FR2493321A1 - Hydrazides disubstitues d'heteroyohimbanes, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments - Google Patents
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- WTKNEKAFGFLHNW-MWPIWJJBSA-N CCCC1=CO[C@@H](C)C2C1CC(C(C)C(CC1)c(cccc3)c3N)N1C2 Chemical compound CCCC1=CO[C@@H](C)C2C1CC(C(C)C(CC1)c(cccc3)c3N)N1C2 WTKNEKAFGFLHNW-MWPIWJJBSA-N 0.000 description 1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES HETEROYOHIMBIQUES, LEUR PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS EN TANT QUE MEDICAMENTS. LES COMPOSES DE L'INVENTION REPONDENT A LA FORMULE GENERALEI: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE LES RADICAUX R ET R REPRESENTENT DES GROUPEMENTS ALCOYLES OU FORMENT AVEC L'ATOME D'AZOTE AUQUEL ILS SONT RATTACHES UN NOYAU HETEROCYCLIQUE. APPLICATIONS EN TANT QUE MEDICAMENTS CONTRE L'HYPERTENSION ET LES INSUFFISANCES CARDIAQUES OU CIRCULATOIRES PERIPHERIQUES.
Description
HYDRAZIDES DISUBSTITUES D'HETEOYOHIMBANES, LEUR PREPARATION ET LEURS APPLI
CATIONS EN TANT QUE MEDICAMENTS.
CATIONS EN TANT QUE MEDICAMENTS.
La présente invention, réalisée au Centre de Recherches Pierre Fabre, concerne de nouveaux dérivés d'hétéroyohimbanes, plus particulièrement de la raubasine et de la tétrahydroalstonine, répandant à la formule générale I.
R1 et R2 sont des radicaux alcoyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou forment ensemble, avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un noyau hétérocyclique de type piperidinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, piperazinyle, indolinyle éventuellement substitués.
Ainsi à titre d'exemple, le groupement
pourra représenter les groupements - diméthylamino - morpholino - 2,6 diméthyl piperidino - 2 méthyl indolino - 4 méthyl piperazino - 4 benzyl piperazino - 4 (p.chlorobenzyl) piperazino - 2 méthyl pyrrolidino.
pourra représenter les groupements - diméthylamino - morpholino - 2,6 diméthyl piperidino - 2 méthyl indolino - 4 méthyl piperazino - 4 benzyl piperazino - 4 (p.chlorobenzyl) piperazino - 2 méthyl pyrrolidino.
L'invention vise également - les sels de composés de formule générale I avec un acide minéral ou orga
nique et plus particulièrement ceux thérapeutiquement acceptables, conne
par exemple, acide chlorhydrique, acide phosphorique, acide tartrique,
acide citrique, acide éthane sulfonique.
nique et plus particulièrement ceux thérapeutiquement acceptables, conne
par exemple, acide chlorhydrique, acide phosphorique, acide tartrique,
acide citrique, acide éthane sulfonique.
- Les N oxydes de composés de formule générale I, obtenus par oxydation de
l'amine tertiaire.
l'amine tertiaire.
Suivant un mode de préparation préféré, les produits répondant à la formule générale I sont obtenus en faisant réagir l'acide hétéroyohimbique ou une forme activée de celui-ci, de formule générale Il avec une hydrazine de formule générale III.
X peut être : - un radical hydroxy ou alkoxy : dans le cas ou X = OCH3, II : Raubasine
ou tétrahydroalstonine, - un halogène, et plus particulièrement le chlore, - un reste d'anhydride mixte ou symétrique.
ou tétrahydroalstonine, - un halogène, et plus particulièrement le chlore, - un reste d'anhydride mixte ou symétrique.
R1 et R2 sont définis comme précédemment.
La tétrahydroalstonine ou la raubasine de départ peuvent par exemple être avantageusement obtenues conformément aux procédés ayant fait l'objet des demandes de brevets déposés au nom de la demanderesse sous le NO 77.22013 et 77.13209.
