KR100294381B1 - 헤테로아세트산유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 저콜레스테린혈증제로서 유용한 하기 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 수소, 하이드록시, 에스트르화 하이드록시 또는 에테르화하이드록시이고,
R1은 수소, 할로겐, 트리플로올메틸 또는 저급 알킬이며,
R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이거나,
라디칼[여기서, RS은 수소, 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴-저급 알킬 또는 사이클로알킬-저급알킬이고, R9는 하이드록시 또는 아실옥시이며,
R10은 수소 또는 저급 알킬이거나, R9및
R10은 함께 옥소를 나타낸다]이며,
R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
X는 -NR7이며,
R5및 R6은 함께 옥소를 나타내며,
R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
Z는 카복실 또는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 아미드로 유도체화된 카복실이다.

Description

[발명의 명칭]
헤테로아세트산 유도체
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 강력한 지질 강하제로서 특히 유용한 헤테로 아세트산 유도체, 이의 제조방법, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 상기 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 포유동물의 과유지혈증, 특히 과콜레스테린혈증 및 관련된 병리상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 순환계로부터 콜레스테롤의 청소율, 특히 저밀도 지방 단백질 (LDL) 형태의 콜레스테롤의 청소율을 증강시키는 선택성 갑상선 저지질혈증제 (selective thyromimetic hypolipidemic agent)이다. 특히, 이들은 포유동물에 있어서 간의 LDL 수용체 기능을 상승 조절(증가) 시킨다.
따라서, 당해 발명의 화합물은 기본적으로 포유동물에 있어서 총 콜레스테롤 혈장 농도, 특히 LDL-콜레스테롤 농도를 감소시키는 데 유용하다.
따라서, 본 발명의 화합물은 포유동물에 있어서 아테롬성 동맥경화증 및 관상동맥성 심장 질환(심근 경색증) 등과 같은 과지질혈증 및 과지방단백질혈증과 관련있는 폐색성 심장 혈관병리 상태의 치료 및/또는 예방에 유용할 것으로 기대되어진다.
특히, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 수소, 하이드록시, 에스테르화된 하이드록시 또는 에테르화된 하이드록시이고,
R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이며,
R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이거나 라디칼 (a)
[여기서, R8은 수소, 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아릴-저급 알킬 또는 사이클로알킬-저급 알킬이고, R9는 하이드록시 또는 아실옥시이며, R10은 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R9및 R10이 함께 옥소를 나타낸다]이며,
R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
X는 -NR7이며,
W는 O 또는 S이고,
R5및 R6는 함께 옥소를 나타내며,
R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
Z는 카복실, 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 약제학적으로 허용 가능한 아미드로 유도체화된 카복실이다.
본 발명의 특정한 양태는,
(a) R이 4'의 위치에 존재하고, R1및 R2가 3 및 5번 위치에 존재하며, R3및 R4가 3 및 5번 위치에 존재하고,
(b) W가 O를 나타내고,
(c) R4가 수소이며,
(d) R이 하이드록시, 에스테르화된 하이드록시 또는 에테르화된 하이드록시 이고,
(e) Z가 카복실 또는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르로 에스테르화된 카복실이며,
(f) R3이 라디칼, 저급 알킬, 아릴-저급 알킬 또는
사이클로알킬-저급 알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.
본발명의 바람직한 양태는 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 하이드록시, 에스테르화된 하이드록시 또는 에테르화된 하이드록시이고, R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C3알킬이며,
R3은 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시-저급 알킬, 카보사이클릭 아릴메틸, 카보사이클릭 아로일 또는 카보사이클릭 아릴-하이드록시메틸이고,
R5및 R6은 함께 옥소를 나타내며,
R-은 수소 또는 저급 알킬이고,
Z는 카복실 또는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 아미드의 형태로 유도체화된 카복실을 나타낸다.
보다 바람직한 양태는 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서,
R은 하이드록시, 에스테르화된 하이드록시 또는 에테르화된 하이드록시이고, R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C3알킬이며,
R2는 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C3알킬이고,
R3은 저급 알킬, 카보사이클릭 아로일, 카보사이클릭 아릴메틸 또는 카보사이클릭 아릴-하이드록시메틸이며,
R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
Z는 카복실 또는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 아미드로 유도에화된 카복실을 나타낸다.
유익하게는, Z가 카복실 또는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르로 에스테르화된 카복실을 나타내고, 바람직하게는 Z가 저급 알콕시카보닐(예: C1-C4-알콕시-카보닐)을 나타낸다.
R이 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고, R1및 R2가 유익하게는 동일하고 하로겐 또는 C1-C3-알킬이며, R3이 C1-C3알킬 또는 모노사이클릭 카보사이클릭 아릴메틸이고, R7이 수소 또는 C1-C2-알킬이며, Z가 카복실 또는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 아미드로 유도체화된 카복실을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 바람직하다.
보다 바람직한 양태는 R이 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고, R1및 R2가 유익하게는 동일하고 할로겐 또는 C1-C3-알킬이며, R3은 카보사이클릭 아로일 또는 카보사이클릭 아릴-하이드록시메틸이고, R7이 수소 또는 C1-C2-알킬이며, Z가 카복실 또는 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 아미드로 유도체화된 카복실을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염에 관한 것이다.
R이 하이드록시이고, R1및 R2가 유익하게는 동일하고 클로로 또는 메틸을 나타내며, R3은 이소프로필, 벤질이거나 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로 메틸에 의해 치환된 벤질이고, R7은 수소이며, Z가 카복실 또는 저급 알콕시 카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 이의 염이 보다 바람직하다.
R이 하이드록시이고, R1및 R2가 동일하고 C1-C3알킬(예: 메틸) 또는 할로겐(예: 클로로 또는 브로모)을 나타내며, R3은 (a) 페닐-하이드록시메틸이거나, 페닐이 할로겐 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐-하이드록시메틸; (b) 벤조일이거나, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤조일 또는 (c) C1-C3-알킬(예: 이소프로필)을 나타내고, R-이 수소이며, Z가 카복시 또는 C1-C4-알콕시-카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 특히 바람직하다.
R이 하이드록시이고, R1및 R2는 동일하고 클로로 또는 메틸을 나타내며, R3은 페닐-하이드록시메틸이거나 페닐이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐-하이드록시메틸을 나타내고, R7은 수소이며, Z가 카복실 또는 저급 알콕시카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 염이 특히 바람직하다.
R이 하이드록시이고, R1및 R2는 동일하고 C1-C3-알킬(예: 메틸) 또는 할로겐(예: 클로로 또는 브로모)을 나타내며, R3은 (a) 4-할로-페닐-하이드록시메틸[여기서, 할로는 플루오로 또는 클로로를 나타낸다] 또는 (b) C1-C3-알킬 특히, 이소프로필이고, R7은 수소이며, Z가 카복시 또는 C1-C4-알콕시-카보닐인 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 이의 염이 특히 바람직하다.
하나 이상의 비대칭 중심을 가지는 본 발명의 특정 화합물은 라세미체, 에난티오머 및 이들의 혼합물의 형태로 존재할 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 범주에 포함한다.
별다른 언급이 없는한, 본 명세서에서 사용되는 정의는 본 발명의 범주내에서 하기 의미를 갖는다.
아릴은 카보사이클릭 또는 헤티로사이클릭 아릴을 나타낸다.
카보사이클릭 아릴은 치환되거나 비치환된 페닐 또는 치환되거나 비치환된 나프틸을 나타낸다.
치환되거나 비치환된 페닐은 바람직하게는 페닐이거나, 유익하게는 저급 알킬, 하이드록시, 저금 알콕시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알카노일아미노 또는 저급 알콕시카보닐과 같은 1 내지 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐을 나타낸다.
치환되거나 비치환된 나프틸은 1- 또는 2-나프틸이거나, 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로겐에 의해 치환된 1- 또는 2-나프틸을 나타낸다.
헤테로사이클릭 아릴은 바람직하게는 치환되거나 비치환된 티에닐, 푸라닐, 피리딜, 피롤릴 또는 N-저급 알킬피롤릴과 같은 모노사이클릭 헤테로사이클릭 아릴을 나타낸다.
치환되거나 비치환된 푸라닐은 2- 또는 3-푸라닐이거나, 바람직하게는 저급 알킬에 의해 치환된 2- 또는 3-푸라닐을 나타낸다.
치환되거나 비치환된 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜이거나, 바람직하게는 저급 알킬 또는 할로겐에 의해 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜을 나타낸다.
치환되거나 비치환된 티에닐은 2- 또는 3-티에닐이거나, 바람직하게는 저급 알킬에 의해 치환된 2- 또는 3-티에닐을 나타낸다.
치환되거나 비치환된 피롤릴 또는 N-저급 알킬피롤릴은 각각 2- 또는 3-피롤릴 또는 N-저급 알킬-2- 또는 -3-피롤릴을 나타내거나 바람직하게는 저급 알킬에 의해 치환된 2- 또는 3-피롤릴 또는 N-저급 알킬-2- 또는 -3-피롤릴을 나타낸다.
아릴-저급 등에서와 같은 아릴은 바람직하게는 페닐이거나, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급 알카노일아미노 및 저급 알콕시카보닐 중의 하나 또는 둘에 의해 치환된 페닐이다.
아릴-저급 알킬은 유익하게는 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 둘에 의해 치환되거나 비치환된 벤질 또는 펜에틸이다.
에스테르화된 하이드록시는 아실옥시[예: 유기 카복실산으로부터 유도된 아실옥시], 바람직하게는 저급 알카노일옥시, 아로일옥시 또는 아릴-저급 알카노일옥시이며, 또한 (콜산으로부터 유도된) 3, 7, 12(3α, 5β, 7α, 12α)-트리하이드록시-콜린-24-오일옥시 등을 나타낸다.
에테르화된 하이드록시는 바람지갛게는 저급 알콕시, 저급 알케닐옥시, C5-C7-사이클로알킬옥시, 카보사이클릭아릴-저급 알콕시, 테트라하이드로피라닐옥시, C5-C7-사이클로알킬-저급 알콕시등을 나타낸다.
약제학적으로 허용 가능한 에스테르로 유도체화된 카복실은 에스테르화된 카복실, 유익하게는 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 상태에서 유리 카복실산으로 전환될 수 있는 프로드럭(prodrug) 에스테르를 나타내며, 바람직하게는 저급 알콕시카보닐; (아미노, 아실아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬아미노)-저급 알콕시카보닐; 카복시-저급 알콕시카보닐(예: α-카복실-저급 알콕시카보닐); 저급 알콕시카보닐(예: α -저급 알콕시카보닐-저급 아콕시카보닐); α -(디-저급 알킬아미노, 알킬-피페라지노)-카보닐-저급 알콕시카보닐; 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 아릴-저급 알콕시카보닐, 바람직하게는(할로, 저급 알킬 또는 저급 알콕시)-치환되거나 비치환된 벤질옥시카보닐 또는 피리딜메톡시카보닐; 1-(하이드록시, 저급 알카노일옥시 또는 저급 알콕시)-저급 알콕시카보닐(예: 피발로일옥시 메톡시카보닐); (하이드록시, 저급 알카노일옥시 또는 저급 알콕시)-저급 알콕시메톡시카보닐; 1-(저급 알콕시카보닐옥시)-저급 알콕시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐; 3-프탈리독시카보닐 및 (저급 알킬, 저급 알콕시 또는 할로)-치환된 3-프탈리독시 카보닐; 하이드록시 그룹이 유리되어 있거나 케탈 형태로 보호되어 있는 디하이드록시프로필옥시카보닐(예: 저급 알킬리덴, 벤질리덴 또는 5- 또는 6-원 사이클로알킬리덴 유도체). 유리하게는 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메톡시카보닐이다.
약제학적으로 허용 가능한 프로드럭 에스테르로 유도체화된 카복실은 가장 유리하게는 C1-C4-알콕시카보닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 페닐이 치환되거나 비치환된 벤질옥시카보닐; 1-(C2-C4-알카노일옥시)-에톡시카보닐; (2,2-디미틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐; 1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에톡시카보닐 또는 3-피리딜메톡시카보닐을 나타낸다. 예를 들어, 메톡시카보닐 및 에톡시카보닐 등의 C1-C4-알콕시카보닐이 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭 에스테르로서 특히 바람직하다.
약제학적으로 허용 가능한 아미드로 유도체화된 카복실은 바람직하게는 카바모일 또는 N-치환 카바모일을 나타내며, 유리하게는 [저급 알킬아미노, 아릴아미노, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, N-저급 알킬피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, (아미노 또는 아실아미노)-저급 알킬아미노 또는 아릴-저급 알킬아미노]-카보닐을 나타낸다.
유기 라디칼 또는 화합물과 관련하여 본 명세서에서 언급되는 "저급"이라는 용어는 탄소 원자수가 7이하, 바람직하게는 4 이하, 유리하게는 1 또는 2개인 것으로 정의된다. 상기 라디칼 또는 화합물은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
저급 알킬 그룹은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 포함하며, 예를 들어, 에틸, 프로필, 부틸 또는 유리하게는 메틸을 나타낸다.
저급 알콕시 그룹은 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어, 메톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 또는 유리하게는 에톡시를 나타낸다.
사이클로알킬은 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 C5-C7-사이클로알킬을 나타내고, 유리하게는 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이다.
사이클로알킬-저급 알킬은 바람직하게는 1- 또는 2-(사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)에틸, 1-, 2- 또는 3-(사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)프로필, 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-(사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)-부틸을 나타낸다.
사이클로알콕시는 포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 C5-C7-사이클로알콕시를 나타내고, 유리하게는 사이클로펜틸옥시 또는 사이클로헥실옥시이다.
사이클로알킬-저급 알콕시는 바람직하게는 C5-C7-사이클로알킬-C1-C4-알콕시를 나타내고, 유리하게는 사이클로펜틸메톡시 또는 사이클로헥실메톡시이다.
저급 알케닐옥시는 바람직하게는 알릴옥시를 나타낸다.
저급 알킬 아미노는 바람직하게는 저급 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어, N-메틸아미노, N-에틸아미노, N-프로필아미노 및 N-부틸아미노를 나타내고, 유리하게는 N-에틸아미노를 나타낸다.
바람직하게는, 디-저급 알킬아미노는 각 저급 알킬 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하며, 예를 들어, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노 및 유리하게는 N,N-디에틸아미노를 나타낸다.
바람직하게는, 저급 알콕시카보닐은 알콕시 부분에 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어, 메톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐 또는 유리하게는 에톡시카보닐을 나타낸다.
하이드록시-저급 알킬은 하이드록시메틸이 바람직하다.
할로겐(할로)는 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 나타내지만, 브로모 또는 요오도가 될 수 있다.
저급 알카노일은 바람직하게는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 피발로일이다.
저급 알카노일옥시는 바람직하게는 아세톡시, 피발로일옥시 또는 프로피오닐옥시이다.
아실아미노는 바람직하게는 저급 알카노일아미노, 아로일아미노 또는 아릴-저급 알콕시카보닐아미노[예: 벤질옥시카보닐아미노]를 나타낸다.
저급 알카노일아미노는 바람직하게는 아세트아미도 또는 프로피온아미도이다.
아로일은 바람직하게는 벤조일이거나, 벤젠 환이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤조일이다.
아실은 바람직하게는 저급 알카노일, 카보사이클릭 아릴-저급 알카노일 또는 카보사이클릭 아로일이다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 임의의 염기성 화합물에 대한 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염 또는 본 발명의 산성 화합물에 대한 약제학적으로 허용 가능한 염기로부터 유도된 염이다.
