanona foram dissolvidos em 100 ml de tetraidrofurano, e 2,42 g de hidreto de sódio foi adicionado também. Após espuma- ção, a mistura reacional foi aquecida e refluxada durante 3 horas. Após resfriamento, a mistura reacional foi adicionada à água gelada, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 4,30 g de 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil) propan-1-ona oleosa amarela pálida. Subsequentemente, 1,84 g do 3-[2-(3-ben- zilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propan-1-ona obtida foi dissolvido em 100 ml de metanol. Uma quantidade de 800 mg de pó de paládio-carbono a 10% foi adicionada também. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatura ambiente durante 1 hora. O catalisador foi removido por filtração, e o solvente foi removido. O resíduo foi em seguida recristalizado de acetona/éter dii- sopropílico para fornecer 1,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil) oxazol-4-il]-1-(2- isopropoxifenil)propan-1 -ona.
Exemplo 208
Usando 0,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopro- poxifenil)propan-1-ona obtida no Exemplo 207, 0,12 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propan-1-ona oleosa amarela pálida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCb) Ô: 7,67 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,68 (1H, sept., J = 6,0 Hz), 3,92 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz), 1,46-1,32 (1H, m), 0,69-0,62 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Exemplo 209
Usando 0,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopro- poxifenil)propan-1-ona obtida no Exemplo 207, 42 mg de pó incolor de 3-[2-(3-etóxi- 4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propan-1-ona foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCb) δ: 7,68 (1H, dd, J = 7,7,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,41 (1H, td, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J = 7,7 Hz), 6,94 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 4,69 (1H, sept., J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 210
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil) propan-1-ona obtida no Exemplo 207, 3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- (2-isopropoxifenil)propan-1-ona oleosa amarela pálida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCb) & 7,68 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,38 (2H, m), 6,95 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 6,94 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,67 (2H, sept., J = 6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (12H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 211
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil) propan-1-ona obtida no Exemplo 207, 3-[2-(3-alilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2- isopropoxifenil)propan-1-ona incolor oleosa foi obtida da mesma maneira do Exem- plo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,68 (1H, dd, J = 7,7, 1,8 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,3,1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41 (1H, ddd, J = 7,9, 7,7,1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,98 (1H, td, J = 7,9, 1,8 Hz), 6,94 (1H, br d, J = 7,7 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,12 (1H, ddt, J = 17,3, 10,5, 5,3 Hz), 5,44 (1H, ddd, J = 17,3,3,0,1,7 Hz), 5,31 (1H, ddd, J = 10,5. 3,0, 1,5 Hz), 4,75-4,60 (3H, m), 3,92 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 212
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil) propan-1-ona obtida no Exemplo 207, 3-[2-(3-(3-butenilóxi)-4-metoxifenil)oxazol-4-il]- 1 -(2-isopropoxifenil)propan-1 -ona cristalina em agulhas incolores foi obtida da mes- ma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,5, 2,0 Hz), 7,53 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,40 (1H, ddd, J = 7,9, 7,5, 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,95 (1H, br t, J = 7,5 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,92 (1H, ddt, J = 17,1, 10,3, 6,8 Hz), 5,19 (1H, ddd, J = 17,3, 3,3, 1,5 Hz), 5,10 (1H, ddd, J = 10,3. 3,3, 1,3 Hz), 4,68 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63 (2H, br q, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 213
Usando 0,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopro- poxifenil)propan-1-ona obtido no Exemplo 207, 40 mg de pó incolor de 1-(2-isopro- poxifenil)-3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}propan-1-ona foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 111.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70-7,60 (2H, m), 7,44-7,38 (2H, m), 6,98-6,91 (4H, m), 4,69 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,48-4,41 (2H, m), 3,93 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,41 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 214
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil) propan-1-ona obtido no Exemplo 207, pó incolor de 3-[2-(3-ciclobutilmetóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)propan-1-ona foi obtido da mesma ma- neirado Exemplo 111.
1H-RMN (CDCh) (: 7,68 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44-7,38 (2H, m), 6,95 (1H, br t, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, br d, J = 8,4 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,69 (1H, sept., J = 6,0 Hz), 4,07 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,86 (1H, quint, J = 7,2 Hz), 2,22-2,14 (2H, m), 1,99-1,84 (4H, m), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 215
Usando 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 66, (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-isopropoxifenil)-2-propen-1 - ona oleosa amarela foi obtida da mesma maneira do Exemplo 193.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,81 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,79 (1 H,br s), 7,69-7,53 (3H, m), 7,46 (1H, d, J = 15,3 Hz), 7,43 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,00 (1H, brt, J = 7,8 Hz), 6,93 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 4,67 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,22- 4,11 (4H, m), 1,52-1,45 (6H, m), 1,41 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 216
Usando (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropoxifenil)-2-pro- pen-1-ona obtido no Exemplo 215, 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-isopropox- ifenil)propan-1 -ona oleosa amarela pálida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 194.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,67 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,60-7,38 (4H, m), 6,97-6,89 (3H, m), 4,68 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,21-4,10 (4H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (6H, br t, J = 7,2 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 217
Usando 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 66, pó incolor de (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolil-2-propen-1- ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 193.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,81 (1H, s), 7,64-7,28 (8H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,47 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H,t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 218
Usando (E)-3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1 -o-tolil-2-propen-1 -ona obtida no Exemplo 217, 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropan-1-ona crista- lina em agulhas incolores foi obtida da mesma maneira do Exemplo 194.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,68 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,43 (1H, br s), 7,36 (1H, td, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,27-7,22 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,49 (3H, s), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 219
Usando 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 64, pó amarelo pálido de (E)-3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil) oxazol-4-il]-1 -o-tolil-2-propen-1 -ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 193. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,81 (1H, s), 7,69-7,26 (13H, m), 6,96 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,23 (2H, s), 3,94 (3H, s), 2,47 (3H, s)
Exemplo 220
Usando (E)-3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolil-2-propen- 1-ona obtida no Exemplo 219, pó incolor de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]- 1 -o-tolilpropan-1 -ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 194.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,67 (1H, dd, J = 7,2, 1,8 Hz), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,43 (1H, s), 7,35 (1H, td, J = 7,2, 1,8 Hz), 7,26-7,22 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,69 (1H, s), 3,94 (3H, s), 3,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,49 (3H, s)
Exemplo 221
Uma quantidade de 0,15 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]- 1-o-tolilpropan-1-ona obtida no Exemplo 220 foi dissolvida em 10 ml de álcool iso- propílico. Uma quantidade de 86 (I de (bromometil)ciclopropano e 200 (I de 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno foram adicionados a ela, e a mistura foi aquecida e refluxada durante 24 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e extração foi em seguida realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- moura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3 :1), e recristalizado de acetona/éter diisopropílico/n- hexano para fornecer 71 mg de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- o-tolilpropan-1-ona cristalina em agulhas incolores.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,68 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43 (1H, t, J = 0,9 Hz), 7,36 (1H, td, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,25- 7,22 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,49 (3H, s), 1,41 -1,32 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Exemplo 222
Usando 2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-carbaldeído obtido no Exemplo de Referência 69, (E)-3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-ben- ziloxifenil)-2-propen-1-ona em pó amarelo foi obtida da mesma maneira do Exemplo 193.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,76 (1H, s), 7,69-6,92 (14H, m), 5,20 (2H, s), 4,63 (1H, sept., J 10 =6,0 Hz), 1,38 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 223
Usando (E)-3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-benziloxi- fenil)-2-propen-1 -ona obtido no Exemplo 222, 1 -(2-hidroxifenil)-3-[2-(3-isopropóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona cristalina de placa incolor foi obtida da mesma 15 maneira do Exemplo 194.
1H-RMN (CDCh) δ: 12,25 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,4,1,5 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,46 (1H, ddd, J = 8,4, 7,2, 1,5 Hz), 7,45 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J = 8,4, 1,2 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,89 (1H, ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz), 4,65 (1H, sept., J = 6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,03 (2H, t, 20 J = 7,5Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 224
Uma quantidade de 67 mg de 1-(2-hidroxifenil)-3-[2-(3-isopropóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona obtida no Exemplo 223 foi dissolvida em 5 ml de dimetilformamida. Uma quantidade de 31 |nl de brometo de alila e 73 mg de car- 25 bonato de potássio foi adicionada a ela, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Uma quantidade de 50 pl de brometo de alila foi novamente adicionada a ela, e a mistura foi agitada a 50°C durante 8 horas, e em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi adicionada à água, e extração foi em seguida realizada com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com sal- 30 moura saturada, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3 :1), e cristalizado de n-hexano para fome- cer 33 mg de pó incolor de 1 -(2-aliloxifenil)-3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- il]propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44 (1H, ddd, J = 7,8, 7,5,1,8 Hz), 7,40 (1H, br s), 6,99 (1H, td, J = 7,8, 1,2 Hz), 6,94 (1H, br d, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,08 (1H, ddt, J = 17,1, 10,5, 5,4 Hz), 5,42 (1H, ddd, J = 17,1,3,0,1,5 Hz), 5,29 (1H, ddd, J = 10,5, 2,7, 1,5 Hz), 4,69-4,61 (3H, m), 3,89 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Exemplo 225
Usando 0,3 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpro- pan-1-ona obtido no Exemplo 220, 0,15 g de pó branco de 3-[2-(3-etóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropan-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exem- plo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,68 (1H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 0,9 Hz), 7,36 (1H, m), 7,30-7,20 (3H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,35-3,25 (2H, m), 3,05-2,95 (2H, m), 2,50 (3H,s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 226
Usando 0,3 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpro- pan-1-ona obtida no Exemplo 220, 0,1 g de pó branco de 3-[2-(3-alilóxi-4-meto- xifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpropan-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 3. 1H-RMN (CDCh) (: 7,68 (1H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43 (1H, s), 7,38 (1H, m), 7,35-7,25 (2H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,13 (1H, ddd, J = 17,1,10,5, 5,4 Hz), 5,44 (1H, ddd, J = 17,1,2,7, 1,5 Hz), 5,31 (1H, ddd, J = 10,5, 2,7, 1,5 Hz), 4,68 (1H, dt, J = 5,4, 1,5 Hz), 3,92 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,50 (3H, s)
Exemplo 227
Usando 0,2 g de 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-o-tolilpro- pan-1-ona obtida no Exemplo 220, 0,1 g de 3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol- 4-il]-1-o-tolilpropan-1-ona oleosa amarela pálida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 3.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,69 (1H, m), 7,60-7,50 (2H, m), 7,50-7,30 (3H, m), 7,24 (1H, m), 6,91 (1H, dd, J = 5,1, 3,0 Hz), 4,65 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,35-3,25 (2H, m), 3,05- 2,95 (2H, m), 2,49 (3H, s), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 228
Uma quantidade de 65 mg de hidreto de sódio foi suspensa em 5 ml de tetraidrofurano. Uma quantidade de 0,27 g de 1-(2-etoxifenil)etanona e 0,3 g de 2- (3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil)-4-clorometiloxazol obtida no Exemplo de Referên- cia 44 foi sucessivamente adicionada a ela com resfriamento e agitação, e a mistura foi agitada durante 3 horas com aquecimento e refluxo. Uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foi adicionada à mistura reacional com resfriamento e agi- tação. Após agitar durante 15 minutos, água foi adicionada à ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. A mistura foi secada sobre sulfato de magnésio ani- droso, e o solvente foi removido. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1) para fornecer 75 mg de 3-[2- (3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etoxifenil)propan-1 -ona incolor ole- oso.
1H-RMN (CDCb) δ: 7,72-7,69 (2H, m), 7,59 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,47-7,32 (7H, m), 7,00-6,92 (3H, m), 6,61 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 229
Uma quantidade de 75 mg de 3-[2-(3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil) oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona obtida no Exemplo 228 foi dissolvida em 1 ml de etanol. Uma quantidade de 7 mg de pó de paládio-carbono a 10% foi adicio- nada a ela, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em temperatu- ra ambiente durante 45 minutos. O catalisador foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (diclorometano : etanol = 100:1) para fornecer 32 mg de pó branco de 3-[2-(4- difluorometóxi-3-hidroxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCb) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,56-7,43 (3H, m), 7,16 (1H, d, J = 6,0 Hz), 6,98-6,92 (2H, m), 6,57 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,57 (1H, s), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 230
Uma quantidade de 30 mg de 3-[2-(4-difluorometóxi-3-hidroxifenil) oxa- zol-4-il]-1 -(2-etoxifenil)propan-1 -ona obtida no Exemplo 229 foi dissolvida em 0,5 ml de dimetilformamida. Uma quantidade de 18 mg de 2-bromopropano e 30 mg de carbonato de potássio foi adicionada a ela, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada à mistura reacional, e a extração foi realizada com acetato de etila. Secagem foi realizada com sulfato de magnésio ani- droso, e o solvente foi removido. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1) para fornecer 23 mg de pó branco de 3-[2-(4-difluorometóxi-3-isopropoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etoxifenil)propan- 1 -ona.
