HU214875B - Eljárás lipidszintcsökkentő oxamidsavszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás lipidszintcsökkentő oxamidsavszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU214875B
HU214875B HU9302095A HU9302095A HU214875B HU 214875 B HU214875 B HU 214875B HU 9302095 A HU9302095 A HU 9302095A HU 9302095 A HU9302095 A HU 9302095A HU 214875 B HU214875 B HU 214875B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
phenyl
alkyl
halogen
Prior art date
Application number
HU9302095A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT64512A (en
HU9302095D0 (en
Inventor
Alan Joseph Main
Gordon Northrop Walker
Naokata Yokoyama
Original Assignee
Novartis Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag. filed Critical Novartis Ag.
Publication of HU9302095D0 publication Critical patent/HU9302095D0/hu
Publication of HUT64512A publication Critical patent/HUT64512A/hu
Publication of HU214875B publication Critical patent/HU214875B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/33—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C323/35—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group
    • C07C323/37—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to a carbon atom of the same non-condensed six-membered aromatic ring the thio group being a sulfide group the sulfur atom of the sulfide group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/18—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás új (I) általánős képletű vegyületek – ahőlR hidrőxil-, alkőxi-, tetrahidrő-piranil-őxi- vagy 3,7,12(3a,5b,7a,12F"Symből">a)-trihidrőxi-kőlan-24-őil-őxi-csőpőrt, R1 és R2 hidrőgén-vagy halőgénatőm, triflűőrmetil- vagy alkilcsőpőrt, R3 halőgénatőm,triflűőr-metil-, alkil- vagy adőtt esetben halő énatőmmal vagytriflűőr-metil-csőpőrttal szűbsztitűált fenil-alkil-csőpőrt vagy (a)általánős képletű csőpőrt, ahől R8 alkil- vagy adőtt esetbenszűbsztitűált fenilcsőpőrt, R9 hidrőxilcsőpőrt, 10 hidrőgénatőm, vagyR9 és R10 együttvéve őxőcsőpőrt, X –NR7 általánős képletű csőpőrt, R7hidrőgénatőm vagy alkilcsőpőrt és Z karbőxil-, (1–7 szénatőmszámúalkőxi)-karbőnil-, fenil-( –7 szénatőmszámú alkőxi)-karbőnil-,karbamőil- vagy N-(1–7 szénatőmszámú alkil)-karbamőil-csőpőrt – ésgyógyászatilag elfőgadható sóik előállítására. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás a lipidszintet hatásosan csökkentő új I általános képletű heteroatomos ecetsavszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - ahol a képletben
R jelentése hidroxi-, 1-7 szénatomszámú alkoxi-, tetrahidropiranil-oxi- vagy 3,7,12(3α,5β,7α,12α)trihidroxi-kolan-24-oil-oxi-csoport;
R] jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport;
R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport;
R3 jelentése halogénatom, trifluor-metil-, 1-7 szénatomszámú alkil- vagy fenil-(l-7 szénatomszámú alkil)-csoport, mely adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált a fenilrészen, vagy
R3 jelentése a általános képletű csoport, ahol
R8 jelentése 1-7 szénatomszámú alkil- vagy adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R9 jelentése hidroxilcsoport,
R10 jelentése hidrogénatom, vagy R<) és RI0 együttes jelentése oxocsoport,
X jelentése -NR7- általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport,
Z jelentése karboxilcsoport, (1-7 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, fenil-(l-7 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy N(1-7 szénatomszámú alkil)-karbamoil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek szelektív thyromimetikus (pajzsmirigyszimuláló) hipolipidémiás (vérzsírszintet csökkentő) aktivitással rendelkeznek, melyek fokozzák a koleszterin, különösen a kis sűrűségű lipopropteinek (LDL) eltávolítását a vérkeringésből és többek között fokozzák az emlősök májának LDL-receptor funkcióját.
Feltételezhető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények alkalmazhatók lesznek a hiperlipidémiával és hiperkoleszterinémiával kapcsolatos kardiovaszkuláris elzáródás, így például emlősök atheroscelosisának (az artériafal megkeményedésével járó érelmeszesedés) és koronáriás szívelégtelenség (miokardiális infarktus) megelőzésére és/vagy kezelésére.
A találmány további tárgya tehát eljárás gyógyszerkészítmény előállítására, mely hatóanyagként az I általános képletű heteroatomos ecetsav-származékokat tartalmazza.
A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, amelyekben
R a 4’-, Rt és R2 a 3- és 5-, R3 pedig a 3’-pozícióban helyezkedik el;
Z jelentése karboxil- vagy gyógyászatilag elfogadható észterré alakított karboxilcsoport;
R3 jelentése a általános képletű csoport, alkil- vagy fenil-alkil-csoport, és a többi szubsztituens jelentése az I képletnél megadott.
A találmány egyik előnyös megvalósítását képezik az I általános képletű vegyületek körébe tartozó III általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítása, mely vegyületeknél Rj és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, vagy ahol Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-3 szénatomos alkil-csoport; R3 jelentése 1-7 szénatomszámú alkil-, fenil-alkil- vagy a képletű csoport; R, R7 és Z jelentése az I képletnél megadott.
Z jelentése előnyösen karboxil- vagy gyógyászatilag elfogadható észterré alakított karboxilcsoport, még előnyösebben 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
A III általános képletű vegyületek közül előnyösen alkalmazhatók azok, melyekben R jelentése hidroxil-, 1-7 szénatomszámú alkoxi- vagy tetrahidropiranil-oxicsoport; R, és R2 jelentése előnyösen azonos, éspedig halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy fenil-metil-csoport; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; és Z jelentése karboxil- vagy gyógyászatilag elfogadható észterré vagy amiddá alakított karboxilcsoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Előnyösek továbbá azok a III általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidroxilcsoport; R] és R2 jelentése előnyösen azonos, éspedig klóratom vagy metilcsoport; R3 jelentése izopropil- vagy adott esetben halogénatommal, 1-7 szénatomszámú alkil- vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált benzilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom; és Z jelentése karboxil- vagy 1-7 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Különösen előnyösek azok a III általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidroxilcsoport; R, és R2 jelentése azonos, éspedig 1-3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, vagy halogén-, például klór- vagy brómatom; R3 jelentése (a) a fenilgyűrűn adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-alkil-csoport; vagy (b) adott esetben halogénatommal, kis szénatomszámú alkil-, vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzoilcsoport; vagy (c) 1-3 szénatomos alkil-, például izopropil-csoport; R7 jelentése hidrogénatom; és Z jelentése karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Különösen előnyösek továbbá azok a III általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidroxilcsoport; Rj és R2 jelentése azonos, éspedig 1-3 szénatomos alkil-, például metilcsoport, vagy halogén-, például klór- vagy brómatom; R3 jelentése (a) a fenilgyűrűn halogén-, például fluor- vagy klóratommal szubsztituált fenil-alkil-csoport; vagy (b) halogén-, például fluorvagy klóratommal szubsztituált benzoilcsoport; vagy (c) 1-3 szénatomos alkil-, például izopropil-csoport; R7 jelentése hidrogénatom; és Z jelentése karboxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik.
Különösen előnyösek továbbá azok a III általános képletű vegyületek, melyekben R jelentése hidroxilcsoport; R[ és R2 jelentése azonos, éspedig klóratom
HU 214 875 Β vagy metilcsoport; R3 jelentése a fenilgyűrűn adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-alkil-csoport; R7 jelentése hidrogénatom; és Z jelentése karboxil- vagy 1-7 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoport; és gyógyászatilag elfogadható sóik.
A találmány szerinti vegyület között vannak olyanok, melyekben egy vagy több aszimmetriacentrum van; ezek lehetnek racemátok, enantiomerek vagy azok keverékei, melyek mindegyike a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az alábbiakban ismertetjük a leírásban alkalmazott definíciók j elentését.
A szerves csoportok vagy vegyületek jellemzésére használt „1-7 (kis) szénatomszámú” kifejezés, előnyösen legfeljebb 4, még előnyösebben egy vagy két szénatomot tartalmazó csoportot vagy vegyületet jelent, amely lehet egyenes vagy elágazó láncú.
Az 1-7 szénatomszámú alkilcsoport előnyösen 1—4 szénatomos, és például etil-, propil-, butil- vagy előnyösen metilcsoportot jelent.
Az 1-7 szénatomszámú alkoxicsoport előnyösen 1-4 szénatomos, és például metoxi-, propoxi-, izopropoxi- vagy előnyösen etoxicsoportot jelent.
Észterezett hidroxicsoport az R = 3,7,12 (3α,5β,7α, 12a)-trihidroxi-kolán-24-oil-oxi-csoport.
Éterezett hidroxicsoport az R = kis szénatomszámú alkoxi- és a tetrahidropiranil-oxi-csoport.
Az (1-7 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport az alkoxi-láncban előnyösen 1-4 szénatomot tartalmaz, és például metoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy előnyösen etoxi-karbonilcsoportot jelent.
A halogénatom előnyösen fluor- vagy klóratomot jelent, de lehet bróm- vagy jódatom is.
A gyógyászatilag elfogadható sók a találmány szerinti bázisos vegyületek esetén gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókat, a savas vegyületek esetén pedig gyógyászatilag elfogadható bázisokból származó sókat jelentenek.
Tehát a találmány szerinti bázisos vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói előnyösen gyógyászatilag elfogadható szerves vagy szervetlen savakkal - így például erős ásványi savakkal, mint sósav, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav; alifás vagy aromás karbonsavak vagy szulfonsavak, így például ecetsav, propionsav, borostyánkősav, glikolsav, tejsav, almasav, borkősav, glükonsav, citromsav, maleinsav, fumársav, szőlősav, fenil-ecetsav, benzoesav, pamoesav, nikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, hidroxietánszulfonsav 1,2-etándiszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, nafténszulfonsav vagy aszkorbinsav - képzett savaddíciós sók.
A találmány szerinti savas, vagyis karboxilcsoportot tartalmazó vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói a gyógyászatilag elfogadható bázisokkal képzett sók, például alkálifém-sók - így nátrium- vagy kálium-sók -, alkálifoldfém-sók - így magnézium- vagy kalcium-sók - vagy aminsók, így például etanol-amin-, dietanolamin-, trietanol-amin- vagy trometamin-sók.
Az US 4,154,961 számú szabadalom anti-allergiás hatású oxamidsav-származékokat, az EP 138757 számú pedig rovarkártevők-elleni oxálsav-anilid-származékokat ismertet, mely vegyületek kémiai szerkezete kissé hasonló ugyan a találmány szerinti vegyületekéhez, de teljesen eltérő biológiai hatással, allergiaellenes, illetve rovarkártevő-elleni aktivitással rendelkeznek.
A találmány szerinti új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak: hatásos hipolipidémiás szerek, melyek csökkentik az emlősök vérplazma-koleszterinszintjét. A találmány szerinti vegyületek erőteljesen kötődnek a tetrijód-thyronin (T3) nukleáris receptorhoz, amely az LDL-receptor túlzott aktivitását és az LDL-koleszterin clearence-ének növekedését jelzi.
Tehát a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek különösképpen jól használhatók emlősökben hipokoleszterinémiás szerként a hiperkoleszterinémiával összefüggő kardiovaszkuláris (szív-érrendszeri) elzáródások kezelésére és megelőzésére azáltal, hogy a vérplazmában csökkentik az összes koleszterin és az LDLkoleszterin szintjét.
A fenti tulajdonságok előnyösen emlősökön, így egereken, patkányokon, kutyákon, majmokon vagy izolált szerveken, szöveteken és azokból készített preparátumokon végzett in vitro és in vivő vizsgálatokkal mutathatók ki, demonstrálhatók. A vegyületeket in vitro alkalmazhatjuk oldatok, például előnyösen vizes oldatok alakjában, in vivő pedig enterálisan, parenterálisan vagy előnyösen intravénásán, például szuszpenzió vagy vizes oldat alakjában. Az in vitro dózis körülbelül 10 7 és ΙΟ-11 mólkoncentráció között lehet. Az in vivő dózis a beadás módjától függően körülbelül 0,1 és 300 pg/kg, előnyösen körülbelül 0,5 és 100 pg/kg, még előnyösebben körülbelül 1 és 100 pg/kg közötti.
A T3 nukleáris receptorokhoz való in vitro kötődést a következőképpen határozzuk meg:
Sprague-Dawley (CD) patkányokból (Charles River Labs.) az Emmelot és munkatársai [Methods in Enzymology 31:75, Part A (1974)] által leírt módon igen kis módosításokkal - patkánymáj-sejtmag és plazmamembrán készítményeket állítunk elő. A 275*g pelletből kapott sejtmagfrakciót a Spindler és munkatársai [J. Bioi. Chem., 250:4118 (1975)] által általánosan leírt módon további tisztításnak vetjük alá.
A találmány szerinti vegyületeket a sejtmaghoz való kötődésre a Spindler és munkatársai [J. Bioi. Chem., 250:4118 (1975)] által leírt differenciális centrifugálási módszerrel vizsgáljuk. A sejtmagkészítményt 22 °C-on, 0,3 nM [125l]-L-trijód-thironinnal (L-T3) inkubáljuk. Párhuzamosan inkubálunk olyan kémcsöveket is, melyek a sejtmagkészítmény és a radioaktív L-T3 mellett vagy a vizsgált vegyületeket tartalmazzák különböző koncentrációkban, vagy pedig 3 pM nem radioaktív L-T3-at. Az utóbbit a nem specifikus kötődés mérésére használjuk. A sejtmaghoz való radioaktív kötődést ezután úgy mérjük, hogy a reakcióelegyet 800 g-vel 7 percen át centrifugáljuk, majd a kapott pelletet kimossuk. A specifikusan kötött ([125I]-L-T3) mennyiségét úgy határozzuk meg, hogy a nem specifikusan kötött mennyiséget [vagyis a sejtmagpelletben a nem radioak3
HU 214 875 Β tív L-T3 feleslegével (3 μΜ) végzett inkubálás után meglévő radioaktivitást] kivonjuk. A vizsgált vegyületnek azon koncentrációját, melynél a [125I]-L-T3 specifikus kötődése 50% (IC50), grafikusan határozzuk meg a specifikusan kötött [125I]-L-T3 mennyiségének reciprokát a vizsgált vegyület koncentrációjának függvényében ábrázoló görbéből.
