CN102234231A - 1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1,4-二酮类化合物、其制备方法及其用途 - Google Patents
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1，4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、其制备方法和用途以及包含该化合物的药物组合物。该类化合物经蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制实验表明，该类化合物具有良好的PTP1B抑制活性，可以用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说，本发明涉及1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1，4-二酮化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其制备方法，其在制备蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂中的用途以及包含该化合物的药物组合物。该类化合物或包含该化合物的药物组合物作为高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂可用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症。
背景技术
糖尿病是一组由遗传和环境因素相互作用而引起的临床综合症，以体内的胰岛素缺乏或胰岛素敏感性降低为特征的一种代谢性疾病。机体因此无法控制糖、蛋白质及脂肪代谢，引起糖、蛋白、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱。其临床基本特征是长期高血糖。久病可引起多个系统损害，病情严重和应激时可发生急性代谢紊乱如酮症酸中毒等。在糖尿病人群中发生冠心病、缺铁性或出血性脑血管病、失明、肢端坏疽等严重并发症的比率均明显高于非糖尿病人群。糖尿病是现代疾病中的杀手，其对人体的危害仅次于癌症和心血管疾病，已成为严重威胁人类健康的一种疾病。根据WHO统计，在2000年全世界糖尿病患者的数量已高达1.71亿，预计到2030年，糖尿病患者的数量将上升为3.66亿。
目前一般将糖尿病分为两类，I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)与II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病，MDDM)。
I型糖尿病患病人数占糖尿病患病人数的10％左右。I型糖尿病是由于第6对染色体短臂上的HLA-D基因决定了遗传易感性，对环境因素，特别是病毒感染或化学毒性物质刺激的反应异常，直接或间接通过自身免疫反应，引起胰岛β细胞破坏，以致胰岛素分泌不足。临床特点是起病急，多食、多尿、多饮、体重减轻等症状较明显，必须依赖胰岛素治疗维持生命。
II型糖尿病患病人数占糖尿病患病人数的90％以上。II型糖尿病也有很强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性，发病机制多样而复杂，病人间存在较大差异。II型糖尿病的特征是胰岛素敏感组织如骨骼肌、肝、脂肪组织对胰岛素作用的抵抗。胰岛素通过与其受体胞外α亚单位结合激活受体胞内β亚单位内在的酪氨酸激酶活性，导致调节结构域中关键的酪氨酸残基自身磷酸化，从而激活胰岛素受体酪氨酸激酶活性，胰岛素受体酪氨酸激酶再通过磷酸化其底物将信号传递下去。
蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTPases)在平衡该通路中相关蛋白酪氨酸磷酸化水平中起着重要的调节作用。PTPases作用于该通路中多个环节，例如将自身磷酸化活化的胰岛素受体(IR)去磷酸化，从而降低受体激酶活性，或将诸如胰岛素受体底物1(IRS-1)、胰岛素受体底物2(IRS-2)、Shc等胰岛素受体的底物中蛋白酪氨酸残基去磷酸化，从而负调控胰岛素受体作用后的细胞通路。特定PTPases和胰岛素通路中酪氨酸激酶间酶活性的不平衡可能是引起II型糖尿病胰岛素抵抗的原因。
PTPases包括一大家族跨膜(受体型)和胞内(非受体型)酶，参与调控一系列重要生命过程。虽然多种PTPases在胰岛素敏感的组织中有表达，如跨膜的CD45和LAR-PTPase等。目前的研究主要集中在LAR-PTPase、SHPTP-2和PTP1B。PTP1B是最早被纯化和确定生物学特性的PTPase，全长大约50KD，早期研究证明能在体外有效地将胰岛素受体去磷酸化，研究表明，PTP1B直接与激活的IR相互作用，在体外实验中也对IRS-1显示最高的选择性活性，大鼠成纤维细胞中过度表达的PTP1B能明显降低配体诱导的IR磷酸化水平，用腺病毒介导基因转染的方法，在胰岛素靶向组织骨骼肌和肝组织的模型细胞L6肌细胞和Fao细胞中过度表达PTP1B能明显抑制胰岛素诱导的IR和IRS-1的酪氨酸磷酸化，从而显著抑制IRS-1和PI3激酶P85亚单位复合物的形成以及Akt、MAPK的磷酸化水平[Egawa K.，et al.J.Biol.Chem.276(13)，10207-10211]。PTP1B的过度表达对基本的、中等的及最大量胰岛素诱导的葡萄糖转运无影响，对转运的EC50胰岛素浓度也没有影响。这些研究证明PTP1B能够负调控胰岛素信号转导通路并主要作用于胰岛素受体。
PTP1B基因敲除的小鼠实验提供了更为重要的证据。Elchebly等报道[Elchebly M.，etal.Science，283，1544-1548]，运用同源重组的方法产生的PTP1B基因敲除的小鼠，生长正常，有生殖力，对胰岛素敏感性显著增强，而且这一增强作用与肝脏和骨骼肌中胰岛素受体及胰岛素受体底物1磷酸化水平的增强相关。同时，PTP1B基因敲除的小鼠对食物诱导的体重增加也有抵抗作用。Klaman等[Klaman L.D.，et al.Molecular andCellular Biology，20(15)，5479-5489]进一步发现PTP1B基因敲除的小鼠对食物诱导的体重增加有抵抗作用，是由于脂肪细胞体积的减少，而脂肪细胞的数量并不改变。PTP1B基因敲除的小鼠基本代谢水平和总体能量消耗升高更加有力地证明了PTPIB在胰岛素敏感性、能量消耗和脂肪储存方面的重要作用，从而更加确信了它是治疗II型糖尿病和肥胖症的一个潜在药物作用靶点。
近年来，PTP1B选择性抑制剂的研究取得了一定的进展，但大多数为肽类或类肽类磷酸模拟物，虽然这些肽类及类肽类抑制剂具有较强的抑制活性及一定的选择性，但它们大都含有磷酸基团，酸性大，进入细胞能力差，很难成为药物候选化合物。美国雅培公司利用核磁技术筛选出与PTP1B催化核心区域结合较弱的先导化合物，然后将该化合物连接一个与第二结合区域选择性结合的片断，大大提高了活性和选择性[J.Med.Chem.2003，46，3437-3440，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14(2004)5543-5546]。
二酮酸类化合物及其二聚体类化合物被报道有HIV-1整合酶抑制活性[WO 1999050245A1，J.Med.Chem.2004.47.2561]。二酮酸类化合物末端有羧酸集团，PTP1B催化核心区域是一个磷酸结合区域，通过我们的结构修饰成为具有细胞内活性的新型PTP1B抑制剂。
发明内容
发明目的
本发明的目的是寻找一类具有全新结构的、具有高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B抑制剂作用的化合物——1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1，4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供本发明提供的化合物的制备方法。
本发明的再一个目的是提供1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1，4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐作为高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂在医药领域中的应用，该类化合物可以用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症。
本发明的又一个目的是提供一种包含本发明提供的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐的药物组合物。
技术方案
为了实现上述目的，本发明提供了如下述结构式I所示的1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1，4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐：
其中，
A为(1)苯环，(2)8到10个碳稠合成的双碳环，其中与酮基相连的是苯环，另一个为饱和的或者不饱和的环，(3)8到10个原子稠合成的杂环，其含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，其中与酮基相连的是苯环或杂芳环，另一个为饱和的或者不饱和的杂环，或者(4)含有选自N、O和S中的1-3个杂原子的五元或六元杂芳环，A优选为苯环、吲哚、苯并咪唑、萘环或喹啉，更优选为苯环、吲哚或喹啉；
R1和R2可以彼此相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基、C1-C6烷基氧基、C6-C10芳基氧基、C5-C10芳香性杂环基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氧基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基氧基或氨基，其中所述氨基可以非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基，C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基和C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基或C5-C10芳香性杂环基含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，所述C6-C10芳基或C5-C10芳香性杂环基可以非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳基氧基中的1-3个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基可以非必需地被1-2个C5-C10芳香性杂环基所取代，R1和R2各自独立地优选为卤素、硝基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氨基、C1-C20酰胺基、C1-C20磺酰胺基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氨基或C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基，取代位置优选为2-位、3-位或4-位，R1和R2各自独立地更优选为C6-C10芳基甲基、C6-C10芳基甲基氧基或C6-C10芳基甲基氨基或C1-C20酰胺基，取代位置更优选为苯环的3-位；
R3为羟基或环丙氨基；
R4为(1)羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、C5-C10芳香性杂环基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氧基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基氧基或氨基，其中所述氨基可以非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基和C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基或C5-C10芳香性杂环基含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，所述C6-C10芳基或C5-C10芳香性杂环基可以非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳基氧基中的1-3个取代基所取代，或者(2)
其中X和Y可以相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，X和Y所在的环为：由C原子以及选自N和O之一的一种原子共3-8个原子组成的脂肪杂环，其中含有1-3个N或O原子，且X、Y可以在环内也可以在环外(如氨基哌啶、1，6-环己二胺或哌嗪)，所述杂环可以非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C6-C10芳基氧基、C6-C10芳基、C1-C6酰胺基和C1-C6磺酰胺基中的1-3个取代基所取代，R4优选为羟基、氨基、C3-C8环烷基氨基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氨基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氧基、哌嗪、4-氨基哌啶、4-羟基哌啶、1，4-环己二胺或托烷胺，更优选为羟基、环丙氨基或C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氨基；
其中R5为C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基磺酰基或4-(C6-C10芳基)-2，4-二氧-丁酰基，其中所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基或C6-C10芳基磺酰基可以非必需地被选自C2-C8烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C6-C10芳基取代的C2-C8烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基、C3-C7饱和杂环基、C1-C6酰胺基、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基和氰基中的1-3个取代基所取代，其中所述氨基可以非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基和C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，其中所述C6-C10芳基和C5-C10芳香性杂环基可以非必需地被选自羟基、羧基和氨基中的1-2个取代基所取代，R5优选为C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、4-(C6-C10芳基)-2，4-二氧-丁酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基或C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基。
