JP2022522334A - 新規な甲状腺模倣物 - Google Patents
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Abstract
Description
甲状腺ホルモン(TH)は、進行中のオリゴデンドロサイト分化と髄鞘形成において重要なシグナルであり、さらには多発性硬化症(MS)の成人モデルで再有髄化を刺激する(Calza et al.,Brain Res Revs 48:339-346, 2005)。しかしながら、THは、慢性甲状腺機能亢進症に関連する心臓毒性と骨脱灰を回避しながら、再有髄化を達成可能な治療可能時間域が限られていることから、許容可能な長期療法ではない。一部の甲状腺ホルモンアナログは、甲状腺ホルモン受容体の分子特徴と生理特徴を活用することでTHに随伴するマイナス面を回避しながら、甲状腺ホルモン反応遺伝子を活性化することができる(Malm et al., Mini Rev Med Chem 7:79-86, 2007)。これら受容体は、不均質な組織分布と重複により2つの主要な形態ではあるが別々の標的遺伝子集団に発現される(Yen,Physiol Rev 81:1097-1142,2001)。TRαは心臓、脳、および骨で豊富であり、一方でTRβは肝臓で豊富である(O’Shea et al.,Nucl Recept Signal 4:e011,2006)。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Qは単結合、-C(R3R4)-、または-{C(R3R4)}2-であり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Qが-CH2-であり、Aがフェニルであり、R1=-OHであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Qは単結合、-C(R3R4)-、または-{C(R3R4)}2-であり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Qは単結合、-C(R3R4)-、または-{C(R3R4)}2-であり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Qが-CH2-であり、Aがフェニルであり、R1cがHであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、Aがフェニルであり、R1が-OHであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、Aがフェニルであり、R1cがHであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである。
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5はそれぞれ独立して、CH、CR2、またはNであり、
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、R1が-OHであり、ならびに、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5がそれぞれCHであるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである。
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5はそれぞれ独立して、CH、CR2、またはNであり、
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5はそれぞれ独立して、CH、CR2、またはNであり、
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、R1cがHであり、ならびにQ1、Q2、Q3、Q4、およびQ5がそれぞれCHであるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1b、-OR1c、または複素環であり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、R1が-OHであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、R1が-OHであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである。
合成が実験部分に記載されていないすべての試薬は、市販されているか、または既知の化合物であるか、または当業者によって既知の方法で既知の化合物から形成されてもよい。
1-ヨード-4-(メトキシメトキシ)ベンゼン(中間体A1)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.95
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.59(m,2H),6.89-6.84(m,2H),5.17(s,2H),3.36(s,3H).
(3,5-ジクロロフェノキシ)-トリイソプロピル-シラン(化合物A2)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/20(v/v),Rf=0.95
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(t,J=1.8Hz,1H),6.89(d,J=1.8Hz,2H),1.29-1.23(m,3H),1.06(d,J=7.4Hz,18H).
2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(中間体A3)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.5
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),6.94(s,2H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-ホルミル-フェノキシ)アセテート(中間体A4)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.45
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),7.28(s,2H),5.04(s,2H),3.72(s,3H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(ヒドロキシ(4-(メトキシメトキシ)フェニル)メチル)フェノキシ)アセテート(中間体A5)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.3
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.16(d,J=8.3Hz,2H),7.07(s,2H),6.94(d,J=8.7Hz,2H),6.36(d,J=4.9Hz,1H),6.01(d,J=4.9Hz,1H),5.14(s,2H),4.91(s,2H),3.71(s,3H),3.35(s,3H).
メチル2-[3,5-ジクロロ-4―[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]フェノキシ]アセテート(中間体A6)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v),Rf=0.32
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.16(s,1H),7.14(s,2H),6.91(d,J=8.3Hz,2H),6.65(d,J=8.4Hz,2H),4.89(s,2H),4.05(s,2H),3.71(s,3H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-ヨードベンジル)フェノキシ)アセテート(中間体A7)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v),Rf=0.32
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.40(d,J=2.1Hz,1H),7.17(s,2H),6.96-6.90(m,1H),6.78(d,J=8.3Hz,1H),4.90(s,2H),4.05(s,2H),3.71(s,3H).
3,5-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェノール(中間体A8)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル 1/3,Rf 0.36
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.02(s,1H),6.82(s,2H),4.98(s,1H),4.57(d,J=2.1Hz,2H)
メチル2-[3,5-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ]アセテート(中間体A9)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル 1/5,Rf 0.28
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(s,2H),5.08(t,J=5.3Hz,1H),4.91(s,2H),4.61(d,J=5.3Hz,2H),3.70(s,3H).
メチル2-[3,5-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェノキシ]アセテート(中間体A10)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル 1/5,Rf 0.72
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.21(s,2H),4.94(s,2H),4.85(s,2H),3.71(s,3H).
エチル2-(3,5-ジクロロ-4-(ヒドロキシメチル)フェノキシ)アセテート(中間体A11)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.42
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(s,2H),5.09(t,J=5.2Hz,1H),4.88(s,2H),4.60(d,J=5.2Hz,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),1.21(t,J=7.1Hz,3H).
エチル2-(3,5-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェノキシ)アセテート(中間体A12)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.72
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(s,2H),4.92(s,2H),4.86(s,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),1.21(t,J=7.1Hz,3H).
3-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-フェノール(中間体A13)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/1(v/v),Rf=0.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),6.62(d,J=2.4Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),4.73(t,J=5.2Hz,1H),4.49(d,J=5.2Hz,2H),2.31(s,3H).
2-[3-クロロ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-フェノキシ]アセテート(中間体A14)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/2(v/v),Rf=0.67
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ6.84(d,J=2.6Hz,1H),6.78(d,J=2.6Hz,1H),4.85-4.81(m,3H),4.53(d,J=4.9Hz,2H),3.69(s,2H),2.37(s,3H).
2-[3-クロロ-4-(クロロメチル)-5-メチル-フェノキシ]アセテート(中間体A15)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/2(v/v),Rf=0.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.87(d,J=2.4Hz,1H),4.86(s,2H),4.82(s,2H),3.71(s,3H),2.41(s,3H).
3-ブロモ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルフェノール(中間体A16)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.41
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.67(s,1H),6.80(d,J=2.5Hz,1H),6.60(d,J=2.4Hz,1H),4.73(t,J=5.1Hz,1H),4.51(d,J=5.1Hz,2H),2.30(s,3H).
エチル2-(3-ブロモ-4-(ヒドロキシメチル)-5-メチルフェノキシ)アセテート(中間体A17)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.44
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ6.99(d,J=2.7Hz,1H),6.82(dd,J=2.7,0.7Hz,1H),4.84(t,J=5.1Hz,1H),4.81(s,2H),4.79(s,2H),4.55(d,J=5.2Hz,2H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H).
エチル2-(3-ブロモ-4-(クロロメチル)-5-メチルフェノキシ)アセテート(中間体A18)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.6
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(d,J=2.7Hz,1H),6.90(d,J=2.7Hz,1H),4.83(d,J=1.3Hz,4H),4.17(q,J=7.1Hz,2H),2.42(s,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H).
tert-ブチル2-(4-ホルミル-3,5-ジメチルフェノキシ)アセテート(中間体A19)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/20
1H NMR:(400MHz,CDCl3)δ10.48(s,1H),6.58(s,2H),4.55(s,2H),2.60(s,6H),1.49(s,9H).
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v)
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ6.53(d,J=7.6Hz,2H),4.57(d,J=7.6Hz,2H),4.40(s,2H),4.32(s,1H),2.30(d,J=7.6Hz,6H),1.43(d,J=7.8Hz,9H).
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v)
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ6.61(s,2H),4.75(s,2H),4.61(s,2H),2.31(d,J=13.6Hz,6H),1.42(s,9H).
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/2(v/v),Rf=0.2
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.87
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.72(m,1H),7.65-7.62(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.41-7.34(m,1H),5.39(dd,J=1.7,0.8Hz,1H),5.11(t,J=1.5Hz,1H),2.11(s,3H),1.30(s,12H).
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.88
TLC:石油エーテル/EtOAc=10/1(v/v),Rf=0.9
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.30
TLC:石油エーテル/EtOAc=100/1(v/v),Rf=0.55
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(dd,J=6.0,3.2Hz,1H),7.46(t,J=8.8Hz,1H),7.28(dt,J=9.2,3.6Hz,1H),7.24(t,J=73.6Hz,1H).
19F NMR:(376 MHz,DMSO-d6)δ-82.81,-112.84.
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.65
TLC:石油エーテル/EtOAc=20/1(v/v),Rf=0.65
TLC:石油エーテル/EtOAc=10/1(v/v),Rf=0.8
LCMS:RT=4.324分;[M+1]=289.1
1-ブロモ-3-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロベンゼン(中間体B11)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=100/1(v/v),Rf=0.55
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.60(m,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.303(t,J=15.6Hz,1H),7.24(td,J=8.4,1.6Hz,1H).
19F NMR:(376 MHz,DMSO-d6)δ-82.56(d,J=3.6Hz),-124.68.
2-(3-(ジフルオロメトキシ)-2-フルオロフェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(中間体B12)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.65
3’-(ジフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-2-オール(中間体C1)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.54
LCMS:RT=2.551分;[M-1]=235.0
3’-エチル-[1,1’-ビフェニル]-2-オール(中間体C2)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.35
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.43(s,1H),7.41-7.07(m,6H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),6.86(t,J=7.4Hz,1H),2.64(q,J=7.6Hz,2H),1.21(t,J=6.8Hz,3H).
3’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-2-オール(中間体C3)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.37
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.75(s,1H),7.93-7.82(m,2H),7.72-7.62(m,2H),7.32(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),6.98(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.91(td,J=7.4,1.2Hz,1H).
4-(ヒドロキシ(2-ヒドロキシフェニル)メチル)ベンゾニトリル(中間体C4)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.20
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.76-7.69(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.35(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.05(td,J=7.6,1.6Hz,1H),6.81- 6.77(m,2H),6.04(d,J=4.4Hz,1H),5.93(d,J=4.0Hz,1H).
4-(2-ヒドロキシベンジル)ベンゾニトリル(中間体C5)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.45
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.12-7.02(m,2H),6.81(d,J=7.6Hz,1H),6.74(t,J=7.4Hz,1H),3.95(s,2H).
2-(ヒドロキシ(ピリジン-4-イル)メチル)フェノール(中間体C6)の合成
TLC:DCM/MeOH=15/1(v/v),Rf=0.3
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),8.46-8.43(m,2H),7.34(d,J=6.2Hz,3H),7.07-7.02(m,1H),6.81-6.75(m,2H),5.97(s,1H),5.89(d,J=4.4Hz,1H).
2-(ピリジン-4-イルメチル)フェノール(中間体C7)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v),Rf=0.7
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),8.43-8.38(m,2H),7.21-7.17(m,2H),7.11-7.02(m,2H),6.81(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),6.75(dd,J=7.4,1.2Hz,1H),3.87(s,2H).
ピリミジン-5-カルバルデヒド(中間体C8)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.44
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ10.15(s,1H),9.45(s,1H),9.26(s,2H).
2-(ヒドロキシ(ピリミジン-5-イル)メチル)フェノール(中間体C9)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.60(s,1H),9.02(s,1H),8.70(s,2H),7.48(m,1H),7.09(m,1H),6.84(t,J=7.4Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,1H),6.04(d,J=4.4Hz,1H),5.98(d,J=4.4Hz,1H).