A koleszterinszint-csökkentő hatást a következőképpen határozzuk meg.
230-250 g-os hím Sprague-Dawley patkányokat (Taconic Farms) vízen és erős koleszterindiétán (1,5% koleszterin és 0,5% epesav) tartunk a kezelést megelőző két héten át és a kezelés 7 napos időtartama alatt. Az állatok egyes csoportjainak 7 egymást követő napon át orálisan beadjuk a hordozóanyagot Önmagában vagy a vizsgált vegyülettel együtt. Az utolsó dózis után az állatokat 18 órán át koplaltatjuk, majd vért veszünk tőlük. Az összes koleszterin, valamint az LDL- és HDL-koleszterin meghatározásához szükséges plazma elkészítésére a vérmintákat 10 percen át 2500/perc fordulatszámmal centrifugáljuk. A HDL-értékeket az LDL/VLDL kicsapatása után határozzuk meg (Wamikck és Alberts, 1978). Egy diagnosztikai reagens-kit (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) segítségével minden mintából enzimes úton meghatározzuk a koleszterint. Az elemzést egy Bio-Mek automatikus készülékkel végezzük. Az LDL/VLDL frakciók kicsapását a következőképpen végezzük: Eppendorf kémcsövekbe beadagolunk egyenként 0,35 ml plazmát, majd 12 μί 2M mangán-kloridot, 11,2 μΐ heparin-nátriumot (Porcine Intestinal, 5000 egység/ml), és 8,3 μΐ normál nátrium-klorid-oldatot. A mintákat vortexelés után 15 percre jégre tesszük, majd 10 percen át 4 °C-on 1300/perc fordulatszámmal centrifugáljuk, és a felülúszó folyadékból enzimes úton meghatározzuk a koleszterint. A HDL-koleszterin koncentrációját a hígításhoz úgy határozzuk meg, hogy a felülúszó koleszterinértékét 1,09-cel szorozzuk. Az LDL/VLDL-koleszterinértékeket úgy kapjuk meg, hogy az összes koleszterinből kivonjuk a HDL-koleszterint.
A koleszterinszint-csökkentő hatást úgy is mérhetjük, hogy szabályosan táplált, normál vérkoleszterinszintű kutyáknak a fenti módon 5 napon át orálisan beadjuk a vizsgált vegyületet; a vizsgálathoz normál lipidszintű majmokat is használhatunk.
Az N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi-3’-izopropilfenoxi)-fenil]-oxámsav IC50 értéke a T3 nukleáris receptorkötési vizsgálat szerint körülbelül 0,2 nM. Továbbá ez a vegyület patkányoknak orálisan körülbelül 20 ttg/kg és kutyáknak orálisan körülbelül 30 ttg/kg napi dózisban beadva erősen csökkenti a szérum koleszterinszintjét. Az etil-N-{4-[3’-/(4-fluor-fenil)-hidroximetil/-4’-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxamát (IC50=0,l nM) patkányoknak orálisan körülbelül 5 pg/kg, kutyáknak orálisan körülbelül 10 pg/kg és majmoknak körülbelül lpg/kg napi dózisban beadva erősen csökkenti a szérum koleszterinszintjét.
A találmány szerinti eljárás során az I képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel, vagy előnyösen ennek egy reakcióképes funkciós csoporttal ellátott, szükség szerint védett formában jelenlévő származékával kondenzálunk - az általános képletekben a szubsztituensek jelentése a fentiekben megadott az adott esetben ideiglenesen védett szubsztituensekről a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk; b) az R3 helyén halogénatomot tartalmazó I képletű vegyületek előállítására egy Γ általános képletű vegyületet halogénezünk; és kívánt esetben (i) a kapott I képletű vegyületet, melynél R hidroxilcsoport, olyan I képletű vegyületté alakítjuk, melynél R 3,7,12(3a,5p,7a,12a)-trihidroxi-kolan-24oil-oxi-csoport; és/vagy (ii) a kapott I képletű vegyületet, melynél R 1-7 szénatomszámú alkoxicsoport, olyan I képletű vegyületté alakítjuk, melynél R hidroxilcsoport; és/vagy (iii) a kapott I képletű vegyületet, melynél R9 és R10 együttes jelentése oxocsoport, olyan I képletű vegyületté alakítjuk, melynél R9 hidroxilcsoport és R10 hidrogénatom; és/vagy (iv) a kapott szabad karbonsavat egy, fentiek szerinti észter- vagy amid-származékká vagy sóvá alakítjuk át; és/vagy (v) a kapott I képletű észtert, amidot vagy sót a megfelelő szabad savvá vagy egy másik sóvá alakítjuk át; és/vagy (vi) a kapott izomerek vagy racemátok fenti módon kapott keverékét egyedi izomerekre vagy racemátokra választjuk szét, és/vagy a kapott racemátot optikai antipódokra választjuk szét.
A kiindulási anyagokban és a közbenső termékekben - amelyeket a fent leírt módon a találmány szerinti vegyületekké alakítunk át - jelenlévő funkciós csoportokat - például karboxil-, amino- vagy hidroxilcsoportokat - adott esetben a preparatív szerves kémiában általánosan használt védőcsoportokkal védjük. Védett csoportok az olyan karboxil-, amino- vagy hidroxilcsoportok, melyek kíméletes körülmények között, nem kívánatos mellékreakciók nélkül átalakíthatok szabad karboxil-, amino- vagy hidroxilcsoportokká.
Védőcsoportokat azért alkalmazunk, hogy a funkciós csoportokat a reakciókomponensekkel a kívánt kémiai átalakításhoz alkalmazott körülmények között végbemenő nemkívánt reakcióktól megvédjük. A szakmában jártasak tudják, hogy egy reakcióhoz szükség van-e védőcsoportokra, és milyenekre, és ez függ a védendő (például karboxil-, amino- vagy hidroxil-) csoporttól, a szubsztituenst hordozó molekula szerkezetétől és stabilitásától, valamint a reakciókörülményektől.
A megfelelő, ismert védőcsoportok, valamint bevitelük és eltávolításuk módjának leírása megtalálható például az alábbi helyeken: J. F. W. McOmie „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973, T. W. Greene „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1984, valamint „the Peptides”, Vol. I, Sroeder and Luebke, Academic Press, London, New York, 1965.
Az V általános képletű vegyület reakcióképes fúnkciós csoportokat tartalmazó származékai (oxálsav-szár4
HU 214 875 Β mazékok) előnyösen halogenidek, vegyes anhidridek, például pivaloil- vagy alkoxikarbonilanhidrid és észterek, például kis szénatomszámú alkil-észterek.
A IV általános képletű vegyület és az V általános képletű vegyület egy reakcióképes származéka között lejátszódó fenti (acilezési) reakciót a szakmában ismert módon úgy hajtjuk végre, hogy a kiindulási anyagokat oldószer nélkül, megemelt hőmérsékleten, vagy inért oldószerben - mint például dimetil-formamid vagy metilén-klorid előnyösen egy bázis, például kálium-karbonát, trietil-amin, diizopropil-etil-amin vagy píridin jelenlétében szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten reagáltatjuk.
így a reakció során egy IV általános képletű vegyületet, melyben XH jelentése aminocsoport, az oxálsavnak egy észterével vagy amidjával reagáltatunk (ez az V általános képletű vegyület egy reakcióképes származéka) emelt hőmérsékleten, miközben a dietil-oxalátot reagensként és egyben oldószerként is alkalmazzuk. Az V általános képletű vegyület reakcióképes származékaként használhatjuk az oxálsavnak egy félészterfélaladehidjét, például etil-oxalil-kloridot, és a kondenzációt végrehajthatjuk egy inért oldószerben, például metilén-kloridban, egy bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében. Ha az oxálsavnak egy félészter-félaladehidjét használjuk, akkor a megfelelő amidot kapjuk.
Az V általános képletű vegyületek ismertek vagy a szakmában ismert módszerekkel előállíthatok.
AIV általános képletű vegyületeket, melyekben XH jelentése aminocsoport, előállíthatjuk például úgy, hogy (a) egy, a megfelelő Rí és R2 szubsztituenst tartalmazó VI általános képletű 4-nitrofenol- (vagy a megfelelő tiofenolj-származékot - ahol R| és R2 jelentése a fenti - egy, a megfelelő R’, R3’ szubsztituenst tartalmazó VII általános képletű bisz(aril-jód-tetrafluorboráttal) - ahol R’, R3’ jelentése azonos a fenti R, R3 jelentésével, vagy R’, R3’ a fenti R-, R3-csoporttá alakítható - réz, egy bázis, például trietil-amin és egy inért oldószer, például metilén-klorid jelenlétében kondenzálunk; vagy (b) egy, a megfelelő R! és R2 szubsztituenst tartalmazó VIII általános képletű 4-klór-nitrobenzol-származékot poláris, inért oldószerben, például dimetilszulfoxidban vagy N-metil-pirrolidonban egy bázis, például kálium-karbonát jelenlétében egy, a megfelelő R’, R3’ szubsztituenst tartalmazó IX általános képletű fenollal (vagy tiofenollal) - ahol R’, R3’ és W jelentése a fenti - kondenzálunk; és (c) a kapott X általános képletű vegyületet - R’, Rb R2, R3’ és W jelentése a fenti - például katalitikus hidrogénezéssel, katalizátorként például Raney-nikkelt vagy aktív szénen kötött palládiumot alkalmazva, poláris oldószerben, például jégecetben vagy etanolban redukáljuk, így egy V általános képletű amin intermediert vagy egy IV általános képletű amin intermedierré átalakítható amin intermediert kapunk.
A VII általános képletű bisz(aril-jód-tetrafluor-borát)-okat - például azokat, melyekben R’ jelentése 4’alkoxi- vagy 4’-benzil-oxi-csoport (amely további szubsztituenst, például kis szénatomszámú alkilcsoportot is hordozhat) - előállíthatjuk például úgy, hogy a megfelelő, adott esetben szubsztituált anizolszármazékot vagy benzil-oxi-benzolt jódból, salétromsavból ecetsavanhidridből, trifluor-ecetsavból és nátrium-tetraborátból előállított di-(trifluor-acetil)-jódtetrafluor-boráttal kondenzáljuk a szakmában ismert és az alábbiakban bemutatott módon.
A VIII általános képletű 4-klór-nitrobenzolt a megfelelő VI általános képletű 4 nitrofenol-származékból állíthatjuk elő oly módon, hogy azt először átalakítjuk például trifluor-metilszulfonil-észterré, majd ezt a vegyületet egy inért oldószerben, például N-metilpírrolidonban vagy dimetil-formamidban lítium-kloriddal kezeljük. A 4-nitrofenol-származékot pedig fenolnak a szakmában ismert körülmények között, például ecetsavban salétromsavval, vagy nitrónium-tetrafluorboráttal végzett nitrálásával állítjuk elő.
A megfelelően szubsztituált IX általános képletű fenol- és tiofenol-származékok a szakmában ismertek vagy az alábbiakban leírt módszerekkel előállíthatok.
Például egy IX általános képletű fenol-származékot előállíthatunk a megfelelően szubsztituált fenol-származék ecetsavas észterének alumínium-kloriddal végzett Fries-féle átrendezésével, az így kapott, megfelelően szubsztituált hidroxi-acetofenont éter alakjában védjük, majd a Bayer-Villiger-reakció körülményei között, például perecetsawal szubsztituált fenol-származékká oxidáljuk, amelyet azután a IX általános képletű fenolszármazékká hidrolizálunk.
Az olyan X általános képletű vegyületeket, melyekben R’ jelentése például 4’-(kis szénatomszámú alkoxi)- vagy 4’-benzil-oxi-csoport, R3’ jelentése pedig hidrogénatom, átalakíthatjuk olyan X általános képletű közbenső termékekké, melyekben R3’jelentése 3’-R8-CO- általános képletű csoport - ahol R8 jelentése a fenti - oly módon, hogy a X általános képletű vegyületet a Friedel-Crafts-féle acilezési reakció körülményei között, egy Lewis-sav jelenlétében az R8-COOH általános képletű karbonsavnak egy reakcióképes származékával, például savkloridjával vagy anhidridjével reagáltatjuk.
így például egy olyan X általános képletű vegyületet, melyben R’ jelentése például 4’-alkoxi- vagy 4’benzil-oxi-csoport, R3’ jelentése pedig hidrogénatom, metilén-kloridban, titán-klorid jelenlétében egy aromás savkloriddal, például adott esetben szubsztituált benzoil-kloriddal acilezve a megfelelő X általános képletű vegyületet kapjuk, amelyben R’ jelentése 4’alkoxi- vagy 4’-benzil-oxi-csoport, R3’ jelentése 3’aroilcsoport.
A X általános képletű vegyület ezt követő átalakítását olyan X általános képletű vegyületté, melyben R’ jelentése 4’-hidroxi-, előnyösen 4’-metoxi-csoport, a szakmában ismert módon, például savval - mint sósav vagy egy bór-trihalogeniddel - mint bróm-triklorid vagy bróm-tribromid - végezzük.
Az olyan, például X általános képletű közbenső termékek, melyekben R3’ jelentése aroilcsoport, metilénkloridban például trietil-szilánnal és trifluor-ecetsawal
HU 214 875 Β olyan vegyületekké redukálhatok, melyekben R3’ jelentése aril-metil-csoport.
Az olyan, például X általános képletű közbenső termékek, melyekben R3’ jelentése aroilcsoport, például egy alkálifém bór-hidridjének - mint nátrium- vagy lítium-bór-hidrid - egy poláris oldószerben, például metanolban vagy ecetsavban történő alkalmazásával olyan vegyületekké redukálhatok, melyekben R3’jelentése aril-(hidroxi-metil)-csoport. Az olyan fenti XII általános képletű keton közbenső termékek, melyekben R3’ jelentése aroilcsoport, ugyancsak redukálhatok katalitikus hidrogénezéssel, s így a megfelelő V általános képletű amin közbenső terméket kapjuk, melyben R3 jelentése aril-(hidroxi-metil)-csoport.
