KR810000287B1 - 혈지질 저하 화합물인 파라-[아릴-(알킬 또는 알케닐) 아미노] 안식향 산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Description

혈지질 저하 화합물인 파라-[아릴-(알킬 또는 알케닐) 아미노] 안식향 산 유도체의 제조방법

최근 수년동안 혈장지질 농도의 상승, 즉 콜레스테롤, 인지질과/또는 트리글리세라이드 혈장 농도의 상승과 연관된 상태인 과지질혈증(過脂質血症)의 치료에 유용한 물질을 얻기 위해 상당한 노력이 주어져왔다. 이러한 상태는 많은 질병과 연관이 되며 가장 중요한 것 중의 하나가 아테롬성 동맥경화증이다. 콜렉스테롤 인지질 및 트리글리세라이드 혈장농도를 저하시키기 위해 사용되는 약물을 혈지질저하제 또는 항지질혈증제라 칭한다. 현재 3종의 주된 지질-저하제가 이용된다. : 클로휘브레이트, D-티록신, 및 니코틴 산, 본 발명에 포함된 지질 저하 화합물류는 파라-[아릴-(알킬 또는 알케닐)아미노] 안식향산 유도체에 관한 것이다.

메타 및 파라 알콕시 안식향산류, 에스테르류, 제약상 가능한 염류 및 그것의 약제학적 조성물을 투여함으로써 포유동물의 혈장 지질 농도를 저하시키는 방법이 공지되어 있으며, 특히 청구되어 있다.

4-(모노알킬아미노)안식향산류, 에스테르류, 제약상 가능한 염류, 그것의 약제학적 조성물 및 그것에 의해 포유동물의 혈장 지질 농도를 저하시키는 방법이 공지되어 있으며, 특히 청구되어 있다. 화합물

-벤질아미노 안식향산 ; 에틸

-벤질아미노벤조에이트 ;

[(P-메톡시벤질)아미노] 안식향산 ;

에틸

-(β-펜에틸아미노)벤조에이트 및

-(β-펜에틸아미노)안식향산 ; 그리고 화합물

-[β-(3,4-디메톡시페닐) 에틸아미노] 안식향산도 공지된 바 있다.

본 발명은 새로운 항지질혈중 화합물로 간주되는 다음과 같은 일반식으로 나타내지는 파라-[아릴(알킬 또는 알케닐)-아미노]안식향산 유도체에 관한 것이다 :

위에서 R₁은 수소, 저급알킬, 벤질, 디저급알킬 아미노 에틸 및 저급알콕시에틸기중에서 선택되며 R₂는 아릴 및 치환된 아릴기에서 선택되고 ;

A는 n=1-16인 CnH₂n기(n=1 또는 2일 때 R₂는 페닐, 모노메톡시-또는 디메톡시페닐 이어서는 안되며, n=3이고, R₁=H일 때 R₂는 치환된 알릴인 조건부로) 및 n=3-16인 CnH₂n-₂에서 선택된다 : 그것의 제약상 가능한 산 부가염류 ; 그리고 R₁=H일때는 그것의 알칼리 금속 또는 유기염기 카르복실산 염류.

본 발명에서 예상되는 적절한 저급 알킬기에는 C₁-β의 저급 알킬기, 예를들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 프로필, 3급 아릴 및 n-헥실이 있다. 예상되는 적절한 저급 알케닐기에는 알밀 1,2 및 3-부테닐 및 펜테닐이 있다. 적절한 CnH₂n 및 CnH₂n-₂기는 극쇄 및 직쇄 둘다이다. 적절한 아릴 및 치환된 아릴기에는 예를들어 페닐, 4-할로페닐, 2,4-디할로페닐, 2,4,6-트리할로페닐, 4-저급알콕시페닐, 2,4-디-저급알콕시페닐, 2,4,6-트리-저급알콕시페닐, 4-벤질옥시페닐, 4-저급알킬페닐, 2,4-디-저급알킬페닐, 2,4,6-트리-저급알킬페놀, 1-나프틸, 2-나트틸, 2-후로일, 2-치에닐 및 바이페닐 같은 치환된 페닐이 있다.

포유동물에서 혈장 지질농도를 저하시키는 방법으로써 본 발명은 당해 포유동물에 다음과 같은 일반식의 파라-[아릴(알킬 또는 알케닐)아미노]안식향산 유도체를 유효한 지질-저하양만큼 경구로 투여하는 것을 포함한다.

위식에서 R₁은 수소, 저급알킬, 벤질, 디저급알킬아미노에틸 및 저급알콕시에틸 중에서 선택되며 ;

R₂는 아릴 및 치환된 아릴기에서 선택되며 ;

A는 n=1-16인 CnH₂n 및 n=3-16인 CnH₂n-₂에서 선택된다. ; 그것의 제약상 가능한 염류 ; 염류 ; 그리고 R₁=H일때는 그것의 알킬리 금속 또는 유기염기 카르복실산 염류.

본 발명은 또한 다음과 같은 일반적의 파라-[아릴(알킬 또는 알케닐)아미노]안식향산 유도체를 함유하며 포유동물의 혈장지질 농도를 저하시키는데 유용한 단위 용량형의 치료학적인 조성물을 포함한다 ;

위식에서 R₁은 수소, 저급알킬, 벤질, 디저급알킬아미노에틸 및 저급알콕시에틸기중에서 선택되며 ;

R₂는 아릴 및 치환된 아릴기에서 선택되며 ;

A는 n=1-16인기 CnH₂n 및 n=3-16인 CnH₂n-₂에서 선택된다 ; 그것의 제약상 가능한 염류 ; 그리고 R₁=H인때는 그것의 알칼리 금속 또는 유기염기 또는 유기염기 카르복실산 염류를 3.5㎎-2.8g, 바람직하게는 140㎎-2.0g의 일용량(日用量)을 제공하는 용량단위당 농도로써 ; 그리고 약제학적인 캐리어.

본 발명의 새로운 파라-[아릴(알킬 또는 알케닐)아미노]안식향상 유도체는 일반적으로는 무색 또 황갈색의 결정성 고체로 무색 또는 황갈색의 유(油)상 물질도 약간 있다. 본 화합물은 벤젠, 클로로포름, 디클로로메탄,

-디메틸로름아미이드, 디메틸설폭사이드 및 저급알카놀과 같은 유기용매에 용해한다.

본 화합물은 염기이며, 황산, 염산, 인산, 호박산, 구연산 등과 같은 산과 함께 비독성의 부가 염류로 전환될 수 있다. 본 화합물에서 R₁이 수소인 것은 소듐 하이드록사이드 및 포하슘 하이드록사이드 같은 알칼리 염기 또는 암모늄 하이드록사이드, 피리딘, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 디부틸아민과 같은 모노-, 디-, 또는 트리-저급알킬아민 등과 같은 유기염기화 반응시켜 대응하는 카르복실산 염류를 얻을 수 있다.

본 발명의 새로운 파라-[아릴(알킬 또는 알케닐)아미노]안식향산 유도체는 저급 알킬

-아미노벤조에이트를 아릴 알킬 또는 아릴 알케닐 할라이드, 아릴알카늄 또는 아릴알케놀 0-설페이트, 0-토실레이트, 0-트리플루오로 메틸설포네이트, 0-메탄설포네이트 같은 알킬화제의 용매존재하에 또는 용매없이 50℃-150℃에서 반응시켜 제조된다. 적절한 용매는 헥사메틸포스포아마이드,

-디메틸포름아마이드,

-디메틸아세트아마이드, 저급 알카놀류, 클로로포름, 디메틸설폭사이드, 벤젠, 크실렌, 아세토니트릴 등이다. 반응은 알칼리 탄산엽 또는 중탄산염 같은 당량의 염기와 함께 수행되거나 또는 알킬화제로 아릴알킬 또는 아릴알케닐, 할라이드가 사용된때에는 촉매량의 동말(銅末)이나 알카리 요드화물과 함께 수행될 수 있다.