2-(ピリミジン-5-イルメチル)フェノール(中間体C10)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.5
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),9.00(s,1H),8.66(s,2H),7.16(m,1H),7.06(d,J=1.7Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),6.76(d,J=7.4Hz,1H),3.88(s,2H).
メチル4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゾエート(中間体C11)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.82
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J=8.1Hz,2H),7.52(d,J=7.9Hz,2H),3.86(s,3H),3.78(q,J=11.6Hz,2H).
(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)フェニル)メタノール(中間体C12)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.49
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.33-7.29(m,4H),5.18(t,J=5.7Hz,1H),4.49(d,J=5.7Hz,2H),3.61(q,J=11.7Hz,2H).
1-(クロロメチル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンゼン(中間体C13)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.78
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(d,J=7.9Hz,2H),7.37(d,J=7.9Hz,2H),4.76(s,2H),3.66(q,J=11.6Hz,2H).
2-(1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシプロピル)フェノール(中間体C14)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.36
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.41-7.30(m,3H),7.11-7.02(m,3H),6.80(td,J=7.6,1.3Hz,1H),6.67(dd,J=8.0,1.3Hz,1H),6.19(s,1H),2.42(dq,J=14.4,7.3Hz,1H),2.14(dq,J=14.3,7.2Hz,1H),0.77(t,J=7.2Hz,3H).
2-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)フェノール(中間体C15)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.60
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),7.31-7.22(m,2H),7.17(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.10-7.01(m,2H),6.97(td,J=7.5,1.7Hz,1H),6.75(dd,J=7.8,6.6Hz,2H),4.16(t,J=7.9Hz,1H),2.01-1.89(m,2H),0.80(t,J=7.3Hz,3H).
2-(1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシブチル)フェノール(中間体C16)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.20
LCMS:RT=4.018分;[M-1]=259.0
2-(1-(4-フルオロフェニル)ブチル)フェノール(中間体C17)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.6
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.35(s,1H),7.28(dd,J=8.4,6.0Hz,2H),7.17(t,J=9.2Hz,1H),7.05(t,J=8.8Hz,2H),6.97(m,1H),6.80-6.71(m,2H),4.30(t,J=8.0Hz,1H),1.99-1.84(m,2H),1.20(td,J=14.0,7.2Hz,2H),0.88(t,J=7.2Hz,2H).
2-(1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)フェノール(中間体C18)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.48
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ8.78(s,1H),7.40-7.33(m,2H),7. 15-7.11(m,2H),7.02-6.93(m,2H),6.86-6.77(m,2H),2.81-2.72(m,1H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),0.82(d,J=6.7Hz,3H).
2-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)フェノール(中間体C19)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.66
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),7.36-7.30(m,3H),7.06-7.01(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.75-6.71(m,2H),3.88(d,J=11.3Hz,1H),2.58-2.51(m,1H),0.79(dd,J=14.9,6.4Hz,6H).
2-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェノール(中間体C20)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.4
LCMS:(RT=3.74分;[M-1]=257.0)
2-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)フェノール(中間体C21)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.5
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.24(s,1H),7.36-7.23(m,3H),7.10-6.95(m,3H),6.76(m,2H),3.48(d,J=10.0Hz,1H),0.53(m,2H),0.25(m,1H),0.12(m,1H).
シクロブチル(4-フルオロフェニル)メタノール(中間体C22)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.25
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.25-7.19(m,2H),6.99-6.90(m,2H),4.49(d,J=8.0Hz,1H),2.52(h,J=8.0Hz,1H),2.04-1.70(m,6H).
シクロブチル(4-フルオロフェニル)メタノン(中間体C23)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.7
1H NMR:(400MHz,Chloroform-d)δ7.87-7.79(m,2H),7.03(t,J=8.6Hz,2H),3.88(p,J=8.0Hz,1H),2.40-2.26(m,2H),2.26-2.15(m,2H),2.07-1.93(m,1H),1.83(m,1H).
2-(シクロブチル(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェノール(中間体C24)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.50
LCMS:RT=4.030分;[M-1]=271.1
2-(シクロブチル(4-フルオロフェニル)メチル)フェノール(中間体C25)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.45
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.28(s,1H),7.23(dd,J=8.4,5.8Hz,2H),7.17(d,J=7.0Hz,1H),7.02(t,J=8.9Hz,2H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),6.74(t,J=7.0Hz,2H),4.25(d,J=11.4Hz,1H),3.15-3.04(m,1H),1.97-1.85(m,2H),1.83-1.72(m,2H),1.72-1.63(m,1H),1.56(q,J=8.0,16.0Hz,1H).
6-フルオロ-1-(2-ヒドロキシフェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-オール(中間体C26)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.20
LCMS:RT=3.835分;[M-1]=257.0
2-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトロヒドナフタレン-1-イル)フェノール(中間体C27)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.6
6-フルオロ-1-(2-ヒドロキシフェニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール(中間体C28)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.20
LCMS:RT=3.661分;[M-1]=243.0
2-(6-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)フェノール(中間体C29)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.6
LCMS:RT=3.997分;[M-1]=227.0
2-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)フェノール(中間体C30)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.36
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),7.36(td,J=5.6,2.4Hz,3H),7.14-6.97(m,3H),6.82-6.70(m,2H),5.96(d,J=4.2Hz,1H),5.72(d,J=4.3Hz,1H).
2-(4-フルオロベンジル)フェノール(中間体C31)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.64
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),7.25-7.20(m,2H),7.10-6.98(m,4H),6.81-6.78(m,1H),6.71(td,J=7.4,1.3Hz,1H),3.84(s,2H).
2-(ヒドロキシ(チオフェン-3-イル)メチル)フェノール(中間体C32)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v),Rf=0.4
LCMS:RT=2.809 min,[M-1]=205.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.37(dd,J=4.8,2.8Hz,1H),7.34(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.18(dt,J=3.2,1.2Hz,1H),7.06-6.98(m,2H),6.79-6.75(m,2H),6.01(d,J=4.4Hz,1H),5.68(d,J=4.8Hz,1H).
2-(チオフェン-3-イルメチル)フェノール(中間体C33)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v),Rf=0.59
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.38(s,1H),7.40(dd,J=4.8,3.2Hz,1H),7.10-7.08(m,1H),7.02-6.98(m,2H),6.96(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),6.83-6.77(m,1H),6.70(td,J=7.2,1.2Hz,1H),3.84(s,2H).
2-(ヒドロキシ(チオフェン-2-イル)メチル)フェノール(中間体C34)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),7.39(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),7.32(dd,J=4.8,1.2Hz,1H),7.05(dd,J=7.6,1.6Hz,1H),6.88(dd,J=4.8,3.6Hz,1H),6.83-6.75(m,3H),6.17(d,J=4.8Hz,1H),5.98(d,J=4.8Hz,1H).
2-(チオフェン-2-イルメチル)フェノール(中間体C35)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.7
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.47(s,1H),7.26(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.11-6.98(m,2H),6.90(dd,J=5.2,3.2Hz,1H),6.86-6.77(m,2H),6.72(td,J=7.2,1.2Hz,1H),4.03(s,2H).
2-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)フェノール(中間体C36)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.48
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.62(s,1H),7.42-7.34(m,3H),7.24-7.14(m,3H),6.87(td,J=7.6,1.3Hz,1H),6.79(dd,J=8.1,1.2Hz,1H).
2-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)フェノール(中間体C37)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.66
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),7.45-7.40(m,3H),7.23-7.13(m,3H),6.91-6.82(m,2H),5.33(q,J=10.8Hz,1H).
2-(3,3,3-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)フェノール(中間体C38)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.3
LCMS:RT=1.569 min,[M-1]:283.1
1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエタン-1-オン(中間体C39)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.49.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.96(m,2H),7.40-7.32(m,2H),4.77(s,2H),3.35(s,3H).
2-(1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシ-2-メトキシエチル)フェノール(中間体C40)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.39
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.29(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.12-7.05(m,3H),6.79(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.70(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),6.40(s,1H),3.98-3.88(m,2H),3.29(s,3H).
2-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)フェノール(中間体C41)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.50
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.31-7.23(m,2H),7.11-7.04(m,3H),7.00(td,J=7.6,1.6Hz,1H),6.80-6.69(m,2H),4.56(t,J=7.6Hz,1H),3.86-3.75(m,2H),3.23(s,3H).
2-(1-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)フェノール(中間体C42)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.3
LCMS:RT=3.46分;[M-1]=231.1
2-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)フェノール(中間体C43)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.25
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),7.28-7.19(m,2H),7.12-7.02(m,3H),6.99(m,1H),6.79-6.71(m,2H),4.44(d,J=7.3Hz,1H),1.49(d,J=7.3Hz,3H).
2-(2-(4-フルオロフェニル)-1-ヒドロキシエチル)フェノール(中間体C44)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.20
2-(4-フルオロフェネチル)フェノール(中間体C45)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.6
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.29(s,1H),7.26-7.19(m,1H),7.11-7.05(m,1H),7.03-6.97(m,1H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.68(dt,J=7.6,1.2Hz,1H),2.84-2.74(m,1H).
1-(1-クロロエチル)-4-フルオロベンゼン(中間体D1)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=3/1(v/v),Rf=0.54
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.50(m,2H),7.20-7.16(m,2H),5.36(q,J=6.8Hz,1H),1.78(d,J=6.8Hz,3H).
1-(2-クロロプロパン-2-イル)-4-フルオロベンゼン(中間体D2)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.57
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.62(m,2H),7.22-7.17(m,2H),1.96(s,6H).
フラン-3-イルメタノール(中間体D3)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.49
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(t,J=1.7Hz,1H),7.53-7.50(m,1H),6.45-6.41(m,1H),4.93(t,J=5.6Hz,1H),4.33(dd,J=5.6,1.0Hz,2H).
3-(クロロメチル)フラン(中間体D4)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/10(v/v),Rf=0.78
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物1)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v),Rf=0.15
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(s,1H),7.84(s,1H),7.76(d,J=5.5Hz,1H),7.64(d,J=5.5Hz,2H),7.15(s,1H),7.11(s,2H),6.98-6.84(m,2H),4.74(s,2H),4.13(s,2H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-エチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)アセテート(化合物2)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v),Rf=0.45
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),7.27(m,3H),7.15(s,2H),7.12(d,J=7.0Hz,1H),7.02(s,1H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.11(s,2H),3.71(s,3H),2.63(q,J=7.5Hz,2H),1.22-1.14(m,3H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-エチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物3)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v),Rf=0.26
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(s,1H),7.35-7.22(m,3H),7.13(d,J=2.2Hz,1H),7.10(s,2H),7.03(d,J=2.2Hz,1H),6.88(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),4.75(s,2H),4.11(s,2H),2.62(q,J=7.6Hz,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-エチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物4)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v),Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.34(s,1H),8.05(d,J=4.7Hz,1H),7.31-7.22(m,3H),7.14(s,2H),7.13-7.10(m,1H),7.02(d,J=2.3Hz,1H),6.89(m,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),4.53(s,2H),4.11(s,2H),2.64(d,J=4.6Hz,3H),2.63-2.58(m,2H),1.19(t,J=7.6Hz,3H).
LCMS:RT=4.10分;[M+1]=443.