Az olyan IV általános képletű közbenső termékek, melyekben XH jelentése aminocsoport, a szakmában a primer aminoknak szekunder aminokká történő átalakítására ismert módszerekkel, például reduktív alkilezéssel olyan közbenső termékké alakíthatók, melyben XH jelentése NHR7 általános képletű csoport. Ha R7 jelentése metilcsoport, az átalakítás megoldható például etilkloroformátos kezeléssel, majd az azt követő lítiumaluminium-hidriddel végzett redukálással.
A találmány szerinti vegyületek hagyományos módszerekkel egymásba átalakíthatok. így például a kapott amidokat vagy észtereket vizes alkáliák, például alkálifém-karbonátok vagy -hidroxidok vizes oldatával elhidrolizálhatjuk. Az így kapott szabad savakat például az említett szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkanolokkal vagy azok reakcióképes észter-származékaival, például alkil-halogenidekkel vagy diazoalkánokkal észterezhetjük. A szabad savakat ismert módszerekkel fém-, ammónium- vagy savaddíciós sókká is átalakíthatjuk.
Tehát bármely szabad savat átalakíthatunk a megfelelő fém-, ammónium- vagy savaddíciós sóvá oly módon, hogy a szabad savat a megfelelő bázis vagy ioncserélő készítmény - például alkálifém-hidroxidok, ammónium-hidroxid vagy -karbonátok - egy ekvivalensnyi mennyiségével reagáltatjuk. Ugyancsak átalakíthatunk bármely sót a megfelelő vegyületté oly módon, hogy a vegyületet erősebb savval felszabadítjuk. Tekintettel a szabad vegyületek és sók közötti szoros kapcsolatra, valahányszor egy, a találmány szerinti vegyületről vagy közbenső termékről van szó, a megfelelő sót is beleértjük, feltéve, hogy ilyen az adott körülmények között lehetséges.
Azokat a találmány szerinti vegyületeket, melyekben R3 jelentése a általános képletű csoport, ahol R5 és R10 együttes jelentése oxocsoport, például egy alkalmas, adott esetben komplex hidriddel - például egy, a periódusos rendszer I. vagy III. oszlopába tartozó elem hidridjével, így bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bórhidriddel - végzett redukció útján átalakíthatjuk olyan, a találmány szerinti vegyületekké, melyekben R3 olyan a általános képletű csoportot jelent, amelyben R9 jelentése hidrogénatom, R10 jelentése pedig hidroxicsoport. Azok a találmány szerinti vegyületek, melyekben R3 olyan a általános képletű csoportot jelent, amelyben R9 jelentése hidrogénatom, R]0 jelentése pedig hidroxicsoport, például hidrogénnel, egy hidrogénezési katalizátor jelenlétében olyan, a találmány szerinti vegyületekké redukálhatok, melyekben R3 olyan a általános képletű csoportot jelent, amelyben R9 és Rlo jelentése hidrogénatom.
A találmány szerinti vegyületet - beleértve a sókat is - hidrótjaik vagy a kikristályosításukhoz használt egyéb oldószereket megkötve tartalmazó formáik alakjában is megkaphatjuk. Továbbá az I általános képletű vegyületek funkciós csoportokkal ellátott származékait, például ahol a karboxilcsoport észterezett, előállíthatjuk úgy, hogy egy I általános képletű szabad savat egy XI általános képletű észterező reagenssel - ahol Y jelentése szabad vagy egy reakcióképes csoporttal észterezett hidroxilcsoport és R9 jelentése egy, az észtereknél meghatározott észterező csoport (észterezett karboxilcsoport) - kondenzálunk.
A reakcióképes csoporttal észterezett hidroxilcsoport, mint például Y a XI általános képletű vegyületben, egy erős szervetlen vagy szerves savval észterezett hidroxilcsoportot jelent. Y csoportként előnyösen alkalmazhatók a halogénatomok - mint klór-, bróm- vagy előnyösen jódatom továbbá a szulfonil-oxi-csoportok, így a kis szénatomszámú alkil- vagy arilszulfoniloxi-csoportok - például (metán-, etán-, benzol- vagy toluol)szulfonil-oxi-csoport, valamint a trifluor-metilszulfonil-oxi-csoport.
A karboxilcsoport észterezését - adott esetben só formájában - egy IX általános képletű vegyülettel, melyben Y jelentése egy reakcióképes csoporttal észterezett hidroxilcsoport - ismert módon, például egy szerves bázis, így egy szerves, például tercier amin, amely lehet például egy tri(kis szénatomszámú alkil)-amin, mint trimetil-amin, trietil-amin vagy etil-diizopropilamin; egy N,N-di(kis szénatomszámú alkil)-anilin, például Ν,Ν-dimetil-anilin; egy ciklikus tercier amin, például egy N-(kis szénatomszámú alkil)-morfolin, mint N-metil-morfolin; egy piperidin típusú bázis, például piridin; egy szervetlen bázis, például alkálifémek vagy alkáliföldfémek hídroxidjai, karbonátjai vagy hidrogénkarbonátjai, így nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát; egy kvatemer ammónium-bázis, pélául egy tetraalkil-ammónium-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, amelyben az alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butilcsoport, vagy egy bisz[trialkil(például trimetil)-szililamid] alkálifém-sója - jelenlétében, adott esetben egy koronaéter, például 18-korona6-éter jelenlétében, egy alkalmas inért oldószerben vagy oldószerkeverékben, így például acetonitrilben vagy toluolban hajtjuk végre.
A szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyület észterezését egy XI általános képletű alkohol - ahol Y jelentése hidroxilcsoport - feleslegében ismert módon, például egy savas katalizátor, így például kénsav vagy bór-trifluorid-éterát jelenlétében, előnyösen emelt, még előnyösebben 40 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ugyanezen reakciót egy másik eljárás szerint poláris oldószerben, például metilén-kloridban, legalább ekvimoláris mennyiségű alkohollal, egy kon6
HU 214 875 Β denzáló reagens, például diciklohexil-karbodiimid vagy N-(3-dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid és kívánt esetben egy bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében végezzük.
Hasonlóképpen, a szabad karbonsavak a szakmában jól ismert módszerekkel, így egy kondenzáló reagens, például 2-etoxi-1 -etoxi-karbonil-1,2-dihidrokinolin (EEDQ) jelenlétében amidokká alakíthatók.
És megfordítva: karbonsav-észtereket a szakmában általánosan ismert és itt bemutatott módszerekkel átalakíthatunk a találmány szerinti, szabad karboxilcsoportot tartalmazó vegyületekké. A szóbanforgó észter típusától függően e célra használhatunk savakat vagy bázisokat vizes közegben. Bármely benzil-észter szelektíve hidrogenolizálható például hidrogénnel katalizátor, például aktív szénen kötött palládium jelenlétében.
Azok a vegyületek, melyekben R egy észterezett hidroxilcsoportot jelent, a szakmában ismert módszerekkel olyan vegyületekké alakíthatók, melyekben R jelentése hidroxilcsoport.
Olyan vegyületeket, melyekben R jelentése metoxicsoport, például diklór-metánban bór-tribromiddal vagy bór-trikloriddal kezelve olyan vegyületeket kapunk, melyekben R jelentése hidroxilcsoport. Ha pedig R benzil-oxi-csoportot jelent, a benzilát-csoportot hidrogénnel katalizátor, például aktív szénen kötött palládium jelenlétében végzett hidrogenolízissel eltávolíthatjuk. Észterezett hidroxilcsoport esetén az észterkötést felbonthatjuk egy sav vagy bázis, például lítium- vagy nátrium-hidroxid vizes oldatával.
Ha sztereoizomerek vagy optikai izomerek keverékét kapjuk, az a szakmában ismert módszerekkel, például a komponensek fizikai-kémiai eltérései alapján, így például frakcionált kristályosítással felbontható egyedi izomerekre. Az intermedierek racém keveréke ismert módszerekkel felbontható optikai antipódokra, így például a vegyületek diasztereomer sóinak átkristályosításával, például bázisos vegyületek esetén a d- és l-(tartarát-, mandelát- vagy kámforszulfonát)-sóknak, savas vegyületek esetén pedig a d- és l-(a-metil-benzilamin-, cinchonidin-, cinchonin-, kinin-, kinidin-, efedrin-, dehidroabietil-amin-, brucin- vagy sztrichnin)sóknak egy optikailag aktív oldószerből történő átkristályosításával, királis adszorbensen végzett kromatográfiával, alkalmas mikroorganizmusokkal, specifikus immobilizált enzimek segítségével végzett hasítással, zárványvegyületek képzésével, például királis koronaéterek alkalmazásával, az egyik enantiomer komplexbe vitelével, vagy diasztereomer sókká történő átalakítással, például oly módon, hogy egy bázisos racemát végterméket egy optikailag aktív savval, például karbonsavval - így - borkősavval, almasavval - vagy egy szulfonsavval, például kámforszulfonsavval reagáltatunk, az így kapott diasztereomer-keveréket például az eltérő oldhatóságok alapján diasztereomerekre szétválasztjuk, majd a kívánt enantiomert a megfelelő reagensekkel felszabadítjuk.
A fenti átalakításokat a bennük szereplő reakciókra nézve ismert módon - előnyösen a reagensekkel szemben inért és azokat oldó - oldószerek, katalizátorok, bázisos vagy savas kondenzáló vagy egyéb említett reagensek és/vagy inért atmoszférák jelenlétében, alacsony, előnyösen az alkalmazott oldószerek forráspontjához közeli hőmérsékleten, atmoszférikus vagy magasabb nyomáson hajtjuk végre.
A találmány oltalmi köre kiteljed továbbá ezen folyamatok minden olyan változatára, amelynek valamely lépésében kapott termék kiindulási anyagként használható, az adott esetben hátralévő további lépésekre, a tetszőleges lépésnél megszakított eljárásra, az olyan eljárásra, melynek körülményei között a kiindulási anyagok képződnek, és amelyben a reakciókomponensek sóik vagy tiszta optikai antipódjaik alakjában kerülnek felhasználásra. E reakciókban főleg olyan kiindulási anyagok használandók, melyek a fent előnyösként megjelölt vegyületeket eredményezik.
Jellegzetesen a találmány oltalmi körébe tartoznak a példákban ismertetett eljárások.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények az emlősöknek - köztük az embernek - a hiperkoleszterolémia kezelésére enterálisan, például orálisan vagy rektálisan, transzdermálisan vagy parenterálisan beadható készítmények, melyek egy, a találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületből hatásos mennyiséget önmagában vagy egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmaznak.
A találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületek felhasználhatók olyan enterálisan vagy pearenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítására, melyek a vegyületből hatásos mennyiséget hordozó- vagy adalékanyagokkal együtt tartalmaznak.
A készítmények közül előnyösek az olyan tabletták és zselatinkapszulák, melyek a hatóanyag mellett a) hígítóanyagokat, így laktózt, dextrózt, szacharózt, mannitot, szorbitot, cellulózt és/vagy glicint; b) lubrikánsokat (csúsztatószerek), mint például szilíciumdioxid, talkum, sztearinsav vagy magnézium- vagy kalciumsója és/vagy polietilénglikol; továbbá tabletták esetén c) kötőanyagokat, mint például magnézium-alumínium-szilikát, keményítőpaszta, zselatin, tragakant, metil-cellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, és/vagy poli(vinil-pirrolidon); és kívánt esetben d) dezintegránsokat (szétesést elősegítő szerek), mint például keményítők, agar-agar, alginsav vagy nátriumsója, vagy efferveszcens (buborékképző) anyagokat; és/vagy abszorbenseket, színezékeket, ízesítő- és édesítőszereket tartalmaznak. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, a kúpokat pedig előnyösen zsírsavas emulziókból vagy szuszpenziókból készítjük. E készítmények sterilizálhatok és/vagy tartalmazhatnak adalékanyagokat, így például tartósító, stabilizáló, nedvesítő és emulgeáló szereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisnyomást szabályozó sókat és/vagy puffereket. Ezen kívül a készítmények tartalmazhatnak terápiásán értékes anyagokat is. A készítményeket a szokásos keverési, granulálási, illetve bevonási módszerekkel állítjuk elő, körülbelül 0,1 és 75%, előnyösen körülbelül 1 és 50% közötti hatóanyag-tartalommal.
A transzdermálisan alkalmazható készítmények a találmány szerinti vegyületből hatásos mennyiséget és
HU 214 875 Β hordozóanyagot tartalmaznak. Az előnyösen alkalmazható hordozóanyagok abszorbeálható, gyógyászatilag elfogadható oldószereket tartalmaznak, amelyek elősegítik az emlős bőrén történő áthatolást. A transzdermálisan alkalmazható eszközök általában egy kötésből állnak, amely tartalmaz egy hátlapot, egy gyűjtőt, amely a hatóanyagot tartalmazza, adott esetben hordozóanyaggal együtt, továbbá adott esetben egy sebességszabályozó gátat - amelynek az a feladata, hogy a vegyületet szabályozott és előre meghatározott sebességgel, hosszabb időszak alatt juttassa el a paciens bőréhez -, valamint olyan alkatrészt, amellyel az eszköz a bőrhöz erősíthető.
Egy körülbelül 50-70 kg-os emlős számára készített egységdózis körülbelül 0,01 mg és 10 mg közötti hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyag dózisa függ a melegvérű állat (emlős) fajától, testtömegétől, korától és állapotától, a beadás módjától és a beadandó vegyülettől.
Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak, a találmány oltalmi körét nem befolyásolják. Hacsak másképp nem jelezzük, a bepárlás mindig csökkentett, előnyösen 2000 és 132 000 Pa közötti nyomáson történik.
1. példa
5,8 g 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-metoxi-fenoxi)analinhez 37,5 g dimetil-oxalátot adunk, és a kapott keveréket 120 °C-on 4 órán át keverjük. A dimetil-oxalát feleslegét melegített vízfürdőn, nagy vákuumban távolítjuk el, a maradékot szilikagélen, eluensként 95:5-90:10 toluoketil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatografáljuk, az így kapott nyers terméket tokióiból kikristályosítjuk, így megkapjuk a XII képletű metil-N - [3,5 -dimetil-4-(4 ’ -metoxi-3 ’ -izopropil-fenoxi)fenilj-oxamátot.