1H-RMN (CDCh) Ô: 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,50-7,38 (2H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00-6,70 (2H, m), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 4,72-4,64 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 231
Usando 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)-4-clorometiloxazol obtido no E- xemplo de Referência 5 e 1 -(2-metoximetoxifenil)etanona obtido no Exemplo de Referência 70, 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-metoximetoxifenil) propan-1 -ona oleosa amarela foi obtida da mesma maneira do Exemplo 190. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,66 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,51 (1H, br s), 7,49-7,27 (7H, m), 7,17 (1H, br d, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, td, J = 7,5,1,2 Hz), 6,93 (1H, brd, J = 7,8 Hz), 5,25 (2H, s), 5,19 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 232
Usando 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetoxife- nil)propan-1 -ona obtida no Exemplo 231, 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 - (2-metoximetoxifenil)propan-1 -ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 194. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,66 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,53 (1H, dd, J = 8,1, 2,1 Hz), 7,41 (1H,s), 7,41 (1H, ddd, J = 7,8, 7,5, 1,8 Hz), 7,17 (1H, brd, J = 7,8 Hz), 7,04 (1H, td, J = 7,5, 0,8 Hz), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 5,64 (1H, s), 5,26 (2H, s), 3,94 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 233
Usando 3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetoxifenil) propan-1-ona obtida no Exemplo 232, 3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- (2-metoximetoxifenil)propan-1 -ona incolor oleosa foi obtida da mesma maneira do Exemplo 102.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,66 (1H, dd, J = 7,5,1,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,53 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, ddd, J = 8,4, 7,5,1,8 Hz), 7,41 (1H, s), 7,17 (1H, dd, J = 8,4,1,2 Hz), 7,04 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,26 (2H, s), 4,64 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 3,90 (3H, s), 3,49 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz)
Exemplo 234
Usando 0,76 g de 4-clorometil-2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol obtido no Exemplo de Referência 58, 60 mg de pó branco de 3-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil) oxa- zol-4-il]-1-[2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]propan-1-ona foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 228.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,76 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,58-7,48 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,12 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92-6,88 (2H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,8 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 235
Usando 0,76 g de 4-clorometil-2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol obtida no Exemplo de Referência 58 e 0,58 g de 1-(2-trifluorometoxifenil)etanona, 0,18 g de 3- [2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-trifluorometoxifenil)propan-1 -ona oleosa amarela pálida foi obtida da mesma maneira do Exemplo 228.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,58-7,50 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,38-7,30 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,45 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,6 Hz)
Exemplo 236
Usando 0,5 g de ácido 3-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]propiônico ob- tida no Exemplo de Referência 71, 0,32 g de pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxi- fenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidin-1-il-propan-1-ona foi obtido da mesma maneira do E- xemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,55 (1H, dd, J = 6,75,1,8 Hz), 7,52(1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,20-4,10 (4H, m), 3,50-3,40 (4H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 1,95-1,75 (4H, m), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 237
Usando 0,3 g de ácido 3-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]propiônico ob- tido no Exemplo de Referência 71, 0,28 g de pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxife- nil)oxazol-4-il]-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)propan-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,55 (1H, dd, J = 6,75, 1,8 Hz), 7,52(1 H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,20-4,10 (4H, m), 3,50-3,40 (4H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,70-2,60 (2H, m), 2,10-1,90 (3H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 238
Usando 1 g de ácido 3-[2-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]propiô- nico obtido no Exemplo de Referência 73, 1,03 g de pó amarelo pálido de 3-[2-(4- benzilóxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidin-1-ilpropan-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,61-7,27 (8H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,20 (2H, s), 3,97 (3H, s), 3,49-3,39 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,65 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,95-1,78 (4H, m)
Exemplo 239
Usando 1 g de 3-[2-(4-benzilóxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidin-1-il- propan-1-ona obtida no Exemplo 238, 0,59 g de pó branco de 3-[2-(4-hidróxi-3- metoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidin-1-ilpropan-1-ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,56-7,51 (2H, m), 7,44 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,97 (1H, s), 3,97 (3H, s), 3,49-3,39 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,97-1,79 (4H,m)
Exemplo 240
Usando 0,15 g de 3-[2-(4-hidróxi-3-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-pirrolidin-1- il-propan-1-ona obtido no Exemplo 239, 0,13 g de pó branco de 3-[2-(4-etóxi-3- metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -pirrolidin-1 -ilpropan-1 -ona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) (: 7,57 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,45 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,96 (3H, s), 3,49-3,40 (4H, m), 2,94 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,66 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,97-1,79 (4H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 241
N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-trifluorometil- benzamida obtido no Exemplo 25 foi dissolvido em 1 ml de dimetilformamida. Uma quantidade de 30 mg de hidreto de sódio foi adicionada a ele com resfriamento e agitação, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma quantidade de 30 mg de 10 iodeto de metila foi adicionada a ela, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água e acetato de etila foram em seguida adicionados a ela, e a extração foi realizada. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para 15 fornecer 35 mg de N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-N-metil-2- trifluorometilbenzamida incolor oleoso.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,72-7,34 (7H, m), 6,94 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 4,88-4,11 (1H, m), 3,98-3,89 (5H, m), 3,17-2,88 (3H, m), 1,43-1,34 (1H, m), 0,71-0,64 (2H, m), 0,42- 0,36 (2H, m)
Exemplo 242
Usando 0,14 g de [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]metilamina obtido no Exemplo de Referência 74, 70 mg de N-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- etóxi-N-metilbenzamida incolor oleosa foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,60-7,26 (5H, m), 7,00-6,87 (3H, m), 4,23-4,02 (8H, m), 3,19- 2,96 (3H, m), 1,52-1,40 (6H, m), 1,36 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 243
Usando 0,2 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]etilamina obtido no Exemplo de Referência 78 e 0,18 g de ácido 2-etóxibenzóico, 0,14 g de pó branco 30 de N-{2-[2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-il]etil}-2-etoxibenzamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCI3) (: 8,22 (1H, dd, J = 7,5, 4,8 Hz), 7,60-7,50 (2H, m), 7,47 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,06 (1H, m), 6,95-6,85 (2H, m), 4,30-4,05 (6H, m), 4,09 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,85 (2H, q, J = 6,6 Hz), 2,91 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,28 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 244
Usando 0,3 g de ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 80 e 0,28 g de 1-(2-amino)etanona, 0,32 g de pó branco de N-(2-oxo-2-feniletil)-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (DMSO-dθ) δ: 8,67 (1H, d, J = 0,9 Hz), 8,49 (1H, t, J = 5,7 Hz), 8,10-8,00 (2H, m), 7,70-7,50 (5H, m), 7,16 (1H, m), 4,81 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,13 (4H, q, J = 6,9 Hz), 1,38 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,37 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 245
Usando ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 80, 0,32 g de pó branco de 1-(4-{4-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4- carbonil]piperazin-1 -il}fenil)etanona foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,20 (1H, s), 7,95-7,85 (2H, m), 7,62 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,00-6,85 (3H, m), 4,40-4,20 (2H, m), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,00-3,80 (2H, m), 3,50-3,45 (4H, m), 2,53 (3H, s), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 246
Usando 0,28 g de ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 80 e 0,2 g de 1 -(4-metoxifenil)piperzina, 0,36 g de pó branco de 4-(2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il)-1-(4-metoxifenil)piperzina foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,16 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,54 (1H, s), 6,95- 6,84 (5H, m), 4,40-4,30 (2H, m), 4,21-4,12 (4H, m), 4,00-3,93 (2H, m), 3,78 (3H, s), 3,14 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,47 (6H, t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 247
Usando 0,28 g de ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 80 e 1-(4-hidroxifenil)piperzina, pó branco de 4-(2-(3,4- dietoxifenil)oxazol-4-il)-1-(4-hidroxifenil)piperzina foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,16 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 8,7, 2,1 Hz), 7,54 (1H, s), 6,95- 6,78 (5H, m), 4,40-4,30 (2H, m), 4,21-4,12 (4H, m), 4,00-3,93 (2H, m), 3,14 (4H, t, J = 4,8 Hz), 1,49 (6H,t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 248
Usando 0,28 g de ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 80 e 0,14 g de 2-feniletilamina, 0,21 g de pó branco de N-fenetil-2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-carboxamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,17 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,36-7,21 (5H, m), 7,12 (1H, br s), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,22-4,12 (4H, m), 3,74-3,66 (2H, m), 2,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,57-1,46 (6H, m)
Exemplo 249
Usando 0,28 g de ácido 2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-carboxílico obtido no Exemplo de Referência 80 e 0,13 g de 1-(2-aminoetil)pirrolidina, 0,15 g de pó amarelo pálido de N-(2-(pirrolidin-1 -il)etil)-2-(3,4-dimetoxifenil)oxazol-4-carboxamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,17 (1H, s), 7,60 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,55 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,44 (1H, br s), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,23-4,12 (4H, m), 3,65-3,58 (2H, m), 2,79 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,70-2,58 (4H, m), 1,87-1,75 (4H, m), 1,53-1,46 (6H, m)
Exemplo 250
Usando 0,15 g de ácido [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]acético obtido no Exemplo de Referência 81 e 0,11 g de o-fenetidina, 0,12 g de pó branco de 2-[2- (3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-N-(2-etoxifenil)acetamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,74 (1 H,br s), 8,37 (1H, dd, J = 7,2, 1,8 Hz), 7,70-7,65 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,00-6,90 (3H, m), 6,80 (1H, dd, J = 7,8,1,2 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,97 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,74(2H, s), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H,t, J = 6,9 Hz), 1,18 (3H, t, J = 7,2 Hz)
Exemplo 251
Usando 0,15 g de ácido [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]acético obtido no Exemplo de Referência 81 e 85 mg de 2-amino-3-hidroxipiridina, 0,11 g de pó bran- co de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-N-(3-hidroxipiridin-2-il)acetamida foi obtido da mesma maneira do Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 10,37 (1H, brs), 9,88 (1H, brs), 7,84(1 H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,65-7,60 (3H, m), 7,31 (1H, dd, J = 4,2,1,2 Hz), 6,94 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,22 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,51 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 252
Uma quantidade de 0,5 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obti- da no Exemplo de Referência 35, 0,36 g de piperazin-2-ona e 0,28 g de carbonato de potássio foram adicionados a 10 ml de acetonitrila, e a mistura foi aquecida e refluxada durante 7 horas. O resíduo foi diluído com acetato de etila, e lavado com água e em seguida com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada em sul- fato de magnésio anidroso e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (dicloro- metano : metanol = 1:0 a 50:1), e os cristais em estado natural obtidos foram recris- talizados de acetato de etila para fornecer 0,25 g de 4-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4- ilmetil]piperazin-2-ona cristalino incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,59 (1H, d, J = 8,1,2,1 Hz), 7,56 (1H, d, J = 2,1 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,03 (1H, brs), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,61 (2H, s), 3,45-3,35 (2H, m), 3,27 (2H, s), 2,80-2,75 (2H, m), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 253
Usando 0,5 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obtido no Exem- plo de Referência 35 e 0,5 g de morfolina, 0,31 g de pó branco de 4-[2-(3,4- dietoxifenil)oxazol-4-ilmetil]morfolina foi obtido da mesma maneira do Exemplo 252.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70-7,50 (2H, m), 7,54 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,25- 4,10 (4H, m), 3,80-3,70 (4H, m), 3,51 (2H, s), 2,60-2,50 (4H, m), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 254
Uma quantidade de 0,5 g de 4-clorometil-2-(3,4-dietoxifenil)oxazol obti- da no Exemplo de Referência 35, 0,28 g de 2-mercaptopiridina e 0,28 g de carbona- to de potássio foram adicionados a 10 ml de dimetilformamida, e a mistura foi agita- da em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e lavada com água e então com salmoura saturada. A camada or- gânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (Acetato de etila : n-hexano = 1 :4 a 1 :2), e os cristais em estado natu- ral obtidos foram recristalizados de uma mistura de acetato de etila e n-hexano para fornecer 0,63 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetilsulfanil]piridina cristalino inco- lor.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,45 (3H, m), 7,60-7,50 (3H, m), 7,47 (1H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,99 (1H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,38 (2H, s), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 255
Uma quantidade de 0,58 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetilsul- fanil]piridina obtida no Exemplo 254 foi adicionada a 20 ml de diclorometano. Uma quantidade de 0,55 g de ácido m-cloroperbenzóico foi gradualmente adicionada também com resfriamento, e a mistura foi em seguida agitada. A mistura reacional foi diluída com 30 ml de diclorometano, e lavada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 10% e em seguida com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada em sulfato de magnésio anidroso e concentrada por remoção do solvente sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica- gel (Acetato de etila : n-hexano = 2 : 1 a 3 : 1), e os cristais em estado natural obti- dos foram recristalizados de uma mistura de acetato de etila e n-hexano para forne- cer 0,49 g de 2-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-ilmetanossulfonil]piridina cristalino incolor.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,81 (1H, m), 8,00 (1H, m), 7,91 (1H, m), 7,61 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,50-7,40 (2H, m), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,71 (2H, s), 4,13 (4H, q, J = 6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz)