在上述技术方案中，A优选为苯环，本发明提供的化合物的结构如下述结构式II所示：
其中R1、R2、R3和R4的定义如同各取代基在结构式I中所定义的。
在本发明中，特别优选的具体化合物为本发明实施例制备的化合物。具体为：
化合物1-1、 化合物1-2、
化合物2-1、 化合物2-2、
化合物2-3、 化合物2-4、
化合物2-5、 化合物2-6、
化合物2-7、 化合物2-8、
化合物2-9、 化合物2-10、
化合物2-11、 化合物2-12、
化合物2-13、 化合物2-14、
化合物2-15、 化合物2-16、
化合物2-17、 化合物2-18、
化合物2-19、 化合物2-20、
化合物2-21、 化合物2-22、
化合物2-23、 化合物2-24、
化合物2-25、 化合物3-1、
化合物3-2、 化合物3-3、
化合物3-4、 化合物3-5、
化合物3-6、 化合物3-7、
化合物3-8、 化合物3-9、
化合物4-1、 化合物4-2、
化合物4-3、 化合物4-4、
化合物4-5、 化合物4-6、
化合物4-7、 化合物4-8、
化合物4-9、 化合物4-10、
化合物4-11、 化合物4-12、
化合物4-13、 化合物4-14、
化合物5-1、 化合物5-2、
化合物5-3、 化合物5-4、
化合物5-5、 化合物5-6、
化合物5-7、 化合物6-1、
化合物6-2、 化合物6-3、
化合物6-4、 化合物6-5或
化合物6-6。
本发明的另一个技术方案提供了结构式I所示化合物的制备方法，该方法通过以下反应图解实现：
并且包括以下步骤：
步骤(a)：芳基酮与草酸二甲酯、草酸二乙酯或草酸甲酯叔丁酯在碱性条件下生成化合物系列1，其中碱性条件所使用的碱可以为有机碱或无机碱，包括甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾，所用溶剂为甲苯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或其中任意两种的混合溶剂，在-78℃至室温下进行反应；
步骤(b)：化合物系列1在碱性条件下水解得到化合物系列2，其中碱性条件所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，水解所使用的溶剂为甲醇、四氢呋喃/甲醇、乙二醇二甲醚/甲醇或甲苯/甲醇，在室温下进行反应；和
步骤(c)：化合物系列2与含有R3和R4结构的胺或醇在有机碱三乙胺或二异丙乙基胺以及缩合剂的存在下，在0℃至室温下发生缩合反应生成化合物系列3，4，5，6，其中缩合剂选自EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基丙胺)碳二亚胺盐酸盐)/HOBT(1-羟基苯并三唑)、HBTU(苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐)/HOBT、EDCI/HOAt(N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑)和EDCI/HBTU中，缩合反应所使用的溶剂为二甲基甲酰胺或四氢呋喃/二甲基甲酰胺，
其中R1、R2、R3和R4的定义如同各取代基在结构式I中所定义的。
本发明的又一个技术方案提供了1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1，4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐作为高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂在制备用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症的药物中的用途。
本发明的另一个技术方案提供了一种包含治疗有效量的一种或多种结构式I所示化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐的用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症的药物组合物，该组合物可以包含一定量制剂学上允许的赋形剂。
有益效果
本发明提供的1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1，4-二酮类化合物具有以下优点：
1.结构式I所示化合物在一定剂量范围内能有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B；
2.含有治疗有效量的结构式I所示化合物的药物组合物，能够有效地治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症；
3.包含治疗有效量的结构式I所示化合物和制剂学上允许的赋形剂的药物组合物同样能起到上述1和2中的效果。
附图说明
图1为表现本发明的化合物2-6、3-4、4-13和4-14的细胞内活性影响的示意图，图1A为表现化合物2-6和3-4在HepG2细胞中对胰岛素介导的胰岛素受体磷酸化的活性影响的示意图，图1B为表现化合物4-13和4-14在HepG2细胞中对胰岛素介导的胰岛素受体磷酸化的活性影响的示意图，图1C为表现化合物3-4在HepG2细胞中对胰岛素介导的胰岛素受体磷酸化的浓度依赖影响的示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但不限制本发明。
实验仪器
熔点用Buchi-510毛细管法测定，温度未经校正。1H-NMR光谱数据测量使用VarianMercury-300MHz或Varian Mercury-400MHz核磁共振仪，质谱EI-MS用Finnigan MAT95质谱仪，ESI-MS使用Finnigan LCQ Deca质谱仪测定。元素分析使用Vario EL测定仪。部分化合物的纯度测定采用双溶剂系统分析型高效液相进行分析：溶剂系统1：A：0.05％TFA水溶液；B：0.05％TFA的95％CH3CN溶液；溶剂系统2：A：0.05％TFA水溶液；C：0.05％TFA的CH3OH溶液。柱子型号为：Vydac C18column(10x250mm)。254nm紫外检测器。
实施例1：4-[3-(2-氟-苄基)-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-1)
步骤1：4-[3-(2-氟-苄基)-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸甲酯(化合物1-1)的制备
在氮气保护下，向一干燥反应瓶中加入甲醇钠(2.91g，53.95mmol)及45mL无水甲苯，冷却至0℃，将草酸二甲酯(3.18g，26.97mmol)及1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮(2.461g，10.79mmol)的乙二醇二甲醚溶液45mL缓慢滴加至上述体系中，0℃下搅拌0.5小时，逐渐升温至60℃，搅拌过夜，上述体系用1N的HCl溶液淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和盐水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩得2.066g黄色油状化合物1-1，直接用于下一步反应。
Mp：58-59℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87-7.82(m，2H)，7.47-7.40(m，2H)，7.23-7.21(m，1H)，7.19-7.13(m，1H)，7.14-7.03(m，2H)，7.05(s，1H)，4.07(s，2H)，3.94(s，3H).EI-MS(M/Z，％)：314(M+，8.0)，255(100.0)，213(58.0)，185(10.0)，165(18.0)，IR(film)：3121，1726，1625，1585，1266，1235cm-1.
步骤2：4-[3-(2-氟-苄基)-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-1)的制备
将步骤1所得2.066g粗品化合物1-1溶于40mL四氢呋喃/甲醇(1∶1)混合溶剂中，室温条件下，滴加1N的氢氧化钠溶液40mL，室温下搅拌1小时，上述体系用乙醚萃取，水相用2N的HCl溶液调pH值至1～2，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和的NaHCO3溶液洗，饱和盐水洗，无水Na2SO4干燥。浓缩，残渣用石油醚/二氯甲烷重结晶纯化，得1.179g淡黄色絮状固体化合物2-1，两步收率53.35％。
Mp：117～118℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88-7.84(m，2H)，7.49-7.42(m，2H)，7.25-7.17(m，2H)，7.15(s，1H)，7.10-7.04(m，2H)，4.08(s，2H)，EI-MS(M/Z，％)：300(M+，12.5)，255(100)，213(30.0)，183(18.0)，165(26.0)，109(70.0).
实施例2：4-[3-苄氧基苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸甲酯(化合物1-2)的制备
除了采用化合物1-[3-苄氧基)苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1步骤1相同的方法制得淡黄色粉末化合物1-2(87％)。
Mp：70-71℃，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ15.22(br，1H)，7.61-7.59(m，2H)，7.47-7.34(m，5H)，7.25-7.21(m，2H)，7.08(s，1H)，5.14(s，2H)，3.96(s，3H).EI-MS(M/Z)：312(M+).分子式C18H16O5的元素分析数据：计算值C 69.22，H 5.16，实测值C 69.18，H5.19.
实施例3：4-[3-苄氧基苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-2)的制备
除了采用化合物4-(3-苄氧基苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸甲酯代替实施例1步骤2的4-[3-(2-氟-苄基)-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸甲酯之外，采用与实施例1步骤2中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-2(75.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.61-7.59(m，2H)，7.47-7.34(m，6H)，7.25-7.21(m，1H)，7.15(s，1H)，5.14(s，2H)，EI-MS(M/Z)：298(M+).分子式C11H14O5的元素分析数据：计算值C 68.45，H 4.73，实测值C 68.52，H 4.38.
实施例4：4-[4-硝基苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-3)的制备
除了采用化合物1-(4-硝基苯基)乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得黄色粉末化合物2-3(75.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.37(d，2H，J＝9.6Hz)，8.17(d，2H，J＝8.7Hz)，7.21(s，1H).EI-MS(M/Z)：237(M+).分子式C10H7NO6·0.6H2O·0.4CH3OH的元素分析数据：计算值C 47.90，H 3.79，N 5.37，实测值C 47.97，H 3.60，N 4.90.
实施例5：4-[2-氟苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-4)的制备
除了采用化合物1-(2-氟苯基)乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得白色粉末化合物2-4(86.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.00-7.95(m，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.21-7.18(m，2H).EI-MS(m/z，％)：210(M+，4.0)，165(100.0)，123(64.0).分子式C10H7FO4的元素分析数据：计算值C 57.15，H 3.36，实测值C 57.21，H 3.36.
实施例6：4-[3-(4-正戊基二环[2.2.2]辛烷-1-碳酰胺基)苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-5)的制备
除了采用化合物N-(3-乙酰基苯基)-4-戊基双环[2.2.2]辛烷-1-碳酰胺代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得白色粉末化合物2-5(79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.14(s，1H)，7.83(d，1H，J＝7.8Hz)，7.73(d，1H，J＝7.8Hz)，7.46(m，2H)，7.15(s，1H)，1.89-1.85(m，6H)，1.49-1.45(m，6H)，1.31-1.13(m，8H)，0.88(t，3H，J＝7.1Hz).EI-MS(M/Z，％)：413(M+)，341(36.0)，179(100.0).分子式C24H31NO5的元素分析数据：计算值C 69.71，H 7.56，N 3.39，实测值C 68.01，H 5.21，N4.02.
实施例7：4-[3-N，N’-二苄基氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-6)的制备
除了采用化合物1-[3-(二苄基氨基)-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得黄色粉末化合物2-6(89％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.27-7.24(m，14H)，4.68(s，4H)，EI-MS(M/Z)：315(M-72)+.分子式C11H14O5的元素分析数据：计算值C 68.45，H 4.73，实测值C 68.52，H4.38.