NMR (CDC13): δ 1,1 (6H, d), 2,1 (6H, s), 3,2 (1H, m),
3.7 (3H, s), 4,0 (3H, s), 6,3 (1H, dd), 6,6 (1H, d),
6.7 (1H, d), 7,3 (2H, s), 8,7 (1H, s).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
300 g 2-izopropil-fenolt, 262 ml dimetil-szulfátot és 1500 g kálium-karbonátot 1 liter acetonban, mechanikus keverés közben 6½ órán át visszafolyási hőmérsékleten forralunk. A keveréket leszűrjük, a szüredékpogácsát acetonnal mossuk. Az összeöntött szűrleteket bepároljuk, a maradékot éterben ismét feloldjuk, majd 2N nátrium-hidroxiddal (kétszer) és nátrium-klorid-oldattal (egyszer) extraháljuk. Az éteres oldatot szárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk, és a maradékként kapott olajat nagy vákuumban ledesztilláljuk, így 2-izopropilanizolt kapunk, forráspontja 39 °C.
31,4 ml ecetsavanhidridet szárazjég és széntetraklorid elegyében hűtünk, és cseppenként hozzáadunk 12,4 ml koncentrált (90%-nál töményebb) salétromsavat. Ezután egy adagban hozzáadunk 11,26 g jódot, majd cseppenként 20,5 ml trifluor-ecetsavat. A reakcióelegyet addig keveijük szobahőmérsékleten, míg az összes jód fel nem oldódik, majd a nitrogén-oxidokat nitrogén-gázzal kiűzzük belőle. Ezután az oldatot nagy vákuumban, 40 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk, a kapott szilárd anyagot 126 ml ecetsavanhidridben újraoldjuk, majd szárazjég és szén-tetraklorid elegyében ismét lehűtjük. Hozzáadunk 40 g 2-izopropil-anizolt, 151 ml ecetsavanhidridet és 22,6 ml trifluor-ecetsavat cseppenként, majd az oldatot hűtőszekrényben egy éjszakán át állni hagyjuk. Ezután vákuumban, 40 °C alatti hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 150 ml metanolban oldjuk, majd 150 ml 10 tömeg/térfogat%-os nátrium-biszulfit-oldattal és 1 liter 2N nátrium-tetrafluorborát-oldattal kezeljük. Mikor a csapadék összeállt, a felülúszó folyadékot ledekantáljuk, és a maradékot hexánnal trituráljuk. Az így kapott kristályokat leszűrjük, hexánnal mossuk, szobahőmérsékleten, vákuumban megszárítjuk, így bisz(3-izopropil-4-metoxi-fenil)-jódtetrafluor-borátot kapunk.
116,51 g bisz(3-izopropil-4-metoxi-fenil)-jódtetrafluor-borátot és 19,26 g bronzot 300 ml diklór-metánban, jeges vízfürdőben hűtve keverünk, és cseppenként hozzáadjuk 25,36 g 2,6-dimetil-4-nitrofenol és 16,88 g trietil-amin keverékét. A reakcióelegyet sötétben 5 napig keveijük, majd a réz eltávolítására Celitszűrőn leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen, eluensként 97:3-90:10 hexán:etil-acetátelegyeket alkalmazva kromatografáljuk, az így kapott nyers terméket toluolból kikristályosítjuk, így megkapjuk a 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-metoxi-fenoxi)nitrobenzolt.
NMR (CDCI3): δ 1,1 (6H, d), 2,2 (6H, s), 3,3 (1H, m),
3,7 (3H, s), 6,3 (1H, dd), 6,6 (1H, d), 6,7 (1H, d),
8,0 (2H, s).
A 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-metoxi-fenoxi)nitrobenzolt a következőképpen is előállíthatjuk:
5,00 g 2,6-dimetil-4-nitrofenolt és 6,05 g piridint 50 ml diklór-metánban sózott jégfürdőben hűtünk, és 30 perc alatt 6,04 ml trifluor-metánszulfonsavanhidridet adunk hozzá. Egy órán át tartó hűtés és keverés után a keveréket egy 25 ml vízbe öntve a reakciót befagyasztjuk, a rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist 2N sósavoldattal kétszer, vízzel kétszer, 2N nátrium-hidroxid-oldattal egyszer, majd vízzel kétszer átmossuk. Az oldatot szárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk, így 2,6-dimetil-4-nitrofenil-trifluor-metánszulfonátot kapunk.
NMR (CDCI3): δ 2,5 (6H, s), 8,0 (2H, s).
3,63 g 2,6-dimetil-4-nitrofenil-trifluor-metánszulfonátot és 3,63 g lrtium-kloridot 40 ml dimetilformamidban 150 °C-on 4 órán át melegítünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel és etil-acetáttal keverve leszűqük, és a szűrletet elválasztjuk. Az etil-acetátos részt megszárítjuk, leszűqük, bepároljuk, a maradékot szilikagélen, eluensként 98:2-90:10 hexán:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatografáljuk, az így kapott nyers terméket toluolból kikristályosítjuk, így megkapjuk a 4-klór-3,5-dimetil-nitrobenzolt.
NMR (CDCI3): δ 2,5 (6H, s), 7,9 (2H, s).
2,121 g 4-klór-3,5-dimetil-nitrobenzolt, 1,9 g 3izopropil-4-metoxi-fenolt és 1,74 g kálium-karbonátot 18 órán át 125 °C-on 25 ml dimetil-szulfoxidban melegítünk. Ezután a keveréket etil-acetátba öntjük, vízzel egyszer, majd nátrium-klorid-oldattal ötször extrahál8
HU 214 875 Β juk. Az etil-acetátos részt megszárítjuk, leszűijük, bepároljuk, az így kapott olajat szilikagélen, eluensként 97:3-90:10 hexán:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a 3,5-dimetil-4-(3’izopropil-4 ’ -metoxi-fenoxi)-nitrobenzolt.
NMR (CDC13): δ 1,1 (6H, d), 2,2 (6H, s), 3,3 (1H, m),
3,7 (3H, s), 6,3 (1H, dd), 6,6 (1H, d), 6,7 (1H, d),
8,0 (2H, s).
6,0 g 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-metoxi-fenoxi)nitrobenzolt 200 ml etanolban, 600 mg 10%-os, aktív szénen megkötött platina jelenlétében egy Parr-féle rázópalackban hidrogénezünk. A katalizátort Celit-szűrőn át végzett szűréssel távolítjuk el, a szűrletet bepárolva megkapjuk a 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-metoxifenoxi)-anilint.
2. példa (a) 150 ml diklór-metánban 10 g metil-N-[3,5dimetil-4-(4’-metoxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot szárazjég és aceton keverékében hűtünk, és hozzáadunk 54 ml 1M diklór-metános bróm-tribromid-oldatot. Ezután a hűtőfiirdőt eltávolítjuk, majd egy éjszakán át tartó keverés után a reakcióelegyet jégbe öntjük. A rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat megszárítjuk, leszűrjük és bepároljuk, így megkapjuk a nyers savat. Ezt az újraészterezés céljából 100 ml dimetil-formamidban oldjuk, jégfürdőben lehűtjük, majd 9,15 g cézium-karbonáttal és 2,66 ml dimetilszulfáttal kezeljük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd etil-acetátba öntjük, és nátrium-klorid-oldattal hatszor átmossuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk, az így kapott nyers olajat szilikagélen, eluensként 90:10-75:25 hexán:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a metil-N-[3,5dimetil-4-(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxam átot.
(b) 8,7 g metil-N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi-3’izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamáthoz 125 ml metanolban 51 ml iN nátrium-hidroxid-oldatot adunk, a keveréket visszafolyási hőmérsékleten 30 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben oldjuk, és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes réteget jégben lehűtjük, és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, etil-acetátban oldjuk, az oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítva megkapjuk az N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi-3’izopropil-fenoxi)-fenil]-oxámsavat, olvadáspontja 183-185 °C.
3. példa
10,8 g 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-metoxifenoxi)-anilint 120 °C-on 4 órán át 50 g etil-oxamáttal reagáltatunk. A keveréket lehűtjük, forró vízzel kétszer trituráljuk, majd etil-acetáttal elkeverjük, a feloldatlanul maradt részeket szűréssel eltávolítjuk, az etil-acetátos részt megszárítjuk, leszűrjük, bepároljuk, az így kapott olajos szilárd anyagot szilikagélen, eluensként
95:5-80:20 toluol:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatográfiás úton tisztítjuk, így megkapjuk az N-[3,5dimetil-4-(4’-metoxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]oxamidot.
NMR(D3C0D): δ 1,1 (6H, d), 2,1 (6H, s), 3,2 (1H, m), 3,8 (3H, s), 6,4 (1H, dd), 6,7 (1H, d), 6,8 (1H, d), 7,5 (2H, s).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
480 mg 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-metoxifenoxi)-nitrobenzolt 100 ml etanolban, 50 mg 10%-os, aktív szénen megkötött platina jelenlétében egy Parr-féle rázópalackban redukálunk. A katalizátort Celit-szűrőn át végzett szűréssel távolítjuk el, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éterrel felvesszük, és sósavgázzal megsavanyítjuk. Az éteres oldatot lehűtjük, a szilárd részeket szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepárolva megkapjuk a 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-metoxifenoxi)-anilin-hidrokloridot, olvadáspontja: 95-100 °C.
4. példa
2,5 g N-[3,5-dimetil-4-(4’-metoxi-3’-izopropilfenoxi)-fenil]-oxamidot 150 ml diklór-metánban szuszpendálunk, majd aceton és szárazjég keverékében hűtve hozzáadunk 30 ml 1M diklór-metános bór-tribromidoldatot. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, azután jégre öntjük, és a rétegeket elválasztjuk. Diklór-metánnal végzett extrahálás után a kapott oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket toluolból átkristályosítva megkapjuk az N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi-3’-izopropilfenoxi)-fenil]-oxamidot, olvadáspontja 112-142 °C.
5. példa
2,0 g 3,5-diklór-4-(3’-izopropil-4’-metoxi-fenoxi)nitrobenzolt 100 ml etanolban, 200 mg 10%-os, aktív szénen megkötött platina jelenlétében egy Parr-féle rázópalackban hidrogénezünk. A katalizátort Celit-szűrőn át végzett szűréssel távolítjuk el, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 3,5-diklór-4-(3’-izopropil-4’-metoxifenoxi)-anilinhez 30 g dimetil-oxalátot adunk, és 4 órán át 120 °C-on keverjük. Az oxalát maradékát forróvizes fürdőből nagy vákuumban végzett desztillálással eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen, eluensként 9:1 arányú toluoketil-acetát-elegyet alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a metil-N-[3,5-diklór-4-(4’metoxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot.
NMR (CDCL3): δ 1,2 (6H, d), 3,3 (1H, m), 3,8 (3H,
s), 4,0 (3H, s), 6,5 (1H, dd), 6,7 (1H, d), 6,8 (1H, d), 7,7 (2H, s).
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
g 2,6-diklór-fenolt 120 ml ecetsavban jégfürdőben lehűtünk, és 5 perc alatt hozzáadunk 50 ml 70%-os salétromsavat. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, a keveréket nitrogénnel átöblítjük, majd vízbe öntjük és leszűrjük. A terméket vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk, így megkapjuk a 2,6-diklór4-nitro-fenolt.
NMR (D3COD): δ 8,2 (s).
HU 214 875 Β
38,3 bisz(3-izopropil-4-metoxi-fenil)-jód-tetrafluor -borátot és 6,33 g bronzot 150 ml diklór-metánban, jeges vízfürdőben hűtve keverünk, és cseppenként hozzáadjuk 10,37 g 2,6-diklór-4-nitrofenolnak 5,5 g trietil-aminnal készített oldatát. A reakcióelegyet sötétben, szobahőmérsékleten 3 napig keveijük, majd a réz eltávolítására Celit-szűrőn leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen, eluensként 97:3-95:5 arányú hexán:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a 3,5-diklór-4-(3’-izopropil-4’-metoxifenoxij-nitrobenzolt, olvadáspontja 75-77 °C.
6. példa
16,1 g N-[3,5-diklór-4-(4’-metoxi-3’-izopropilfenoxi)-fenil]-oxamátot 400 ml diklór-metánban aceton és szárazjég keverékében hűtünk, és hozzáadunk 19 ml 1M diklór-metános bórtribromid-oldatot. Egy éjszakán át tartó keverés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet jégre öntjük. Ajég megolvadása után a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az összeöntött szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers savat újraészterezés céljából 150 ml dimetil-formamidban oldjuk, jeges fürdőben lehűtjük, majd 12,81 g céziumkarbonáttal és 3,8 ml dimetil-szulfáttal kezeljük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd etil-acetátba öntjük, és nátrium-klorid-oldattal hatszor átmossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot szilikagélen, eluensként 90:10-50:50 hexán:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a metil-N-[3,5diklór-4-(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot. Ezt 100 ml metanollal felvesszük, 55 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, visszafolyási hőmérsékleten 30 percen át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben oldjuk, és éterrel kétszer extraháljuk. A vizes réteget jégfürdőben lehűtjük, tömény sósavval megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk; az extraktumot azután megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket toluolból átkristályosítva megkapjuk az N-[3,5-diklór-4-(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]oxámsavat, olvadáspontja 180-182 °C.
7. példa
A fenti példákban leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
(a) N-[3,5-dibróm-4-(3’-izopropil-4’-hidroxifenoxi)-fenil]-oxámsav, olvadáspontja 192-194 °C, bomlik.
(b) N-[3,5-dijód-4-(3 ’-izopropil-4’-hidroxi-fenoxi)fenilj-oxámsav, olvadáspontja 201-204 °C, bomlik.
(c) N- [4-(3 ’ -izopropil-4 ’ -hidroxi-fenoxi)-fenil]oxámsav, olvadáspontja 105-110 °C, bomlik.
(d) N-[3,5-dibróm-4-(3’-izopropil-4’-hidroxifenoxi)-fenil]-oxamid, olvadáspontja 86-90 °C.
(e) N-[3,5-diizopropil-4-(3’-izopropil-4’-hidroxifenoxi)-fenil]-oxámsav, olvadáspontja 72-90 °C.
(f) N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi-fenoxi)-fenil]oxámsav, olvadáspontja 199-200 °C.
(g) N-[3,5-dimetil-4-(3’-etil-4’-hidroxi-fenoxi)fenilj-oxámsav, olvadáspontja 177-178 °C, bomlik.