Les acides intermédiaires peuvent être préparés selon des techniques con
nues, par exemple selon
- Thomas M. SHARP - J. Chem. Soc. 1938, 1353-7.
nues, par exemple selon
- Thomas M. SHARP - J. Chem. Soc. 1938, 1353-7.
Antérieurement à l'invention des hydrazides mono-substitués avaient été
décrits dans le brevet européen NO 58418 B.
décrits dans le brevet européen NO 58418 B.
Les dérivés de formule générale I se sont révélés particulièrement intéressants comme médicaments de l'hypertension et des insuffisances cardia
ques ou circulatoires périphériques car exempts d'effets secondaires né
fastes au niveau du système nerveux central, habituels à ce type de pro
duits. Ils agissent sur les récepteurs avec en outre un pouvoir vaso
dilatateur et une action antiagrégante.
ques ou circulatoires périphériques car exempts d'effets secondaires né
fastes au niveau du système nerveux central, habituels à ce type de pro
duits. Ils agissent sur les récepteurs avec en outre un pouvoir vaso
dilatateur et une action antiagrégante.
Les dérivés les plus intéressants selon la présente invention, peuvent
être utilisés en thérapeutique. En tant que médicaments, ces composés sont utiles pour traiter l'hypertension et diminuer les risques d'infarctus.
être utilisés en thérapeutique. En tant que médicaments, ces composés sont utiles pour traiter l'hypertension et diminuer les risques d'infarctus.
A titre d'exemple, quelques composés selon l'invention sont décrits ci
après. Ces exemples illustrent l'invention sans en limiter la portée.
après. Ces exemples illustrent l'invention sans en limiter la portée.
Pour simplifier la nomenclature des produits sous nommés, il est convenu de désigner la partie alcaloldique de la molécule de la façon suivante
H 20 o(: amino tétrahydroalstonoyl H 20 p : amino raubasinoyl.
EXEMPLE 1:
N aminotétrahydroalstonoyl diméthyl amine 4 g de tétrahydroalstonine dissous dans 60 ml de n-pentanol sont additionnés de 10 ml de diméthyl hydrazine et quelques gouttes d'acide acétique. Le mélange est porté au reflux du n-pentanol durant 36 heures sous atmosphère d'azote.
N aminotétrahydroalstonoyl diméthyl amine 4 g de tétrahydroalstonine dissous dans 60 ml de n-pentanol sont additionnés de 10 ml de diméthyl hydrazine et quelques gouttes d'acide acétique. Le mélange est porté au reflux du n-pentanol durant 36 heures sous atmosphère d'azote.
On élimine le n-pentanol, par évaporation sous vide après addition d'eau.
L'hydrazide précipité est séparé du milieu aqueux par filtration, lavé à l'eau et séché sous vide à poids constant.
On recueille ainsi 2,7 g d'hydrazide PM 184 soit un rendement de 62,5 %.
PN 184
Le produit brut cristallise d'un mélange acétone-eau.
Le produit brut cristallise d'un mélange acétone-eau.
Point de fusion : 2100C
CCM : Gel de silice GF 254
Solvant : chloroforme - méthanol - eau 65-25-4
Rf :~ 0,80.
CCM : Gel de silice GF 254
Solvant : chloroforme - méthanol - eau 65-25-4
Rf :~ 0,80.
Analyse élémentaire : C22 H28 N4 02
C H N
Calculé % 69,45 7,42 14,72
Trouvé % 68,99 7,35 14,88 UV 4 maux : 224 - 280 - 287 nm
IR # : 1450 - 1630 - 1710 cm
EXEMPLE Il l-aminotétrahydroalstonoyl morpholine.
C H N
Calculé % 69,45 7,42 14,72
Trouvé % 68,99 7,35 14,88 UV 4 maux : 224 - 280 - 287 nm
IR # : 1450 - 1630 - 1710 cm
EXEMPLE Il l-aminotétrahydroalstonoyl morpholine.
On dissout 6,8 g d'acide tétrahydroalstonique dans 300 ml de chloroforme anhydre et exempt d'éthanol puis on ajoute 2,5 g de triéthylamine et 35 ml de chlorure de thionyle en solution dans 10 ml de chloroforme anhydrue.