实施例8：4-[3-N，N’-二(4-羧基-苄基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-7)的制备
除了采用化合物1-[3-(二(4-羧基苄基)氨基)-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-7(81.8％)。
Mp：126-127℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(m，4H)，7.42-7.06(m，7H)，6.74(m，1H)，4.78(s，4H).ESI-MS m/z：计算值474.45，实测值474.37(M-H)-，476.29(M+H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝25.2min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝22.5min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例9：4-[3-N-(4-羧基-苄基)-N’-苄基氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-8)的制备
除了采用化合物1-[3-(N-(4-羧基-苄基)-N’-苄基)氨基-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-8(72.4％)。
Mp：122-123℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.10(m，2H)，6.60-6.40(m，10H)，6.10(m，1H)，4.05(s，2H)，3.99(s，2H).EI-MS m/z：计算值431，实测值431(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝24.6min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝22.4min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例10：4-[3-N，N’-二(3-甲氧基-苄基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-9)的制备
除了采用化合物1-[3-(二(4-甲氧基苄基)氨基)-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-9(69.8％)。
Mp：95-96℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，1H)，7.30-6.77(m，11H)，4.66(s，4H)，3.75(s，6H).ESI-MS m/z：计算值447.48，实测值446.38(M-H)+，448.33(M+H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝26.6min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度98％)；或tR＝24.2min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例11：4-[3-(N-(3-甲氧基苄基)-N’-苄基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-10)的制备
除了采用化合物1-[3-(N-(3-甲氧基苄基)-N’-苄基氨基)-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-10(72.4％)。
Mp：100-101℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.31(m，5H)，7.23(s，2H)，7.02-6.79(m，5H)，4.71(s，2H)，4.68(s，2H)，3.77(s，3H).ESI-MS m/z：计算值417.45，实测值416.37(M-H)+，418.32(M+H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝27.0min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝22.4min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例12：4-[3-N，N’-二(3-硝基-苄基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-11)的制备
除了采用化合物1-[3-双(3-硝基苄基)-氨基)-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-11(80.7％)。
Mp：105-106℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.38-7.27(m，3H)，7.23(m，1H)，6.95-6.78(m，8H)，5.30(s，1H)，4.68(s，4H).EI-MS m/z：计算值477，实测值477(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝24.1min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝20.5min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例13：4-[3-N-(3-硝基-苄基)-N’-苄基氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-12)的制备
除了采用化合物1-[3-(N-(3-硝基-苄基)-N’-苄基-氨基)-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-12(84.3％)。
Mp：99-100℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.27(m，6H)，7.23(m，3H)，6.95-6.80(m，4H)，4.71(s，2H)，4.68(s，2H).EI-MS m/z：计算值432，实测值432(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝25.2min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝22.9min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例14：4-[3-N，N’-二(2-氟-苄基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-13)的制备
除了采用化合物1-[3-(二(2-氟-苄基)氨基)-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-13(73.7％)。
Mp：134-135℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35-7.26(m，8H)，7.19-7.04(m，4H)，6.94(m，1H)，4.76(s，2H)，4.72(s，2H).EI-MS m/z：计算值405，实测值405(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝23.6min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝20.7min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例15：4-[3-N-(2-氟-苄基)-N’-苄基氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-14)的制备
除了采用化合物1-[3-(N-(2-氟-苄基)-N’-苄基)氨基-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-14(82.4％)。
Mp：139-141℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，4H)，7.19-7.05(m，7H)，6.94(m，1H)，4.76(s，4H).EI-MS m/z：计算值423，实测值423(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝22.4min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝22.5min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例16：4-[3-N，N’-二(4-氟-苄基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-15)的制备
除了采用化合物1-[3-二(4-氟-苄基)氨基-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-15(79.3％)。
Mp：75-76℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34-7.28(m，3H)，7.22-7.17(m，4H)，7.06-7.03(m，4H)，7.00(m，1H)，6.94(m，1H)，4.65(s，4H).EI-MS m/z：计算值423，实测值423(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝24.2min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝26.9min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例17：4-[3-N-(4-氟-苄基)-N’-苄基氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-16)的制备
除了采用化合物1-[3-(N-(4-氟-苄基)-N’-苄基)氨基-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-16(77.5％)。
Mp：70-71℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.35(m，2H)，7.30(t，4H，J＝7.8Hz)，7.24-7.18(m，4H)，7.03(m，2H)，6.95(m，1H)4.69(s，2H)，4.67(s，2H).EI-MS m/z：计算值405，实测值405(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝25.0min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝24.1min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例18：4-[3-N，N’-二(2，6-二氟-苄基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-17)的制备
除了采用化合物1-[3-(二(2，6-二氟-苄基)氨基-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-17(78.9％)。
Mp：129-130℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.46(m，1H)，7.24(t，3H，J＝6.3Hz)，7.16(m，1H)，7.08(s，1H)，6.89(t，4H，J＝8.1Hz)，4.08(s，4H).EI-MS m/z：计算值459，实测值459(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝26.2min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝24.9min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例19：4-[3-N，N’-二(α-萘亚甲基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-18)的制备
除了采用化合物1-[3-(二(α-萘亚甲基)氨基-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色粉末化合物2-18(83.3％)。
Mp：115-11℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(m，4H，)7.81(d，2H，J＝7.8Hz)，7.54-7.51(m，4H)，7.48-7.39(m，5H)，7.32-7.26(m，2H)，7.02(s，1H)，6.94(m，1H)，5.25(s，4H).ESI-MS m/z：计算值487.18，实测值486.40(M-H)+，488.35(M+H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝27.8min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝25.4min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例20：4-[3-N-苄基氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-19)的制备
除了采用化合物1-(3-苄基氨基-苯基)乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色固体化合物2-19(96.5％)。
Mp：110-112℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73(s，3H)，7.44(m，2H)，7.32(m，3H)，7.16(m，1H)，6.92(m，1H)，5.30(s，1H)，4.54(s，2H)，3.99(s，3H).ESI-MS m/z：计算值377.1，实测值376.0(M-H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝25.6min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝23.3min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例21：4-[3-N-(β-3-甲氧基萘亚甲基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-20)的制备
除了采用化合物1-[3-(β-3-甲氧基萘亚甲基氨基)-苯基]乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色固体化合物2-20(87.4％)。
Mp：107-108℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.27(m，7H)，7.09(s，1H)，6.87(m，1H)，4.39(s，2H).ESI-MS m/z：计算值297.1，实测值296.0(M-H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝24.2min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝21.7min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例22：4-[3-N-金刚烷乙酰胺基]苯基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(化合物2-21)的制备
步骤1：3-N-金刚烷乙酰胺基-苯乙酮
将金刚烷乙酸(485mg，2.5mmol)溶于二氯甲烷中，依次加入EDCI(576mg，3mmol)、Et3N(0.42mL，3mmol)和HOAt(408mg，3mmol)，室温下搅拌0.5小时后加入间氨基苯乙酮(405mg，3mmol)，升温至回流，待原料反应完后加水稀释，水层用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和盐水洗，无水Na2SO4干燥，旋干，快速柱层析(PE∶EA＝3∶1)得到题述的无色胶状化合物658mg(84.6％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.95(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.45(m，1H)，2.61(s，3H)，2.13(s，2H)，1.99(s，3H)，1.69(br，12H).
步骤2：(Z)-N-环丙基4-(环丙氨基)-4-(3-金刚烷乙酰基氨基)苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酰胺
除了采用化合物3-N-金刚烷乙酰胺基-苯乙酮代替实施例1步骤1的1-[3-(2-氟-苄基)-苯基]乙酮之外，采用与实施例1中相同的方法制得淡黄色固体化合物2-21(96.7％)。
Mp：130-131℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.02(s，1H)，7.94(d，1H，J＝8.7Hz)，7.67(d，1H，J＝8.7Hz)，7.45(m，1H)，2.13(s，2H)，1.99(m，3H)，1.79(br，12H).ESI-MS m/z：计算值383.4，实测值382.1(M-H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝25.8min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝24.3min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例23：(Z)-2-羟基-4-(1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸(化合物2-22)的制备
3-乙酰基吲哚(1mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)溶液中，于-78℃、氮气保护下慢慢滴加LiHMDS(六甲基二硅基胺基锂)溶液(1N，THF溶液，1.5mL)，该温度下搅拌30分钟，然后加入草酸二乙酯。反应体系在-78℃下继续搅拌30分钟，升温至室温，搅拌6小时，然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。反应溶液用二氯甲烷萃取(20mLx 3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥，旋干，快速柱层析(PE∶EA＝4∶1)纯化，得到(Z)-2-羟基-4-(1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸乙酯(84.6％)。然后按照实施例1中步骤2的同样方法，除了用(Z)-2-羟基-4-(1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酸乙酯代替实施例中4-[3-(2-氟-苄基)-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸甲酯，采用与实施例1中步骤2相同的方法制得白色固体2-22(产率47％)。
1H-NMR：δ8.39(d，1H)，7.86～7.9(dd，1H)，7.46～7.51(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.17(s，1H)，6.7(s，1H).ESI-MS m/z：计算值231.05，实测值232.5(M+H)+.
实施例24：(Z)-2-羟基-4-氧-4-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)丁-2-烯酸(化合物2-23)的制备
除了采用化合物1-(2-苯基-1H-吲哚-5-基)乙酮代替实施例23的3-乙酰基吲哚之外，采用与实施例23中相同的方法制得淡黄色固体化合物2-23(两步总产率50％)。
1H-NMR：δ8.3(s，1H)，7.85(d，1H)，7.6～7.65(m，2H)，7.4～7.5(m，3H)，7.4(d，1H)，7.18(s，1H)，6.86(s，1H).ESI-MS m/z：计算值307.08，实测值308.1(M+H)+.
实施例25：(Z)-4-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸(化合物2-24)的制备
除了采用化合物1-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基)乙酮代替实施例23的3-乙酰基吲哚之外，采用与实施例23中相同的方法制得白色固体化合物2-24(两步总产率42％)。
1H-NMR：δ8.3(dd，1H)，7.95(s，1H)，7.3～7.4(m，3H)，7.05(dd，2H)，7.2(dd，2H)，6.84(s，1H)，5.35(s，2H).ESI-MS m/z：计算值339.09，实测值340.1(M+H)+.
实施例26：(Z)-2-羟基-4-(1H-吲哚-5-基)-4-氧丁-2-烯酸(化合物2-25)的制备
除了采用化合物1-(1H-吲哚-5-基)乙酮代替实施例23的3-乙酰基吲哚之外，采用与实施例23中相同的方法制得白色固体化合物2-25(两步总产率37％)。
1H-NMR：δ8.39(d，1H)，7.86～7.9(dd，1H)，7.46～7.51(dd，1H)，7.3(d，1H)，7.17(s，1H)，6.7(s，1H).ESI-MS m/z：计算值231.05，实测值232.5(M+H)+.