(h) N- [3 -metil-4-(3 ’-izopropil-4 ’ -hidroxi-fenoxi)fenilj-oxámsav, olvadáspontja 133-137 °C.
(i) N-[3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-hidroxifenoxi)-fenil]-N-metil-oxámsav, olvadáspontja 140-156 °C, bomlik.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2,57 g 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-metoxifenoxij-anilint és 1,73 ml diizopropil-etil-amint 30 ml vízmentes tetrahidrofúránban jégfürdőben lehűtünk, és 0,95 ml etil-kloroformáttal kezeljük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük, a keveréket bepároljuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, majd vízzel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers olajat szilikagélen, eluensként 9:1 arányú hexán:etil-acetát-elegyet alkalmazva kromatográfiás úton tisztítjuk, így megkapjuk az N-[3,5-dimetil-4-(4’-metoxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-karbamátot.
NMR (CDC13): δ 1,0 (6H, d), 1,2 (3H, t), 2,0 (6H, s),
3,3 (1H, m), 3,7 (3H, s), 4,2 (2H, q), 6,3 (1H, dd),
6,6 (1H, d), 6,7 (1H, d), 7,1 (2H, s).
650 mg lítium-alumínium-hidridet 100 ml vízmentes tetrahidrofúránban szuszpendálva jégfürdőben lehűtünk, és cseppenként hozzáadjuk 3,06 g N-[metil-3,5dimetil-4-(4 ’ -metoxi-3 ’ -izopropil-fenoxi)-fenil]-karbamátnak 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, jégfürdőben lehűtjük, majd 0,65 ml vizet, 0,65 ml 15%-os nátrium-hidroxid-oldatot, és végül 1,95 ml vizet hozzáadva melegítjük. A csapadékot leszűijük, tetrahidrofúránnal mossuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen, eluensként 95:5 arányú toluol :etil-acetát-elegyet alkalmazva kromatográfiás úton tisztítjuk, így megkapjuk az N-metil-3,5dimetil-4-(3 ’ -izopropil-4 ’ -metoxi-fenoxi)-anilint.
NMR (CDC13): δ 1,2 (6H, d), 2,1 (6H, s), 2,8 (3H, s),
3,3 (1H, m), 3,8 (3H, s), 6,4 (3H, m), 6,7 (1H, d),
6,8 (1H, d).
(j) N-[3,5-dijód-4-(4’-hidroxi-fenoxi)-fenil]oxámsav, (k) N-[3,5-diklór-4-(4’-hidroxi-fenoxi)-fenil]oxámsav, (l) N-[3,5-difluor-4-(3’-izopropil-4’-hidroxifenoxi)-fenil]-oxámsav, olvadáspontja 160-162 °C, (m) N- [3 -metil-4-(3 ’ -izopropil-4 ’ -hidroxi-fenoxi)fenilj-oxámsav, olvadáspontja 133-137 °C.
A 2-metil-4-nitrofenol közbenső terméket a következőképpen állítjuk elő:
g 2-metil-anizolt 500 ml diklór-metánban jégfürdőben hűtve 27,2 g nitrónium-tetrafluor-boráttal kezelünk, és a reakcióelegyet két napig keverjük. Ezután a keveréket vízbe öntjük, a rétegeket elválasztjuk, a vizes fázist diklór-metánnal mossuk. Az összeöntött szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen, eluensként 9:1-8:2 arányú hexán:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a 2-metil-4-nitroanizolt.
HU 214 875 Β
NMR (CDClj): δ 2,3 (3H, s), 6,8 (IH, d), 7,9 (IH, dd),
8,0 (IH, d).
8. példa
500 mg N-[3,5-dibróm-4-(4’-hidroxi-3’-izopropilfenoxi)-fenil]-oxámsavat és 290 mg 2-etoxi-l-etoxikarbonil-1,2-dihídrokinolint 20 ml dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot metil-amin-gázzal telítjük, a lombikot lezárjuk, és szobahőmérsékleten 3 napig keveqük. Az oldószert nagy vákuumban eltávolítjuk, a maradékot szilikagélen, eluensként 75:25 arányú etilacetát:etanol-elegyet alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk az N-[3,5-dibróm-4-(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-N’-metil-oxamidot, olvadáspontja 140-145 °C.
9. példa
2,02 g metil-N-[3,5-dimetil-4-(4’-metoxi-3’izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot 50 ml metanolban 6,0 ml IN nátrium-hidroxid-oldattal kezelünk, ’/2 órán át visszafolyási hőmérsékleten forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben oldjuk, éterrel extraháljuk, és a vizes fázist 6 ml l,0N sósavoldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot vízzel mossuk, etil-acetátban és etanolban oldjuk, az oldatot szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott nyers terméket toluolból átkristályosítva megkapjuk az N-[3,5-dimetil-4-(4’-metoxi-3’-izopropilfenoxi)-fenil]-oxámsavat, olvadáspontja 180-182 °C.
10. példa (a) 8,48 g N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi-3’izopropil-fenoxi)-fenil]-oxámsavat, 8,04 g cézium-karbonátot és 2,4 ml dimetil-szulfátot 50 ml dimetilformamidban egy éjszakán át keverünk. Ezután a keveréket etil-acetátba öntjük, és vízzel egyszer, majd nátrium-klorid-oldattal ötször extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a kapott olajat szilikagélen, eluensként 90:10-50:50 arányú toluol:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a metil-N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot, olvadáspontja 190-193 °C.
(b) 9,59 g N-[3,5-diklór-4-(4’-hidroxi-3’-izopropilfenoxi)-fenil]-oxámsavat, 8,13 g cézium-karbonátot és
2,4 ml dimetil-szulfátot 50 ml dimetil-formamidban egy éjszakán át keverünk. Ezután a keveréket etil-acetátba öntjük, és vízzel egyszer, majd nátrium-klorid-oldattal ötször extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot szilikagélen, eluensként 90:10-50:50 arányú toluol:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a metil-N- [3,5 -diklór-4-(4 ’ -hidroxi-3 ’ -izopropil-fenoxi)fenilj-oxamátot, olvadáspontja 181-185 °C.
11. példa
3,0 g N-[3,5-diklór-4-(4’-hidroxi-3’-izopropilfenoxi)-fenil]-oxámsavat, 2,55 g cézium-karbonátot és 0,93 ml benzil-bromidot 20 ml dimetil-formamidban egy éjszakán át keverünk. Ezután a keveréket etil-acetátba öntjük, és vízzel egyszer, majd nátrium-klorid-oldattal ötször extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot szilikagélen, eluensként 9:1 arányú toluol:etil-acetát-elegyet alkalmazva kromatografáljuk. Az így kapott terméket toluolból átkristályosítva megkapjuk a benzil-N-[3,5-diklór4-(4’-hidroxi-3 ’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot, olvadáspontja 164—166°C.
12. példa
100 mg N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi-fenoxi)-fenil]oxámsavhoz 20 ml ammónium-hidroxidban, jégfürdőben hűtve 6,06 ml 0,066M etanolos bróm-oldatot adunk. Egy éjszakán át tartó keverés után az oldatot kissé betöményítjük, majd 2N sósavoldattal megsavanyítjuk. A szilárd részt leszűrjük, és a fenti módon háromszor visszadolgozzuk. A nyers, szilárd végterméket toluolból átkristályosítva megkapjuk az N-[3,5-dimetil4-(4’-hidroxi-3’-bróm-fenoxi)-fenil]-oxámsavat, olvadáspontja 161-165 °C (bomlik).
13. példa
250 mg N-[3,5-diklór-4-(4’-hidroxi-fenoxi)-fenil]oxámsavhoz 20 ml ammónium-hidroxidban, jégfürdőben hűtve 2,2 ml 0,394M etanolos jódoldatot adunk. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékleten körülbelül 2 órán át keverjük, majd kissé betöményítjük és leszűquk. A szűrletet 2N sósavoldattal megsavanyítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk; a szerves frakciókat összeöntjük, megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot toluolból átkristályosítva megkapjuk az N-[3,5-diklór-4-(4’hidroxi-3 ’ -jód-fenoxi)-fenil]-oxámsavat, olvadáspontja 218-220 °C (bomlik).
14. példa
1,74 g metil-N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi-3’izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot, 50 ml dihidropiránt 1 ml dimetil-formamidot és 3 csepp tömény sósavat egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot szilikagélen, eluensként 9:1-8:2 arányú toluol:etil-acetát-elegyeket alkalmazva kromatográfiás úton tisztítjuk, így megkapjuk a metil-N-{3,5-dimetil-4-[3’-izopropil-4’-(2”tetrahidropiranil-oxi)-fenoxi]-fenil}-oxamátot.
NMR (CD3OD): δ 1,2 (6H, dd), 1,7 (6H, m),
2,1 (6H, s), 3,3 (IH, m), 3,5 (2H, m), 3,9 (3H, s),
5,3 (IH, t), 6,4 (IH, dd), 6,7 (IH, d), 7 (IH, d),
7,5 (2H, s).
75. példa
1,23 g metil-N-{3,5-dimetil-4-[3’-izopropil-4’-(2”tetrahidropiranil-oxi)-fenoxi]-fenil}-oxamátot és 3,1 ml l,0N nátrium-hidroxid-oldatot 40 ml metanolban ’/2 órán át visszafolyási hőmérsékleten forralunk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben feloldjuk, éterrel extraháljuk, jégfürdőben lehűtjük, és 3,1 ml l,0N sósavoldattal semlegesítjük, etil-acetáttal kétszer extraháljuk; a szerves frakciókat összeöntjük, megszárítjuk, szűrjük és bepároljuk, így megkapjuk az N- {3,511
HU 214 875 Β dimetil-4- [3 ’ -izopropil-4 ’ - (2 ” -tetrahidropiranil-oxi)fenoxi]-fenil}-oxámsavat, olvadáspontja 152-156 °C (bomlik).
16. példa
1,71 g kólsavat (epesav), 1,50 g metil-N-[3,5dimetil-4-(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot, 1,61 g N-(dimetil-amino-propil)-N’-etilkarbodiimid-hidrokloridot és 260 mg N,N’-dimetilamino-piridint 150 ml tetrahidrofuránban 48 órán át keverünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, és vízzel, majd nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot szilikagélen, eluensként etilacetát és etanol elegyét alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a 4-{2,6-dimetil-4-[(2-metoxi-l,2dioxo-etil)-amino]-fenoxi} -2-izopropil-fenil-3,7,12(3a, 5 β,7α, 12a)-trihidroxikolán-24-oátot.
17. példa
1,79 g kólsavat (epesav), 2,08 g benzil-N-[3,5diklór-4-(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot, 1,68 g N-(dimetil-amino-propil)-N’-etil-karbodiimid-hidrokloridot és 270 mg N,N’-dimetil-amino-piridint 150 ml tetrahidrofuránban 18 órán át keverünk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és vízzel extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, a maradékot szilikagélen, eluensként toluol és etil-acetát 20:80-10:90 arányú elegyeit alkalmazva kromatografáljuk, így amorf, szilárd anyag alakjában megkapjuk a /4-{4-[(2-benziloxi-l,2-dioxo-etil)-amino]-2,6-diklór-fenoxi}-2-izopropil-fenil/-3,7,12(3a,5p,7a,12a)-trihidroxikolán -24-oátot, olvadáspontja 119-128 °C (bomlik).
18. példa
260 mg /4-{4-[(2-benzil-oxi-l,2-dioxo-etil)-amino]2,6-diklór-fenoxi} -2-izopropil-fenil/-3,7,12-(3α,5 β,7α, 12a)-trihidroxikolán-24-oátot] és 26 mg 10%-os, aktív szénen megkötött palládiumot 50 ml etanolban egy Parrféle rázópalackban hidrogénnel kezelünk. A katalizátort Celit-szűrőn át végzett szűréssel távolítjuk el, és a szűrletet bepároljuk, így megkapjuk a 4-{2,6-diklór-4-[(2hidroxi-1,2-dioxo-etil)-amino]-fenoxi} -2-izopro-pilfenil-3,7,12(3 a,5 β,7α, 12a)-trihidroxikolán-24-oátot, olvadáspont 180-192 °C (bomlik).
19. példa
480 mg (137 mmol) [5-(4-amino-2,6-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-fenil]-(4-fluor-fenil)-metanont 5 ml dietil-oxalátban 2,5 órán át 100 °C-on melegítünk. A dietil-oxalát feleslegét nitrogénáramban elpárologtatjuk, a maradékot petroléterrel trituráljuk, majd leszűrjük. A szilárd anyagot metilén-kloridban oldjuk, az oldatot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így megkapjuk az etil-N-{4-[3’-(4-fluor-benzoil)-4’-hidroxifenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxamátot.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
26,0 g (61,0 mmol) 4,4’-dimetoxi-difenil-jódtetrafluor-borát és 10,7 g (64,0 mmol) 2,6-dimetil-4nitrofenol keverékéhez 250 ml metilén-kloridban hozzáadunk 0,5 g vörösrézport és 10 ml (72,0 mmol) trietil-amint. A reakcióelegyet 6 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet 100 ml IN sósavoldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, kalciumszulfáton szárítjuk, azután bepároljuk. A maradékot etanollal mossuk, így 3,5-dimetil-4-(4’-metoxi-fenoxi)nitrobenzolt kapunk, olvadáspont 117-120 °C.
4,5 g (16,5 mmol) 3,5-dimetil-4-(4’-metoxifenoxi)-nitrobenzolt és 6,63 g (41,8 mmol) p-fluorbenzoil-kloridot 100 ml metilén-kloridban oldunk, és hozzáadunk 15,8 g (83,3 mmol) titán-tetrakloridot. A reakcióelegyet 8 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, és további 2 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, kalcium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterrel trituráljuk, majd metanolból átkristályosítjuk, így (4-fluor-fenil)-[2-metoxi-5-(2,6-dimetil-4nitro-fenoxi)-fenil]-metanont kapunk, olvadáspont 167-168 °C.
5,12 g (4-fluor-fenil)-[2-metoxi-5-(2,6-dimetil-4nitro-fenoxi)-fenil]-metanont 100 ml diklór-metánban jégfürdőben hűtünk, és fokozatosan hozzáadunk 40 ml (40 mmol) l,0M diklór-metános bór-tribromid-oldatot. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, és további 2 órán át keveijük. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, kalcium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva (4-fluor-fenil)-[2-hidroxi-5(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-metanont kapunk, olvadáspont 148-150 °C.