본 발명의 염기성 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염은 부가염이고, 이는 강 무기산(sttong mineral acid), 예를 들어, 할로겐화수소산(예: 염산, 브롬화수소산), 황산 또는 인산; 지방족 또는 방향족의 카복실산 또는 설폰산 (에: 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 말산, 타르타르산, 글루콘산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 페닐아세트산, 벤조산, 파모산, 니토틴산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 하이드록시에탄설폰산, 1,2-에탄디설폰산, 벤젠설폰산 p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산); 또는 아스코르브산 등의 치료학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기산이 바람직하다.
본 발명의 산성 화합물9예: 카복실 그룹을 갖는 것)의 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 염기와 형성된 염, 예를 들어, 알카리 금속염(예: 나트룸염, 칼륨염), 알카리 토금속염(예: 마그네슘염, 칼슘염), 아민 염(예: 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트로메타민염)이다.
본 발명의 신규 화합물은 아주 중요한 약리학적 특성을 갖느다. 이들은 포유동물에 있어서, 혈장 콜레스테롤 농도를 감소시키는 약리학적으로 효능있는 저지질혈증제이다. 본 발명의 화합물은 LDL 수용체 활성의 상승 조절 및 순화계로부터 LDL 콜레스테롤의 청소율의 증강을 나타내는 트리요오도티로닌(T3) 핵 수용체와 강하게 결합하는 성질을 띠고 있다.
본 발명의 화합물은, 총 혈장 농도 및 LDL-콜레스테롤을 감소시킴으로써 과콜레스테린혈증과 관련된 폐색성 심장 혈관 병리 상태의 에방 및 치료을 위한 저콜레스테린혈증제로서 포유동물에 특히 유용하다. 더욱이, 본 발명은 혈장의 총 농도 및 LDL-콜레스테롤을 감소시킴으로써 약제, 특히 과콜레스테롤혈증과 관련되 폐색성 심장 혈관 병리 상태의 치료 및 예방에 유용한 약제를 제조하는데 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한 상용품 형태의 활성 물질의 공업적 제제도 여기에 포함된다.
유리하게는 포유동물(예: 마우스, 래트, 개, 원숭이 또는 분리된 기관, 조직 및 이의 제제를 사용하여 시험관내 및 생체내에서 상기 기술한 특성을 증명할 수 있다. 상기 화합물들을 바람직하게는 수용액과 같은 용액의 형태로 시험관내에 적용시킬 수 있고, 장내, 비경구적으로, 유리하게는 정맥내로, 예를 들어, 현탁액 또는 수용액으로서 생체내에 적용시킬 수 있다.
시험관 투여량은 약 10-7내지 10-11몰랄 농도 범위내이다. 투여 경로에 좌우되는 생체내 투여량은 약 0.1 내지 300μ g/kg, 바람직하게는 약 0.5 내지 100μ g/kg 범위 내이다.
T3핵 수용체와의 시험관내 결합은 하기와 같이 측정된다:
엠멜러트(Emmelot) 등 (참조: Methods in Enzymology 31:75, Part A, 1974) 이 기술한 방법을 다소 변형시켜 차동 원심분리에 의해, 스프라구-다우리(Sprague-Dawley(CD) 래트(Charles River Lab.)로부터 래트 간 핵 및 혈장 막 제제를 수득할 수 있다. 일반적으로 스핀들러(Spindler) 등 (참조: J. Biol. Chem. 250:4118, 1975)에 의해 기술된 바와 같이 275×g 펠렛으로부터 수득된 핵 분획을 추가로 정제한다.
스핀들러 등(참조: J. Biol. Chem. 250:4118, 1975)의 방법으로 핵과의 결합에 대하여 신규의 시험 화합물을 평가 분석한다. 22℃에서 [125I]-L-트리요오도티로닌(L-T3) 0..3nM과 함께 핵을 배양한다. 핵 및 방사성 L-T3 외에 다양한 농도의 시험 화합물 또는 비방사성 L-T33μ M을 함유하는 튜브를 사용하여 상응하게 배양한다. 후자는 비특이적 결합의 측정에 사용된다. 핵에 결합된 방사능은 7분 동안 800 × g로 반응 혼합물을 원심분리시킨 다음 수득된 펠렛을 세척하여 측정한다. 특이적으로 결합된 [125I]-L-T3의 양은 비특이적으로 결합된 양(과량(3μ M)의 비방사 성 L-T3와 함께 배양시킨 다음 핼 펠렛에 함유된 방사능)을 공제함으로써 측정될 수 있다. [125I]-L-T3의 특이적 결합을 50% 억제하는 시험 화합물의 농도(1C50)는 다양한 농도의 시험 화합물에 대해 특이적으로 결합된 [125I]-L-T3의 양의 반비례 플롯의 그래프로부터 결정되어진다.
래트에 있어서 콜레스테롤 강하 활성은 하기와 같이 측정된다:
처리하기 전 2주 동안과 7일간의 처리기간 동안 웅성 스프라구-다우리 래프(230-250g)(Taconic Farms)에게 물 및 고콜레스테롤 음식(1.5% 콜레스테롤 및 0.5%콜산)을 무제한으로 공급한다. 일단의 동물군에 부형제만을 또는 시험 화합물을 7일 동안 연속해서 경구적으로 섭식시킨다. 마지막 복용 후 동물들을 18시간 동안 굶기고나서 혈액 샘플을 채취한다. 혈액 샘플을 10분 동안 2500rpm의 회전 속도로 원심분리하여 총 콜레스테롤 농도는 물론 LDL 및 HDL 콜레스테롤 농도를 측정하기 위한 혈장을 제조한다. LDL/VLDL 침전 (참조: Warnick and Albers, 1978)후 HDL 값을 결정한다. 모든 샘플을 진단 시약 키트(참조: Sigma Chemical Co., St Louis, MO)를 사용하여 콜레스테롤에 대해 효소학적으로 분석한다. 바이오-메크(Bio-Mek)자동화 작업장에서 상기 분석을 수행한다. 하기의 방법으로 LDL/VLDL 분획을 침전시킬 수 있다: 0.35ml의 혈장을 2M의 염화마그네슘 12μ 1, 나트륨 헤파린 11.2μ1 (돼지의 내장, 5000units/ml) 및 정상 염수 8.3μ 1를 가한 에펜도르프 튜브로 나누어 넣는다. 이 샘플을 교반하고 15분 동안 얼음 위에 놓아둔 다음 4℃에서 10분 동안 1300rpm의 속도로 원심분리시키고 이 상등액을 콜레스테롤에 대해 효소학적으로 분석한다. 상등액의 콜레스테롤 값의 1.09배로 희석하여 HDL 콜레스테롤 농도를 조정한다. 총 콜레스테롤 중에서 HDL 콜레스테롤을 공제함으로써 LDL/VLDL 콜레스테롤 값을 수득한다.
상기 기술한 방법대로 규칙적으로 음식물을 먹인 정상 콜레스테롤성 개이 경우 5일 동안 시험 화합물을 경구 투여하여 콜레스테롤-강하 활성을 평가할 수 있으며, 정상 지질 혈증성 사이노몰거스 원숭이에 있어서도 마찬가지이다.
본 발명을 설명하면, N-[3.5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥삼산은 T3핵 수용체 결합 분석시 IC50이 약 0.2nM이었다. 게다가, 상기 화합물은 1일 투여량이 래트에 있어서는 약 20μ g/kg(경구)이고, 개에 있어서는 약 30μ g/kg(경구)인 경우 혈청 콜레스테롤을 현저히 감소시킨다. 좀더 자세히 설명하면, 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(IC50=0, 1nM)는 1일 투여량이 래트에 있어서는 약 5μ g/kg(경구)인 경우 혈청 콜레스테롤을 현저히 감소시킨다.
하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 유리하게는 요구된 바와 같은 보호된 형태이 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응성 작용기 유도체와 축합 반응시켜서 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
상기식에서, R, R1내지 R6및 Z는 위에서 정의한 의미를 가진다.
상기의 방법에 있어서, 특정한 간섭 반응성 그룹을 일시적으로 보호한 경우에는 당해 보호 그룹을 제거한 다음 본 발명의 생성 화합물을 분리시키고; 필요한 경우, 본 발명의 생성 화합물을 본 발명의 또 다른 화합물로 전화시키고/ 시키거나; 필요한 경우 유리 카복실계 작용기를 약제학적으로 허용 가능한 에스테르 또는 아미드 유도체로 전화시키거나, 생성된 에스테르 또는 아미드를 유리산 또는 또 다른 에스테르 또는 아미드 유도체를 전화시키고/시키거나; 필요한 경우, 생성된 유리 화합물을 염으로 전화시키거나, 생성된 염을 유리 화합물 또는 또 다른 염으로 전화시키고/시키거나; 필요한 경우, 수득된 이성질체 또는 라세미체의 혼합물을 단일 이성질체 또는 라세미체로 분리시키고/시키거나; 필요한 경우, 수득된 라세미체를 광학적 이성질체로 분할시킬 수 있다.
본 명세서에서 기술한 방법으로 본 발명의 화합물로 전환되는 출발 화합물 및 중간체에 있어서, 예를 들어 카복실, 아미노 및 하이드록시 그룹과 같은 작용기는 유기화학 제법에서 일반적인 통상의 보호기에 의해 보호될 수 있다. 보호된 카복실, 아미노 및 하이드록실 그룹은 불필요한 부반응 없이 온화한 조건하에서 유리 카복실, 아미노 및 하이드록실 그룹으로 전환될 수 있는 것들이다.
보호기 도입의 목적은 원하는 화학적 변환을 수행하는데 사용된 조건하에서 작용기가 반응 성분과 불필요한 반응을 하지 못하도록 하는데 있다. 특정한 반응에 대한 보호기의 필요성 및 선택은 당해 기술 분야의 전문가들에게 공지되어 있는데, 이는 하이드록시, 카복실, 아미노 그룹 등과 같은 보호하고자 하는 작용기의 성질; 치환체가 일부분을 이루는 분자의 구조와 안정성; 및 반응 조건에 따라 달라질 수 있다.
상기의 조건에 부합하는 널리 공지된 작용기 및 이의 도입 및 제거 방법은 문헌[참조: in J. F. W. McOmie, "Protective Growps in Organic Chemistry". Plenum Press, London, New York 1973, T.W. Green, "Protective Groups in Organic Sythesis", Wiley, New York 1984, and also in "The Peptides", VoI. I, Schroeder and Luebke, Academic Press, London, New York, 1965]에 기술되어 있다.
일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응성 유도체(옥살산 유도체)는 바람직하게는 할라이드, 피발로일 또는 알콕시카보닐 무수물과 같은 혼합 무수물, 및 저급 알킬 에스테르와 같은 에스테르이다.
일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응성 유도체와 일반식(Ⅴ)의 화합물의 상기 방법에 따른 축합 반응(아실화 반응)을, 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 따라, 승온에서 용매 부재하에, 또는 디메틸포름아미드 또는 염화메틸렌과 같은 불활성 용매 중에서, 유리하게는 승온 또는 실온에서 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등의 염기의 존재하에 반응시켜 수행한다.
예를 들어, R5및 R6가 함께 옥소인 화합물의 제법과 관련하여, XH가 NH2인 일반식(Ⅳ)의 화합물을, 예를 들어 디에틸 옥살레이트를 승온에서 시약 및 용매로서 사용하여 디에틸 옥살레이트(일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응성 유도체)와 같은 옥살산의 에스테르 또는 아미드 유도체와 축합시킨다. 달리, 예를 들어 에틸 옥살릴클로라이드와 같은 옥살산의 헤미에스테르-헤미할라이드를 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응성 유도체로 사용할 수 있으며, 메틸렌 클로라이드와 같은 불활성 용매 중에서, 및 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 축합 반응을 수행할 수 있다. 옥살산의 헤미에스테르-헤미아미드를 사용할 경우 상응하는 아미드를 수득할 수 있다.
일반식(Ⅴ)의 출발물질은 공지되어 있거나 당해 기술 분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
XH가 NH2일 일반식(Ⅳ)의 출발 물질은, 예를 들어 하기 기술하는 바와 같이 제조할 수 있다.
(a) 일반식 (Ⅵ)의 R1및 R2가 적절하게 치환된 4-니트로페놀(또는 상응하는 티오페놀)을, 예를 들어 구리, 염기(예: 트리메틸아민) 및 염화 메틸렌과 같은 불활성 용매의 존재하에 일반식(Ⅶ)의 R', R3및 R4가 적절하게 치환된 비스-아릴요오도늄 테트라플루오로보레이트와 축합시키거나;
(b) 일반식(Ⅷ)의 R1및 R2가 적절하게 치환된 4-클로로니트로벤젠을 디메틸설폭사이드 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 불활성 극성 용매 중에서 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 일반식 (Ⅸ)의 R', R'3및 R'4가 적절하게 치환된 페놀(또는 티오페놀)과 축합시키고;
(c) 일반식(Ⅴ)의 아민 중간체 또는 일반식(Ⅳ)의 아민 중간체로 전환될 수 있는 아민 중간체를 수득하기 위해, 빙초산이나 에탄올과 같은 그성 용매 중에서 촉매로서, 예를 들면 라니 니켈 또는 목탄상 팔라듐의 존재하에 일반식(Ⅹ)의 생성 화합물을, 예를 들면 촉매적 수소화 반응에 의해 환원시킨다.
[상기식에서, R1, R2및 w)는 위에서 정의한 바와 같고, R', R'3및 R'4는 위에서 정의한 R1, R3및 R4를 나타내거나, 또는 R', R'3및 R'4는 각각 R, R3및 R4로 전환될 수 있는 그룹이다]
R'가 (저급 알킬등에 의해 추가로 치환될 수 있는) 4'-알콕시 또는 4'-벤질옥시인 일반식(Ⅶ)의 비스-아릴 요오드늄 테트라플루오로보레이트를, 예를 들어 당해 기술 분야에서 공지되어 있고, 본 명세서에서 설명된 방법에 따라 대응하는 치환되거나 비치환된 아니솔 또는 벤질옥시 벤젠과 (요오딘, 니트르산, 무수 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 나트륨 테트라플루오로보레이트로부터 제조되는)디-(트리플루오로아세틸)-요오도늄 테트라플루오로보레이트와 축합시켜 제조할 수 있다.
먼저 일반식(Ⅵ)의 대응하는 4-니트로페놀을 트리플루오로메틸설포닐에스테르로 전환시키고 이를 N-메틸피롤리돈 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매중에서 염화리튬으로 처리함으로써 일반식(Ⅵ)의 대응하는 4-니트로페놀로부터 일반식(Ⅷ)의 4-클로로니트로벤젠을 제조할 수 있다. 4-니트로페놀은 당해 기술 분야에서 공지된 조건하에서 페놀을, 예를 들어 아세트산 중의 니트르산이나 니트로늄 테트라플루오로 보레이트와의 니트르화 반응에 의해 제조할 수 있다.
일반식(Ⅸ)를 적절하게 치환시킨 페놀 및 티오페놀은 당해 기술분야에서 공지되어 있으며 하기 설명하는 바와 같이 제조된다.
예를 들면, 일반식(Ⅸ)의 화합물은 적절하게 치환될 페놀의 아세트산 에스테르와, 예를 들어 염화알루미늄을 프리스형(Friestype) 재배열함으로써 적절하게 치환된 하이드록시아세토페논(이는 에테르로서 보호된다)을 수득할 수 있으며, 이어서 베이어-빌리저(Bayer-Viliger) 조건하에서, 예를 들어 퍼아세트산을 사용하여 치환된 페놀의 아세트산 에스테르로 산화시킨 후, 가수분해하여 일반식(Ⅸ)의 페놀을 수득한다.