Exemplo 256
Uma quantidade de 0,27 g de [2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]metilamina obtida no Exemplo de Referência 37 e 0,3 ml de trietilamina foi dissolvida em 10 ml de acetonitrila. Uma quantidade de 0,19 g de o-toluenossulfonilcloreto foi adicionada a ela, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Água foi adi- cionada à mistura reacional, e a extração foi realizada com acetato de etila. A cama- da orgânica foi lavada com água duas vezes, e o solvente foi removido. O resíduo obtido foi purificado usando uma coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 1 :1). Os cristais em estado natural obtidos foram recristalizados de uma mistura de n-hexano e acetato de etila para fornecer 0,3 g de pó branco de N-[2-(3,4-dietoxi- fenil)oxazol-4-ilmetil]-2-metilbenzenossulfonamida.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,96 (1H, dd, J = 7,5,1,5 Hz), 7,48-7,16 (6H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,11 (1H, brs), 4,21-4,11 (6H, m), 2,64 (3H, s), 1,52-1,46 (6H, m)
Exemplo 257
Uma quantidade de 0,5 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil) oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona obtida no Exemplo 102 e 0,18 ml de monoi- drato de hidrazina foi adicionada a dietileno glicol. Uma quantidade de 0,14 g de hidróxido de potássio foi adicionada também, e a mistura foi agitada a 150°C duran- te 1 hora. Após a mistura reacional ser deixada resfriar, água foi então adicionada a ela, e a extração foi realizada com acetato de etila. Secagem foi realizada com sulfa- to de magnésio anidroso, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4:1) para forne- cer 0,1 g de 2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)-4-[3-(2-etoxifenil)propil]oxazol inco- lor oleoso.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,17-7,12 (2H, m), 6,93-6,81 (3H, m), 4,03 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,03-1,96 (2H, m), 1,43-1,25 (4H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Exemplo 258
Uma quantidade de 1,6 g de hidreto de sódio foi suspensa em 100 ml de tetraidrofurano. Uma quantidade de 2,68 g de 1 -(2-metilfenil)etanona e 6,58 g de 2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)-4-clorometiloxazol obtida no Exemplo de Referência 5 foi sucessivamente adicionada a ela com resfriamento e agitação, e a mistura foi aquecida e refluxada durante 4 horas. Uma solução de cloreto de amónio saturada aquosa foi adicionada a ela com resfriamento. Após agitar durante 15 minutos, água foi adicionada também, e a extração foi realizada com acetato de etila. Secagem foi em seguida realizada com sulfato de magnésio anidroso, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 4 : 1), e 1,6 g do produto bruto obtido foi dissolvido em 20 ml de etanol. Uma quantidade de 0,16 g de pó de paládio-carbono a 10% foi adicionada a ele, e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 18 horas. A mistura reacional foi filtrada, e o filtrado obtido foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (diclorometano : etanol = 100 :1) para fornecer 0,47 g de 2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)-4-(3-o-tolilpropil)oxazol oleoso amarelo.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,60-7,54 (2H, m), 7,38 (1H, s), 7,15-7,08 (4H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,65 (1H, s), 3,94 (3H, s), 2,72-2,62 (4H, m), 2,37 (3H, s)
Exemplo 259
Usando 0,47 g de 2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)-4-(3-o-tolilpropil)oxazol obtido no Exemplo 258, 0,37 g de 2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)-4-(3-o-tolil- propil)oxazol incolor oleoso foi obtido da mesma maneira do Exemplo 111.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,58 (1H, dd, J = 8,1,2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,38 (1H, s), 7,15-7,08 (4H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,1 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 2,72-2,62 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,04-1,92 (2H, m), 1,40-1,35 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,35 (2H, m)
Exemplo 260
Uma quantidade de 0,21 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxife- nil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona obtida no Exemplo 102 foi adicionada a 5 ml de etanol, e a mistura foi agitada com resfriamento. Uma quantidade de 37 mg de boroidreto de sódio foi gradualmente adicionada a ela. Após a temperatura da mistura reacional ter alcançado a temperatura ambiente, agitação foi realizada du- rante 2 horas. Uma solução de ácido hidroclórico aquosa a 5N foi adicionada à mis- tura reacional, e solvente foi então removido. Extração foi realizada com diclorome- tano, e o extrato foi lavado com salmoura saturada. O extrato foi em seguida secado sobre sulfato de magnésio anidroso, 0 solvente foi removido, e o resíduo foi purifica- do por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano: acetato de etila = 3:1) para fornecer 0,18 g de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxi- fenil)propan-1 -ol incolor oleoso.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,58 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,39-7,35 (2H, m), 7,23-7,18 (1H, m), 6,97-6,84 (3H, m), 5,00 (1H, br s), 4,07 (2H, q, J = 6,6 Hz), 3,94-3,92 (5H, m), 3,44 (1H, br s), 2,80-2,60 (2H, m), 2,20-2,15 (2H, m), 1,43- 1,37 (4H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,37 (2H, m)
Exemplo 261
Uma quantidade de 80 mg de 3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4- il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona obtida no Exemplo 139 foi dissolvida em 3 ml de dimetilformamida. Uma quantidade de 0,2 g de hidreto de sódio foi adicionada tam- bém com resfriamento e agitação, e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Uma quantidade de 75 mg de iodeto de metila foi adicionado também, e a mistura rea- cional foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. Água foi adicionada à mistura de reação, e a extração foi realizada com acetato de etila. A camada orgâni- ca foi lavada com água duas vezes, e o solvente foi removido. O resíduo obtido foi purificado usando um coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1) para fornecer 35 mg de incolor oleoso 3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-2,2- dimetil-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,41 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,38-7,60 (3H, m), 7,34 (1H, s), 7,21 -7,24 (1H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,63 (1H, sept., J = 6,0 Hz), 3,94 (3H, s), 3,15 (2H, s), 2,28 (3H, s), 1,38-1,49 (12H, m)
Exemplo 262
Usando 0,9 g de metil 3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol- 4-il}propionato obtida no Exemplo de Referência 83, 1,05 g de 3-(3-metoxipiridin-2- il)-2-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-oxopropinato de metila oleosa amarela foi obtida da mesma maneira do Exemplo 100.
1H-RMN (CDCh) (: 8,25 (1H, dd, J = 4,5, 1,5 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,47-7,33 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,17 (1H, t, J = 6,9 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,92 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,32-3,23 (2H, m).
Exemplo 263
Usando 0,7 g de 3-(3-metoxipiridin-2-il)-2-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-triflu- oroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-oxopropionato de metila obtido no Exemplo 262, 0,42 g de 2-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-metil-3-(3-metil- piridin-2-il)-3-oxopropinato de metila incolor oleoso foi obtido da mesma maneira do Exemplo 261.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,18 (1H, dd, J = 6,9,1,8 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,54 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,42-7,34 (3H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,43 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,40 (1H, d, J = 15 Hz), 3,26 (1H, d, J = 15 Hz).
Exemplo 264
Usando 0,42 g de 2-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4- ilmetil)-2-metil-3-(3-metilpiridin-2-il)-3-oxopropinato de metila obtida no Exemplo 263, 0,25 g de 1 -(3-metoxipiridin-2-il)-3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4- 5 il}-2-metilpropan-1 -ona incolor oleoso foi obtido da mesma maneira do Exemplo 136. 1H-RMN (CDCh) δ: 8,24 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,43-7,28 (3H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,45 (1H, q, J = 8,4 Hz), 4,21 (1H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,88 (3H, s), 3,15-3,06 (1H, m), 2,73-2,64 (1H, m), 1,23 (3H, d, J = 7,2 Hz).
Exemplo 265
Usando 0,2 g de 1-(3-metoxipiridin-2-il)-3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-triflu- oroetóxi)fenil]oxazol-4-il}-2-metilpropan-1-ona obtido no Exemplo 264, 80 mg de 1- (3-metoxipiridin-2-il)-3-{2-[4-metóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}-2,2-dimetil- propan-1 -ona incolor oleoso foram obtidos da mesma maneira do Exemplo 261.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,17 (1H, dd, J = 4,5,1,5 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,31-7,21 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,45 (2H, q, J = 8,4 Hz), 3,92 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,05 (2H, s), 1,34 (6H, s).
Exemplo 266
Uma quantidade de 60 ml de ácido trifluoroacético foi agitada com res- 20 friamento, 12,3 g de o composto obtido no Exemplo 231 foram adicionados também, e a agitação foi conduzida durante uma hora. Na conclusão da reação, a mistura reacional foi neutralizada pela adição de uma solução de bicarbonato de sódio saturada aquosa, e acetato de etila foi adicionado à mistura obtida. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, separada, concentrada sob pressão reduzida, e os 25 cristais em estado natural obtidos foram recristalizados de etanol, desse modo produzindo 5,9 g de pó branco de 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2- hidroxifenil)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 12,2 (1H, s), 7,81 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,62-7,26 (9H, m), 6,99- 6,85 (3H, m), 5,19 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 30 Hz).
Exemplo 267
Usando composto obtido no Exemplo 266 e clorodifluorometano,po branco de 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-difluorometoxifenil)propan- 1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 19.
1H-RMN (CDCh) (: 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,90-6,60 (7H, m), 6,34 (1H, t, J = 73,8 Hz), 5,20 (2H, s), 3,92 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (2H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 84
Usando 2-fluoroetanol, um 2-fluoroetilmetanossulfonato incolor oleoso foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 50.
1H-RMN (CDCI3) δ: 4,76-4,73 (1H, m), 4,60-4,58 (1H, m), 4,53-4,50 (1H, m), 4,43- 4,41 (1H,m), 3,08 (3H,s). Exemplo de Referência 85
Usando 2,2-difluoroetanol, 2,2-difluoroetilmetanossulfonato incolor ole- oso foi obtido seguindo 0 procedimento de Exemplo de Referência 50.
1H-RMN (CDCI3) δ: 6,01 (1H, tt, J = 54,3, 3,9 Hz), 4,38 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,12 (3H,s).
Exemplo 268
Usando composto obtido no Exemplo 266 e o composto obtido no E- xemplo de Referência 84, pó branco de 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- [2-(2-fluoroetóxi)fenil]propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,74 (1H, dd, J= 7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,59 (2H, m), 7,49-7,31 (7H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,90-4,87 (1H, m), 474-471 (1H, m), 4,37-4,35 (1H, m), 4,28-4,26 (1H, m), 3,92 (3H, s), 3,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 269
Usando composto obtido no Exemplo 266 e 0 composto obtido no E- xemplo de Referência 85, pó branco de 3-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1- [2-(2,2-difluoroetóxi)fenil]propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de E- xemplo 3.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,28 (9H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95-6,89 (2H, m), 6,22 (1H, tt, J = 54,9, 3,9 Hz), 5,19 (2H, s), 4,29 (1H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 270
Usando composto obtido no Exemplo 267, pó branco de 1 -(2-difluoro- metoxifenil)-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) (: 7,71 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,54-7,41 (4H, m), 7,38-7,16 (2H, m), 6,89 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,69 (1H, s), 3,93 (3H, s), 3,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 271
Usando composto obtido no Exemplo 268, pó branco de 1 -[2-(2-fluoro- etóxi)fenil]-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,73 (1H, dd, J= 7,8, 1,8 Hz), 7,55-7,42 (4H, m), 7,05 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,91 (2H, d, J = 8,7 Hz), 4,91 -4,88 (1H, m), 4,75-4,72 (1H, m), 4,38-4,35 (1H, m), 4,29-4,26 (1H, m), 3,94 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 272
Usando composto obtido no Exemplo 269, pó branco de 1 -[2-(2,2-diflu- oroetóxi)fenil]-3-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona foi obtido seguin- do o procedimento de Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,73 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,56-7,41 (4H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,92-6,87 (2H, m), 6,21 (1H, tt, J = 54,9, 3,9 Hz), 5,67 (1H, s), 4,29 (1H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,94 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 273
Usando composto obtido no Exemplo 270 e 2-bromopropano, pó bran- co de 1 -(2-difluorometoxifenil)-3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1 - ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) (: 7,70-7,25 (5H, m) , 7,20-6,80 (2H, m) , 6,59 (1H, t., J = 73,5Hz), 4,64 (1H, m) , 3,93 (3H, s), 1,39 (3H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 274
Usando composto obtido no Exemplo 270 e iodeto de etila, pó branco de 1-(2-difluorometoxifenil)-3-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan- 1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,60-7,46 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,31-7,16 (2H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J = 73,5 Hz), 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 275
Usando composto obtido no Exemplo 271 e 2-bromopropano, pó branco de 1 -(2-fluoroetoxifenil)-3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,73 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,58-7,54 (2H, m), 7,45-7,41 (2H, m), 7,04 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,92 (2H, t, J = 8,1 Hz), 4,81 (2H, dt, J = 47,4, 4,2 Hz), 4,64- 4,60 (1H, m), 4,32 (2H, dt, J = 23,1, 4,2 Hz), 3,89 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (6H, d, J = 5,7 Hz).
Exemplo 276
Usando composto obtido no Exemplo 271 e 4-bromo-1-buteno, pó branco de 3-[2-(3-but-3-enilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2-fluoroetóxi)fenil] pro- pan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCI3) (: 7,73 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,58-7,53 (2H, m), 7,45-7,42 (2H, m), 7,03 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,92 (2H, t, J = 8,4 Hz), 6,00-5,84 (1H, m), 5,21 -5,09 (2H, m) 4,81 (2H, dt, J = 47,4, 4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J = 23,1,4,2 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,64-2,61 (2H, m).
Exemplo 277
Usando composto obtido no Exemplo 271 e brometo de isobutila, pó branco de 1 -[2-(2-fluoroetóxi)fenil]-3-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan- 1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,73 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,57-7,51 (2H, m), 7,48-7,42 (2H, m), 7,40 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,81 (2H, dt, J = 47,4, 4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J = 23,1,4,2 Hz), 3,90 (3H, s), 3,84 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,23-2,14 (1H, m), 1,04 (6H, d, J = 5,7 Hz).