아릴알킬 또는 아릴알케닐 아미노벤조에이트는 저급알킬

-아미노 또는

-아세트아미노 벤조에이트의 소듐염을 헥사페닐포스포르아마이드,

-디메틸포름아마이드,

-디메틸아세트아마이드 및 크실렌 같은 불활성 용매내에서 당량의 소듐 하이드록사이드의 존재하, 50℃-150℃에서 아릴알킬 또는 아릴알케닐 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 아릴알킬 또는 아릴알케닐 염화물의 경우 저급알킬

-아미노벤조에이트의 알킬화는 헥사메틸포스포르마이드,

-디메틸아세트아마이드와 같은 불활성 용매내에서 반응을 촉진시키기 위해 당량의 건조 소듐 요드화물 또는 포타늄 요드화물과 함께 수행될 수 있다.

-아릴알킬 및

-아릴알케닐아미노 안식향산은 대응하는 벤조에이트 에스테르류를 저급알카놀, 물 또는 수용성 저급알카놀 내에서 소듐 또는 포타슘 하이드록사이드 같은 알칼리 금속 하이드록사이드와 함께 25℃에서 반응시켜 가수분해함으로써 제조된다. 대치할 수 있는 방법으로 이 산류는 저급 알킬벤조에이트를 물 또는 수용성 저급알카놀 내에서 염산, 취화수소산, 황산과 같은 광산으로 가수분해하여 제조될 수 있다.

-아릴 알킬 및

-아릴알케닐 아미노 안식향산의 에스테르류는 적당한 산을 치오닐 클로라이드 및 옥사릴 클로라이드와 같은 시약을 사용하여 산염화물로 전환시키고 중간산물인 산 염화물로 저급알카놀류, 디저급 알킬 아미노에탄올, 저급 알콕시 에탄올들과 반응시킴으로써 제조된다.

대치할 수 있는 방법으로 새로운 아릴알킬 아미노 벤조에이트는 저급 알킬

-아미노 벤조에이트 또는

-아미노 안식향산을 귀금속 및(또는) 닉켈 또는 코발트 촉매 또는 적절한 수소화물의 존재하에서 적절한 아릴 알킬-알데하이드 또는 케톤으로 환원성 알킬화를 함으로써 제조된다.

예를들어 라니(Raney) 닉켈 수소와 아랄알킬알데하이드가 에틸

-아미노 벤조에이트를 환원적으로 알킬화하기 위해 사용될 수 있다.

알루미늄 클로라이드, 피페라딘, 아세테이트 또는 산류와 같은 부촉매가 환원성 알킬화에 사용될 수 있다.

유사하게 아랄알케닐 아미노 벤조에이트는 적절한 아릴 알케닐 알데하이드 또는 케톤을 귀급속 및(또는) 니켈 또는 코발트 촉매 또는 적절한 금속 수소화물의 존재하에서 환원성 알킬화 함으로써 제조될 수 있다.

[실시예 1]

-(펜에틸아미노) 안식향산의 제조

16.5g의 메틸

-아미노벤조에이트, 10.3g의 (2-브로모에틸)벤젠 및 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 유욕상에서 115°-120℃로 17시간동안 가열한다. 이 혼합물을 빙수에 주입하기 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공하에서 농축하여 유(油)를 얻는다. 이유를 200㎖의 에탄올-물(9 : 1) 및 20g의 포타슘 하이드록사이드와 혼합하고 그 혼합물을 3.5시간동안 환류시킨다. 냉각한 후 혼합물을 농염산으로 산성화하고 150㎖의 물로 희석한 후 냉각하고 물로 희석하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조한 후 진공하에서 농축해서 고무질을 얻는다. 에탄올을 가하고 혼합물을 냉각한 후 여과하여 황색의 결정을 얻는다. 모액을 20℃에서 냉각하여 2차적인 산물로 결정을 얻는다.

결정성 산물을 혼합하여 헥산-에탄올로 부터 재결정하여 융점 123°-125℃의 황색 결정을 얻는다. 에탄올로 부터 재결정하여 융점 124°-126℃의 담황색 결정을 얻는다.

[실시예 2]

-(데실옥시) 벤질 알콜의 제조

질소하에서 빙욕내에서 냉각한 테트라하이드로후란에 녹인 1.0M 보란 100㎖ 27.8g의

-데실옥시 안식향산을 300㎖의 테트라하이드로후란에 녹인것을 45분 동안에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 얼음에 주가하여 물 및 10㎖의 농염산으로 희석한다.

이 혼합물을 여과하여 고체를 물로 세척해서 백색 결정을 얻는다. 에타놀로 재결정하여 융점 57.5°-59℃의 백색 판상 물질을 생성한다.

[실시예 3]

-(데실옥시) 벤질 알콜 0-메탄설포네이트의 제조

15.9g의

-(데실옥시)벤질 알콜(실시예 2에서 기술한 방법으로 제조) 및 300㎖의 디클로로메탄에 녹인 9.1㎖의 트리에틸아민의 혼합물을 빙-염욕(ice-salt bath)에서 -15℃까지 냉각한다. 이 용액에 5㎖의 디클로로 메탄에 녹인 5.1㎖의 메탄설포닐 클로라이드를 10분동안에 적가한다.

이 혼합물을 -15℃에서 30분 동안, -18℃에서 10분동안 교반한다. 이 혼합물은 100㎖의 냉빙수, 100㎖의 10%염산, 100㎖의 냉포화 중탄산소다 및 100㎖의 냉포화소듐 클로라이드 용액으로 세척한다. 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 진공하에서 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄에 녹이고, 포화 중탄산소다 용액으로 추출한다. 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 진공에서 농축하여 담황색의 유를 생성한다.

[실시예 4]

P-{[

-(데실옥식)벤질]아미노}안식향산의 제조

16.5g의 에틸-

-아미노벤조에이트, 15.6g의

-(데실옥시)벤질알콜 0-메탄설포네이트(실시예 3에서 기술한 바와같은 방법으로 제조) 및 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 120℃에서 22시간 동안 가열한다. 이 용액을 냉각하고 10㎖의 물 및 50㎖의 에탄올로 희석한 후 냉각한다. 여과하여 얻은 고체를 50㎖의 에탄올 및 물로 세척한다. 여액으로 부터 2차적인 산물이 얻어진다. 고무상의 고체인 두산물을 에탄올과 함께 가열하고 추출물이 200㎖가 될 때까지 용매를 기우려 따라버린다. (유성(油性)의 불용성 고체가 잔류) 에탄올 추출물을 냉각하고 여과해서 고체를 에탄올로 한번 세척해서 황갈색 결정을 생성한다. 에탄올로 부터 재결정하여 유백색 결정을 얻는다.

고체를 50㎖의 에탄올, 10㎖의 물 및 6g의 포타슘 하이드록사이드에 혼합해서 이 혼합물을 4시간동안 환류시킨다. 이 혼합물을 10㎖의 물로 희석하고 농염산으로 산성화한 후 물로 희석하여 냉각한다. 여과하여 생성되는 고체를 물로 세척하고 건조한 후 벤젠(50㎖)으로 세척해서 융점 130°-135℃ 및 158°-160℃의 결정들을 생성한다. 에탄올 및 아세톤으로 재결정하여 융점 131°-134℃ 및 159°-161℃의 백색 결정들을 얻는다.

[실시예 5]

에틸

[(4-비페닐에틸)아미노] 벤조에이트 및

[(4-비페닐메틸)아미노]안식향산의 제조

16.5g의 에틸

-아미노벤조에이트, 10.1g의 4-클로로메틸페닐 및 50㎖의 헥사메틸포스포르 아마이드의 혼합물을 120℃에서 22시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 18㎖의 물로 희석하여 냉각하고 여과한다. 고체를 물 및 에탄올로 세척하여 황갈색 결정을 생성한다. 300㎖의 에탄올과 75㎖의 벤젠 혼합물로 부터 재결정하여 융점 165°-168℃의 황갈색 고체를 얻는다. 아세톤으로 재결정해서 융점 164°-167℃의 황갈색 결정을 생성한다.