R'가, 예를 들어 4'-저급 알콕시 또는 4'-벤질옥시를 나타내고, R'3및 R'4가 수소인 일반식(Ⅹ)의 중간체를, 프리델 크래프트(Friedel-Crafts) 아실화 반응 조건하의 일반식(Ⅹ)의 중간체를 루이스 산의 존재하에서 염산 또는 무수화물과 같은 카복실산 R8-COOH의 반응성 유도체로 처리하여, R'3가 라디칼 3'-R8-CO-이고, R8가 상기 정의와 동일한 일반식(Ⅹ)의 중간체로 전환시킬 수 있다.
예를 들면, 염화 메틸렌 중의 염화 티타늄의 존재하에서, 치환되거나 비치환된 벤조일 클로라이드와 같은 아로일 클로라이드로 일반식(Ⅹ)[여기서, R'는 4'-알콕시 또는 4-벤질옥시이고, R'3및 R'4는 수소를 나타낸다]의 화합물을 아실화시켜 일반식(Ⅹ)의 상응하는 화합물[여기서, R'은 4'-알콕시 또는 4'-벤질옥시이고, R3'는 3'-아로일이며, R4'는 수소이다]을 수득한다.
이어서, 일반식(Ⅹ)[여기서, R'은 4'-하이드록시이다]의 화합물로의 전환은, 예를 들어 염산과 같은 산, 또는 특히 R'이 4'-메톡시일 경우에는 보론 트리클로라이드 또는 트리브로마이드와 같은 브론 트리할라이드을 사용하여 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 따라 이루어진다.
예를 들어 일반식(Ⅹ)의 중간체[여기서, R'3는 아로일이다]를 염화 메틸렌 중의 트리에틸실란 및 트리플루오로아세트산으로 환원시켜서 R'3가 아릴 메틸인 상응하는 화합물로 환원시킬 수 있다.
예를 들어 일반식(Ⅹ)의 중간체[여기서, R'3는 예를 들어 아로일이다[를, 예를 들어 메탄올 또는 아세트산과 같은 극성 용매 중에서 수소화붕소나트륨 또는 수소화붕소리튬 등의 알칼리 금속 수소화 붕소를 사용하여 R'3가 아릴-하이드록시메틸인 상응하는 화합물로 환원시킬 수 있다. 일반식(Ⅶ)의 상기의 케톤 중간체[여기서, R'3는 예를 들어 아로일을 나타낸다]를 역시 촉매 수소화 반응에 의해 환원시켜 일반식(Ⅴ)의 상응하는 아민 중간체[여기서, XH는 NH2이고 R3는 아릴-하이드록시메탈을 나타낸다] 수득할 수 있다.
1차 아민을 2차 아민으로 변환시키기 위한 당해 기술 분야에서 공지된 방법에 의하여, 일반식(Ⅳ)의 중간체[여기서, XH는 NH2를 나타낸다] 이를테면 환원성 알킬화 반응에 의해 XH가 NHR7을 나타내는 중간체로 전환시킬 수 있다. R7이 메틸인 경우에 있어서는, 예를 들어 수소화알루미늄리튬으로 환원시킨 다음 에틸 클로로포 메이트로 처리시켜서 당해 변환을 성취할 수 있다.
발명의 화합물을 통상적인 방법에 따른 각각의 화합물로 전환시킬 수 있다.
이리하여, 예를 들면 생성된 아미드 또는 에스테르를 알칼리 금속 카보네이트 또는 알칼리 금속 하이드록사이드와 같은 수성의 알칼리로 가수분해시킬 수 있다. 생성된 유리산을, 예를 들어 상기의 비치환 또는 치환된 알칸을 또는 알킬 할라이드와 같은 이들의 반응성 에스테르화된 유도체, 또는 디아조알칸을 가지고 에스테르화시킬 수 있다. 유리산 역시 통상적인 방법으로 상기 금속, 암모늄 또는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다.
생성된 유리산을 2당량의 상응하는 염기와 반응시키거나 예를 들어 상기의 유리산을 알칼리 또는 암모늄 하이드록사이드 또는 탄산염과의 이온 교환 제법에 의해 각각 상응하는 금속, 암모늄 또는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 생성된 염 역시 강산으로 유리시켜 유리 화합물로 전환시킬 수 있다. 유리 화합물과 이의 염이 밀접한 관계가 있다는 관점에서, 본 발명의 화합물 또는 중간체가 이같은 관계에서 언급되는 경우에는 상응하는 염 역시 고려될 수 있는데, 단, 상기 상황하에 가능하거나 적합해야 한다.
R3가 하기 그룹(a)[단, R9및 R10은 함께 옥소를 나타낸다]인 본 발명에 따른 화합물을, 예를 들어 수소화붕소 또는 수소화시아노 붕소 나트륨과 같은 원소 주기율 표의 1 내지 3족 원소로부터 형성된 수화물과 같은 적절함 임의의 착화합물, 수소화물로 환원시키고 처리하여 R3가 하기 그룹(a)[단, R9은 수소이고 R10이 하이드록시이다]을 나타내는 본 발명의 화합물로 전환시킬 수 있다.
R3가 그룹(a)[단, R9는 수소이고, R10이 하이드록시아다]을 나타내는 본 발명에 따른 화합물을, 예를 들면 수소화 반응 촉매를 사용하여 수소로 R3가 상기 그룹(a)[단, R9및 R10은 수소를 나타낸다]를 나타내는 본 발명에 따른 화합물로 환원시킬 수 있다.
또한, 이들의 염을 포함하는 화합물을 이들의 수화물 형태로 수득할 수 있으며, 이 화합물은 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수 있다. 게다가, 예를 들어 일반식(Ⅰ)의 유리산을 일반식(XI)의 에스테르화제로 축합시켜서, 예를 들면 카복시가 에스테르화된 일반식(Ⅰ)의 유리산 작용기 유도체를 제조할 수 있다.
R9-Y (XI)
상기식에서, Y는 하이드록시 또는 반응성 에스테르화된 하이드록시 그룹을 나타내고, R9는 에스테르(에스테르화 카복시)에 대한 상기 정의된 에스테르화 라디칼을 나타낸다.
일반식(XI)의 화합물 중의 Y와 같은 반응성 에스테르화된 하이드록시 그룹은 강 무기 또는 유기산에 의해 에스테르화된 하이드록실 그룹이다. 상응하는 Y 그룹은 특히 예를 들어 클로로, 브로모 또는 바람직하게는 요오드와 같은 할로이고; 또한 저급 알킬- 또는 톨루엔-)설포닐옥시 그룹이며; 또한 트리플루오로메틸설포닐옥시 그룹이다.
임의로, 아세토니트릴, 톨루엔 등의 적당한 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중의 18-크라운-6와 같은 쿠라운 에스테르의 존재하에서, 유기 염기, 예를 들면, 유기아민[예: 트리 저급 알킬 아민(예: 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 에틸-디-이소프로필아민), N,N-디-저급-알킬-아닐린(예: N,N-디-메틸아닐린) 등의 3차 아민; N-저급-알킬화된 모폴린(예: N-메틸-모폴린), 피리딘 형의 염기(예: 피리딘) 등의 사이클릭 3차 아민], 및 무기염기, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 카보네이트 또는 하이드로겐 카보네이트[예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소칼슘], 또는 4급 암모늄 염기[예: 테트라알킬암모늄 하이드로옥사이드, 테트라알킬암모늄 카보네이트 또는 테트라알킬암모늄 하이드로겐 카보네이트(여기서, 알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등이다), 또는 비스-트리알킬실릴아미드(예: 트리메틸)] 존재하에서, 일반식(XI) 화합물[여기서, Y는 반응성 에스테르화된 하이드록실 그룹을 나타낸다]에 의한 임의의 염의 형태에 카복실 그룹의 에스테르화 반응을 자체 공지된 방법으로 수행한다.
일반식(XI)의 알콜[여기서, Y는 하이드록시를 나타낸다]을 과량으로 사용하여 유리 카복시를 그룹을 갖는 화합물의 에스테르화 반응을 산촉매[예: 황산 또는 보론 트리플루오라이드 에테르에이트]의 존재하에서, 바람직하게는 승온에서, 유리하게는 약 40 내지 100℃의 범위에서 수행한다. 달리, 극성 용매[예: 염화메틸렌]중의 축합제[예: 디사이클로헥실카보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드]의 존재하에서, 필요한 경우 4-(디메틸아미노)피리딘 등의 염기의 존재하에서 등몰량 이상의 알콜로 유리 카복실 그룹을 갖는 화합물의 에스테르화 반응을 수행할 수 있다.
유사하게는, 당해 기술 분야에서 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어, 축합제[예: 2-에톡시-카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린(EEDQ)]의 존재하에서 유리카복실산을 아미드로 전환시킬 수 있다.
반대로, 당해 기술 분야에서 일반적으로 공지되어 있고 본 명세서에서 설명된 방법 및 조건을 사용하여, 카복실산 에스테르를 유리 카복시 그룹을 갖는 본 발명의 화합물로 전화시킬 수 있다. 관련된 에스테르의 유형에 따라, 유용한 시약에는 수성의 산 또는 염기가 포함된다. 예를 들어, 목탄상의 필라듐과 같은 촉매의 존재하에서 수소로 특정 벤질 에스테르화를 선택적으로 가수소분해시킬 수 있다.
R이 에스테르화된 하이드록시 또는 에테르화된 하이드록시를 나타내는 화합물을 당해 기술 분야에서 공지된 방법으로 R이 하이드록시를 나타내는 화합물로 전환시킬 수 있다.
예를 들면, R이 메톡시 등을 나타내는 화합물을 예를 들어 디클로로메탄 중에서 삼브롬화 붕소 또는 삼염화 붕소로 처리하여 R이 하이드록시인 화합물을 수득할 수 있다. R이 벤질옥시를 나타내는 경우에도 예를 들어 팔라듐 촉매의 존재하에서 이를 수소로 가수소분해시켜 탈벤질화시킬 수 있다. 에스테르화된 하이드록시의 경우에는, 예를 들어 수산화리튬, 수산화나트륨 등의 수성 산 또는 염기로 이를 탈에스테르화 시킬 수 있다.
입체 이성질체 또는 광학 이성질체의 혼합물이 수득되는 경우에는, 상기 성분의 물리화학적 차이를 기준으로 하여, 예를 들어 분별 결정과 같은 자체 공지된 방법에 의해 단일 이성질체로 분리시킬 수 있다. 예를 들면 이의 부분이성질염의 분리에 의해; 광학적 활성 용매로부터의 재결정화[예를 들면, 염기성 화합물의 경우 d- 또는 1-(타르트레이트, 만델레이트 또는 캄포설페이트) 염의 분별 결정, 또는 산성 화합물의 경우 d- 또는 1-(a -메틸벤질아민, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 에페드린, 디하이드로아비에틸아민, 브루신 또는 스트리크닌)-염이 분별 결정]에 의해; 키랄 흡착제 상의 크로마토그래피로; 적당한 미생물을 이용하여; 특이적 고정화된 효소에 의한 절단에 의해; 예를 들어 키랄 크라운 에테르를 사용하여 착화된 하나의 에난티오머만을 포함하는 화합물을 형성시켜서; 또는 부분 이성질 염으로 전환, 즉 염기성이 최종 라세미체 물질을 광학적 활성산인 카복실산[예: 타르타르산 또는 말산], 또는 설폰산[예: 캄도설폰산] 등과 반응시키고, 예를 들어 용해도의 차이를 근거로하여 상기의 방법으로 수득된 부분이성질체 혼합물을 부분이성질체로 분리하여, 적절한 시약의 작용에 의해 원하는 에난티오머를 유리시켜 부분입체이성질염으로 전환시킴으로써, 라세미 생성물 또는 중간체는 공지된 방법에 의해, 광학적 이성질체로 분할될 수 있다.
상기 기술한 변환을, 희석제(바람직하게는 시료에 분활성이고 이의 용매이다). 촉매, 알칼리 또는 산성의 축합제 또는 상기의 다른 시약 각각 및/또는 불활성의 대기의 존재 또는 부재하에서, 저온, 실온 또는 승온에서, 바람직하게는 용매의 비점 근처에서, 대기압 또는 초대기압에서, 관련된 반응에 대한 표준 방법에 따라 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 발명에 따른 화합물을 제조함에 있어 특별히 개발딘 신규 출발 물질, 이의 제조방법 및 중간체로서 용도에 관한 것이며, 특히 출발 물질의 선택에 의해 서두에서 언급한 바람직한 최종 화합물(여기서, 치환체는 상기 언급한 대로이다)을 생성할 수 있다.
또한, 본 발명은, 공정　 특정 단계에서 수득할 수 있는 중간체 생성물이 출발 물질로서 사용되어 임의의 나머지 단계가 수행되거나; 특정 단계에서 공정이 중지시되거나; 또는 출발 물질이 상기 반응 조건하에서 형성되거나; 또는 반응 성분이 이들 염의 형태 또는 광학적으로 순수한 이성질체로 사용되는 상기 공정의 모든 변형을 포함한다. 주로 상기 출발 물질은 바람직한 것으로 상기 기술한 화합물의 형성을 유도하는 상기 반응에서 사용되어야 한다.
본 발명은 특히 실시예에서 기술하는 공정에 관한 것이다.
본 발명은 또한 과콜레스테린혈증의 치료를 필요로 하는 포유동물에 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 포유동물에 있어서 예를 들어, 콜레스테롤 강하제로서, 예를 들어, LDL-콜레스테롤을 강하시키기 위한 본 발명의 화합물 및 이들 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 하나 또는 그 이상의 약리학적으로 허용가능한 담체와 혼합되어 또는 단독으로 본 발명의 약리학적 활성 화합물의 유효량 포함하는, 과콜레스테린 혈증의 치료를 위하여 사람을 포함하는 포유동물에게 장내(예: 경구 또는 직장내 투여), 경피 및 비경구 투여하기에 적합한 것들이다.
본 발명의 약리학적 활성 화합물은 장내 또는 비경구 투여에 적합한 부형제 또는 담체와 함께 또는 혼합된 형태로 유효량의 약리학적 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조에 있어서 유용하다.
a) 희석제(예: 락토오즈, 텍스트로즈, 수크로오즈, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로오즈 및/또는 글리신);
b) 활탁제(예: 실리카, 탈쿰, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘 염 및/또는 폴리에틸렌글리콜); 또한 정제의 경우,
c) 결합제(예: 마그네슘 알루미늄 실리케이트 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오즈, 나트륨 카복시 메틸셀룰로오즈 및/또는 폴리비닐피롤리돈); 필요한 경우,
d) 붕해제(예: 전분, 아가, 알긴산 또는 이의 나트륨 염 또는 비등 혼합물); 및/또는
e) 흡수제, 착삭제, 향료 및 감미제와 함께 활성 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캅셀제가 바람직하다. 주사용 조성물로는 수성 등장액 또는 현탁액이 바람직하고, 좌약은 유리하게는 지방 유제 또는 현탁액으로부터 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균시킬 수 있고/있거나, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 각각 통상적인 혼합, 과립화 또는 피복 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 이는 약 0.1 내지 75%, 바람직하게는 약 1 내지 50%의 활성 성분을 함유한다.
경피적 투여를 위한 적절한 제형은 담체와 함께 본 발명의 화합물의 유효량 포함한다. 유용한 담체는 숙주의 피부통과를 도와주는 흡수력이 있는 약리학적으로 허용 가능한 용매를 포함한다. 특징적으로는, 경피적 투여 기구는 백킹 멤버(backing member), 화합물을 임의로는 담체와 함께 함유하는 저장소, 임의로는 지속적인 시간 동안 조절되고 미리 정해진 속도로 그 화합물을 숙주의 피부로 운반하는 속도 조절 차단제 및 피부에서 상기 장치를 보호하기 위한 수단을 포함하는 형태로 존재한다.