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物5)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v),Rf=0.2
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),9.55(s,1H),7.45-7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.24(t,J=74.0Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.12(s,1H),7.12-7.05(m,3H),6.92(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.12(s,2H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(エトキシカルボニル)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物6)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v),Rf=0.20
LCMS:RT=3.997分;[M-1]=472.8
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.58(s,1H),8.10(s,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=7.4Hz,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.12(s,1H),7.09(d,J=1.8Hz,1H),6.94(d,J=8.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,1H),4.33(dd,J=14.2,7.0Hz,1H),4.13(s,1H),1.33(t,J=7.0Hz,1H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-メトキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物7)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v),Rf=0.20
LCMS:RT=3.887分;[M-1]=430.8
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ13.11(s,1H),9.40(s,1H),7.29(dd,J=10.2,6.0Hz,1H),7.12(s,1H),7.05-7.00(m,1H),6.93-6.89(m,1H),6.85(dd,J=14.0,5.0Hz,1H),4.77(s,1H),4.11(s,1H),3.76(s,1H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(ヒドロキシメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物8)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0
LCMS:RT=3.298分;[M-1]=430.8/432.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),9.35(s,1H),7.42(s,1H),7.34-7.29(m,2H),7.24-7.19(m,1H),7.11(s,2H),7.03(d,J=2.0Hz,1H),6.89(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),5.17(s,1H),4.75(s,2H),4.51(s,2H),4.11(s,2H).
2-(4-((3’-アセトアミド-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3,5-ジクロロフェノキシ)酢酸(化合物9)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v),Rf=0.15
LCMS:RT=3.276分;[M-1]=457.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.86(s,1H),7.19(dd,J=4.4,2.0Hz,4H),6.65(d,J=8.4Hz,1H),6.48(d,J=8.4Hz,1H),6.19(d,J=8.4Hz,1H),6.07(d,J=8.4Hz,1H),5.24-5.21(m,1H),4.93(d,J=3.6Hz,4H),4.69(dd,J=2.4,1.1Hz,1H),4.05(s,2H),3.97(s,2H),3.72(d,J=0.8Hz,4H),2.45(s,2H),2.23(s,3H),1.93(s,3H).
メチル2-(4-((3’-アセチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3,5-ジクロロフェノキシ)アセテート(化合物10)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v),Rf=0.6
2-(4-((3’-アセチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-3,5-ジクロロフェノキシ)酢酸(化合物11)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v),Rf=0.1
LCMS:RT=3.744分;[M-1]=442.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.05(s,1H),7.88(d,J=7.8Hz,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),7.11(s,1H),6.94(d,J=16.0Hz,4H),4.28(s,2H),4.11(s,2H),2.60(s,3H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(トリフルオロメトキシ)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物12)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v),Rf=0.1
LCMS:RT=4.21分;[M-1]=485
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(s,1H),9.66(s,1H),7.53-7.47(m,4H),7.28(d,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=3.8Hz,3H),6.95-6.91(m,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),4.73(s,2H),4.12(s,2H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-イソプロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物13)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v),Rf=0.3
LCMS:RT=4.358分;[M-1]=442.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),9.36(s,1H),7.34-7.25(m,3H),7.15(d,J=6.8Hz,1H),7.12(s,2H),7.03(d,J=2.2Hz,1H),6.89(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),4.76(s,2H),4.11(s,2H),2.90(p,J=6.8Hz,1H),1.22(d,J=6.8Hz,6H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物14)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v),Rf=0.21
LCMS:RT=3.39分;[M-1]=478.8
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ13.11(s,1H),9.69(s,1H),8.06(t,J=2.0Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.17(d,J=2.0Hz,1H),7.12(s,2H),6.93(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),4.78(s,2H),4.14(s,2H),3.23(s,3H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(メトキシメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物15)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v),Rf=0.1
LCMS:RT=3.77分;[M-1]=444.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),9.40(s,1H),7.42(s,1H),7.36(dd,J=4.8,2.1Hz,2H),7.24-7.20(m,1H),7.12(s,2H),7.04(d,J=2.2Hz,1H),6.89(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.83(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.43(s,2H),4.11(s,2H),3.30(s,3H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-プロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物16)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v),Rf=0.25
LCMS:RT=4.361分;[M-1]=442.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),9.34(s,1H),7.29-7.22(m,3H),7.10(s,2H),7.08(dd,J=4.0,1.2Hz,1H),7.02(d,J=2.0Hz,1H),6.87(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.81(d,J=8.0Hz,1H),4.75(s,2H),4.09(s,2H),2.55(d,J=7.6Hz,2H),1.63-1.54(m,2H),0.90(t,J=7.2Hz,3H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-メチル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物17)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v),Rf=0.33
LCMS:RT=2.441分;[M-1]=414.8.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),9.35(s,1H),7.29-7.20(m,3H),7.11(s,2H),7.09(d,J=7.0Hz,1H),7.02(d,J=2.2Hz,1H),6.88(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.82(d,J=8.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.10(s,2H),2.32(s,3H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-シアノ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)アセテート(化合物18)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.44
LCMS:RT=2.48分;[M-1]=440.0
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-シアノ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物19)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ13.07(s,1H),9.68(s,1H),7.92(s,1H),7.80(m,1H),7.75(m,1H),7.60(t,J=7.8Hz,1H),7.17-7.07(m,3H),6.91(m,2H),4.75(s,2H),4.12(s,2H).
LCMS:RT=3.64分;[M-1]=427.
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-ビニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)アセテート(化合物20)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v),Rf=0.41
LCMS:RT=2.97分;[M-1]=441.0
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-ビニル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物21)の合成
TLC:Methanol/DCM=1/10(v/v),Rf=0.23
LCMS:RT=3.99分;[M-1]=427.0
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ9.53(s,1H),7.53(s,1H),7.45-7.31(m,3H),7.06(s,1H),6.95(s,2H),6.88(s,2H),6.76(dd,J=17.6,10.8Hz,1H),5.82(d,J=17.6Hz,1H),5.26(d,J=10.8Hz,1H),4.24(s,2H),4.09(s,2H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(プロプ-1-エン-2-イル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物22)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0
LCMS:RT=4.151分;[M-1]=441.0/443.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),9.39(s,1H),7.57(d,J=2.1Hz,1H),7.44-7.31(m,3H),7.11(s,2H),7.06(d,J=2.2Hz,1H),6.91(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),5.41(s,1H),5.11(t,J=1.6Hz,1H),4.77(s,2H),4.12(s,2H),2.12(s,3H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-ホルミル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)アセテート(化合物23)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0.3
LCMS:RT=2.018分;[M-1]=457.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),9.60(s,1H),8.03(s,1H),7.86-7.75(m,2H),7.63(t,J=7.6Hz,1H),7.15(s,2H),7.13(s,1H),6.92(s,1H),6.89(s,1H),4.88(s,2H),4.21-4.15(m,2H),4.14(s,2H),1.19(t,J=7.2Hz,3H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-エチニル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)アセテート(化合物24)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.35
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-エチニル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物25)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v),Rf=0.30
LCMS:RT=1.691分;[M-1]=425.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.52(s,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.49(dt,J=6.4,2.4Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),7.12(s,2H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),6.91(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.85(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.17(s,1H),4.12(s,2H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(2,2,2-トリフルオロエチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物26)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0
LCMS:RT=3.884分;[M-1]=483.0/484.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),9.45(s,1H),7.45(d,J=10.6Hz,2H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=7.5Hz,1H),7.11(s,2H),7.05(d,J=2.1Hz,1H),6.90(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.11(s,2H),3.67(q,J=11.6Hz,2H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(ペルフルオロエチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)アセテート(化合物27)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v),Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.68(s,1H),7.80(d,J=7.2Hz,2H),7.67(t,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.16(s,2H),7.12(d,J=2.2Hz,1H),6.95(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),4.89(s,2H),4.13(s,2H),3.70(s,3H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(ペルフルオロエチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物28)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v),Rf=0.1
LCMS:RT=4.253分;[M-1]=519
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),9.66(s,1H),7.82-7.76(m,2H),7.69-7.59(m,2H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),7.12(s,2H),6.95(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.13(s,2H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-クロロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物29)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v),Rf=0.33
LCMS:RT=2.319分;[M-1]=435.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),7.53(q,J=1.3Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.35(dt,J=6.5,2.4Hz,1H),7.12(s,2H),7.09(d,J=2.2Hz,1H),6.92(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),4.78(s,2H),4.11(s,2H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-クロロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)アセテート(化合物30)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v),Rf=0.44
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.54-7.52(m,1H),7.41(dd,J=5.0,1.9Hz,2H),7.37-7.32(m,1H),7.16(s,2H),7.08(d,J=2.0Hz,1H),6.92(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.12(s,2H),3.70(s,3H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-クロロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物31)の合成
TLC:DCM/MeOH=5/1(v/v),Rf=0.44
LCMS:RT=4.059;[M-1]=448.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),8.05(s,1H),7.55-7.51(m,1H),7.44-7.39(m,2H),7.35(dt,J=6.4,2.4Hz,1H),7.15(s,2H),7.08(d,J=2.2Hz,1H),6.96-6.89(m,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),4.54(s,2H),4.12(s,2H),2.65(d,J=4.6Hz,3H).
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-クロロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(化合物32)の合成
TLC:DCM/MeOH=30/1(v/v),Rf=0.34
LCMS:RT=4.109;[M-1]=462.
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.39-7.45(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.10(s,2H),7.09(d,J=2.2Hz,1H),6.92(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.86(d,J=8.3Hz,1H),4.90(s,2H),4.11(s,2H),2.96(s,3H),2.84(s,3H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(チオフェン-2-イル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物33)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v),Rf=0.4
LCMS:RT=4.333分;[M-1]=421.0
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(チオフェン-2-イル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物34)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v),Rf=0.2
LCMS:RT=3.857分;[M-1]=407.0 1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),10.01(s,1H),7.47(d,J=3.6Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),7.13(s,2H),7.07(t,J=4.8Hz,1H),6.85(s,2H),4.78(s,2H),4.11(s,2H).
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-クロロチオフェン-2-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物35)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5,Rf=0.52
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-クロロチオフェン-2-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物36)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5,Rf=0.21
LCMS:RT=3.92分;[M-1]:=440.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(brs,1H),7.51-7.43(m,3H),6.95(s,2H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.83(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),4.22(s,2H),4.08(s,2H).
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物37)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v),Rf=0
1H NMR:(400MHz,DMSO)δ10.62(s,1H),7.65(d,J=4.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.56(d,J=4.1Hz,1H),7.14(s,2H),6.91(d,J=2.0Hz,2H),4.79(s,2H),4.14(s,2H).
LCMS:RT=4.07分;[M-1]=477.