상기한 에틸 에스테르 5g, 5g의 포타슘 하이드록사이드 및 100㎖의 에탄올-물(9 : 1)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 농염산으로 산성화하고 25㎖의 물로 희석하여 냉각하고 여과해서 융점 231°-235℃의 담황색 결정을 생성한다. 에탄올-벤젠으로 재결정하여 융점 234°-237℃의 황색 결정을 생성한다.

[실시예 6]

11-페닐-1-운데카놀의 제조

테트라하이드로 후란에 녹인 1M 보란 200㎖를 질소하에서 빙욕내에서 냉각하고, 여기에 52.5g의 페닐운데칸산을 150㎖의 테트라하이드로 후란에 녹인 용액을 35분동안에 적가한다. 이 용액을 실온에서 5.5시간 동안 실온에서 방치하고 얼음에 주가한다. 이 혼합물에 8㎖의 농염산을 가하고 그 혼합물에 물을 가해 2.2리터가 되도록 희석한다. 이 혼합물을 에테르(약 500㎖)를 추출하고 추출물을 마그네슘설페이트 상에서 건조한다. 진공하에서 농축하여 무색의 유를 생성한다.

[실시예 7]

11-페닐-1-운데카놀 0-메탄설포네이트의 제조

750㎖의 디클로로메탄, 37.2g의 11-페닐-1-운데카놀(실시예 6에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조) 및 32㎖의 트리에틸아민 혼합물을 빙염욕에서 -10℃에서 냉각한 것에 13.2㎖의 메탄-설포닐 클로라이드를 15분동안에 적가한다. 이 혼합물을 -10℃에서 -15℃까지 30분동안 냉각하고 300㎖의 냉수, 300㎖의 차가운 10% 염산, 300㎖의 차가운 5% 탄소소다 및 200㎖의 차가운 포화소듐 클로라이드 용액으로 세척한다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 담황색의 유를 생성한다.

[실시예 8]

-[(11-페닐운데실)아미노] 안식향산의 제조

16.5g의 에틸

-아미노벤조에이트, 16.3g의 페닐운데카놀 0-메탄설포네이트(실시예 7에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조) 및 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 유욕에서 120℃로 20시간동안 가열한다. 이 혼합물을 빙수에 주가하고, 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 물, 0.1N NaOH, 포화소듐클로라이드 용액 및 물로 세척한다. 마그네슘 설페이트 상에서 건조한 추출물을 실리카겔을 통해 여과한 후 실리카겔을 클로로포름으로 세척한다. 여액을 진공하에서 농축하여 유를 얻고 이것을 200㎖의 에탄올-물(9 : 1), 15g의 포타슘 하이드록사이드와 혼합하여 혼합물을 3.5시간동안 환류한다. 혼합물을 농염산으로 산성화하고 50㎖의 물로 희석하여 냉각한다. 100㎖의 에탄올 및 25㎖의 물로 희석하고 여과하면 고무상 고체가 생성되며 이것을 물로 세척한다. 이 고체를 헥산 : 에테르 : 에메 아세테이트 : 초산(40 : 5 : 5 : 2)에 녹여 실리카겔 G을 통해 여과한다. 지지체를 동일 용매로 세척한다(2분별물). 첫번째 분별물을 진공하에서 농축하여 얻은 유를 헥산으로 결정화하여 융점 50°-52℃의 담황색 결정을 생성한다. 에테르-헥산(1 : 1)으로 재결정하여 융점 53°-55℃의 백색 결정을 얻는다.

[실시예 9]

에틸

-벤질 아미노 벤조에이트의 제조

16.5g의 에틸

-아미노벤조에이트, 8.55g의 벤질 브로마이드 및 45㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 유욕상에서 110℃로 20시간동안 가열한다. 이 혼합물을 물로 희석하고 냉각하여 여과해서 얻은 고체를 물로 세척해서 융점 90°-93℃의 황갈색 결정을 얻는다. 시료를 에탄올로 재결정하여 융점 96°-97℃의 황갈색 결정을 얻는다.

[실시예 10]

-벤조아미노 안식향산의 제조

6.0g의 에틸

-벤질 아미노 벤조에이트(실시예 9에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 100㎖의 에탄올-물(9 : 1) 및 6.0g의 하이드록사이드의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 농염산으로 산성화하고, 물로 세척해서 융점 165°-168℃의 엷은 크림색 결정을 생성한다. 에탄올로 재결정하여 융점 167°-167℃의 황갈색 결정을 얻는다.

[실시예 11]

에틸

-[

-(벤질옥시)벤질아미노질] 벤조에이트의 제조

16.5g의 에틸

-아미노벤조에이트, 11.64g의

-벤질옥시벤질 클로라이드 및 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 유욕상에서 110℃로 20시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 25㎖의 물로 희석하여, 냉각하고 여과할 수 있도록 고체덩어리를 물을 추가하여 희석한다. 고체를 물로 세척하고, 에탄올로 재결정하여 융점 144°-146℃의 유백색 결정을 생성한다. 시료를 에탄올로 재결정하여 융점 146°-147℃의 유백색 결정을 생성한다.

[실시예 12]

-[

-(벤질옥시)벤질아미노] 안식향산의 제조

10g의 에틸

-[

-(벤질옥시)-벤질아미노] 벤조에이트(실시예 11에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 10g의 포타슘 하이드록사이드 및 200㎖의 에탄올-물(9 : 1)의 혼합물을 4.5시간 동안 환류한다. 뜨거울 동안에 혼합물을 농염산으로 산성화한다. 물로 희석하고 여과하여 얻은 황갈색 결정을 빙초산으로 재결정해서 융점 206°-208℃의 유백색 결정을 생성한다.

[실시예 13]

-[6-(페닐헥실)아미노] 안식향산의 제조

8.13g의 에틸

-[6-(페닐헥실)아미노] 벤조에이트 및 2.81g의 포타슘하이드록사이드를 90㎖의 95%에탄올에 녹인 용액을 환류온도로 5시간동안 가열한다. 5㎖의 농염산을 뜨거운 반응 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 실온까지 냉각하고 100㎖의 물을 가한후 혼합물을 냉각하여 차게한다. 여과하여 생성물을 모으고, 물로 세척하고, 건조하여 무수에탄올로 재결정하여 융점 126°-129℃의 황갈색 침상결정을 얻는다.

[실시예 14]

에틸

-[

-(에톡시벤질)아미노] 벤조에이트의 제조

33g의 에틸

-아미노벤조에이트, 100g의 헥사메틸포스포르아마이드 및 15.7g의

-(클로로메틸)아니솔의 혼합액을 100°-110℃에서 22시간동안 가열한다. 용액을 냉각하고 60㎖의 물로 희석하여, 냉각하고 여과하여 얻은 고체를 에탄올 및 물로 세척해서 황색 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정하여 융점 128°-130℃의 담황색을 결정을 얻는다.

[실시예 15]

-[

-(메톡시벤질)아미노] 안식향산의 제조

15g의 에틸

-[

-(메톡시벤질)-아미노] 벤조에이트(실시예 14에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 15g의 포타슘 하이드록사이드 및 200㎖의 에탄올-물(9 : 1)의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화하고, 물로 희석하고, 냉각하고, 여과하여 얻은 고체를 물로 세척하여 융점 208°-210℃의 황갈색 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정해서 융점 209°-210℃의 유백색 결정을 얻는다.

[실시예 16]

-(벤질옥시) 펜에탄올의 제조

테트라하이드로후란에 녹인 1.0M 보란 120㎖를 빙욕에서 냉각하여 여기에 100㎖의 건조 테트라하이드로후안에 녹인 14.5g의(

-벤질옥시페닐) 초산을 25분동안에 적가한다. 17시간후에 실온에서 이 혼합물을 얼음에 주가한다. 얼음이 녹은 후에 여과하여 융점 72°-75℃의 백색 결정을 생성한다.