약 50 내지 70Kg인 포유동물의 1회 복용량은 약 0.01mg 내지 10mg의 활성 성분을 함유하고 있다. 활성 화합물의 복용량은 온혈 동물(포유동물)의 종, 체중, 연령, 개별적 상태, 투여형, 수반되는 화합물에 따라 다양할 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이며 이로써 한정하려는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도의 단위는 ℃이다. 별도로 언급하지 않은한, 모든 증발은 감압하에서 수행되며, 바람직하게는 15 내지 100mmHg의 압력하에서 수행된다. 감압의 단위는 mmHg 또는 Torr로 나타냈다. 기타의 약어는 당해 분야에서 표준적인 것들이다.
[실시예 1]
3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-아닐릴(5.8g)에 디메틸 옥살레이트 37.5g을 첨가하고, 이 혼합물을 120℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 고진공하의 고온의 수조내에서 과량의 디메틸 옥살레이트를 제거하고, 용리액으로서 95:5내지 90:10의 톨루엔:에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜 조 생성물(crude product)을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켜 메틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-메톡시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트를 수득한다.
MMR(CDCl3): δ 1.1(6H,d), 2.1(6H,s), 3.2(1H,m), 3.7(3H,s), 4.0(3H,s), 6.3(1H.d of d), 6.6(1H,d), 6.7(1H,d), 7.3(2H,s), 8.7(1H,s).
구조식은
이다.
출발물질은 다음과 같이 제조한다.
아세톤 1ℓ 중의 2-이소프로필페놀(300g), 디메틸설페이트 262ml, 및 탄산칼륨 1500g을 기게적으로 교반시키고 6½시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 여과시키고 여과 케이크를 아세톤으로 세척한다. 혼합된 여과액을 탈거시키고 잔사를 에테르 중에 재용해시킨다. 그리고나서 2N 수산화나트륨으로 2회, 염수로 1회 추출시킨다. 에테르를 건조, 여과, 및 탈거시켜 오일을 수득하고 이를 고진공하에서 증류하여 2-이소프로필아니솔(비점 39℃)을 수득한다.
드라이 아이스/사염화탄소중에서 냉각시킨 무수 아세트산 31.4ml에 농질산(〉90%, 12.4ml)을 적가한다. 요오딘(11.26g)을 한번에 첨가시킨 후 트리플루오로 아세트산 20.5ml를 적가한다. 요오딘 전부가 용해될 때까지 혼합물을 실온에서 교반시킨 다음 질소가스로 산화질소를 퍼징시킨다. 이어서, 용액을 고진공하, 40℃미만의 온도에서 탈거시켜 고체를 수득하고, 이를 126ml의 무수 아세트산 중에 재용해시키고 드라이 아이스/사염화탄소로 재냉각시킨다. 2-이소프로필아니솔(40g), 151ml 무수 아세트산, 및 22.6ml 트리플루오로아세트산을 적가하여 수득된 용액을 밤새 냉장고에 보관한다. 이 용매를 고진공하, 40℃ 미만의 온도에서 탈거시킨 후 150ml 메탈올 중에 용해시키고, 10%(w/v) 아황산수소 나트륨 150ml와 2F 4플루오로화붕산 나트륨 1ℓ로 처리한다. 침전물이 응결하면, 상층액을 따라내고 헥산으로 잔사를 연마하여 결정을 수득하고 이를 여과시키고, 헥산으로 세척하고 진공하의 실온에서 건조시켜서 비스-(3'-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트를 수득한다.
비스(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(116.51g)와 청동 19.26g을 빙수조에서 냉각시킨 디클로로메탄 300ml 중에서 교반시킨다. 2.6-디메틸-4-니트로페놀 25.36g과 트리에틸아민 16.88g의 혼합물을 적가한다. 이 혼합물을 암실에서 5일 동안 교반시킨 후에, 셀라이트를 통해 여과하여 구리를 제거한다. 여과액을 탈거시키고 잔사를, 용리액으로서 헥산:에틸 아세테이트의 혼합물(97:3)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-니트로벤젠을 수득한다.
MMR(CDCl3): δ 1.1(6H,d), 2.2(6H,s), 3.3(1H,m), 3.7(3H,s), 6.3(1H,d of d), 6.6(1H,d), 6.7(1H,d), 8.0(2H,s).
3.5-디메틸-4-(3'-이소프로필)-4'-메톡시페녹시)-니트로벤젠은 하기와 같이 제조할 수도 있다.
50ml 디클로로메탄 중의 2,6-디메틸-4-니트로페놀(5.00g) 및 6.05ml 피리딘을 얼음/염 욕 내에서 냉각시키고 6.04ml의 무수 트리플루오로메탄설폰산을 30분에 걸쳐 첨가시킨다. 1시간 동안 교반 냉각한 후 혼합물을 25ml 물로 퀀칭(quenching)하여 층을 불리시키며, 유기상을 2N 염산으로 2회, 물로 2회, 2N 수산화나트륨으로 1회 및 물로 2회 연속해서 세척한다. 용매를 건조, 여과, 및 탈거시켜서, 2,6-디메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄 설포네이트를 수득한다.
MMR(CDCl3): δ 2.5(6H,s), 8.0(2H,s).
40ml DMF 중에 2,6-디메틸-4-니트로페닐 트리플루오로메탄 설포네이트(8.54g) 및 염화 리튬 3.63g을 4시간 동안 150℃에서 가열한다. 이어서 용매를 증발시키고 잔사를 물 및 아세테이트와 함께 교반시키고, 여과하여, 여과액을 분리시킨다. 이어서 에틸 아세테이트를 건조, 여과 및 탈거시키고, 잔사를 헥산:에틸아세테이트의 혼합물(98:2)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 4-클로로-3.5-디메틸-니트로벤젠을 수득한다. MMR(CDCl3): δ 2.5(6H,s), 7.9(2H,s).
4-클로로-3,5-디메틸니트로벤젠(2.12g), 3-이소프로필-4-메톡시페놀 1.9g, 및 탄산칼륨 1.74g을 디메틸 설폭사이드 25ml 중에서 125℃에서 18시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물로 1회 염수로 5회 추출시킨다. 에틸 아세테이트를 건조, 여과, 및 탈거시켜서 오일을 수득하고, 이를 헥산:에틸아세테이트의 혼합물(97:3)로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-니트로벤젠을 수득한다. MMR(CDCl3): δ 1.1(6H,s), 2.2(6H,s), 3.3(1H,m), 3.7(3H,s), 6.3(1H,d of d), 6.6(1H,d), 6.7(1H,d), 8.0(2H,s).
200ml 에탄올 중의 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-니트로벤젠(6.0g) 및 탄소위에 10% 백금 600mg을 파르 진탕기(Parr Shaker)상에서 수소화시킨다. 셀라이트(Celite)를 통한 여과에 의해 촉매를 제거시키고 여과액을 탈거시켜 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-아닐린을 수득한다.
[실시예 2]
(a) 드라이 아이스/아세톤으로 냉각시킨 디클로로메탄 150ml 중의 메틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-메톡시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥사메이트(10g)에 디클로로메탄중의 1M 삼브롬화붕소 54ml을 첨가한다. 그리고 나서 욕을 제거하고 밤새 교반한 후 혼합물을 얼음에 붓는다. 층을 분리하고 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 혼합된 유기 상을 건조, 여과, 및 탈거시켜서 조산(crude acid)을 수득한다. 재에스테르화 반응은 조산을 디메틸포름아미드 중에 용해시키고, 빙욕(ice bath)으로 냉각시키고 세슘 카보네이트 9.15g과 디메틸 설페이트 2.66ml로 처리시킴으로써 수행된다. 밤새 주위 온도에서 교반한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 옮기고 염수로 6회 세척한다. 유기상을 건조, 여과, 탈거시켜서 오일을 수득하고, 이를 메틸 헥산:에틸아세테이트의 혼합물(90:10 내지 75:25)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)]페닐]옥사메이트 8.70g에 1.0N 수산화나트륨(51ml)을 첨가시킨 혼합물을 30분 동안 환류시킨 다음 실온에서 냉각시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 물에 용해시킨 후 에테르로 2회 추출한다. 얼음에 수성층을 냉각시키고 농염산으로 산성화시킨다. 생성된 고체를 수집하여, 에틸 아세테이트에 용해시킨 용액을 건조, 여과, 및 탈거시킨다. 톨루엔으로 잔사를 결정화시켜 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐)옥삼산(융점: 183 내지 185℃)을 수득한다.
[실시예 3]
3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-아닐린(10.8g)을 120℃에서 4시간 동안 에틸 옥사메이트 50g과 융합시킨다. 냉각 혼합물을 고온수로 2회 연마하고, 이를 에틸 아세테이트로 교반한 후, 여과하여 불용성 물질을 제거하고, 에틸 아세테이트를 건조, 여과, 및 탈거시켜 유성 고체를 수득한다. 용리액으로서 톨루엔:에틸 아세테이트의 혼합물(95:5 내지 80:20)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 N-[3,5-디메틸-4-(4'-메톡시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥사아미드를 수득한다. MMR(D3COD3): δ 1.1(6H,d), 2.1(6H,s), 3.2(1H,m), 3.8(3H,s), 6.4(1H,d of d), 6.7(1H,d), 6.8(1H,d), 7.5(2H,s).
출발 물질은 하기와 같이 제조한다.
에탄올 100ml 중의 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)니트로벤젠(480mg)과 탄소위의 10% 백금 50mg을 파르 진탕기(Parr Shaker)에서 환원시킨다. 셀라이트를 통해 여과시켜 촉매를 제거하고 여과물을 탈거시킨다. 잔사를 에테르에 용해시키고 기체성 염화수소로 산성화시킨다. 에테르 용액을 냉각, 여과시켜서 불용성 물질을 제거하고, 탈거시켜서 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시-페녹시)-아닐린하이드로클로라이드(융점: 95 내지 100℃)를 수득한다.
[실시예 4]
디클로로메탄 15ml중에 N-[3,5-디메틸-4-(4'-메톡시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥사아미드(2.5g)를 현탁시킨다. 디클로로메탄(30ml)중의 1N 3브롬화붕소를 드라이 아이스/아세톤과 함께 첨가하여 냉각시킨 다음 용액을 18시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 얼음으로 옮기어 층을 분리한 후 디클로로메탄으로 재추출하여 용액을 수득하고, 이를 건조, 여과, 및 탈거시켜 조 생성물을 수득한다. 톨루엔으로 결정화시켜서 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥사아미드(융점: 112 내지 142℃)를 수득한다.
[실시예 5]
에탄올 100ml중의 3,5-디클로로-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-니트로벤젠(2.0g)과 탄소상의 10% 백금 200mg을 파르 진탕기에서 수소화시킨다. 촉매를 셀라이트로 여과하여 제거하고 여과물을 탈거시켜 3,5-디클로로-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-아닐린을 수득한다. 이에 디메틸옥살레이트(30g)을 첨가하고, 이를 120℃에서 4시간 동안 교반한다. 고진공하의 고온수 욕에서 과량의 옥살레이트를 제거하고 잔사를 톨루엔:에틸아세테이트의 혼합물(9:1)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피시켜 메틸 N-[3,5-디클로로-4-(4'-메톡시l-3'-이소프로필-페녹시)-페닐]옥사메이트를 수득한다.
MMR(CDCl3): δ 1.2(6H,d), 3.3(1H,m), 3.8(3H,s), 4.0(3H,s), 6.5(1H,d of d), 6.7(1H,d), 6.8(1H,d), 7.7(2H,s).
출발 물질은 하기와 같이 제조한다.
빙욕에서 냉각시킨 아세트산 120ml중의 2,6-디클로로페놀 31g에 70% 질산 50ml를 5분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 1시간 교반한 후 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 물에 붓고 여과시킨다; 생성물을 물로 세척하고 진공건조시켜 2,6-디클로로-4-니트로페놀을 수득한다. MMR(CD3OD): δ 8.3(s).
비스-(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(38.3g)와 청동 6.33g을 디클로로메탄 150ml 중에서 교반하고 빙수욕에서 냉각시킨다. 2,6-디클로로-4-4니트로페놀 10.37g과 트리에틸아민 5.5g의 용액을 적가한다. 혼합물을 3일 동안 실온의, 암실에서 교반한 다음, 셀라이트로 여과하여 구리르 제거한다. 여과물을 탈거시키고 잔사를 용리액으로서 헥산:에틸아세테이트의 혼합물(97:3 내지 95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 3,5-디클로로- 4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-니트로벤젠(융점: 95 내지 77℃)를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
빙욕에서 냉각시킨 아세트산 120ml중의 2,6-디클로로페놀 31g에 70% 질산 50ml를 5분에 걸쳐 첨가한다. 실온에서 1시간 교반한 후 혼합물을 질소로 퍼징시키고, 물에 붓고 여과시킨다; 생성물을 물로 세척하고 진공건조시켜 2,6-디클로로-4-니트로페놀을 수득한다. MMR(CD3OD): δ 8.2(s).
비스-(3-이소프로필-4-메톡시페닐)요오도늄 테트라플루오로보레이트(38.3g)와 청동 6.33g을 디클로로메탄 150ml 중에서 교반하고 빙수욕에서 냉각시킨다. 2,6-디클로로-4-니트로페놀 10.37g과 트리에틸아민 5.5g의 용액을 적가한다. 혼합물을 3일 동안 실온의, 암실에서 교반한 다음, 셀라이트로 여과하여 구리를 제거한다. 여과물을 탈거시키고 잔사를 용리액으로서 헥산;에틸아세테이트의 혼합물(97:3 내지 95:5)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시켜서 3,5-디클로로- 4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-니트로벤젠(융점: 75 내지 77℃)를 수득한다.
[실시예 6]
드라이 아이스/아세톤 중에서 냉각시킨 디클로로메탄 400ml 중의 메틸 N-[3,5-디클로로-4-[4'-메톡시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트 16.2g에 디클로로메탄중의 1M 3브롬화 붕소를 첨가한다. 욕을 제거하고 밤새 교반한 다음 혼합물을 얼음에 붓는다. 얼음을 융융시킨 후에 층을 분리시키고, 수성 상을 에틸아세테이트로 2회 추출시킨다. 혼합된 유기상을 건조, 여과, 및 탈거시켜 조산을 수득한다. 재에스테르화 반응은 디메틸포름아미드 150ml 중에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시키고, 탄산세슘 12.8g 및 디메틸설페이트 3.8ml로 처리함으로써 수행된다. 밤새 주위 온도에서 교반한 후 에틸 아세테이트로 혼합물을 옮기고 염수로 6회 추출한다. 유기상을 건조, 여과, 및 탈거시키고 잔사를 톨루엔:에틸아세테이트의 혼합물(90:10 내지 50:50)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 메틸 N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트를 수득한다. 이를 메탄올 100ml 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 55ml로 처리하고, 30분 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨다. 수성상을 빙욕에서 냉각시키고 농염산으로 산성화시키며, 에틸 아세테이트로 추출한다; 이어서 추출물을 건조, 여과, 및 탈거시켜 조 생성물을 수득한다. 톨루엔으로부터 결정화시켜 N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산(융점: 180 내지 182℃)를 수득한다.