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(フラン-2-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物38)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.33
LCMS:RT=3.494分;[M-1]=391
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.97(s,1H),7.67(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),7.13(s,2H),6.91(dd,J=3.3,0.8Hz,1H),6.87(d,J=2.2Hz,1H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.54(dd,J=3.3,1.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.11(s,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(フラン-3-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物39)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v)、Rf=0.4
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(フラン-3-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物40)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v)、Rf=0.1
LCMS:RT=3.579分;[M-1]=391
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.10(s,1H),9.80(s,1H),8.08(d,J=1.8Hz,1H),7.68(t,J=1.7Hz,1H),7.35(d,J=2.2Hz,1H),7.12(s,2H),6.85-6.78(m,2H),6.74(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.78(s,2H),4.11(s,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物41)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.42
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物42)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=1.728分;[M-1]=407.0/409.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.10(s,1H),9.62(s,1H),7.73(dd,J=3.0,1.3Hz,1H),7.53(dd,J=5.0,3.0Hz,1H),7.42(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),7.30(s,1H),7.12(s,2H),6.83(d,J=1.3Hz,2H),4.77(s,2H),4.11(s,2H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(5-クロロチオフェン-3-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物43)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=2.419分;[M-1]=440.9/442.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.11(s,1H),9.77(s,1H),7.62(d,J=1.8Hz,1H),7.43(d,J=1.8Hz,1H),7.30(d,J=1.7Hz,1H),7.12(s,2H),6.85-6.80(m,2H),4.78(s,2H),4.10(s,2H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(3-メチルフラン-2-イル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物44)の合成
LCMS:RT=3.795分;[M-1]=405.1/406.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ12.96(s,1H),9.51(s,1H),7.56(d,J=1.7Hz,1H),7.11(s,2H),7.03-6.91(m,2H),6.84(d,J=8.3Hz,1H),6.36(d,J=1.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.09(s,2H),1.94(s,3H)
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-フルオロ-6-ヒドロキシ-5’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物45)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.33
LCMS:RT=2.291分;[M-1]=487。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.09(s,1H),9.66(s,1H),7.77(dt,J=7.8,3.1Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.48(t,J=9.1Hz,1H),7.12(s,2H),7.05(s,1H),6.98(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.87(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.11(s,2H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-フルオロ-6-ヒドロキシ-5’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物46)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.90
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.60
LCMS:RT=3.004分;[M-1]=502.1
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.66(s,1H),8.05(s,1H),7.77(s,1H),7.70(d,J=6.8Hz,1H),7.49(t,J=9.2,19.2Hz,1H),7.15(s,1H),7.05(s,1H),6.99(d,J=7.2Hz,1H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),4.54(s,1H),4.12(s,1H),2.65(d,J=4.8Hz,1H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO) δ-60.31(s),-108.13(s)。
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-フルオロ-6-ヒドロキシ-5’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(化合物47)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.60
LCMS:T=3.004分;[M-1]=502.1
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.64(s,1H),7.76(d,J=3.0Hz,1H),7.70(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),7.49(t,J=8.8Hz,1H),7.10(s,1H),7.05(s,1H),6.98(dd,J=8.0,2.4Hz,1H),6.88(d,J=8.4Hz,1H),4.90(s,1H),4.11(s,1H),2.96(s,1H),2.84(s,1H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO) δ-60.31(s),-108.11(s)。
2-(3,5-ジクロロ-4-((4’-フルオロ-6-ヒドロキシ-3’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物48)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.32
LCMS:T=2.427分;[M-1]:486.8/488.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.19(s,1H),9.72(s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.15(d,J=2.0Hz,1H),7.10(s,2H),6.95-6.85(m,2H),4.73(s,2H),4.12(s,2H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-((2’-フルオロ-6-ヒドロキシ-3’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物49)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.3
LCMS:RT=4.534分;[M-1]=487.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.66(s,1H),7.74(t,J=6.8Hz,1H),7.65(t,J=6.4Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.10(s,2H),7.04-6.95(m,2H),6.87(d,J=8.0Hz,1H),4.72(s,2H),4.11(s,2H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6) δ-59.85,-59.89,-116.66,-116.70,-116.73,-116.76。
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-フルオロ-6-ヒドロキシ-5’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物50)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0.1
LCMS:RT=4.156分;[M-1]=487
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.10(s,1H),9.81(s,1H),7.70(s,1H),7.65(d,J=9.8Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),7.24(d,J=2.0Hz,1H),7.12(s,2H),6.94-6.87(m,2H),4.77(s,2H),4.13(s,2H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-((5’-エチル-2’-フルオロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物51)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0.1
LCMS:RT=4.011分;[M-1]=417
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.11(s,1H),9.40(s,1H),7.17(dd,J=8.4,4.8Hz,1H),7.11(s,3H),7.08(d,J=8.6Hz,1H),6.93(d,J=10.0Hz,2H),6.82(d,J=8.2Hz,1H),4.77(s,2H),4.10(s,2H),2.60(q,J=7.6Hz,2H),1.17(t,J=7.6Hz,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-((5’-(ジフルオロメトキシ)-2’-フルオロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物52)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.2
LCMS:RT=3.779分;[M-1]=485.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.09(s,1H),9.58(s,1H),7.29(t,J=9.2Hz,1H),7.16(ddd,J=11.6,6.0,3.6Hz,2H),6.98(dd,J=12.0,3.6Hz,2H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.11(s,2H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6) δ-81.96,-118.49。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-5’-フルオロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)アセテート(化合物53)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v)、Rf=0.4
LCMS:RT=2.87分;[M-1]=499.0。
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-5’-フルオロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物54)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v)、Rf=0.4
LCMS:RT=2.09分;[M-1]=485。
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ13.10(s,1H),9.71(s,1H),7.50(s,0.24H),7.32(s,0.52H),7.22(M,1H),7.16(t,J=2.2Hz,2H),7.14(s,0.33H),7.12(s,2H),7.06(m,1H),6.92(m,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.12(s,2H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-4’-フルオロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物55)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.2
LCMS:RT=3.885分;[M-1]=485.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.08(s,1H),9.62(s,1H),7.51-7.49(dd,J1=8.0Hz,J2=7.2Hz,1H),7.45-7.42(dd,J1=8.0Hz,J2=12Hz,1H),7.40-7.38(dd,J1=3.2Hz,J2=5.2Hz,1H),7.27(t,J=73.6Hz,1H),7.27(s,1H),7.13(s,2H),7.10(d,J=2.0Hz,1H),6.93-6.91(dd,J1=8.0Hz,J2=8.4Hz,1H),6.86(d,J=8.4Hz,1H),4.78(s,2H),4.12(s,2H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-2’-フルオロ-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物56)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.2
LCMS:RT=3.835分;[M-1]=485.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.09(s,1H),9.55(s,1H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.25(t,J=73.2Hz,1H),7.25-7.16(m,2H),7.11(s,2H),6.99(m,2H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),4.77(s,2H),4.11(s,2H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6) δ-81.95,-132.15。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)アセテート(化合物57)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.45
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物58)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.35
LCMS:RT=3.894分;[M-1]=479.8/481.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.09(s,1H),7.28(d,J=2.8Hz,1H),7.17(d,J=2.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.68-6.61(m,2H),4.88(s,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),4.08(s,2H),3.16-3.09(m,1H),1.20(t,J=7.2Hz,3H),1.10(d,J=6.8Hz,6H)。
メチル2-(3-クロロ-4-((3’-エチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)アセテート(化合物59)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.29(s,1H),7.27(m,3H),7.11(d,J=6.9Hz,1H),6.94(m,2H),6.81(m,3H),4.81(s,2H),4.00(s,2H),3.69(s,3H),2.61(m,2H),2.23(s,3H),1.16(m,3H)。
2-(3-クロロ-4-((3’-エチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)酢酸(化合物60)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0.0
LCMS:RT=4.09分;[M+1]=410.13。
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ13.02(s,1H),9.29(s,1H),7.31-7.22(m,3H),7.11(m,1H),6.95(d,J=2.1Hz,1H),6.89(m,1H),6.84-6.76(m,3H),4.67(s,2H),4.00(s,2H),2.62(m,2H),2.22(s,3H),1.19(t,J=7.6Hz,3H)。
メチル2-(3-クロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)アセテート(化合物61)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.39
2-(3-クロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)酢酸(化合物62)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=3.829分;[M-1]=446.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.19(s,1H),9.57(s,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.24(t,J=74.4Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),7.01(d,J=2.0Hz,1H),6.89-6.75(m,4H),4.60(s,2H),4.00(s,2H),2.22(s,3H)。
メチル2-(3-クロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)アセテート(化合物63)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.61(s,1H),7.82(s,1H),7.75(s,1H),7.64(d,J=1.2Hz,2H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),6.94(d,J=2.4Hz,1H),6.86-6.82(m,3H),4.81(s,2H),4.03(s,2H),3.70(s,3H),2.23(s,3H)。
2-(3-クロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)酢酸(化合物64)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=4.053分;[M-1]=448.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.04(s,1H),9.60(s,1H),7.83(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.67-7.57(m,2H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),6.93-6.76(m,4H),4.68(s,2H),4.02(s,2H),2.23(s,3H)。
エチル2-(3-ブロモ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)アセテート(化合物65)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.51(s,1H),7.46-7.38(m,1.44H),7.36-7.27(m,2H),7.24(s,0.54H),7.12-7.04(m,3H),6.99(m,1H),6.88-6.80(m,4H),4.79(s,2H),4.16(m,2H),4.05(m,2H),2.23(s,3H),1.19-1.15(m,3H)。
2-(3-ブロモ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)酢酸(化合物66)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT:
3.91分;[M-1]=491.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.51(s,1H),7.45-7.39(m,1.25H),7.36-7.28(m,2H),7.23(s,0.48H),7.10(m,1H),7.06-7.03(m,1H),7.01(m,1H),6.83(m,3H),4.68(s,2H),4.05(s,2H),2.23(s,3H)。
2-(3-ブロモ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物67)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/1(v/v)、Rf=0.3
LCMS:RT=3.86分;[M-1]=504.0
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.51(s,1H),8.02(d,J=5.1Hz,1H),7.43(m,1H),7.35-7.27(m,2H),7.24(s,0.54H),7.13-7.04(m,2.47H),7.02-6.98(m,1H),6.86(m,3H),4.46(s,2H),4.05(s,2H),2.65(d,J=4.6Hz,3H),2.23(s,3H)。
2-(3-ブロモ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物68)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/1(v/v)、Rf=0.2
LCMS:RT=4.08分;[M-1]=544.1
