JPH06172275A - ヘテロ酢酸誘導体 - Google Patents

ヘテロ酢酸誘導体

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JPH06172275A
JPH06172275A JP5179177A JP17917793A JPH06172275A JP H06172275 A JPH06172275 A JP H06172275A JP 5179177 A JP5179177 A JP 5179177A JP 17917793 A JP17917793 A JP 17917793A JP H06172275 A JPH06172275 A JP H06172275A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 高コレステロール血症低下剤として利用でき
るヘテロ酢酸誘導体の提供を目的とする。 【構成】 以下の式(I): 【化１】 により表される化合物; および医薬として許容されるそ
れらの塩であって、典型的には、N-[3,5- ジメチル-4-
(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニ
ル]-オキサミン酸、または、N-[4-[3'-[(4- フルオロフ
ェニル)-ヒドロキシメチル]-4'- ヒドロキシフェノキ
シ]-3,5-ジメチルフェニル] オキサミン酸エチルにより
構成される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の要約 本発明は、本明細書で定義するヘテロ酢酸であって、脂
質低下能のある剤として特に有用なもの、それらの調製
方法、上記化合物を含んで成る医薬組成物、そして、上
記化合物または上記化合物を含んで成る医薬組成物の投
与による、哺乳類での高脂血症、特に高コレステロール
血症および関連症状の治療方法に関する。
【０００２】本発明の化合物は、循環からのコレステロ
ールの浄化、特に、低比重リポ蛋白(LDL) の形態でのコ
レステロールの浄化を増強する選択的甲状腺擬症脂血症
低下剤である。それらは、とりわけ、哺乳類での肝性LD
L レセプタの機能をアップレギュレート（増加）する。
したがって、この発明の化合物は、哺乳類での総コレス
テロール血漿レベルの低下に、特にLDL-コレステロール
の低下に第一義的に有用である。したがって、高脂血症
および高リポ蛋白症血症が関係する心臓血管の閉塞症
状、例えば、哺乳類でのアテローム性動脈硬化症および
冠状動脈血栓症（心筋梗塞）の予防および／または治療
に有用であることが期待される。
【０００３】発明の詳細な記述 より具体的には、本発明は、次の式(I) ：
【化９】 〔式中、R が、水素、ヒドロキシ、エステル化されたヒ
ドロキシまたはエーテル化されたヒドロキシであり；R1
が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級ア
ルキルであり；R2が、水素、ハロゲン、トリフルオロメ
チルまたは低級アルキルであり；R3が、ハロゲン、トリ
フルオロメチル、低級アルキル、アリール、アリール-
低級アルキル、シクロアルキルもしくはシクロアルキル
- 低級アルキルであり；またはR3は、次の基：
【化１０】 （式中、R8が、水素、低級アルキル、アリール、シクロ
アルキル、アリール- 低級アルキルまたはシクロアルキ
ル- 低級アルキルであり；R9が、ヒドロキシもしくはア
シルオキシであり；R10 が、水素または低級アルキルを
表し；またはR9とR10 が、一緒になって、オキソを表
す）であり；R4が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたは低級アルキルであり；X が、-NR7であり；W
が、O または Sであり；R5とR6が、一緒になって、オキ
ソを表し；R7が、水素または低級アルキルを表し；Z
が、カルボキシル、医薬として許容されるエステルとし
てのもしくは医薬として許容されるアミドとして誘導体
化されたカルボキシルを表す〕により表される化合物；
および医薬として許容されるそれらの塩に関する。
【０００４】発明の具体的な態様は、式(I) の化合物で
あって、式中、 (a) R が、 4'-位に位置し; R1およびR2が、 3および 5
- 位に位置し、そしてR3およびR4が、 3' および 5'-位
に位置し; (b) W が、 Oを表し; (c) R4が、水素であり; (d) R が、ヒドロキシ、エステル化されたヒドロキシま
たはエーテル化されたヒドロキシであり; (e) Z が、カルボキシルまたは医薬として許容されるエ
ステルとしてのエステル化されたカルボキシルであり; (f) R3が、次の基：
【化１１】 、低級アルキル、アリール- 低級アルキル、もしくはシ
クロアルキル- 低級アルキルを表す；である化合物に関
する。
【０００５】発明の好ましい態様は、次の式(II)：
【化１２】 〔式中、R が、ヒドロキシ、エステル化されたヒドロキ
シもしくはエーテル化されたヒドロキシであり；R1とR2
が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルま
たはC1-C3 アルキルを表し；R3が、低級アルキル、低級
アルカノイル、ヒドロキシ- 低級アルキル、カルボサイ
クリックアリールメチル、カルボサイクリックアロイル
またはカルボサイクリックアリール- ヒドロキシメチル
を表し；R5およびR6が、共にオキソを表し；R7が、水素
または低級アルキルを表し；そして、Z が、カルボキシ
ルまたは医薬として許容されるエステルもしくはアミド
の形態として誘導体化されたカルボキシルを表す〕によ
り表される化合物；および医薬として許容されるそれら
の塩に関する。
【０００６】発明のより好ましい態様は、次の式(III)
：
【化１３】 〔式中、R が、ヒドロキシ、エステル化されたヒドロキ
シまたはエーテル化されたヒドロキシであり；R1が、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-C3アルキ
ルを表し；R2が、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは
C1-C3 アルキルを表し；R3は、低級アルキル、カルボサ
イクリックアロイル、カルボサイクリックアリールメチ
ルまたはカルボサイクリックアリール- ヒドロキシメチ
ルを表し；R7が、水素または低級アルキルを表し；Z
が、カルボキシルまたは医薬として許容されるエステル
もしくはアミドとして誘導体化されたカルボキシルを表
す。〕により表される化合物；および医薬として許容さ
れるそれらの塩に関する。
【０００７】有利には、Z は、カルボキシルまたは医薬
として許容されるエステルとしてエステル化されたカル
ボキシルを表し、好ましくは、Z は、低級アルコキシカ
ルボニル、例えば、C1-C4-アルコキシ- カルボニルを表
す。
【０００８】上記の式(III) の化合物であって、式中、
R が、ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アル
コキシまたはテトラヒドロピラニルオキシであり；R1と
R2が、有利には同じものであり、そして、ハロゲンまた
はC1-C3-アルキルを表し；R3が、C1-C3-アルキルまたは
モノサイクリックカルボサイクリックアリールメチルを
表し；R7が、水素またはC1-C2-アルキルであり；Z が、
カルボキシルまたは医薬として許容されるエステルもし
くはアミドとして誘導体化されたカルボキシルである化
合物；および医薬として許容されるそれらの塩が好まれ
る。
【０００９】さらに好まれる態様は、式(III) の化合物
であって、式中、R が、ヒドロキシ、低級アルカノイル
オキシ、低級アルコキシまたはテトラヒドロピラニルオ
キシであり；R1とR2が、有利には同じものであり、そし
て、ハロゲンまたはC1-C3-アルキルを表し；R3が、カル
ボサイクリックアロイルまたはカルボサイクリックアリ
ール- ヒドロキシメチルであり；R7が、水素またはC1-C
2-アルキルであり；Zが、カルボキシルまたは医薬とし
て許容されるエステルもしくはアミドとして誘導体化さ
れたカルボキシルである化合物；および医薬として許容
されるそれらの塩に関する。
【００１０】上記の式(III) の化合物であって、式中、
R が、ヒドロキシであり；R1とR2は、有利には、同じで
あり、そして、塩素またはメチルを表し；R3が、イソプ
ロピル、ベンジル、またはハロゲンにより、低級アルキ
ルにより、低級アルコキシによりもしくはトリフルオロ
メチルにより置換されたベンジルであり；R7は、水素で
あり；Z が、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボ
ニルである化合物；および医薬として許容されるそれら
の塩がさらに好まれる。
【００１１】式(III) の化合物であって、式中、R が、
ヒドロキシであり；R1とR2は、同じであり、そして、C1
-C3-アルキル、例えばメチル、またはハロゲン、例えば
塩素もしくは臭素を表し；R3が、(a) フェニル- ヒドロ
キシメチルまたはフェニル上でハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルにより
置換されたフェニル- ヒドロキシメチル；または(b) ベ
ンジルまたはハロゲンにより、低級アルキルにより、低
級アルコキシによりもしくはトリフルオロメチルにより
置換されたベンジル；または(c) C1-C3-アルキル、例え
ばイソプロピルを表し；R7が、水素であり；そして、Z
が、カルボキシまたはC1-C4-アルコキシ-カルボニルで
ある化合物；および医薬として許容されるそれらの塩が
特に好まれる。
【００１２】式(III) の化合物であって、式中、R が、
ヒドロキシであり；R1とR2は、同じであり、そして、C1
-C3-アルキル、例えばメチル、またはハロゲン、例えば
塩素もしくは臭素を表し；R3が、(a) フェニル上でハロ
ゲン、例えばフッ素もしくは塩素により置換されたフェ
ニル- ヒドロキシメチル；または(b) ハロゲン、例えば
フッ素もしくは塩素により置換されたベンジル；または
(c) C1-C3-アルキル、例えばイソプロピルを表し；R
7が、水素であり；そして、Z が、カルボキシまたはC1-
C4-アルコキシ- カルボニルである化合物；および医薬
として許容されるそれらの塩が特に好まれる。
【００１３】式(III) の化合物であって、式中、R が、
ヒドロキシであり；R1とR2は、同じであり、そして、塩
素またはメチルを表し；R3が、フェニル- ヒドロキシメ
チルまたはフェニル上でハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシもしくはトリフルオロメチルにより置換され
たフェニル- ヒドロキシメチルであり；R7が、水素であ
り；Z が、カルボキシルまたは低級アルコキシカルボニ
ルである化合物；および医薬として許容されるそれらの
塩が特に好まれる。
【００１４】式(III) の化合物であって、式中、R が、
ヒドロキシであり；R1とR2は、同じであり、そして、C1
-C3-アルキル、例えばメチル、またはハロゲン、例えば
塩素もしくは臭素を表し；R3が、(a) 4-ハロ- フェニル
- ヒドロキシメチル、ここでハロは、特にフッ素もしく
は塩素を表す；または(b)C1-C3- アルキル、特にイソプ
ロピルであり；R7が、水素であり；そして、Z が、カル
ボキシまたはC1-C4-アルコキシ- カルボニルである化合
物；および医薬として許容されるそれらの塩が特に好ま
れる。
【００１５】１もしくはそれより多くの不斉中心をもつ
本発明の特定の化合物は、ラセミ体、エナンシオマーお
よびそれらの混合物として存在することができ、それら
の全てが、本発明の範囲内にある。本明細書で使用され
た定義は、特にことわらない限り、本発明中で、以下の
意味をもつ。
【００１６】アリールは、カルボサイクリックまたはヘ
テロサイクリックアリールを表す。カルボサイクリック
アリールは、場合により置換されたフェニル、または場
合により置換されたナフチルを表す。場合により置換さ
れたフェニルは、好ましくはフェニル、または１〜３置
換基で、例えば有利には、低級アルキル、ヒドロキシ、
低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、
シアノ、トリフルオロメチル、低級アルカノイルアミノ
もしくは低級アルコキシカルボニルで置換されたフェニ
ルを表す。場合により置換されたナフチルは、1-もしく
は2-ナフチル、または、好ましくは、低級アルキル、低
級アルコキシもしくはハロゲンで置換された1-もしくは
2-ナフチルを表す。ヘテロサイクリックアリールは、好
ましくはモノサイクリックヘテロサイクリックアリー
ル、例えば、場合により置換されたチエニル、フラニ
ル、ピリジル、ピロリルもしくはN-低級アルキルピロリ
ルを表す。
【００１７】場合により置換されたフラニルは、2-もし
くは3-フラニル、または、好ましくは低級アルキルで置
換された2-もしくは3-フラニルを表す。場合により置換
されたピリジルは、2-、3-もしくは4-ピリジル、また
は、好ましくは低級アルキルもしくはハロゲンで置換さ
れた2-、3-もしくは4-ピリジルを表す。場合により置換
されたチエニルは、2-もしくは3-チエニル、または、好
ましくは低級アルキルで置換された2-もしくは3-チエニ
ルを表す。場合により置換されたピロリルまたはN-低級
アルキルピロリルは、それぞれ、2-もしくは3-ピロリル
またはN-低級アルキル-2- もしくは-3- ピロリルを表
し、あるいは、それぞれ、好ましくは低級アルキルで置
換された2-もしくは3-ピロリルまたはN-低級アルキル-2
- もしくは-3- ピロリルを表す。
【００１８】アリル- 低級等としてのアリールは、好ま
しくは、フェニル、または1 もしくは2 の低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級アルカノイルオ
キシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、低級ア
ルカノイルアミノもしくは低級アルコキシカルボニルで
置換されたフェニルである。アリール- 低級アルキル
は、有利には、ベンジル、または、場合によって、1も
しくは2 の低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、低級アルカノイルオキシ、ハロゲンもしくはトリフ
ルオロメチルで置換されたフェネチルである。エステル
化されたヒドロキシは、アシルオキシ、例えば有機カル
ボキシル酸、好ましくは、低級アルカノイルオキシ、ア
ロイルオキシ、またはアリール- 低級アルカノイルオキ
シ; 例えば 3,7,12(3 α,5β,7α,12 α)-トリヒドロキ
シ- コラン-24-オイルオキシ( コラン酸から誘導され
た）等を表す。エーテル化されたヒドロキシは、好まし
くは、低級アルコキシ、低級アルケニルオキシ、C5-C7-
シクロアルキルオキシ、カルボサイクリックアリール-
低級アルコキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、C5-C7-
シクロアルキル- 低級アルコキシ等を表す。
【００１９】医薬として許容されるエステルとしての誘
導されたカルボキシルは、エステル化されたカルボキシ
ル、有利には、ソルボリシスによりまたは生理学的条件
下で遊離のカルボキシル酸に変換することができるプロ
ドラッグのエステル、例えば、好ましくは、低級アルコ
キシカルボニルであって；
【００２０】（アミノ、アシルアミノ、モノ- もしくは
ジ- 低級アルキルアミノ)-低級アルコキシカルボニル；
カルボキシ- 低級アルコキシカルボニル、例えば、アル
ファ- カルボキシ- 低級アルコキシカルボニル；低級ア
ルコキシカルボニル- 低級アルコキシカルボニル、例え
ば、アルファ- 低級アルコキシカルボニル- 低級アルコ
キシカルボニル;α-(ジ- 低級アルキルアミノ、アミ
ノ、モノ- 低級アルキルアミノ、モルフォリノ、ピペリ
ジノ、ピロリジノ、1-低級アルキル- ピペラジノ)-カル
ボニル- 低級アルコキシカルボニル;カルボサイクリッ
ク、またはヘテロサイクリックアリール- 低級アルコキ
シカルボニル、好ましくは、場合により( ハロ、低級ア
ルキルもしくは低級アルコキシ)-で置換されたベンジル
オキシカルボニル、またはピリジルメトキシカルボニ
ル;
【００２１】1-( ヒドロキシ、低級アルカノイルオキシ
もしくは低級アルコキシ)-低級アルコキシカルボニル、
例えば、ピバロイルオキシメトキシカルボニル;( ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシもしくは低級アルコキ
シ)-低級アルコキシメトキシカルボニル;1-( 低級アル
コキシカルボニルオキシ)-低級アルコキシカルボニル;5
-インダニルオキシカルボニル;3-フタリドキシカルボニ
ルおよび( 低級アルキル、低級アルコキシもしくはハ
ロ)-で置換された3-フタリドキシカルボニル;ヒドロキ
シ基が遊離である、あるいは、ケタール、例えば、低級
アルキリデン、ベンジリデンまたは5-もしくは6-員環の
シクロアルキリデン誘導体の形態で保護されているジヒ
ドロキシプロピルオキシカルボニルである、有利には、
(2,2- ジメチル-1,3- ジオキソラン-4- イル)-メトキシ
カルボニルであるジヒドロキシプロピルオキシカルボニ
ル; のような低級アルコキシカルボニルである。
【００２２】医薬として許容されるプロドラッグのエス
テルとして誘導されたカルボキシルは、最も有利には、
C1-C4-アルコキシカルボニル、場合によりフェニル上で
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロもしくはトリフル
オロメチルにより置換されたベンジルオキシカルボニ
ル、1-(C2-C4- アルカノイルオキシ)-エトキシカルボニ