[실시예 7]
상기 실시예들에서 기술한 방법과 유사하게 하기 화합물 제조한다:
(a), N-[3,5-디브로모-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산, (융점: 192 내지 194℃)
(b) N-[3,5-디요오도-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산, (융점: 201 내지 204℃ 분해)
(c) N-[4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산, (융점: 105 내지 110℃ 분해)
(d) N-[3.5-디브로모-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥사아미드, (융점: 82 내지 90℃)
(e) N-[3,5-디이소프로필-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산, (융점: 72 내지 90℃)
(f) N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산, (융점: 199 내지 200℃)
(g) N-[3,5-디메틸-4-(3'-에틸-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산, (융점: 177 내지 178℃분해)
(h) N-[3-메틸-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산, (융점: 133 내지 137℃)
(i) N-[3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-N-메틸옥삼산 (융점: 140 내지 156℃ 분해)을 제조한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
빙욕에서 냉각시킨 무수 THF 30ml중의 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-아닐린(2.75g) 및 디이소프로필에틸아민 1.73ml를 에틸 클로로포르메이트로 처리한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후에 혼합물을 탈거시키고, 에틸 아세테이트중에 용해시키며 물로 추출한다. 유기상을 건조, 여과, 및 탈거시켜 조오일을 수득한다. 헥산:에틸 아세테이트의 혼합물(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 에틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-메톡시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]카바메이트를 수득한다. MMR(CECl3): δ 1.0(6H,d), 1.2(3H,t), 2.0(6H,s), 3.3(1H,m), 3.7(3H,s), 4.2(2H,q), 6.3(1H,d of d), 6.6(1H,d), 6.7(1H,d), 7.1(2H,s).
빙욕에서 냉각시킨 무수 THF 100ml중에 현탁된 리튬 알루미늄 하이드라이드 650mg에 무수 THF 20ml중의 에틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-메톡시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]카바메이트 3.06g 용액을 적가한다. 혼합물을 3시간 동안 환류시킨 다음 빙욕으로 냉각시키고 물 0.65ml, 15% 수산화나트륨 0.65ml, 및 물 1.95ml으로 가열 한다. 침전물을 여과하여 제거하고, THF로 세척하고, 여과액을 농축시킨다. 톨루엔 내지 톨루엔: 에틸아세테이트의비 혼합물(95:5)을 사용하여 크로마토그래피하여 N-메틸-3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-메톡시페녹시)-아닐린을 수득한다. MMR(CECl3) ; δ 1.2(6H,d), 2.1(6H,s), 2.8(3H,s), 3.3(1H,m), 3.8(3H,s), 6.4(3H,m), 6.7(1H,d), 6.8(1H,d).
(j) N-[3,5-디요오도-4-(4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산,
(k) N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산,
(l) N-[3,5-디플루오로-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산, (융점: 160 내지 162℃)
(m) N-[3-메틸-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-페닐]-옥삼산, (융점: 133 내지 137℃)
중간체 2-메틸-4-니트로페놀은 다음과 같이 제조한다:
빙욕으로 냉각시킨 디클로로메탄 500ml 중의 2-메틸아니솔(20g)을 니트로늄 테트라플루오로보레이트 27.2g으로 처리하고 2일 동안 교반한다. 혼합물을 물에 붓고 층을 분리한 다음 수성상을 디클로로메탄으로 세척한다. 혼합된 유기상을 건조, 여과, 탈거시키고 헥산:에틸아세테이트의 혼합물(9:1 내지 8:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 2-메틸-4-니트로아니솔을 수득한다. MMR(CDCl3): δ 2.3(3H,s), 3.9(3H,s), 6.9(1H,d), 8.1(1H,d of d).
1:1의 하이드로브롬산:아세트산 용액 50ml중의 2-메틸-4-니트로아니솔(4.0g)을 120℃로 12시간 동안 가열한다. 용매를 탈거시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트에 용해시키며, 혼합물을 여과시켜 불용성 물질을 제거하고 층을 분리시킨다. 유기상을 건조, 여과, 및 탈거시켜 2-메틸-4-니트로페놀을 수득한다.
MMR(CDCl3): δ 2.3(3H,s), 6.8(1H,d), 7.9(1H,d of d), 8.0(1H,d).
실시예 8
N-[3,5-디브로모-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥삼산(500mg) 및 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린 290mg을 디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨다. 이 용액을 메틸렌 기체로 포화시킨 다음 마개를 닫아 밀봉한 후 3일 동안 주위 온도에서 교반한다. 고진공하에서 용매를 제거하고 잔사를 톨루엔:에틸 아세테이트의 혼합물(95:5) 내지 에틸 아세테이트:에탄올의 혼합물(75:25)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 N-[3,5-디브로모-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-N'-메틸옥사아미드(융점: 140 내지 145℃)를 수득한다.
[실시예 9]
메탄올 50ml 중의 메틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-메톡시-3'-이소프로필페녹시)페닐]옥사메이트(2.02g)를 1.0N 수산화나트륨 6.0ml로 처리하고, 1/2 시간 동안 환류시킨 다음 주위 온도로 냉각시킨다. 용매를 증발시킨 다음 잔사를 물에 용해시키고, 에테르로 추출하고 수성상을 1.0N 염산 6ml로 중화시킨다. 생성된 침전물을 물로 세척하고 에틸 아세테이트 및 에탄올에 용해시킨다. 용액을 건조, 여과, 및 탈거시켜 조생성물을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켜서 N-[3,5-디메틸-4-(4'-메톡시-3-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산(융점: 179 내지 183℃)를 수득한다.
[실시예 10]
(a) N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥삼산 (8.48g), 탄산세슘 8.04g, 및 디메틸설페이트 2.4ml를 디메틸포름아미드 50ml 중에서 밤새 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 물로 1회, 염수고 5회 추출한다. 유기층을 건조, 여과, 및 탈거시켜 오일을 수득하고, 이를 톨루엔:에틸아세테이트의 혼합물(90:10 내지 50:50)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 하여 정제된 물질을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켜서 메틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트(융점: 190 내지 193℃)를 수득한다.
(b) N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥삼산 (9.59g), 탄산세슘 8.13g, 및 디메틸설페이트 2.4ml를 디메틸포름아미드 50ml 중에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 물로 1회, 염수로 5회 추출한다. 유기층을 건조, 여과, 및 탈거시키고 잔사를 톨루엔:에틸 아세테이트의 혼하불(90:10 내지 50:50)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 목적하는 생성물을 수득하고, 이를 톨루엔으로부터 결정화시켜 메틸 N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트(융점: 181 내지 185℃)를 수득한다.
[실시예 11]
N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥삼산(3.0g), 탄산세슘 2.55g 및 벤질 브로마이드 0.93ml를 디메틸포름아미드 20ml 중에서 밤새 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고 물로 1회, 염수로 5회 추출한다. 유기층을 건조, 여과, 및 탈거시키고 잔사를 용리액으로서 톨루엔:에틸아세테이트의 혼합물(9:1)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 생성물을 수득한다. 톨루엔으로부터 결정화시켜 벤질 N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트(융점: 164 내지 166℃)를 수득한다.
[실시예 12]
빙욕으로 냉각시킨 수한화암모늄 20ml중의 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시페녹시)-페닐]옥삼산 100mg에 0.66M 에탄올성 브로민 6.06ml를 첨가한다. 밤새 교반한 후 용액을 약간 농축시키고 2N 염산으로 산성화시킨다. 고체를 여과하여 제거하고 상기와 같이 3회 재순환시킨다. 최종 조 고체를 톨루엔으로부터 결정화시켜 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-브로모페녹시)-페닐]옥삼산9융점: 161 내지 165℃)를 수득한다.
[실시예 13]
빙욕으로 냉각시킨 수산화암모늄 20ml중의 N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시페녹시)-페닐]옥삼산 250mg에 0.394M 에탄올성 요오드 2.2ml를 첨가한다. 첨가가 끝났을 때 용액을 2시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음 약간 농축시켜서 여과시킨다. 여과액을 2N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 유기 분액을 혼합, 건조, 여과 및 탈거시켜 고체를 수득하고 이를 톨루엔으로부터 결정화시켜서 N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-오오도페녹시)-페닐]옥삼산(융점: 218 내지 220℃(분해))을 수득한다.
[실시예 14]
메틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥사메이트(1.74g),. 디하이드로피란 50ml, 디메틸포름아미드 1ml, 및 농염산 3방울을 실온에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 용리액으로서 톨루엔:에틸아세테이트의 혼합물(9:1 내지 8:2)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 메틸 N-3,5-디메틸-4-[3'-이소프로필-4'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-페녹시]-페닐-옥사메이트를 수득한다. MMR(CD3OD): δ 1.2(6H,d of d), 1.7(6H,m), 2.1(6H,s), 3.3(1H,m), 3.5(2H,m), 3.9(3H,s), 5.3(1H,t), 6.4(1H,d of d), 6.7(1H,d), 7.0(1H,d), 7.5(2H,s).
[실시예 15]
메탄올 40ml중의 메틸 N-[3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-(2"-테트라하이드로피라닐옥시)-페녹시)-페닐]옥사메이트(1.23g) 및 1.0N 수산화나트륨 3.1ml를 30분 동안 환류시키고, 이를 주위 온도에서 밤새 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 물에 용해시키며, 이를 에테르로 추출하고 빙욕으로 냉각시킨 다음 1.0N 염산3.1ml로 중화시킨다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출한 다음 혼합 유기 분액을 건조, 여과, 및 탈거시켜서 N-[3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-(2"-테트트라하이드로피라닐옥시)-페녹시)-페닐]옥삼산(융점: 152 내지 156℃(분해))을 수득한다.
[실시예 16]
콜산(1.71g), 메틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트 1.50g, N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 1.61g, 및 N,N-디메틸아미노피리딘 260mg을 ㅌ트라하이드로푸란 150ml 중에서 48시간 동안 교반한다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음, 물 및 염수로 연이어 세척한다. 용매를 건조, 여과, 탈거시키고 에틸 아세테이트/메탄올로 실리카 겔 상에서 잔사를 크로마토그래피하여 4-2,6-디메틸-4-[(2-메톡시-1,2-디옥소에틸)아미노]페녹시-2-이소프로필페닐 3,7,12-(3α, 5β, 7α, 12α)-트리하이드록시콜란-24-오에이트를 수득한다.
[실시예 17]
콜산(1.79g), 벤질 N-[3,5-디클로로-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트 2.80g, N-(디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 1.68g 및 디메틸아미노피리딘 270mg을 테트라하이드로푸란 150ml 중에서 18시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트에 재용해시킨 다음 물로 추출한다. 에틸 아세테이트를 건조, 여과, 및 탈거시키고 잔사를 톨루엔: 에틸 아세테이트의 혼합물(20:80 내지 10:90)을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 비결정 고체인 4-4-[(2-벤질옥시-1,2-디옥소에틸)아미노]2.6-디클로로페녹시-2-이소프로필페닐-3,7,12(3α, 5β, 7α, 12α)-트리하이드록시콜란-24-오에이트(융점: 119 내지 128℃(분해))를 수득한다.
[실시예 18]
에탄올 50ml 중의 4-4-[(2-벤질옥시-1,2-디옥소에틸)아미노]-2,6-디클로로페녹시-2-이소프로필페닐03,7,12(3α, 5β, 7α, 12α)-트리하이드록시콜란-24-오메이트(260mg) 및 탄소상의 10% 팔라듐 26mg을 파르 진탕기 상에서 수소로 처리한다. 셀라이트로 여과시켜 촉매를 제거하고 여과액을 탈거시켜서 비결정 단일수화물인 4-2,6-디클로로-4-[(2-하이드록시-1,2-디옥소에틸)아미노]페녹시-2-이소프로필페닐-3,7,12(3α, 5β, 7α, 12α)-트리하이드록시콜란-24-오메이트(융점: 180 내지 192℃(분해))를 수득한다.
[실시예 19]
디에틸 옥살레이트 5ml 중의 [5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-하이드록시페닐](4-플루오로페닐)메타는 480mg(137mmol) 용액을 100℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 질소 스트림으로 과량의 디에틸 옥살레이트를 증발시키고 잔사를 석유 에테르로 연마하고 여과시킨다. 고체를 염화메틸렌에 용해시키고, 이 용액을 여과시키고 여과액을 증발시켜서 에틸 N-[4-[3'-(4'-플루오로벤조일)-4'-하이드록시페녹시-3,5-디메틸페닐]옥사메이트를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조한다:
염화메틸렌 250ml 중의 4,4'-디메톡시디페닐요오도늄 테트라플루오로보레이트 26.0g(61.0mmol) 및 2,6-디메틸-4-니트로페놀 10.7g(64.0mmol) 용액에 구리 분말 0.5g과 트리에틸아민 10ml(72.mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6일 동안 교반한 다음 여과시킨다. 여과액을 1N 염산 100ml, 물 100ml로 세척하고, (CaSO4)로 건조시킨 다음 여과 및 증발시킨다. 잔사를 에탄올로 세척하여 3,5-디메틸-4-(4'-메톡시페녹시)-니트로벤젠(융점: 117 내지 120℃)을 수득한다.
염화메틸렌 100ml 중의 3,5-디메틸-4-(4'-메톡시페녹시)-니트로벤젠 4.5g(16.5mmol) 및 p-플루오로벤조일 클로라이드 6.63g(41.8mmol) 용액에 사염화티타늄 15.8g(83.3mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 8일 동안 교반한 후에 이를 빙수(300ml)에 붓고 2시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하고 5% 수성 탄산나트륨, 물로 세척하고, (CaSO4)로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에테르-석유 에테르로 연마하고 메탄올로부터 재결정화시켜서 (4-플루오로페닐)[2-메톡시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)페닐]메타논 (융점: 167 내지 168℃)를 수득한다.
염화메틸렌 100ml 중의 (4-플루오로페닐)[2-메톡시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)페닐]메타논 5.12g(13.0mmol)을 빙욕으로 냉각시키고 메틸렌 클로라이드중의 1.0M 삼염화붕소 40ml(40mmol)를 점진적으로 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 다음 이를 빙수 300ml에 붓고 2시간 동안 교반한다. 유기층을 분리하고 5%의 수성 탄산나트륨, 물로 세척한 다음, (CaSO4)로 건조시키고 증발시킨다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화시켜서 (4-플루오로페닐)[2-하이드록시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)페닐]-메타논(융점: 148 내지 150℃)를 수득한다.
탄소상의 10% 팔라듐 1.0g과 함께, 에틸 아세테이트 200ml 중의 (4-플루오로페닐)[2-하이드록시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)페닐]메타논 2.77g(7.3mmol)의 용액을 50psi의 압력 및 실온에서 2.5시간 동안 파르 진탕기상에서 수소화시킨 다음 여과 및 증발시켜서 [5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-하이드록시페닐]-(4-플루오로페닐)메타논을 수득한다.
[실시예 20]
라니(Raney) 니켈(10ml)의 슬러리를 물(3 x 25ml) 및 에탄올 (2 x 25ml)로 세척하고, 에탄올 80ml로 희석시킨 에틸 아세테이트 20ml중의 에틸 N-[4-[3'-(4-플루오로벤조일)-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트 1.4g(3.1mmol) 용액에 첨가한다. 45psi의 압력 및 실온하의 파르장치 상에서 반응 혼합물을 수소화시킨 다음 여과 및 증발시킨다. 잔사를 에테르-석유에티르로부터 재결정화시켜서 에틸 N-[4-[3'-[4-플루오로페닐)하이드록시메닐]-4'-하이드록시페녹시]3,5-디메틸페닐]옥사메이트(융점: 146 내지 148℃)을 수득한다.
[실시예 21]
에탄올 20ml 및 1.0N 수성 수산화나트륨 2.5ml(2.5mmol) 중의 에틸 N-[4-[3'-(4-플루오로벤조일)-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트 900mg(2.0mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 수용액을 에틸 아세테이트로 세척하고 이를 6N 수성의 염산으로 산성화시키고 에테르로 추출한다. 에테르 층을 물로 세척한 다음, (CaSO4)로 건조시키고, 증발시킨다. 이를 메틸렌 클로라이드-석유 에테르로부터 재결정화시켜서 N-[4-(3'-(4-플루오로벤조일)-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산(융점: 160 내지 162℃ 분해)을 수득한다.