[실시예 17]

-(벤질옥시) 펜에탄올 0-메탄설포네이트의 제조

250㎖의 디클로로메탄, 11.42g의

-(벤질옥시) 펜에탄올(실시예 16에서 기술한 바와같은 방법으로 제조) 및 10.7㎖의 트리에틸아민의 혼합물을 -10℃까지 냉각하고 여기에 10㎖의 디클로로메탄에 녹인 6.32g(4.21㎖)의 메탄-설포닐 클로라이드를 10분동안에 적가한다. 45분후에 혼합물을 100㎖의 냉각, 100㎖의 10%염산, 100㎖의 냉포화 중탄산소다 용액, 100㎖의 포화 소듐 클로라이드로 세척해서 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 진공하에서 용매를 제거한다. 유를 재결정하여 융점 62°-65℃의 백색 결정을 얻는다.

[실시예 18]

에틸

-[

-벤질옥시펜에틸)아미노]벤조에이트의 제조

16.5g의 에틸

-아미노벤조에이트, 15.3g의-(벤질옥시) 펜에탄올 0-메탄설포네이트(실시예 17에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조) 및 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 유욕상에서 110℃로 20시간 동안 가열한다. 용액을 냉각하고 30㎖의 물, 10㎖의 에탄올로 희석하여, 냉각 여과해서 고체를 수성의 에탄올 및 물로 세척한다. 고체를 에탄올로 재결정해서(2번) 융점 94°-97℃의 황갈색 결정을 생성한다. 에탄올로 재졀정하여 융점 95°-97℃의 황갈색 결정을 얻는다.

[실시예 19]

-[(

-벤질옥시펜에틸)아미노) 안식향산의 제조

6.0g의 에틸

-[(

-벤질옥시펜에틸) 아미노] 벤조에이트(실시예 18에서 기술한 바와같은 방법으로 제조), 6.0g의 포타슘 하이드로사이드 및 100㎖의 에탄올-물 (9 : 1)의 혼합물로 3.5시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화하고, 물로 희석하고, 여과해서 얻은 고체를 물로 세척해서 융점 180°-185℃의 황갈색 결정을 얻는다. 빙초산으로 재결정하여 융점 187°-189℃의 황갈색 결정을 얻는다.

[실시예 20]

-트리데실옥시벤질 알콜의 제조

테트라하이드로후란에 녹인 1.0M 보란 200㎖를 빙욕에서 냉각하여 여기에 450㎖의 테트라하이드로후안에 녹인 32.0g의 (

-트리데실옥실시안 식향산을 30분동안에 적가한다. 22시간후에 실온에서 혼합물을 얼음에 주가한다. 얼음이 녹은 후, 고체를 여과하고 물로 세척해서 융점 72°-75℃의 백색 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정하여 융점 74°-75℃의 백색 결정을 얻는다.

[실시예 21]

-(트리데실옥시) 벤질알콜 0-메탄설포네이트의 제조

19.1g의

-(트리데실옥시)벤질알콜(실시예 20에서 기술한 바와같은 방법으로 제조) 9.1㎖(6.51g)의 트리에틸아민 및 300㎖의 디클로로메탄의 혼합물을 -10℃까지 냉각하고 여기에 5㎖의 디클로로메탄에 녹인 7.5g(5.1㎖)의 메탄설포닐 클로라이드를 10분동안에 적가한다. -10℃에서 -15℃까지 1시간동안 교반한 후, 혼합물을 100㎖의 빙-냉수, 100㎖의 냉 10%HCl, 100㎖의 냉포화 중탄산소다 100㎖의 냉포화 소듐클로라이드 용액 및 100㎖의 포화 중탄산소다 용액으로 세척한다. 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 농축하여 납상의 고체를 생성한다.

[실시예 22]

에틸

-[

-트리데실옥시벤질)아미노] 벤조에이트의 제조

16.5g의 에틸

-아미노 벤조에이트, 19.1g의

-(트리데실옥시)벤질알콜 0-메탄설포네이트(실시예 21에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조) 및 50㎖의 20시간동안 가열한다.

용액을 냉각하고 100㎖의 에탄올-물로 희석하고 냉각, 여과하여 얻은 고체를 에탄올-물(1 : 1), 물 및 에탄올로 세척한다. 이고체를 에탄올-벤젠(7 : 3)으로 재결정하여 융점 95°-105℃의 백색 결정을 얻는다.

에탄올-벤젠(9 : 1)로 재결정하여 융점 100°-105℃의 백색 결정을 얻는다.

[실시예 23]

-[(

-트리데실옥시)아미노) 안식향산의 제조

7.0g의 에틸

-[(

-트리데실옥시벤질) 아미노] 벤조에이트(실시예 22에서 기술한 바와같은 방법으로 제조), 7.0g의 포타슘 하이드로사이드 및 150㎖의 에탄올-물 (9 : 1)의 혼합물로 3.5시간 동안 환류시킨다. 이 용액을 뜨거울 동안에 산성화하고, 물로 희석하고, 여과해서 얻은 고체를 물로 세척해서 융점 110°-113℃ 및 145°-150℃의 백색 결정을 얻는다. 이 고체를 200㎖의 빙초산과 함께 가열하여 용액을 냉각하고 여과하여 융점 110°-112℃의 및 115°-160℃의 결정들을 얻는다. 여액을 물로 희석해서 융점 108°-112℃ 및 150°-155℃의 백색 결정(TLC에 의해 순수)을 얻는다. 첫번째 산물인 결정을 75㎖의 아세톤내에서 슬러리화 하고 여과하여 여액을 냉각, 여과한다. 여액을 물로 희석해서 백색 결정을 생성한다(TLC에 의해 순수) TLC에 의해 순수한 두 산물을 합쳐서 진공하에서 건조하여 융점 110°-112℃ 및 115°-160℃의 백색 결정을 얻는다.

[실시예 24]

에틸

-[(신나밀)아미노] 벤조에이트의 제조

에틸 P-아미노벤조에이트, 15.3g의 (3-클로로프로페닐)벤젠 및 80㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 유욕상 110℃에서 21시간동안 가열한다. 용액을 냉각하고 25㎖의 물로 희석, 냉각, 여과하여 얻은 고체를 물로 세척해서 융점 123°-131℃의 크림색 결정을 얻는다. 에탄올-벤젠(9 : 1)로 재결정하여 융점 135°-137℃의 담황색 결정을 얻는다. 벤젠으로 재결정하여 융점 135°-137℃의 백색 결정을 얻는다.

[실시예 25]

-[(신나밀 아미노] 안식향산의 제조

10g의 에틸

-(신나밀 아미노) 벤조에이트(실시예 24에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 10g의 포타슘하이드록사이드 및 200㎖의 에탄올-물(9 : 1)의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 용액을 뜨거운 동안에 농염산으로 산성화하고 물로 희석해서, 냉각, 여과하여 유백색 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정하여 융점 200°-202℃의 담황색 결정을 얻는다.

[실시예 26]

에틸

[(3-페닐프로필)아미노] 벤조에이트의 제조

33g 에틸

-아미노벤조에이트, 19.9g의 (3-브로모프로필)벤젠 및 80㎖-헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 110℃에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 25㎖의 물로 희석하여, 냉각, 50㎖의 에탄올로 희석하여 여과한다. 고체를 냉 에탄올-물(1 : 1)로 세척하여 융점 80°-83℃의 황갈색 결정을 생성한다. 에탄올로 재결정해서 융점 87°-89℃의 황갈색 결정을 생성한다.

[실시예 27]

-[(3-페닐프로필)아미노] 안식향산의 제조

10g의 에틸

-[(3-페닐프로필)아미노] 벤조에이트(실시예 26에 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 10g의 KOH 및 200㎖의 에탄올-물(9 : 1)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화하고 물로 희석하여, 냉각, 여과해서 유백색의 결정을 얻는다.

에탄올로 재결정해서 융점 162°-163℃의 유백색 결정을 얻는다.

[실시예 28]

에틸

-[(10-페닐데실)아미노] 벤조에이트의 제조

13.2g의 에틸

-아미노벤조에이트, 10.1g의 10-페닐데실 클로라이드, 6.0g의 소듐요드화물 및 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 교반하고 유욕상 110℃에서 22시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 25㎖의 물, 25㎖의 에탄올로 희석하여, 냉각, 여과한다. 고체를 물 및 두번의 50㎖의 에탄올로 세척하여 융점 70°-73℃의황갈색 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정하여 융점 74°-76℃의 황갈색 결정을 얻는다.