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.51(s,1H),7.42(m,1.34H),7.36-7.27(m,2.27H),7.24(s,0.24H),7.11-7.04(m,2H),7.00(s,1H),6.83(s,3H),4.72(s,2H),4.04(s,2H),3.48-3.40(m,2H),3.29(s,1H),2.22(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.81-1.72(m,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物69)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/3(v/v)、Rf=0.5
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物70)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v)、Rf=0.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.36(s,1H),7.18(dd,J=8.5,5.6Hz,2H),7.05(t,J=8.9Hz,2H),7.00(s,2H),6.85(s,1H),6.72(s,2H),4.51(s,2H),3.98(s,2H),3.78(s,2H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物71)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/1(v/v)、Rf=0.39
LCMS:RT=2.039分;[M-1]=446。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.27(s,1H),8.06(d,J=5.3Hz,1H),7.21-7.15(m,2H),7.11(s,2H),7.05(m,2H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.73(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.68(d,J=8.2Hz,1H),4.53(s,2H),4.00(s,2H),3.78(s,2H),2.65(d,J=4.6Hz,3H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物72)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v)、Rf=0.55
LCMS:RT=4.47分;[M-1]=462.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.24(s,1H),7.21-7.19(m,2H),7.12(s,2H),7.05(t,J=8.8Hz,2H),6.96(d,J=2.2Hz,1H),6.70(dd,J=2.4,8.4Hz,1H),6.65(d,J=8.2Hz,1H),4.89(s,2H),4.37-4.39(m,1H),4.02(d,J=3.2Hz,2H),3.70(s,3H),1.44(d,J=7.2Hz,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物73)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.21
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.10(s,1H),9.21(s,1H),7.21-7.19(m,2H),7.08(s,2H),7.07-7.02(m,2H),6.96(d,J=2.2Hz,1H),6.70(dd,J=2.2,8.2Hz,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.37-4.39(m,1H),4.01(d,J=3.4Hz,2H),1.44(d,J=7.2Hz,3H)。
(S)-2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物74)の合成
(R)-2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物75)の合成
メチル(R)-2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物76)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v)、Rf=0.1
LCMS:RT=3.01分;[M-1]=461.0
(R)-2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物77)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v)、Rf=0.2
LCMS:(RT=2.23分;[M-1]=459.9)
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.22(s,1H),8.05(d,J=5.1Hz,1H),7.22-7.16(m,2H),7.12(s,2H),7.09-7.02(m,2H),6.96(d,J=2.2Hz,1H),6.71(m,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),4.53(s,2H),4.38(m,1H),4.07-3.96(m,2H),2.65(d,J=4.7Hz,3H),1.45(d,J=7.3Hz,3H)。
(R)-2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(化合物78)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v)、Rf=0.2
LCMS:RT=2.45分;[M-1]=474.0
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.21(s,1H),7.23-7.15(m,2H),7.05(m,4H),6.97(d,J=2.2Hz,1H),6.71(m,1H),6.64(d,J=8.2Hz,1H),4.90(s,2H),4.38(d,J=7.2Hz,1H),4.01(d,J=3.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.84(s,3H),1.45(d,J=7.3Hz,3H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物79)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.2
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.35(s,1H),7.71(d,J=8.0Hz,2H),7.35(d,J=8.0Hz,2H),7.13(s,2H),6.89(s,1H),6.76(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.70(d,J=8.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.01(s,2H),3.89(s,2H),3.70(s,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-シアノベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物80)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.25
LCMS:RT=3.86分;[M-1]=439.8
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.36(s,1H),7.71(d,J=8.2Hz,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.90(s,1H),6.79-6.74(m,1H),6.70(d,J=8.2Hz,1H),4.70(s,1H),4.01(s,1H),3.89(s,1H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物81)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/15(v/v)、Rf=0.6
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.34(s,1H),8.40(d,J=5.4Hz,2H),7.15(d,J=5.4Hz,2H),7.13(s,2H),6.90(d,J=2.2Hz,1H),6.77(d,J=8.4Hz,1H),6.71(d,J=8.2Hz,1H),4.89(s,2H),4.02(s,2H),3.82(s,2H),3.70(s,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピリジン-4-イル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物82)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/15(v/v)、Rf=0.1
LCMS:RT=2.518分;[M-1]=416
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.40(s,1H),8.46(d,J=5.0Hz,2H),7.24(s,2H),7.09(s,2H),6.92(s,1H),6.79-6.70(m,2H),4.77(s,2H),4.02(s,2H),3.86(s,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物83)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v)、Rf=0.4
LCMS:RT=2.998分;[M-1]=447.7
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(2-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物84)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.1
LCMS:RT=3.974分;[M-1]=432.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.37(s,1H),7.22(d,J=10.2Hz,1H),7.13(d,J=7.0Hz,2H),7.08(d,J=7.8Hz,1H),6.99(s,2H),6.77(d,J=16.8Hz,2H),6.70(d,J=7.8Hz,1H),4.54(s,2H),3.97(s,2H),3.80(s,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物85)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.36
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.30(s,1H),7.28(q,J=7.3Hz,1H),7.12(s,2H),7.01(d,J=7.7Hz,1H),6.96(t,J=8.9Hz,2H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.77-6.73(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),6.70(d,J=8.2Hz,1H),4.88(s,2H),4.01(s,2H),3.82(s,2H),3.70(s,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(3-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物86)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.25
LCMS:RT=2.067分;[M-1]=433。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.38(s,1H),7.28(q,J=7.7Hz,1H),7.01(d,J=7.6Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),6.89(d,J=5.5Hz,3H),6.72(q,J=8.2Hz,2H),4.19(s,2H),3.98(s,2H),3.82(s,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物87)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v)、Rf=0.4
LCMS:RT=3.360分;[M-1]=464.8
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物88)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.1
LCMS:RT=3.992分;[M-1]=450.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.35(s,1H),7.20-7.13(dd,J1=16.4Hz,J2=19.2Hz,2H),7.06(s,2H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),6.77(d,J=8.0Hz,2H),6.70(d,J=7.6Hz,1H),4.74(s,2H),3.98(s,2H),3.77(s,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物89)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.36
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.28(s,1H),7.29(d,J=8.3Hz,2H),7.18(d,J=8.4Hz,2H),7.12(s,2H),6.87-6.85(m,1H),6.74(dd,J=8.3,1.9Hz,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),4.89(s,2H),4.01(s,2H),3.79(s,2H),3.70(s,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-クロロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物90)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.25
LCMS:RT=2.515分;[M-1]=449。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.43(s,1H),7.32-7.25(m,2H),7.22-7.15(m,2H),6.88(m,3H),6.75-6.67(m,2H),4.20(s,2H),3.97(s,2H),3.78(s,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(4-メチルベンジル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物91)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.31
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.19(s,1H),7.12(s,2H),7.04(s,4H),6.84(s,1H),6.73-6.69(m,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.89(s,2H),3.99(s,2H),3.74(s,2H),3.70(s,3H),2.23(s,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(4-メチルベンジル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物92)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.25
LCMS:RT=2.296分;[M-1]=429。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.33(s,1H),7.04(d,J=1.4Hz,4H),6.89-6.83(m,3H),6.68(d,J=1.7Hz,2H),4.16(s,2H),3.96(s,2H),3.74(s,2H),2.23(s,3H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-5-イルメチル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物93)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0.4
LCMS:RT=3.53分;[M-1]=432.0
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(ピリミジン-5-イルメチル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物94)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=3.00分;[M-1]=418.9
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ13.11(s,1H),9.45(s,1H),8.99(s,1H),8.61(s,2H),7.09(s,2H),6.98(d,J=2.2Hz,1H),6.77(m,1H),6.70(d,J=8.2Hz,1H),4.77(s,2H),4.03(s,2H),3.83(s,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物95)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.38
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物96)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=3.994分;[M-1]=496.8/498.8
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.12(s,1H),9.27(s,1H),7.22(d,J=7.9Hz,2H),7.17(d,J=8.0Hz,2H),7.08(s,2H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),6.74(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.69(d,J=8.2Hz,1H),4.77(s,2H),4.00(s,2H),3.80(s,2H),3.56(q,J=11.6Hz,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物97)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.36
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.19(s,1H),7.20(ddd,J=8.2,5.2,2.3Hz,2H),7.14(s,2H),7.08-7.01(m,3H),6.71(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),4.89(s,2H),4.10(t,J=7.9Hz,1H),4.03(s,2H),3.70(s,3H),1.89(td,J=7.5,3.3Hz,2H),0.78(t,J=7.2Hz,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物98)の合成
TLC:DCM/MeOH=10/1(v/v)、Rf=0.39
LCMS:RT=2.543分;[M-1]=461。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.15(s,1H),9.18(s,1H),7.21(t,J=7.1Hz,2H),7.05(dd,J=16.7,7.2Hz,5H),6.70(d,J=8.1Hz,1H),6.63(d,J=8.3Hz,1H),4.74(s,2H),4.09(d,J=8.7Hz,1H),4.03(s,2H),1.89(s,2H),0.78(t,J=7.2Hz,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物99)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.17
LCMS:RT=4.134分;[M-1]=476.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.17(s,1H),8.05(d,J=6.4Hz,1H),7.24-7.18(m,2H),7.12(s,2H),7.08-7.00(m,3H),6.71(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.63(d,J=8.4Hz,1H),4.53(s,2H),4.10(t,J=7.9Hz,1H),4.04(s,2H),2.65(d,J=4.8Hz,3H),1.92-1.87(m,2H),0.78(t,J=7.2Hz,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(化合物100)の合成
TLC:DCM/MeOH=20/1(v/v)、Rf=0.4
LCMS:RT=4.261分;[M-1]=488.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.16(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.10-7.01(m,5H),6.74-6.69(m,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),4.90(s,2H),4.11(t,J=8.0Hz,1H),4.03(s,2H),2.96(s,3H),2.84(s,3H),1.92-1.87(m,2H),0.78(t,J=7.2Hz,3H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)ブチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物101)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.2
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)ブチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物102)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.30
LCMS:RT=4.338分;[M-1]=474.9
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.24(s,1H),7.21(dd,J=6.0,2.8Hz,2H),7.05(dd,J=4.8,2.4Hz,2H),7.03(s,2H),7.02(s,1H),6.70(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),6.64(d,J=8.0Hz,1H),4.60(s,2H),4.23(t,J=8.0Hz,1H),4.02(s,2H),1.92-1.78(m,2H),1.15(m,2H),0.84(t,J=7.2Hz,3H)。
エチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物103)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.38