ル、(2,2- ジメチル-1,3- ジオキソラン-4- イル)-メト
キシカルボニル、5-インダニルオキシカルボニル、1-(C
1-C4- アルコキシカルボニルオキシ)-エトキシカルボニ
ル、または3-ピリジルメトキシカルボニルを表す。医薬
として許容されるプロドラッグのエステルとして特に好
まれるものは、C1-C4-アルコキシカルボニル、例えば、
メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルである。
【００２３】医薬として許容されるアミドとして誘導さ
れたカルボニルは、好ましくは、カルバモイル、または
N-置換されたカルバモイル、有利には[ 低級アルキルア
ミノ、アリールアミノ、ジ- 低級アルキルアミノ、モル
フォリノ、N-低級アルキルピペラジノ、ピロリジノ、ピ
ペリジノ、( アミノもしくはアシルアミノ)-低級アルキ
ルアミノもしくはアリール- 低級アルキルアミノ]-カル
ボニルを表す。有機の基または化合物に関して本明細書
中に記載された用語" 低級" は、それぞれ、7 以下、好
ましくは4 以上であるもの、および、有利には1 もしく
は2 の炭素原子のものを定義する。このようなものは、
直鎖または枝鎖であろう。
【００２４】低級アルキル基は、好ましくは、1-4 個の
炭素原子を含み、そして、例えばエチル、プロピル、ブ
チルまたは有利にはメチルを表す。低級アルコキシ基
は、好ましくは、1-4 個の炭素原子を含み、そして、例
えばメトキシ、プロポキシ、イソプロポキシもしくは有
利にはエトキシを表す。シクロアルキルは、飽和環状炭
化水素基、好ましくは、C5-C7-シクロアルキルを表し、
そして、有利には、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ルである。シクロアルキル- 低級アルキルは、好ましく
は、1-もしくは2-( シクロペンチルもしくはシクロヘキ
シル) エチル、1-,2- もしくは3-( シクロペンチルもし
くはシクロヘキシル) プロピル、または1-,2-,3-もしく
は4-( シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)-ブチル
を表す。シクロアルコキシは、飽和環状炭化水素基、好
ましくは、C5-C7-シクロアルコキシを表し、そして、有
利には、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオ
キシである。シクロアルキル- 低級アルコキシは、好ま
しくは、C5-C7-シクロアルキルC1-C 4-アルコキシを表
し、そして、有利には、シクロペンチルメトキシまたは
シクロヘキシルメトキシである。
【００２５】低級アルケニルオキシは、好ましくはアリ
ルオキシを表す。低級アルキルアミノは、低級アルキル
部分に、好ましくは、1-4 個の炭素原子を含み、そし
て、例えば、N-メチルアミノ、N-エチルアミノ、N-プロ
ピルアミノおよびN-ブチルアミノ、そして有利にはN-エ
チルアミノを表す。ジ- 低級アルキルアミノは、それぞ
れの低級アルキル部分に、好ましくは、1-4 個の炭素原
子を含み、そして、例えば、N,N-ジメチルアミノ、N-メ
チル-N- エチルアミノおよび有利にはN,N-ジエチルアミ
ノを表す。低級アルコキシカルボニルは、好ましくは、
アルコキシ部分に1 から4 個の炭素原子を含み、そし
て、例えば、メトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニルまたは有利にはエトキシ
カルボニルを表す。
【００２６】ヒドロキシ- 低級アルキルは、好ましくヒ
ドロキシメチルである。ハロゲン（ハロ) は、好ましく
は、フッ素もしくは塩素を表すが、さらに臭素もしくは
ヨードであることもある。低級アルカノイルは、好まし
くは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、もしくはピ
バロイルである。低級アルカノイルオキシは、好ましく
は、アセトキシ、ピバロイルオキシもしくはプロピオニ
ルオキシである。アシルアミノは、好ましくは、低級ア
ルカノイルアミノ、アロイルアミノ、もしくはアルコキ
シカルボニルアミノ例えばベンジルオキシカルボニルア
ミノを表す。低級アルカノイルアミノは、好ましくは、
アセトアミドもしくはプロピオナミドである。
【００２７】アロイルは、好ましくは、ベンゾイル、ま
たはベンゼン環上で、低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲンもしくはトリフルオロメチルにより置換された
ベンゾイルである。アシルは、好ましくは、低級アルカ
ノイル、カルボサイクリックアリール- 低級アルカノイ
ルまたはカルボサイクリックアロイルを表す。
【００２８】医薬として許容される塩は、本発明の塩基
性化合物に医薬として許容される酸を添加してできた
塩、または、本発明の酸性化合物と医薬として許容され
る塩基とから生じた塩のどちらかである。本発明の塩基
性化合物からの、医薬として許容される塩は、酸添加塩
であって、好ましくは、治療上許容される無機または有
機酸、例えば強鉱酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸；脂肪族もしくは芳香
族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒
石酸、グルコン酸、クエン酸、マレイン酸、フマール
酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、安息香酸、パモ酸(pam
oic acid) 、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、1,2-エタンジ
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン
酸もしくはナフタレンスルホン酸; またはアスコルビン
酸の添加塩である。
【００２９】本発明の酸性化合物からの医薬として許容
される塩、例えばカルボキシル基をもつ塩は、医薬とし
て許容される塩基と共に形成された塩、例えばアルカリ
金属塩( 例えば、ナトリウム、カリウム塩) 、アルカリ
土類金属塩( 例えば、マグネシウム、カルシウム塩) 、
アミン塩( 例えば、エタノールアミン、ジエタノールア
ミン、トリエタノールアミン、トロメタミン塩) であ
る。本発明の新規化合物は、価値のある薬理学的性質を
もつ。それらは、哺乳類での血漿中コレステロールレベ
ルを低下させる、薬理学的に効力のある脂質低下剤であ
る。本発明の化合物は、LDL レセプタ活性のアップレグ
レーション、および循環からのLDL-コレステロール浄化
の増強を表すトリヨードサイロニン(T3)核レセプタへの
結合能力を示す。本発明の化合物は、したがって、哺乳
類での、総コレステロールおよびLDL-コレステロールの
血漿レベルを低下させることにより、高コレステロール
血症が関係している心筋梗塞症を治療および予防するた
めの、高コレステロール血症低下剤として特に有効であ
る。本発明は、さらに、薬剤、特に、総コレステロール
およびLDL-コレステロールの血漿レベルを低下させるこ
とにより、高コレステロール血症が関係している心筋梗
塞症を治療および予防するのための薬剤の調製におけ
る、本発明に記載の化合物の使用に関する。この中に
は、商業的包装形態での活性物質の工業的調製も含まれ
る。
【００３０】先に引用された性質は、インビトロおよび
インビボにおいて、有利には、哺乳類、例えばマウス、
ラット、犬、猿、または、それらの摘出された器官、組
織および調製物を使用して証明することができる。上記
の化合物は、インビトロにおいて溶液、例えば、好まし
くは水溶液の形態で、そして、インビボにおいて経腸的
に、非経口的に、有利には、静脈中に、例えば懸濁液も
しくは水溶液として、使用され得る。インビトロにおけ
る投与量は、約 10 -7モルから 10 -11 モル濃度の間の
範囲になるであろう。インビボにおける投与量は、投与
の経路に依存し、約 0.1 から 300 マイクログラム/K
g の間、好ましくは、約 0.5から 100マイクログラム/K
g の間、有利には、約 1から 100 マイクログラム/Kg
の間の範囲になるであろう。
【００３１】インビトロにおける T3 核レセプタへの結
合は、以下のように測定された:ラット肝臓の核および
形質膜の調製物は、Emmelot 他(Methods in Enzymology
31:75,Part A,1974) に記載されたように、僅かな変更
伴って、分別遠心法によって、Sprague-Dawley(CD)ラッ
ト(Charles River Labs.) から得られる。その275 x g
ペレットから得られた核画分は、Spindler他(J.Biol.Ch
em.250:4118,1975) に概して記載されたように、さらに
精製された。
【００３２】新規のテスト化合物は、Spindler他(J.Bio
l.Chem.250:4118,1975) の方法により、核への結合に関
して分析された。核は、22℃で、[125I]-L- トリヨード
サイロニン(L-T3) 0.3 nM と共にインキュベートされ
る。核および放射性L-T3へ添加する、テスト化合物の各
種濃度または非放射性L-T3 3 uM のいずれかを含む試験
管で、並列的インキュベーションが行われる。後者は、
非特異的結合の測定として使用される。核へ結合した放
射能は、反応混合物の 7分間 800 x gでの遠心分離、そ
して得られたペレットの洗浄により決定される。特異的
に結合した[125I]-L-T3 の量は、非特異的に結合した量
( 過剰(3μM)の非放射性L-T3と共にインキュベーション
された核のペレットに含まれる放射能) を引くことによ
り決定される。[125I]-L-T3 の特異的結合を 50 ％阻害
するテスト化合物の濃度(IC50)は、テスト化合物の各種
濃度に対する特異的結合[125I]-L-T3 の逆数プロットか
ら図により決定される。
【００３３】コレステロール低下活性は、ラットにおい
て、以下のように測定される。雄のSprague-Dawleyラッ
ト(230-250 g)(Taconic Farms)は、事前の 2週間および
7-日間の処置期間の間、水および高コレステロールの食
事(1.5 %コレステロールおよび 0.5 % のコール酸) の
自由摂取により維持される。動物群は、媒体単独で、ま
たはテスト化合物と共に、7 日間連続して、経口的に、
胃管による強制栄養法により処理される。最後の投与の
後、動物は18時間断食され、そして血液が採集される。
総コレステロールの測定、並びにLDL およびHDL コレス
テロール濃度のための血漿を用意するため、血液サンプ
ルが、10分間、2500rpm で遠心分離される。HDL 価は、
LDL/VLDL沈殿(Warnick and Albers,1978) の後、決定さ
れる。全サンプルが、診断試薬キット(Sigma Chemical
Co.,St.Louis,MO)で、コレステロールについて、酵素を
使い分析される。この分析は、Bio-Mek 自動ワークステ
ーションで実行される。LDL/VLDL画分は、以下の方法
で、沈殿させられる。
【００３４】0.35 ml の血漿が、2M 塩化マグネシウム
12 μl 、ヘパリンナトリウム(Porcine Intestinal,50
00 units/ml) 11.2 μl 、および正常食塩水 8.3μl が
加えられるEppendorf 試験管に等分される。このサンプ
ルは、掻き混ぜられ(vortexed)、そして、15分間、氷の
上に置かれ、次に、4 ℃で10分間、1300rpm で遠心分離
され、そして、上清が、酵素を使用してコレステロール
について分析される。そのHDL コレステロール濃度は、
希釈のため、上清コレステロールの価に 1.09を掛ける
ことによって調整さる。LDL/VLDLコレステロール価は、
総コレステロールからHDL コレステロールを引くことに
より得られる。
【００３５】コレステロール低下活性は、通常の食事で
飼養された正常コレステロール血症の犬においても、上
記の方法により、5 日間、経口によりるテスト化合物の
投与により、評価され得るし; 正常脂血症のcynomolgus
猿においても評価され得る。本発明の例証としては、N-
[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピルフ
ェノキシ)-フェニル] オキサミン酸は、T3核レセプタ結
合分析で、約 0.2 nM のIC50を示す。さらに、上記の化
合物は、ラットでは約 20 マイクログラム( μg)/Kg p.
o.、そして、犬では約 30 μg/Kg p.o. の1 日の投与量
で、血漿中のコレステロールを有意に低下させる。さら
なる例証としては、N-[4-[3'-[(4- フルオロフェニル)
ヒドロキシメチル]-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジ
メチル- フェニル] オキサミン酸エチル(IC50=0.1 nM)
は、ラットでは約 5μg/Kg p.o. 、犬では約 10 μg/Kg
p.o. そして、猿では約 1μg/Kg p.o. の1 日の投与量
で、血漿中のコレステロールを有意に低下させる。
【００３６】本発明の化合物は、次の式(IV)：
【化１４】 〔ここで、R 、R1〜R4、W および Xは、上記で定義した
意味をもつ〕により表される化合物と、有利には、次の
式(V) ：
【化１５】 〔ここで、R5、R6および Zは、上記で定義した意味をも
つ〕により表される化合物の反応性を有する官能性誘導
体との、要求により保護された形態での縮合により合成
されることができ、；そして、上記の方法において、妨
害になる反応性基を一時的に保護した場合は、該保護基
を取り除き、そして、次に、本発明の結果物である化合
物を単離し；そして、所望により、本発明の結果物であ
る化合物を本発明の他の化合物に変換し；そして／また
は、所望により、遊離のカルボン酸の官能基を医薬とし
て許容されるエステルもしくはアミドの誘導体に変換
し、または結果物であるエステルもしくはアミドを、遊
離酸にまたは他のエステルもしくはアミド誘導体に変換
し；そして／または、所望により、結果物である遊離の
化合物を塩に、または結果物である塩を遊離の化合物に
もしくは他の塩に変換し、そして／または、所望によ
り、得られた異性体もしくはラセミ体の混合物を単一の
異性体もしくはラセミ体に分割し、そして／または、所
望により、得られたラセミ体を光学対掌体に分割する、
ことにより合成されることがでる。
【００３７】上記の方法で本発明の化合物に変換される
出発物質および中間体において、存在する官能性基、例
えばカルボキシル、アミノおよびヒドロキシ基は、合成
有機化学において普通である一般的な保護基で、場合に
より保護される。保護されたカルボキシル、アミノおよ
びヒドロキシ基は、他の不所望の副反応が起こることな
く、温和な条件下で、遊離のカルボキシル、アミノおよ
びヒドロキシ基に変換され得る。保護基導入の目的は、
反応成分との不所望の反応から、かつ、所望の化学変換
を行うために使用される条件下で、前記官能性基を保護
することである。個々の反応のための保護基の必要性お
よび選択は、当業者に知られており、そして、保護され
るべき官能性基（ヒドロキシ、カルボキシル基、アミノ
基他）の性質、その置換基が一部分である分子の構造お
よび安定性、そしてその反応条件に依存する。
【００３８】それらの条件並びにそれらの導入および除
去に適するよく知られた保護基は、例えば、J.F.W.McOm
ie,"Protective Groupes in Organic Chemistry",Plenu
m Press,London,New York 1973,T.W.Greene,"Protectiv
e Groups in Organic Synthesis",Wiley,New York 198
4, そしてさらに、"The Peptides",Vol.I,Schroeder an
d Luebke,Academic Press,London,New York,1965.に記
載されている。式(V) の化合物の反応性官能性誘導体(
シュウ酸誘導体) は、好ましくは、ハロゲン化物、混合
酸無水物、例えばピバロイルもしくはアルコキシカルボ
ニル無水物、およびエステル、例えば低級アルキルエス
テルである。
【００３９】式(V) の化合物と、式(V) の化合物の反応
性官能性誘導体との、上記の方法による縮合（アシル
化）は、当業者によく知られた方法で、無溶媒で、また
は、不活性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミドもしく
はメチレンクロライド中昇温下で、有利には、塩基、例
えば、カルボン酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ピリジン等の存在下室温度もし
くは昇温下で、これらを反応させることにより行われ
る。
【００４０】例えば、式中、R5およびR6が、一緒になっ
てオキソを表す化合物の合成に関して、式中、XHが、例
えばNH2 を表す式(IV)の化合物は、シュウ酸ジエチルを
試薬と溶媒の両方として使用しながら昇温下で、シュウ
酸のエステルもしくはアミド誘導体、例えばシュウ酸ジ
エチル( 式(V) の化合物の反応性誘導体) と縮合され
る。あるいは、シュウ酸のヘミエステル- ヘミハライ
ド、例えば、エチルオギザリルクロライドが、式(V) の
化合物の反応性官能性誘導体として使用されることがで
き、そして、その縮合は、例えば、不活性溶媒、例え
ば、メチレンクロライド中で、そして、塩基、例えば、
カルボン酸カリウムもしくはトリエチルアミンの存在下
で行われる。もし、シュウ酸のヘミエステル- ヘミアミ
ドが使用されれば、対応するアミドが得られる。
【００４１】式(V) により表される出発物質は、公知で
あるか、または、当業者に知られた方法で合成される。
式中、XHが、NH2 を表す式(IV)の出発物質は、例えば、
以下の方法により、合成される。 (a) 次の式(VI):