Le mélange réactionnel est abandonné 2 heures tout en agitant à température ambiante.
La solution de chlorure d'acide ainsi formée est ajoutée goutte à goutte à une solution de 6,2 g de N-amino morpholine dans 50 ml de chloroforme.
L'agitation à température ambiante est maintenue pendant une heure.
On ajoute alors 300 ml d'eau distillée et on porte à pH 10. La phase chloroformique est soutirée et la phase aqueuse épuisée par 3 fois 100 ml de chloroforme. Les phases organiques séchées sur sulfate de sodium sont concentrées sous vide et purifiées sur gel de silice. On isole par élution au chloroforme, l'hydrazide tM 172 qui est séché sous vide à poids constant.
On recueille ainsi 4,8 g soit un rendement de 59 %.
PM 172 Point de fusion : 2120C.
CCM : Gel de silice GF 254
Solvant CHCl3 - MeOH - H20 65 - 25 - 4
Rf : - 0,85.
Solvant CHCl3 - MeOH - H20 65 - 25 - 4
Rf : - 0,85.
Analyse élémentaire : C24 H30 N4 03 M = 422,54.
C H N
Calculé % 65,83 7,29 12,79
Trouvé X 65,85 7,24 12,39
Teneur en eau : 3,5 %.
Calculé % 65,83 7,29 12,79
Trouvé X 65,85 7,24 12,39
Teneur en eau : 3,5 %.
UV (MeOH) { max : 224 - 280 - 288'mm IR (KBr) A : 1450 - 1630 - 1710.
EXEMPLE III :
l-aminotétrahydroalstonoyl 2,6 diméthyl piperidine.
l-aminotétrahydroalstonoyl 2,6 diméthyl piperidine.
On dissout 5 g d'acide tétrahydroalstonique dans 100 ml de chloroforme.
On ajoute 1,5 g de triethylamine puis 1,76 g de chloroformiate d'éthyle.
Le mélange est abandonné 30 mn à température ambiante puis lavé par
100 ml d'eau basique et 100 ml d'eau. La phase chloroformique séchée sur
sulfate de sodium est concentrée, reprise dans 100 ml d'éther éthylique
et filtrée sur gel de silice.
100 ml d'eau basique et 100 ml d'eau. La phase chloroformique séchée sur
sulfate de sodium est concentrée, reprise dans 100 ml d'éther éthylique
et filtrée sur gel de silice.
On isole ainsi, après concentration et précipitation à l'hexane l'anhy
dride mixte d'acide tétrahydroalstonique (4,87 g ; Rendement : 80 %).
dride mixte d'acide tétrahydroalstonique (4,87 g ; Rendement : 80 %).
Point de fusion : 168 - 1700C.
CCM : Gel de silice GF 254
Solvant Hexane - Ether - Méthanol 120 -80 - 20
RF : 0,78.
Solvant Hexane - Ether - Méthanol 120 -80 - 20
RF : 0,78.
Analyse éiémentaire : C H N
Calculé % 67,30 6,38 6,82
Trouvé % 67,21 6,37 6,65
UV 2 max : 227 - 248 - 287 nm.
Calculé % 67,30 6,38 6,82
Trouvé % 67,21 6,37 6,65
UV 2 max : 227 - 248 - 287 nm.
-1
IR : 1785 - 1720 - 1615 cm 3,5 g de l'anhydride mixte obtenu ci-dessus est mis en solution dans 5 ml de N-amino 2,6 diméthyl piperidine.
IR : 1785 - 1720 - 1615 cm 3,5 g de l'anhydride mixte obtenu ci-dessus est mis en solution dans 5 ml de N-amino 2,6 diméthyl piperidine.
Le mélange est abandonné une heure à température ambiante puis additionné d'eau, porté à pH 10 et épuisé par 4 fois 100 ml de chloroforme.
Les phases chloroformiques groupées sont séchées sur sulfate de sodium, concentrées et précipitées à l'hexane. On recueille ainsi l'hydrazine
PM 167 ; les rendements avec cette technique sont en général faibles.