2,77 g (7,3 mmol) (4-fluor-fenil)-[2-hidroxi-5-(2,6dimetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-metanont és 1,0 g 10%os, aktív szénen megkötött palládiumot 200 ml etil-acetátban egy Parr-féle rázópalackban 2,5 órán át 3,4* 105 nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk, majd a reakcióelegyet leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így megkapjuk az [5-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2hidroxi-fenil]-(4-fluor-fenil)-metanont.
20. példa ml Raney-nikkel-szuszpenziót háromszor 25 ml etanollal mosunk, hozzáadjuk 1,4 g (3,1 mmol) etil-N{[3 ’ - (4-fluor-benzoil)-4 ’ -hidroxi-fenoxi] -3,5 -dimetilfenilj-oxamátnak 20 ml etil-acetáttal készített oldatához, és a kapott oldatot 80 ml etanollal hígítjuk. A reakcióelegyet Parr-berendezésben 2 órán át 3*105 nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva így megkapjuk a XIII képletű etil-N- {4-[3 ’-/(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil/-4’-hidroxifenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxamátot, olvadáspontja 146-148 °C.
21. példa
900 mg (2,0 mmol) etil-N- {4-[3 ’ -(4-fluor-benzoil)4’-hrdroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxamátot 20 ml etanolban oldva 2,5 ml (2,5 mmol) l,0N vizes nátrium12
HU 214 875 Β hidroxid-oldat hozzáadásával 2 órán át visszafolyási hőmérsékleten forralunk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldatot etil-acetáttal extraháljuk, 6,0N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk; az éteres réteget vízzel mossuk, kalcium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Metilén-klorid és petroléter elegyéből végzett átkristályosítással megkapjuk az N-{4-[3’-(4-fluorbenzoil)-4 ’ -dihidroxi-fenoxi]-3,5 -dimetil-fenil} -oxámsavat, olvadáspontja 160-162 °C (bomlik).
22. példa
Az alábbi vegyületeket lényegében a fenti példában az N-{4-[3 ’-(4-fluor-benzoil)-4’-hidroxi-fenoxi]-3,5dimetil-fenil}-oxámsav előállítására leírtakhoz hasonló módon, a megfelelő etil-észteren keresztül állítjuk elő:
(a) N-{3,5-diklór-4-[3’-(4-fluor-benzoil)-4’hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámsav, olvadáspontja 196 °C, (b) N-{3,5-diklór-4-[3’-(4-klór-benzoil)-4’-hidroxifenoxi]-fenil}-oxámsav, olvadáspontja 199 °C, (c) N- {4-[3 ’-(4-klór-benzoil)-4’-hidroxi-fenoxi]3,5-dimetil-fenil}-oxámsav, olvadáspontja 188 °C, (d) N- {3,5 -diklór-4- [4 ’ -hidroxi-3 ’ -(1 -oxo-butil)fenoxij-fenil}-oxámsav, olvadáspontja 183 °C és (e) N- [4-(3 ’ -benzoil-4 ’ -hidroxi-fenoxi)-3,5 -dimetilfenilj-oxámsav.
23. példa
300 mg (0,71 mmol) N-{4-[3’-(4-fluor-benzoil)-4’hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsavhoz 10 ml metanolban hozzáadunk 130 mg (3,5 mmol) nátriumbór-hidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 15 percig keveijük, azután vízzel hígítjuk, 6N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk; az éteres réteget vízzel mossuk, kalcium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, leszűrjük és bepároljuk. Metilén-klorid és petroléter elegyéből végzett átkristályosítással megkapjuk az N-{4-[3’-/(4-fhior-fenil)-hidroxi-metil/-4’hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsavat, olvadáspontja 142-147 °C (bomlik).
24. példa
Az alábbi vegyületeket lényegében a fenti példában az N- {4-[3’-/(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil/-4’-hidroxifenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav előállítására leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő:
(a) N- {3,5-diklór-4-[3’-/(4-klór-fenil)-hidroxi-metil]-4 ’ -hidroxi-fenoxi]-fenil} -oxámsav, olvadáspontja 155 °C, (b) N-{4-[3’-/(4-klór-feníl)-hídroxi-metil/-4’hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil)-oxámsav, olvadáspontja 123 °C.
25. példa
660 mg (1,96 mmol) 4-(4-amino-2,6-dimetilfenoxi)-2-[(4-fluor-fenil)-metil]-fenolt 5 ml dietiloxalátban 100 °C-on 1,25 órán át melegítünk. A dietiloxalát feleslegét nitrogén-áramban elpárologtatjuk, a maradékot petroléterrel trituráljuk, majd leszűijük. Végül gyorskromatográfiával megkapjuk az etil-N-{4-[3’/(4-fluor-fenil)-metil/-4’-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetilfenil}-oxamátot, olvadáspontja 153-156 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
2,2 g (5,55 mmol) (4-fluor-fenil)-[2-metoxi-5-(2,6dimetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-metanolnak 10 ml metilén-kloriddal és 3 ml trifluor-ecetsavval készített oldatához 2,1 g (18,0 mmol) trietil-szilánt adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 100 ml éterrel hígítjuk, azután vízzel, 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, kalcium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradt olajból gyorskromatográfiával l-[(4fluor-fenil)-metil]-2-metoxi-5-(2,6-dimetil-4-nitrofen oxi)-benzolt kapunk, olvadáspont 105-110 °C.
1,7 g (4,5 mmol) l-[(4-fluor-fenil)-metil]-2-metoxi5-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-benzolnak 100 ml metilén-kloriddal készített oldatához hozzáadunk 13,5 ml (13,5 mmol) l,0M diklór-metános bór-tribromid-oldatot. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, és további 1 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, kalcium-szulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A maradékból gyorskromatográfiával 2-[(4-fluorfenil)-metil]-4-(2,6-dimetil-4-nitrofenoxi)-fenolt kapunk, olvadáspont 127-132 °C.
ml Raney-nikkel-szuszpenziót kétszer 25 ml etanollal, majd kétszer 25 ml vízzel mosunk, és hozzáadjuk a 2-[(4-fluor-fenil)-metil]-4-(2,6-dimetil-4nitrofenoxi)-fenolnak 100 ml etanollal készített oldatához. A reakcióelegyet Parr-berendezésben 1,5 órán át 3x105 nyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd leszűijük és bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből átkristályosítva megkapjuk a 4-(4amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-[(4-fluor-fenil)-metil]fenolt, olvadáspontja 179-182 °C.
26. példa
440 mg (1,0 mmol) etil-N-{4-[3’-(4-fluor-fenil-metil)-4’-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxamátot 20 ml etanolban oldva 1,2 ml (1,2 mmol) l,0N vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával 1 órán át visszafolyási hőmérsékleten forralunk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízben feloldjuk. Az oldatot éterrel mossuk, 6,0N vizes sósavoldattal megsavanyítjuk, majd éterrel extraháljuk; az éteres réteget vízzel mossuk, kalcium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Metilén-kloridból végzett átkristályosítással megkapjuk az N-{4-[3’-(4-fluor-fenil-metil)-4’-hidroxi-fenoxi]-3,5dimetil-fenil}-oxámsavat, olvadáspontja 182-184 °C (bomlik).
27. példa
Az alábbi vegyületeket lényegében a fenti példában az N-{4-[3’-/(4-fluor-fenil)-metil/-4’-hidroxi-fenoxi]3,5-dimetil-fenil}-oxámsav előállítására leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő:
(a) N-{3,5-diklór-4-[3’-/(4-fluor-fenil)-metil/-4’hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámsav, olvadáspontja 180 °C,
HU 214 875 Β (b) N- {3,5 -diklór-4- [3 ’ -/(4-klór-fenil)-metil/-4 ’ hidroxi-fenoxi]-fenil}-oxámsav, olvadáspontja 185 °C, (c) N-{4-[4’-hidroxi-3’-(fenil-metil)-fenoxi]3,5dimetil-fenil}-oxámsav, olvadáspontja 154 °C és (d) N-{4-[3 ’-/(4-klór-fenil)-metil/-4’-hidroxifenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxámsav, olvadáspontja 155 °C.
28. példa
5,21 g 3,5 dimetil-4-(3’-izopropil-fenoxi)nitrobenzolt 150 ml etanolban, 521 mg 10%-os, aktív szénen megkötött platina jelenlétében egy Parr-féle rázópalackban hidrogénnel redukálunk. A katalitázort Celit-szűrőn át végzett szűréssel távolítjuk el, és a szűrletet bepároljuk. Az így kapott 3,5-dimetil-4-(3’izopropil-fenoxi)-anilinhez 50 g dimetil-oxalátot adunk, és 4 órán át 120 °C-on keverjük. A kapott keveréket nagy vákuumban bepároljuk, a maradékát szilikagélen, eluensként 9:1 arányú toluohetil-acetátelegyet alkalmazva kromatografáljuk, így megkapjuk a metil-N-[3,5-dímetil-4-(3’-izopropil-fenoxi)-fenil]oxamátot.
NMR (CDClj): δ 1,2 (6H, d), 2,1 (6H, s), 2,8 (1H, m),
4,0 (3H, s), 6,5 (1H, dd), 6,7 (1H, t), 6,9 (1H, dd),
7,2 (1H, t), 7,4 (2H, s), 8,8 (1H, br s).
A kiindulási anyagot 3-izopropil-fenol és 4-klór3,5-dimetil-nitrobenzol reakciójával, az 1. példában leírt módon állítjuk elő.
29. példa
1,65 kg (6,08 mól) 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’hidroxi-fenoxi)-anilint 8,5 liter dietil-oxalátban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 100 °C belső hőmérsékletre melegítjük. 85 °C-on az oldat teljesen kitisztul. 100 °C-on 3 óra múlva a reakció befejeződik. Az oldatot 50 °C-ra lehűtjük, 8 liter heptánt adunk hozzá, majd a keveréket 5 °C-ra hűtjük. A szilárd anyagot leszűijük, a szüredékpogácsát háromszor 200 ml heptánnal mossuk, egy éjszakán át 50 °C-on, 132 Pa nyomáson szárítjuk, majd 12 1 forró etil-acetátban oldjuk. Ezt az oldatot 12 liter heptánnal hígítjuk, 1 órán át 10 °C-on hűtve tartjuk, majd leszűrjük. A szüredéket kétszer 1 liter heptánnal mossuk, 72 órán át 60 °C-on, 66 Pa nyomáson szárítjuk, így megkapjuk az etil-N-[3,5-dimetil-4(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot, olvadáspontja 170—171 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5,0 kg (36,7 mól) 2-izopropil-fenolt 20,8 etil-acetátban oldunk, és 4,48 kg (44,1 mól) trietil-amint adunk hozzá. A kapott oldatot -12 °C-ra hűtjük, és 2,5 óra alatt 3,15 kg (44,1 mól) acetil-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet -20 °C alatt tartjuk. A trietilamin-hidroklorid azonnal kicsapódik. Az adagolás befejezése után a keverést még egy órán át folytatjuk, ezalatt a csapadék szilárd tömeggé áll össze. Ezt 12 liter víz hozzáadásával feloldjuk. A rétegek elválasztása után a szerves réteget kétszer 12 liter vízzel mossuk, majd vákuumban (50 °C, 66 Pa, majd 70 °C, 132 Pa) bepároljuk, így ámbraszínű olajként 2-izopropil-fenilacetát marad vissza.
3,24 kg (18,2 mól) 2-izopropil-fenil-acetátot 12,5 liter nitrobenzolban oldunk, az oldatot 10 °C-ra hűtjük, majd több részletben 6,0 kg (45,0 mól) alumínium-kloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet körülbelül 20 °C alatt tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 18 órán át 35 °C-os hőmérsékleten tartjuk. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után a keveréket 16,5 liter l,0N sósavoldatba öntjük, miközben a hőmérsékletet jéghűtéssel 20 °C és 25 °C között tartjuk. A keverést az adagolás befejezése után még 15 percig folytatjuk. Ezután a szilárd részt leszűijük, és 20 liter vízzel mossuk. Ugyanilyen módon még egy ugyanekkora adagot állítunk elő, és a két anyagrészt egyesítve 16 liter metanolban feloldjuk. Az oldathoz 100 g faszenet adunk, és 30 perces keverés után leszűijük. Az elszíntelenített oldatból 18 liter víz lassú hozzáadásával kicsapatjuk a terméket. Ekkor a keveréket 1 órán át 4 °C-on hűtve tartjuk, azután a szilárd részt elszűijük, a nitrobenzol maradékának eltávolítására négyszer 2 hexánnal mossuk, majd vákuumban (50 °C, 132 Pa) bepároljuk, így 4-acetil-2-izopropil-fenolt kapunk, olvadáspontja 142-144 °C.
3,69 kg (20,7 mól) 4-acetil-2-izopropil-fenolt 14 liter dimetil-formamidban oldunk, hozzáadunk 3,16 kg (22,8 mól) por alakú, vízmentes kálium-karbonátot, 369 g (2,22 mól) vízmentes kálium-jodidot és 2,88 kg (22,8 mól) benzil-kloridot. A keveréket 2 órán át 80 °Con melegítjük, azután 50 °C-ra hűtjük, és 46 liter vízzel hígítjuk. 5 °C-ra történő lehtartalmazás után a keveréket 1 órán át keverjük, majd a szilárd részt leszűrjük, 20 liter vízzel mossuk, és egy éjszakán át szárítjuk. Ezután a szilárd anyagot 16 liter metanolban, 50 °C-on oldjuk, és egy 80 literes tartályba leszűrjük. A szűrletet 20 perc alatt, 40 °C-on 10 liter vízzel hígítjuk. Az adagolás befejezése után a keveréket 1 órán át 5 °C-on keveijük, majd a szilárd anyagot leszűijük, és 5 napig 80 °C-on, 2000 Pa nyomáson szárítjuk, így 4-benzil-oxi-3izopropil-acetofenont kapunk, olvadáspontja 55-56 °C.