实施例27：4-[3-(2-氟-苄基)-苯基]-N-(3-{4-[3-(2-氟-苄基)-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酰胺基}-丙基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酰胺(3-1)的制备
将化合物2-1(0.15g，0.2mmol)和EDCI(0.101g，0.525mmol)，HOBT(0.071g，0.525mmol)溶于1.5mL无水四氢呋喃，0℃下搅拌15分钟，向上述体系中滴加1，3-丙二胺(0.25mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液1mL，自然升温至室温，搅拌2.5小时后，将反应混合物倒入冰水中，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩。柱层析(二氯甲烷/甲醇＝60∶1)纯化，得淡黄色粉末化合物3-1(收率68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88-7.84(m，6H)，7.44-7.38(m，4H)，7.21(s，1H)，7.24-7.13(m，3H)，7.09-7.02(m，3H)，4.06(s，4H)，3.47(q，4H，J＝6.42Hz)，1.84(m，2H).HR-ESI-MS calcd for C37H32O6N2F2(M+Na)+：661.2126，实测值：661.2105.分子式C37H32O6N2F2的元素分析数据：计算值C 69.58，H 5.05，N 4.39，实测值C 69.58，H 5.13，N 4.24.
实施例28：4-[3-(2-氟-苄基)-苯基]-N-(6-{4-[3-(2-氟-苄基)-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酰胺基}-己基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酰胺(3-2)的制备
除了采用化合物1，6-己二胺代替实施例27中的1，3-丙二胺之外，采用与实施例27中相同的方法制得淡黄色粉末化合物3-2(收率70％)。
Mp：134-135℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87-7.82(m，4H)，7.44-7.38(m，4H)，7.19(s，2H)，7.27-7.13(m，5H)，7.09-7.02(m，3H)，4.06(s，4H)，3.39(q，4H，J＝6.73Hz)，1.63-1.60(m，4H)，1.43-1.40(m，4H).ESI-MS(M/Z，％)：681.3(M+H+，9.0)，703.4(M+Na+，100).HR-ESI-MS计算值C40H38O6N2F2(M+Na)+：703.2596，实测值：703.2577.分子式C40H38O6N2F2的元素分析数据：计算值C 70.57，H 5.63，N 4.12，实测值C 70.50，H 5.60，N 4.08.
实施例29：4-(3-苄氧-苯基)-N-{4-[4-(3-苄氧-苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酰胺基]-环己基}-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酰胺(化合物3-3)的制备
除了采用化合物1-(3-苄氧苯基)乙酮和1，4-环己二胺代替实施例27中的1-(3-(2-氟-苄基)-苯基)乙酮和1，3-丙二胺之外，采用与实施例27中相同的方法制得白色固体化合物3-3(收率68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ15.6(br，2H)，7.61(m，4H)，7.45-7.35(m，12H)，7.21-7.19(m，4H)，7.07(d，2H，J＝8.4Hz)，5.13(s，4H)，3.88(s，2H)，2.13(m，4H)，1.45(m，4H).EI-MS(M/Z，％)：674(M+，2.0)，422(16.0)，394(45.0)，91(100.0).分子式C40H38N2O8·0.5H2O·2CH3OH的元素分析数据：计算值C 67.46，H 6.33，N 3.75，实测值C68.27，H 7.36，N 3.28.
实施例30：(2Z，2′Z)-4，4′-(哌嗪-1，4-二基)双(1-(3-(苄氧)苯基)-3-羟基丁-2-烯-1，4-二酮)(化合物3-4)的制备
除了采用化合物1-(3-苄氧苯基)乙酮和哌嗪代替实施例27中的1-(3-(2-氟-苄基)-苯基)乙酮和1，3-丙二胺之外，采用与实施例27中相同的方法制得灰色固体化合物3-4(90％)。
1H NMR(CDCl3)：δ7.55-7.34(m，16H)，7.20-7.16(m，2H)，5.12(s，4H)，3.78(s，8H)，ESI-MS m/z：646.2(M)+，分子式(C38H34O8N2)的元素分析数据：计算值C 70.58，H 5.30，N4.33，实测值C 70.42，H 5.10，N 4.18.
实施例31：(2Z，2′Z)-N，N′-(环己烷-1，4-二基)双(2-羟基-4-氧-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-烯酰胺)(化合物3-5)的制备
除了采用化合物1-(4-三氟甲基)苯基乙酮和1，4-环己二胺代替实施例27中的1-(3-(2-氟-苄基)-苯基)乙酮和1，3-丙二胺之外，采用与实施例27中相同的方法制得白色固体化合物3-5(90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.22(m，2H)，8.10(m，4H)，7.76(m，6H)，3.90(m，2H)，2.13(m，4H)，1.47(m，4H).EI-MS(M/Z，)：598(M+).HR-EIMS calcd for C28H24N2F6O6：598.1539，实测值：598.1538
实施例32：(2Z，2′Z)-4，4′-(哌嗪-1，4-二基)双(3-羟基1-(4-(三氟甲基)苯基)-丁-2-烯-1，4-二酮)(化合物3-6)的制备
除了采用化合物1-(4-三氟甲基)苯基乙酮和哌嗪代替实施例27中的1-(3-(2-氟-苄基)-苯基)乙酮和1，3-丙二胺之外，采用与实施例27中相同的方法制得白色固体化合物3-6(70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.03(m，4H)，7.75(d，4H，J＝7.9Hz)，6.71(s，1H)，6.70(s，1H)，3.78(m，8H)，EI-MS(M/Z，％)：570(M+，2.0)，HR-EIMS计算值C26H20N2F6O6：570.1226，实测值570.1238.
实施例33：(2Z，2′Z)-4，4′-(哌嗪-1，4-二基)双(1-(3-(2-氟-苄基)-苯基)-3-羟基丁-2-烯-1，4-二酮)(化合物3-7)的制备
除了采用化合物1-(3-(2-氟-苄基)苯基)乙酮和哌嗪代替实施例27中的1-(3-(2-氟-苄基)-苯基)乙酮和1，3-丙二胺之外，采用与实施例27中相同的方法制得砖红色固体化合物3-7(65.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79-7.76(m，4H)，7.44-7.38(m，4H)，7.25-7.19(m，2H)，7.17-7.13(m，2H)，7.09-7.03(m，4H)，6.61(s，2H)，4.05(s，4H)，3.78-3.73(m，8H).ESI-MS(M/Z，％)：651.1(M++H，100)，674.2(M++Na，12.0).HR-ESI-MS calcd for C38H32O6N2F2+Na：673.2122，实测值673.2123.分子式C38H32O6N2F2的元素分析数据：计算值C 70.14，H 4.96，N 4.31，实测值C 69.91，H 4.80，N 3.91.
实施例34：(2Z，2′Z)-4，4′-(哌嗪-1，4-二基)双(1-(3-(二苄基氨基)苯基)-3-羟基丁-2-烯-1，4-二酮)(化合物3-8)的制备
除了采用化合物1-(3-(二苄基氨基)苯基)乙酮和哌嗪代替实施例27中的1-(3-(2-氟-苄基)-苯基)乙酮和1，3-丙二胺之外，采用与实施例27中相同的方法制得黄色粉末化合物3-8(22.3％)。
Mp：105-106℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.31(m，10H)，7.28-7.24(m，10H)，7.22(m，6H)，6.91(d，2H，J＝6.9Hz)，6.47(s，2H)，4.69(s，8H)，3.70(m，8H).ESI-MS m/z：计算值824.9，实测值823.2(M-H)+，863.3(M+K)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝28.7min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝24.1min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例35：(2Z，2′Z)-4，4′-(哌嗪-1，4-二基)双(1-(3-(N-3-甲氧基-苄基
萘甲基)-苯基-3-羟基丁-2-烯-1，4-二酮)(化合物3-9)的制备
除了采用化合物1-(3-(N-3-甲氧基-苄基
萘甲基)苯基乙酮和哌嗪代替实施例27中的1-(3-(2-氟-苄基)-苯基)乙酮和1，3-丙二胺之外，采用与实施例27中相同的方法制得橙黄色粉末化合物3-9(28.7％)。
Mp：113-114℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-7.78(m，8H)，7.64-7.30(m，22H)，6.90-6.80(m，8H)，6.13(s，4H)，4.73(s，4H)，3.92(s，6H)，3.66-3.64(m，8H).ESI-MS m/z：计算值985.1，实测值1008.3(M+Na)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝20.79min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝18.51min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例36：(Z)-2-羟基-6-(4-(4-(2-羟基-4-(3-((3-甲氧苄基)(萘-1-基甲基)氨基)苯基)-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)苯甲酸甲酯(化合物4-1)的制备
步骤1：2-羟基-6-(4-(哌嗪-1-基)丁氧基)苯甲酸甲酯(化合物4-1-5)
a)MeOH，H2SO4，回流，60％；b)BnBr，K2CO3，丙酮，54％；c)1，4-二溴丁烷，K2CO3，DMF，r.t.85％；d)N-Boc-哌嗪，Et3N，THF，回流，91％；e)TFA，DCM，98.2％；f)H2，10％Pd/C，MeOH，85.1％
将2，6-二羟基苯甲酸(5.000g，32.40mmol)溶于甲醇(13mL)中，加浓硫酸(1.3mL)回流36个小时后回升至室温，加2N HCl调节PH值到2～3，乙醚萃取，用饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(PE∶EA＝10∶1)得到白色固体2，6-二羟基苯甲酸甲酯6.538g(60.0％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.08(s，3H)，6.470(d，1H)，6.50(d，1H)，7.32(t，1H，J＝8.1Hz).
将2，6-二羟基苯甲酸甲酯(316mg，1.88mmoL)溶于乙腈(30mL)中，加K2CO3(691mg，5mmol)，抽真空后加溴苄(0.15mL，1.25mmol)，室温搅拌过夜，次日早加1N盐酸水溶液调至酸性，乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(PE∶EA＝20∶1)得到淡黄色固体4-1-1(263mg，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ3.95(s，3H)，5.13(s，2H)，6.48(m，1H)，6.62(m，1H)，7.37(m，2H)7.41(m，2H)，7.48(m，2H).
将化合物4-1-1(63mg，0.24mmol)溶于DMF中，加K2CO3(52mg，0.38mmol)及1，4-二溴丙烷(58μL，0.49mmol)，升温至80℃反应24小时后，加2N HCl调pH值至2～3，二氯甲烷萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(PE∶EA＝10∶1)淡黄色胶状化合物4-1-2(80mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.92(m，2H)，2.03(m，2H)，3.48(t，J＝6.3Hz)，3.89(s，3H)，4,03(m，2H)，5.12(s，2H)，6.54(m，2H)，7.38(m，6H).