PM 167 ; les rendements avec cette technique sont en général faibles.
PN 167
Point de fusion : 2040 C.
Point de fusion : 2040 C.
CCM : Gel de silice GF 254
Système CHC13 - MeOH - H20 65 - 25 - 4
Rf : 0,95.
Système CHC13 - MeOH - H20 65 - 25 - 4
Rf : 0,95.
Analyse élémentaire : C27 H36 N4 O2 M = 448,62.
C H N
Calculé % : 72,29 8,09 12,49
Trouvé % : 72,44 8,21 12,27
UV (MeOH) 2 max : 224 - 280 - 287 nm.
Calculé % : 72,29 8,09 12,49
Trouvé % : 72,44 8,21 12,27
UV (MeOH) 2 max : 224 - 280 - 287 nm.
IR (KBr) g : 1450 - 1620 - 1710 cm
Chlorhydrate : 2 g d'hydrazide PM 167 obtenus précédemment sont dissous dans l'isopropanol et additionnés d'une solution chlorhydrique d'isopropanol. On observe une précipitation qui est complétée par abandon de la solution une heure au réfrigérateur.
Chlorhydrate : 2 g d'hydrazide PM 167 obtenus précédemment sont dissous dans l'isopropanol et additionnés d'une solution chlorhydrique d'isopropanol. On observe une précipitation qui est complétée par abandon de la solution une heure au réfrigérateur.
Le précipité est filtré et séché sous vide à poids constant.
On obtient le dichlorhydrate de l'hydrazide PM 172 avec un rendement de 70 %.
Point de fusion : 2340 C.
Analyse élémentaire (dosage du chlore)
Calculé 13,60 %
Trouvé 13,39 %.
Calculé 13,60 %
Trouvé 13,39 %.
EXEMPLE IV : l-amino tétrahydroalstonoyl 4-méthyl piperiizine 3,4 g d'acide tétrahydroalstonique sont dissous dans 35 ml de toluène.
On ajoute 4,1 ml de 1-amino 4-méthyl piperazine et 2,04 g de dicyclohexylcarbodiimide.
Le mélange réactionnel est laissé 24 heures au reflux du toluène sous azote puis additionné de 100 ml d'eau et porté à pH 10.
On épuise la phase aqueuse par 4 x 100 ml de chloroforme.
Les phases chloroformiques sont séchées, concentrées et purifiées sur gel de silice. On isole par élution au chloroforme 1'hydrazide PM 178 qui est séché sous vide à poids constant.
On récupère 1,6 g soit un rendement de 37 X.
PM 178
Point de fusion : 2200C.
Point de fusion : 2200C.
CCM : Gel de silice GF 254
Système CHCî3 - MeOH - H20 Rf : 0,56
Analyse élémentaire : C25 H33 N5 03 M : 435,58.
Système CHCî3 - MeOH - H20 Rf : 0,56
Analyse élémentaire : C25 H33 N5 03 M : 435,58.
C H N
Calculé % 66,32 7,77 15,46
Trouvé % 66,35 7,88 15,44
Teneur en eau : 3,80 %.
Calculé % 66,32 7,77 15,46
Trouvé % 66,35 7,88 15,44
Teneur en eau : 3,80 %.
UV ; max : 224 - 281 - 288 nm.
IR (KBr : 1450 - 1630 - 1710 -1
Ont également été obtenus en opérant de façon similaire - la l-aminotétrahydroalstonoyl 2-méthyl indoline .......... PM 181 - la l-aminotétrahydroalstonoyl 4-benzyl piperazine . PM 177 - l'aminoraubasinoyl diéthylamine ; PM 82 - la l-amino raubasinoyl morpholine ........................ PM 84 - la 1-amino raubasinoyl diéthylamine ...................... PM 83 - la 1-aminotétrahydroalstonoyl 4-(parachlorobenzyl 4-(parachlorobenzyl)
pipérazine PM 78 - la 1-aminotetrahydroalstonoyl pyrrolidine ................PM 89 - la 1-aminotetrahydroalstonoyl pyrrolidine phosphate PM 8901
OBTENTION DE OXYDES
Les produits, selon l'invention décrite précédemment sont dissous dans le chlorure de méthylène, et traités par l'acide métachloroperbenzoïque (quantité stoechiométrique x 1,2) en solution dans le chlorure de méthylène.