[실시예 29]

-[(10-페닐데실) 아미노] 안식향산의 제조

7.0g의 에틸

-[(10-페닐데실)아미노] 벤조에이트(실시예 28에 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 7g의 포타슘하이드록사이드 및 100㎖의 에탄올-물 (9 : 1)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화하고, 물로 희석하여, 냉각, 여과하여 융점 80°-87℃의 백색 결정을 생성한다. 에탄올로 재결정해서 융점 96°-98℃의 백색 결정을 생성한다.

[실시예 30]

에틸

-[(5-페닐펜틸)아미노] 벤조에이트의 제조

18.2g의 에틸

-아미노벤조에이트, 10.2g의 소듐 요드화물, 10.0g의 5-페닐펜틸 클로라이드 및 60㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 교반하고 유욕상 110℃에서 20시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 25㎖의 물, 25㎖의 에탄올로 희석하여, 냉각, 여과한다. 고체를 50㎖의 에탄올-물(1 : 1) 물로 세척하고, 냉 메탄올로 한번 세척하여 융점 63°-64℃의 담황색 결정을 생성한다. 에탄올로 재결정하여 융점 73°-75℃의 유백색 결정을 생성한다.

[실시예 31]

-[(5-페닐펜틸)-아미노] 안식향산의 제조

7g의 에틸

-[(5-페닐펜틸)아미노] 벤조에이트(실시예 46에 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 7g의 포타슘 하이드록사이드 및 100㎖의 에탄올-물(9 : 1)의 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화하고 물로 희석하여, 냉각, 여과한다. 고체를 물로 세척하여 융점 141°-143℃의 백색의 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정해서 융점 142°-144℃의 백색 결정을 생성한다.

[실시예 32]

에틸

-[(8-페닐옥틸)아미노] 벤조에이트의 제조

14.9g의 에틸

-아미노벤조에이트, 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드 10.1g의 8-페닐옥틸 클로라이드 및 6.75g의 소듐 요드화물의 혼합물을 교반하고 유욕상 110℃에서 24시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각하고 50㎖의 물, 25㎖의 에탄올로 희석하고, 냉각, 여과한다. 고체를 에탄올-물(1 : 1)로 세척하여 융점 61°-68℃의 결정을 생성한다. 에탄올로 재결정하여 융점 75°-76℃의 백색결정을 얻는다.

[실시예 33]

-[(8-페닐옥틸)-아미노] 안식향산의 제조

7g의 에틸

-[(8-페닐옥틸)아미노] 벤조에이트(실시예 32에 기술한 바와 같은방법으로 제조), 7g의 포타슘 하이드록사이드 및 100㎖의 에탄올-물(9 : 1)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화하고 물로 희석하고, 냉각하여, 여과한다. 고체를 물로 세척하여 융점 ; 113°-115℃의 유백색의 침전을 생성한다.

에탄올로 재결정해서 융점 113°-115℃의 백색 결정을 생성한다.

[실시예 34]

에틸

-[(7-페닐헵틸)아미노] 벤조에이트의 제조

8.25g의 에틸

-아미노 벤조에이트, 5.06g의 7-페닐헵틸 클로라이드, 3.6g의 소듐 요드화물의 혼합물 및 25㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 유욕상 110℃에서 20시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각하고 30㎖의 에탄올-물(1 : 1) 및 물로 희석하여, 융점 65°-67℃의 결정을 생성한다. 에탄올로 재결정하여 융점 66.5°-68℃의 백색 결정을 생성한다.

[실시예 35]

-[(7-페닐헵틸)-아미노] 안식향산의 제조

5g의 에틸

-[(7-페닐헵틸)아미노] 벤조에이트(실시예 34에 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 5g의 KOH 및 50㎖의 에탄올-물(9 : 1)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화하고 H₂O희석, 냉각, 여과한다. 고체를 H₂O로 세척하여 융점 123°-126℃의 유백색 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정해서 융점 123.5°-125℃의 황갈색 결정을 생성한다.

[실시예 36]

-[(9-페닐노닐)아미노] 안식향산의 제조

13.9g의 에틸

-아미노 벤조에이트, 10g의 9-페닐노닐 클로라이드 6.3g의 소듐 요드화물 및 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물 110℃에서 20시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각, 25㎖의 에탄올-물(1 : 1) 및 물로 희석하여 융점 62°-65℃의 유백색 결정을 생성한다.

이 고체를 1.7g의 포타슘 하이드록사이드, 25㎖의 에탄올-물(9 : 1)과 합하여 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 뜨거울 동안 농염산으로 산성화하고, 물로 희석하고, 여과하여 고체를 물로 세척, 융점 105°-107℃의 유백색 고체를 얻는다.

[실시예 37]

4-(2-치에닐) 부탄올의 제조

테트라하이드로후란에 녹인 240㎖의 1M 보란을 빙욕에서 냉각하고 여기에 20.4g의 4-(2-치에닐) 부틸산을 50㎖-테트라하이드로후란에 녹인 것을 적가한다. 적가한 후 혼합물을 실온에서 17시간 동안 방치하여 얼음에 주가한다. 방치한 후 이 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르 추출물을 물로 세척, 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 담황색 유를 얻는다.

[실시예 38]

에틸

-[4-(2-치에닐분틸)아미노] 벤조에이트의 제조

15.6g의 4-(2-치에닐)부탄올 및 500㎖-디클로로 메탄에 녹인 20.9㎖(15.2g)의 트리에틸아민의 용액을 -8℃까지 냉각하여 여기에 8.45㎖(12.5g)의 메탄설포닐 클로라이드를 10분동안에 적가한다. 이 혼합물을 -8℃에서 25분간 교반하고 400㎖의 빙수, 200㎖의 냉 10% HCl, 200㎖의 냉포화 중탄산소다. 200㎖의 냉포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척한다.

유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 유를 얻는다. 이 유를 33g의 에틸 N-아미노벤조에이트 및 80㎖의 헥사메틸포스포르아마이드와 합치고, 이 혼합물을 유욕상 105°-110℃에서 19시간 동안 가열한다. 이 용액을 냉각하고, 35㎖의 물로 희석하고, 냉각, 20㎖의 에탄올을 가하여 혼합물을 여과한다. 고체를 에탄올-물(1 : 1) 및 물로 세척하고 축축한 고체를 150㎖의 에탄올로 재결정하여 융점 63°-65℃의 황갈색 결정을 생성한다. 에탄올로 재결정하여 융점 65°-67℃의 황갈색 결정을 얻는다.

[실시예 39]

-[(4-(2-치에닐보틸)-아미노] 안식향산의 제조

7.5g의 에틸

-[4-(2-치에닐부틸아미노] 벤조에이트(실시예 38에 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 7.5g의 포타슘 하이드록사이드 및 150㎖의 에탄올-물(9 : 1)의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 이 혼합물을 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화 하고, 물로 희석, 냉각하여, 여과한다. 고체를 물로 세척하여 융점 137°-140℃의 황갈색 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정해서 융점 139°-141℃의 황갈색을 얻는다.

[실시예 40]

에틸

-[(

-플루오로펜에틸)아미노] 안식향산의 제조

15.8g의 1-(2-크로로에틸)-4-플루오로벤젠, 33g의 에틸

-아미노벤조에이트, 16.6g의 포타슘 요드화물 및 100㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 95℃에서 15시간 동안 가열한다. 혼합물을 물에 주가하여 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여 진공하에서 농축, 유를 얻는다. 이 유에 200㎖의 에탄올-물(9 : 1) 및 21g의 포타슘 하이드록사이드를 가하고 이혼합물을 3.5시간동안 환류시킨다. 혼합물을 농염산으로 산성화하고, 물로 희석하고, 냉각, 여과하여 회색의 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정하여 융점 161°-163℃의 밝은 회색 결정을 얻는다.