5,5 kg (20,5 mól) 4-benzil-oxi-izopropilacetofenont 25 liter ecetsavban oldunk, és hozzáadunk 502 g (6,10 mól) vízmentes nátrium-acetátot. Az elegyet az oldódás befejeződéséig 20 °C-on keveijük, majd egyszerre hozzáadunk 8,90 kg (40,1 mól) 35%-os perecetsavat. A hőmérséklet először 14 °C-ra csökken, majd a lassú exoterm-reakció hatására 5 óra alatt 14-32 °C-ig emelkedik. Az exoterm-reakciót hidegvizes fürdővel szabályozzuk. Miután egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertük, az oldatot 15 °C-ra hűtjük, és lassan hozzáadunk 4,5 kg (35,7 mól) nátrium-szulfitot 20 liter vízben oldva, miközben a hőmérsékletet 20 °C alatt tartjuk. Az összes oldat hozzáadása után egy negatív jód/keményítő reakciót észlelünk. A keveréket háromszor 10 liter toluollal extraháljuk, és az összeöntött extraktumokat négyszer 12 liter vízzel mossuk. A toluolt 50 °C-on, 400 Pa nyomáson ledesztillálva 4-benzil-oxi-3-izopropil-acetátot kapunk ámbraszínű olaj alakjában.
liter víz és 30 liter metanol elegyében 1,20 kg (30,0 mól) nátrium-hidroxidot oldunk, és hozzáadunk 5,59 kg (19,7 mól) 4-benzil-oxi-3-izopropil-acetátot.
HU 214 875 Β
Az oldatot 1 órán át 24 °C-on keverjük. Eközben az oldat megfeketedik. Ezt az oldatot a metanol eltávolítására 40 °C-on, 400 Pa nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot kétszer 16 liter etil-acetáttal extraháljuk, az összeöntött extraktumokat kétszer 10 liter IN nátriumhidroxid-oldattal és háromszor 12 liter vízzel mossuk. Az oldószert vákuumban (50 °C-on, 400 Pa nyomáson) eltávolítva ámbraszínű olajat kapunk. Ezt 10 liter heptánnal 4 órán át trituráljuk, egy éjszakán át állni hagyjuk, utána a szilárd részt leszűrjük, és kétszer 1 liter hideg heptánnal mossuk. Levegőn történő szárítás után a terméket vákuumban (25 °C, 15 800 Pa) még 72 órán át szárítjuk, így alacsony (39-40 °C) olvadáspontú szilárd anyag alakjában megkapjuk a 4-benzil-oxi-3izopropil-fenolt.
2,68 kg (16,1 mól) 4-nitro-2,6-dimetil-fenolt 30 liter diklór-metánban szuszpendálva -15 °C-ra hűtünk, majd egyszerre hozzáadunk 3,17 kg (19,5 mól) piridint. A kapott fekete oldathoz 2 óra alatt 5,50 kg (19,5 mól) trifluor-ecetsavanhidrid-oldatot adunk, miközben a hőmérsékletet -10 °C és -5 °C között tartjuk. Az adagolás befejezése után a keverést -3 °C-on 2,5 órán át folytatjuk. Ezután 24 liter hideg (3 °C-os) vizet adunk a fekete szuszpenzióhoz, így az feloldódik. A rétegek elválasztása után a szerves réteget kétszer 12 liter IN sósavoldattal, kétszer 12 liter vízzel, kétszer 12 liter vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd négyszer 12 liter vízzel mossuk. Minden vizes mosófolyadékot hidegen (3 °C) tartunk, az egész keverék hőmérséklete pedig ezen idő alatt körülbelül 5 °C. A szerves réteget 5,0 kg magnézium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban 40 °C-on bepároljuk. A maradékot 4 liter heptánban oldjuk, a sötét oldatot keveijük, és a kristályosodás megindítására beoltjuk. Egy éjszakára 4 °C-on állni hagyjuk, majd a szilárd anyagot leszűrjük, és kétszer 500 ml heptánnal mossuk. Vákuumban, 40 °C-on, 158000 Pa nyomáson 24 órán át végzett szárítás után 4-nitro-2,6-dimetil-fenil-trifluor-metánszulfonátot kapunk barnás szilárd anyag alakjában, olvadáspontja 64-66 °C.
4,06 kg (13,6 mól) 4-nitro-2,6-dimetil-fenil-trifluormetánszulfonátot 42 liter vízmentes N-metilpirrolidinonban oldunk, és az oldathoz egyszerre hozzáadunk 900 g lítium-kloridot. A belső hőmérsékletet 120 °C-ra emeljük, ekkorra az oldat színe sötét aranybamára változik. A reakcióelegyet 5 °C-ra hűtjük, és 21 liter 5 °C-os vízzel hígítjuk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 15 °C alatt maradjon. Az adagolás befejezése után a keverést 5 °C-on 1 órán át folytatjuk. Ezután a terméket leszűijük, és négyszer 1 liter vízzel mossuk. A kapott sötétbarna, szilárd anyagot 42 liter terc-butil-metil-éterben oldjuk, és először faszénnel, majd 4,5 kg magnézium-szulfáttal keverjük. A szilárd anyagot leszűijük, az oldószert vákuumban (40 °C-on, 400 Pa nyomáson) eltávolítjuk, az így kapott őzbama szilárd anyagot vákuumban (25 °C, 400 Pa) még 2 napig szárítjuk, így megkapjuk a 4-klór-3,5-dimetilnitrobenzolt, olvadáspontja 101-105 °C.
1,95 kg (14,1 mól) por alakú, vízmentes kálium-karbonátot 20 liter vízmentes dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 2,36 kg (9,74 mól) 4benzil-oxi-3-izopropil-fenil-acetátot és 1,81 kg (9,74 mól) 4-klór-3,5-dimetil-nitrobenzolt. A keveréket 23 órán át 125 °C belső hőmérsékleten melegítjük, majd 40 °C-ra hűtjük, és 40 liter jeges vízzel hígítjuk. A csapadékot leszűijük, ötször 4 liter vízzel mossuk, és levegőn 48 óráig szárítjuk, így némileg nedves, barna szilárd anyagot kapunk. Ezt 4 liter forró izopropanolban oldjuk, és a visszafolyós hűtő alatt forrásban lévő oldathoz 200 g KB faszenet adunk. 0,5 órás forralás után a keveréket forrón leszűrjük, a szűrletet 10 °C-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 1 órán át állni hagyjuk. A szilárd anyagot leszűrjük, és háromszor 500 ml hideg (3 °C-os) izopropanollal mossuk. 25 °C-on, 400 Pa nyomáson végzett szárítás után a terméket 3 liter izopropanolból átkristályosítva 3,5-dimetil-4-(3’izopropil-4 ’ -benzil-oxi-fenoxi)-nitrobenzolt kapunk, olvadáspontja 99-100 °C.
2,86 kg (7,31 mól) 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’benzil-oxi-fen-oxi)-nitrobenzolt 114 liter 10:1 arányú etanol/tetrahidrofurán-elegyben oldunk, az oldatot 10 °C-ra hűtjük, 800 g 10%-os, aktív szénen megkötött palládiumot keverünk hozzá, és 41 000 Pa hidrogénnyomás alá helyezzük. A hidrogénezést 18 órán át folytatjuk. Ezután a keveréket Celit-szűrőn leszűrjük, a Celitet 30 liter tetrahidrofuránnal átmossuk, majd vákuumban (50 °C, 400 Pa) szárazra pároljuk. A szilárd maradékot 3 liter heptánnal trituráljuk, majd leszűijük. A szüredékpogácsát kétszer 500 ml heptánnal mosva megkapjuk a nyers terméket, amit azután 14 ml etil-acetátban oldunk, és 30 liter heptánnal hígítunk. A termék lassan kicsapódik, a keveréket 1 órán át 10 °C-on hűtve tartjuk, majd leszűrjük, és kétszer 500 ml 1:2 arányú etil-acetát/hexán-eleggyel mossuk. Ezután a szüredéket 60 °C-on, 400 Pa nyomáson 24 órán át szárítjuk, így megkapjuk a 3,5-dimetil-4-(3’-izopropil-4’-hidroxifenoxi)-anilint, olvadáspontja 180-181 °C.
30. példa
1,59 kg (4,2 mól) etil-N-[3,5-dimetil-4-(4’-hidroxi3 ’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxamátot szobahőmérsékleten (24 °C) 12 liter IN nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk. 4 órán át tartó keverés után kékes színű oldatot kapunk. Ezt a jelenlévő kevés üledék eltávolítására leszűrjük, és a szűrlethez lassan hozzáadunk
1.4 liter 12N sósavat 8 liter metanolban oldva, ennek hatására szilárd anyag válik ki. A szuszpenziót 1 órán át keverjük, majd a szilárd anyagot leszűijük, négyszer 500 ml vízzel mossuk, és egy éjszakán át 60 °C-on, 260 Pa nyomáson szárítjuk, így megkapjuk a nyers savat, olvadáspontja 185 °C. Ezt szobahőmérsékleten
6.5 liter etil-acetátban oldjuk, és 100 g KB faszenet adunk hozzá. 0,5 órás keverés után a keveréket leszűrjük, és 16,3 liter heptánnal hígítjuk. Szobahőmérsékleten további 2 órán át keverjük, azután a szilárd anyagot leszűrjük, és kétszer 500 ml 1:2,5 arányú etil-acetát/heptán-eleggyel mossuk, majd egy éjszakán át 65 °C-on, 66 Pa nyomáson szárítjuk. Az így kapott termék olvadáspontja 187 °C. Az anyagot 4 liter forró acetonitrilben oldjuk, lassan hozzáadunk 12 liter HPLC
HU 214 875 Β minőségű vizet, közben a hőmérsékletet az adagolás végéig 60 °C-on tartjuk. Az oldatot 50 °C-on állni hagyjuk, hogy a kikristályosodás lassan meginduljon, majd a keveréket lassan lehűtjük, és 1 órán át 10 °C-on tartjuk. A kivált terméket leszűrjük, acetonitril és víz 1:4 arányú keverékével (kétszer 500 ml) mossuk, és vákuumban (70 °C, 66 Pa) 24 órán át szárítjuk. Ezután az anyagot szitáljuk, és további 48 órán át 70 °C-on, 66 Pa nyomáson szárítjuk, így megkapjuk az N-[3,5-dimetil4-(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxámsavat, olvadáspontja 187—188 °C.
31. példa g [5-(4-amino-2,6-dimetil-fenoxi)-2-hidroxifenil]-(4-fluor-fenil)-metanont 99,7 g (0,6 mól) dietiloxaláttal nitrogén atmoszférában, 100 °C-on 10 órán át keverünk. Ezután a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, és a kapott szuszpenziót 300 ml heptánnal trituráljuk. A terméket leszűrjük, és háromszor 100 ml heptánnal mossuk. Vákuumban, 60 °C-on, 400 Pa nyomáson végzett szárítás után etilN-{4-[3’-(4-fluor-benzoil)-4’-hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxamátot kapunk, olvadáspontja 150-152 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
875 ml dimetil-szulfoxid, 43,3 g (0,348 mól) pmetoxi-fenol, 69,9 g (0,5 mól) por alakú kálium-karbonát és 64,4 g (0,348 mól) 4-klór-3,5-dimetil-nitrobenzol (lásd 30. példa) keverékét 125 °C-on 18 órán át melegítjük. A szuszpenziót 25 °C-ra hűtve keverés közben 2620 ml jeges vízbe szivattyúzzuk. A keverést 2 órán át folytatjuk, azután leszűrjük, négyszer 300 ml vízzel mossuk, levegőn szárítjuk. A terméket 3 liter terc-butil-metil-éterben oldva magnézium-szulfáton szárítjuk, majd 2,5 órán át
6,4 g faszénnel kezeljük. A szárítószert leszűrjük, a szűrletet 400 Pa-os vákuumban 50 °C-on bepároljuk. A maradékot 212 ml toluol és 600 ml petroléter elegyéből átkristályosítjuk, így 3,5-dimetil-4-(4’-metoxi-fenoxi)nitrobenzolt kapunk, olvadáspontja 120-123 °C.
A fenti nitrobenzol-származékot azután a 20. példa szerinti módon alakítjuk át (4-fluor-fenil)-[2-hidroxi-5(2,6-dimetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-metanonná.
62,8 g (0,16 mól) (4-fluor-fenil)-[2-hidroxi-5-(2,6dimetil-4-nitro-fenoxi)-fenil]-metanont 4 liter etil-acetátban oldunk, és atmoszférikus nyomáson 13,2 g 5%os, aktív szénen megkötött platina jelenlétében hidrogénezzük. Mikor a hidrogén elméletileg szükséges mennyisége elhasználódott, a hidrogénezést leállítjuk, a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az etil-acetátos oldatot 50 °C-on, 400 Pa nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 1 liter izopropanollal trituráljuk, majd leszűrjük, így megkapjuk az [5-(4-amino-2,6-dimetilfenoxi)-2-hidroxi-fenil]-(4-fluor-fenil)-metanont, olvadáspontja 198-202 °C.
32. példa
5,42 g (0,14 mól) nátrium-bór-hidridet 310 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és 0 °C-on, nitrogén atmoszférában keverés közben 1 óra alatt hozzáadunk 17,3 g (29 mól) ecetsavat. Ezután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, a szuszpenziót 24 °C-on keverjük, és 5 perc alatt több részletben hozzáadunk 60,3 g (0,13 mól) etil-N-{4-[3’-(4-fluor-benzoil)-(4’-hidroxifenoxi)-3,5-dimetil-fenil]}-oxamátot. Az oldatot 3 órán át 24 °C-on kevequk, majd 10 °C-ra hűtjük, 604 ml vizet adunk hozzá, és a pH-t 180 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 5 és 7 közötti értékre állítjuk be. A terméket háromszor 1 liter éterrel extraháljuk, 1 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd leszűrjük, és a szűrletet 400 Pa-os vákuumban 50 °C-on bepároljuk. Az így kapott nyers terméket 50 ml etil-acetátban oldva Kiesel gél 60-nal (szitalyukbőség: 0,75-0,037) töltött oszlopon eresztjük át, eluensként 7,5 liter etil-acetát és 2,5 liter heptán elegyét alkalmazva.