将化合物4-1-2(249mg，0.63mmol)溶于重蒸后的THF中，加入单Boc保护的哌嗪(236mg，1.27mmol)和Et3N(0.3mL，1.89mmol)，回流，16小时后，加2N HCl调pH值至酸性，乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(DCM∶MeOH＝10∶1)淡黄色胶状化合物4-1-3(285mg，91％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.86(m，4H)，2.80(m，4H)，3.43(m，4H)，3.71(m，2H)，3.89(s，3H)，4.03(m，2H)，5.12(s，2H)，6.54(m，2H)，7.38(m，6H).
将化合物4-1-3(285mg，0.57mmol)溶于DCM(10mL)中，0℃下缓慢滴加5％的TFA，回升至室温，搅拌过夜，次日早，旋干溶剂，得到淡黄色油状物淡黄色胶状化合物4-1-4(417mg，98.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.07-2.12(m，4H)，2.56(m，4H)，3.49(m，2H)，3.95(m，4H)，4.10(s，3H)，4.29(m，2H)，5.33(s，2H)，6.78(m，2H)，7.35-7.61(m，6H).
将化合物4-1-4(417mg，1.046mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，加10％的Pd/C抽真空，通入氢气，搅拌12小时后，过滤除掉Pd/C，旋干溶剂，快速主层析(DCM∶MeOH＝25∶1换10∶1)，得淡棕黄色固体4-1-5(274mg，85.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.80(m，4H)，2.70(t，2H，J＝7.2Hz)，2.97(m，4H)，3.32(m，4H)，3.90(s，3H)，4.00(m，2H)，6.44(m，1H)，6.58(m，1H)，7.23(m，1H).EI-MS m/z：计算值308，实测值308(M+).
步骤2：(Z)-2-羟基-6-(4-(4-(2-羟基-4-(3-((3-甲氧苄基)(萘-1-基甲基)氨基)苯基)-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)苯甲酸甲酯(化合物4-1)
将4-(3-N-2-甲氧基-苄基-N’-萘亚甲基-苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(类似化合物2-1的制备方法得到)(118mg，0.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入EDCI(73mg，0.38mmol)，二异丙基乙胺DIPEA(0.066mL，0.38mmol)，HOAt(51mg，0.38mmol)在室温下搅半小时后加入化合物4-1-5(77mg，0.25mmol)，12小时后，加10mL水稀释，再加20mL二氯甲烷萃取，有机相用水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)得到黄色胶状化合物4-1(60mg，31.3％)。
Mp：65-67℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-7.79(m，3H)，7.54-7.37(m，6H)，7.30-7.23(m，2H)，6.88-6.79(m，4H)，5.13(s，2H)，4.72(s，2H)，4.01(m，2H)，3.92(s，3H)，3.75(s，3H)，3.60(m，4H)，2.44(m，6H)，1.84(m，2H)，1,71(m，2H).ESI-MS m/z：计算值757.8，实测值756.2(M-H)+，758.2(M+H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝21.97min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝19.42min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％)。
实施例37：(Z)-2-(4-(4-(4-(3-苄氧基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯(化合物4-2)的制备
除了采用化合物4-(3-(苄氧基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸代替实施例36制备步骤2中的4-(3-N-2-甲氧基-苄基-N’-萘亚甲基-苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸之外，采用与实施例36中相同的方法制得黄色胶状化合物4-2(32.3％)。
Mp：55-56℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.54-7.32(m，7H)，6.56-6.38(m，3H)，5.11(s，2H)，4.01(m，2H)，3.92(s，3H)，3.68(m，4H)，2.52(m，6H)，1.83(m，2H)，1,75(m，2H).ESI-MS m/z：计算值588.7，实测值587.1(M-H)+，589.1(M+H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝21.51min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％).；或tR＝18.31min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％)。
实施例38：(Z)-2-(4-(4-(4-(3-(二苄基氨基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)丁氧基)-6-羟基苯甲酸甲酯(化合物4-3)的制备
除了采用化合物4-(3-(二苄基氨基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸代替实施例36制备步骤2中的4-(3-N-2-甲氧基-苄基-N’-萘亚甲基-苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸之外，采用与实施例36中相同的方法制得黄色胶状化合物4-3(30.0％)。
Mp：75-76℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.33-7.22(m，14H)，6.57(m，1H)，6.39(m，2H)，4,69(s，4H)，4.01(m，2H)，3.92(s，3H)，3.65(m，4H)，2.52(m，6H)，1.85(m，2H)，1.75(m，2H).ESI-MS m/z：计算值677.8，实测值676.2(M-H)+，678.1(M+H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝20.23min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝18.92min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例39：(Z)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-羟基-4-(4-甲氧苯基)-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物4-4)的制备
4-(4-甲氧基苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸(452mg，2.0mmol)溶于干燥二氯甲烷(30mL)，依次加入EDCI(461mg，2.4mmol)，三乙胺(0.33mL，2.4mmol)，HOAt(326mg，2.4mmol)，室温下搅拌0.5小时，加入色胺(320mg，2.0mmol)，搅拌过夜。加水适量，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，快速柱层析二氯甲烷/甲醇＝20/1得黄色粉末化合物4-4(256mg，35.2％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.97(d，2H，J＝8.7Hz)，7.64(d，1H，J＝7.5Hz)，7.39(d，1H，J＝8.1Hz)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(m，1H)，6.96(d，2H，J＝8.7Hz)，3.88(s，3H)，3.74(t，2H，J＝6.6Hz)，3.07(t，2H，J＝6.6Hz).EI-MS m/z：计算值364，实测值364(M+).
实施例40：(Z)-N-(2-(1H-吲哚-3-基)乙基)-2-羟基-4-(3-二(3-甲氧苄基)氨基)苯基-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物4-5)的制备
除了采用化合物4-(3-(二(3-甲氧基)苄基)氨基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸代替实施例39中的4-(4-甲氧基)苯基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸之外，采用与实施例39中相同的方法制得黄色粉末化合物4-5(23.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.59(d，2H，J＝9.3Hz)，7.38(d，2H，J＝8.1Hz)，7.23-7.16(m，5H)，7.06(m，2H)，6.84-6.77(m，7H)，5.77(s，1H)，4.67(s，4H)，3.76(s，6H)，3.48(t，2H，J＝6.3Hz)，3.16(t，2H，J＝6.6Hz).ESI-MS m/z：计算值589.3，实测值587.7(M-H)+，690.0(M+H)+.
实施例41：(S，Z)-1-(4-(4-(3-(二苄基氨基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基-3-(4-羟基苯基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4-6)的制备
步骤1：(S)-3-(4-羟基苯基)-1-氧-1-(哌嗪-1-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯的制备
L-酪氨酸(1.500g，8.92mmol)溶于二氧六环/水＝2/1(16/8mL)中，加入1N NaOH(8.3mL)，冷却至0℃，加入(Boc)2O，缓慢升至室温搅拌过夜。将反应液浓缩后，冷却至0℃，加入一层乙酸乙酯，用稀NaHSO4溶液调pH＝2～3，水相用乙酸乙酯萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空减压蒸馏除掉溶剂溶剂得到白色固体N-Boc-L-Tyr-OH 2.009g(86.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.99-6.94(d，2H，J＝7.2Hz)，6.72-6.70(d，2H，J＝7.2Hz)，4.53(m，1H)，3.00(m，2H)，1.39(s，9H).
N-Boc-L-Tyr-OH(281mg，1mmol)溶于干燥二氯甲烷(15mL)，依次加入EDCI(288mg，1.5mmol)，三乙胺(0.21mL，1.5mmol)，HOAt(204mg，1.5mmol)，室温搅拌0.5小时。同时将哌嗪(516mg，6mmol)溶于干燥二氯甲烷(15mL)冷却至-15℃，将反应液分三次滴加进去，加完后缓慢升至室温，搅拌过夜。加水适量，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，快速柱层析二氯甲烷/甲醇＝20/1～10/1得无色透明油状物(S)-3-(4-羟基苯基)-1-氧-1-(哌嗪-1-基)丙烷-2-基氨基甲酸叔丁酯105mg(59.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.00(d，2H，J＝7.8Hz)，6.70(d，2H，J＝7.8Hz)，5.52(m，1H)，3.69-3.22(m，4H)，3.04(m，2H)，2.90-2.67(m，4H)，2.08(br，1H)，1.42(s，9H).
步骤2：(S，Z)-1-(4-(4-(3-(二苄基氨基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基-3-(4-羟基苯基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4-6)
除了采用化合物4-(3-(二苄基氨基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸和N-Boc-酪氨酸代替实施例36制备中的4-(3-N-2-甲氧基-苄基-N’-萘亚甲基-苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸和2-羟基-6-(4-(哌嗪-1-基)丁氧基)苯甲酸甲酯之外，采用与实施例36中相同的方法制得黄色固体化合物4-6(78.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36-7.18(m，7H)，7.28(m，1H)，7.24-7.22(m，7H)，7.05(m，1H)，6.91(m，1H)，6.74(m，1H)，6.45(s，1H)，4.69(s，4H)，3.65-3.35(m，6H)，2.96-2.85(m，4H)，1.43(s，9H).ESI-MS m/z：计算值718.3，实测值716.9(M-H)+，719.0(M+H)+.
实施例42：(S，Z)-1-(4-(4-(3-(双(3-甲氧基苄基)氨基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基-3-(4-羟基苯基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4-7)的制备
除了采用化合物4-(3-(二(3-甲氧基)苄基)氨基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸代替实施例41中的4-(3-(二苄基氨基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸之外，采用与实施例41中相同的方法制得黄色固体化合物4-7(36.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.08-7.04(m，4H)，6.81-6.75(m，12H)，5.37(m，1H)，5.30(s，1H)，4.66(s，4H)，3.76(m，6H)，3.42(m，4H)，3.00(m，2H)，2.78(m，4H)，1.43(s，9H).ESI-MS m/z：计算值778.4，实测值777.3(M-H)+.[α]D 20＝+20(c＝0.8，CHCl3).
实施例43：(S，Z)-1-(4-(4-(3-(双(3-甲氧基苄基)氨基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4-8)的制备
除了采用化合物4-(3-(二(3-甲氧基)苄基)氨基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸和色氨酸代替实施例41中的4-(3-(二苄基氨基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸和酪氨酸之外，采用与实施例41中相同的方法制得黄色固体化合物4-8(33.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(br，1H)，7.65(t，1H，J＝7.8Hz)，7.25-7.07(m，8H)，6.83-6.77(m，7H)，4.65(s，4H)，3.74(m，6H)，3.67-3.63(m，4H)，3.24(m，2H)，3.13-2.96(m，4H)，1.46(s，9H).ESI-MS m/z：计算值801.4，实测值779.9(M-H)+，802.0(M+H)+.[α]D 20＝+54(c＝0.1，CHCl3).