Ont également été obtenus en opérant de façon similaire - la l-aminotétrahydroalstonoyl 2-méthyl indoline .......... PM 181 - la l-aminotétrahydroalstonoyl 4-benzyl piperazine . PM 177 - l'aminoraubasinoyl diéthylamine ; PM 82 - la l-amino raubasinoyl morpholine ........................ PM 84 - la 1-amino raubasinoyl diéthylamine ...................... PM 83 - la 1-aminotétrahydroalstonoyl 4-(parachlorobenzyl 4-(parachlorobenzyl)
pipérazine PM 78 - la 1-aminotetrahydroalstonoyl pyrrolidine ................PM 89 - la 1-aminotetrahydroalstonoyl pyrrolidine phosphate PM 8901
OBTENTION DE OXYDES
Les produits, selon l'invention décrite précédemment sont dissous dans le chlorure de méthylène, et traités par l'acide métachloroperbenzoïque (quantité stoechiométrique x 1,2) en solution dans le chlorure de méthylène.
Les mélanges sont refroidis dans un bain de glace puis filtrés.
Les produits bruts ainsi obtenus sont recristallisés dans le méthanol et l'on isole les N-oxydes avec un rendement de l'ordre de 70 %.
Ont été ainsi obtenus à titre d'exemple, les N-oxydes des hydrazides
PM 172 et PM 181 cités ci-dessus.
PM 172 et PM 181 cités ci-dessus.
PM 181, N-oxyde
ETUDE PHARMACOLOGIQUE : : Le produits obtenus suivant la présente invention ont fnit: l'objet d'expérimentations en vue de déterminer leurs propriétés pharmaco- logiques et les possibilités d'utilisation en thérapeutique humaine.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE : : Le produits obtenus suivant la présente invention ont fnit: l'objet d'expérimentations en vue de déterminer leurs propriétés pharmaco- logiques et les possibilités d'utilisation en thérapeutique humaine.
TOXICOLOGIE
La toxicite aiguë a été recherchée chez la souris par voie orale et la dc > se létale 50, calculée par la méthode de MILLER & TAINTER, s'est révé- lée supérieure à 500 mg/kg pour tous les produits testés.
La toxicite aiguë a été recherchée chez la souris par voie orale et la dc > se létale 50, calculée par la méthode de MILLER & TAINTER, s'est révé- lée supérieure à 500 mg/kg pour tous les produits testés.
PM 82 - PM 78.............................. 78 750 mg/kg
PM 77 - PM 167 - PM 184 ................... > 1000 mg/kg
PM 181 -PM 178 - PM 172 .................... > 1500 mg/kg.
PM 77 - PM 167 - PM 184 ................... > 1000 mg/kg
PM 181 -PM 178 - PM 172 .................... > 1500 mg/kg.
A titre d'exemple, la DL 50 par voie intraveineuse, calculée selon la méthode de KARBER est de 300 mg/kg pour le PM 172.
ACTIVITE ADRENOLYTIQUE
Les propriétés adrénolytiques ont été recherchées chez le chat et le anesthésiés vis-à-vis de la pression artérielle et de la membrane nictitante (chat).
Les propriétés adrénolytiques ont été recherchées chez le chat et le anesthésiés vis-à-vis de la pression artérielle et de la membrane nictitante (chat).
l) Résultants chez le chat
Après administration unique, tous les dérivés de formule générale I presentent une activité à la dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse.
Après administration unique, tous les dérivés de formule générale I presentent une activité à la dose de 5 mg/kg par voie intraveineuse.
Les composés les plus actifs sont les hydrazides PM 167 et PM 181.