[실시예 41]

에틸

[3-(0-메톡시페닐)프로필] 아미노 벤조에이트의 제조

14.5g의 에틸

-아미노벤조에이트, 10g의 1-브로모-3-(º-메톡시페닐) 프로판 및 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 130℃에서 15분간 가열하고 냉각하여 20㎖의 물로 희석한다. 혼합물을 냉각하고 50㎖의 냉에탄올 -H₂O(1 : 1)로 희석하여 여과한다. 고체를 50㎖의 냉 에탄올-물(1 : 1) 및 물로 3번 세척하여 융점 106°-109℃의 결정을 얻는다. 에탄올(100㎖)로 재결정하여 융점 111°-113℃의 황갈색결정을 얻는다.

[실시예 42]

-[3-(º-메톡시페닐)프로필] 아미노 안식향산의 제조

7.0g의 에틸

-3-(º-메톡시페닐)프로필] 아미노벤조에이트(실시예 41에서 기술한 바와같은 방법으로 제조), 7.0g의 포타슘 하이드록사이드 및 100㎖의 에탄올-물 (9 : 1)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키고, 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화 하고, 물로 희석하여 냉각한다. 이 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척하여 융점 155°-157℃의 유백색 결정을 생성한다. 에탄올로 재결정하여 융점 156°-158℃의 유백색 결정을 얻는다.

[실시예 43]

3-[

-(벤질옥시)페닐]프로판올 0-메탄설포네이트의 제조

11.0g의 3-[

-(벤질옥시)페닐]프로판올 및 175㎖의(디클로로 메탄에 녹인 10.4㎖의 트리에틸아민의 용액을 -10℃까지 냉각하여 여기에 10㎖의 디클로로메탄에 녹인 3.89㎖의 메탄설포닐 클로라이드 용액을 10분동안에 주가한다. 용액을 -10℃에서 30분동안 교반하고, 150㎖의 냉수, 75㎖의 냉 10% HCl, 75㎖ 냉포화 중탄산소다, 75㎖의 냉포화 소듐클로라이드 용액으로 세척하여 마그네슘 설페이트 상에서 건조한다.

진공하에서 용매를 제거하여 융점 65°-69℃의 유백색 결정을 얻는다.

[실시예 44]

에틸

-{(3-[

-(벤질옥시)페닐]프로필)아미노} 벤조에이트의 제조

12.8g-3-[

-(벤질옥시)페닐]프로판올 0-메탄설포네이트(실시예 43에서 기술한 바와같은 방법으로 제조), 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드 및 16.5g의 에틸

-아미노벤조에이트의 혼합물을 100°-105℃에서 17.5시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 15㎖의 물, 30㎖의 에탄올로 희석하여 냉각한다. 여과하기 위해 100㎖의 에탄올-물(1 : 1)을 가하고 여과된 고체는 에탄올-물(1 : 1) 및 물로 세척하여 융점 98°-107℃의 황갈색 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정하여 융점 114°-116℃의 밝은 황갈색 결정을 얻는다.

[실시예 45]

-{{3-

-(벤질옥시)페닐]프로필}아미노} 안식향산의 제조

8.0g의 에틸

-{{3-

-(벤질옥시)페닐]프로필}아미노} 벤조에이트(실시예 44에서 기술한 바와같은 방법으로 제조), 8g의 KOH 및 100㎖의 에탄올-물 (9 : 1)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 뜨거울 동안에 농염산으로 산성화 하고, 물로 희석하고, 냉각, 여과하여 고체를 물로 세척, 융점 170°-172℃의 황갈색 결정을 얻는다.

[실시예 46]

6-페닐헥사놀의 제조

빙욕에서 냉각한 테트라하이드로 후란에 녹인 1몰의 보란 100㎖에 19.2g의 6-페닐헥사노산을 30분동안에 가한다. 이 용액을 1.5시간 동안 교반하고 테트라하이드로 후란에 녹인 1몰의 보란 100㎖를 더 가한다. 교반후 실온에서 하룻밤 동안 방치하고 반응 혼합물을 500g의 얼음에 주가한다. 혼합물을 에테르로 추출하여 추출물을 물로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하여 감압하에서 농축, 밝은 황색의 액체로써 6-페닐헥사놀을 얻는다.

[실시예 47]

6-페닐헥사놀 0-메탄설포네이트의 제조

19.4g의 6-페닐헥사놀(실시예 46에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조)과 500㎖의 디클로로메탄에 녹인(15.1g)의 트리에틸아민의 냉각한(-4℃) 용액의 12.6g의 메탄설포닐 클로라이드를 5분동안에 적가한다.

혼합물을 -10℃에서 30분동안 교반하고 이 용액을 200㎖의 냉수, 200㎖의 냉 10% 염산, 200㎖의 냉포화중탄산소다 및 200㎖의 냉포화 소듐 클로라이드 용액으로 연차적으로 세척한다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압하에서 용매를 제거하며 유상의 6-페닐헥사놀 0-메탄설포네이트을 얻는다.

[실시예 48]

에틸 4-[6-(페닐헥실)아미노] 벤조에이트의 제조

34.9g의 에틸

-아미노벤조에이트, 26.9g의 6-페닐헥사놀 0-메탄설포네이트(실시예 47에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조) 및 200㎖의 헥사메틸포스포르아마이드와 용액을 유욕상 110℃에서 20시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 100㎖의 물로 희석하여 여과한다. 고체를 60㎖의 에탄올-물(1 : 1)로 세척하여 조 에틸 4-(6-페닐헥아아미노) 벤조에이트를 얻는다. 정제하여 융점 69.5°-72.5℃의 결정상의 생성물을 얻는다.

[실시예 49]

2-(2-치에닐)에탄올 0-메탄설포네이트의 제조

12.8g의 2-(2-치에닐) 에탄올, 450㎖의 디클로로메탄 및 20.2g의 트리에틸아민의 혼합물을 -10℃까지 냉각하고 12.8g의 냉 메탄설포닐 클로라이드 30분동안에 적가한다. 1시간동안 교반한 후 혼합물을 300㎖의 냉수, 300㎖의 냉 10% 염산, 300㎖의 냉포화 중탄산소다 및 300㎖의 냉포화 소듐 클로라이드 용액으로 세척한다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 진공하에서 농축하여 유상의 생성물을 얻는다.

[실시예 50]

에틸 4-[2-(2-치에닐) 에틸아미노] 벤조에이트의 제조

33.0g의 에틸

-아미노벤조에이트, 21.8g의 2-(2-치에닐) 에탄올 0-메탄설포네이트(실시예 49에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조) 및 100㎖의 헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 유욕상 125℃에서 16시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고 15㎖의 에탄올 및 150㎖물로 희석한다. 이 혼합물을 에테르로 추출하에 에테르 추출물을 물로 세척 마그네슘 설페이트 상에서 건조하여 진공하에서 농축, 조(組)유를 얻는다.

이유의 시료를 실리카 겔 상에서 크로마토그래프를 행하고, 생성물을 함유하는 분별물을 합쳐서 헥산으로 재결정하여 융점 93°-95℃, 황-황갈색 결정상의 에틸 4-[2-(2-치에닐)에틸아미노] 벤조에이트를 생성한다.

[실시예 51]

4-[2-(2-치에닐)에틸아미노] 안식향산의 제조

29.7g의 조 에틸 4-[2-(2-치에닐)에틸아미노] 벤조에이트, 29g의 포타슘 하이드록사이드 및 200㎖의 95% 에탄올의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 이 용액을 100㎖의 물로 희석하고 농염산으로 pH6으로 조정한다. 혼합물을 냉각하고, 여과하여 고체를 에탄올-물(1 : 1)로 세척, 고체를 얻는다. 이 고체를 200㎖의 에탄올과 함께 가열하고, 여과하여 여액을 농축한다. 정제하여 융점 163°-165의 생성물을 얻는다.

[실시예 52]

-헵틸옥시벤질 알콜의 제조

테트라하이드로 후란에 녹인 1물의 보란 125㎖의 용액을 빙욕에서 냉각하여 여기에 160㎖의 테트라하이드로 후란에 녹인 19.3g의

-헵틸옥시 안식향산을 45분동안에 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 5.5시간동안 교반하고 빙수에 주가하여 30㎖의 농염산을 가한다. 혼합물을 여과하여 고체를 물로 세척, 백색납상의 고체로서 생성물을 얻는다.