实施例44：(S，Z)-1-(4-(2-羟基-4-(3-(3-甲氧基苄氧基)苯基)4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4-9)的制备
除了采用化合物4-(3-(3-甲氧基)苄氧基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸和色氨酸代替实施例41中的4-(3-(二苄基氨基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸和酪氨酸之外，采用与实施例41中相同的方法制得黄色固体化合物4-9(34.4％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(br，1H)，7.63(d，1H，J＝7.5Hz)，7.35-7.27(m，3H)，7.21-6.82(m，9H)，5.03(s，2H)，3.82(s，3H)，3.44(m，4H)，3.15(m，2H)，2.88(m，4H)，1.45(s，9H).ESI-MS m/z：计算值682.3，实测值705.3(M+Na)+.
实施例45：(S，Z)-1-(4-(4-(3-苄氧基苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-基-3-(4-羟基-3-叔丁氧基甲酰胺基)苯基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(化合物4-10)的制备
除了采用化合物4-(3-苄氧基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸和3-氨基酪氨酸代替实施例41中的4-(3-(二苄基氨基)苯基-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸和酪氨酸之外，采用与实施例41中相同的方法制得黄色固体化合物4-10(37.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.43(m，11H)，7.06(m，2H)，5.11(s，2H)，4.76(m，1H)，3.50(s，4H)，3.22(m，2H)，2.86(m，4H)，1.49(s，9H)，1.42(s，9H).ESI-MS m/z：计算值744.3，实测值743.3(M-H)+，744.2(M+H)+
实施例46：(Z)-2-羟基-(4-(3-(3-甲氧苄基氧基)苯基-1-(4-对甲苯磺酰哌嗪-1-基)丁-2-烯1，4-二酮(化合物4-11)的制备
1N-Boc-4N-对甲苯磺酰哌嗪(362mg，1.06mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，缓慢滴加5％的TFA，0.5小时后，加饱和NaHCO3溶液洗掉TFA，有机相用饱和盐水洗，真空减压蒸馏除掉溶剂溶剂得到N-对甲苯磺酰基-哌嗪251mg(98.7％)，直接用于下一步反应。
另取4-[3-苄氧基-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸(211mg，0.65mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，依次加入EDCI(150mg，0.78mmol)，三乙胺(0.108mL，0.78mmol)，HOAt(106mg，0.78mmol)，室温下搅拌0.5小时后加入N-对甲苯磺酰基-哌嗪(177mg，0.65mmol)，室温搅拌过夜，真空减压蒸馏除掉溶剂溶剂快速柱层析PE/EA＝1∶1得黄色固体化合物4-11(182mg，51.0％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47(d，2H，J＝8.1Hz)，7.38-7.28(m，4H)，7.16(d，1H，J＝6.9Hz)，7.00(m，2H)，6.87(d，1H，J＝7.5Hz)，6.53(s，1H)，5.08(s，2H)，3.82(s，3H)，3.76(m，4H)，3.08(m，4H)，2.44(s，3H).ESI-MS m/z：计算值550.2，实测值549.3(M-H)+，551.1(M+H)+.
实施例47：(Z)-2-羟基-(4-(3-(3-甲氧苄基氧)苯基-1-(4-甲磺酰哌嗪-1-基)丁-2-烯1，4-二酮(化合物4-12)的制备
除了采用1N-Boc-4N-甲磺酰哌嗪代替实施例46中的1N-Boc-4N-对甲苯磺酰哌嗪之外，采用与实施例46中相同的方法制得红棕色固体化合物4-12(32.9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.50(m，2H)，7.40-7.31(m，2H)，7.18(d，1H，J＝8.1Hz)，7.00(m，2H)，6.88(d，1H，J＝8.7Hz)，6.60(s，1H)，5.09(s，3H)，3.82(s，3H)，3.80(t，4H，J＝5.7Hz)，3.08(t，4H，J＝5.7Hz)，2.81(s，3H).ESI-MS m/z：计算值474.2，实测值473.3(M-H)+，475.1(M+H)+.
实施例48：(Z)-4-(4-(3-苄基氧苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-碳酸叔丁酯(化合物4-13)的制备
除了采用4-(3-苄基氧苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸和1N-Boc-哌嗪代替实施例46中的1N-Boc-4N-对甲苯磺酰哌嗪之外，采用与实施例46中相同的方法制得棕色粉末化合物4-13(47.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.53-7.37(m，8H)，7.17(m，1H)，6.58(s，1H)，5.11(s，2H)，3.66(br，4H)，3.51(br，4H)，1.47(s，9H).EI-MS m/z：计算值466，实测值466(M+).
实施例49：(Z)-4-(4-(3-二苄氨苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰基)哌嗪-1-碳酸叔丁酯(化合物4-14)的制备
除了采用4-(3-二苄氨基苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸和1N-Boc-哌嗪代替实施例46中的4-[3-苄氧基-2-甲氧基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸和1N-Boc-4N-对甲苯磺酰哌嗪之外，采用与实施例46中相同的方法制得黄色固体化合物4-14(50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.21(m，13H)；6.93(m，1H)；6.44(s，1H)；4.69(s，4H)，3.62(m，4H)，3.48(m，4H)；1.47(s，9H).EI-MS(m/z)：555(M+).
实施例50：(Z)-N-环丙基-4-(3-(N，N’-二苄胺)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物5-1)的制备
将化合物2-6(361mg，0.93mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入EDCI(179mg，0.93mmol)，DIPEA(0.16mL，0.93mmol)，HOAt(127mg，0.93mmol)在室温下搅半小时后加入环丙胺(32μL，0.47mmol)，12小时后，加10mL水稀释，再加20mL二氯甲烷萃取，有机相用水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，快速柱层析(DCM∶MeOH＝20∶1)得到黄色胶状化合物5-1(60mg，48.9％)。
Mp：78-79℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57-7.24(m，13H)，6.94(m，1H)，6.43(s，1H)，4.73(s，4H)，2.40(m，1H)，0.84(m，2H)，0.66(m，2H).EI-MS m/z：计算值426，实测值426(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝26.7min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝25.9min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例51：(Z)-N-环丙基-4-(3-((3-N-甲氧基苄基-N’-(α-萘亚甲基)氨基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物5-2)的制备
除了采用4-(3-((3-N-甲氧基苄基-N’-(α-萘亚甲基)氨基)苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸代替实施例50中4-(3-(N，N’-二苄胺)苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸之外，采用与实施例50中相同的方法制得橙黄色固体化合物5-2(20.3％)。
Mp：60-61℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95-7.78(m，4H)，7.53-7.31(m，7H)，6.94-6.80(m，4H)，5.14(s，2H)，4.73(s，2H)，3.76(s，3H)，2.82(m，1H)，0.86(m，2H)，0.61(m，2H).EI-MS m/z：计算值506，实测值506(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝20.68min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝17.84min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例52：(Z)-N-环丙基-4-(3-((3-N-(β-3甲氧基萘亚甲基)苯基)2-羟基-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物5-3)的制备
除了采用4-[3-N-(β-3-甲氧基萘亚甲基)氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸代替实施例50中4-(3-(N，N’-二苄胺)苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸之外，采用与实施例50中相同的方法制得淡黄色固体化合物5-3(12.4％)。
Mp：94-95℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(m，3H)，7.43-7.21(m，5H)，7.25(m，1H)，6.88-6.86(m，1H)，4.53(s，2H)，3.99(s，3H)，2.85(m，1H)，0.87(m，2H)，0.63(m，2H).EI-MS m/z：计算值416，实测值416(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝21.00min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝19.30min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例53：(Z)-N-环丙基-4-(3-金刚烷乙酰氨基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物5-4)的制备
除了采用4-[3-N-金刚烷乙酰胺基]苯基-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸代替实施例50中4-(3-(N，N’-二苄胺)苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸之外，采用与实施例50中相同的方法制得淡黄色固体化合物5-4(17.8％)。
Mp：85-86℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.69(d，1H，J＝9.0Hz)，7.43(d，1H，J＝9.0Hz)，7.30(m，1H)，6.68(s，1H)，2.86(m，1H)，2.01(s，2H)，1.95(m，3H)，1.65(br，12H)，0.82(m，2H)，0.60(m，2H).ESI-MS m/z：计算值422.5，实测值421.1(M-H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝21.03min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝19.71min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例54：(Z)-N-环丙基-2-羟基-4-(4-甲氧苯基)-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物5-5)的制备
除了采用4-(4-甲氧苯基)-4-氧丁-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸代替实施例50中4-(3-(N，N’-二苄胺)苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸之外，采用与实施例50中相同的方法制得淡黄色固体化合物5-5(18.8％)。
Mp：125-126℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(d，2H，J＝12.3Hz)，6.92(d，2H，J＝9.0Hz)，6.52(s，1H)，3.90(s，3H)，2.67(m，1H)，1.07(m，2H，)0.79(m，2H).ESI-MS m/z：计算值261.3，实测值260.0(M-H)+，262.1(M+H)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝22.16min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝20.98min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例55：(Z)-4-(3-二苄氨基苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物5-6)的制备
LZP-25的乙酯(100mg，0.24mmol)溶于浓氨水(4mL)中，室温搅拌过夜，待原料反应完后，二氯甲烷萃取，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，二氯甲烷/甲醇＝15/1爬板得黄色固体化合物5-6(27.5％)。