Exemplo 278
Usando composto obtido no Exemplo 272 e 2-bromopropano, pó branco de 1 -[2-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] propan- 1 -ona foi obtido seguindo 0 procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,74 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,59-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,22 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz) 4,65 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,90 (3H, s) 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz) 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz) 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 279
Usando composto obtido no Exemplo 272 e 1 -bromopropano, pó branco de 1 -[2-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-3-[2-(3-propóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1 - ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,43 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92-6,89 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 4,06 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,90 (2H, qt, J = 7,2 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 280
Usando composto obtido no Exemplo 272 e iodeto de etila, pó branco de 1 -[2-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-3-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz) 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 281
Usando composto obtido no Exemplo 272 e brometo de alila, pó branco de 3-[2-(3-alilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -[2-(2,2-difluoroetóxi)fenil]propan-1 - ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,60-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J =7,5 Hz), 6,94-6,89 (2H, m), 6,41-6,04 (2H, m), 5,44 (1H, dd, J = 17,4, 1,5 Hz), 5,31 (1H, dd, J = 10,2, 1,5 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 282
Usando composto obtido no Exemplo 272 e 4-bromo-1-buteno, pó branco de 3-[2-(3-but-3-enilóxi-4-metoxifenil) oxazol-4-il]-1-[2-(2,2-difluoroetóxi)fenil]propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,60-7,44 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93-6,89 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 5,99-5,85 (1H, m), 5,23-5,10 (2H, m), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 4,14 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,91 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,68-2,60 (2H, m).
Exemplo 283
Usando composto obtido no Exemplo 272 e (bromometil)ciclopropano, pó branco de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2,2-difluoroe- tóxi)fenil]propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,75 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,58-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,09 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,93-6,90 (2H, m), 6,24 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,43-1,33 (1H, m), 0,70-0,63 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 284
Usando composto obtido no Exemplo 272 e o composto obtido no E- xemplo de Referência 85, pó branco de 3-{2-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-metoxifenil] oxa- zol-4-il}-1-[2-(2,2-difluoroetóxi)fenil]propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,74 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,65 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,50-7,42 (1H, m), 7,42 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,96-6,89 (2H, m), 6,42-5,95 (2H, m), 4,35-4,23 (4H, m), 3,92 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 285
Usando composto obtido no Exemplo 272 e brometo de isobutila, pó branco de 1 -[2-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-3-[2-(3-isobutóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-pro- pan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,74 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,57-7,44 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92-6,89 (2H, m), 6,23 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,90 (3H, s), 3,85 (2H, d, J = 6,6 Hz), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,19 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,05 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 286
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 35 e o composto obtido no Exemplo de Referência 70, oleoso amarelo pálido 3-[2-(3,4-dietoxifenil) oxazol-4-il]-1 -(2-metoximetoxifenil)propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 190.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,66 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,56-7,38 (3H, m), 7,17 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,92-6,88 (2H, m), 5,26 (2H, s), 4,21-4,08 (4H, m), 3,49 (3H, s), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 -1,45 (6H, m).
Exemplo 287
Usando composto obtido no Exemplo 286, pó branco de 3-[2-(3,4- dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-hidroxifenil)propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 266.
1H-RMN (CDCh) δ: 12,25 (1H, s), 7,82 (1H, dd, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,60-7,43 (4H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,92-6,86 (2H, m), 4,21-4,10 (4H, m), 3,44 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 -1,43 (6H, m).
Exemplo 288
Usando composto obtido no Exemplo 287 e clorodifluorometano, pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxifeniloxazol-4-il)-1-(2-difluorometoxifenil)propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 19.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,51 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,60-7,45 (3H, m), 7,30 (1H, s), 7,28- 7,19 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 4,15 (4H, q, J = 7,2 Hz) 3,36 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (6H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 289
Usando composto obtido no Exemplo 287 e o composto obtido no E- xemplo de Referência 84, pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2- fluoroetóxi)fenil]propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,56-7,41 (4H, m), 7,04 (1H, td, J = 7,5, 0,9 Hz), 6,95-6,88 (2H, m), 4,81 (2H, dt, J = 47,1, 4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J = 27,3, 4,2 Hz), 4,21-4,10 (4H, m), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz) 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz) 1,50- 1,45 (6H,m).
Exemplo 290
Usando composto obtido no Exemplo 287 e o composto obtido no E- xemplo de Referência 85, pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-[2-(2,2- difluoroetóxi)fenil]propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,74 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,56-7,43 (3H, m), 7,41 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,90 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,23 (1H, tt, J = 54,9, 3,9 Hz), 4,29 (2H, td, J = 13,2, 3,9 Hz), 4,21-4,10 (4H, m), 3,38 (2H, t, J = 7,5 Hz) 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,45 (6H, m).
Exemplo 291
Uma quantidade de 0,2 g do composto obtido no Exemplo 223 e 0,1 ml de trietilamina foram dissolvidos em 5 ml de diclorometano, 0,1 ml de cloreto e acetila foram adicionados à solução obtida, e a mistura foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. Na conclusão da reação, água foi adicionada à mistura reacional, e a mistura obtida foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, e o solvente foi destilado. O resíduo foi purificado u- sando uma coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 2:1), e os cristais em estado natural obtidos foram recristalizados com etanol, desse modo produzindo 15 mg de pó branco de acetato de 2-{3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il] propi- oniljfenila.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,83 (1H, dd, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,42 (1H, s), 7,34-7,28 (1H, m), 7,12 (1H, dd, J = 8,1,0,9 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,69-4,61 (1H, m), 3,90 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,97 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,35 (3H, s), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 292
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 35 e 1-(2- trifluorometoxifenil)etanona, pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-triflu- orometoxifenil)propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 190.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,58-7,41 (3H, m), 7,38 (1H, s), 7,35-7,29 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,20-4,10 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 293
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 11 e 1-(2- trifluorometoxifenil)etanona, pó branco de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-metoxifenil) oxazol-4-il]-1-(2-trifluorometoxifenil)propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 190.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,57-7,53 (3H, m), 7,49 (1H, s), 7,42- 7,30 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 3,94-3,91 (5H, m), 3,34 (2H, t, J = 7,2 Hz) 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,42-1,30 (1H, m), 0,67-0,64 (2H, m), 0,40-0,36 (2H, m)
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 35 e os correspondentes derivados de acetofenona, os compostos de Exemplos 294 a 299 foram obtidos seguindo o procedimento de Exemplo 190.
Exemplo 294
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2,5-dimetoxifenil)propan-1-ona. Pó branco 1H-RMN (CDCI3) (: 7,57-7,52 (2H, m), 7,40 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 9,0, 3,3 Hz), 6,90 (2H, t, J = 8,4 Hz), 4,20-4,10 (4H, m), 3,85 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 295
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etóxi-5-metilfenil)propan-1-ona. Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 7,61-7,49 (3H, m), 7,40 (1H, s), 7,25-7,20 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,21-4,06 (6H, m), 3,41 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,28 (3H, s), 1,53-1,40 (9H, m).
Exemplo 296
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2,4-dimetilfenil)propan-1-ona. Pó incolor 1H-RMN (CDCh) δ: 7,63 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,42 (1H, s), 7,06-7,02 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,30 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,49 (3H, s), 2,34 (3H, s), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 297
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2,5-dimetilfenil)propan-1-ona.
Cristais agulha incolores
1H-RMN (CDCh) (: 7,55 (1H, br s, J = 8,7 Hz), 7,52 (1H, br s), 7,44 (1H, br d, J = 8,7 Hz), 7,17-7,09 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,17 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,29 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,44 (3H, s), 2,33 (3H, s), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 298
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etóxi-4-metilfenil)propan-1-ona. Pó branco 1H-RMN (CDCh) δ: 7,66 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,60-7,51 (2H, m), 7,39 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,73 (1H, s), 4,21 -4,08 (6H, m), 3,40 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,36 (3H, s), 1,53-1,45 (9H, m).
Exemplo 299
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etóxi-4-fluorofenil)propan-1-ona. Cristais agulha incolores 1H-RMN (CDCh) δ: 7,78 (1H, dd, J = 8,7, 7,2 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,39 (1H, br s), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 -6,61 (2H, m), 4,16 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,11 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (6H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 300
O composto obtido no Exemplo de Referência 54 e (2-metoxime- til)benzoato de metila foram uados e tratados seguindo o procedimento de Exemplo 100, seguido por tratamento de acordo com Exemplo de Referência 48, produzindo pó branco de 3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-metoximetilfenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) (: 7,74 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,64-7,27 (6H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,73 (2H, s), 4,21-4,10 (4H, m), 3,43 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 -1,43 (6H, m).
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 54 e os correspondentes derivados de benzoato de metila, compostos de Exemplos 301 a 303 foram obtidos seguindo o procedimento do Exemplo 300.
Exemplo 301
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etilfenil)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,62-7,51 (4H, m), 7,43 (1H, s), 7,38-7,30 (2H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,18-4,13 (4H, m), 3,31 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,81 (2H, q, J = 7,5 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz)
Exemplo 302
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2,3-dimetoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,56-7,51 (2H, m), 7,41 (1H, s), 7,18-7,01 (3H, m), 6,90 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,21-4,10 (4H, m), 3,89 (6H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 303
3-[2-(3,4-dietoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etóxi-3-metilfenil)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,55-7,51 (2H, m), 7,40 (1 H,s), 7,36-7,29 (2H, m), 7,04 (1H, t, J = 7,2 Hz), 6,90 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,20-4,11 (4H, m), 3,83 (2H, q, J = 7,5 Hz), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,30 (3H, s), 1,48 (6H, t, J = 6,9 Hz), 1,26 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 304
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 58 e 1 -(2-etóxi-4- fluorofenil)etanona, pó amarelo pálido de 1-(2-etóxi-4-fluorofenil)-3-[2-(3-etóxi-4- metoxifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 190.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71 -6,61 (2H, m), 4,21 -4,07 (4H, m ), 3,92 (3H, s), 3,39 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,52-1,47 (6H, m).
Exemplo 305
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 58 e 1 -(4-fluoro-2- isopropoxifenil)etanona, 3-[2-(3-etóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(4-fluoro-2-isopro- poxifenil)propan-1-ona incolor oleosa foi obtida seguindo o procedimento de Exemplo 190.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,77 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,51 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,71-6,61 (2H, m), 4,63 (1H, sept, J = 6,0 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,92 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,42 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 306
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 68 e 1-(2-etóxi-5- metilfenil)etanona, pó branco de 1-(2-etóxi-5-metilfenil)-3-[2-(3-isopropóxi-4-metoxi- fenil)oxazol-4-il] propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 190.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,60-7,40 (3H, m), 7,39 (1H, s), 7,24-7,19 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,69-4,58 (1H, m), 4,10 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,89 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,29 (3H, s), 1,48-1,38 (9H, m).
Exemplo 307
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 68 e 1-(2-etóxi-4- metilfenil)etanona, pó branco de 1-(2-etóxi-4-metilfenil)-3-[2-(3-isopropóxi-4-meto- xifenil)oxazol-4-il]propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 190.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,66 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,59-7,53 (2H, m), 7,39 (1H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,73 (1H, s), 4,58-4,71 (1H, m), 4,12 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,90 (1H, s) 3,40 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,36 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 308
Usando composto obtido no Exemplo 136 e clorodifluorometano, pó branco de 3-[2-(3-difluorometóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il) pro- pan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 4.
1H-RMN (CDCh) & 8,50 (1H, m), 7,83 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,58 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, t, J = 74,7 Hz), 3,93 (3H, s), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s).
Exemplo 309
Usando composto obtido no Exemplo 136 e o composto obtido no E- xemplo de Referência 85, pó branco de 3-{2-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-metoxifenil] oxa- zol-4-il}-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 0,9 Hz), 7,66 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,60-7,54 (2H, m), 7,46 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,16 (1H, tt, J = 54,9, 1,2 Hz) 4,29 (2H, td, J = 12,9, 1,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,61 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,01 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,58 (3H, s).
Exemplo 310
Usando composto obtido no Exemplo 136 e 0 composto obtido no E- xemplo de Referência 84, pó branco de 3-{2-[3-(2-fluoroetóxi)-4-metoxifenil]oxazol- 4-il}-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50-8,49 (1H, m), 7,63-7,54 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,27 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,7 Hz), 4,88 (1H, t, J = 4,2 Hz), 4,72 (1H, t, J = 4,2 Hz) 4,39 (1H, t, J = 4,2 Hz), 4,30 (1H, t, J = 4,2 Hz), 3,92 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s).
Exemplo 311
Usando composto obtido no Exemplo 136 e 2-bromobutano, 3-[2-(3- sec-butóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona oleosa amarela foi obtida seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,59-7,55 (3H, m), 7,54 (1H, s), 7,45-7,30 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,43-4,37 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,86-1,62 (2H, m), 1,34 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,00 (3H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo 312
Usando composto obtido no Exemplo 136 e 3-bromopentano, pó branco de 3-{2-[3-(1-etilpropóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-il}-1-(3-metilpiridin-2-il) propan-1- ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,61-7,53 (3H, m), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,91 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,28-4,20 (1H, m), 3,89 (3H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,78-1,68 (4H, m), 0,98 (6H, t, J = 6,6 Hz).