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メチルプロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物104)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=4.181分;[M-1]=475.1/477.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.10(s,1H),9.14(s,1H),7.30-7.22(m,2H),7.18(d,J=2.2Hz,1H),7.10(s,2H),7.07-6.98(m,2H),6.68(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.61(d,J=8.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.04(s,2H),3.82(d,J=11.3Hz,1H),2.45-2.36(m,1H),0.77(dd,J=14.4,6.4Hz,6H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(2-(4-フルオロフェニル)プロパン-2-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物105)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ8.83(s,1H),7.21(d,J=2.1Hz,1H),7.11-7.08(m,2H),7.04-6.91(m,4H),6.80-6.75(m,1H),6.55(d,J=8.2Hz,1H),4.35(s,2H),4.07(s,2H),1.57(s,6H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物106)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.10(s,1H),7.21(m,3H),7.14(m,3H),7.08-7.01(m,2H),6.77-6.71(m,1H),6.61(m,1H),4.89(s,2H),4.08-4.04(m,2H),3.70(s,3H),3.50-3.41(m,3H),1.41-1.29(m,1H),1.09(m,2H),0.58(m,2H),0.23(m,1H),0.08(m,1H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(シクロプロピル(4-フルオロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物107)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT:2.41分;[M+1]=472.9
1H NMR(400MHz,DMSO) δ9.02(s,1H),7.12(s,3H),6.96(m,4H),6.64(d,J=7.1Hz,1H),6.53(d,J=8.0Hz,1H),4.65(s,2H),3.96(s,2H),3.40(s,1H),1.26(s,1H),0.41(d,J=28.8Hz,2H),0.13(s,1H),0.00(s,1H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(シクロブチル(4-フルオロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物108)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.2
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ9.13(s,1H),7.16(dd,J=8.4,6.4Hz,2H),7.10(s,2H),7.05-6.98(m,3H),6.72(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.61(d,J=8.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.16(d,J=11.2Hz,1H),4.04(s,2H),2.96(q,J=9.4,8.6Hz,1H),1.92-1.61(m,6H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(シクロブチル(4-フルオロフェニル)メチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物109)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.25
LCMS:RT=4.394分;[M-1]=487.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.19(s,1H),9.13(s,1H),7.20-7.13(m,2H),7.10(s,2H),7.06-6.97(m,3H),6.72(d,J=7.2Hz,1H),6.62(d,J=8.2Hz,1H),4.77(s,2H),4.16(d,J=11.2Hz,1H),4.04(s,2H),3.02-2.93(m,1H),1.90-1.65(m,5H),1.55-1.45(m,1H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物110)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.2
LCMS:RT=3.298分;[M-1]=486.9
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物111)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.30
LCMS:RT=4.170分;[M-1]=473.0
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.12(s,1H),9.30(s,1H),7.03(s,2H),6.92(dd,J=10.0,2.8Hz,1H),6.81(td,J=8.4,2.8Hz,1H),6.77-6.69(m,3H),6.37(s,1H),4.75(s,2H),4.33(t,J=5.6Hz,1H),3.89(s,2H),3.34(s,2H),2.77(m,2H),1.85(m,2H),1.63(m,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO) δ-117.90(s)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物112)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.1
LCMS:RT=4.534分;[M-1]=472.9
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物113)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.30
LCMS:T=4.115分;[M-1]=458.8
1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.18(s,1H),9.33(s,1H),7.08(d,J=9.0Hz,1H),7.04(s,2H),6.93-6.85(m,2H),6.79-6.71(m,2H),6.66-6.62(m,1H),4.72(s,2H),4.54(t,J=8.0Hz,1H),3.94(s,2H),2.87(dt,J=17.6,9.6Hz,2H),2.47-2.42(m,1H),1.91(dd,J=12.4,8.0Hz,1H)。
19F NMR(376MHz,DMSO) δ-117.58(s)。
メチル2-(3-クロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)アセテート(化合物114)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.23(s,1H),7.24-7.13(m,2H),7.05(m,2H),6.90(d,J=2.7Hz,1H),6.79(d,J=2.5Hz,2H),6.72-6.58(m,2H),4.81(s,2H),3.90(s,2H),3.77(s,2H),3.70(s,3H),2.16(s,3H)。
2-(3-クロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)酢酸(化合物115)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v)、Rf=0
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.27(s,1H),7.22-7.14(m,2H),7.05(m,2H),6.80(m,2H),6.72(d,J=2.6Hz,1H),6.68(d,J=8.2Hz,1H),6.63(m,1H),4.52(s,2H),3.88(s,2H),3.77(s,2H),2.14(s,3H)。
LCMS:RT=3.81分;[M-1]=413。
2-(3-クロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物116)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.25
LCMS:RT=3.754分;[M-1]=426.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.21(s,1H),8.01(d,J=5.6Hz,1H),7.21-7.14(m,2H),7.08-7.02(m,2H),6.92(d,J=2.6Hz,1H),6.81-6.78(m,2H),6.69-6.62(m,2H),4.45(s,2H),3.90(s,2H),3.78(s,2H),2.65(d,J=4.8Hz,3H),2.16(s,3H)。
2-(3-クロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)-N,N-ジメチルアセトアミド(化合物117)の合成
TLC:DCM/MeOH=20/1(v/v)、Rf=0.4
LCMS:RT=3.794分;[M-1]=440.1
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.21(s,1H),7.19-7.16(m,2H),7.06(t,J=8.8Hz,2H),6.87(d,J=2.8Hz,1H),6.80-6.75(m,2H),6.69-6.63(m,2H),4.80(s,2H),3.89(s,2H),3.78(s,2H),2.98(s,3H),2.84(s,3H),2.15(s,3H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(フラン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物118)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.38
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(フラン-3-イルメチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物119)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=1.609分;[M-1]=405.0/406.9
HNMR 1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.26(s,1H),7.52(t,J=1.7Hz,1H),7.36(t,J=1.2Hz,1H),7.09(s,2H),6.86(d,J=2.2Hz,1H),6.73(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.68(d,J=8.3Hz,1H),6.28(d,J=1.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.00(s,2H),3.57(s,2H)。
エチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イルメチル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物120)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v)、Rf=0.21
LCMS:RT=4.284分;[M-1]=449.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.27(s,1H),7.40(dd,J=4.8,2.8Hz,1H),7.12(s,2H),7.06-7.04(m,1H),6.91(dd,J=4.8,1.6Hz,1H),6.85(d,J=2.4Hz,1H),6.73(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),4.87(s,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),4.08-3.96(m,3H),3.78(s,2H),1.21-1.16(m,3H)
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(チオフェン-3-イルメチル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物121)の合成
TLC:DCM/MeOH=15/1(v/v)、Rf=0.23
LCMS:RT=3.757分;[M-1]=421.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.27(s,1H),7.39(dd,J=4.8,2.8Hz,1H),7.09-7.03(m,3H),6.91(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),6.86(d,J=2.0Hz,1H),6.75-6.65(m,2H),4.73(s,2H),3.99(s,2H),3.78(s,2H)。
エチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(チオフェン-2-イルメチル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物122)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.45
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.37(s,1H),7.26(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.12(s,2H),6.92-6.87(m,2H),6.79(dd,J=3.6,1.2Hz,1H),6.74(d,J=2.4Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),4.87(s,2H),4.17(q,J=7.2Hz,2H),4.02(d,J=2.0Hz,2H),3.97(s,2H),1.20-1.17(m,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(チオフェン-2-イルメチル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物123)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/1(v/v)、Rf=0.1
LCMS:RT=3.80分;[M-1]=421.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.35(s,1H),7.26(dd,J=5.2,1.2Hz,1H),7.09(s,2H),6.93-6.87(m,2H),6.81-6.78(m,1H),6.76(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.69(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.01(s,2H),3.97(s,2H)。
エチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物124)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.38
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.77(s,1H),7.36(dd,J=8.5,5.4Hz,2H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),7.15(s,2H),6.93(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),5.27(q,J=10.7Hz,1H),4.88(s,2H),4.35(t,J=5.1Hz,2H),4.09(s,2H),1.16(t,J=6.8Hz,3H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物125)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=4.034分;[M-1]=501.0/502.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.78(s,1H),7.38-7.35(m,2H),7.28(s,1H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),7.12(s,2H),6.93(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),6.76(d,J=8.3Hz,1H),5.27(q,J=10.8Hz,1H),4.78(s,2H),4.08(s,2H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(3,3,3-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)ベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物126)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.2
LCMS:RT=2.196分;[M-1]=529.0
2-(3,5-ジクロロ-4-(4-ヒドロキシ-3-(3,3,3-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)ベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物127)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.30
LCMS:RT=1.691分;[M-1]=425.0
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ9.48(s,1H),7.40-7.34(m,2H),7.17-7.02(m,5H),6.71-6.64(m,2H),4.76(s,2H),4.57(m,1H),4.02(d,J=2.8Hz,2H),3.09-2.96(m,2H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6) δ-62.37,-116.81。
エチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物128)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=5/1(v/v)、Rf=0.21
LCMS:RT=2.13;[M-1]=505.1。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシエチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物129)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.26
LCMS:RT=3.84;[M-1]=447.0。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ12.99(s,1H),9.28(s,1H),7.24-7.18(m,2H),7.11-7.02(m,3H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),6.75(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.66(d,J=8.4Hz,1H),4.77(s,2H),4.48(s,1H),4.07-3.95(m,2H),3.74(qd,J=9.6,7.2Hz,2H),3.20(s,3H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO-d6) δ-117.31。
エチル2-(3-ブロモ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)アセテート(化合物130)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.4
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.17(s,1H),7.18(m,2H),7.10-6.99(m,3H),6.88(d,J=2.1Hz,1H),6.82(d,J=2.7Hz,1H),6.62(m,2H),4.78(s,2H),4.37(d,J=7.3Hz,1H),4.17(d,J=7.1Hz,2H),3.95(s,2H),2.16(s,3H),1.43(d,J=7.3Hz,3H),1.17(m,3H)。
2-(3-ブロモ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)酢酸(化合物131)の合成
TLC:石油エーテル/EtOAc=1/5(v/v)、Rf=0
LCMS:RT=4.04分;[M-1]=471.0
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.19(s,1H),7.24-7.13(m,2H),7.05(m,2H),6.96(d,J=2.7Hz,1H),6.90(d,J=2.1Hz,1H),6.75(d,J=2.6Hz,1H),6.68-6.55(m,2H),4.49(s,2H),4.37(m,1H),3.94(s,2H),2.15(s,3H),1.44(d,J=7.3Hz,3H)。
2-(3-ブロモ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)-N-メチルアセトアミド(化合物132)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/1(v/v)、Rf=0.3
LCMS:RT=4.0分;[M-1]=481.1
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.17(s,1H),8.02(d,J=5.2Hz,1H),7.18(m,2H),7.10-7.02(m,3H),6.89(d,J=2.0Hz,1H),6.85(d,J=2.6Hz,1H),6.61(m,2H),4.46(d,J=6.1Hz,2H),4.41-4.34(m,1H),3.96(s,2H),2.65(d,J=4.5Hz,3H),2.16(s,3H),1.44(d,J=7.2Hz,2H)。
2-(4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)-3,5-ジメチルフェノキシ)酢酸(化合物133)の合成
TLC:DCM/MeOH=5/1(v/v)、Rf=0.39
LCMS:RT=3.705分;[M-1]=392.9
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ12.90(s,1H),9.17(s,1H),7.19-7.15(m,2H),7.09-7.01(m,2H),6.73(d,J=2.4Hz,1H),6.66(d,J=8.0Hz,1H),6.59-6.52(m,3H),4.58(s,2H),3.76(d,J=8.8Hz,4H),2.11(s,6H)。
メチル2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-フルオロフェネチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)アセテート(化合物134)の合成
TLC:EtOAc/石油エーテル=1/5(v/v)、Rf=0.2
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.19(s,1H),7.19-7.15(m,1H),7.14(s,1H),7.13(d,J=4.0Hz,1H),7.04(dt,J=4.8,2.0Hz,1H),6.76(s,1H),6.74-6.70(m,1H),6.68(d,J=8.0Hz,1H),4.90(s,1H),4.00(s,1H),3.71(s,1H),2.74(dt,J=11.6,6.0Hz,1H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-フルオロフェネチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物135)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.25
LCMS:T=4.058分;[M-1]=447.0。
1H NMR:(400MHz,DMSO) δ9.18(s,1H),7.16(dd,J=8.4,6.4Hz,1H),7.07(d,J=8.8Hz,1H),7.03(t,J=8.8Hz,1H),6.76(s,1H),6.73-6.66(m,1H),4.77(s,1H),3.99(s,1H),2.73(dt,J=12.4,6.0Hz,1H)。