【化１６】 ( ここで、R1、R2およびW は、上記で定義した意味をも
つ）により表される化合物の R1 および R2 により適切
に置換された 4- ニトロフェノール( もしくは対応する
チオフェノール) と、次の式(VII):
【化１７】 （ここで、R'、R3' およびR4' は、上記で定義したR 、
R3およびR4を表し、またはR'、R3' およびR4' は、それ
ぞれ、R 、R3およびR4に変換可能な基である) により表
される化合物のR'、R3' およびR4' により適切に置換さ
れたビス- アリールヨードニウムテトラフルオロボレー
トとの、例えば銅、塩基、例えばトリエチルアミン、そ
して、不活性溶媒、例えば塩化メチレンの存在下での縮
合; または、
【００４２】(b) 次の式(VIII):
【化１８】 により表される化合物の R1 および R2 により適切に置
換された4-クロロニトロベンゼンと、次の式(IX):
【化１９】 （ここで、R'、R3' 、R4' およびW は、上記で定義した
意味をもつ) により表される化合物のR'、R3' および
R4' により適切に置換されたフェノール( もしくはトリ
フェノール) との、非極性溶媒、例えばジメチルスルホ
キシドもしくはN-メチルピロリドン中での塩基、例えば
カルボン酸カリウムの存在下での縮合; そして、
【００４３】(c) 式(V) により表されるアミン中間体、
または式(IV)により表されるアミン中間体に変換できる
アミン中間体を得るための還元であって、次の式(X):
【化２０】 （ここで、R'、R1、R2、R3' 、R4' およびW は、上記で
定義した意味をもつ) により表される結果物としての化
合物の、例えば触媒としてのRaney ニッケルもしくは炭
上パラジウムの存在下の、極性溶媒、例えば氷酢酸もし
くはエタノール中での、触媒による水素添加による還
元。
【００４４】式(VII) 〔式中、R'が、4'- アルコキシま
たは4'- ベンジルオキシ( 例えば低級アルキルでさらに
置換することができる）を表す〕により表されるビス-
アリールヨードニウムテトラフルオロボレートは、当業
者に知られ、そして本明細書で説明された方法に従い、
例えば、場合により置換されたそれに対応するアニソー
ルもしくはベンジルオキシベンゼンと、ジ-(トリフルオ
ロアセチル)-ヨードニウムテトラフルオロボレート( ヨ
ード、硝酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸およびナトリ
ウムテトラフルオロボレートから調製される）との縮合
により合成することができる。
【００４５】式(VIII)により表される4-クロロニトロベ
ンゼンは、式(VI)により表されるその対応する4-ニトロ
フェノールを例えばトリフルオロメチルスルホニルエス
テルに最初に変換し、そして最後に不活性溶媒、例えば
N-メチルピロリドンもしくはジメチルホルムアミド中で
塩化リチウムで処理することによって、式(VI)により表
されるその対応する4-ニトロフェノールから、合成する
ことができる。前記の4-ニトロフェノールは、当業者に
よく知られた条件下での、例えば酢酸中の硝酸での、も
しくはニトロニウムテトラフルオロボレートでの、フェ
ノールのニトロ化によって合成される。
【００４６】式(IX)により表される適切に置換されたフ
ェノールおよびチオフェノールは、当業者に知られ、ま
たは本明細書に説明されるように合成される。例えば、
式(IX)により表される化合物は、その適切に置換された
ヒドロキシアセトフェノンを得るために、例えば塩化ア
ルミニウムで、適切に置換されたフェノールの酢酸エス
テルのFries 型転移により、合成することがでる。この
ヒドロキシアセトフェノンは、エーテルとして保護さ
れ、そして、Baeyer-Villiger 条件で、例えば過酢酸で
順次酸化し、その適切に置換されたフェノールの酢酸エ
ステルとし、次に、式(IX)により表されるフェノールに
加水分解される。
【００４７】式(X) により表される中間体( ここで、R'
が、例えば4'- 低級アルコキシまたは4'- ベンジルオキ
シを表し、そしてR3' およびR4' が、水素である) は、
上記の式(X) により表される中間体を、Friedel-Crafts
のアシル化条件下、Lewis 酸の存在下で、反応性のある
カルボン酸 R8-COOHの誘導体、例えばその酸の塩化物も
しくは無水物で処理することにより、式(X) により表さ
れる中間体( ここで、R3' が、3'-R8-CO- 基と同じであ
り、そしてR8が、上記で定義した意味をもつ)に変換す
ることができる。
【００４８】式(X) により表される化合物( ここで、R'
が、4'- アルコキシまたは4'- ベンジルオキシであり、
そしてR3' およびR4' が、水素を表す) を、塩化メチレ
ン中、塩化チタニウムの存在下で、塩化アロイル、例え
ば場合により置換された塩化ベンゾイルで、アシル化す
ることは、式(X) により表されるその対応する化合物(
ここで、R'が、4'- アルコキシまたは4'- ベンジルオキ
シであり、R3' が、3'- アロイルであり、そして、R4'
が、水素である) を産生する。
【００４９】式(X) により表される化合物( ここで、R'
が、4'- ヒドロキシである）への順次の変換は、R'が、
特に4'- メトキシであるとき、当業者に良く知られた方
法、例えば酸、例えば塩酸もしくはトリハロゲン化ホウ
素、例えばトリ塩化ホウ素もしくはトリ臭化ホウ素で、
行うことができる。
【００５０】例えば式(X) により表される中間体（ここ
で、R3' が、アロイルである）は、塩化メチレン中、例
えばトリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸で還元す
ることにより、対応する化合物（ここで、R3' が、アリ
ールメチルである）に還元することができる。
【００５１】例えば式(X) により表される中間体（ここ
で、R3' が、例えばアロイルである）は、極性溶媒、例
えばメタノールもしくは酢酸中、例えばアルカリ金属ボ
ロヒドリド、例えばナトリウムもしくはリチウムボロヒ
ドリドを使用して、対応する化合物（ここで、R3' が、
アリール- ヒドロキシメチルである) に還元することが
できる。
【００５２】式(XII) により表される上記のケトン中間
体（ここで、R3' が、例えばアロイルを表す）は、式
(V) により表されるその対応するアミン中間体( ここ
で、XHが、NH2 を表し、そしてR3が、アリール- ヒドロ
キシメチルを表す) を得るために、触媒による水素添加
によっても、還元することができる。
【００５３】式(IV)により表される中間体（ここで、XH
が、NH2 を表す）は、第1 級アミンから第2 級アミンへ
の変換するための、当業者に良く知られた方法で、例え
ば還元的アルキル化によって、式中XHがNHR7である中間
体に変換することができる。この場合には、R7が、メチ
ルを表し、この転移は、例えばエチルクロロホルメート
での処理、次に、水素化リチウムアルミニウムでの還元
により、行うことができる。
【００５４】本発明の化合物は、常法により、互いに他
の化合物へ変換することができる。したがって、例え
ば、結果物であるアミドもしくはエステルは、水性アル
カリ、例えばアルカリ金属カルボネートもしくはヒドロ
キシドで、加水分解することができる。結果物である遊
離の酸は、例えば上記の置換されてないもしくは置換さ
れたアルカノールまたはそれらの反応性のあるエステル
化された誘導体、例えばハロゲン化アルキル、あるいは
ジアゾアルカンと、エステル化されることができる。遊
離の酸は、常法により、上記の金属、アンモニウムまた
は酸添加塩にも変換できる。
【００５５】それ故に、結果物であるいずれの遊離の酸
は、その酸を、対応する塩基の等量と、あるいはイオン
交換調製物、例えばアルカリを伴った上記の遊離酸また
はアンモニウム- ヒドロキシドもしくはカルボネートと
反応させることにより、それぞれ、対応する金属、アン
モニウムまたは酸添加塩に変換することができる。結果
物であるいずれの遊離の酸は、最後のものを強酸で遊離
することにより、遊離の化合物に変換することもでき
る。このようなことが、その状況下で、可能または適切
である場合は、この遊離の化合物とそれらの塩との近い
関係により、本発明の化合物、または中間体が、本明細
書中で言及されたときは、その対応する塩についても、
意味されている。
【００５６】本発明に記載の化合物であって、式中、R3
が、以下の基(a):
【化２１】 を表し、ここで、R9およびR10 が、一緒になってオキソ
を表す化合物は、例えば還元により、例えば、好適な、
場合により複合体の水素化物、例えば、元素の周期律表
の1 および3 族の元素から作られた水素化物、例えば水
素化ホウ素もしくはナトリウム- シアノボロヒドリドで
の処理により、式中、R3が、基(a) を表し、ここで、R9
が、水素であり、そして、R10 が、水素である、本発明
に記載の化合物に変換することができる。本発明に記載
の化合物であって、式中、R3が、基(a) を表し、ここ
で、R9が、水素であり、そして、R10 が、ヒドロキシで
あるものは、例えば水素添加触媒を使い、水素で還元
し、式中、R3が、基(a) を表し、ここで、R9およびR10
が、水素である本発明に記載の化合物にすることができ
る。
【００５７】それらの塩を含む化合物は、それらの水和
物の形で得ることもでき、または、その結晶化に使われ
た他の溶媒を含むこともできる。さらに、式(I) により
表される、例えばカルボキシがエステル化された遊離酸
の官能性誘導体は、式(I) により表される遊離酸と、次
の式(XI):
【００５８】
【化２２】 〔ここで、Y が、ヒドロキシまたはエステル化されたヒ
ドロキシル基を表し; そしてR9が、そのエステル( エス
テル化されたカルボキシ) のための、本明細書で定義さ
れたエステル基である〕により表される化合物のエステ
ル化剤との縮合によって、合成することができる。
【００５９】式(XI)により表される化合物中の、反応性
のあるエステル化されたヒドロキシル基、例えばY は、
強い無機もしくは有機酸によりエステル化されたヒドロ
キシル基である。対応するY 基は、特に、ハロ、例えば
塩素、臭素または好ましくはヨード、そしてスルホニロ
キシ基、例えば低級- もしくはアリルスルホニロキシ
基、例えば( メタン- 、エタン- 、ベンゼン- もしくは
トルエン-)スルホニロキシ基、そしてそのトリフルオロ
メチルスルホニロキシ基でもある。
【００６０】式中Y が反応性のあるエステル化されたヒ
ドロキシル基を表す式(XI)により表される化合物におけ
る、カルボキシル基の、場合により塩の形態でのエステ
ル化は、それ自体既知の方法で、例えば有機塩基、例え
ば有機アミン、例えば第3 級アミン、例えばトリ- 低級
アルキルアミン、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミンもしくはエチル- ジ- イソプロピルアミン、N,N-
ジ- 低級- アルキル-アニリン、例えばN,N-ジ- メチル
アニリン、環状第3 級アミン、例えばN-低級-アルキル
化モルフォリン、例えばN-メチル- モルフォリン、ピリ
ジン型の塩基、例えばピリジン、無機塩基、例えばヒド
ロキシド、カルボネートまたはアルカリ金属もしくはア
ルカリ- 土類金属のカルボネートまたはカルボネート水
素、例えばナトリウム、カリウムもしくはカルシウムの
ヒドロキシド、カルボネートもしくはカルボネート水
素、または第4 級アンモニウム塩基、例えばテトラアル
キルアンモニウムヒドロキシド、カルボネートもしくは
カルボネート水素、例えば、ここで、アルキルが、例え
ばメチル、エチル、プロピル、イソロピル、ブチル等、
あるいは、場合によっては、好適な不活性溶媒もしくは
溶媒混合物、例えばアセトニトリル、トルエン等の中で
のクラウンエステル、例えば18- クラウン-6の存在下で
の、ビス- トリアルキルシリルアミン( 例えばトリメチ
ル) のアルカリ金属塩、の存在下で行われる。
【００６１】遊離のカルボキシル基をもつ化合物の、式
(XI)( ここで、Y がヒドロキシを表す) の過剰のアルコ
ールを使用してのエステル化は、それ自体既知の方法
で、例えば酸触媒、例えば硫酸もしくはボロントリフル
オリドエタレート、好ましくは昇温下、有利には約40℃
から100 ℃までの範囲で、行われる。あるいは、遊離の
カルボキシル基をもつ化合物のエステル化は、少なくと
もそのアルコールの当モル量とで、縮合剤、例えば、極
性溶媒例えば塩化メチレン中のジシクロヘキシルカルボ
ジイミドまたはN-(3- ジメチルアミノプロピル)-N'- エ
チルカルボジイミドの存在下で、所望により塩基の、例
えば4-( ジメチルアミノ) ピリジンの存在下で行うこと
ができる。
【００６２】同様に、遊離のカルボン酸は、当業者に良
く知られた方法により、例えば縮合剤、例えば2-エトキ
シ-1- エトキシ- カルボニル-1,2- ジヒドロキノリン(E
EDQ)の存在下で変換することができる。
【００６３】反対にカルボン酸エステルは、当業者に一
般的に知られた並びに本明細書で説明された方法および
条件により、遊離のカルボキシ基をもつ本発明の化合物
に変換できる。含まれるエステルのタイプに依存して、
有効な試薬は、水性酸または塩基を含む。ベンジルエス
テルは、いずれも、触媒、例えば炭上パラジウムの存在
下、例えば水素で、選択的に水素添加することができ
る。
【００６４】式中R がエステル化されたヒドロキシまた
はエーテル化されたヒドロキシを表す化合物は、当業者
によく知られた方法で、式中R がヒドロキシを表す化合
物へ変換することができる。例えば、式中R が例えばメ
トキシを表す化合物は、式中R がヒドロキシを表す化合
物を得るために、例えばジクロロメタン中で、トリ臭化
ホウ素またはトリ塩化ホウ素で処理できる。R がベンジ
ロキシを表す場合でも、例えばパラジウム触媒の存在
下、水素での水素添加により、脱ベンジル化することが
できる。エステル化されたヒドロキシの場合には、これ
らは、例えば水性酸または塩基、例えばリチウムもしく
はナトリウムヒドロキシドで脱エステル化することがで
きる。
【００６５】ステレオ異性体または光学異性体が得られ
た場合、それらは、例えば、その化合物の物理化学的な
違いに基礎を置く既知の方法により、例えば分別結晶に
より、分別することができる。ラセミ体の生産物または
中間体は、既知の方法により、例えば、それらのジアス
テレオマーの塩の分割により、再結晶〔例えば塩基性化
合物のためには、d-もしくは1-( 酒石酸、マンデル酸も
しくはカンフルスルホン酸) 塩の分別結晶による、また
は酸性化合物のためには、d-もしくは1-( アルファ- メ
チルベンジルアミン、シンコニジン、シンコニン、キニ
ン、キニジン、エフェドリン、ジヒドロアビエチルアミ
ン、ブルシンもしくはストリキニーネ)-塩の分別結晶に
よる〕により、キラルな吸収体上のクロマトグラフィー
での光学活性溶媒から、好適な微生物の助けをかりて、
特異的固定化酵素での分割により、含有化合物の形成を
介して、例えばキラルなクラウンエステルの使用によ
り、唯ひとつのエナンシオマーが複合体にされ、あるい
は、ジアステレオマーの塩への変換により、例えば、塩
基性の最終物質であるラセミ体を、光学的に活性な酸、
例えばカルボン酸、例えば酒石酸もしくはリンゴ酸、ま
たはスルホン酸、例えばカンフルスルホン酸と、反応さ
せることにより、単一の異性体に分割することができ、
そして、ジアステレオマー混合物の分割は、このような
方法で、例えば、その溶解性の違いに基礎を置くことで
得られ、所望のエナンシオマーが好適な剤の働きにより
分割されるようなジアステレオマーとなる。
【００６６】上記の転移は、包含された反応のための標
準方法に従い、好ましくは、例えば、その試薬に不活性
でありそしてそれらの溶媒である希釈剤の、触媒、アル
カリ性もしくは酸性の縮合剤または上記の他の剤の、そ
れぞれの、存在もしくは非存在下、そして／または不活
性雰囲気、低温、室温もしくは昇温で、好ましくは使用
される溶媒の沸点付近で、大気圧もしくは過圧で行われ
る。
【００６７】本発明は、特に、本発明に記載する化合物
の製造のために、開発された新規の出発物質にも関する
し、特に、最終化合物になる出発物質の選択が、最初
に、好まれるものとして言及され、ここで、その変動要
因は、それらの製造方法、または中間体としての使用に
関して、指示されたものとしての意味をもつ。
【００６８】本発明は、さらに、上記方法のいくつかの
変法であって、本法のいずれかの段階で得ることができ
る中間体製品が、出発物質として使用され、そして残さ
れた段階が行われ、または本法が、それらのいずれかの
段階で中断される、あるいは、出発物質が、その反応条
件下で形成される、あるいは、反応化合物が、それらの
塩もしくは光学的に純粋な対掌体の形態で使用される方
法を含む。主に、前に好ましいものとして示した化合物
の形成を導く出発物質が、上記の反応で使用されるべき
である。
【００６９】本発明は、例に記載した方法に特に関す
る。本発明は、加えて、哺乳類における高コレステロー
ル血症の治療のために、本発明の化合物のまたはそれら
の医薬組成物の、例えばコレステロール低下剤として
の、例えば、それらが必要な哺乳類に上記化合物の治療
的効果量を投与することによるLDL-コレステロールを低
下させるための使用にも関する。
【００７０】本発明に記載する医薬組成物は、高コレス
テロール血症の治療のための、ヒトを含む哺乳類への、
それらの経腸的、例えば経口的もしくは直腸の、経皮的
並びに非経口的投与に適したものであり、そして、本発
明の薬理学的活性のある化合物の治療的効果量を、単独
で、または、１つもしくはそれより多くの医薬として許
容される担体との組合せにおいて、含んで成る。
【００７１】本発明の薬理学的活性のある化合物は、経
腸的もしくは経皮的使用に適した賦形剤または担体と
の、抱合または混合状態でのそれらの効果量を含んで成
る医薬組成物の製造において有用である。
【００７２】錠剤またはゼラチンカプセルであって、a)