Exemplo 313
Usando composto obtido no Exemplo 101 e clorodifluorometano, pó branco de 3-[2-(3-difluorometóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etoxifenil)propan-1 - ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 4.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,85-7,80 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,50-7,40 (2H, m), 7,0-6,9 (3H, m), 6,58 (1H, t, J = 74,4 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (3H, s), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 314
Usando composto obtido no Exemplo 101 e o composto obtido no E- xemplo de Referência 85, pó branco de 3-{2-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-metoxifenil] oxa- zol-4-il}-1 -(2-etoxifenil)propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,73-7,63 (2H, m), 7,55 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,01-6,91 (3H, m), 6,16 (1H, tt, J = 54,9, 1,2 Hz), 4,29 (2H, td, J = 12,9, 1,2 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,91 (3H, s), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (3H,t,J=7,2 Hz).
Exemplo 315
Usando composto obtido no Exemplo 101 e o composto obtido no E- xemplo de Referência 84, pó branco de 1 -(2-etoxifenil)-3-{2-[3-(2-fluoroetóxi)-4-meto- xifenil]oxazol-4-il}propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,69 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,44-7,39 (2H, m), 7,00-6,91 (3H, m), 4,81 (2H, dt, J = 47,4, 4,2 Hz), 4,32 (2H, dt, J = 23,1, 4,2 Hz), 4,17-4,10 (2H, m), 3,90 (3H, s), 3,41 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (3H, t, J = 5,7 Hz). Exemplo de Referência 86
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 59 e o composto obtido no Exemplo de Referência 85, pó branco de 4-benzilóxi-3-(2,2-difluoroetóxi) benzoato de etila foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 4.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,61 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,44-7,29 (5H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 54,9, 4,2 Hz), 5,19 (2H, s), 4,38- 4,21 (4H, m), 1,39 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 87
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 86, pó branco de ácido 4-benzilóxi-3-(2,2-difluoroetóxi)benzóico foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 3.
1H-RMN (DMSO d6) δ: 7,61 (1H, dd, J = 8,4, 1,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,50- 7,30 (5H, m), 7,18 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,38 (1H, tt, J = 54,3, 3,6 Hz), 5,22 (2H, s), 4,37 (2H, td, J = 14,7,3,6 Hz). Exemplo de Referência 88
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 87, pó branco de 4-benzilóxi-3-(2,2-difluoroetóxi)benzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 4.
1H-RMN (DMSO d6) δ: 7,86 (1H, br s), 7,56-7,29 (7H, m), 7,25 (1H, br s), 7,14 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,40 (1H, tt, J = 54,3, 3,6 Hz), 5,20 (2H, s), 4,34 (2H, td, J = 14,7, 3,6 Hz). Exemplo de Referência 89
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 88, pó branco de 2-[4-benzilóxi-3-(2,2-difluoroetóxi)fenil]-4-clorometiloxazol foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 5.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,68-7,60 (3H, m), 7,45-7,30 (5H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 4,2 Hz) 5,18 (2H, s), 4,56 (2H, s), 4,30 (2H, td, J = 13,2, 4,2 Hz). Exemplo de Referência 90
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 89, pó branco de 2-{2-[4-benzilóxi-3-(2,2-difluoroetóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}malonato de dimetila foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 47.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,63-7,57 (2H, m), 7,45-7,30 (6H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 4,2 Hz), 5,18 (2H, s), 4,29 (2H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 3,89 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,75 (6H, s), 3,18 (2H, t, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 91
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 90, 3-{2-[4-benzi- lóxi-3-(2,2-difluoroetóxi)fenil]oxazol-4-il}-propionato de metila oleoso amarronado foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 48.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,64-7,59 (2H, m), 7,42-7,33 (6H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,9, 4,2 Hz), 5,18 (2H, s), 4,29 (2H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 3,68 (3H, s), 2,91 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,72 (2H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 316
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 91, 2-{2-[4- benzilóxi-3-(2,2-difluoroetóxi)-fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-(3-metilpiridin-2-il)-3-oxo-propio- nato de metila oleoso amarelo pálido foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 100.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,60-7,52 (3H, m), 7,46-7,30 (7H, m), 6,97 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 54,9, 4,2 Hz), 5,24-5,16 (3H, m), 4,27 (2H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 3,66 (3H, s), 3,34-3,22 (2H, m), 2,60 (3H, s).
Exemplo 317
Usando composto obtido no Exemplo 316, pó branco de 3-{2-[3-(2,2- difluoroetóxi)-4-hidroxifenil]oxazol-4-il}-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 136.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,61-7,57 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,11 (1H, tt, J = 54,9, 4,2 Hz), 6,07 (1H, s), 4,32 (2H, td, J = 13,2, 4,2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s).
Exemplo 318
Usando composto obtido no Exemplo 317 e iodeto de metila, pó branco de 3-{2-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-etoxifenil]oxazol-4-il}-1 -(3-metilpiridin-2-il)-propan- 1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,66-7,57 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,34- 7,30 (1H, m), 6,94 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,14 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,28 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 4,13 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 319
Usando composto obtido no Exemplo 317 e 2-bromopropano, pó branco de 3-{2-[3-(2,2-difluoroetóxi)-4-isopropoxifenil]oxazol-4-il}-1 -(3-metilpiridin-2-il)pro- pan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,65-7,57 (3H, m), 7,46 (1H, s), 7,34- 7,30 (1H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,12 (1H, tt, J = 54,6, 3,9 Hz), 4,62-4,54 (1H, m), 4,26 (2H, td, J = 12,9, 3,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,37 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 320
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 7 e ácido 2- difluorometoxibenzóico, pó branco de N-[2-(3-benzilóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilme- til]-2-difluorometoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 1.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,10 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,64-7,57 (3H, m), 7,51-7,45 (4H, m), 7,40-7,26 (4H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 9,0 Hz ), 6,59 (1H, t, J = 72,9 Hz), 5,20 (2H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,93 (3H, s).
Exemplo 321
Usando composto obtido no Exemplo 320, pó branco de 2-difluoro- metóxi-N-[2-(3-hidróxi-4-metoxifenil)oxazol- 4-ilmetil]-benzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 2.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,09 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64-7,45 (5H, m), 7,32 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 72,9 Hz), 5,77 (1H, s), 4,61 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,94 (3H, s).
Exemplo 322
Usando composto obtido no Exemplo 321 e brometo de alila, pó bran co de N-[2-(3-alilóxi-4-metoxifenil)- oxazol-4-ilmetil]-2-difluorometoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64-7,30 (6H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz ), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz ), 6,17-6,08 (1H, m), 5,45 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 10,5, 1,5 Hz), 4,70 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,62 (2H, t, J = 5,4 Hz), 3,93 (3H, s).
Exemplo 323
Usando composto obtido no Exemplo 321 e 2-bromopropano, pó branco de 2-difluorometóxi-N-[2-(3-isopropóxi-4-metoxifenil)oxazol-4-ilmetil] benzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,64-7,30 (6H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,70-4,61 (5H, m), 3,91 (3H, s), 1,39(6H,d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 324
Usando composto obtido no Exemplo 17 e 3-bromopentano, pó branco de N-{2-[3-(1-etilpropóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-ilmetil}-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,63-7,55 (4H, m), 7,32- 7,28 (1H, m), 6,92 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,28-4,20 (1H, m), 3,90 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,82-1,68 (4H, m), 0,99 (6H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 325
Usando composto obtido no Exemplo 2 e 3-bromopentano, pó branco de 2-etóxi-N-{2-[3-(1 -etilpropóxi)-4-metoxifenil]oxazol-4-ilmetil}benzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,57 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,62-7,56 (3H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96-6,91 (2H, m), 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,26-4,14 (3H, m), 3,90 (3H, s), 1,79-1,69 (4H, m), 1,49 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,00 (6H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 92
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 44, 2-[2-(3-ben- zilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]malonato de dimetila incolor oleoso foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 47.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48-7,22 (6H, m), 6,62 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 3,90 (1H, t, J = 7,5 Hz), 3,73 (6H, s), 3,20 (2H, t, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 93
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 92, 3-[2-(3-ben- zilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]propionato de metila oleoso amarelo pálido foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 48.
1H-RMN (CDCh) (: 7,71 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,48-7,31 (6H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,21 (2H, s), 3,70 (3H, s), 2,93 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,71 (2H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 326
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 93, 2-[2-(3-ben- zilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-(3-metilpiridin-2-il)-3-oxopropionato de metila incolor oleoso foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 100.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,67-7,30 (10H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,18 (2H, s), 4,11 (1H, t, J = 7,2 Hz), 3,65 (3H, s), 3,45-3,20 (2H, m), 2,60 (3H, s).
Exemplo 327
O composto obtido no Exemplo 326 foi usado e tratado seguindo o procedimento de Exemplo 125, seguido por tratamento de acordo com o procedimento de Exemplo 2, produzindo pó branco de 3-[2-(4-difluorometóxi-3-hidroxife- nil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) Ô: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,67-7,45 (4H, m), 7,33-7,30 (1H, m), 7,16 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 5,76 (1H, s), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s)
Exemplo 328
Uma quantidade de 0,15 do composto obtido no Exemplo 327 e 0,18 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno foi dissolvida em 3 ml de etanol, 0,15 g de (bromometil)ciclopropano foi então adicionado à solução obtida, e a mistura obtida foi aquecida e refluxada durante a noite. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional obtida, e extração de acetato de etila foi realizada. A camada or- gânica foi lavada duas vezes com água e concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol a 80% a- quoso, desse modo produzindo 42 mg de pó branco de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4- difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,60-7,53 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,68 (1H, t, J = 75,3 Hz), 3,95 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,37-1,25 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m).
Exemplo 329
Uma quantidade de 80 mg do composto obtido no Exemplo 327 e 0,09 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno foram dissolvidos em 2 ml de etanol, 80 mg de 1 -bromopropano foram então adicionados à solução obtida, e aquecidos e refluxados durante a noite. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional obtida, e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol a 80% aquoso, desse modo produzindo 25 mg de pó branco de 3-[2-(4-difluorometóxi-3-propoxifenil)oxazol-4-il]- 1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,61-7,53 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz ), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,87 (2H, td, J = 7,5, 6,6 Hz), 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 330
Uma quantidade de 0,15 g do composto obtido no Exemplo 327 e 0,18 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno foram dissolvidos em 3 ml de etanol, 0,15 g de brometo de alila foram então adicionados à solução obtida, e aquecimento e refluxo foram conduzidos durante 2 horas. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional obtida, e acetato de etila foi realizado. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, concentrada, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol a 80% aquoso, desse modo produzindo 70 mg de pó branco de 3-[2-(3-alilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan- 1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,62-7,56 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,50-7,31 (1H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 6,12-6,02 (1H, m), 5,46 (1H, dd, J = 17,4, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J = 10,8, 1,5 Hz), 4,68 (2H, d, J = 8,1 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s).
Exemplo 331
Uma quantidade de 80 mg do composto obtido no Exemplo 327 e 0,09 ml de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno foram dissolvidos em 2 ml de etanol, e 80 mg de 4-bromo-1-buteno foram então adicionados à solução obtida, e aquecimento e refluxo foram conduzidos durante a noite. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional obtida, e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol a 80% a- quoso, desse modo produzindo 22 mg de pó branco de 3-[2-(3-but-3-enilóxi-4- difluorometoxifenil)-oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,61-7,54 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 5,98-5,83 (1H, m), 5,24-5,12 (2H, m), 4,16 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,64-2,58 (5H, m).
Exemplo 332
Uma quantidade de 0,15 g do composto obtido no Exemplo 327 e 0,18 ml de DBU foi dissolvida em 3 ml de etanol, 0,15 g de 2-bromopropano foram então adicionados à solução obtida, e aquecimento e refluxo foram conduzidos durante a noite. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional, e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol a 80% aquoso, desse modo produzindo 70 mg de pó branco de 3-[2-(4-difluorometóxi-3-isopropoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan- 1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, dd, J = 4,8, 0,9 Hz), 7,63-7,53 (3H, m), 7,50 (1H, s), 7,35-7,31 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,73^,65 (1H, m), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 333
Usando composto obtido no Exemplo 327 e iodeto de etila, pó branco de 3-[2-(4-difluorometóxi-3-etoxifenil) oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 330.
1H-RMN (CDCh) (: 8,50 (1H, dd, J = 4,5, 1,2 Hz), 7,61-7,49 (4H, m), 7,35-7,30 (1H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,61 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,58 (3H, s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 334
Uma quantidade de 60 mg do composto obtido no Exemplo 229 e 0,2 ml de DBU foi dissolvida em 4 ml de etanol, 0,2 ml de iodeto de etila foram então adicionados à solução obtida, e aquecimento e refluxo foram conduzidos durante 2 horas. Após resfriamento, água foi adicionda à mistura reacional, e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol, desse modo produzindo 36 mg de pó branco de 3-[2-(4- difluorometóxi-3-etoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,60-7,34 (4H, m), 7,01-6,91 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,22-4,07 (4H, m), 3,43 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,50-1,40 (6H, m).