[실시예 22]
상응하는 에틸 에스테르를 경유해서, N-[4-[3'-(4-플루오로벤조일)-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산에 대한 상기 실시예들에서 기술한 바와 본질적으로 동일한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조한다.
(a) N-[3,5-디클로로-4-[3'-[(4-플루오로벤조일)]-4'-하이드록시페녹시]페닐]옥삼산(융점: 196℃),
(b) N-[3,5-디클로로-4-[3'-(4-(4-클로로벤조일-4'-하이드록시페녹시]페닐]옥삼산(융점: 199℃),
(c) N-[4-[3'-[(4-클로로벤조일-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산(융점: 188℃),
(d) N-[3,5-디클로로-4-[4'-하이드록시-3'-(1-옥소부틸)페녹시]페닐]옥삼산(융점: 183℃),
(e) N-[4-[3'-(벤조일)-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸-페닐]옥삼산.
[실시예 23]
메탄올 10ml중의 N-[4-[3'-(4-플루오로벤조일)-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산 300mg(0.71mmol) 용액에 수소화붕소나트륨 130mg(3.5mmol)을 첨가한다. 실온에서 15분 동안 반응혼합물을 교반한 후에 물로 희석시키고, 6N 수성염산으로 산성화시키고 에테르로 추출한다. 에테르 층을 물로 세척하고, (CaSO4)로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 염화메틸렌에 용해시키고 여과 및 증발시킨다. 염화메틸렌-석유 에테르로부터 재결정화하여 N-[4-[3'-[(플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산(융점: 142 내지 147℃)을 수득한다.
[실시예 24]
N-[4-[3'-(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산에 대하여 본질적으로 상기 기술한 바와 동일한 방법을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
(a) N-[3,5-디클로로-4-[3'-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]페닐]옥삼산(융점: 155℃),
(b) N-[4-[3'-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시-3,5-디메틸페닐]옥삼산(융점: 123℃).
[실시예 25]
디에틸 옥살레이트 5ml 중의 4-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-[(4-플루오로페닐)메틸]페놀 660mg(1.96mmol) 용액을 1.25시간 동안 100℃에서 가열한다. 과량의 디에틸 옥살레이트를 질소 스트림으로 증발시키고 잔사를 석유 에테르로 연마하고 여과시킨다. 이를 플래쉬 크로마토그래피하여 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(융점: 153 내지 156℃)을 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
염화메틸렌 10ml 및 트리플루오로아세트산 3ml 중의 (4-플루오로페닐)[2-메톡시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)페닐]메타논 2.2g(5.5mmol) 용액에 트리에틸실란 2.1g(18.0mmol)을 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 에테르(100ml)로 희석시키고 물, 5% 수성 탄산나트륨, 물 순으로 세척한 다음, (CaSO4)로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사 오일을 크로마토그래피하여 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)벤젠(융점: 105 내지 110℃)을 수득한다.
염화메틸렌 100ml 중의 1-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)벤젠 1.7g(4.5mmol) 1.7g(4.5mmol) 용액에 염화메틸렌중의 1.0N 삼브롬화 붕소 13.5ml(13.5mmol)을 첨가한다. 용액을 실온에서 밤새 교반한 후 빙수(300ml)에 붓고 1시간 동안 교반한다. 유기층을 분리한 후 물로 세척하고 (CaSO4)로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피하여 2-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)페놀(융점: 127 내지 132℃)을 수득한다.
라니 니켈의 슬러리(10ml)를 물(2 x 25ml), 에탄올(2 x 25ml)로 세척한 후 이를 에탄올 100ml 중의 2-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)페놀에 첨가한다. 반응 혼합물을 45psi 압력 및 실온에서 1.5시간 동안 파르 장치에서 수소화시킨 후 여과 및 증발시킨다. 에테르-석유에테르로부터 재결정화시켜서 4-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-[(4-플루오로페닐)메틸]페놀(융점: 179 내지 182℃)을 수득한다.
[실시예 26]
에탄올 20ml 및 1.0N 수성 수산화나트륨 1.2ml(1.2mmol)중의 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페놀]옥사메이트를 1시간 동안 환류시킨 후 증발시킨다. 잔사를 물에 용해시키고 이 용액을 에테르로 세척한 다음 6N 수성 염산으로 산성화시킨 다음 에테르로 추출한다. 에테르 층을 물로 세척하고 (CaSO4)로 건조시킨 후 증발시킨다. 염화메틸렌으로 부터 잔사를 재결정화시켜서 N-[4-[3'-(4-플루오로페닐)메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산(융점: 182 내지 184℃)을 수득한다.
[실시예 27]
N-[4-[3'-(4-플루오로페닐)메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산에 대한 상기 기술한 바와 본질적으로 동일한 방법으로 하기 실시예들을 제조한다.
(a) N-[3,5-디클로로-4-[3'-[(4-플루오로페닐)메틸]-4'-하이드록시페녹시]페닐]옥삼산(융점: 180℃),
(b) N-[3,5-디클로로-4-[3'-[(4-클로로페닐)메틸]-4'-하이드록시페녹시]페닐]옥삼산(융점: 180℃),
(c) N-[4-[4'-하이드록시-3'-(페닐메틸)페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산(융점: 154℃),
(d) N-[4-[3'-[(4-클로로페닐)메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산(융점: 155℃).
[실시예 28]
에탄올 150ml중의 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필페녹시)-니트로벤젠(5.21g) 및 탄소상의 10% 백금 521ml을 파르 진탕기 상에서 수소 존재하에서 환원시킨다. 셀라이트를 통해 용액을 여과시켜 촉매를 제거하고, 여과액을 탈거시켜 3,5-디메틸에틸-4-(3'-이소프로필페녹시)-아닐린을 수득하고, 이를 120℃에서 4시간 동안 디메틸옥살레이트 50g과 용융시킨다. 생성된 혼합물을 고진공하에서 농축시키고, 용리액으로서 톨루엔:에틸아세테이트의 혼합물(9:1)을 사용하여 잔사를 크로마토그래피시켜 메틸 N-[3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트를 수득한다. MMR(CDCl3): δ 1.2(6H,d), 2.1(6H,2), 2.8(1H,m), 4.0(3H,s), 6.5(1H,d of d), 6.7(1H,t), 6.9(1H,d of d), 7.2(1H,t), 7.4(2H,s), 8.8(1h, br s).
[실시예 29]
디에틸 옥살레이트(8.5L) 중에서 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-아닐린(1.65kg, 6.08mol)을 현탁시키고 내부 온도 100℃로 가온한다. 85℃에서 완성 용액을 수득한다. 100℃에서 3시간 경과후 반응이 완료된다. 이를 50℃로 냉각시킨 후 용액을 헵탄(8ℓ)로 희석시키고 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 여과하여 고체를 수집하고 여과 케이크를 헵탄(3 x 200ml)로 세척한다. 이를 50℃, 1Torr 압력하에서 밤새 건조시킨 후에, 이 물질을 고온의 에틸 아세테이트(12ℓ)에 용해시킨다. 이 용액을 헵탄(12ℓ)으로 희석시킨 후 혼합물을 10℃로 1시간 동안 냉각시키고 여과시킨다. 여과 케이크를 헵탄(2 x 1ℓ)으로 세척한 후에 60℃, 0.5Torr 압력하에서 72시간 동안 건조시켜서 에틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)페닐]옥사메이트(융점: 170 내지 171℃)를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
에틸 아세테이트 (20.8ℓ)에 2-이소프로필페놀(5.0kg, 36.7mol)을 용해시킨 용액에 트리에틸아민(4.48kg, 44.1mol)을 첨가한다. 이 용액을 -12℃로 냉각시키고 여기에 아세틸 클로라이드(3.15kg, 44.1mol)를 2.5시간에 걸쳐서 첨가하면서 온도는 -10℃ 이하로 유지한다. 이때 트리에틸아민 하이드로클로라이드는 즉각 침전한다. 첨가가 끝난 후 15℃에서 1시간 동안 연속해서 교반하면 고체 덩어리가 형성된다. 이에 물(12ℓ)을 첨가하여 용해시킨다. 층을 분리한 후에 유기층을 물(2 x 12ℓ)로 한번 더 세척하고 진공(50℃, 2Torr)하에서 증발시킨 후 70℃, 2Torr의 압력하에서 증발시켜 호박색 잔사 오일인 2-이소프로필-페닐 아세테이트를 수득한다.
니트로벤젠(12.5ℓ)에 2-이소프로필-페닐 아세테이트(3.24kg, 18.2mol)을 용해시킨다. 10℃로 이 용액을 냉각시킨 후에 염화 알루미늄(6.0kg/45.mol)을 분액으로 가하고 온도를 대략 20℃로 유지시킨다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 35℃에서 18시간 동안 가열한다. 이를 실온에서 냉각시킨 후 이 혼합물을 염산(1.0N, 16.5ℓ)에 붓고, 빙냉시켜 온도를 20 내지 25℃로 유지시킨다. 첨까 끝난 후 이를 15분 동안 연속해서 교반한다. 이때에, 여과하여 고체를 수집하고, 물(20ℓ)로 세척한다. 이 물질을 정확히 크기가 같은 것과 혼합하여 메탄올(16ℓ)중에 용해시킨다. 이 용액에 목탄(100g)을 가하고 30분 동안 교반한 후 당해 혼합물을 용해시킨다. 이 탈색된 용액에 물(18ℓ)를 천천히 가하여 생성물을 침전시킨다. 이때에, 혼합물을 1시간 동안 4℃로 냉각시키고 여과하여 고체를 수집하고 헥산(4 x 2ℓ)으로 세척하여 잔사 니트로 벤젠을 제거하고 18시간 동안 진공(50℃, 1Torr)하에서 건조시켜 4-아세틸-2-이소프로필페놀(융점: 142 내지 144℃)을 수득한다.
4-아세틸-2-이소프로필페놀(3.69kg, 20.7ml)을 디메틸 포름아미드(14ℓ)에 용해시킨다. 이 용액에 분말 무수 탄산 칼륨(3.16kg, 22.8mol), 무수 요오드화 칼륨(369g, 2.22mol) 및 벤질 클로라이드(2.88kg, 22.8mol)을 첨가한다. 이 혼합물을 80℃로 2시간 동안 가열한 다음, 50℃로 냉각시키고 물(46ℓ)로 희석시킨다. 5℃로 냉각시킨 후 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 수집하고 물(20ℓ)로 세척한다. 밤새 공기 건조한 후, 50℃에서 고체를 메탄올(16ℓ)에 용해시키고 이를 20캘런 용기속으로 여과시킨다. 40℃에서 20분에 걸쳐 여과액을 물 (10ℓ)로 희석시킨다. 첨가 완료 후, 5℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반하고 고체를 여과시키고 진공(80℃, 5Torr)하에서 5일 동안 건조시켜서 4-벤질옥시-3-이소프로필아세토페논(융점: 55내지 56℃)을 수득한다.
아세트산(25ℓ)에 4-벤질옥시-3-이소프로필아세토페논(5.50kg, 20.5ml)를 용해시킨다. 이 용액에, 20℃에서 완성 용액을 수득할 수 있을 때까지 계속해서 교반하면서 무수 나트륨아세테이트(502g, 6.10mol)을 첨가한다. 이때에, 퍼아세트산(35%, 8.90kg, 40.1mol) 전부를 1회 첨가한다. 처음에는 온도가 14℃로 떨어지다가 서서히 발열량이 증가하여 5시간이 지나면 온도가 14 내지 32℃로 상승하게 된다. 상기 발열량은 냉수욕으로 제어된다. 실온에서 밤새 교반한 후, 용액을 15℃로 냉각시키고 온도를 20℃이하로 유지하면서 물(20ℓ)중의 아황산나트륨(4.5kg, 35.7mol) 용액을 천천히 첨가한다. 용액이 전부 첨가되었을 때, 네가티브 전분/요오드화 반응이 일어난다. 혼합물을 톨루엔(3 x 10ℓ)으로 추출하고 결합된 추출물을 물 (4 x 12ℓ)로 세척한다. 진공(50℃, 3Torr)하에서 톨루엔을 증류시켜서 호박색 오일인 4-벤질옥시-3-이소프로필페닐아세테이트를 수득한다.
물(30ℓ) 및 메탄올(30ℓ)의 혼합물 중의 수산화나트륨(1.20kg, 30.0mol)용 액에 4-벤질옥시-3-이소프로필페닐아세테이트(5.59kg, 19.7mol)을 첨가한다. 이 용액을 24℃에서 1시간 동안 교반하면 용액이 검은 색을 띠게 된다. 이를 진공(40℃, 3Torr.)하에서 농축시켜 메탄올을 제거한다. 이어서, 당해 잔사를 에틸 아세테이트(2 x 16ℓ)로 추출한 다음 혼합 유기층을 수성 수산화나트륨 (1N, 2 x 10ℓ) 및 물(3 x 12ℓ)로 세척한다. 용매를 진공(50℃, 3Torr)하에서 탈거시켜 호박색 오일을 수득한다. 상기 오일을 헵탄(10ℓ)으로 4시간 동안 연마하고 밤새 실온에 방치시킨 다음 여과하여 고체를 수집하고 이를 차가운 헵탄(2 x 1ℓ)으로 세척한다. 이를 공기 건조한 후, 진공(25℃, 120Torr)하에서 생성물을 72시간 동안 건조 시켜서 저융점 고체인 4-벤질옥시-3-이소프로필페놀(융점: 39 내지 40℃)을 수득한다.
디클로로메탄(30ℓ)중의 4-니트로-2,6-디메틸페놀(2.68kg, 16.1mol) 현탁액을 -15℃로 냉각시킨다. 상기 현탁액에 피리딘(3.17kg, 19.5mol) 전부를 1회 첨가하여 검정색 용액을 수득한다. 이어서, 온도를 -10℃ 내지 -5℃로 유지하면서 2시간에 걸쳐서 트리플릭 무수화물(5.50kg, 19.5mol)을 첨가한다. 첨가 완료 후, -3℃에서 2.5시간 동안 계속해서 교반한다. 이때에, 냉수(3℃, 24ℓ)를 첨가하여 검정색 현탁액을 용해시킨다. 층을 분리한 후 유기층을 염산(1N, 12ℓ), 물 (2 x 12ℓ), 수성 수산화나트륨(2 x 12ℓ) 및 물(4 x 12ℓ)로 세척한다. 모든 수성 세척액은 차갑게(3℃) 유지하고 이때 배치 온도는 전체적으로 대략 5℃로 유지된다. 이를 황산 마그네슘(5.0kg)으로 건조시킨 후, 유기층을 여과시키고 40℃, 진공하에서 증발시킨다. 잔사를 헵탄(4ℓ)에 용해시키고 검정색 용액을 교반하고 결정화를 개시하기 위해 상기 용액을 시딩(seeding)한다. 이를 4℃에서 밤새 방치시킨 후 여과하여 고체를 수집하고 헵탄(2 x 500ml)으로 세척한다. 진공(24℃, 12Torr)하에서 24시간 동안 건조시킨 후 갈색 고체인 4-니트로-2,6-디메틸페닐 트리플루오로메탄설포네이트(융점: 64 내지 66℃)를 수득한다.