希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、シュク
ロース、マニトール、ソルビトール、セルロースおよび
／またはグリシン;b) 粘滑剤、例えば、珪藻土、滑石
（タルク）、ステアリン酸、それらのマグネシウムもし
くはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコ
ール; 錠剤のためには、さらに、c)結合剤、例えば、マ
グネシウムアルミニウムシリケート、スターチペース
ト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリ
ウムカルボキシメチルセルロース、および／または、ポ
リビニルピロリドン; 所望により、d)崩壊剤、例えば、
スターチ、寒天、アルギン酸もしくはそれらのナトリウ
ム塩、または、発泡性のある混合物; および／または;
e) 吸収剤、着色剤、芳香剤並びに甘味剤、と一緒にな
ってその活性成分を含んで成るものが好まれる。注入で
きる組成物は、好ましくは、等張性の水溶液もしくは懸
濁液であり、そして、坐剤は、有利には、脂肪酸のエマ
ルジョンもしくは懸濁液から調製される。上記の組成物
は、滅菌され得るし、および／または、アジュバント、
例えば、防腐剤、安定剤、保湿もしくは乳化剤、溶解促
進剤、浸透圧を調節する塩および／または緩衝剤を含む
ことができる。加えて、この組成物は、他の治療的に価
値のある物質をも含むことができる。上記の医薬組成物
は、それ自体既知の方法、通常の混合、造粒もしくは被
覆方法により調製され、そして、それぞれ、約 0.1％〜
75％、好ましくは、約 1％〜約 50 ％の活性物質を含
む。
【００７３】経皮的使用のための好適な形態は、担体と
共に、本発明の化合物の効果量を含む。有利な担体は、
その宿主の皮膚の通過を助けるために、薬理学的に許容
された吸収可能な溶媒を含む。特徴的には、経皮的装置
は、裏地材、場合により担体を伴う化合物を含む貯蔵場
所、場合により、長時間にわたり制御された所定の速度
で宿主の皮膚に化合物を運搬するための速度制御バリ
ア、及び皮膚への装置を確保するするための手段を含ん
で成る包帯の形態である。
【００７４】約50から70kgの哺乳類への単位投与量は、
約0.01mgから10mgの間の活性成分をふくむことができ
る。活性化合物の投与量は、温血動物( 哺乳類) の種、
体重、年齢および個々の状態に、投与の形態に、そし
て、含まれる化合物に依存する。
【００７５】以下の例は、本発明を説明することを意図
されており、そして、発明について限定したものとして
解釈されてはならない。温度は、摂氏で与えられる。特
にことわらないかぎり、全ての蒸発は、減圧下、好まし
くは約15から100mm Hgの間で行われる。減圧は、mm Hg
またはTorrで表現される。水素添加の圧力は、大気圧ま
たはpsi(pounds/square inch) で示される。他の略語は
当業者の標準である。
【００７６】例１ 3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-メトキシフェノ
キシ)-アニリン(5.8g)に、37.5g のシュウ酸ジメチルを
加え、そして、120 °で4 時間、攪拌し、過剰のシュウ
酸ジメチルを、温浴中高真空下で除去し、そして、残渣
を、溶出液として95:5から90:10 までのトルエン: 酢酸
エチルを使用してシリカゲル上のクラマトグラフィーに
かけ、粗製品を得る。粗製品を、トルエンからの結晶化
し、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- メトキシ-3'-イソプロピ
ルフェノキシ)-フェニル] オキサミン酸メチルを与え
た。NMR(CDCl3): δ1.1(6H,d),2.1(6H,s),3.2(1H,m),3.
7(3H,s),4.0(3H,s),6.3(1H,d of d),6.6(1H,d),6.7(1H,
d),7.3(2H,s),8.7(1H,s). であり、その構造式は、次
式:
【００７７】
【化２３】 により表される。
【００７８】出発物質は、以下のように合成される。1
リットルのアセトン中で、2-イソプロピルフェノール(3
00g)、262ml の硫酸ジメチル、および1500g の炭酸カリ
ウムを、機械的に攪拌し、そして、6 1/2 時間還流す
る。混合物を、濾過し、濾過ケーキをアセトンで洗浄す
る。一緒にした濾液から溶剤を除去し、残渣をエーテル
に再溶解し、次に、2N水酸化ナトリウム(2回) および塩
水(1回) によりで抽出する。エーテルを乾燥し、濾過し
および除去し、油状物を残し、高真空で蒸留し、2-イソ
プロピルアニソール沸点39°を与える。
【００７９】濃硝酸(>90%,12.4ml) を、ドライアイス/
四塩化炭素で冷やされた無水酢酸31.4mlに一滴ずつ添加
する。ヨウ素(11.26g)を1 回で、次に20.5mlのトリフル
オロ酢酸を一滴ずつ添加する。混合物を、室温でヨウ素
が全部溶解するまで攪拌し、そして次に窒素酸化物を、
窒素でパージする。次に溶液を、<40 °高真空下で除去
し、固形物を与える。この固形物を、126ml の無水酢酸
に再溶解し、そして、ドライアイス/ 四塩化炭素で再冷
却する。2-イソプロピルアニソール(40g) 、151ml 無水
酢酸および22.6mlトリフルオロ酢酸を、一滴ずつ添加
し、そして、得られた溶液を、一夜冷蔵庫で放置する。
この溶液を、<40 °高真空下で除去し、150ml のメタノ
ールに取り上げ、そして、10%(w/v)亜硫酸水素ナトリウ
ム150ml およびテトラフルオロホウ酸2Fナトリウム1 リ
ットルで処理する。沈殿が集合したとき、上清をデカン
テーションし、そして残分を、ヘキサンと共に完全に擦
り潰し、結晶を与える。この結晶を、濾過し、ヘキサン
で洗浄し、そして、室温で真空内で乾燥し、ビス-(3-イ
ソプロピル-4- メトキシフェニル) ヨードニウムテトラ
フルオロボレートを与える。
【００８０】ビス(3- イソプロピル-4- メトキシフェニ
ル) ヨードニウムテトラフルオロボレート(116.51g) お
よび青銅19.26gを、氷水浴中で冷やされた300ml のジク
ロロメタン中で攪拌する。2,6-ジメチル-4- ニトロフェ
ノール25.36gおよびトリエチルアミン16.88gの混合物
を、一滴ずつ添加する。混合物を、暗室で5 日間攪拌
し、次にセライトを通して濾過し、銅を除去する。濾液
を除去し、そして残渣を、溶出液として97:3ヘキサン:
酢酸エチルを使用したシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーにかけ、3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-メト
キシフェノキシ)-ニトロベンゼンを与える。NMR(CDC
l3): δ1.1(6H,d),2.2(6H,s),3.3(1H,m),3.7(3H,s),6.3
(1H,d of d),6.6(1H,d),6.7(1H,d),8.0(2H,s). であ
る。
【００８１】3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-メ
トキシフェノキシ)-ニトロベンゼンも、以下のように合
成される。50mlのジクロロメタン中の2,6-ジメチル-4-
ニトロフェノール(5.00g) および6.05mlピリジンを、氷
／塩浴中で冷却し、そして、6.04mlのトリフルオロメタ
ンスホン酸無水物を、30分間以上で添加する。1 時間冷
しながら攪拌した後、混合物を、25mlの水でクエンチン
グし、相を分離し、そして、有機相を、2N塩酸(2回) 、
水(2回) 、2N水酸化ナトリウムおよび水(2回) で洗浄す
る。溶媒を、乾燥し、濾過しおよび除去し、2,6-ジメチ
ル-4- ニトロフェノールトリフルオロメタンスルホネー
トを与える。NMR(CDCl3): δ2.5(6H,s),8.0(2H,s).であ
る。
【００８２】40mlのDMF 中の2,6-ジメチル-4- ニトロフ
ェニルトリフルオロメタンスルホネート(8.54g) および
塩化リチウム3.63g を、150 °で4 時間加熱する。次
に、溶媒を、蒸発し、残分を水および酢酸エチルと共に
攪拌し、濾過し、そして、濾液を分離する。次に、酢酸
エチルを乾燥し、濾過しおよび除去し、そして、残分
を、溶出液として98:2ヘキサン: 酢酸エチルを使用した
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、4-クロロ-
3,5- ジメチル- ニトロベンゼンを与える。NMR(CDCl 3):
δ2.5(6H,s),7.9(2H,s).である。
【００８３】4-クロロ-3,5- ジメチルニトロベンゼン
(2.12g),3-イソプロピル-4- メトキシ- フェノール1.9g
および炭酸カリウム1.74g を、125ml のジメチルスルホ
キシド中で125 °18時間加熱する。混合物を、酢酸エチ
ルに注ぎ、そして、水で1 回、塩水で5 回抽出する。酢
酸エチルを、乾燥し、濾過しおよび除去し、油状物を得
る。この油状物を、97:3ヘキサン: 酢酸エチルを使用し
たシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、3,5-ジメ
チル-4-(3'- イソプロピル-4'-メトキシフェノキシ)-ニ
トロベンゼンを与える。NMR(CDCl3): δ1.1(6H,d),2.2
(6H,s),3.3(1H,m),3.7(3H,s),6.3(1H,d of d),6.6(1H,
d),6.7(1H,d),8.0(2H,s). である。
【００８４】200ml のエタノール中の3,5-ジメチル-4-
(3'- イソプロピル-4'-メトキシフェノキシ)-ニトロベ
ンゼン(6.0g)および10% 炭素上プラチナ600mg を、Parr
shaker 上で水素添加する。触媒を、セライトを通して
除去し、そして、濾液を除去し、3,5-ジメチル-4-(3'-
イソプロピル-4'-メトキシフェノキシ)-アニリンを与え
る。
【００８５】例２ (a) ドライアイス／アセトンで冷やされた150ml のジク
ロロメタン中のN-[3,5- ジメチル-4-(4'- メトキシ-3'-
イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸メチ
ル 10gに、ジクロロメタン中の1Mトリ臭化ホウ素 54ml
を、添加する。次に、浴を除去し、そして、一夜攪拌の
後、混合物を、氷に注ぐ。相を分け、そして、水相を、
酢酸エチルで2 回抽出する。一緒になった有機相を、乾
燥し、濾過しおよび除去し、粗酸を与える。再エステル
化を、それを100ml のジメチルホルムアミドへの溶解、
氷浴中での冷却、および、9.15g の炭酸セシウムおよび
2.66mlの硫酸ジメチルでの処理により行う。周囲温度で
一夜攪拌した後、混合物を、デカンテーションにより酢
酸エチルに注ぎ、そして、塩水で6 回洗浄する。有機相
を、乾燥し、濾過しおよび除去し、油状物を得る。この
油状物を、90:10 から75:25 までヘキサン: 酢酸エチル
を使用したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、
N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピル
フェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸メチルを与える。
【００８６】(b) 125ml のメタノール中で、1.0N水酸化
ナトリウム(51ml)を、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロ
キシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル] オキサミ
ン酸メチル8.70g に加える。混合物を、30分間還流し、
次に、室温まで冷却する。溶媒を、蒸発し、残分を水に
溶解し、そして、エーテルで2 回抽出する。水相を、氷
で冷やし、そして、濃塩酸で酸処理する。結果物として
の固体を集め、酢酸エチルに溶解し、そして、溶液を、
乾燥し、濾過しおよび除去する。残分を、トルエンから
結晶化し、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イ
ソプロピルフェノキシ)-フェニル] オキサミン酸、融点
183-185 °を与える。
【００８７】例３ 3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-メトキシフェノ
キシ)-アニリン(10.8g) を、50g のオキサミン酸エチル
と共に、120 °で4 時間、融解する。冷却された混合物
を、温水と共に擦り潰し、次に酢酸エチルと共に攪拌
し、不溶物を取り除くために濾過し、そして、酢酸エチ
ルを、乾燥し、濾過しおよび除去し、油状固形物を与え
る。溶出液として95:5から80:20 までトルエン: 酢酸エ
チルを使用したシリカゲル上のクロマトグラフィーによ
り精製し、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- メトキシ-3'-イソ
プロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミドを得る。NM
R(D3COD): δ1.1(6H,d),2.1(6H,S),3.2(1H,m),3.8(3H,
s),6.4(1H,d of d),6.7(1H,d),6.8(1H,d),7.5(2H,s).
である。
【００８８】出発物質は、以下のように合成される。10
0ml のエタノール中の3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピ
ル-4'-メトキシフェノキシ) ニトロベンゼン(480mg) お
よび10% の炭素上プラチナを、Parr shaker上で還元す
る。触媒をセライトを通しての濾過により除去し、そし
て、濾液を除く。残分を、エーテルに取り出し、そし
て、ガス状塩化水素で酸処理する。エーテル溶液を、冷
却し、不溶物の除去のため濾過し、そして、除去し、3,
5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-メトキシ- フェノ
キシ)-アニリン塩化水素、融点95-100°を与える。
【００８９】例４ N-[3,5- ジメチル-4-(4'- メトキシ-3'-イソプロピルフ
ェノキシ)-フェニル]-オキサミド(2.5g)を、150ml のジ
クロロメタンに懸濁する。ジクロロメタン(30ml)中の1M
トリ臭化ホウ素を、ドライアイス／アセトンと共に、冷
却しながら添加し、そして次に、溶液を周囲温度で18時
間、攪拌する。氷へのデカンテーション、次に、相分離
およびジクロロメタンでの再抽出を行い、溶液を与え
る。この溶液を、乾燥し、濾過し、および除去し、粗製
品を産生する。トルエンからの結晶化により、N-[3,5-
ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキ
シ)-フェニル]-オキサミド、融点112-42°を与える。
【００９０】100ml のエタノール中の3,5-ジクロロ-4-
(3'- イソプロピル-4'-メトキシフェノキシ)-ニトロベ
ンゼン(2.0g)および10% 炭素上プラチナ200mg を、Parr
shaker 上で水素添加する。次に、触媒を、セライトを
通しての濾過により除去し、そして、濾液を除き、3,5-
ジクロロ-4-(3'- イソプロピル-4'-メトキシフェノキ
シ)-アニリンを与える。これに、30g のシュウ酸ジメチ
ルを、添加し、そして、これを、120 °で4 時間攪拌す
る。過剰のシュウ酸を、温水浴から高真空下除去し、そ
して、残分を、9:1 トルエン: 酢酸エチルを使用したシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、N-[3,5- ジク
ロロ-4-(4'- メトキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フ
ェニル]-オキサミン酸メチルを与える。NMR(CDCl3): δ
1.2(6H,d),3.3(1H,m),3.8(3H,s),4.0(3H,s),6.5(1H,d o
f d),6.7(1H,d),6.8(1H,d),7.7(2H,s). である。
【００９１】出発物質は、以下のように合成される。氷
浴中で冷却された120ml の酢酸中の2,6-ジクロロフェノ
ール31g に、70% 硝酸 50ml を5 分間以上にわたり添加
する。室温で1 時間攪拌した後、混合物を、窒素でパー
ジし、次に、水に注ぎ、濾過する。生産物を、水で洗浄
し、そして、真空内で乾燥し、2,6-ジクロロ-4- ニトロ
フェノールを与える。NMR(CD3OD): δ8.2(s). である。
【００９２】ビス-(3-イソプロピル-4- メトキシフェニ
ル)-ヨードニウムテトラフルオロボレート(38.3g) およ
び青銅6.33g を、150ml のジクロロメタン中で攪拌し、
そして、氷水浴中で冷却する。2,6-ジクロロ-4- ニトロ
フェノール10.37gおよびトリエチルアミン 5.5g の溶液
を、一滴ずつ添加する。混合物を、暗所にて3 日間室温
で攪拌し、次に、銅を除去するためにセライトを通して
濾過する。濾液を除き、そして、残分を、溶出液として
97:3から95:5までのヘキサン- 酢酸エチルを使用したシ
リカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、3,5-ジクロロ
-4-(3'- イソプロピル-4'-メトキシフェノキシ)-ニトロ
ベンゼン、融点75-7°を与える。
【００９３】例６ ドライアイス／アセトンで冷やした400ml のジクロロメ
タン中のN-[3,5- ジクロロ-4-(4'- メトキシ-3'-イソプ
ロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸メチル 16.
21g に、ジクロロメタン中1Mトリ臭化ホウ素 79ml を、
添加する。次に、浴を除去し、そして、一夜攪拌の後、
混合物を、氷に注ぐ。氷が融けた後、相を分け、そし
て、水相を、酢酸エチルで2 回抽出する。一緒になった
有機相を、乾燥し、濾過しおよび除去し、粗酸を与え
る。再エステル化を、150ml のジメチルホルムアミドへ
の溶解、氷浴中での冷却、および、12.81gの炭酸セシウ
ムおよび3.8ml の硫酸ジメチルでの処理により行う。周
囲温度で一夜攪拌した後、混合物を、デカンテーション
により酢酸エチルに注ぎ、そして、塩水で6 回洗浄す
る。有機相を、乾燥し、濾過しおよび除去し、そして、
残分を、90:10 から50:50までのトルエン- 酢酸エチル
を使用したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、
N-[3,5- ジクロロ-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピル
フェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸メチルを得る。こ
れを、100ml のメタノール中に取り出し、55mlの1N水酸
化ナトリウム溶液で処理し、30分間還流し、そして、室
温まで冷却する。溶媒を、除去し、残分を水に溶解し、
そして、エーテルで2 回抽出する。水相を、氷浴中で冷
やし、濃塩酸で酸処理する。そして、酢酸エチルで抽出
し、次に、乾燥し、濾過しおよび除去し、粗製品を与
え、トルエンからの結晶化により、N-[3,5- ジクロロ-4
-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニ
ル] オキサミン酸、融点180-2 °( 分解) を与える。
【００９４】例７ 前記の例に記載した手順と同様に合成されるものは、以
下の化合物である。 (a)N-[3,5-ジブロモ-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒドロキ
シフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸、融点192-194
°( 分解) 。 (b)N-[3,5-ジヨード-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒドロキ
シフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸、融点201-204
°( 分解) 。 (c)N-[4-(3'-イソプロピル-4'-ヒドロキシフェノキシ)-
フェニル]-オキサミン酸、融点105-110 °( 分解) 。 (d)N-[3,5-ジブロモ-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒドロキ
シフェノキシ)-フェニル]-オキサミド、融点86-90 °。 (e)N-[3,5-ジイソプロピル-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒ
ドロキシフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸、融点72
-90 °。
【００９５】(f)N-[3,5-ジメチル-4-(4'- ヒドロキシフ
ェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸、融点199-200 °。 (g)N-[3,5-ジメチル-4-(3'- エチル-4'-ヒドロキシフェ
ノキシ)-フェニル]-オキサミン酸、融点177-178 °( 分
解) 。 (h)N-[3-メチル-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒドロキシフ
ェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸、融点133-137 °。 (i)N-[3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒドロキ
シフェノキシ)-フェニル]-N-メチルオキサミン酸、融点
140-156 °( 分解) 。
【００９６】出発物質は、以下のように合成される。氷
浴中で冷却した30mlのTHF 中の3,5-ジメチル-4-(3'- イ
ソルロピル-4'-メトキシフェノキシ)-アニリン(2.57g)
および1.73mlのジイソプロピルエチルアミンを、95mlの
エチルクロロホルメートで処理する。室温で18時間攪拌
した後、混合物を、除き、次に、酢酸エチルに溶解し、
そして、水で抽出する。有機相を、乾燥し、濾過し、そ
して除去し、油状物を得る。この油状物を、9:1 ヘキサ
ン: 酢酸エチルを使用したシリカゲル上でクロマトグラ
フィーにかけ、エチルN-[3,5-ジメチル-4-(4'- メトキ
シ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル] カルバメー
トを与える。NMR(CDCl3): δ1.0(6H,d),1.2(3H,t),2.0
(6H,s),3.3(1H,m),3.7(3H,s),4.2(2H,q),6.3(1H,d of
d),6.6(1H,d),6.7(1H,d),7.1(2H,s). である。
【００９７】氷浴中で冷却した100ml の乾燥テトラヒド
ロフラン中の水素化アルミニウムリチウム650ml に、20
mlの乾燥テトラヒドロフラン中で、エチルN-[3,5- ジメ
チル-4-(4'- メトキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フ
ェニル] カルバメート3.06gの溶液を、一滴ずつ添加す
る。混合物を、3 時間還流し、次に、氷浴中で冷却し、
そして、0.65mlの水、0.65mlの15% 水酸化ナトリウム、
および1.95mlの水と共に加熱する。沈殿を、濾過し、テ
トラヒドロフランで洗浄し、そして、濾液を濃縮する。
95:5トルエン: 酢酸エチルを使用したシリカゲル上でク
ロマトグラフィーにかけ、N-メチル-3,5- ジメチル-4-
(3'- イソプロピル-4'-メトキシフェノキシ)-アニリン
を与える。NMR(CDCl3): δ1.2(6H,d),2.1(6H,s),2.8(3
H,s),3.3(1H,m),3.8(3H,s),6.4(3H,m),6.7(1H,d),6.8(1
H,d).である。 (j)N-[3,5-ジヨード-4-(4'- ヒドロキシフェノキシ)-フ
ェニル]-オキサミン酸; (k)N-[3,5-ジクロロ-4-(4'- ヒドロキシフェノキシ)-フ
ェニル]-オキサミン酸; (l)N-[3,5-ジフルオロ-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒドロ
キシフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸; 融点160-16
2 ° (m)N-[3-メチル-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒドロキシフ
ェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸、融点133-137 °。
【００９８】中間体、2-メチル-4- ニトロフェノール
は、以下のように合成される。氷浴中で冷却された500m
l のジクロロメタン中の2-メチルアニソール(20g) を、
27.2g のニトロニウムテトラフルオロボレートで処理
し、そして、2 日間攪拌する。混合物を、水に注ぎ、相
を分離し、そして、水相を、ジクロロメタンで洗浄す
る。一緒になった有機相を、乾燥し、濾過し、除去し、
そして、9:1 から8:2 までのヘキサン: 酢酸エチルを使
用したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、2-メ
チル-4-5ニトロアニソールを与える。NMR(CDCl3): δ2.
3(3H,s),3.9(3H,s),6.9(1H,d),8.0(1H,d),8.1(1H,d of
d). である。
【００９９】50mlの1:1 臭化水素酸: 酢酸中の2-メチル
-4- ニトロアニソール(4.0g)を、120 °で12時間加熱す
る。溶媒を、除去し、残分を、水および酢酸エチルに取
り出し、混合物を、不溶物を除去するために濾過し、そ
して、相を分離する。有機相を、乾燥し、濾過し、そし
て除去し、2-メチル-4- ニトロフェノールを与える。NM
R(CDCl3): δ2.3(3H,s),6.8(1H,d),7.9(1H,d of d),8.0
(1H,d). である。
【０１００】例８ N-[3,5- ジブロモ-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピル
フェノキシ)-フェニル] オキサミン酸(500mg) および29
0mg の2-エトキシ-1- エトキシカルボニル-1,2- ジヒド
ロキノリンを、20mlのジメチルホルムアミドに溶解す
る。溶液を、メチルアミンのガスで飽和し、キャップ
し、そして周囲温度で3 日間攪拌する。溶媒を、高真空
下で除去し、そして残分を、95:5トルエン: 酢酸エチル
から75:25 酢酸エチル: エタノールまでを使用したシリ
カゲル上でクロマトグラフィーにかけ、N-[3,5- ジブロ
モ-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フ
ェニル]-N'- メチルオキサミド、融点140-5 °を与え
る。
【０１０１】例９ 50mlのメタノール中のN-[3,5- ジメチル-4-(4'- メトキ
シ-3'-イソプロピルフェノキシ) フェニル] オキサミン
酸メチル(2.02g) を、1.0N水酸化ナトリウム6.0ml で処
理し、1/2 時間還流し、そして、周囲温度で冷却する。
溶媒を、蒸発し、残分を、水に溶解し、エーテルで抽出
し、そして、水相を、1.0N塩酸6ml で中和する。結果物
である沈殿物を、水で洗浄し、酢酸エチルおよびエタノ
ールに取り出し、そして溶液を、乾燥し、濾過し、そし
て除去し、粗製品を残す。粗製品を、トルエンから結晶
化し、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- メトキシ-3'-イソプロ
ピルフェノキシ) フェニル] オキサミン酸、融点179-83
°( 分解) を与える。
【０１０２】例１０ (a) N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロ
ピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸(8.48g) 、炭
酸セシウム8.04g 、およびジメチル硫酸2.4mlを、50ml
のジメチルホルムアミド中で一夜攪拌する。混合物を、
酢酸エチルに注ぎ、水で1 回、塩水で5 回抽出する。有
機相を、乾燥し、濾過しおよび除去し、油状物を与え
る。この油状物を、90:10 から50:50 までトルエン: 酢
酸エチルを使用したシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかけ、精製された物質を与え、次に、トルエンから結
晶化し、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソ
プロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸メチル、
融点190-3 °を与える。
【０１０３】(b) N-[3,5- ジクロロ-4-(4'- ヒドロキシ
-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸
(9.59g) 、炭酸セシウム8.13g 、およびジメチル硫酸2.
4mlを、50mlのジメチルホルムアミド中で一夜攪拌す
る。混合物を、酢酸エチルに注ぎ、水で1 回、塩水で5
回抽出する。有機相を、乾燥し、濾過しおよび除去し、
残分を、90:10 から50:50 までトルエン: 酢酸エチルを
使用したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ所望
の製品を産生し、これを、トルエンから結晶化し、N-
[3,5- ジクロロ-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピルフ
ェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸メチル、融点181-5
°を作る。
【０１０４】例１１ N-[3,5- ジクロロ-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピル
フェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸(3.0g)、炭酸セシ
ウム2.55g 、および臭化ベンジル0.93mlを、20mlのジメ
チルホルムアミド中で一夜攪拌する。混合物を、酢酸エ
チルに注ぎ、そして、水で1 回、塩水で5 回抽出する。
有機相を、乾燥し、濾過しおよび除去し、そして、残分
を、溶出液として9:1 トルエン: 酢酸エチルを使用した
シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、製品を与え
る。トルエンからの結晶化により、N-[3,5- ジクロロ-4
-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニ
ル]-オキサミン酸ベンジル、融点164-6 °を産生する。
【０１０５】例１２ 氷浴中で冷却された水酸化アンモニウム20ml中のN-[3,5
- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ)-フェニル]-オキサミン
酸 100mlに、0.066Mエタノール性臭素6.06mlを添加す
る。一夜攪拌後、溶液を、僅かに濃縮し、そして2N塩酸
で酸性にする。固形物を、濾過し、そして上記を3 回以
上繰り返す。最終粗固形物を、トルエンから結晶化し、
N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ-3'-ブロモフェノ
キシ)-フェニル]-オキサミン酸、融点161-5 °( 分解)
を与える。
【０１０６】例１３ 氷浴中で冷却した水酸化アンモニウム20ml中のN-[3,5-
ジクロロ-4-(4'- ヒドロキシフェノキシ)-フェニル]-オ
キサミン酸 250mlに、0.394Mエタノール性ヨード2.2ml
を添加する。添加終了後、溶液を、外気温で2 時間攪拌
し、次に僅かに濃縮し、そして濾過する。濾液を、2N塩
酸で酸性にし、そして酢酸エチルで2 回抽出する。有機
画分を、一緒にし、乾燥し、および除去し、固形物を与
える。固形物を、トルエンから結晶化し、N-[3,5- ジク
ロロ-4-(4'- ヒドロキシ-3'-ヨードフェノキシ)-フェニ
ル]-オキサミン酸、融点218-20°( 分解) を与える。
【０１０７】例１４ N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ-3'-イソプロピル
フェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸メチル(1.74g) 、
ジヒドロピラン50ml、ジメチルホルムアミド1ml 、およ
び濃塩酸3 滴を、室温で一夜攪拌する。溶媒を、蒸発
し、そして残分を、溶出液として9:1 から182 までのト
ルエン: 酢酸エチルを使用したシリカゲル上でクロマト
グラフィーにかけ、N-〔3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロ
ピル-4'-(2"-テトラヒドロピラニロキシ)-フェノキシ]-
フェニル〕- オキサミン酸メチルを産生する。NMR(CD3O
D): δ1.2(6H,d of d),1.7(6H,m),2.1(6H,s),3.3(1H,
m),3.5(2H,m),3.9(3H,s),5.3(1H,t),6.4(1H,d of d),6.
7(1H,d),7.0(1H,d),7.5(2H,s).である。
【０１０８】例１５ 40mlメタノール中のN-[3,5- ジメチル-4-(3'- イソプロ
ピル-4'-(2"-テトラヒドロピラニロキシ)-フェノキシ)-
フェニル]-オキサミン酸メチル(1.23g) および1.0N水酸
化ナトリウム3.1ml を、30分間還流し、次に、外気温で
一夜攪拌する。溶媒を、蒸発し、残分を、水に溶解し、
エーテルで抽出し、氷浴中で冷却し、そして1.0N塩酸3.