19F NMR:(376MHz,DMSO) δ-117.77(s)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(4-フルオロベンゾイル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物136)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/20(v/v)、Rf=0.67
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ8.18(dd,J=8.8,5.6Hz,2H),7.43(t,J=8.8Hz,2H),7.19(s,5H),4.91(s,2H),4.22(s,2H),3.71(s,3H)。
TLC:MeOH/DCM=1/20(v/v)、Rf=0.2
LCMS:RT=3.07分;[M-1]=447。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.12(s,1H),10.23(s,1H),7.77-7.71(m,2H),7.37-7.30(m,3H),7.21(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.12(s,2H),7.09(d,J=2.4Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),4.78(s,2H),4.11(s,2H)。
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-((4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)酢酸(化合物137)の合成
TLC:MeOH/DCM=1/10(v/v)、Rf=0.12
LCMS:RT=2.54分;[M-1]=449。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6) δ13.20(s,1H),9.28(s,1H),7.35-7.29(m,2H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.10-7.04(m,3H),6.74(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.64(d,J=8.4Hz,1H),5.89(d,J=4.0Hz,1H),5.68(d,J=4.4Hz,1H),5.32(t,J=5.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.10-3.97(m,2H)。
1-(アジリジン-1-イル)-2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)エタン-1-オン(化合物138)の合成
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)エタン-1-オン(化合物139)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物140)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-(ジフルオロメトキシ)-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物141)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-酢酸(化合物142)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-((3’-シクロプロピル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)酢酸(化合物143)の合成
1-(アジリジン-1-イル)-2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-プロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)エタン-1-オン(化合物144)の合成
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-プロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)エタン-1-オン(化合物145)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-プロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物146)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-((6-ヒドロキシ-3’-プロピル-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)フェノキシ)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物147)の合成
1-(アジリジン-1-イル)-2-(3-クロロ-4-((3’-エチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)エタン-1-オン(化合物148)の合成
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(3-クロロ-4-((3’-エチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)エタン-1-オン(化合物149)の合成
2-(3-クロロ-4-((3’-エチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物150)の合成
2 2-(3-クロロ-4-((3’-エチル-6-ヒドロキシ-[1,1’-ビフェニル]-3-イル)メチル)-5-メチルフェノキシ)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物151)の合成
1-(アジリジン-1-イル)-2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)エタン-1-オン(化合物152)の合成
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)エタン-1-オン(化合物153)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物154)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)エチル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物155)の合成
2-(4-(3-(ビス(4-フルオフェニル)メチル)-4-ヒドロキシベンジル)-3,5-ジクロロフェノキシ)酢酸(化合物156)の合成
1-(アジリジン-1-イル)-2-(3-クロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)エタン-1-オン(化合物157)の合成
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(3-クロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)エタン-1-オン(化合物158)の合成
2-(3-クロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物159)の合成
2-(3-クロロ-4-(3-(4-フルオロベンジル)-4-ヒドロキシベンジル)-5-メチルフェノキシ)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物160)の合成
2-(4-(3-ベンジル-4-ヒドロキシベンジル)-3,5-ジクロロフェノキシ)酢酸(化合物161)の合成
1-(アジリジン-1-イル)-2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)エタン-1-オン(化合物162)の合成
1-(アゼチジン-1-イル)-2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)エタン-1-オン(化合物163)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)-1-(ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物164)の合成
2-(3,5-ジクロロ-4-(3-(1-(4-フルオロフェニル)プロピル)-4-ヒドロキシベンジル)フェノキシ)-1-(ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン(化合物165)の合成
甲状腺ホルモンレポーター遺伝子アッセイ
TRレポーター遺伝子アッセイを使用して、化合物の甲状腺ホルモン受容体活性を試験した。本アッセイで使用するレポーター細胞は、TR受容体ハイブリッド(TRαまたはTRβのいずれか)を発現するものであり、その中ではネイティブN末端DNA結合ドメイン(DBD)が酵母菌Gal4 DBDのものと置き換えられている。レポーター遺伝子であるホタルルシフェラーゼは、Gal4上流活性化配列(UAS)に機能的に結合する。両細胞株はヒト胚腎臓(HEK293)に由来するものであった。
効力:+ EC50>1,000nM
++ 100nM<EC50≦1,000nM
+++ 10nM<EC50≦100nM
++++ EC50≦10Nm
ND 判定されず
選択性:+ T3-SI≦3X
++ 3X<T3-SI≦30X
+++ T3-SI>30X
ND 判定されず
インビボ活性
本発明の化合物の甲状腺ホルモン受容体アゴニスト活性は、以下のプロトコルに従いインビボモデルを対象に試験することができる。
オスのC57Bl/6マウスを対象に組織中濃度試験を行うために、試験化合物を0.05mg/mLの濃度でNMP/ソルトール/PBS溶液として製剤化し、標的用量を0.100mg/kgとして2mL/kgをSC注射または経口投与する。血漿、脳、肝臓、肺、腎臓、心臓、その他選択された組織試料を、0.5、2、8、および24時間で(AUCを求めるために)、または1つの時点につき3匹の動物に投与してから1時間後(単一時点)に採取する。試験化合物の組織ホモジネートと血漿中濃度を、定量化の下限が0.0200ng/mLまたは0.100ng/gのLC MS/MSを使用して求める。WinNonlinを使用した非コンパートメント方法により薬物動態パラメータを求める。
オスのスプラーグドーリーラットまたはC57BL/6マウスの成体に、最大3つの投与量(例えば上述のコレステロール低下試験で得たED50値よりも1倍、3倍、および10倍高い)で試験化合物を経口投与する。所定の時間、すなわち試験化合物投与後4、8、または24時間に、マウスに麻酔をかけ、採血を行い血漿試料を得て、薬物濃度を測定する。肝臓、脳、腎臓、心臓、肺、骨格筋、脳下垂体、および精巣を含むがこれらに限定されない複数の器官の試料を採取し、RNA解析のために処理する。これら試料を、RNA単離後のRNA-Seq、または、RNA単離を必要としないQuantigene(商標)などの適切なプラットフォームを用いる標的遺伝子解析により解析する。複数の遺伝子を使用し、各組織中のT3媒介性遺伝子シグネチャを表現する。異なる遺伝子を各組織に使用し、これらすべてを、RNAの質全体でのあらゆる変異性を構成する複数のハウスキーピング遺伝子へと標準化する。
式IIのアミドは、FAAHなどのアミダーゼの作用により式IVの活性アゴニスト酸に変換することができる。同様に、式IIIのエステルは、様々なエステラーゼの作用により式IVの活性アゴニスト酸に変換することができる。このインビボ変換は、後述のよう試験化合物の値を測定する薬物動態試験により実証することができる。
Claims (119)
- 式(I)の構造を有する化合物、
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Qは単結合、-C(R3R4)-、または-{C(R3R4)}2-であり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Qが-CH2-であり、Aがフェニルであり、ならびにnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(I-A)の構造を有する化合物:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Qは単結合、-C(R3R4)-、または-{C(R3R4)}2-であり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(I-B)の構造を有する化合物:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Qは単結合、-C(R3R4)-、または-{C(R3R4)}2-であり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、および、
ここで、Qが-CH2-であり、Aがフェニルであり、ならびにnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである、
化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - Qが単結合であり、および前記化合物は式(II)の構造を有し:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル 、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(II-A)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1または2に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(II-B)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1または3に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - Aはフェニルを含み、前記化合物は式(III)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1または4に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(III-A)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、2、4、5、および7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(III-B)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、3、4、6、および7のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - nは1~5であり、および1つのR2は、環Aの3-位置で置換されたR2aである、請求項1-9のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- 式(IV)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、4、7、および10のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(IV-A)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、2、4、5、7、8、10、および11のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(IV-B)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、3、4、6、7、9、および10のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - Qは-C(R3R4)-であり、および、前記化合物は式(V)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、ならびに、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、Aがフェニルであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである、
請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(V-A)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1または14に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(V-B)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
Aはアリールまたはヘテロアリールであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、ならびに、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、Aがフェニルであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである、
請求項1または14に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(VI)の構造:
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5はそれぞれ独立して、CH、CR2、またはNであり、
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、ならびに、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、および、Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5がそれぞれCHであるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである、
請求項1または14に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(VI-A)の構造:
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5はそれぞれ独立して、CH、CR2、またはNであり、
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、14、15、および17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(VI-B)の構造:
Q1、Q2、Q3、Q4、およびQ5はそれぞれ独立して、CH、CR2、またはNであり、
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、ならびに、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、およびQ1、Q2、Q3、Q4、およびQ5がそれぞれCHであるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである、
請求項1、14、16、および17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 環Aがフェニルであり、前記化合物は式(VII)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1b、-OR1c、または複素環であり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、ならびに、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである、
請求項1、14、および17のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(VII-A)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、14、15、17、18、および20のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(VII-B)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2はそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
nは0~5であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、ならびに、
ここで、R3とR4がそれぞれHであり、およびnが0であるとき、X1は低級ハロアルキルまたはハロである、
請求項1、14、16、17、19、および20のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 環Aはフェニルであり、前記化合物は式(VIII)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1は-NR1aR1bまたは-OR1cであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、14、17、および20のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(VIII-A)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1aとR1bはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、-ORa、-NRaRb、炭素環、炭素環アルキル、複素環、または複素環アルキルであり、あるいは、R1aとR1bは、それらが結合している窒素原子と一体となって、複素環を形成し、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、14、15、17、18、20、21、および23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - 式(VIII-B)の構造:
X1は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
X2は低級アルキル、低級ハロアルキル、またはハロであり、
R1cは、H、低級アルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、または複素環アルキルであり、
R2aは、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または、-S(O)2ORaであり、
R2bはそれぞれ独立して、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、炭素環、複素環、炭素環アルキル、複素環アルキル、-ORa、-NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-NRaC(O)Rb、-S(O)2Ra、または-S(O)2ORaであり、
R3とR4はそれぞれ独立して、H、ハロ、シアノ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級ハロアルキル、-ORa、-NRaRb、炭素環、複素環、炭素環アルキルまたは複素環アルキルであり、あるいは、R3とR4は一体となって、=Oまたは=Sを形成し、
mは0~4であり、ならびに、
RaとRbはそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルであり、
ここで、R1a、R1b、R1c、R2a、R2b、R3、R4、Ra、およびRbはそれぞれ独立して、1つ以上のハロ、シアノ、-OR’、-NR’R”、-S(O)2R’、または-S(O)2OR’で随意に置換され、R’とR”はそれぞれ独立して、H、低級アルキル、または低級ハロアルキルである、