Mp：82-83℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.39-7.23(m，13H)，6.95(s，1H)，4.71(s，4H).EI-MS m/z：315(M-71)+.高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝25.6min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在30min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝22.6min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例56：(Z)-N-环丙基-2-羟基-4-(1-(3-甲氧苄基)-1H-吲哚-3-基)-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物5-7)的制备
除了采用4-(4-甲氧苯基)-4-氧丁-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸代替实施例50中4-(3-(N，N’-二苄胺)苯基)-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸之外，采用与实施例50中相同的方法制得淡黄色固体化合物5-7(35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.36(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.4～7.3(m，3H)，7,2(s，1H)，6.92(s，1H)，6.85(dd，1H)，6.76(dd，1H)，6.7(s，1H)，5.32(s，2H)，3.78(s，3H)，2.86(m，1H)，0.85(m，2H)，0.65(m，2H).13C-NMR(100MHz，CDCl3)：186.75，170.13，163.61，160.13，137.12，136.59，135.06，130.04，112.67，110.59，55.23，50.99，19.16，6.54.ESI-MS m/z：计算值390.16，实测值391.6(M+H)+.实施例57：(E)-N-环丙基-2-(环丙氨基)-4-(3-(((3-甲氧基萘-2-基)甲基)(萘-1-基甲基)氨基)苯基-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物6-1)的制备
除了环丙胺的用量为1.2当量，并采用4-[3-(((3-甲氧基萘-2-基)甲基)(萘-1-基甲基)氨基)苯基]-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸代替实施例50中的4-[3-N，N’-二苄基氨基-苯基]-2-羟基-4-氧-丁-2-烯酸之外，采用与实施例50中相同的方法制得橙黄色固体化合物6-1(25.6％)。
Mp.109-110℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(m，2H)，7.80-7.72(m，3H)，7.61(s，1H)，7.53(m，2H)，7.42-7.30(m，5H)，7.17-7.09(m，3H)，6.92(s，1H)，5.23(s，2H)，4.87(s，2H)，3.92(s，3H)，2.83(m，1H)，2.02(m，1H)，0.88(m，4H)，0.60(m，4H).EI-MS m/z：计算值595，实测值595(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝19.93min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝16.21min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例58：(E)-N-环丙基-2-(环丙氨基)-4-(3-((3-甲氧基萘-2-基)甲基氨基)苯基)-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物6-2)的制备
除了采用4-(3-((3-甲氧基萘-2-基)甲基氨基)苯基)-4-氧丁-2-烯酸代替实施例57中4-[3-(((3-甲氧基萘-2-基)甲基)(萘-1-基甲基)氨基)苯基]-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸之外，采用与实施例57中相同的方法制得淡黄色固体化合物6-2(23.7％)。
Mp.90-91℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.73-7.70(m，3H)，7.43-7.12(m，6H)，6.81(m，1H)，6.30(s，1H)，4.52(s，2H)，3.96(s，3H)，2.98(m，1H)，2.28(m，1H)，0.84(m，2H)，0.79(m，3H)，0.58(m，3H).EI-MS m/z：计算值455，实测值455(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝22.73min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝20.03min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例59：(E)-N-环丙基-2-(环丙氨基)-4-(3-金刚烷乙酰氨基)苯基)-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物6-3)的制备
除了采用4-(3-金刚烷乙酰氨基)苯基)-4-氧丁-2-烯酸代替实施例57中4-[3-(((3-甲氧基萘-2-基)甲基)(萘-1-基甲基)氨基)苯基]-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸之外，采用与实施例57中相同的方法制得橙黄色固体化合物6-3(27.9％)。
Mp.79-80℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.87(m，1H)，7.75(m，1H)，7.44(m，1H)，7.32(m，1H)，2.28(m，1H)，2.06(m，1H)，1.93(m，3H)，1.63(br，12H)，0.94(m，2H)，0.82(m，2H)，0.72(m，3H)，0.54(m，1H).EI-MS m/z：计算值461，实测值461(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝23.56min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝21.35min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例60：(E)-N-环丙基-2-(环丙氨基)-4-(4-甲氧苯基)-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物6-4)的制备
除了采用4-(4-甲氧苯基)-4-氧丁-2-烯酸代替实施例57中4-[3-(((3-甲氧基萘-2-基)甲基)(萘-1-基甲基)氨基)苯基]-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸之外，采用与实施例57中相同的方法制得橙黄色固体化合物6-4(27.7％)。
Mp：99-100℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)7.89(d，2H，J＝8.7Hz)，7.76(m，1H)，6.90(d，2H，J＝8.7Hz)，6.85(m，1H)，6.40(s，1H)，3.84(s，3H)，2.98(m，1H)，2.50(m，1H)，0.29(m，2H)，0.83(m，2H)，0.72(m，2H)，0.67(m，2H).EI-MS m/z：计算值300，实测值300(M+).高效液相色谱HPLC分析纯度，样品保留时间tR＝23.66min(溶剂梯度：溶剂乙腈与水的比例在25min内从30％增加至90％，纯度100％)；或tR＝22.76min(溶剂梯度：溶剂甲醇与水的比例在28min内从30％增加至90％，纯度100％).
实施例61：(S，E)-叔丁基-1-(3-(3，4-双(环丙氨基)-4-氧丁-2-烯酰基)苯氨)-3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸酯(化合物6-5)的制备
除了采用(S，Z)-4-(3-(2-(叔丁氧羰氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙酰胺基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸代替实施例57中4-[3-(((3-甲氧基萘-2-基)甲基)(萘-1-基甲基)氨基)苯基]-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸之外，采用与实施例57中相同的方法制得黄色固体化合物6-5(53.8％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.47(br，1H)，7.68-7.57(m，2H)，7.48-7.30(m，4H)，7.21-7.00(m，3H)，6.37(s，1H)，5.30(s，1H)，3.30(m，2H)，3.01(m，1H)，2.52(m，1H)，1.42(s，9H)，1.00(m，2H)，0.85(m，2H)，0.75(m，2H)，0.65(m，2H).EI-MS m/z：计算值571，实测值571(M)+.
实施例62：(E)-4-(3-((4-(3-(1H-苯并[1，2，3]三唑-1-基)-6-氮杂-双环[3.1.1]庚-6-基)丁基)(3-甲氧苄基)氨基)苯基)-N-环丙基-2-(环丙氨基)-4-氧丁-2-烯酰胺(化合物6-6)的制备
除了采用(Z)-4-(3-((4-(3-(1H-苯并[1，2，3]三唑-1-基)-6-氮杂-双环[3.1.1]庚烷-6-基)丁基)(3-甲氧苄基)氨基)苯基)-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸代替实施例57中4-[3-(((3-甲氧基萘-2-基)甲基)(萘-1-基甲基)氨基)苯基]-2-羟基-4-氧丁-2-烯酸之外，采用与实施例57中相同的方法制得黄色固体化合物6-6(51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.22(br，1H)，8.00(d，1H)，7.75(d，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.27(t，1H)，7.14-7.15(m，2H)，7.03(m，1H)，6.87(d，1H)，6.57-6.62(m，3H)，6.40(s，1H)，4.80(s，2H)，3.73(s，3H)，3.64(m，1H)，3.35(t，2H)，2.75(m，1H)，2.57(m，2H)，2.36(t，2H)，2.0(br，1H)，1.82(m，4H)，1.68(d，3H)，1.52-1.35(m，5H)，0.57-0.26(m，8H).ESI-MSm/z：计算值673.4，实测值674.6(M+H)+.
测试实施例
本发明中的一些典型的化合物及其对PTP1B的抑制活性：
活性测试采用磷酸酯酶测定法：是在30摄氏度，以适当浓度的磷酸对硝基苯酯(pNPP)作为底物的0.2mL反应液中进行。用50mM的3，3-戊二酸酯及1mM的EDTA配成pH＝7.0的缓冲液。用0.15M的NaCl来保持溶液的离子强度，反应是通过加入酶开始，2-3分钟后通过加入1mL的1N NaOH来终止，底物非酶性质的水解是通过不加酶的测量系统来矫正的。对硝基苯酚产物的量是通过在405nm处，摩尔吸光系数为18000M-1cm-1的吸收来确定的。Michaelis-Menten动力学参数通过使用GraFit程序(Erithacus软件)直接将v对[S]数据带入到Michaelis-Menten方程进行非线性回归得到。Ki值的测定：使用不同浓度的抑制剂，测定8个不同浓度的磷酸对硝基苯酯(0.2Km-5Km)的反应初速度，利用V＝VmaxS/[Km(1+Ki)+S]方程得到。IC50值利用类似的方法得到。
上述实施例中制得的化合物抑制PTP1B活性小结：
化合物1-1 IC50＞100μM、 化合物1-2 IC50＞100μM、
化合物2-1 IC50＝40μM、 化合物2-2 IC50＝74μM、
化合物2-3 IC50＝9μM、 化合物2-4 IC50＝40μM、
化合物2-5 IC50＝8μM、 化合物2-6 IC50＝20μM、
化合物2-7 IC50＝90μM、 化合物2-8 IC50＝20μM、
化合物2-9 IC50＝4μM、 化合物2-10 IC50＝3μM、
化合物2-11 IC50＝82μM、 化合物2-12 IC50＝9μM、
化合物2-13 IC50＝36μM、 化合物2-14 IC50＝22μM、
化合物2-15 IC50＝26μM、 化合物2-16 IC50＝14μM、
化合物2-17 IC50＝12μM、 化合物2-18 IC50＝1μM、
化合物2-19 IC50＝22μM、 化合物2-20 IC50＝13μM、
化合物2-21 IC50＝18μM、 化合物2-22 IC50＝9.8μM、
化合物2-23 IC50＝3.0μM、 化合物2-24 IC50＝1.2μM、
化合物2-25 IC50＝6.9μM、 化合物3-1 IC50＝2.1μM、
化合物3-2 IC50＝1.9μM、 化合物3-3 IC50＝3.8μM、
化合物3-4 IC50＝2μM、 化合物3-5 IC50＝26μM、
化合物3-6 IC50＝48μM、 化合物3-7 IC50＝4μM、
化合物3-8 IC50＝2μM、 化合物3-9 IC50＝3.2μM、
化合物4-1 IC50＝18μM、 化合物4-2 IC50＝15μM、
化合物4-3 IC50＝8μM、 化合物4-4 IC50＝35μM、
化合物4-5 IC50＝14.5μM、 化合物4-6 IC50＝8μM、
化合物4-7 IC50＝6.8μM、 化合物4-8 IC50＝6.2μM、
化合物4-9 IC50＝8.6μM、 化合物4-10 IC50＝7.5μM、
化合物4-11 IC50＝8.7μM、 化合物4-12 IC50＝24μM、
化合物4-13 IC50＝39.5μM、 化合物4-14 IC50＝9.2μM、
化合物5-1 IC50＝7μM、 化合物5-2 IC50＝7μM、
化合物5-3 IC50＝12μM、 化合物5-4 IC50＝15μM、
化合物5-5 IC50＞50μM、 化合物5-6 IC50＝63μM、
化合物5-7 IC50＝0.99μM、 化合物6-1 IC50＝5.8μM、
化合物6-2 IC50＝13μM、 化合物6-3 IC50＝15μM、