Exemplo 335
Uma quantidade de 0,15 g do composto obtido no Exemplo 229 e 0,17 ml de DBU foi dissolvida em 4 ml de etanol, 0,14 g de brometo de alila foram então adicionados à solução obtida, e aquecimento e refluxo foram conduzidos durante 2 horas. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional obtida, e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatogra- fia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol a 80% aquoso, desse modo produzindo 90 mg de pó branco de 3-[2-(3-alilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etoxifenil)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,62-7,56 (2H, m), 7,46-7,40 (2H, m), 7,22 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01 -6,92 (2H, m), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 6,15-6,00 (1H, m), 5,45 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 5,32 (1H, dd, J = 10,5, 1,5 Hz), 4,67 (2H, d, J = 8,1 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 336
Uma quantidade de 0,12 g do composto obtido no Exemplo 229 e 0,14 ml de DBU foi dissolvida em 3 ml de etanol, 0,12 g de (bromometil)ciclopropano foram então adicionados à solução obtida, e aquecimento e refluxo foram conduzidos durante a noite. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional obtida, e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol, desse modo produzindo 80 mg de pó branco de 3-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil) pro- pan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,59-7,54 (2H, m), 7,46-7,40 (2H, m), 7,21 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,01-6,95 (2H, m), 6,68 (1H, t, J = 75 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,95 (2H, d, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,34-1,28 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m).
Exemplo 337
Uma quantidade de 0,12 g do composto obtido no Exemplo 229 e 0,14 ml de DBU foi dissolvida em 3 ml de etanol, 0,12 g de 4-bromo-1-buteno foram então adicionados à solução obtida, e aquecimento e refluxo foram conduzidos durante a noite. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional obtida, e extrato de acetato de etila foi realizado. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol, desse modo produzindo 80 mg de pó branco de 3-[2-(3-but-3-enilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-l -(2-etoxifenil)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,61-7,54 (2H, m), 7,45-7,40 (2H, m), 7,20 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,00-6,92 (2H, m), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 5,97-5,83 (1H, m), 5,23-5,12 (2H, m), 4,18-4,10 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63-2,56 (4H, m), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 338
Usando composto obtido no Exemplo 97 e iodeto de etila, pó branco de N-[2-(4-difluorometóxi-3-etoxifenil)- oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,60 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,67-7,57 (4H, m), 7,33- 7,20 (2H, m), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 339
Usando composto obtido no Exemplo 97 e brometo de alila, N-[2-(3- alilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida sólido branco foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,60 (1H, br s), 8,40-8,39 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,65-7,58 (3H, m), 7,33-7,22 (3H, m), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 6,13-6,03 (1H, m), 5,50-5,32 (2H, m), 4,70-4,68 (2H, m), 4,60 (2H, d, J = 8,7 Hz), 2,76 (3H, s).
Exemplo 340
Usando composto obtido no Exemplo 97 e 1 -bromopropano, pó branco de N-[2-(4-difluorometóxi-3-propoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 7,8, Hz), 7,67-7,57 (4H, m), 7,33- 7,20 (2H, m), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 1,94-1,82 (2H, m), 1,07 (3H, t, J = 7,5 Hz).
Exemplo 341
Usando composto obtido no Exemplo 97 e 2-bromopropano, N-[2-(4- difluorometóxi-3-isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida sólido branco foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39-8,38 (1H, m), 7,67-7,57 (4H, m), 7,33-7,19 (2H, m), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,74-4,67 (1H, m), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 2,76 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 342
Usando composto obtido no Exemplo 97 e 3-bromopentano, N-{2-[4- difluorometóxi-3- (1-etilpropóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-3-metilpicolinamida incolor oleoso foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s), 8,40-8,38 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,63-7,55 (3H, m), 7,33-7,20 (3H, m), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,59 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,33 (1H, qt, J = 6,0 Hz), 2,76 (3H, s), 1,79-1,70 (4H, m), 0,98 (6H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 343
Usando composto obtido no Exemplo 97 e 4-bromo-1 -buteno, incolor oleoso N-[2-(3-but-3-enilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo 0 procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s), 8,40-8,38 (1H, m), 7,67 (1H, s), 7,64-7,58 (3H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 5,95-5,84 (1H, m), 5,23-5,13 (2H, m), 4,61-4,59 (2H, m), 4,18 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 2,64-2,58 (2H, m).
Exemplo 344
Usando composto obtido no Exemplo 97 e brometo de isobutila, incolor oleoso N-[2-(4-difluorometóxi-3-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,60 (1H, br s), 8,39 (1H, br s), 7,68 (1H, s), 7,62-7,57 (3H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,88 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,76 (3H, s), 2,19-2,04 (1H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,3 Hz).
Exemplo 345
Usando composto obtido no Exemplo 97 e (bromometil)ciclobutano, incolor oleoso N-[2-(3-ciclobutilmetóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metil picolinamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,60 (1H, br s), 8,40 (1H, br s), 7,68 (1H, s), 7,64-7,59 (3H, m), 7,33-7,20 (2H, m), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,08 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,89-2,76 (4H, m), 2,25-2,12 (2H, m), 2,04-1,92 (4H, m).
Exemplo 346
Usando composto obtido no Exemplo de Referencia 46 e acido 2-eto xibenzóico, pó branco de N-[2-(3-benzilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 96.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,68-7,61 (2H, m), 7,48-7,24 (7H, m), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 5,21 (2H, s), 4,63 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,18 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H,t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 347
Usando composto obtido no Exemplo 346, pó branco de N-[2-(4-diflu- orometóxi-3-hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 97.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,60 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,71-7,60 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,4,1,8 Hz), 7,46-7,39 (1H, m), 7,19 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,61 (1H, t, J = 73,2 Hz), 6,02 (1H, br s), 4,64 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 348
Uma quantidade de 80 mg do composto obtido no Exemplo 347 e 0,1 ml de DBU foi dissolvida em 2 ml de etanol, 80 mg de brometo de isobutila foram então adicionados à solução obtida, e aquecimento e refluxo foram conduzidos durante a noite. Após resfriamento, água foi adicionada à mistura reacional obtida, e extração de acetato de etila foi realizada. A camada orgânica foi lavada duas vezes com água, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel (n-hexano : acetato de etila = 3:1). Os cristais obtidos foram recristalizados de etanol a 80% aquoso, desse modo produzindo 30 mg de pó branco de N-[2-(4-difluorometóxi-3-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi- benzamida.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,54 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,66- 7,57 (2H, m), 7,45-7,39 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,87 (2H, d, J = 6,6 Hz), 2,17 (1H, qt, J = 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,07 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 349
Usando composto obtido no Exemplo 347 e iodeto de etila, pó branco de N-[2-(4-difluorometóxi-3-etoxifenil) oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,24-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,95 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,64 (1H, t, J = 75 Hz) 4,63 (1H, d, J = 5,1 Hz), 4,23-4,15 (4H, m), 1,52-1,46 (6H, m).
Exemplo 350
Usando composto obtido no Exemplo 347 e 1 -bromopropano, pó branco de N-[2-(4-difluorometóxi-3-propoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) (: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,64- 7,57 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,07 (2H, t, J = 6,6 Hz), 1,90 (2H, qt, J = 7,2, 6,6 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,08 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 351
Usando composto obtido no Exemplo 347 e brometo de alila, pó branco de N-[2-(3-alilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,55 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,68 (1H, s), 7,65- 7,60 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,25-7,23 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, t, J = 74,7 Hz), 6,10-6,03 (1H, m), 5,47 (1H, dd, J = 17,4,1,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 10,5, 1,5 Hz), 4,69 (2H, dt, J = 5,1, 1,5 Hz), 4,63 (2H, dd, J = 5,4,1,2 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 352
Usando composto obtido no Exemplo 347 e 2-bromopropano, pó branco de N-[2-(4-difluorometóxi-3-isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,57 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,65- 7,57 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,74-4,62 (3H, m), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 δHz), 1,40 (6H, d, J = 6,3 Hz).
Exemplo 353
Usando composto obtido no Exemplo 347 e (bromometil) ciclopropano, pó branco de N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,55 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,61 - 7,58 (2H, m), 7,46-7,39 (1H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,70 (1H, t, J = 75 Hz) 4,63 (2H, dd, J = 5,4, 0,9 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,35-1,30 (1H, m), 0,71 -0,64 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 354
Usando composto obtido no Exemplo 347 e 4-bromo-1-buteno, pó branco de N-[2-(3-but-3-enilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenza- mida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,64- 7,58 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,26-7,21 (1H, m), 7,08 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, t, J = 75 Hz), 5,92-5,86 (1H, m), 5,24-5,13 (2H, m), 4,64 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,22-4,14 (4H, m), 2,65-2,58 (2H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 355
Usando composto obtido no Exemplo 347 e 3-bromopentano, pó branco de N-{2-[4-difluorometóxi-3-(1 -etilpropóxi)fenil]oxazol-4-ilmetil}-2-etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,57 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,67 (1H, s), 7,63- 7,58 (2H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,07 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,33 (1H, qt, J = 6,0, 5,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,79-1,70 (4H, m), 1,49 (3H, t, J = 6,9 Hz), 0,99 (6H, t, J = 7,5 Hz). Exemplo de Referência 94
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 59 e clorodifluo- rometano, pó branco de 4-benzilóxi-3-difluorometoxibenzoato de etila foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 4.
1H-RMN (CDCh) (: 7,90-7,80 (2H, m), 7,45-7,30 (5H, m), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 74,4 Hz), 5,23 (2H, s), 4,35 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 95
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 94, pó branco de 2-(4-benzilóxi-3-difluorometoxifenil)-4-clorometiloxazol foi obtido seguindo os procedimentos de Exemplos de Referência 3 a 5.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,90-7,80 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,45-7,30 (5H, m), 7,06 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 5,20 (2H, s), 4,56 (2H, s).
Exemplo 356
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 95, pó branco de 3-{2-(3-difluorometóxi-4-hidroxifenil)oxazol-4-il}-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona foi obtido seguindo os procedimentos de Exemplos de Referência 92 e 93 e Exemplos 326 e 327.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,49 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,76-7,72 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,57 (1H, s), 7,37-7,30 (1H, m), 7,02 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s).
Exemplo 357
Usando composto obtido no Exemplo 356 e 2-bromopropano, pó branco de 3-[2-(3-difluorometóxi-4-isopropoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan- 1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,83-7,78 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 4,67-4,57 (1H, m), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (3H, s), 1,39 (6H, d, J = 6,0 Hz).
Exemplo 358
Usando composto obtido no Exemplo 356 e brometo de alila, pó branco de 3-[2-(4-alilóxi-3-difluorometoxi fenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpiridin-2-il)propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,84-7,80 (2H, m), 7,60-7,56 (1H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,34-7,30 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 6,10-6,00 (1H, m), 5,44 (1H, dd, J = 17,4, 1,5 Hz), 5,33 (1H, dd, J = 10,5, 1,5 Hz), 4,65 (2H, dt, J = 5,1, 1,5 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s).
Exemplo 359
Usando composto obtido no Exemplo 356 e 4-bromo-1 -buteno, pó branco de 3-[2-(4-but-3-enilóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il) propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 5,94-5,85 (1H, m), 5,23-5,12 (2H, m), 4,12 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,60 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,63-2,56 (5H, m).
Exemplo 360
Usando composto obtido no Exemplo 356 e (bromometil) ciclopropano, pó branco de 3-[2-(4-ciclopropilmetóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(3-metilpi- ridin-2-il)propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,83-7,79 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,46 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,98 (1H, d, J = 8,1 Hz ), 6,65 (1H, t, J = 75 Hz), 3,92 (2H, d, J = 7,2 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,33-1,27 (1H, m), 0,69-0,63 (2H, m), 0,40-0,34 (2H, m).
Exemplo 361
Usando composto obtido no Exemplo 356 e 1 -bromopropano, pó branco de 3-[2-(3-difluorometóxi-4-propoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 - ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,50 (1H, dd, J = 4,8,1,2 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,47 (1H, s), 7,43-7,30 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,03 (2H, t, J = 6,6 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (3H, s), 1,87 (2H, qt, J = 7,2 Hz), 1,06 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 362
Usando composto obtido no Exemplo 356 e iodeto de etila, pó branco de 3-[2-(3-difluorometóxi-4-etoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,50 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,84-7,78 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 (1H, s), 7,34-7,30 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz), 4,15 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,59 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,01 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,57 (3H, s), 1,47 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 363
O composto obtido no Exemplo de Referência 95 foi usado e tratado seguindo o procedimento de Exemplo 228, seguido por tratamento de acordo com o procedimento de Exemplo 229, produzindo pó branco de 3-[2-(3-difluorometóxi-4- hidroxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etoxifenil)propan-1 -ona.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,80-7,75 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,46-7,40 (2H, m), 7,22-6,69 (3H, m), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 5,91 (1H, br s), 4,14 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,48 (3H, t, J = 7,2 Hz).