무수 N-메틸피롤리디논(42ℓ)에 4-니트로-2,6-디메틸페닐 트리플루오로메탄 설포네이트(4.06kg, 13.6mol)를 용해시키고 상기 용액에 무수 염화리늄(900g)을 전부 1회 첨가한다. 내부 온도를 120℃로 상승시키면, 색이 암황갈색으로 변한다. 상기 온도에서 10시간이 경과하면 용액이 암갈색을 띤다. 이어서, 반응 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 온도가 15℃ 이하로 유지될 수 있도록 일정 비의 냉수(5℃, 21ℓ)로 희석시킨다. 첨가 완료 후, 5℃에서 1시간 동안 혼합물을 교반한다. 여과하여 생성물을 수집하고 물(4 x 1ℓ)로 세척한다. 상기 암갈색 고체를 t-부틸 메틸 에테르(42ℓ)에 용해시키고, 먼저 목탄으로 교반시킨 다음 무수 황산마그네슘(10 파운드)으로 교반시킨다. 여과를 마친다음 진공(25℃, 3Torr)하에서 2일 동안 건조시켜 4-클로로-3,5-디메틸니트로벤젠(융점: 101 내지 105℃)을 수득한다.
무수 디메틸 설폭사이드(20ℓ)에 분말성 무수 탄산칼륨(1.95kg, 14.1mol)를 현탁시키고, 이 현탁액에 4-벤질옥시-3-이소프로필-페닐아세테이트(2.36kg, 9.74mol) 및 4-클로로-3,5디메틸니트로벤젠(1.8kg, 9.74mol)을 첨가한다. 상기 혼합물을 내부 온도 125℃에서 23시간 동안 가열한다. 40℃로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 냉수 (40ℓ)로 희석시킨다. 침전물을 여과시킨 후, 물 (5 x 4ℓ)로 세척하고 48시간 동안 공기 건조시켜서 부분적으로 습윤된 갈색 고체를 수득한다. 생성 물을 고온의 이소프로판올(4ℓ)에 용해시키고 이 환류 용액에 목탄(KB, 200g)을 첨가한다. 환류하에 0.5시간 동안 교반한 후 혼합물을 고온에서 여과하고 여과액을 10℃로 1시간 동안 냉각시킨다. 여과하여 고체를 수집하고 차가운 이소프로판올(4℃, 3 x 500ml)로 세척한다. 25℃의 온도, 3Torr의 압력에서 밤새 건조한 후 생성물을 이소프로판올(3ℓ)로부터 결정화시켜서 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-벤질옥시페녹시)-니트로벤젠(융점: 99 내지 100℃)을 수득한다.
3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-벤질옥시페녹시)-니트로벤젠(2.86kg, 7.31mol)을 에탄올/테트라하이드로푸란 혼합물(10:1, 114ℓ)에 용해시키고, 10℃로 냉각시킨다. 상기 용액을 10% Pd/C(800g)와 부가 혼합시키고 이 시스템을 수소 가스를 사용하여 15psi로 가압한다. 18시간 동안 수소화 반응을 진행시킨다. 셀라이트로 혼합물을 여과시킨 다음 테트라하이드로푸란(30ℓ)로 셀라이트를 세척한다. 여과액을 진공(50℃, 3Torr)하에서 증발건조시킨다. 고체 잔사를 헵탄(3ℓ)로 연마하고, 여과시킨다. 여과 케이크를 헵탄 (2 x 500ml)으로 세척하여 조생성물을 수득하고 이를 고온의 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 헵탄(30ℓ)으로 희석시킨다. 생성물을 천천히 침전시키고 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 냉각시키고 여과 하여 수집한 다음 에틸 아세테이트/헥산 1:2(2 x 500ml)로 세척한다. 이어서, 60℃의 온도, 3Torr의 압력하에서 24시간 동안 여과 케이크를 건조시켜 3,5-디메틸-4-(3'-이소프로필-4'-하이드록시페녹시)-아닐린(융점: 180 내지 181℃)을 수득한다.
[실시예 30]
실온(24℃)에서 수산화나트륨 수용액(1.0N, 12ℓ) 중에 에틸 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥사메이트(1.59kg, 4.2mol)을 현탁시킨다. 상기 온도에서 4시간 동안 교반한 후에 푸른 빛깔 용액을 수득한다. 이를 여과시켜 앙금을 제거하고 메탄올(8ℓ)중의 염산(12N, 1.4ℓ)용액에 천천히 첨가한다. 상기 슬러리를 1시간 동안 교반하고 여과하여 고체를 수집하고 물 (4 x 500ml)로 세척하고 60℃의 온도, 2Torr 압력하에서 밤새 건조시켜서 조산(융점: 185℃ 분해)을 수득한다. 이를 실온에서 에틸 아세테이트(6.5ℓ)에 용해시키고 이 용액에 목탄 (KB, 100g)을 가한다. 이를 0.5시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과시키고 헵탄(16.3ℓ)으로 희석시킨다. 이를 2시간 동안 실온에서 교반한 후 여과하여 고체를 수집하고, 에틸 아세테이트/헵탄(1:2.5, 2 x 500ml)로 세척하고 65℃의 온도 및 0.5Torr의 압력하에서 밤새 건조시켜서 생성물(융점: 187℃)을 수득한다. 이 물질을 고온의 아세토니트릴(4ℓ)에 용해시키고 이용액에, 첨가가 완료될 때까지 온도를 60℃로 유지하면서, HPLC 등급수(12ℓ)를 천천히 첨가한다. 용액을 50℃에서 천천히 결정화시키고 결정화 개시후, 천천히 냉각시킨 다음 혼합물을 1시간 동안 10℃에서 유지한다. 이를 여과하여 생성물을 수집하고 아세토니트릴/물 (1:4, 2 x 500ml)로 세척하고 진공(70℃, 0.5Torr)하에서 24시간 동안 건조시킨다. 이 물질을 채로 거른 다음 이를 70℃의 온도, 0.5Torr의 압력하에서 48시간 동안 재건조시켜 N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥삼산(융점: 187 내지 188℃)을 수득한다.
[실시예 31]
[5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-하이드록시페닐]-(2-플루오로페닐)메타논(48g, 0.13mol) 및 디에틸 옥살레이트(99.7g, 0.6mol)을 혼합하고 100℃에서 10시간 동안 질소대기하에서 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 생성된 현탁액을 헵탄(300ml)으로 연마한다. 생성물을 여과하고, 헵탄(3 x 100ml)으로 세척한 후 진공(60℃, 3mmHg)하에서 건조시켜 에틸 N-[4-[3'-(4-플루오로벤조일)-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(융점: 150 내지 152℃)를 수득한다.
출발 물질은 하기와 같이 제조할 수 있다:
디메틸설폭사이드(875ml), p-메톡시페놀(43.3g, 0.348mol), 분말 탄산칼륨(69.9g, 5mol) 및 4-클로로-3,5-디메틸니트로벤젠(실시예 30 참조: 64.6g, 0.348mol)의 혼합물을 125℃에서 18시간 동안 가열한다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시키고 교반하면서 빙수(2620ml)상으로 급송시킨다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고 생성물을 여과하여 물(4 x 300ml)로 세척하고 공기 건조시킨다. 3급-부틸메틸에테르(3ℓ)중의 생성물 용액을 황산 마그네슘으로 건조시키고 2.5시간 동안 목탄(6.4g)으로 처리한다. 건조제를 여과하여 제거하고 여과액을 진공(50℃, 3mmHg)하에 농축시켜 생성물을 수득하고 이를 톨루엔(212ml) 및 석유 에테르(600ml)로부터 재결정화시켜서 3,5-디메틸-4-(4'-메톡시페녹시)니트로벤젠(융점: 120 내지 123℃)을 수득한다.
실시예 20에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 상기의 니트로벤젠 유도체를 (4-플루오로페닐)[2-하이드록시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)페녹시)페닐]메타논으로 전환시킨다.
에틸 아세테이트(4ℓ)에 (4-플루오로페닐)[2-하이드록시-5-(2,6-디메틸-4-니트로페녹시)페닐]메타논(62.8g, 0.16mol)을 용해시키고 대기압에서 탄소상의 5% 백금(13.2g)으로 수소화시킨다. 이론적 수소량이 소비된 경우, 수소화 반응을 중지시키고 촉매를 여과하여 제거하고 에틸 아세테이트 용액을 50℃/3mmHg에서 농축건조시킨다. 잔사를 이소프로판을(1ℓ)로 고온 연마시키고 수집하여 [5-(4-아미노-2,6-디메틸페녹시)-2-하이드록시페닐](4-플루오로페닐)메타논(융점: 198 내지 202℃)을 수득한다.
[실시예 32]
질소 대기하의 0℃에서 테트라하이드로푸란(310ml) 중 수소화붕소나트륨(5.42g, 0.14mol)의 교반된 현탁액에 1시간에 걸쳐 아세트산(17.3g, 0.29mol) 첨가한다. 냉각욕을 제거하고 24℃에서 현탁액을 교반한다. 이 현탁액에 에틸 N-[4-[3'-(4-플루오로벤조일)-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(60.3g, 0.13mol)을 5분에 걸쳐 나누어 가한다. 24℃에서 3시간 동안 용액을 교반한다. 10℃로 반응 혼합물을 냉각시키고 물(640ml)를 첨가한다. 포화 탄산수소나트륨 용액(180ml)을 사용하여 pH를 5 내지 7로 조절한다. 에테르(3 x 1ℓ)로 생성물을 추출하고 염수(1ℓ)로 세척하여 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 50℃/3mmHg에서 농축시켜 조생성물을 수득한다. 용리액으로서 에틸 아세테이트(7.5ℓ)와 헵탄(2.5ℓ)의 혼합물을 사용하여 카젤 겔(Kiegel gel) 60(23-400mesh) 칼럼상에 에틸 아세테이트(50ml)중의 조생성물 용액을 통과시킨다.
생성된 생성물을 에틸 아세테이트(1.1ℓ)에 용해시키고, 목탄(12g)으로 처리하고, 여과한 후 진공농축시켜 발포체를 수득한다. 이 발포체를 에틸 아세테이트 470ml 중에 용해시키고 헵탄(660ml)을 첨가하여 결정화시킨다. 혼합물을 48시간동안 교반하고 생성물을 여과하여, 헵탄(20ml) 및 에틸 아세테이트(10ml)의 혼합물을 세척하고 60℃/3mmHg에서 진공중에서 건조시켜 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)-하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]3,5-디메틸페닐]옥사메이트(융점: 148 내지 150℃)를 수득한다.
[실시예 33]
상기 기술한 방법과 유사한 방법을 사용하여 하기 화합물들을 제조할 수 있다:
(a) 에틸 N-[3,5-디클로로-4-[3'-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]페닐]옥사메이트,
(b) 에틸 N-[4-[3'-[(4-클로로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트,
(c) 에틸 N-4-[3'-(페닐-하이드록시메틸)-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트,
(d) 에틸 N-[4-[3'-[(4-톨릴)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트,
(e) 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-메톡시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트(융점: 155 내지 156℃).
[실시예 34]
키랄 OD(다이셀) 컬럼(실리카 겔 상에 피복시킨 셀롤로스 p-메틸벤조에이트)상에서 80:20의 헥산/에탄올로 용출시키면서, 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 실시예 20에 따른 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트를 분리하여 이성질체 A(체류시간: 115분, αD=+23.1℃(C=아세토니트릴중에서 0.64), 융점: 150 내지 152℃) 및 이성질체 B(체류시간: 150분, αD=-21.7℃(C=아세토니트릴중에서 0.47), 융점: 147 내지 150℃)를 수득한다.
[실시예 35]
활성성분으로서, 예를 들면, N-[3,5-디메틸-4-[4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]옥삼산을 0.2mg 각각 함유하는 정제 10,000개의 제조.
활성 성분 2.00g
락토오즈 2,535.00g
옥수수 전분 125.00g
폴리에틸렌 글리콜 6,000 150.00g
마그네슘 스테아레이트 40.00g
정제수 충분량
방법: 구멍크기가 0.6mm인 스크린으로 분말을 전부 통과시킨다. 약제 물질, 락토오즈, 마그네슘 스테아레이트 및 전분의 절반을 적당한 혼합기에서 혼합한다. 전분의 나머지 절반은 물 65ml에 현탁시키고 이 현탁액을 물 250ml중의 폴리에틸렌 글리콜 비등액에 가한다. 형성된 페이스트를 분말에 첨가하고, 필요한 경우 물을 추가로 가하여 과립화한다. 과립을 35℃에서 밤새 건조시켜 상부가 2등분된 오목한 펀치를 사용하여 구멍크기가 1.2mm인 스크린 상에 분쇄시키고 정제로 압착시킨다.
본 발명에 기술되고 예시된 다른 화합물중의 어느 하나를 약 0.01 내지 10mg 함유하는 정제를 유사하게 제조할 수 있다.
[실시예 36]
활성성분으로서, 예를들면, 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트를 각각 0.05mg 함유하는 1,000개의 캅셀의 제조.
활성성분 0.05g
락토오즈 217.00g
개질된 전분 80.00g
마그네슘 스테아레이트 3.00g
방법: 구멍크기가 0.6mm인 스크린을 통해 분말을 전부 통과시킨다. 적당한 혼합기안에 약제 물질을 넣고 처음에는 마그네슘 스테아레이트와 함께, 다음에는 락토오즈 및 전분과 함께 균질해질 때까지 혼합한다. 경도가 No.2인 젤라틴 캅셀을 캅셀 충전기를 사용하여 상기의 각 혼합물 300mg으로 충전시킨다.
본 발명에 기술되고 예시된 다른 화합물을 약0.01내지 10mg 함유하는 캅셀을 유사하게 제조할 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
    상기식에서,
    R은 수소, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 테트라 하이드로 피라닐옥시이고,
    R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이며,
    R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
    R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, C5-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알킬-저급 알킬이거나,
    라디칼[여기서, R8은 수소; 저급 알킬; 페닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급 알카노일아미노 및 저급 알콕시카보닐 중의 하나 또는 둘에 의해 치환된 페닐: C5-C7사이클로알킬; 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 둘에 의해 치환되거나 비치환된 벤질 또는 펜에틸; 또는 C5-C7사이클로알킬-저급 알킬이고, R9는 하이드록시 또는 아실옥시이며, R10은 수소 또는 저급 알킬이거나, R9및 R10은 함께 옥소를 나타낸다]이며,
    R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
    X는 -NR7이며,
    W는 O 또는 S이고,
    R5및 R6은 함께 옥소를 나타내며,
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
    Z는 카복실; C1-C4-알콕시카보닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 페닐이 치환되거나 비치환된 벤질옥시카보닐; 1-(C2-C4-알카노일옥시)-에톡시카보닐; (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐; 1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에톡시카보닐; 3-피리딜메톡시카보닐; [저급 알킬아미노, 아릴아미노, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, N-저급 알킬피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, (아미노 또는 아실아미노)-저급 알킬아미노 또는 아릴-저급 알킬아미노]-카보닐; 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.(여기에서, "저급"이라는 용어는 탄소 원자수가 7이하인 유기 라디칼로 정의된다.)