[실시예 53]

-헵틸옥시벤질 알콜 0-메탄설포네이트의 제조

17.7g의

-헵틸옥시벤질 알콜(실시예 52에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 16.7㎖의 트리에틸아민 및 380㎖의 건조 디클로로메탄의 혼합물을 -9℃에서 냉각하고 6.81㎖의 메탄설포닐 클로라이드를 5분동안에 적가한다.

혼합물을 -9℃에서 30분간 교반하고 이 용액을 250㎖의 냉수, 200㎖의 냉수, 200㎖의 냉 10% 염산, 250㎖의 냉 포화중탄산소다 및 200㎖의 냉소듐 클로라이드 용액으로 연차적으로 세척한다. 유기층을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압하에서 용매를 제거하여 황색의 유로서 생성물을 얻는다.

[실시예 54]

에틸

-{[

-(헵틸옥시)벤질]아미노} 벤조에이트의 제조

13.5g의

-(헵틸옥시)벤질알콜 0-메탄설포네이트(실시예 53에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 14.9g의 에틸

-아미노벤조에이트 및 50㎖-헥사메틸포스포르아마이드의 혼합물을 120℃에서 24시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 40㎖의 에탄올-물(1 : 1)로 희석하고 냉각한다. 여과하여 조생성물을 얻고 95%의 에탄올 및 에탄올로 재결정하여 융점 111°-113℃의 백색 결정을 얻는다.

[실시예 55]

-{[

-(헵틸옥시)벤질]아미노} 안식향산의 제조

5g의 에틸

-{[

-(헵틸옥시)벤질]아미노} 벤조에이트(실시예 54에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조), 1.51g의 포타슘 하이드록사이드 및 50㎖의 95%의 에탄올의 혼합물을 5시간동안 환류시킨다. 농염산을 가하고 혼합물을 150㎖의 물로 희석한다. 냉각하고 여과하여 결정을 얻고 에탄올로 재결정하여 융점 148°-152.5℃의 백색 결정을 생성한다.

[실시예 56]

-데실벤질 알콜의 제조

테트라하이드로 후란에 녹인 1몰의 보란 69.5㎖를 빙욕에서 냉각하여 여기에 15㎖의 건조 테트라하이드로후란에 녹인 17.2g의

-데실안식향산의 용액을 40분동안 적가한다. 혼합물을 3.5시간 동안 환류시키고, 냉각하고 5㎖의 농염산을 가하여 이 혼합물을 주가한다. 혼합물을 여과하고 고체를 물로 세척하여 백색 결정을 생성한다.

[실시예 57]

-데실벤질 알콜 0-메탄설포네이트의 제조

17.0g의-데실벤질알콜(실시예 56에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조) 및 330㎖의 건조 디클로로메탄에 녹인 14.3㎖의 트리에틸아민의 용액을 -5℃- -9℃까지 냉각하고 5.85㎖의 메탄설포닐 클로라이드를 교반하면서 7분동안에 적가한다. 이 혼합물을 -10℃에서 30분동안 교반하고 나서 250㎖의 냉수 200㎖의 냉 10% 염산, 200㎖의 냉포화 중탄산소다 및 200㎖의 냉 포화소듐 클로라이드 용액으로 연차적으로 세척한다. 추출물을 마그네슘 설페이트 상에서 건조하고 감압하에서 용매를 제거하여 담황색 유를 얻고 방치하여 고화(固化)한다.

[실시예 58]

에틸

-{[(

-데실)벤질]아미노] 벤조에이트의 제조

20.7g의

-데실벤질알콜 0-메탄설포네이트(실시예 57에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조) 및 65㎖의 헥사메틸포스포르아마이드에 녹인 20.5g의 에틸

-아미노벤조에이트의 혼합물을 유욕상 115°-124℃에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 60㎖의 에탄벤-물(1 : 1)로 희석하고, 냉각하고 여과하여 융점 87°-90℃의 크림색 결정을 얻는다.

[실시예 59]

-{[(

-데실)벤질]아미노} 안식향산의 제조

10g의 에틸

-{[(

-데실)벤질]아미노} 벤조에이트(실시예 58에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조) 및 2.84g의 90㎖의 95% 에탄올에 녹인 포타슘 하이드록사이드의 혼합물을 5시간동안 환류시킨다. 농염산을 가하고 혼합물을 100㎖의 물로 희석한다. 여과하여 결정을 얻고 물로 세척하여 조생성물을 얻는다. 에탄올로 재결정하여 융점 135°-136℃의 백색 결정을 얻는다.

[실시예 60]

에틸 4-[2-(α-나프틸) 에틸아미노] 벤조에이트의 제조

4.7g의 2-(α-나프틸)에틸브로마이드 및 50㎖의 헥사메틸포스포르아마이드에 녹인 6.6g의 에틸

-아미노벤조에이트의 용액을 교반하고 110℃에서 16시간동안 가열한다. 혼합물을 냉각하고, 50㎖의 물로 희석하고, 여과하여 조생성물을 얻어 에탄올로 재결정한다. 재결정하여 융점 104°-106, 백색결정상의 에틸 4-[2-(α-나프틸)에틸아미노]벤조에이트를 얻는다.

[실시예 61]

3-(

-클로로페닐)프로판올 0-메실레이트 27.6g의 3-(

-클로로페닐)프로피온산을 50㎖의 건조 테트라하이드로 후란에 녹인 용액을 빙욕에서 냉각한 테트라하이드로 후란에 녹인 1몰의 보란 180㎖에 적가한다. 적가한후 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 1ℓ의 빙수에 주가한다. 혼합물을 에테르로 추출하고 에테르추출물을 농축하여 27g의 생성물을 얻는다. 이 생성물을 600㎖의 디클로로메탄에 녹이고 30.3g의 트리에틸아민을 가한다. 이 냉각한 용액(-8℃)에 19.0g의 메탄설포네이트를 1시간 동안에 적가한다. 30분교반 후 이 용액을 다음의 냉용액 400㎖씩으로 세척한다.

10%염산, 포화 중탄산 소다 및 포화소듐 클라로이드 유기층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고 농축하여 35g의 3-(

-클로로페닐)프로판올 0-메실레이트를 얻는다.

[실시예 62]

에틸 4-[3-(

-클로로페닐)프로필아미노]벤조에이트

49.5g의 에틸 4-아미노벤조에이트, 100㎖의 헥사메틸포스포르아마이드에 녹인 34.9g의 3-(

-클로로페닐)프로판올 0-메실레이트의 용액을 125°-130℃에서 16시간동안 가열한다. 이 용액을 50㎖의 테트라하이드로 후란 및 150㎖의 물로 희석한다.

냉각, 여과하여 결정을 얻고 물로 세척하고, 에탄올로 재결정하여 28.3g의 밝은 황색결정을 얻는다.

재결정을 하여 융점 122°-124℃의 결정상의 생성물을 얻는다.

[실시예 63]

4-[3-(

-클로로페닐)프로필아미노] 안식향산

16.3g의 에틸 4-[3-(

-클로로페닐)프로필아미노] 벤조에이트, 16.3g의 포타슘 하이드록사이드 및 200㎖의 95%에탄올의 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 혼합물을 100㎖의 물로 희석하고 농염산으로 pH6한다.

냉각, 여과하여 15g의 백색 결정을 얻는다. 에탄올로 재결정하여 융점 191°-192℃의 백색 결정 8.6g을 생성한다.

[실시예 64]

4-[3-(4-클로로페닐)프로필] 아미노벤조에이트

40.3g (0.139몰)의 4-[3-(4-클로로페닐) 프로필] 아미노안식향산, 6.23g (0.156몰)의 소듐 하이드록사이드 및 400㎖의 무수 에탄올의 용액을 끓을때까지 가열했다. 현탁된 고체가 용해되도록 충분한 물을 가했다(12㎖). 용액을 실온까지 냉각하고, 여과하여 결정을 심어준다. 21.6g의 첫번째 산물은 여과한후 진공건조하여 분리했다. 모액을 원용량의 반이 될때까지 연속적으로 증발 농축하고, 냉각, 여과하여 결정을 심어서 총 38.1g (0.122몰 88%)의 소듐염을 생성함으로써 3개의 생성물을 더 분리했다.