Exemplo 364
Usando composto obtido no Exemplo 363 e 4-bromo-1-buteno, pó branco de 3-[2-(4-but-3-enilóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil) pro- pan-1 -ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,84-7,79 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,01-6,92 (3H, m), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 5,91-5,85 (1H, m), 5,23-5,12 (2H, m), 4,18-4,09 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,60 (2H, m), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 365
Usando composto obtido no Exemplo 363 e brometo de alila, pó branco de 3-[2-(4-alilóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,83-7,79 (2H, m), 7,70 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,46-7,39 (2H, m), 7,02-6,92 (3H, m), 6,60 (1H, t, J = 74,7 Hz), 6,06-6,00 (1H, m), 5,47-5,30 (2H, m), 4,66-4,63 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,42 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,99 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 366
Usando composto obtido no Exemplo 363 e iodeto de etila, pó branco de 3-[2-(3-difluorometóxi-4-etoxifenil) oxazol-4-il]-1-(2-etoxifenil)propan-1-ona foi obtido seguindo o procedimento de E- xemplo 3.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,84-7,80 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,45-7,39 (2H, m), 7,00-6,91 (3H, m), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz) 4,18-4,10 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,99 (2H, t, J = 7,5 Hz), 1,50-1,44 (6H, m). Exemplo de Referência 96
O composto obtido no Exemplo de Referência 95 foi usado e tratado seguindo o procedimento de Exemplo de Referência 45, seguido por tratamento de acordo com o procedimento de Exemplo de Referência 46, produção de um [2-(4- benzilóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]metilamina oleoso amarelo pálido foi obtida. 1H-RMN (CDCh) δ: 7,89-7,82 (2H, m), 7,61 (1H, s), 7,56-7,31 (5H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,62 (1H, t, J = 75 Hz), 5,19 (2H, s), 3,83 (2H, s).
Exemplo 367
O composto obtido no Exemplo de Referência 96 foi usado e tratado seguindo o procedimento de Exemplo 96, seguido por tratamento de acordo com o procedimento de Exemplo 97, produzindo pó branco de N-[2-(3-difluorometóxi-4- hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,59 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,79-7,76 (2H, m), 7,63- 7,58 (2H, m), 7,37-7,28 (1H, m), 7,07 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 6,16 (1H, s), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,76 (3H, s).
Exemplo 368
Usando composto obtido no Exemplo 367 e brometo de alila, pó branco de N-[2-(4-alilóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 98.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,60 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,60-7,57 (1H, m), 7,33-7,29 (1H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 6,10-5,99 (1H, m), 5,55 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 5,34 (1H, dd, J = 10,5, 1,5 Hz), 4,65 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,58 (2H, d, J = 5,4 Hz), 2,76 (3H, s).
Exemplo 369
Usando composto obtido no Exemplo 367 e (bromometil)ciclobutano, pó branco de N-[2-(4-ciclobutil metóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 98.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, brs), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,87-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33-7,29 (2H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,03 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,90-2,82 (1H, m), 2,76 (3H, s), 2,22-2,13 (2H, m), 2,00-1,84 (4H, m).
Exemplo 370
Usando composto obtido no Exemplo 367 e brometo de isobutila, pó branco de N-[2-(3-difluorometóxi-4-isobutoxi fenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo o procedimento de E- xemplo 98.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,60-7,57 (1H, m), 7,33-7,28 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,81 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 2,22-2,09 (1H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,6 Hz).
Exemplo 371
Usando composto obtido no Exemplo 367 e 4-bromo-1-buteno, pó branco de N-[2-(4-but-3-enilóxi-3-difluorometoxi fenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo 0 procedimento de E- xemplo 98.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,59 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,88-7,83 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,60-7,57 (1H, m), 7,33-7,29 (1H, m), 7,01 (1H, d, J = 8,4 Hz ), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 5,94-5,83 (1H, m), 5,24-5,12 (2H, m), 4,59 (1H, d, J = 5,4 Hz), 4,13 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,76 (3H, s), 2,63-2,57 (2H, m).
Exemplo 372
Usando composto obtido no Exemplo 367 e (bromometil) ciclopropano, pó branco de N-[2-(4-ciclopropil metóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 98.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,86-7,83 (2H, m), 7,65 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,33-7,28 (1H, m), 7,00 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,66 (1H, t, J = 75 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,4 Hz), 3,93 (2H, d, J = 6,9 Hz), 2,76 (3H, s), 1,33-1,24 (1H, m), 0,70-0,64 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m)
Exemplo 373
O composto obtido no Exemplo de Referência 96 foi usado e tratado seguindo o procedimento de Exemplo 96, seguido por tratamento de acordo com o procedimento de Exemplo 97, produzindo pó branco de N-[2-(3-difluorometóxi-4- hidroxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida.
1H-RMN (CDCh) (: 8,59 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 7,81-7,78 (2H, m), 7,63 (1H, s), 7,46-7,40 (1H, m), 7,11-7,05 (2H, m), 6,96 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,62 (1H, 5 t, J = 75 Hz), 5,87 (1H, brs), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H,t,J=6,9 Hz).
Exemplo 374
Usando composto obtido no Exemplo 373 e 2-bromopropano, pó bran co de N-[2-(3-difluorometóxi-4-isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi 10 obtido seguindo 0 procedimento de Exemplo 98.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,60 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,85-7,82 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-7,01 (2H, m), 6,95 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,71-4,61 (5H, m), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,51 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,40 (6H, d, J = 6,9 Hz).
Exemplo 375
Usando composto obtido no Exemplo 373 e (bromometil) ciclopropano, pó branco de N-[2-(4-ciclopropilmetóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxi- benzamida foi obtido seguindo 0 procedimento de Exemplo 98.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,59 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 2,1 Hz), 7,85-7,82 (2H, m), 20 7,64 (1H, s), 7,45-7,39 (1H, m), 7,09-6,94 (3H, m), 6,66 (1H, t, J = 75 Hz), 4,62 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,34-1,24 (1H, m), 0,71 -0,64 (2H, m), 0,41 -0,35 (2H, m).
Exemplo 376
Usando composto obtido no Exemplo 373 e 1 -bromopropano, pó bran- co de N-[2-(3-difluorometóxi-4-propoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 98.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,60 (1H, brs), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,87-7,83 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,42 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,09-6,85 (3H, m), 6,35 (1H, t, J = 75 Hz), 4,62 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,6 Hz), 4,04 (2H, t, J = 6,0 Hz), 1,91-1,84 (2H, 30 m), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,07 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 377
Usando composto obtido no Exemplo 373 e brometo de alila, pó bran co de N-[2-(4-alilóxi-3-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obti- do seguindo o procedimento de Exemplo 98.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,60 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,86-7,83 (2H, m), 7,64 (1H, s), 7,42 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,10-6,97 (3H, m), 6,61 (1H, t, J = 75 Hz), 6,07- 6,01 (1H, m), 5,49-5,32 (2H, m), 4,68-4,61 (4H, m), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 97
Usando 3,4-diidroxibenzoato de etila e clorodifluorometano, pó branco de 3,4-bis-difluorometoxibenzoato de etila foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 4.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,00-7,90 (2H, m), 7,31 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,60 (1H, t, J = 72,9 Hz), 6,57 (1H, t, J = 72,9 Hz), 4,39 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,40 (3H, t, J = 7,2 Hz). Exemplo de Referência 98
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 97, pó branco de 2-(3,4-bis-difluorometoxifenil)-4-clorometiloxazol foi obtido seguindo os procedimen- tos de Exemplos de Referência 3 a 5.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,95-7,90 (2H, m), 7,73 (1H, s), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 72,9 Hz), 6,59 (1H, t, J = 72,9 Hz), 4,57 (2H, s).
Exemplo 378
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 98, pó branco de 3-[2-(3,4-bis-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(2-etoxifenil)propan-1 -ona foi obtido seguindo 0 procedimento de Exemplo 190.
1H-RMN (CDCh) δ: 7,89-7,84 (2H, m), 7,71 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,48-7,41 (2H, m), 7,32 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,01 -6,93 (2H, m), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 6,57 (1H, t, J = 75 Hz), 4,14 (2H, q, J = 6,9 Hz), 3,43 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,00 (2H, t, J = 6,9 Hz), 1,48 (3H, t, J = 6,9 Hz). Exemplo de Referência 99
O composto obtido no Exemplo de Referência 98 foi usado e tratado seguindo 0 procedimento de Exemplo de Referência 45, seguido por tratamento de acordo com o procedimento de Exemplo de Referência 46, produzindo uma [2-(3,4- bis-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-metilamina oleosa amarelo pálido.
1H-RMN (CDCI3) δ: 7,92-7,88 (2H, m), 7,58 (1H, s), 7,34 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 3,85 (2H, s).
Exemplo 379
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 99, pó branco de N-[2-(3,4-bis-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido se- guindo o procedimento de Exemplo 96.
1H-RMN (CDCb) δ: 8,61 (1H, br s), 8,40 (1H, dd, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,93-7,88 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,58-7,31 (2H, m), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 4,60 (2H, dd, J = 6,0,1,2 Hz), 2,77 (3H, s).
Exemplo 380
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 99, pó branco de N-[2-(3,4-bis-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obtido seguin- do o procedimento de Exemplo 1.
1H-RMN (CDCI3) δ: 8,59 (1H, br s), 8,23 (1H, dd, J = 7,5, 1,8 Hz), 7,94-7,88 (2H, m), 7,70 (1H, s), 7,46-7,33 (2H, m), 7,07 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,60 (1H, t, J = 75 Hz), 6,59 (1H, t, J = 75 Hz), 4,63 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 381
Usando composto obtido no Exemplo de Referência 98, pó branco de 3-[2-(3,4-bis-difluorometoxifenil)oxazol-4-il]-1 -(3-metilpiridin-2-il)propan-1 -ona foi ob- tido seguindo o procedimento de Exemplo 356.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,51 (1H, brs), 7,88-7,85 (2H, m), 7,59 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,35-7,30 (2H, m), 6,58 (1H, t, J = 75 Hz), 6,57 (1H, t, J = 75 Hz), 3,60 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,02 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s).
Exemplo 382
Usando composto obtido no Exemplo 347 e o composto obtido no E- xemplo de Referência 85, pó branco de N-{2-[4-difluorometóxi-3-(2,2-difluoro- etóxi)fenil]-oxazol-4-ilmetil}-2-etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,55 (1H, brs), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,71-7,65 (3H, m), 7,46-7,41 (1H, m), 7,29 (1H, s), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,59 (1H, t, J = 74,1 Hz), 6,15 (1H, tt, J = 54,9, 4,2 Hz) 4,64 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,32 (2H, td, J = 12,9, 4,2 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz) 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 383
Usando composto obtido no Exemplo 347 e 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano, pó branco de N-{2-[4-difluorometóxi-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenil]-oxazol-4-ilmetil}-2- etoxibenzamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,75-7,68 (3H, m), 7,46-7,40 (1H, m), 7,30 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,60 (1H, t, J = 74,1 Hz), 4,63 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,49 (2H, q, J = 8,1 Hz), 4,20 (2H, q, J = 6,9 Hz) 1,50 (3H, t, J = 6,9 Hz).
Exemplo 384
Usando composto obtido no Exemplo 17 e 2-bromopropano, incolor oleoso N-[2-(4-metóxi-3-isopropoxifenil) oxazol-4-ilmetil]-3-metilpicolinamida foi obtido seguindo o procedimento de Exemplo 19.
2 H-RMN (CDCh) δ: 8,58 (1H, br s), 8,39 (1H, dd, J = 4,8, 1,2 Hz), 7,63-7,57 (4H, m), 7,33-7,28 (1H, m), 6,93 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,68 (1H, sept., J = 6,3 Hz), 4,59 (2H, d, J = 5,7 Hz), 3,89 (3H, s), 2,76 (3H, s), 1,41 (6H, d, J = 6,3 Hz)
Exemplo 385
Usando composto obtido no Exemplo 347 e (bromometil)ciclobutano, pó branco de N-[2-(3-Ciclobutilmetoxi -4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2-etoxibenzamida foi obtido seguindo o proce- dimento de Exemplo 348.
1H-RMN (CDCh) δ: 8,56 (1H, br s), 8,24 (1H, dd, J = 7,8,1,8 Hz), 7,67-7,58 (3H, m), 7,50-7,40 (1H, m), 7,23 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,08 (1H, t, J = 8,1 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,63 (1H, t, J = 75 Hz), 4,64 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,19 (2H, q, J = 6,9 Hz), 4,08 (2H, d, J = 6,6 Hz) 2,86-2,82 (1H, m), 2,19-2,12 (2H, m), 2,04-1,87 (4H, m), 1,50 (3H,t, J = 6,9 Hz)
As Estruturas Químicas dos compostos obtidos acima nos Exemplos de Referência e Exemplos são mostrados abaixo nas Tabelas 1 a 40. Tabela 1
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Exemplo Teste 1
Teste de avaliação da atividade inibidora de fosfodiesterase(PDE)4
(1) Preparação de plasmídeo em larga escala
O plasmídeo contendo genes (HPDE4D) codificando para cDNA de PDE4D3 humano (armazenado em Otsuka America Pharmaceutical, Inc., Mariland Research Laboratories) foi transformado em E coli, cultivado em uma larga escala, e purificado usando um EndoFree~ Plasmid Maxi Kit (Qiagen).