化合物6-4 IC50＞50μM、 化合物6-5 IC50＝22μM、
化合物6-6 IC50＝33μM
本发明提供的含有芳基β-二酮酸或其烯醇异构体结构的PTP1B抑制剂，其苯环上的供电子基团和亲脂性基团对PTP1B抑制活性是有利的；双官能团分子和二聚体分子也大大促进了对PTP1B的抑制活性；而环丙氨基在羧酸位置和α-羰基位置的引入，既增加了分子的生物相容性，也提高了抑制活性。
化合物2-6与PTP1B蛋白结合的复合物以及化合物3-4与PTP1B蛋白结合的复合物都获得了晶体结构。本发明的代表性化合物2-6和3-4对磷酸酯酶家族成员的抑制活性如下表1所示，从中可以看出化合物2-6和3-4表现出对PTP1B很高的选择性，其中化合物2-6和3-4对磷酸酯酶家族成员的抑制活性的测试方法与上述本发明的典型化合物对PTP1B的抑制活性的测试方法相同。
表1
| PTPs | 化合物2-6的IC50(μM) | 化合物3-4的IC50(μM) |
| PTP1B | 20±5 | 16±2 |
| HePTP | 87±6 | 72±4 |
| SHP2 | 85±8 | 58±4 |
| Lyp | 73±20 | 70±24 |
| VHR | 113±6 | 108±6 |
| LAR | 在100μM浓度下无抑制活性 | 在100μM浓度下无抑制活性 |
| PTPR | 在100μM浓度下无抑制活性 | 在100μM浓度下无抑制活性 |
通过X-射线晶体衍射分析，本发明提供的含有芳基β-二酮酸或其烯醇异构体结构的PTP1B抑制剂结合在PTP1B蛋白的活性位点，使得酶催化中心的WPD环处于开放状态，因而不能发挥催化磷酸酯水解的功能。因此，本发明的芳基β-二酮酸衍生物是一类新机理的PTP1B抑制剂，通过靶向PTP1B蛋白的非活性构像来抑制PTP1B的酶催化功能，因此具有更好的生物相容性和选择性。
另外，如图1所示，化合物3-4、4-13和4-14都表现出显著的细胞内抑制PTP1B的活性，其中化合物2-6、3-4、4-13、4-14对细胞内PTP1B的抑制活性是在人肝瘤细胞HepG2中测定的。HepG2细胞和一定浓度的抑制剂在37℃下一起孵育20分钟，然后用或者不用胰岛素(100nM)处理5分钟。细胞溶解的匀浆用十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳SDS-PAGE分离，然后蛋白质被转移到硝化纤维素膜上，用抗磷酸胰岛素β受体抗体[anti-phospho-IRβ(pY1162/pY1163)antibody]来检测。由于PTP1B是胰岛素活化信号传导通路的负调控因子，通过催化胰岛素受体β亚型的去磷酸化来发挥作用的，所以，PTP1B抑制剂能够增强胰岛素的信号传导，表现为提高胰岛素β受体的磷酸化水平，即磷酸化的IRβ受体浓度增加。
图1表明化合物3-4、4-13和4-14都能透过细胞膜，并且具有很好的生物相容性，能显著增强人肝细胞中胰岛素β受体的磷酸化水平，增强率达230％。而且，化合物3-4还显示剂量依赖的促进胰岛素信号传导的效应。这些化合物在细胞水平上对PTP1B功能的抑制，可以增加胰岛素受体(IR)的磷酸化，使得磷酸化的IRβ受体浓度增加，从而促进胰岛素介导的信号传导，达到治疗II型糖尿病的作用。
Claims (15)
1.如下述结构式I所示的1-取代-2-取代-4-芳基取代-丁-2-烯1，4-二酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐：
其中，
A为(1)苯环，(2)8到10个碳稠合成的双碳环，其中与酮基相连的是苯环，另一个为饱和的或者不饱和的环，(3)8到10个原子稠合成的杂环，其含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，其中与酮基相连的是苯环或杂芳环，另一个为饱和的或者不饱和的杂环，或者(4)含有选自N、O和S中的1-3个杂原子的五元或六元杂芳环；
R1和R2彼此相同或不同，并且各自独立地为氢、卤素、羟基、氨基、硝基、巯基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基、C1-C6烷基氧基、C6-C10芳基氧基、C5-C10芳香性杂环基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氧基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基氧基或氨基，其中所述氨基非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基，C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基和C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基或C5-C10芳香性杂环基含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，所述C6-C10芳基或C5-C10芳香性杂环基非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳基氧基中的1-3个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基非必需地被1-2个C5-C10芳香性杂环基所取代；
R3为羟基或环丙氨基；
R4为(1)羟基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C6-C10芳基氧基、C5-C10芳香性杂环基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氧基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基氧基或氨基，其中所述氨基非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基和C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，所述C4-C7饱和杂环基或C5-C10芳香性杂环基含有选自N、O和S中的1-3个杂原子，所述C6-C10芳基或C5-C10芳香性杂环基非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6酰基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基和C6-C10芳基氧基中的1-3个取代基所取代，或者(2)
其中X和Y相同或不同，并且各自独立地为C、N或O，X和Y所在的环为：由C原子以及选自N和O之一的一种原子共3-8个原子组成的脂肪杂环，其中含有1-3个N或O原子，所述杂环非必需地被选自卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C6-C10芳基氧基、C6-C10芳基、C1-C6酰胺基和C1-C6磺酰胺基中的1-3个取代基所取代；
其中R5为C1-C6烷基、C4-C7饱和杂环基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基磺酰基或4-(C6-C10芳基)-2，4-二氧-丁酰基，其中所述C1-C6烷基、C6-C10芳基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基或C6-C10芳基磺酰基非必需地被选自C2-C8烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳基氧基、C6-C10芳基取代的C2-C8烷氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基、C5-C10芳香性杂环基、C3-C7饱和杂环基、C1-C6酰胺基、卤素、羟基、氨基、硝基、三氟甲基、羧基和氰基中的1-3个取代基所取代，其中所述氨基非必需地被选自氢、C1-C20烷基、C2-C8烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10芳香性杂环基、C4-C7饱和杂环基、C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基和C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基中的1-2个取代基所取代，其中所述C6-C10芳基和C5-C10芳香性杂环基非必需地被选自羟基、羧基和氨基中的1-2个取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，A为苯环、吲哚、苯并咪唑、萘环或喹啉。
3.根据权利要求2所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，A为苯环、吲哚或喹啉。
4.根据权利要求3所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，A为苯环。
5.根据权利要求1所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为卤素、硝基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氧基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基氨基、C1-C20酰胺基、C1-C20磺酰胺基、C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氧基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氨基或C4-C7饱和杂环基取代的C1-C6烷基，且取代位置为2-位、3-位或4-位。
6.根据权利要求5所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地为C6-C10芳基甲基、C6-C10芳基甲基氧基或C6-C10芳基甲基氨基或C1-C20酰胺基，且取代位置为苯环的3-位。
7.根据权利要求1所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，R4为羟基、氨基、C3-C8环烷基氨基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氨基、C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氧基、哌嗪、4-氨基哌啶、4-羟基哌啶、1，4-环己二胺或托烷胺。
8.根据权利要求7所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，R4为羟基、环丙氨基或C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基氨基。
9.根据权利要求1所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，R5为C1-C20酰基、C1-C20磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、4-(C6-C10芳基)-2，4-二氧-丁酰基、C6-C10芳基取代的C1-C6烷基或C5-C10芳香性杂环基取代的C1-C6烷基。
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，其中，所述化合物包括：
化合物1-1 、 化合物1-2、
化合物2-1 、 化合物2-2、
化合物2-3 、 化合物2-4、
化合物2-5 、 化合物2-6、
化合物2-7 、 化合物2-8、
化合物2-9 、 化合物2-10、
化合物2-11 、 化合物2-12、
化合物2-13 、 化合物2-14、
化合物2-15 、 化合物2-16、
化合物2-17 、 化合物2-18、
化合物2-19 、 化合物2-20、
化合物2-21 、 化合物2-22、
化合物2-23 、 化合物2-24、
化合物2-25 、 化合物3-1、
化合物3-2 、 化合物3-3、
化合物3-4 、 化合物3-5、
化合物3-6 、 化合物3-7、
化合物3-8 、 化合物3-9、
化合物4-1 、 化合物4-2、
化合物4-3 、 化合物4-4、
化合物4-5 、 化合物4-6、
化合物4-7 、 化合物4-8、
化合物4-9 、 化合物4-10、
化合物4-11 、 化合物4-12、
化合物4-13 、 化合物4-14、
化合物5-1 、 化合物5-2、
化合物5-3 、 化合物5-4、
化合物5-5 、 化合物5-6、
化合物5-7 、 化合物6-1、
化合物6-2 、 化合物6-3、
化合物6-4 、 化合物6-5或
化合物6-6。
11.一种制备权利要求1-10中任一项所述的化合物的方法，该方法通过以下反应图解实现：
并且包括以下步骤：
步骤(a)：芳基酮与草酸二甲酯、草酸二乙酯或草酸甲酯叔丁酯在碱性条件下生成化合物系列1，其中碱性条件所使用的碱为有机碱或无机碱，且选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、六甲基二硅基氨基锂、六甲基二硅基氨基钠、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾中，所用溶剂为甲苯、乙二醇二甲醚、四氢呋喃或其中任意两种的混合溶剂，在-78℃至室温下进行反应。
12.根据权利要求11所述的方法，其中，该方法进一步包括步骤(b)：
步骤(b)：化合物系列1在碱性条件下水解得到化合物系列2，其中碱性条件所使用的碱为氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钡，水解所使用的溶剂为甲醇、四氢呋喃/甲醇、乙二醇二甲醚/甲醇或甲苯/甲醇，在室温下进行反应。
13.根据权利要求12所述的方法，其中，该方法进一步包括步骤(c)：
步骤(c)：化合物系列2与含有R3和R4结构的胺或醇在有机碱三乙胺或二异丙乙基胺以及缩合剂的存在下，在0℃至室温下发生缩合反应生成化合物系列3，4，5，6，其中缩合剂选自EDCI/HOBT、HBTU/HOBT、EDCI/HOAt和EDCI/HBTU中，缩合反应所使用的溶剂为二甲基甲酰胺或四氢呋喃/二甲基甲酰胺。
14.权利要求1-10中任一项所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐作为高效的蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B的抑制剂在制备用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症的药物中的用途。
15.一种用于治疗糖尿病、肥胖症及由此引起的并发症的药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种权利要求1-10中任一项所述的化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐，以及制剂学上允许的赋形剂。
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