1ml で中和する。混合物を、酢酸エチルで2 回抽出し、
そして一緒になった有機画分を、乾燥し、濾過し、そし
て除去し、N-〔3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-
(2"-テトラヒドロピラニロキシ)-フェノキシ)-フェニ
ル〕- オキサミン酸、融点152-6 °( 分解) を得る。
【０１０９】例１６ コール酸(1.71g) 、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキ
シ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル] オキサミン
酸メチル1.50g 、N-( ジメチルアミノプロピル)-N'- エ
チルカルボジイミドヒドロクロリド1.61g 、およびN,N-
ジメチルアミノピリジン260mg を、テトラヒドロフラン
150ml 中で、48時間攪拌する。溶媒を、蒸発し、そして
残分を、酢酸エチルに再溶解し、そして、水で、次に塩
水で洗浄する。溶媒を、乾燥し、濾過し、そして除去
し、そして残分を、酢酸エチル／エタノールを使用しシ
リカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、4-〔2,6-ジメ
チル-4-[(2- メトキシ-1,2- ジオキソエチル) アミノ]
フェノキシ〕-2- イソプロピルフェニル3,7,12-(3 α,5
β,7α,12 α)-トリヒドロキシコラン-24-オエートを与
える。
【０１１０】例１７ コール酸(1.79g) 、N-[3,5- ジクロロ-4-(4'- ヒドロキ
シ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル] オキサミン
酸ベンジル2.08g 、N-( ジメチルアミノプロピル)-N'-
エチルカルボジイミドヒドロクロリド1.68g 、およびジ
メチルアミノピリジン270mg を、テトラヒドロフラン15
0ml 中で、18時間攪拌する。溶媒を、蒸発し、そして残
分を、酢酸エチルに再溶解し、そして、水で抽出する。
酢酸エチルを、乾燥し、濾過し、そして除去し、そして
残分を、20:80 から10:90 までのトルエン: 酢酸エチル
を使用したシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけ、
非晶質の固体として、4-〔4-[(2-ベンジロキシ-1,2- ジ
オキソエチル) アミノ]-2,6-ジクロロフェノキシ〕-2-
イソプロピルフェニル3,7,12(3α,5β,7α,12 α)-トリ
ヒドロキシコラン-24-オエート、融点119-128 °( 分
解) を与える。
【０１１１】例１８ 4-〔4-[(2-ベンジロキシ-1,2- ジオキソエチル) アミ
ノ]-2,6-ジクロロフェノキシ〕-2- イソプロピルフェニ
ル3,7,12(3α,5β,7α,12 α)-トリヒドロキシコラン-2
4-オエート(260mg) および50mlエタノール中の10% 炭素
上パラジウム26mgを、Parr Shaker 上で水素で処理す
る。触媒を、セライトを通しての濾過により除去し、そ
して濾液を除き、非晶質の1 水和物として、4-〔2,6-ジ
クロロ-4-[(2- ヒドロキシ-1,2- ジオキソエチル) アミ
ノ] フェノキシ〕-2- イソプロピルフェニル3,7,12-(3
α,5β,7α,12 α)-トリヒドロキシコラン-24-オエー
ト、融点180-92°( 分解) を得る。
【０１１２】例１９ 5ml のシュウ酸ジエチル中の[5-(4-アミノ-2,6- ジメチ
ルフェノキシ)-2-ヒドロフェニル](4-フルオロフェニ
ル) メタノン480mg(137mmol)の溶液を、100 °で2 .5時
間加熱する。過剰のシュウ酸ジエチルを、窒素気流で蒸
発し、そして残分を、石油エーテルと共に擦り潰し、そ
して濾過する。固形物を、塩化メチレンに溶かし、溶液
を、濾過し、そして、濾液を蒸発し、N-[4-[3'-(4-フル
オロベンゾイル)-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメ
チルフェニル] オキサミン酸エチルを与える。
【０１１３】出発物質は、以下のように合成される。25
0ml の塩化メチレン中の、4,4'- ジメトキシジフェニル
ヨードニウムテトラフルオロボレート26.0g(61.0mmol)
および2,6-ジメチル-4- ニトロフェノール10.7g(64.0mm
ol) の溶液に、銅の粉0.5gおよびトリエチルアミン10ml
(72.0mmol)を、添加する。反応混合物を、室温で6 日
間、攪拌し、次に濾過する。濾液を、1N塩酸100ml 、水
100ml で洗い、乾燥(CaSO4) し、濾過し、そして蒸発す
る。残分を、エタノールで洗浄し、3,5-ジメチル-4-(4'
- メトキシ- フェノキシ)-ニトロベンゼン、融点117-20
°を得る。
【０１１４】100ml の塩化メチレン中の、3,5-ジメチル
-4-(4'- メトキシフェノキシ)-ニトロベンゼン4.5g(16.
5mmol)およびp-フルオロベンゾイルクロライド6.63g(4
1.8mmol) の溶液に、4 塩化チタン15.8g(83.3mmol)
を、添加する。反応混合物を、室温で8 日間、攪拌し、
次に氷水(300ml) に注ぎ、そして2 時間攪拌する。有機
相を分離し、5%の炭酸ナトリウム水溶液で洗い、乾燥(C
aSO4) し、そして蒸発する。残分を、石油エーテルのエ
ーテルと共に擦り潰し、そして、メタノールから再結晶
化し、(4- フルオロフェニル)[2-メトキシ-5-(2,6-ジメ
チル-4- ニトロフェノキシ) フェニル] メタノン、融点
167-168 °を与える。
【０１１５】100ml の塩化メチレン中の、(4- フルオロ
フェニル)[2-メトキシ-5-(2,6-ジメチル-4- ニトロフェ
ノキシ) フェニル] メタノン5.12g(13.0mmol) の溶液
を、氷浴中で冷却し、そして、塩化メチレン中の1.0Mの
3-塩化ホウ素40ml(40mmol)を、徐々に添加する。反応混
合物を、室温で一夜、攪拌し、次に氷水 300mlに注ぎ、
そして2 時間攪拌する。有機相を分離し、5%の炭酸ナト
リウム水溶液、水で洗い、乾燥(CaSO4) し、そして蒸発
する。残分を、エタノールから再結晶化し、(4-フルオ
ロフェニル)[2-ヒドロキシ-5-(2,6-ジメチル-4- ニトロ
フェノキシ) フェニル] メタノン、融点148-150 °を与
える。
【０１１６】200ml の酢酸エチル中で10% 炭素上パラジ
ウム1.0gを伴う(4- フルオロフェニル)[2-ヒドロキシ-5
-(2,6-ジメチル-4- ニトロフェノキシ) フェニル] メタ
ノン2.77g(7.3mmol)を、Parr機器上で、2.5 時間50psi
および室温で、水素添加し、次に濾過し、そして蒸発
し、[5-(4-アミノ-2,6- ジメチルフェノキシ)-2-ヒドロ
キシフェニル]-(4- フルオロフェニル) メタノンを与え
る。
【０１１７】例２０ Raney ニッケルのスラリー(10ml)を、水(3x25ml)、エタ
ノール(2x25ml)で洗浄し、そして80mlのエタノールで希
釈し20mlの酢酸エチル中のN-[4-[3'-(4-フルオロベンゾ
イル)-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニ
ル] オキサミン酸エチル1.4g(3.1mmol) に添加する。反
応混合物を、Parr機器上で、2 時間45psi および室温
で、水素添加し、次に濾過し、そして蒸発する。残分
を、石油エーテルのエーテルから再結晶化し、次式：
【０１１８】
【化２４】 により表されるN-[4-[3'-(4-フルオロフェニル)-4'- ヒ
ドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル] オキサミ
ン酸エチル、融点146-148 °を与える。
【０１１９】例２１ 20mlのエタノールおよび1.0N水酸化ナトリウム水溶液2.
5ml(2.5mmol)中のN-[4-[3'-(4-フルオロベンゾイル)-4'
- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル] オキ
サミン酸エチル900mg(2.0mmol)を、2 時間還流し、次に
蒸発する。残分を、水に溶解し、そして水溶液を、酢酸
エチルで洗い、6N塩酸水溶液で酸性にし、そしてエーテ
ルで抽出する。エーテル相を、水で洗い、乾燥(CaSO4)
し、そして蒸発する。塩化メチレン- 石油エーテルから
の再結晶化により、N-[4-[3'-(4-フルオロベンゾイル)-
4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル] オ
キサミン酸、融点160-162 °( 分解) を与える。
【０１２０】例２２ 以下の化合物は、N-[4-[3'-(4-フルオロベンゾイル)-4'
- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル] オキ
サミン酸に関する上記の例に記載されたものと本質的に
同じ手順を使用し、その対応するエチルエステルを経由
して合成される。 (a) N-[3,5- ジクロロ-4-[3'-[(4- フルオロベンゾイ
ル)]-4'-ヒドロキシフェノキシ] フェニル] オキサミン
酸、融点 196°; (b) N-[3,5- ジクロロ-4-[3'-[(4- クロロベンゾイル)]
-4'-ヒドロキシフェノキシ] フェニル] オキサミン酸、
融点 199°; (c) N-[4-3'-(4- クロロベンゾイル)-4'- ヒドロキシフ
ェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル] オキサミン酸、融点
188°; (d) N-[3,5- ジクロロ-4-[4'- ヒドロキシ-3'-(1- オキ
ソブチル) フェノキシ]-フェニル] オキサミン酸、融点
183°; (e) N-[4-[3'-(ベンゾイル)-4'- ヒドロキシフェノキ
シ]-3,5-ジメチル- フェニル]-オキサミン酸。
【０１２１】例２３ 10mlのメタノール中のN-[4-[3'-(4-フルオロベンゾイ
ル)-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニ
ル] オキサミン酸に、水素化ホウ素ナトリウム130mg(3.
5mmol)を、添加する。反応混合物を、室温で15分間攪拌
し、次に水で希釈し、6N塩酸水溶液で酸性にし、そして
エーテルで抽出する。エーテル相を、水で洗い、乾燥(C
aSO4) し、そして蒸発する。残分を、塩化メチレンに取
り出し、濾過し、そして蒸発する。塩化メチレン- 石油
エーテルからの再結晶化により、N-[4-[3'-[(4- フルオ
ロフェニル) ヒドロキシメチル]-4'- ヒドロキシフェノ
キシ]-3,5-ジメチルフェニル] オキサミン酸、融点142-
147 °( 分解) を与える。
【０１２２】例２４ 以下の化合物は、N-[4-[3'-[(4- フルオロフェニル) ヒ
ドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメ
チルフェニル] オキサミン酸に関する上記の例に記載さ
れたものと本質的に同じ手順を使用して合成される。 (a) N-[3,5- ジクロロ-4-[3'-[(4- クロロフェニル) ヒ
ドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-フェニル]
-オキサミン酸、融点155 °; (b) N-[4-[3'-[(4- クロロフェニル) ヒドロキシメチ
ル]-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチル- フェニ
ル] オキサミン酸、融点123 °。
【０１２３】例２５ 5ml のシュウ酸ジエチル中の4-(4- アミノ-2,6- ジメチ
ルフェノキシ)-2-[(4-フルオロフェニル) メチル] フェ
ノール660mg(1.96mmol) の溶液を、100 °で1.25時間加
熱する。過剰のシュウ酸ジエチルを、窒素気流で蒸発
し、そして残分を、石油エーテルと共に擦り潰し、濾過
する。flash クロマトグラフィーにより、N-[4-[3'-[(4
- フルオロフェニル) メチル]-4'- ヒドロキシフェノキ
シ]-3,5-ジメチルフェニル] オキサミン酸エチル、融点
153-156 °を与える。
【０１２４】出発物質は、以下のように合成される。10
mlの塩化メチレンおよび3ml のトリフルオロ酢酸中の
(4-フルオロフェニル)[2-メトキシ-5-(2,6-ジメチル-4-
ニトロフェノキシ) フェニル] メタノン2.2g(5.55mmo
l)の溶液に、トリエチルシラン2.1g(18.0mmol)を、添加
する。溶液を、室温で一夜攪拌し、次にエーテル(100m
l) で希釈し、そして水、5%炭酸ナトリウム水溶液、水
で洗浄し、乾燥(CaSO4) し、そして蒸発する。残油分
を、flash クロマトグラフィーにかけ、1-[(4-フルオロ
フェニル) メトキシ-5-(2,6-ジメチル-4- ニトロフェノ
キシ) ベンゼン、融点105-110 °を与える。
【０１２５】100ml の塩化メチレン中の1-[(4-フルオロ
フェニル) メチル]-2-メトキシ-5-(2,6-ジメチル-4- ニ
トロフェノキシ) ベンゼン1.7g(4.5mmol) の溶液に、塩
化メチレン中で、1.0Nトリ臭化ホウ素13.5ml(13.5mmol)
を、添加する。溶液を、室温で一夜攪拌し、氷水(300m
l) に注ぎ、そして1 時間攪拌する。有機相を、分離
し、水で洗浄し、乾燥(CaSO4) し、そして蒸発する。残
分のflash クロマトグラフィーにより、2-[(4-フルオロ
フェニル) メチル]-4-(2,6- ジメチル-4- ニトロフェノ
キシ) フェノール、融点127-132 °を与える。
【０１２６】Raney ニッケルのスラリー(10ml)を、水(2
x25ml)、エタノール(2x25ml)で洗浄し、そして100ml の
エタノール中の2-[(4-フルオロフェニル) メチル]-4-
(2,6-ジメチル-4- ニトロフェノキシ) フェノールの溶
液に添加する。反応混合物を、Parr機器上で、1.5 時間
45psi および室温で、水素添加し、濾過し、そして蒸発
する。石油エーテルのエーテルからの再結晶化により、
4-(4- アミノ-2,6- ジメチルフェノキシ)-2-[(4-フルオ
ロフェニル) メチル) メチル] フェノール、融点179-18
2 °を与える。
【０１２７】例２６ 20mlのエタノールおよび1.2ml(1.2mmol)の1.0N水酸化ナ
トリウム水溶液中のN-[4-[3'-[(4- フルオロフェニル)
メチル]-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェ
ニル] オキサミン酸エチル440mg(1.0mmol)の溶液を、1
時間還流し、次に蒸発する。残分を、水に溶解し、そし
て溶液を、エーテルで洗浄し、6N塩酸水溶液で酸性に
し、そしてエーテルで抽出する。エーテル相を、水で洗
浄し、乾燥(CaSO4) し、そして蒸発する。残分を、塩化
メチレンから再結晶化し、N-[4-[3'-(4-フルオロフェニ
ル) メチル]-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチル
フェニル] オキサミン酸、融点182-184 °( 分解) を与
える。
【０１２８】例２７ 以下の例は、N-[4-[3'-(4-フルオロフェニル) メチル]-
4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル] オ
キサミン酸に関する上記と本質的に同じ手順を使用して
合成される。 (a) N-[3,5- ジクロロ-4-[3'-[(4- フルオロフェニル)
メチル]-4'- ヒドロキシフェノキシ] フェニル]-オキサ
ミン酸、融点180 °; (b) N-[3,5- ジクロロ-4-[3'-[(4- クロロフェニル) メ
チル]-4'- ヒドロキシフェノキシ] フェニル]-オキサミ
ン酸、融点185 °; (c) N-[4-[4'- ヒドロキシ-3'-( フェニルメチル) フェ
ノキシ]-3,5-ジメチルフェノキシ] オキサミン酸、融点
154 °; (d) N-[4-[3'-[(4- クロロフェニル) メチル]-4'- ヒド
ロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル]-オキサミン
酸、融点155 °。
【０１２９】例２８ 150ml エタノール中の、3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロ
ピルフェノキシ)-ニトロベンゼン(5.21g) および10% 炭
素上プラチナ521mg を、Parr shaker 上の水素下で還元
する。溶液を、触媒を除去するためセライトを通して濾
過し、そして濾液を除去し、3,5-ジメチル-4-(3'- イソ
プロピルフェノキシ)-アニリンを与える。これを次に、
120 °で4 時間シュウ酸ジメチル50g と共に融解する。
結果物としての混合物を、高真空下で濃縮し、そして残
分を、溶出液として9:1 トルエン: 酢酸エチルを使用し
たシリカゲル上で、クロマトグラフィーにかけ、N-[3,5
-ジメチル-4-(3'- イソプロピルフェノキシ)-フェニル]
オキサミン酸メチルを産生する。NMR(CDCl3): δ1.2(6
H,d),2.1(6H,s),2.8(1H,m),4.0(3H,s),6.5(1H,d of d),
6.7(1H,t),6.9(1H,d of d),7.2(1H,t),7.4(2H,s),8.8(1
h,br s). である。
【０１３０】出発物質は、例１に記載した方法を使用
し、3-イソプロピル- フェノールと4-クロロ-3,5- ジメ
チルニトロベンゼンとの反応により合成される。例２９ 3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒドロキシフェ
ノキシ)-アニリン(1.65kg,6.08mol)を、シュウ酸ジメチ
ル(8.5L)に懸濁し、100 °の内部温度まで加熱する。85
°で完全に溶けた溶液を得る。100 °で3 時間後、反応
が終了する。50°まで冷却して、溶液を、ヘプタン(8L)
で希釈し、そして混合液を、5 °まで冷却する。固形物
を、濾過により集め、そして濾過ケーキを、ヘプタン(3
x200mL)で洗浄する。一夜乾燥(50 °,1Torr) した後、
その物質を、熱酢酸エチル(12L)に溶解する。この溶液
を、ヘプタン(12L) で希釈し、そして混合液を、1 時間
で10°まで冷却し、そして濾過する。濾過ケーキを、ヘ
プタン(2x1L)で洗浄し、そして次に、72時間乾燥(60
°、0.5Torr)し、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ
-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル] オキサミン酸
エチル、融点170-171°を与える。
【０１３１】出発物質は、以下のように合成れる。2-イ
ソプロピルフェノール(5.0kg,36.7mol) を、酢酸エチル
(20.8L) に溶解し、そして、これに、トリエチルアミン
(4.48kg,44.1mol)を添加する。この溶液を、-12 °まで
冷却し、そしてこれに、-10 °未満の温度を保ちながら
2.5 時間以上の時間をかけて、塩化アセチル(3.15kg,4
0.2mol)を加える。トリエチルアミン塩化水素が、直ち
に沈殿する。この添加が終了した後、攪拌を、15°で1
時間続け、このとき固形物の固まりが形成される。これ
を、水(12L) の添加により溶解する。相を分離した後、
有機相を、水(2x12L) でさらに洗浄し、そして真空内で
(50 °,2Torr) 、そして次に70°,2Torrで蒸発し、残存
する琥珀色の油状物として、酢酸2-イソプロピル- フェ
ニルを得る。
【０１３２】酢酸2-イソプロピル- フェニル(3.24kg,1
8.2mol)を、ニトロベンゼン(12.5L)に溶解する。この溶
液を10°まで冷却した後、塩化アルミニウム(6.0kg/45.