請求項1、14、16、17、19、20、22、および23のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。 - R3はHである、請求項1-3および14-25のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R3は炭素環である、請求項1-3および14-25のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R3はシクロプロピルまたはシクロブチルである、請求項27に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R3は低級アルキルである、請求項1-3および14-25のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R3は-ORaである、請求項1-3および14-25のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- RaはHである、請求項30に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R1aは低級アルキルである、請求項1、2、4、5、7、8、10、11、12、14、15、17、18、20、21、23、24、および26-31のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R1aはメチルである、請求項1、2、4、5、7、8、10、11、12、14、15、17、18、20、21、23、24、および26-32のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R1bはHである、請求項1、2、4、5、7、8、10、11、12、14、15、17、18、20、21、23、24、および26-33のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R1cはHである、請求項1、3、4、6、7、9、10、11、13、14、16、17、19、20、22、23、25、および26-31のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R1cは低級アルキルである、請求項1、3、4、6、7、9、10、11、13、14、16、17、19、20、22、23、25、および26-31のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R1cはメチルである、請求項1、3、4、6、7、9、10、11、13、14、16、17、19、20、22、23、25、26-31、および36のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X1は低級アルキルである、請求項1-37のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X1はメチルである、請求項1-38のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X1はハロである、請求項1-37のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X1はClまたはBrである、請求項1-37および40のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X1はClである、請求項1-37および40-41のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X1はBrである、請求項1-37および40-41のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X1は低級ハロアルキルである、請求項1-37のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X1は-CF3である、請求項1-37および44のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X2は低級アルキルである、請求項1-45のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X2はメチルである、請求項1-46のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X2はハロである、請求項1-45のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X2はClまたはBrである、請求項1-45および48のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X2はClである、請求項1-45および48-49のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X2はBrである、請求項1-45および48-49のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X2は低級ハロアルキルである、請求項1-45のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- X2は-CF3である、請求項1-45および52のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2は低級アルキルである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2は、-OR’で置換された低級アルキルである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R’はHである、請求項55に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R’は低級アルキルである、請求項55に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2は低級ハロアルキルである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2は-ORaである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- Raは低級アルキルである、請求項59に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- Raは低級ハロアルキルである、請求項59に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2は-C(O)Raである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- Raは低級アルキルである、請求項62に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2は-NRaC(O)Rbである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- RaはHであり、および、Rbは低級アルキルである、請求項64に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- Rbはメチルである、請求項65に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2は-C(O)ORaである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- Raは低級アルキルである、請求項67に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- Raはメチルまたはエチルである、請求項68に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2は-S(O)2Raである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- Raは低級アルキルである,請求項70に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- Raはメチルである、請求項71に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2はハロである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2はFである、請求項73に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- R2aまたは少なくとも1つのR2はシアノである、請求項1-53のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- 表1に列挙される化合物のいずれか1つの構造を有し、または、表2に列挙される化合物のいずれか1つの構造を有する、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩。
- 請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、あるいは塩、および、薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
- 神経変性疾患を抱える被験体を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記神経変性疾患が脱髄疾患である、請求項78に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が慢性脱髄疾患である、請求項78または79に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、X連鎖遺伝性障害、白質ジストロフィー、認知症、タウオパチー、または虚血性脳卒中である、請求項78または79に記載の方法。
- 前記神経変性疾患が、多発性硬化症、MCT8欠乏症、X連鎖副腎白質ジストロフィー(ALD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、または小窩性卒中である、請求項81に記載の方法。
- 前記神経変性疾患は、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、幼児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ-ビニャーミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、パラプロテイン血症性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス-メルツバッハー病、腓骨筋萎縮、進行性多巣性白質脳症、横断脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ファンデルクナップ病、X連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルヴェーガー症候群である、請求項78または79に記載の方法。
- TGF-βの過剰発現に関連する病状を抱える被験体を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- TGF-βの過剰発現に関連する病状が線維性疾患である、請求項84に記載の方法。
- TGF-βの過剰発現に関連する病状が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、特発性肺線維症(IPF)、全身性強皮症、またはアルポート症候群である、請求項84または85に記載の方法。
- 被験体を処置する方法であって、前記被験体は、成人レフサム病、幼児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症(CPM)、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患(IIDD)、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ-ビニャーミ病、異染性白質ジストロフィー(MLD)、多巣性運動ニューロパチー(MMN)、多発性硬化症(MS)、パラプロテイン血症性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス-メルツバッハー病(PMD)、進行性多巣性白質脳症(PML)、熱帯性痙性不全対麻痺(TSP)、X連鎖副腎白質ジストロフィー(X-ALD、ALO、あるいはX連鎖ALO)、ツェルヴェーガー症候群、MCT8欠乏症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型認知症、小窩性卒中、原発性年齢関連タウオパチー(PART)、ピック病、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、副腎脊髄神経障害(AMN)、大脳型副腎白質ジストロフィー(cALD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、特発性肺線維症(IPF)、全身性強皮症、またはアルポート症候群を患っており、前記方法は、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 被験体を処置する方法であって、前記被験体が、NASH、NAFLD、高脂血症を伴うNAFLD、アルコール性肝臓疾患/アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス感染(HBV、HCV)に関連する肝線維症、胆汁うっ滞性疾患(原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎)に関連する線維症、(家族性)高コレステロール血症、脂質異常症、遺伝性脂質障害、肝硬変、アルコール誘発性線維症、ヘモクロマトーシス、糖原病、α-1-アンチトリプシン欠乏症、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、クリグラー-ナジャー症候群、リソソーム酸リパーゼ欠損症、嚢胞性線維症における肝疾患を患っており、前記方法は、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 被験体を処置する方法であって、前記被験体は、アルポート症候群、糖尿病腎症、FSGS、IgA腎症に関連する線維症、慢性腎臓病(CKD)、AKI後、HIV関連CKD、化学療法誘発性CKD、腎毒性薬剤に関連するCKD、腎性全身性線維症、尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、または多発性嚢胞腎(PKD)を患っており、前記方法は、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 被験体を処置する方法であって、前記被験体は、IPF、ILD、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、あるいはシェーグレン症候群のような自己免疫疾患に関連する肺線維症、喘息関連性肺線維症、COPD、アスベストあるいはシリカ誘発性PF、珪肺症、呼吸器細気管支炎、特発性間質性肺炎(IIP)、特発性非特異的間質性肺炎、呼吸器細気管支炎間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、稀なIIP:特発性リンパ球様間質性肺炎、特発性胸膜肺実質線維弾性症、分類不能型特発性間質性肺炎、過敏性肺炎、放射線誘発性肺損傷、進行性塊状線維症-塵肺症、気管支拡張症、綿肺症、慢性呼吸疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、肺高血圧症(PAH)、または嚢胞性線維症を患っており、前記方法は、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 被験体を処置する方法であって、前記被験体は、強皮症/全身性硬化症、移植片対宿主病、過形成性瘢痕、ケロイド、腎性全身性線維症、晩発性皮膚ポルフィリン症、拘束性皮膚障害、デュピュイトラン拘縮、皮膚線維症、腎性全身性線維症/腎性線維化性皮膚症、混合結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、化学物質あるいは物理的因子への曝露により生じる線維症、
GvHD誘発性線維症、成年性浮腫性硬化症、脂肪皮膚硬化症、または早老性障害(早老症、先端早老症、ヴェルナー症候群)を患っており、前記方法は、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。 - 心房性線維症、心内膜心筋線維症、心臓性線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄症、または関節線維症を抱える被験体を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 縦隔線維症、骨髄線維症、真性赤血球増加症後の骨髄線維症、または本態性血小板血症後の骨髄線維症を抱える被験体を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- クローン病、後腹膜線維症、腸線維症、炎症性腸疾患における線維症、潰瘍性大腸炎、嚢胞性線維症が原因のGI線維症、または膵臓炎が原因の膵線維症を抱える被験体を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 子宮内膜線維症、子宮線維症、またはペイロニー病を抱える被験体を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜血管結合組織疾患、または硝子体網膜症を抱える被験体を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 外傷に関連する瘢痕を抱える被験体を処置する方法であって、薬学的に有効な量の請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記外傷に関連する瘢痕は、手術合併症、化学療法薬誘発性線維症、または放射線誘発性線維症に関連する、請求項97に記載の方法。
- 神経変性疾患の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 前記神経変性疾患が脱髄疾患である、請求項99に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 前記神経変性疾患が慢性脱髄疾患である、請求項99または100に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 前記神経変性疾患が、X連鎖遺伝性疾患、白質ジストロフィー、認知症、タウオパチー、または虚血性脳卒中である、請求項99または100に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 前記神経変性疾患が、多発性硬化症、MCT8欠乏症、X連鎖副腎白質ジストロフィー(ALD)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、アルツハイマー病、前頭側頭型認知症、または小窩性卒中である、請求項102に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 前記神経変性疾患が、成人レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、特発性炎症性脱髄疾患、幼児レフサム病、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ-ビニャーミ病、異染性白質ジストロフィー、多巣性運動ニューロパチー、パラプロテイン血症性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス-メルツバッハー病、腓骨筋萎縮、進行性多巣性白質脳症、横断脊髄炎、熱帯性痙性不全対麻痺、ファンデルクナップ病、X連鎖副腎白質ジストロフィー、またはツェルヴェーガー症候群である、請求項99または100に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- TGF-βの過剰発現に関連する病状の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- TGF-βの過剰発現に関連する病状が線維性疾患である、請求項105に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- TGF-βの過剰発現に関連する病状が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、特発性肺線維症(IPF)、全身性強皮症、またはアルポート症候群である、請求項105または106に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 成人レフサム病、幼児レフサム病、アレキサンダー病、アルツハイマー病、バロー同心円性硬化症、カナバン病、橋中心髄鞘崩壊症(CPM)、脳性麻痺、脳腱黄色腫症、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、デビック症候群、びまん性ミエリン破壊性硬化症、脳脊髄炎、特発性炎症性脱髄疾患(IIDD)、クラッベ病、レーベル遺伝性視神経症、白質ジストロフィー、マールブルク多発性硬化症、マルキアファーヴァ-ビニャーミ病、 異染性白質ジストロフィー(MLD)、多巣性運動ニューロパチー(MMN)、多発性硬化症(MS)、パラプロテイン血症性脱髄性多発ニューロパチー、ペリツェウス-メルツバッハー病(PMD)、進行性多巣性白質脳症(PML)、熱帯性痙性不全対麻痺(TSP)、X連鎖副腎白質ジストロフィー(X-ALD、ALO、あるいはX連鎖ALO)、ツェルヴェーガー症候群、MCT8欠乏症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、前頭側頭型認知症、小窩性卒中、原発性年齢関連タウオパチー(PART)、 ピック病、17番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症(FTDP-17)、副腎脊髄神経障害(AMN)、大脳型副腎白質ジストロフィー(cALD)、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、特発性肺線維症(IPF)、全身性強皮症、またはアルポート症候群の処置で使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- NASH、NAFLD、高脂血症を伴うNAFLD、アルコール性肝疾患/アルコール性脂肪性肝炎、ウイルス感染(HBV、HCV)に関連する肝線維症、胆汁うっ滞性疾患(原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎)に関連する線維症、(家族性)高コレステロール血症、脂質異常症、遺伝性脂質障害、肝硬変、アルコール誘発性線維症、ヘモクロマトーシス、糖原病、α-1-アンチトリプシン欠乏症、自己免疫性肝炎、ウィルソン病、クリグラー-ナジャー症候群、リソソーム酸リパーゼ欠損症、嚢胞性線維症における肝疾患の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- アルポート症候群、糖尿病腎症、FSGS、IgA腎症に関連する線維症、慢性腎臓病(CKD)、AKI後、HIV関連CKD、化学療法誘発性CKD、腎毒性薬剤に関連するCKD、腎性全身性線維症、尿細管間質性線維症、糸球体硬化症、または多発性嚢胞腎(PKD)の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- IPF、ILD、肺線維症、関節リウマチ、強皮症、あるいはシェーグレン症候群のような自己免疫疾患に関連する肺線維症、喘息関連性肺線維症、COPD、アスベストあるいはシリカ誘発性PF、珪肺症、呼吸器細気管支炎、特発性間質性肺炎(IIP)、特発性非特異的間質性肺炎、呼吸器細気管支炎間質性肺疾患、剥離性間質性肺炎、急性間質性肺炎、稀なIIP:特発性リンパ球様間質性肺炎、特発性胸膜肺実質線維弾性症、分類不能型特発性間質性肺炎、過敏性肺炎、放射線誘発性肺損傷、進行性塊状線維症-塵肺症、気管支拡張症、綿肺症、慢性呼吸疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺気腫、肺高血圧症(PAH)、または嚢胞性線維症の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 強皮症/全身性硬化症、移植片対宿主病、過形成性瘢痕、ケロイド、腎性全身性線維症、晩発性皮膚ポルフィリン症、拘束性皮膚障害、デュピュイトラン拘縮、皮膚線維症、腎性全身性線維症/腎性線維化性皮膚症、混合結合組織病、硬化性粘液水腫、好酸球性筋膜炎、化学物質あるいは物理的因子への曝露により生じる線維症、GvHD誘発性線維症、成年性浮腫性硬化症、脂肪皮膚硬化症、または早老性障害(早老症、先端早老症、ヴェルナー症候群)の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 心房性線維症、心内膜心筋線維症、心臓性線維症、アテローム動脈硬化症、再狭窄症、または関節線維症の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 縦隔線維症、骨髄線維症、真性赤血球増加症後の骨髄線維症、または本態性血小板血症後の骨髄線維症の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- クローン病、後腹膜線維症、腸線維症、炎症性腸疾患における線維症、潰瘍性大腸炎、嚢胞性線維症が原因のGI線維症、または膵臓炎が原因の膵線維症の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 子宮内膜線維症、子宮線維症、またはペイロニー病の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 黄斑変性、糖尿病性網膜症、網膜血管結合組織疾患、または硝子体網膜症の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 外傷に関連する瘢痕の処置に使用するための、請求項1-76のいずれか1つに記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
- 前記外傷に関連する瘢痕は、手術合併症、化学療法薬誘発性線維症、または放射線誘発性線維症に関連する、請求項97に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩あるいは組成物。
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