Pour ces 2 produits on observe une adrénolyse parfaitement nette à des doses allant de 50yUg à 100 tIg/kg 2) Etude chez le chien
Les hydrazides de formule générale I entrainent une diminution progressivc de la pression artérielle proportionnelle à la dose de 0,1 à 10 pg/kg par voie intraveineuse.
Les hydrazides de formule générale I entrainent une diminution progressivc de la pression artérielle proportionnelle à la dose de 0,1 à 10 pg/kg par voie intraveineuse.
3) Propriétés antiagregantes
L'activité antiagrégante des produits de formule générale I a été recherchee, in vitro par la technique photométrique de G.V.R. BORN et J. ROSS,
J. Physiol., 168, 178, 19G2,
Les produits sont dissous dans le PEO 300. L'activité antiagrégante a été déterminée par addition de lO ll de produit dissous dans le PEG 300 à 300 l de plasma de lapin, auquel ont été ajoutes 90 r1 de tampon de
MICHAELIS ph 7, 3b environ une minute avant l'addition d'arachidonate de sodium (SIGMA).
L'activité antiagrégante des produits de formule générale I a été recherchee, in vitro par la technique photométrique de G.V.R. BORN et J. ROSS,
J. Physiol., 168, 178, 19G2,
Les produits sont dissous dans le PEO 300. L'activité antiagrégante a été déterminée par addition de lO ll de produit dissous dans le PEG 300 à 300 l de plasma de lapin, auquel ont été ajoutes 90 r1 de tampon de
MICHAELIS ph 7, 3b environ une minute avant l'addition d'arachidonate de sodium (SIGMA).
PM 167 inhibition totale avec 1,2 - 10 mole/ml
PM 181 " " " 2,2 - 10 mole/ml
Aspirine (produit témoin) " 10-3 mole/ml.
PM 181 " " " 2,2 - 10 mole/ml
Aspirine (produit témoin) " 10-3 mole/ml.
UTILISATION THERAPEUTIQUE
Les dérivés de formule générale I et plus particulièrement les hydrazides PM 167 et PM 181 peuvent être utilisés dans le traitement des insuffisances circulatoires et/ou pour le traitement de l'hypertention.
Les dérivés de formule générale I et plus particulièrement les hydrazides PM 167 et PM 181 peuvent être utilisés dans le traitement des insuffisances circulatoires et/ou pour le traitement de l'hypertention.
COMPOSITION PHARMACEUTIQUE :
A titre de simple illustration figurent ci-après quelques exemples de médicaments renfermant au moins un principe actif choisi parmi les composés de formule générale I.
A titre de simple illustration figurent ci-après quelques exemples de médicaments renfermant au moins un principe actif choisi parmi les composés de formule générale I.
Ces principes actifs peuvent être utilisés seuls ou en association avec d'autres principes actifs thérapeutiquement acceptables qui peuvent compléter leur spectre d'activité.
EXEMPLE 1:
Comprimés de PM 167 dosés à 10, 25 et 50 mg.
Comprimés de PM 167 dosés à 10, 25 et 50 mg.
EXEMPLE Il
Ampoules injectables dosées à 5 et 10 mg en PM 167.
Ampoules injectables dosées à 5 et 10 mg en PM 167.
EXEMPLE III
Comprimés contenant
PM 167 ....................... 5 à 25 mg
Dipyridamole ................. 25 mg.
Comprimés contenant
PM 167 ....................... 5 à 25 mg
Dipyridamole ................. 25 mg.
EXEMPLE IV
Flacons de 100 ml contenant
PM 181 ...................... 1000 mg
Amiloride .................... 200 mg.
Flacons de 100 ml contenant
PM 181 ...................... 1000 mg
Amiloride .................... 200 mg.
EXEMPLE V
Comprimés contenant
PM 181 ....................... 5 à 25 mg
Propanolol ................... 20 mg.
Comprimés contenant
PM 181 ....................... 5 à 25 mg
Propanolol ................... 20 mg.
Claims (10)
1) Les composés répondant à la formule générale I.
dans laquelle R1 et R2 sont différents de H.