(2) Abundante expressão e purificação de PDE4D
Células COS-7 derivadas de rins de macaco verde africano foram cultivadas por passagem em meios D-MEM contendo 100 unidades/ml penicilina, 100 ng/ml estreptomicina, e 10 % FBS. As células foram transfectadas com o plasmídeo preparado em (1) acima usando Lipofectamina^ 2000 (a seguir referido como "LF2000", Invitrogen), seguindo o protocolo do fabricante. As células COS-7 foram inoculadas em um prato de cultura de 10 cm no dia anterior de modo a ficar 90 % confluente no dia de transfecção. Pratos de cultura, cada qual contendo uma solução de plasmídeo (solução A) em que 24 pg de plasmídeo foram diluídos em 1,5 ml Meio de Soro Reduzido Opti-MEM I (Invitrogen) e uma solução de LF2000 (solução B) em que 60 pl de LF2000 foram diluídos em 1,5 ml Meio de Soro Reduzido Opti- MEM I foram separadamente deixados descansar durante 5 minutos em temperatura ambiente. Soluções A e B foram então misturadas e a mistura foi deixada descansar durante 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi adicionada às células cultivadas, e incubada a 37 °C (5 % de CO2) durante a noite. No dia seguinte, o meio foi substituído, e a mistura foi também incubada durante a noite para colher as células da seguinte maneira. As células foram lavadas com PBS (Sigma) uma vez, e 10 ml de uma solução de Tripsina-EDTA (Sigma) foram adicionados a cada prato de cultura. Após a solução ser distribuída em cada dos pratos de cultura, as células foram destacadas, e os pratos foram deixados descansar durante cerca de 5 minutos a 37 °C. As células destacadas dos prato foram suspensas em meios, coletadas em tubos centrífugos, e centrifugadas a 1200 rpm durante 5 minutos a 4 °C, e os sobrenadantes foram removidos. As células foram ainda lavadas com PBS, e armazenadas a -80 °C. Tampão KHEM (100 mM Hepes, 50 mM KCI, 10 mM EGTA, 1,92 mM MgCI2, pH 7,4) contendo 1 mM de DTT, 1 pg/ml de antipaína, 1 jjg/ml de aprotinina, 1 pg/ml de leupeptina, 1 pg/ml de pepstatina A, 157 pg/ml de benzamidina, e 120 pg/ml de Pefabloc SC foi adicionado às células armazenadas, e os conteúdos foram movidos para um homogeneizador de vidro para ser homogei- zado sobre gelo. A suspensão celular foi centrifugada a 1000 rpm durante 5 minutos a 4 °C, e o sobrenadante foi também centrifugado a 14000 rpm durante uma hora. Após centrifugação, o sobrenadante foi distribuído em novostubos como soluções de enzima PDE4D, e armazenado em um congelador.
(3) Determinação de relação de diluição de soluções de enzima PDE4D.
As soluções de enzima PDE4D preparadas em (2) acima foram dissolvidas em 20 mM de solução de Tris-HCI (pH 7,4) para fornecer diluições de 10-, 25-, 50-, 100-, 200-, 400-, e 800-vezes das soluções de enzima. As atividades de PDE4D foram avaliadas de acordo com (4) abaixo. A percentagem de cAMP caata- lizado para o cAMP total foi calculada, e uma tal diluição, em que a percentagem foi entre 10% e 30%, foi adotada no estudo inibitório abaixo.
(4) Avaliação de atividade inibitória de PDE4D
As quantidades necessárias de compostos teste foram pesadas, e 100 % de dimetilsulfóxido (DMSO) foram adicionados também para ajustar a concentração para 10 mM. As soluções foram armazenadas em um congelador como soluções de matéria prima de cada composto teste. Após ser descongeladas qundo requerido, as soluções foram diluídas 20-vezes com 100% de DMSO para fornecer uma concentração de 500 pM. Além disso, diluições seriais de 10-vezes foram feitas com 100% de DMSO para preparar compostos teste de diferentes concentrações. 2 pl de soluções contendo um de cada dos compostos tesste foram separadamente adicionados em tubos de 1,2 ml em que 23 pl de 20 mM de Tris-HCI (pH 7,4) foram colocados antecipadamente. 25 pl de uma solução de enzima PDE4D em uma relação ideal determinada em (3) acima foram adicionados sobre gelo a cada dos tubos, e 50 pl de uma solução de substrato contendo 2 pM[3H]cAMP preparada por diluição com 20 mM de Tris-HCI (pH 7,4) contendo 10 mM de MgCI2 foram adicionados também. A concentração final de DMSO em um líquido de reação foi de 2%. Após misturação, a mistura foi incubada durante 10 minutos a 30°C. Na conclusão da incubação, os tubos foram colocados em um banho contendo água em ebulição durante 3 minutos, e a reação foi interrompida. Após resfriar os tubos em gelo, 25 pl de solução de 0,2 mg/ml de veneno de cobra foram adicionados também, e após misturação, a mistura foi incubada durante 10 minutos a 30 °C. Na conclusão da incubação, 0,4 ml de uma solução de Dowex 1 x 8 resina preparada em uma solução de EtOH:H2O (1:1) foi adicionado também. Após misturação, os tubos foram deixados descansar em temperatura ambiente durante pelo menos uma hora. 50 pl do sobrenadante em um de cada dos tubos foram movidos para uma das cavidades de uma placa topCount, e a placa foi secada durante a noite. A radioatividade 3H (cpm) foi medida usando um TopCount®.
Os valores de IC50 (concentração que produziu 50% de inibição de hi-drólise do substrato) para os compostos de teste foram determinados com o pacote estatístico Excel (Microsoft Excel 2000 SR-1) usando a função de análise de regressão.
Os resultdos são mostrados na Tabela 41. A tabela demonstra que os compostos representados pela Fórmula (I) têm importantes atividades inibitórias de PDE4.
Nas fórmulas estruturais mostradas na seguinte tabela, -Me é um gru- po metila, -Et é um grupo etila, -OMe é um grupo metóxi, -OEt é um grupo etóxi, SMe é um grupo metiltio.
Tabela 41
Figure img0055
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Exemplo Teste 2 Avaliação da atividade inibidora sobre a produção de TNF-a
A atividade inibidora de produção de TNF-a foi avaliada de acordo com 5 os seguintes testes. (1) Isolamento de células mononucleares de sangue periférico de ca mundongo. Células mononucleares foram isoladas de sangue heparinizado obtido de camundongos BALB/c machos (Charles River Laboratories, Japão) por centrifu- gação gradiente de densidade usando Lympholyte-M (Cedarlane Laboratories). O número de células viáveis nas células mononucleares de sangue periférico foi con- tado usando corante azul tripano, e preparado em meio de cultura celular (Meio RPM11640 contendo 10 % FCS) para 1,25 x 106 células/ml. (2) Indução de produção de TNF-α Os composto teste foram dissolvidos em DMSO, e as soluções de composto teste foram diluíddas para uso em meios de cultura celular. 20 pl de solu- ções de composto teste de diferentes concentrações e 160 pl de suspensões celu- lares mononucleares de sangue periférico foram colocados em uma placa de 96 cavidades, e cultivados durante 30 minutos. 20 pl (concentração final 1 pg/ml) de lipopolissacarídeo (LPS) derivados de E. coli (serotipo 055.B5) foram adicionados também para induzir a produção de TNF-α. As misturas foram então cultivadas a 37 °C durante 5 horas, e o sobrenadante de cultura foi removido de cada cavidade. (3) Avaliação de concentração de TNF-α As concentrações de TNF-a nos sobrenadantes de cultura foram avali- adas por ELISA (OptEIA Set Mouse TNF-α, BD Pharmingen). Os valores de ICco (concentração que produziu 50% de inibição de produção de TNF-α) para os com- postos teste foram determinados com o pacote estatístico Excel (Microsoft Excel 2000 SR-1) usando a função de análise de regressão. Os resultados são mostrados na Tabela 42. Tabela 42
Figure img0067

Claims (13)

1. Composto de oxazol, caracterizado pelo fato de que é representado pela Fórmula (1)
Figure img0068
em que R1 é um grupo fenila tendo dois substituintes selecionados dos se- guintes (1-2), (1-3), (1-4) e (1-5): (1-2) grupos Ci-6 alcóxi não-substituídos ou substituídos por ha- logênio, (1-3) grupos C2-6 alquenilóxi, (1-4) grupos C2-6 alquinilóxi, e (1-5) grupos ciclo C3-8 alquil C1-6 alcóxi; R2 é um grupo fenila ou um grupo piridila, cada qual pode ter 1 a 2 substi- tuintes selecionados dos seguintes (2-2), (2-3), (2-4) e (2-5): (2-2) grupos C1-6 alcóxi não-substituídos ou substituídos por ha- logênio, (2-3) grupos C1-6 alquila não-substituídos ou substituídos por ha- logênio, (2-4) grupos C2-6 alquenilóxi, e (2-5) átomos de halogênio; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1 - em que A1 é um grupo C1-6 alquileno, e Y1 é -C(=O)- ou -C(=O)-N(R3)- em que R3 é um átomo hidrogênio; ou um sal do mesmo.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo fenila substituído no anel fenila com dois grupos C1-6 alcóxi, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo C1-6 alcóxi e um grupo ciclo C3-8 alquil C-i-e alcóxi, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo Ci-6 alcóxi e um grupo Ci-6 alcóxi substituído por halogênio, um grupo fenila substituído no grupo fenila com um grupo Ci e alcóxi e um grupo C2-6 alquenilóxi, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo C1-6 alcóxi substituído por halogênio e um grupo ciclo C3-8 al- quil C1-6 alcóxi, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo C1-6 alcóxi substituído por halogênio e um grupo C2-6 alquenilóxi, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com dois grupos C1-6 alcóxi substituído por halogênio; R2 é um grupo C1-6 alcoxifenila, um grupo C2-6 alqueniloxifenila, um grupo C1-6 alcoxifenila substituído por halogênio, um grupo C1-6 alquilpiri- dila, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo C1-6 alcóxi e um átomo de halogênio; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1- em que A1 é um grupo C1-4 alquileno, e Y1 é -C(=O)- ou -C(=O)-N(R3)- em que R3 é um átomo hidrogênio.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo fenila substituído no anel fenila com dois grupos C1-6 alcóxi, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo C1-6 alcóxi e um grupo ciclo C3-8 alquil C1-6 alcóxi, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo C1-6 alcóxi e um grupo C1-6 alcóxi substituído por halogênio, um grupo fenila substituído no grupo fenila com um grupo C1-6 alcóxi e um grupo C2-6 alquenilóxi, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo C1-6 alcóxi substituído por halogênio e um grupo ciclo C3-8 al- quil C1-6 alcóxi, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo C1-6 alcóxi substituído por halogênio e um grupo C2-6 alquenilóxi, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com dois grupos C1-6 alcóxi inferior substituí- do por halogênio; R2 é um grupo C1-6 alcoxifenila, um grupo C2-6 alquenilóxi fenila, um grupo C1-6 alcoxifenila substituído por halogênio, um grupo C1-6 alquilpiri- dila, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo Ci-6 alcóxi e um átomo de halogênio; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (i) -Y1-A1- em que A1 é um grupo C-M alquileno, e Y1é -C(=O)-.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo Ci-6 alcóxi e um grupo Ci-6 alcóxi substituído por halogênio, um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo Ci-6 alcóxi substituído por halogênio e um grupo ciclo C3-8 alquil C1-6 alcóxi, ou um grupo fenila substituído no anel fenila com um grupo C1-6 alcóxi substituído por halogênio e um grupo C2-6 alquenilóxi; R2 é um grupo C1-6 alcoxifenila ou um grupo C1-6 alquilpiridila in- ferior; e W é um grupo divalente representado pela Fórmula (i): Fórmula (I) -Y1-A1- em que A1 é um grupo C-M alquileno, e Y1 é -C(=O)-N(R3)- em que R3 é um átomo hidrogênio.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, ou sal deste, ca- racterizado pelo fato de ser selecionado do grupo que consiste nos seguin- tes compostos: N-[2-(4-difluorometóxi-3-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3- metilpicolinamida, N-[2-(3-ciclobutilmetóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-3- metilpicolinamida, N-[2-(4-difluorometóxi-3-isobutoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- etoxibenzamida, N-[2-(4-difluorometóxi-3-etoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- etoxibenzamida, N-[2-(3-alilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- etoxibenzamida, N-[2-(4-difluorometóxi-3-isopropoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- etoxibenzamida, N-[2-(3-ciclopropilmetóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- etoxibenzamida, e N-[2-(3-but-3-enilóxi-4-difluorometoxifenil)oxazol-4-ilmetil]-2- etoxibenzamida.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal como definido em qualquer uma das reivin- dicações 1 a 5, como um ingrediente ativo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
7. Composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças me- diadas por fosfodiesterase 4 e/ou mediadas por fator-alfa de necrose de tu- mor, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
8. Composição farmacêutica para tratar ou prevenir dermatite atópica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5.
9. Processo para produzir uma composição farmacêutica, o pro- cesso sendo caracterizado pelo fato de que compreende misturar o compos- to ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, com um veículo farmaceuticamente aceitável.
10. Uso do composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser como um fármaco.
11. Uso do composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser como um inibidor de fos- fodiesterase 4 e/ou inibidor de produção de fator-alfa de necrose de tumor.
12. Processo para produzir um composto de oxazol representado pela Fórmula (1):
Figure img0069
em que R1, R2 e W são iguais ao definido na reivindicação 1, ou um sal des- te, o processo sendo caracterizado pelo fato de que compreende uma rea- ção de um composto representado pela Fórmula (2):
Figure img0070
em que R2 e W são iguais ao definido acima, e X é um átomo de halogênio, 5 ou um sal deste, com um composto representado pela Fórmula (3):
Figure img0071
em que R1 é igual ao definido acima, ou um sal deste.
13.Uso de um composto ou sal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para tratar ou prevenir doenças mediadas por 10 fosfodiesterase 4 e/ou mediadas por fator-alfa de necrose de tumor.
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