0mol) を、一度に添加し、約20°の温度に保つ。この添
加終了後、反応混合物を、35°で18時間加熱する。室温
まで冷却した後、この混合物を、塩酸(1.0N,16.5L)に注
ぎ、氷で冷やしながら20-25 °の間の温度に保つ。この
添加終了後、15分間攪拌を続け。この時、固形物を、濾
過により集め、そして水(20L) で洗う。この物質を、正
確な同じサイズの操作の物質と一緒にし、そしてメタノ
ール(16L) に溶解する。この溶液に、活性炭(100g)を、
添加し、そして30分間攪拌した後、混合物を、濾過す
る。この脱色された溶液に水(18L) を、徐々に添加し、
製品の沈殿を作る。この時、混合物を、1 時間で4 °ま
で冷却し、そして、固形物を、濾過により集め、残存す
るニトロベンゼンを除去するためにヘキサン(4x2L)で洗
浄し、そして真空内(50 °,1Torr) で、18時間乾燥し、
4-アセチル-2- イソプロピル- フェノール、融点142-14
4 °を得る。
【０１３３】4-アセチル-2- イソプロピルフェノール
(3.69kg,20.7mol)を、ジメチルホルムアミド(14L) に溶
解する。次に、この溶液に、粉末の無水炭酸カリウム
(3.16kg,22.8mol)、無水ヨウ化カリウム(369g,2.22mol)
および塩化ベンジル(2.88kg,22.8mol)を、添加する。こ
の混合物を、次に2 時間で80°まで加熱し、そして、50
°まで冷却し、そして水(46L) で希釈する。5 °まで冷
却した後、混合物を、1 時間攪拌し、そして固形物を濾
過により集め、そして水(20L) で洗う。一夜空気で乾燥
した後、固形物を、50°でメタノール(16L) に溶解し、
そして20ガロンのコンテナに濾過する。濾液を、40°で
20分間以上をかけて水(10L) で希釈する。この添加終了
後、混合物を、5 °で1 時間攪拌し、そして固形物を濾
過し、そして真空内(80 °,15Torr)で5 日間乾燥し、4-
ベンジロキシ-3- イソプロピルアセトフェノン、融点55
-56 °を得る。
【０１３４】4-ベンジロキシ-3- イソプロピルアセトフ
ェノン(5.50kg,20.5mol)を、酢酸(25L) に溶解する。こ
の溶液に、無水酢酸ナトリウム(502g,6.10mol)を、攪拌
を伴って添加し、20°で完全に溶けた溶液が得られるま
で攪拌を続ける。この時、過酢酸(35%,8.90kg,40.1mol)
を、一度に添加する。最初に、温度が14°まで低下し、
そして次に、5 時間以上にかけて14から32°までの温度
上昇を伴う穏やかな発熱が生じる。この発熱を、冷水浴
で制御する。室温で一夜攪拌の後、溶液を、15°まで冷
やし、そして、水(20L) の中に硫酸ナトリウム(4.5kg,3
5.7mol) を含む溶液を、ゆっくり加え、20°未満の温度
に保つ。全ての溶液が添加された時、陰性のデンプン／
ヨウ素反応が、得られる。混合液を、トルエン（3x10L)
で抽出し、そして結合した抽出物を、水(4x12L) で洗浄
する。真空内(50 °,3Torr) でのトルエンの蒸留によ
り、琥珀色の油状物として、酢酸4-ベンジロキシ-3- イ
ソプロピルフェニルを与える。
【０１３５】酢酸4-ベンジロキシ-3- イソプロピルフェ
ニル(5.59kg,19.7mol)を、水(30L)とメタノール(30L)
の混合液の中に水酸化ナトリウム(1.20kg,30.0mol)を含
む溶液に加える。この溶液を、24°で1 時間攪拌する。
黒色の溶液が生じる。これを、メタノールを除去するた
め、真空内(40 °,3Torr) で濃縮する。この残分を、次
に、酢酸エチル(2x16L) で抽出し、そして一緒になった
有機相を、水酸化ナトリウム水溶液(1N,2x10L)および水
(3x12L) で洗浄する。この溶媒を、真空内(50°,3Torr)
で除去し、琥珀色の油状物を産生する。この油状物
を、次に、ヘプタン(10L) と共に4 時間粉砕し、そして
室温で一夜放置する。この時、固形物を、濾過により集
め、そして冷却されたヘプタン(2x1L)で洗浄する。空気
で乾燥した後、製品を、さらに真空内(25 °,120Torr)
で72時間乾燥し、融点39-40 °の低融点の固体として、
4-ベンジロキシ-3- イソプロピルフェノールを得る。
【０１３６】ジクロロメタン(30L) 中の4-ニトロ-2,6-
ジメチルフェノール(2.68kg,16.1mol)の懸濁液を、-15
°まで冷却する。これに、ピリジン(3.17kg,19.5mol)を
一度に加え、黒い溶液を得る。トリフルオロメタンスル
ホン酸無水物(5.50kg,19.5mol)を、次に2 時間以上かけ
て添加し、-10 °と-5°の間の温度に保つ。この添加終
了後、攪拌を、-3°で2 .5時間続ける。この時、冷水(3
°,24L) を、黒い懸濁液を溶かしながら添加する。相分
離の後、有機相を、塩酸(1N,12L)、水(2x12L)、水酸化
ナトリウム水溶液(2x12L) および水(4x12L) で洗浄す
る。全ての水洗浄を、保冷(3°) し、そしてこの時のバ
ッチの温度は、常に約5 °である。硫酸マグネシウム
(5.0kg) 上で乾燥後、有機相を、濾過し、そして真空内
40°で蒸発する。残分を、ヘプタン(4L)に溶解し、そし
て暗色の溶液を攪拌し、そして結晶化を開始するため種
結晶を加える。4 °で一夜放置の後、固形物を、濾過に
より集め、そしてヘプタン(2x500ml) で洗浄する。真空
内(24 °,120Torr) で24時間乾燥後、融点64-66 °の褐
色の固体として、4-ニトロ-2,6- ジメチルフェニルトリ
フルオロメタンスルホネートを得る。
【０１３７】4-ニトロ-2,6- ジメチルフェニルトリフル
オロメタンスルホネート(4.06kg,13.6mol)を、無水N-メ
チルピロリジノン(42L) に溶解し、そしてこの溶液に、
無水塩化リチウム(900g)を全量一度に添加する。内部温
度が、120 °まで上昇し、この時、色が、暗い金褐色に
変化する。10時間後、この温度で、溶液の色は、暗褐色
である。次に、この反応を、5 °まで冷却し、そして15
°未満の温度に保つような割合で、冷水(5°,21L) で希
釈する。添加終了後、混合液を、5 °で1 時間攪拌す
る。製品を、濾過により集め、そして水(4x1L)で洗浄す
る。この暗褐色の固体を、t-ブチルメチルエーテル(42
L) に溶解し、そして最初に活性炭、そして次に無水硫
酸マグネシウム(10 pounds) と一緒に攪拌する。濾過
後、溶媒を、真空内(40 °,3Torr) で除去し、黄褐色の
固形物を得、これを、真空内(25 °,3Torr) で2 日間乾
燥し、4-クロロ-3,5- ジメチルニトロベンゼン、融点10
1-105 °を得る。
【０１３８】粉末の無水炭酸カリウム(1.95kg,14.1mol)
を、無水ジメチルスルホキシド(20L) に懸濁し、そして
この懸濁液に、4-ベンジロキシ-3- イソプロピル- フェ
ニルアセテート(2.36kg,9.74mol)および4-クロロ-3,5-
ジメチルニトロベンゼン(1.81kg,9.74mol)を、添加す
る。この混合液を、内部温度125 °まで、23時間で加熱
する。40°まで冷却後、反応混合物を、冷水(40L) で希
釈する。沈殿を、濾過し、水(5x4L)で洗浄し、および48
時間空気乾燥し、部分的に湿った褐色固形物を得る。製
品を、熱イソプロパノール(4L)に溶かし、そしてこの還
流溶液に活性炭(KB,200g) を添加する。0.5 時間の還流
下の攪拌後、混合液を、熱いまま濾過し、そして濾液を
10°まで1 時間で冷却する。この固形物を、濾過により
集め、そして冷(4°) イソプロパノール(3x500ml) で洗
浄する。一夜乾燥(25 °,3Torr) 後、製品を、イソプロ
パノール(3L)から結晶化に供し、3,5-ジメチル-4-(3'-
イソプロピル-4'-ベンジロキシフェノキシ)-ニトロベン
ゼン、融点99-100°を得る。
【０１３９】3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-ベ
ンジロキシフェノキシ)-ニトロベンゼン(2.86kg,7.31mo
l)を、エタノール／テトラヒドロフラン(10:1,114L) の
混合液に溶解し、そして10°まで冷却する。これを、10
%Pd/C(800g) で混合し、そしてこの系を、水素ガスで15
psi まで加圧する。水素添加を、18時間続ける。次に、
混合液を、セライトを通して濾過し、そしてセライト
を、テトラヒドロフラン(30L) で洗浄する。濾液を、次
に真空内で乾くまで(50 °,3Torr) 蒸発する。固形残分
を、ヘプタン(3L)と共に擦り潰し、そして濾過する。濾
過ケーキを、ヘプタン(2x500ml) で洗浄し、粗製品を得
る、これを次に熱酢酸エチル(14L) に溶解し、そしてヘ
プタン(30L) で希釈する。製品が、ゆっくり沈殿し、そ
して混合液を、1 時間で10°まで冷却し、濾過により集
め、そして酢酸エチル／ヘキサン1:2(2x500ml)で洗浄す
る。濾過ケーキを、次に24時間、乾燥(60 °,3Torr)
し、3,5-ジメチル-4-(3'- イソプロピル-4'-ヒドロキシ
- フェノキシ)-アニリン、融点180-181 °を得る。
【０１４０】N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ-3'-
イソプロピルフェノキシ)-フェニル] オキサミン酸エチ
ル(1.59kg,4.2mol) を、室温(24 °) で水酸化ナトリウ
ム水溶液(1.0N,12L)に懸濁する。この温度で4 時間攪拌
後、青みがかった溶液が、得られる。これを、いくつか
の沈殿物を除去するために濾過し、そして濾液を、メタ
ノール(8L)中で、塩酸溶液(12N,1.4L)にゆっくりと添加
し、固形物を沈殿させる。このスラリーを、1 時間攪拌
し、そして固形物を、濾過により集め、水(4x500ml) で
洗浄し、そして一夜(60 °,2Torr) 乾燥し、融点185 °
の粗酸を得る。これを、室温で酢酸エチル(6.5L)に溶解
し、そしてこの溶液に、活性炭(KB,100g) を添加する。
0.5 時間攪拌後、混合液を、濾過し、そしてヘプタン(1
6.3L) で希釈する。室温で2 時間攪拌後、固形物を、濾
過により集め、酢酸エチル／ヘプタンン(1:2.5,2x500m
L) で洗浄し、そして一夜乾燥(65 °,0.5Torr) し、融
点187 °の製品を得る。この物質を、熱アセトニトリル
(4L)に溶解し、そしてこれに、添加が終了するまで温度
を60°に保ちながら、HPLCグレードの水(12L) を添加す
る。この溶液は、50°でゆっくり結晶化でき、そして結
晶化の開始後、冷却が、ゆっくりと適用され、そして次
に、混合液が、1 時間10°に保たれる。製品を、濾過に
より集め、アセトニトリル／水(1:4,2x500mL) で洗浄
し、そして24時間真空内(70 °,0.5Torr) で乾燥する。
次にこの物質を、篩にかけ、そして48時間再乾燥(70
°,0.5Torr) し、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ
-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル] オキサミン
酸、融点187-188 °を得る。
【０１４１】例３１ [5-(4-アミノ-2,6- ジメチルフェノキシ)-2-ヒドロキシ
フェニル](4-フルオロフェニル) メタノン(48g,0.13mo
l) およびシュウ酸ジエチル(99.7gm,0.6mol) を混合
し、そして窒素雰囲気下100 °10時間、攪拌しながら加
熱する。反応物を、一夜室温で攪拌し、そして結果物で
ある懸濁液を、ヘプタン(300ml) と共に擦り潰す。製品
を、濾過し、ヘプタン(3x100ml) で洗浄し、そして真空
内60°/3mmHgで乾燥し、N-[4-[3'-(4-フルオロベンゾイ
ル)-4'- ヒドロキシフェノキシ]3,5-ジメチルフェニル]
-オキサミン酸エチル、融点150-152 °を得る。
【０１４２】出発物質は、以下のように合成される。ジ
メチルスルホキシド(875ml) 、p-メトキシフェノール(4
3.3g,0.348mol)、粉末炭酸カリウム(69.9g,0.5mol)およ
び4-クロロ-3,5- ジメチルニトロベンゼン(例３０を見
よ、64.6g,0.348mol) の混合物を、18時間125 °の温度
で加熱する。懸濁液を、25°まで冷却し、そして氷水(2
620ml)に攪拌されながら注ぐ。混合液を、2 時間攪拌
し、製品を濾過し、水(4x300ml) で洗浄し、そして空気
乾燥する。tert- ブチルメチルエーテル(3L)中に製品を
含む溶液を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして活性
炭(6.4g)で2.5 時間処理する。乾燥剤を、濾過で除去
し、そして濾液を、真空内50°/3mmHgで濃縮し、製品を
与え、これを、トルエン(212ml) および石油エーテル(6
00ml) から再結晶し、3,5-ジメチル-4-(4'- メトキシ-
フェノキシ) ニトロベンゼン、融点120-123 °を得る。
【０１４３】上記のニトロベンゼン誘導体は、例２０に
記載した手順と同様に、次に、(4-フルオロフェニル)[2
-ヒドロキシ-5-(2,6-ジメチル-4- ニトロフェノキシ)
フェノキシ) フェニル] メタノンに変換される。(4- フ
ルオロフェニル)[2-ヒドロキシ-5-(2,6-ジメチル-4- ニ
トロフェノキシ) フェニル] メタノン(62.8g,0.16mol)
を、酢酸エチル(4L)に溶解し、そして大気圧で5%炭素上
プラチナ上で水素添加する。水素の理論量が消費された
時、水素添加を停止し、触媒を、濾過により除去し、そ
して酢酸エチル溶液を、50°/3mmHgで濃縮し、乾燥す
る。残分を、イソプロパノール(1L)で熱いまま擦り潰
し、そして集め、[5-(4-アミノ-2,6- ジメチルフェノキ
シ)-2-ヒドロキシ- フェニル](4-フルオロフェニル) メ
タノン、融点198-202 °を産生する。
【０１４４】例３２ 0 °窒素雰囲気で、テトラヒドロフラン(310ml) 中の攪
拌された水素化ホウ素ナトリウム(5.42g,0.14mol) に、
1 時間以上かけて酢酸(17.3gm,0.29mol)を、添加する。
冷却浴を、取り除き、そして懸濁液を、24°で攪拌す
る。N-[4-[3'-(4-フルオロベンジル)-4'- ヒドロキシフ
ェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル] オキサミンン酸エチ
ル(60.3g,0.13mol) を、分割して5 分間以上かけてその
懸濁液に添加する。この溶液は、3 時間24°で攪拌され
る。反応液を、10°まで冷却し、そして水(604ml) を加
える。pHを、飽和2 炭酸ナトリウム溶液(180ml) で、5-
7 に調整する。製品を、エーテル(3x1L)で抽出し、塩水
(1L)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そ
して50°/3mmHgで濃縮し、粗製品を得る。酢酸エチル(5
0ml)中の粗製品の溶液を、溶出液として酢酸エチル(7.5
L)およびヘプタン(2.5L)の混合液を使用して、Kiesel g
el 60(23-400mesh) のカラム上を通過させる。
【０１４５】結果物としての製品を、酢酸エチル(1.1L)
に溶解し、活性炭(12g) で処理し、濾過し、そして真空
内で濃縮し、泡状物を得る。この泡状物を、470ml の酢
酸エチルに溶解し、そしてヘプタン(660ml) の添加によ
り結晶化する。混合液を、48時間攪拌し、そして濾過
し、ヘプタン(20ml)おおよび酢酸エチル(10ml)の混合液
により洗浄し、そして真空内60°/3mmHgでの乾燥によ
り、N-[4-[3'-[(4- フルオロフェニル) ヒドロキシメチ
ル]-4'- ヒドロキシフェノキシ]3,5- ジメチルフェニ
ル] オキサミン酸エチル、融点148-150 °を得る。
【０１４６】例３３ 以下の化合物は、本明細書に記載されたのと同様の手順
を使用して合成される。 (a) N-[3,5- ジクロロ-4-[3'-[(4- クロロフェニル) ヒ
ドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ] フェニル]
オキサミン酸エチル; (b) N-[4-[3'-[(4- クロロフェニル) ヒドロキシメチ
ル]-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニ
ル] オキサミン酸エチル; (c) N-4-[3'-( フェニル- ヒドロキシメチル)-4'- ヒド
ロキシフェノキシ]-3,5-ジメチル- フェニル] オキサミ
ン酸エチル; (d) N-[4-[3'-[(4- トリル) ヒドロキシメチル]-4'- ヒ
ドロキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル] オキサミ
ン酸エチル; (e) N-[4-[3'-[(4- フルオロフェニル) ヒドロキシメチ
ル]-4'- メトキシフェノキシ]-3,5-ジメチルフェニル]
オキサミン酸エチル、融点155-156 °。
【０１４７】例３４ 例２０に記載したN-[4-[3'-[(4- フルオロフェニル) ヒ
ドロキシメチル]-4'-ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメ
チルフェニル] オキサミン酸エチルを、80:20ヘキサン