R1 et R2 sont des radicaux alcoyles comportant de 1 à 6 atomes de carbone ou forment ensemble1 avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un noyau hétérocyclique de type piperidinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, piperazinyle, indol inyle éventuellement substitués.
2) Les sels minéraux ou organiques thérapeutiquement acceptables des composés de formule générale I.
3) Les N-oxydes des composés de formule générale I.
4) Les composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3 choisis parmi : --PM 184 : N-aminotétrahydroalstonoyl-diméthyl amine - PM 172 : l-aminotétrahydroalstonoyl morpholine - PM 167 : 1-aminotétrahydroalstonoyl-2,6 diméthyl piperidine - PM 178 : l-aminotétrahydroalstonoyl-4 méthyl pipérazine - PM 181 : 1-aminotétrahydroalstonoyl-2 méthyl indoline - PM 177 : 1-aminotétrahydroalstonoyl-4 benzyl pipérazine - PM 82 : l-aminoraubasinoyl diméthylamine - PM 84 : 1-amino raubasinoyl morpholine - PM 83 : 1-amino raubasinoyl diéthylamine - PM 78 : l-aminotétrahydroalstonoyl l-(parachlorobenzyl) pipérazine - PM - 89 : 1-aminotétrahydroalstonoyl pyrrolidine - PM 89-01 : l-aminotétrahydroalstonoyl pyrrolidine, phosphate.
5) Procédé de préparation des composés de formule générale I caractérisé en ce que l'on fait réagir une hydrazine de formule générale III avec un acide hétéroyohimbique ou une de ses formes activées de formule générale II.
R1 et R2 sont définis comme précédemment.
ou tétrahydroalstonine, - un halogène, et plus particulièrement le chlore, - un reste d'anhydride mixte ou symétrique.
X peut être : - un radical hydroxy ou alkoxy : dans le cas ou X = 0CH3, II : Raubasine
6) Procédé de préparation comme défini dans la revendication 5 caractérisé par le fait que la forme activée de l'acide est un chlorure d'acide.
7) Procédé de préparation comme défini dans la revendication 5 caractérisé par le fait que la forme activée de l'acide est un-anhydride mixte.
8) Procédé de préparation comme défini dans la revendication 5 caractérisé par le fait que la forme activée de l'acide est un dérivé alkoxylé et notamment les esters méthyliques (Raubasine - Tétrahydroalstonine).
9) A titre de médicaments nouveaux, les composés de formule I selon l'une des revendications 1 à 4.
10) Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif au moins l'un des composés de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 4.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8023285A FR2493321A1 (fr) | 1980-10-30 | 1980-10-30 | Hydrazides disubstitues d'heteroyohimbanes, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8023285A FR2493321A1 (fr) | 1980-10-30 | 1980-10-30 | Hydrazides disubstitues d'heteroyohimbanes, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2493321A1 true FR2493321A1 (fr) | 1982-05-07 |
| FR2493321B1 FR2493321B1 (fr) | 1983-06-10 |
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ID=9247519
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8023285A Granted FR2493321A1 (fr) | 1980-10-30 | 1980-10-30 | Hydrazides disubstitues d'heteroyohimbanes, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments |
Country Status (1)
| Country | Link |
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| FR (1) | FR2493321A1 (fr) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2383949A1 (fr) * | 1977-03-14 | 1978-10-13 | Omnium Chimique Sa | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| FR2411192A1 (fr) * | 1977-12-12 | 1979-07-06 | Science Union & Cie | Nouvelle carbohydrazines pentacycliques, leur procede de preparation et leur application a la therapeutique |
-
1980
- 1980-10-30 FR FR8023285A patent/FR2493321A1/fr active Granted
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2383949A1 (fr) * | 1977-03-14 | 1978-10-13 | Omnium Chimique Sa | Nouveaux derives d'alcaloides pentacycliques, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| FR2411192A1 (fr) * | 1977-12-12 | 1979-07-06 | Science Union & Cie | Nouvelle carbohydrazines pentacycliques, leur procede de preparation et leur application a la therapeutique |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2493321B1 (fr) | 1983-06-10 |
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