  2. 제 1항에 있어서, R이 4'의 위치에 존재하고, R1및 R2가 3 및 5의 위치에 존재하며, R3및 R4가 3' 및 5'의 위치에 존재하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, W가 O인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
    상기식에서,
    R은 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라 하이드로 피라닐옥시이고,
    R1및 R2는 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C3알킬이며,
    R3은 저급 알킬, 저급 알카노일, 하이드록시-저급 알킬, 치환되거나 비치환된 페닐 메틸; 치환되거나 비치환된 나프틸 메틸; 카보사이클릭 벤조일; 벤젠 환이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 카보사이클릭 벤조일; 치환되거나 비치환된 페닐-하이드록시메틸; 또는 치환되거나 비치환된 나프틸-하이드록시메틸이고,
    R5및 R6은 함께 옥소를 나타내며,
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
    Z는 카복실 또는 C1-C4-알콕시카보닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 페닐이 치환되거나 비치환된 벤질옥시카보닐; 1-(C2-C4-알카노일옥시)-에톡시카보닐; (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐; 1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에톡시카보닐옥시)-에톡시카보닐; 3-피리딜메톡시카보닐, [저급 알킬아미노, 아릴아미노, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, N-저급 알킬피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, (아미노 또는 아실아미노)-저급 알킬아미노 또는 아릴-저급 알킬아미노]-카보닐; 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
  5. 제4항에 있어서, 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
    상기식에서,
    R은 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라 하이드로 피라닐옥시이고,
    R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C3알킬이며,
    R2는 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 C1-C3알킬이고,
    R3은 저급 알킬; 치환되거나 비치환된 페닐 메틸; 치환되거나 비치환된 나프틸 메틸; 카보사이클릭 벤조일; 벤젠 환이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 카보사이클릭 벤조일; 치환되거나 비치환된 페닐-하이드록시메틸 또는 치환되거나 비치환된 나프틸-하이드록시메틸이고,
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
    Z는 카복실; C1-C4-알콕시카보닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 페닐이 치환되거나 비치환된 벤질옥시카보닐; 1-(C2-C4-알카노일옥시)-에톡시카보닐; (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐; 1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에톡시카보닐; 3-피리딜메톡시카보닐; [저급 알킬아미노, 아릴아미노, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, N-저급 알킬피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, (아미노 또는 아실아미노)-저급 알킬아미노 또는 아릴-저급 알킬아미노]-카보닐; 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
  6. 제5항에 있어서, R이 하이드록시, 아실옥시, 저급 알콕시 또는 테트라하이드로피라닐옥시인 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R이 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고,
    R1및 R2는 할로 또는 C1-C3-알킬이며,
    R3은 C1-C3-알킬, 모노사이클릭 치환되거나 비치환된 페닐 메틸 또는 치환되거나 비치환된 나프틸 메틸이고,
    R7은 수소 또는 C1-C2-알킬이며,
    Z는 카복실; C1-C4-알콕시카보닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 페닐이 치환되거나 비치환된 벤질옥시카보닐; 1-(C2-C4-알카노일옥시)-에톡시카보닐; (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐; 5-인다닐옥시 카보닐; 1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에톡시카보닐; 3-피리딜메톡시카보닐; [저급 알킬아미노, 아릴아미노, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, N-저급 알킬피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, (아미노 또는 아실아미노)-저급 알킬아미노 또는 아릴-저급 알킬아미노]-카보닐; 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
  8. 제5항에 있어서, Z가 카복실; C1-C4-알콕시카보닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 페닐이 치환되거나 비치환된 벤질옥시 카보닐; 1-(C2-C4-알카노일옥시)-에톡시카보닐; (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐; 1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에톡시카보닐 또는 3-피리딜메톡시카보닐인 화합물.
  9. 제5항에 있어서, R1및 R2이 클로로 또는 메틸이고,
    R3은 이소프로필, 벤질 또는 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 벤질이며,
    R7은 수소이고,
    Z는 카복실 또는 저급 알콕시카보닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  10. 제5항에 있어서, R이 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급알콕시 또는 테트라하이드로피라닐옥시이고,
    R1및 R2는 할로 또는 C1-C3-알킬이며,
    R3은 카보사이클릭 벤조일; 벤젠 환이 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 카보사이클릭 벤조일; 치환되거나 비치환된 페닐-하이드록시 메틸; 또는 치환되거나 비치환된 나프틸-하이드록시 메틸이고,
    R7은 수소 또는 C1-C2-알킬이며,
    Z는 카복실;C1-C4-알콕시카보닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 페닐이 치환되거나 비치한된 벤질옥시카보닐;1-(C2-C4-알카노일옥시)-에톡시카보닐;(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐;1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에톡시카보닐; 3-피리딜메톡시카보닐; [저급알킬아미노, 아릴아미노, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, N-저급 알킬피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, (아미노 또는 아실아미노)-저급 알킬아미노노 또는 아릴-저급 알킬아미노]-카보닐; 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, Z가 카복실 또는 저급 알콕시 카보닐인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, R이 하이드록시이고,
    R1및 R2는 C1-C3-알킬 또는 할로겐으로 동일하고,
    R3은 (a) 페닐이 할로겐에 의해 치환된 페닐-하이드록시메틸; (b) 할로겐에의해 치환된 벤조일 또는 (c) C1-C3-알킬이며,
    R7은 수소이고,
    Z가 카복실 또는 C1-C4-알콕시-카보닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  13. 제5항에 있어서, R은 하이드록시이고,
    R1및 R2는 클로로 또는 메틸이며,
    R3은 페닐-하이드록시메틸이거나 페닐이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐-하이드록시메틸이고,
    R7은 수소이며,
    Z가 카복실 또는 저급 알콕시카보닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  14. 제5항에 있어서, R은 하이드록시이고,
    R1및 R2는 클로로 또는 메틸이며,
    R3은 페닐-하이드록시메틸이거나 페닐이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 트리플루오로메틸에 의해 치환된 페닐-하이드록시메틸이고,
    R7은 수소이며,
    Z가 카복실 또는 저급 알콕시카보닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  15. 제5항에 있어서, R은 하이드록시이고,
    R1및 R2는 C1-C3-알킬 또는 할로겐으로 동일하며,
    R3은 (a) 4-할로-페닐-하이드록시메틸 또는 (b) C1-C3-알킬이고,
    R7은 수소이며,
    Z가 카복시 또는 C1-C4-알콕시-카보닐인 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  16. 제15항에 있어서, N-[3,5-디메틸-4-(4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산인 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  17. 제15항에 있어서, N-[3,5-디클로로-4-4'-하이드록시-3'-이소프로필페녹시)-페닐]-옥삼산인 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이의 염.
  18. 제15항에 있어서, 에틸 N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)-하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥사메이트인 화합물.
  19. 제15항에 있어서, N-[4-[3'-[(4-플루오로페닐)하이드록시메틸]-4'-하이드록시페녹시]-3,5-디메틸페닐]옥삼산인 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 이의 염.
  20. 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 콜레스테롤 강하 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는 콜레스테롤 강하용 약제학적 조성물.
  21. 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물의 반응성유도체와 축합시키고, 존재할 수 있는 보호 그룹을 제거한 다음, 생성 화합물을 분리시킴을 특징으로 하여, 광학 이성질체, 단일 이성질체, 라세미체 또는 이성질체나 라세미체의 혼합의 형태의 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 이의 염, 에스테르 또는 아미드 유도체를 제조하는 방법.
    상기식에서,
    R은 수소, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 저급 알콕시 또는 테트라 하이드로 피라닐옥시이고,
    R1은 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이며,
    R2는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
    R3은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, C5-C7사이클로알킬 또는 C5-C7사이클로알킬-저급 알킬이거나,
    라디칼[여기서, R8은 수소; 저급 알킬; 페닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 저급 알카노일아미노 및 저급 알콕시카보닐 중의 하나 또는 둘에 의해 치환된 페닐; C5-C7사이클로알킬; 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 알카노일옥시, 할로겐 및 트리플루오로메틸 중의 하나 또는 둘에 의해 치환되거나 비치환된 벤질 또는 펜에틸; 또는 C5-C7사이클로알킬-저급 알킬이고, R9는 하이드록시 또는 아실옥시 이며, R10은 수소 또는 저급 알킬이거나, R9및 R10은 함께 옥소를 나타낸다]이며, R4는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
    X는 -NR7이며,
    W는 O 또는 S이고,
    R5및 R6은 함께 옥소를 나타내며,
    R7은 수소 또는 저급 알킬이고,
    Z는 카복실; C1-C4-알콕시카보닐; 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로 또는 트리플루오로메틸에 의해 페닐이 치환되거나 비치환된 벤질옥시카보닐; 1-(C2-C4-알카노일옥시)-에톡시카보닐; (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)-메톡시카보닐; 5-인다닐옥시카보닐; 1-(C1-C4-알콕시카보닐옥시)-에톡시카보닐; 3-피리딜메톡시카보닐; [저급 알킬아미노, 아릴아미노, 디-저급 알킬아미노, 모르폴리노, N-저급 알킬피페라지노, 피롤리디노, 피페리디노, (아미노 또는 아실아미노)-저급 알킬아미노 또는 아릴-저급 알킬아미노]-카보닐; 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염이다.
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Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646330A (en) * 1995-02-17 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Production of enantiomerically enriched ortho-substituted α,α-diaromatic methanols
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5698732A (en) * 1997-01-13 1997-12-16 General Electric Company Oxanilide U-V absorbers
US6187778B1 (en) 1997-08-05 2001-02-13 Pfizer Inc. 4-aminopyrrole (3, 2-D) pyrimidines as neuropeptide Y receptor antagonists
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
GB9828442D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
ATE289586T1 (de) * 1999-03-01 2005-03-15 Pfizer Prod Inc Oxamsäuren mit einer cyanogruppe als liganden für den thyroidrezeptor
PL364802A1 (en) * 1999-03-01 2004-12-13 Pfizer Products Inc. Oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
CO5160290A1 (es) * 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
WO2000073292A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Biaryl compounds
US6723717B1 (en) 1999-06-01 2004-04-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors
MXPA01012493A (es) * 1999-06-01 2003-09-10 Univ Texas Southwestern Med Ct Metodo para tratar la perdida capilar con el uso de derivados de eter difenilico.
CA2375822A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Substituted biaryl ether compounds
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
US6646005B1 (en) 1999-06-01 2003-11-11 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds
EP1127882A1 (en) 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
EP1257526B1 (en) 2000-02-17 2005-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Aniline-derived ligands for the thyroid receptor
IL151376A0 (en) * 2000-03-31 2003-04-10 Pfizer Prod Inc Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
WO2001085670A1 (fr) * 2000-05-12 2001-11-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide malonanilique, compositions medicinales les contenant et leur utilisation
DE10024939A1 (de) * 2000-05-19 2001-11-29 Bayer Ag Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
DE10038007A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
WO2002015845A2 (en) * 2000-08-21 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
WO2002046137A1 (fr) * 2000-12-07 2002-06-13 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production d'un compose halogenobenzene substitue
JP2004517851A (ja) 2000-12-27 2004-06-17 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 甲状腺受容体のリガンドとしてのインドール誘導体
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
US6462168B1 (en) 2001-04-25 2002-10-08 General Electric Company Weatherable polycarbonates comprising oxanilide structural units, method, and articles made therefrom
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
WO2002094319A1 (en) * 2001-05-18 2002-11-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive or recurrence-suppressive agents for liver cancer
AU2002336959B2 (en) * 2001-08-10 2006-07-13 Novartis Ag Peptides that bind to atherosclerotic lesions
IL159006A0 (en) * 2001-08-24 2004-05-12 Karobio Ab Phenoxy-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE60208132T2 (de) 2001-09-26 2006-07-20 Pfizer Products Inc., Groton Indolcaroboxylsäure als Thyroidrezeptor-Liganden
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
ATE454415T1 (de) * 2002-07-05 2010-01-15 Sabic Innovative Plastics Ip Witterungsbeständige polycarbonate enthaltend oxanilid-struktureinheinten, verfahren und daraus hergestellte gegenstände
GB0215978D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
RU2422450C2 (ru) 2003-11-19 2011-06-27 Метабазис Терапеутикс, Инк. Новые фосфорсодержащие тиромиметики
AU2006249350B2 (en) 2003-11-19 2012-02-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the treatment of fatty liver diseases
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
AU2005268030B2 (en) 2004-08-06 2009-02-19 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compounds
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
MX2007014501A (es) * 2005-05-26 2008-02-07 Metabasis Therapeutics Inc Tiromimeticos novedosos que contienen acido fosfinico.
US20060292194A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Thomas Lavin Treatment for burns and adipose deposits using thyroid hormone compound in a human
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
AU2006323700B2 (en) 2005-12-05 2011-02-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Diarylether derivatives as antitumor agents
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
ES2528392T3 (es) * 2012-08-06 2015-02-09 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Eprotiroma para su uso en la prevención y/o tratamiento de trastornos capilares y composiciones de la misma
CN104193699B (zh) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物及其合成方法和应用
EP3541395A4 (en) 2016-11-21 2020-07-01 Viking Therapeutics, Inc. GLYCOGENOSIS TREATMENT METHODS
CN110996966A (zh) 2017-06-05 2020-04-10 维京治疗公司 用于治疗纤维化的组合物
EP3768690A4 (en) 2018-03-22 2021-11-24 Viking Therapeutics, Inc. CRYSTALLINE SHAPES AND METHOD FOR MAKING CRYSTALLINE SHAPES OF A COMPOUND

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500260A (de) * 1967-05-16 1971-01-29 Ciba Geigy Ag Verwendung von Bis-oxalsäure-esteramiden als Stabilisierungsmittel ausserhalb der Textilindustrie
DE2223894C3 (de) * 1972-05-17 1981-07-23 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Herbizide Mittel auf Basis von Phenoxycarbonsäurederivaten
DE2303239A1 (de) * 1973-01-24 1974-07-25 Reichhold Albert Chemie Ag Verfahren zur herstellung von modifizierten, amid- und/oder imidgruppen enthaltenden n,n'-substituierten 2,4,5triketoimidazolidinen
US4154961A (en) * 1973-03-23 1979-05-15 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US4191840A (en) * 1973-03-23 1980-03-04 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US4036837A (en) * 1973-03-23 1977-07-19 American Home Products Corporation 2 Alkoxyoxamoyl-pyrazines
US3903053A (en) * 1973-11-20 1975-09-02 Teijin Ltd Process for the preparation of polymers containing divalent hydantoin rings in their main chains
CS185694B2 (en) * 1974-07-17 1978-10-31 Ishihara Sangyo Kaisha Herbicidal agent
CH609024A5 (en) * 1974-09-30 1979-02-15 Lafon Labor Process for the preparation of new sulphur-containing diaryl and oxygen-containing diaryl compounds
US4061791A (en) * 1975-12-29 1977-12-06 The Upjohn Company Anti-allergic oxanilate compounds
DE2623558C2 (de) * 1976-05-26 1984-12-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-[4'-Phenoxy-phenoxy]propionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende herbizide Mittel
US4137325A (en) * 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
GB1572527A (en) * 1977-05-05 1980-07-30 Ici Ltd Method of controlling pollen formation
CH650493A5 (en) * 1977-12-24 1985-07-31 Hoechst Ag D-(+)-alpha-phenoxypropionic acid derivatives
DE3480199D1 (de) * 1983-08-26 1989-11-23 Ciba Geigy Ag Oxalic-acid anilides
US4642338A (en) * 1983-09-01 1987-02-10 The Dow Chemical Company Fluorophenoxyphenoxypropionates and derivatives thereof
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1257598A (en) * 1987-08-11 1989-07-18 Harukazu Fukami Herbicidally active phenoxyalkanecarboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
EP0580550B1 (en) 1997-10-22
DE69314718D1 (de) 1997-11-27
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NZ248181A (en) 1995-11-27
FI933260A0 (fi) 1993-07-19
SA94140579B1 (ar) 2006-07-10
ATE159515T1 (de) 1997-11-15
CA2100817C (en) 2004-10-12
IL106360A0 (en) 1993-11-15
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ES2108855T3 (es) 1998-01-01
GR3025517T3 (en) 1998-02-27
NO932614D0 (no) 1993-07-20
HUT64512A (en) 1994-01-28
US5654468A (en) 1997-08-05
AU4208193A (en) 1994-01-27
NO932614L (no) 1994-01-24
NO304111B1 (no) 1998-10-26
JPH06172275A (ja) 1994-06-21
FI114633B (fi) 2004-11-30
DE69314718T2 (de) 1998-02-26
US5401772A (en) 1995-03-28
US5569674A (en) 1996-10-29
KR940005555A (ko) 1994-03-21
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HU214875B (hu) 1998-07-28
ZA935196B (en) 1994-07-07
TW350771B (en) 1999-01-21
HU9302095D0 (en) 1993-10-28

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