／エタノールで溶出する、対掌性のOD(Daicel)カラム(
シリカゲル上セルロースpara- メチルベンゾエートで被
覆された) での高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)によ
り分割し、異性体Ａ( 保持時間115 分) 、αD =+23,1℃
(C=0.64アセトニトリル中) 、融点150-152 ℃；およ
び、異性体Ｂ( 保持時間150 分) 、αD =-21,7℃(C=0.4
7 アセトニトリル中) 、融点147-150 ℃を得る。
【０１４８】例３５ 活性成分、例えば、N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキ
シ-3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル] イキサミン
酸0.2mg をそれぞれに含む錠剤10,000の調製: 活性成分 2.00g ラクトース 2,535.00g コーンスターチ 125.00g ポリエチレングリコール6,000 150.00g ステアリン酸マグネシウム 40.00g 精製水 微量手順 : 全ての粉末を、0.6mm の開口をもつ篩に通す。医
薬物質、ラクトース、ステアリン酸マグネシウムおよび
スターチの半分を、好適な混合機で混合する。スターチ
の他の半分を、水65mlに懸濁し、そして懸濁液を、水25
0ml 中にポリエチレングリコールを含む沸騰した溶液に
添加する。この作られたペーストを、粉末に添加し、必
要があれば水の追加量を伴って造粒する。この粒状物
を、35℃で一夜乾燥し、1.2mm の開口をもつ篩で壊し、
そして、上部が2 等分された凹面の型押し器で錠剤に圧
縮する。約0.01-10mg の、本明細書に開示および例示し
た化合物のいずれか1 つを含む類似の錠剤が調製され
る。
【０１４９】活性成分、例えば、N-[4-[3'-[(4- フルオ
ロフェニル) ヒドロキシメチル]-4'- ヒドロキシフェノ
キシ]-3,5-ジメチルフェニル] オキサミン酸エチル0.05
mgを、それぞれに含む1,000 カプセルの調製: 活性成分 0.05g ラクトース 217.00g 修飾されたンスターチ 80.00g ステアリン酸マグネシウム 3.00g手順 : 全ての粉末を、0.6mm の開口をもつ篩に通す。医
薬物質を、好適な混合機内に置き、そして、最初にステ
アリン酸マグネシウム、次にラクトースおよびスターチ
と共に、均一になるまで混合する。No.2の固いゼラチン
カプセルに、カプセル充填機を使用して、上記混合物30
0mg をそれぞれ充填する。約0.01-10mg の、本明細書に
開示および例示したその他の化合物を含む類似のカプセ
ルが調製される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゴードン ノースロップ ウォルカー アメリカ合衆国，ニュージャージー 07960，モーリスタウン，マウント キン ブル レイク，レイク トレイル ウェス ト（番地なし) (72)発明者 アラン ジョゼフ メイン アメリカ合衆国，ニュージャージー 07920，バスキング リッジ，ブライアー レーン 60

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式(I) ： 【化１】 〔式中、 R が、水素、ヒドロキシ、エステル化されたヒドロキシ
    またはエーテル化されたヒドロキシであり；R1が、水
    素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキル
    であり；R2が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルま
    たは低級アルキルであり；R3が、ハロゲン、トリフルオ
    ロメチル、低級アルキル、アリール、アリール-低級ア
    ルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル- 低級ア
    ルキルであり；またはR3が、次の基： 【化２】 （式中、R8が、水素、低級アルキル、アリール、シクロ
    アルキル、アリール- 低級アルキルまたはシクロアルキ
    ル- 低級アルキルであり；R9が、ヒドロキシまたはアシ
    ロキシであり；R10 が、水素または低級アルキルを表
    し；またはR9とR10 が、一緒になって、オキソを表す）
    であり；R4が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルま
    たは低級アルキルであり；X が、-NR7であり；W が、O
    または Sであり；R5とR6が、一緒になって、オキソを表
    し；R7が、水素もしくは低級アルキルを表し；Z が、カ
    ルボキシル、医薬として許容されるエステルとしてのも
    しくは医薬として許容されるアミドとして誘導体化され
    たカルボキシルを表す〕により表される化合物；または
    医薬として許容されるそれらの塩。
  2. 【請求項２】 式中、R が、 4'-位に位置し、R1および
    R2が、 3および 5-位に位置し、そしてR3およびR4が、
    3' および 5'-位に位置する請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 式中、W が、 Oを表す請求項１に記載の
    化合物。
  4. 【請求項４】 次の式(II)： 【化３】 〔式中、R が、ヒドロキシ、エステル化されたヒドロキ
    シまたはエーテル化されたヒドロキシであり；R1とR
    2が、独立して、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル
    またはC1-C3 アルキルを表し；R3が、低級アルキル、低
    級アルカノイル、ヒドロキシ- 低級アルキル、カルボサ
    イクリックアリールメチル、カルボサイクリックアロイ
    ルまたはカルボサイクリックアリール- ヒドロキシメチ
    ルを表し；R5およびR6は、共にオキソを表し；R7が、水
    素または低級アルキルを表し；Z が、カルボキシルまた
    は医薬として許容されるエステルもしくはアミドの形態
    として誘導体化されたカルボキシルを表す〕により表さ
    れる請求項１に記載の化合物；または医薬として許容さ
    れるそれらの塩。
  5. 【請求項５】 次の式(III) ： 【化４】 〔式中、R が、ヒドロキシ、エステル化されたヒドロキ
    シまたはエーテル化されたヒドロキシであり；R1が、水
    素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたはC1-C3アルキ
    ルを表し；R2が、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは
    C1-C3 アルキルを表し；R3が、低級アルキル、カルボサ
    イクリックアロイル、カルボサイクリックアリールメチ
    ルまたはカルボサイクリックアリール- ヒドロキシメチ
    ルを表し；R7が、水素または低級アルキルを表し；Z
    が、カルボキシルまたは医薬として許容されるエステル
    もしくはアミドとして誘導体化されたカルボキシルを表
    す〕により表される請求項４に記載の化合物；または医
    薬として許容されるそれらの塩。
  6. 【請求項６】 式中、R が、ヒドロキシ、アシルオキ
    シ、低級アルコキシもしくはテトラヒドロピラニルオキ
    シを表す請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式中、R が、ヒドロキシ、低級アルカノ
    イルオキシ、低級アルコキシまたはテトラヒドロピラニ
    ルオキシであり；R1とR2は、ハロまたはC1-C 3-アルキル
    を表し；R3は、C1-C3-アルキルまたはモノサイクリック
    カルボサイクリックアリールメチルであり；R7は、水素
    またはC1-C2-アルキルであり；Z が、カルボキシルまた
    は医薬として許容されるエステルもしくはアミドとして
    誘導体化されたカルボキシルである、請求項５に記載の
    化合物；または医薬として許容されるそれらの塩。
  8. 【請求項８】 式中、Z が、カルボキシルまたは医薬と
    して許容されるエステルとしてエステル化されたカルボ
    キシルである請求項５に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 式中、R1とR2が、塩素またはメチルを表
    し；R3が、イソプロピル、ベンジル、またはハロゲンに
    より、低級アルキルにより、低級アルコキシによりもし
    くはトリフルオロメチルにより置換されたベンジルであ
    り；R7は、水素であり；Z が、カルボキシルまたは低級
    アルコキシカルボニルである請求項５に記載の化合物；
    または医薬として許容されるそれらの塩。
  10. 【請求項１０】 式中、R が、ヒドロキシ、低級アルカ
    ノイルオキシ、低級アルコキシまたはテトラヒドロピラ
    ニルオキシであり；R1とR2は、ハロまたはC1-C3-アルキ
    ルを表し；R3は、カルボサイクリックアロイルまたはカ
    ルボサイクリックアリール- ヒドロキシメチルであり；
    R7は、水素またはC1-C2-アルキルであり；Z が、カルボ
    キシルまたは医薬として許容されるエステルもしくはア
    ミドとして誘導体化されたカルボキシルである請求項５
    に記載の化合物；または医薬として許容されるそれらの
    塩。
  11. 【請求項１１】 式中、Z が、カルボキシルまたは低級
    - アルコキシカルボニルを表す請求項１〜１０のいずれ
    か１項に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 式中、R が、ヒドロキシであり；R1と
    R2は、同じであり、そして、C1-C3-アルキルまたはハロ
    ゲンを表し；R3が、(a) フェニル上でハロゲンにより置
    換されたフェニル- ヒドロキシメチルであり；または
    (b) ハロゲンにより置換されたベンジル；または(c) C1
    -C3-アルキルを表し；R7は、水素であり；そして、Z
    が、カルボキシまたはC1-C4-アルコキシ- カルボニルを
    表す請求項５に記載の化合物；または医薬として許容さ
    れるそれらの塩。
  13. 【請求項１３】 式中、R が、ヒドロキシであり；R1と
    R2は、塩素またはメチルを表し；R3が、フェニル- ヒド
    ロキシメチル、またはフェニル上でハロゲン、低級アル
    キル、低級アルコキシもしくはトリフルオロメチルで置
    換されたフェニル- ヒドロキシメチルであり；R7は、水
    素であり；Z が、カルボキシルまたは低級アルコキシカ
    ルボニルである請求項５に記載の化合物；または医薬と
    して許容されるそれらの塩。
  14. 【請求項１４】 式中、R が、ヒドロキシであり；R1と
    R2は、同じであり、そして、C1-C3-アルキルまたはハロ
    ゲンを表し；R3が、(a) 4- ハロ- フェニル- ヒドロキ
    シメチル；もしくは(b) C1-C3-アルキルであり；R7は、
    水素であり；Z が、カルボキシまたはC1-C4-アルコキシ
    - カルボニルを表す請求項５に記載の化合物；または医
    薬として許容されるそれらの塩。
  15. 【請求項１５】 N-[3,5- ジメチル-4-(4'- ヒドロキシ
    -3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸
    である請求項１４に記載の化合物、または医薬として許
    容されるそれらの塩。
  16. 【請求項１６】 N-[3,5- ジクロロ-4-(4'- ヒドロキシ
    -3'-イソプロピルフェノキシ)-フェニル]-オキサミン酸
    である請求項１４に記載の化合物、または医薬として許
    容されるそれらの塩。
  17. 【請求項１７】 N-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル)-ヒ
    ドロキシメチル]-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメ
    チルフェニル] オキサミン酸エチルである請求項１４に
    記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 N-[4-[3'-[(4-フルオロフェニル) ヒ
    ドロキシメチル]-4'- ヒドロキシフェノキシ]-3,5-ジメ
    チルフェニル] オキサミン酸である請求項１４に記載の
    化合物、または医薬として許容されるそれらの塩。
  19. 【請求項１９】 実質的に純粋な光学異性体の形態であ
    る請求項１〜１４、１７または１８のいずれか１項に記
    載の化合物。
  20. 【請求項２０】 請求項１〜１９のいずれか１項に記載
    の化合物の治療的効果量を含んで成る医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 １またはそれより多くの医薬として許
    容される担体と共にある、請求項１の化合物の、コレス
    テロール低下効果量を含んで成る請求項２０に記載のコ
    レステロール低下能のある医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 請求項１〜１９のいずれか１項に記載
    の化合物のコレステロール低下効果量を、高コレステロ
    ール血症の治療が必要な哺乳類へ投与することを含んで
    成る、哺乳類での高コレステロール血症の治療方法。
  23. 【請求項２３】 コレステロール低下医薬組成物の製造
    のための；請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合
    物または医薬として許容されるそれらの塩の使用。
  24. 【請求項２４】 次の式(I) ： 【化５】 〔式中、 R が、水素、ヒドロキシ、エステル化されたヒドロキシ
    またはエーテル化されたヒドロキシであり；R1が、水
    素、ハロゲン、トリフルオロメチルまたは低級アルキル
    であり；R2が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルま
    たは低級アルキルであり；R3が、水素、ハロゲン、トリ
    フルオロメチル、低級アルキル、アリール、アリール-
    低級アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル-
    低級アルキルであり；またはR3は、次の基： 【化６】 （式中、R8が、水素、低級アルキル、アリール、シクロ
    アルキル、アリール- 低級アルキルまたはシクロアルキ
    ル- 低級アルキルであり；R9が、ヒドロキシまたはアシ
    ルオキシであり；R10 が、水素または低級アルキルを表
    し；またはR9とR10 が、一緒になって、オキソを表す）
    であり；R4が、水素、ハロゲン、トリフルオロメチルま
    たは低級アルキルであり；X が、-NR7であり；W が、O
    または Sであり；R5とR6が、一緒になって、オキソを表
    し；R7が、水素または低級アルキルを表し；Z が、カル
    ボキシル、医薬として許容されるエステルとしてのもし
    くは医薬として許容されるアミドとして誘導体化された
    カルボキシルを表す〕により表される化合物；または医
    薬として許容されるそれらの塩の製造方法であって、；
    次の式(IV)： 【化７】 〔ここで、R 、R1-R4 、W および Xは、上記で定義した
    意味をもつ〕により表される化合物と、有利には、次の
    式(V) ： 【化８】 〔ここで、R5、R6および Zは、上記で定義した意味をも
    つ〕により表される化合物の反応性を有する官能性誘導
    体との、要求により保護された形態での縮合を含んで成
    り；そして、上記の方法において、妨害になる反応性基
    を一時的に保護した場合は、該基を取り除き、そして、
    次に、本発明の結果物である化合物を単離し；そして、
    所望により、本発明の結果物である化合物を本発明の他
    の化合物に変換し；そして／または、所望により、遊離
    のカルボン酸の官能基を医薬として許容されるエステル
    もしくはアミドの誘導体に変換し、または結果物である
    エステルもしくはアミドを、遊離酸にまたは他のエステ
    ルもしくはアミド誘導体に変換し；そして／または、所
    望により、結果物である遊離の化合物を塩に、または結
    果物である塩を遊離の化合物にもしくは他の塩に変換
    し、そして／または、所望により、得られた異性体もし
    くはラセミ体の混合物を単一の異性体もしくはラセミ体
    に分割し、そして／または、所望により、得られたラセ
    ミ体を光学対掌体に分割することを、さらに含んで成る
    方法。
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