분석을 위해서 시료를 무수 알콜로 두번이상 결정화했다. 시료는 확실한 융점을 가지지는 않았으나, 넓은 범위에서 걸쳐 변색되었으며, 360°에서 개스 전개에 의해 신속히 분해되었다.

진공상태의 P₂O₅상에서 건조된 시료는 물을 함유하지 않는 것으로 분석되었으나, 시료는 대기중의 물을 신속히 흡수했다.

[실시예 65]

4-[3-(

-클로로페닐) 프로필아미노] 안식향산

0.2몰의 4-아미노벤조니트릴 및 50㎖의 헥사메틸포스 포르아마이드에 녹인 0.1몰의 3-(P-클로로페닐)프로판올 0-메탄설포네이트의 용액을 125℃에서 16시간 동안 가열했다. 생성물을 분리하고 95%에탄올에 녹인 포타슘 하이드록사이드로 가수분해 했다. 이 혼합물을 물로 희석하고 농염산으로 산성화했다. 이 혼합물을 냉각하고, 여과하여 고체를 물로 세척, 작은 결정상의 4-[3-(P-클로로페닐)프로필아미노안식향산을 얻었다. 재결정으로 정제하여 융점 192°-193℃의 백색결정으로 생성물을 얻었다.

[실시예 66]

4-[3-(

-클로로페닐)프로필아미노]안식향산

0.2몰의 에틸 P(N-아세틸아미노)벤조에이트를 75㎖의 헥사메틸포스포르아마이드에 녹인 용액을 냉각하여 0.2몰의 소듐 하이드라이드를 가했다. 이 혼합물에 0.2몰의 3-(

-클로로페닐)프로판올 0-메탄설포네이트를 가했다. 이 혼합물 100℃에서 18시간동안 가열했다. 생성물을 분리하고 95% 에탄올에 녹인 포티슘 하이드록사이드와 함께 혼합하고 혼합물을 4시간동안 환류시킴으로써 가수분해했다. 이 혼합물을 물로 희석하고 농염산으로 산성화했다. 냉각 및 여과하여 백색 결정상의 4-[3-(

-클로로페닐)프로필아미노] 안식향산.

본 발명의 화합물은 포유동물, 특히 온혈동물에서 혈지질저하 활성을 나타낸다. 혈지질저하 활성은 다음과 같이 동물실험에 의해 측정된다. 본 화합물을 규정식중에서 혼합하여 경구로 카월스 팜스의 CFE 종 4-6마리의 숫쥐 군들이 투여했다.

6-8마리의 쥐의 대조군을 규정식만으로 사육했다. 시험군들은 규정식에 본 화합물을 지지된 중량 퍼센트 만큼 더해서 사육했다. 6일 후 혈장스테롤 농도의 치료는 (1)검화 및 추출법 및 비색정량에 따라서 축정하든가 또는 (2) 전체방법을 자동 기계 분석기를 사용하기에 적절하도록 수정하여 추출법에 의해서 측정한다.

혈장트릴글리세라이드는 자동조작에 의해 정량되었다. 이 시험에서 혈장 스테롤 농도를 대조군 보다 15% 또는 그 이하로 저하시키거나 그리고/또는 트리글리세라이드 농도를 대조군보다 25% 또는 그 이하로 저하시키면 그 화합물은 혈지질 저하활성을 가진것으로 간주된다.

표 1은 본 발명을 대표하는 화합물 및 투약기간 1주일후에 그들이 혈장스테롤과 트리글리세라이드를 저하시키는 정도를 나타낸다.

[표 1]

1. 결과 15 및 52는 4주 연구하여 얻어진 것임.

본 발명의 화합물은 1일 약 0.5mg/kg 체중 약 40mg/kg 체중 범위의 양을 투여할때 혈지질지하제로서 유용하다. 지적결과를 나타내기 위한 바람직한 용량 식이법은 1일 약 2mg/kg 체중-29mg/kg체중이다.

그러므로 약 70kg의 기체에 사용하기 위한 일용량은 약 35mg-2.8g이며 바람직한 양은 약 140mg-약 2.0g이다.

본 발명의 활성의 화합물은 예를들어 불활성의 희석제 또는 동화될 수 있는 식용 캐리어와 함께 경구투여 하거나 또는 정제로 압착하거나, 또는 규정 식중에 음식물과 함께 집어 넣을 수 있다. 치료적인 경구투여를 위해서 본 발명의 활성 화합물은 부형제를 넣어서 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭실제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼, 츄잉검등의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 조성물 및 제제중의 펴센트는 물론 변화될 수있으며 편리하게는 단위에 대해 중량으로 약 5%-75% 또는 그 이상으로 한다. 그러한 치료학적으로 유용한 조성물 또는 제제중의 활성 화합물의 양은 적절한 용량이 얻어질 수 있도록 되어 있다.

바람직한 조성물 및 제제는 경우 용량단위 형이 10mg-500mg의 활성 화합물을 함유하도록 하는 것이 좋다.

정제, 트로키제, 환제, 캡슐제 등은 또한 다음과 같은 것을 함유한다. 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수전분 및 젤라틴과 같은 결합제 ; 디칼슘포스페이트 같은 부형제 ; 옥수수전분, 감자전분, 알긴 산등과 같은 붕해제 ; 마그네슘 스테아레이트 같은 윤활제 ; 그리고 서당, 유당 및 삭카린 같은 감미제 또 방향제를 첨가할 수 있다. 용량단위 형이 캡슐일때는 위의 형태의 물질에 첨가해서 지방유 같은 액체 캐리어를 함유할 수 있다. 제피나 그 밖에 다른 방법으로 용량 단위의 물리적 형태를 변화시키기 위한 여러가지 다른 물질이 존재할 수 있다. 예를들어 정제, 환제 또는 캡슐은 셀락, 서당 또는 양쪽다로 제피될 수 있다. 시럽 또는 엘릭실제는 활성 화합물, 감미제로써 서당, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤류, 염료 및 버찌나 오렌지 향 같은 방향제를 함유할 수 있다. 용량 단위형을 제조하기 위해 사용되는 물질들은 약제학적으로 순수하며 사용양에서 실질적으로 무독하여야 한다. 또한 활성 성분들을 지속성 유리제제속에 집어 넣을 수 있다.

Claims (1)

1. 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음과 같은 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   위식에서 R₁은 수소, 저급알킬, 벤질, 디저급알킬아미노에틸 및 저급알콕시에틸기중에서 선택되며 ; R₂는 아릴 및 치환된 알릴기에서 선택되고,

   A는 n=1-16인 CnH₂n기(n=1 또는 2일때 R₂는 페닐, 모노메톡시페닐 또는 디메톡시페닐이어서는 안되며 n=3이고 R₁이 수소일때 R₂는 치환된 아릴이어야하는 조건부로) 및 n=3-16인 CnH₂n-2기에서 선택되며 ; 그것의 제약상 가능한 염류 ; 그리고 R₁이 수소일때 그것의 알칼리 금속 또는 유기염기 카르복실산 염류

   

   위식에서 R₂및 A는 위에서 규정한바와 같고 Z는 -CH₂XN-COX이며 X는 할로겐, 하이드록시, 알킬 또는 아릴설포네이트 에스테르, 트리알킬모늄, 에폭사이드 또는 에피설파이드(인접탄소 원자와 함께 조합하여), 또는 수소 (n이 CH₂X일때는 제외)이다.

   

   위식에서 B는 아미노, 아릴아미노, 또는 그것으로 전환될 수 있는 기이며 Y는 카르복실 또는 그것으로 전환될 수 있는 기, 또는 Y가 수소일때는 카르복실기 또는 그것으로 전환될 수 있는기가 최종 단계에서 유도될 수 있는 조건하의 수소이며; X가 할로겐 일때는 이것은 B와 상호교환될 수 있다.