A kapott terméket 1,1 liter etil-acetátban oldjuk, 12 g faszénnel kezeljük, majd leszűrjük, és vákuumban bepároljuk. Az így kapott habot 470 ml etil-acetátban oldjuk, és 660 ml heptán hozzáadásával kikristályosítjuk. 48 órás keverés után a terméket leszűqük, 20 ml heptán és 10 ml etil-acetát elegyével mossuk, majd 400 Pa-os vákuumban, 60 °C-on bepároljuk, így megkapjuk az etil-N-{4-[3’-(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil](4’-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil}-oxamátot, olvadáspontja 148-150 °C.
33. példa
Az alábbi vegyületeket lényegében a fent ismertetett módon állítjuk elő:
(a) etil-N- (3,5 -diklór-4- [3 ’-/(4-klór-fenil)-hidroximetil/-4 ’ -hidroxi-fenoxi] -fenil} -oxamát, (b) etil-N-{4-[3’-/(4-klór-fenil)-hidroxi-metil/-4’hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxamát, (c) etil-N-{4-[3’-(fenil-hidroxi-metil)-4’-hidroxifenoxi] - 3,5 -dimetil-fenil} -oxamát, (d) etil-N-{4-[3 ’-/(4-tolil)-hidroxi-metil/-4 ’hidroxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxamát, (e) etil-N - {4- [3 ’ -/(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil/-4 ’metoxi-fenoxi]-3,5-dimetil-fenil}-oxamát, olvadáspontja 155-156 °C.
34. példa
A 20. példa szerinti módon előállított etil-N-{4-[3’/(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil/-4’-hidroxi-fenoxi]-3,5dimetil-fenil}-oxamátot nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC) királis OD (Diacel, cellulóz-parametil-benzoáttal bevont szilikagél) oszlopon, eluensként hexán és etanol 80:20 arányú elegyét alkalmazva felbontjuk, így megkapjuk a vegyület A izomerjét [retenciós idő: 115 perc, aD=+23,l° (C=0,64 acetonitrilben), olvadáspont: 150-152 °C], és a vegyület B izomerjét [retenciós idő: 150 perc, aD=-21,7° (C=0,647 acetonitrilben), olvadáspont: 147-150 °C],
35. példa
10000 darab, egyenként 0,2 mg, például N-[3,5dimetil-4-(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]oxámsav hatóanyagot tartalmazó tablettát állítunk elő az alábbi összetételű keverékből:
HU 214 875 Β hatóanyag 2,00 g laktóz 2535,00 g kukoricakeményítő 125,00 g polietilénglikol 6000 150,00 g magnézium-sztearát 40,00 g tisztított víz egyensúlyi mennyiség
Eljárás: Minden poranyagot 0,6 mm lyukbőségű szitán bocsátunk át. A hatóanyagot, a laktózt, a magnézium-sztearátot és a keményítő felét alkalmas keverőberendezésben összekeverjük. A keményítő másik felét 65 ml vízben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót hozzáadjuk a polietilénglikolnak 250 ml vízzel készített, forrásban lévő oldatához. Az így képződő masszát hozzáadjuk a porokhoz, melyeket szükség esetén további vízmennyiség hozzáadásával granulálunk. A granulátumot egy éjszakán át szárítjuk, 1,2 mm lyukbőségű szitán áttörjük, és homorú, a felső részen kettős osztatú szerszámok alkalmazásával tablettákká sajtoljuk.
Hasonló módon állítunk elő 0,01-10 mg hatóanyagtartalmú tablettákat a többi, fent ismertetett és példákkal illusztrált vegyületekből.
36. példa
1000 darab, egyenként 0,05 mg, például etil-N-{4[3’-/(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil/-4’-hidroxi-fenoxi]3,5-dimetil-fenil}-oxamát hatóanyagot tartalmazó kapszulát állítunk elő az alábbi összetételű keverékből:
hatóanyag 0,05 g laktóz 217,00 g módosított keményítő 80,00 g magnézium-sztearát 3,00 g
Eljárás: Minden poranyagot 0,6 mm lyukbőségű szitán bocsátunk át. A hatóanyagot alkalmas keverő-berendezésbe helyezzük, és először a magnéziumsztearáttal, majd laktózzal és a keményítővel homogénre keverjük. Ebből a keverékből No 2-es kapszulákba egyenként 300 mg-ot töltünk kapszulatöltő gép segítségével.
Hasonló módon állítunk elő 0,01-10 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat a többi, fent ismertetett és példákkal illusztrált vegyületekből.

Claims (18)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol a képletben
    R jelentése hidroxi-, 1-7 szénatomszámú alkoxi-, tetrahidropiranil-oxi- vagy 3,7,12(3α,5β,7α,12α)trihidroxi-kolan-24-oil-oxi-csoport;
    R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport;
    R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluor-metil- vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport;
    R3 jelentése halogénatom, trifluor-metil-, 1-7 szénatomszámú alkil- vagy fenil-(l-7 szénatomszámú alkilj-csoport, mely adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált a fenilrészen, vagy
    R3 jelentése a általános képletű csoport, ahol
    Rg jelentése 1-7 szénatomszámú alkil- vagy adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R9 jelentése hidroxilcsoport,
    R10 jelentése hidrogénatom, vagy Rg és R]0 együttes jelentése oxocsoport,
    X jelentése -NR7- általános képletű csoport, ahol R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomszámú alkilcsoport,
    Z jelentése karboxilcsoport, (1-7 szénatomszámú alkoxij-karbonil-csoport, fenil-(l-7 szénatomszámú alkoxij-karbonil-csoport, karbamoilcsoport vagy N(1-7 szénatomszámú alkilj-karbamoil-csoport, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (IV) általános képletű vegyületet - ahol R, Rb R2, R3 és X jelentése a fenti - egy (V) általános képletű vegyülettel - ahol Z jelentése a fenti - vagy előnyösen ennek egy reakcióképes funkciós csoporttal rendelkező, szükség szerint védett formában jelenlévő származékával kondenzálunk, az adott esetben ideiglenesen védett szubsztituensekről a védőcsoporto(ka)t eltávolítjuk, majd a találmány szerinti vegyületet izoláljuk,
    b) az R3 helyén halogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy (Γ) általános képletű vegyületet - ahol az általános képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti - halogénezünk, és kívánt esetben
    - a kapott (I) képletű vegyületet, melynél R hidroxilcsoport, olyan (I) képletű vegyületté alakítjuk, melynél R 3,7,12(3α,5β,7α,12α)-ϋίhidroxi-kolan-24-oil-oxi-csoport; és/vagy
    - a kapott (I) képletű vegyületet, melynél R 1-7 szénatomszámú alkoxicsoport, olyan (I) képletű vegyületté alakítjuk, melynél R hidroxilcsoport; és/vagy
    - a kapott (I) képletű vegyületet, melynél Rg és R]0 együttes jelentése oxocsoport, olyan (I) képletű vegyületté alakítjuk, melynél R9 hidroxilcsoport és R]0 hidrogénatom, célszerűen a műveletet hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük; és/vagy
    - a kapott szabad karbonsavat egy tárgyi kör szerinti észter- vagy amid-származékká vagy sóvá alakítjuk át; és/vagy
    - a kapott (I) képletű észtert, amidot vagy sót a megfelelő szabad savvá vagy egy másik sóvá alakítjuk át; és/vagy
    - a kapott izomerek vagy racemátok fenti módon kapott keverékét egyedi izomerekre vagy racemátokra választjuk szét, és/vagy a kapott racemátot optikai antipódokra választjuk szét.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként funkciós csoporttal rendelkező (V) képletű vegyület valamely halogenid-származékát, vegyes anhidrid-, például pivaloil- vagy alkoxi-karboml-anhidrid-származékát, vagy egy észterszármazékát, például rövid szénláncú alkil-észter származékát alkalmazzuk.
    HU 214 875 Β
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (IV) képletű vegyületet, melynél XH jelentése -NH2-csoport, egy oxálsav-észterrel vagy oxálsav-amiddal, például dietil-oxaláttal kondenzálunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése (1-7 szénatomszámú alkoxi)-karbonil- vagy fenil(1-7 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (λ7) képletű reaktív vegyületet alkalmazunk, mely az oxálsav egy hemiészter hemihalogenid-származéka, például etiloxalil-klorid.
  5. 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációs reakciót egy bázis, például kálium-karbonát vagy trietil-amin jelenlétében végezzük.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R a 4’-, Rj és R2 a 3- és 5-, R3 pedig a 3'-pozícióban helyezkedik el, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyületek - ahol R, R7 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, Rj és R2 jelentése hidrogén-, halogénatom, trifluor-metíl-csoport vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése 1-7 szénatomszámú alkil- vagy benzilcsoport, ahol a fenilrész adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált — és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű vegyületek - ahol R, R7 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott, Rj jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil- vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, R2 jelentése halogénatom, trifluormetil- vagy 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, R3 jelentése 1-7 szénatomszámú alkil- vagy benzilcsoport, ahol a fenilrész adott esetben halogénatommal vagy trifluormetil-csoporttal szubsztituált - és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, melyekben R jelentése hidroxil-, 1-7 szénatomszámú alkoxi- vagy tetrahidropiranil-oxicsoport; Rt és R2 jelentése halogénatom, vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; R3 jelentése 1-3 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport, mely a fenilrészen adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált; R7 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport; és Z jelentése a 8. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, melyekben Rj és R2 jelentése klóratom vagy metilcsoport; R3 jelentése izopropil- vagy adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált benzilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom; és Z jelentése a 8. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (III) általános képletű vegyületek előállítására, melyekben Z jelentése karboxil- vagy (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  12. 12. A 8. igénypont szerinti eljárás olyan (ΠΙ) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, melyekben R jelentése hidroxilcsoport; Rj és R2 jelentése azonos, éspedig 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy halogénatom; R3 jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport; R7 jelentése hidrogénatom; Z jelentése karboxi- vagy (1—4 szénatomszámú alkoxi)-karbonilcsoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  13. 13. A 8. igénypont szerinti eljárás N-[3,5-dimetil-4(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxámsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  14. 14. A 8. igénypont szerinti eljárás N-[3,5-diklór-4(4’-hidroxi-3’-izopropil-fenoxi)-fenil]-oxámsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  15. 15. A 8. igénypont szerinti eljárás etil-N-{4-[3’-/(4fluor-fenil)-hidroxi-metil/-4’-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetil-fenil}-oxamát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  16. 16. A 8. igénypont szerinti eljárás N- {4-[3’-/(4-fluor-fenil)-hidroxi-metil/-4’-hidroxi-fenoxi)-3,5-dimetilfenil}-oxámsav és gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  17. 17. Az 1-5. és a 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás az (I) vagy (III) általános képletű vegyületek gyakorlatilag tiszta optikai izomer alakjában történő előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  18. 18. Eljárás lipidszintet csökkentő gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol R, Rj, R2, R3, X7 és Z jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyászatilag elfogadható hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal elkeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
HU9302095A 1992-07-21 1993-07-20 Eljárás lipidszintcsökkentő oxamidsavszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU214875B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US91854492A 1992-07-21 1992-07-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9302095D0 HU9302095D0 (en) 1993-10-28
HUT64512A HUT64512A (en) 1994-01-28
HU214875B true HU214875B (hu) 1998-07-28

Family

ID=25440554

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302095A HU214875B (hu) 1992-07-21 1993-07-20 Eljárás lipidszintcsökkentő oxamidsavszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (19)

Country Link
US (3) US5401772A (hu)
EP (1) EP0580550B1 (hu)
JP (1) JP3616119B2 (hu)
KR (1) KR100294381B1 (hu)
AT (1) ATE159515T1 (hu)
AU (1) AU667924B2 (hu)
CA (1) CA2100817C (hu)
DE (1) DE69314718T2 (hu)
DK (1) DK0580550T3 (hu)
ES (1) ES2108855T3 (hu)
FI (1) FI114633B (hu)
GR (1) GR3025517T3 (hu)
HU (1) HU214875B (hu)
IL (1) IL106360A0 (hu)
NO (1) NO304111B1 (hu)
NZ (1) NZ248181A (hu)
SA (1) SA94140579B1 (hu)
TW (1) TW350771B (hu)
ZA (1) ZA935196B (hu)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5646330A (en) * 1995-02-17 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Production of enantiomerically enriched ortho-substituted α,α-diaromatic methanols
DE19540995A1 (de) * 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US5698732A (en) * 1997-01-13 1997-12-16 General Electric Company Oxanilide U-V absorbers
AU7927498A (en) 1997-08-05 1999-03-01 Pfizer Products Inc. 4-aminopyrrole(3,2-d) pyrimidines as neuropeptide y receptor antagonists
GB9816935D0 (en) * 1998-08-05 1998-09-30 Karobio Ab Novel glucocortoid and thyroid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
GB9828442D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Karobio Ab Novel thyroid receptor ligands and method II
PT1033364E (pt) * 1999-03-01 2005-07-29 Pfizer Prod Inc Ciano com acidos oxamicos e derivados como ligandos de receptores de tiroide
US6344481B1 (en) * 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
ATE272609T1 (de) * 1999-03-01 2004-08-15 Pfizer Prod Inc Oxamsäure und deren derivate als liganden der thyroid-rezeptoren
US6790978B2 (en) 1999-03-29 2004-09-14 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
CO5160290A1 (es) * 1999-03-29 2002-05-30 Novartis Ag Derivados de acido fenoxifeniloxamico sustituido .
US6599942B1 (en) 1999-03-29 2003-07-29 Novartis Ag Thyromimetic organic compounds
WO2000072920A1 (en) * 1999-06-01 2000-12-07 The University Of Texas Southwestern Medical Center Substituted biaryl ether compounds
MXPA01012496A (es) * 1999-06-01 2002-07-02 Univ Texas Southwestern Med Ct Compuestos de biarilo.
US6723717B1 (en) 1999-06-01 2004-04-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Sulfur-containing thyroxane derivatives and their use as hair growth promotors
US6680344B1 (en) 1999-06-01 2004-01-20 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using diphenylmethane derivatives
US6646005B1 (en) 1999-06-01 2003-11-11 The University Of Texas Southwestern Medical Center Method of treating hair loss using sulfonyl thyromimetic compounds
JP2003500432A (ja) 1999-06-01 2003-01-07 ザ・ユニバーシティ・オブ・テキサス・サウスウエスタン・メディカル・センター ジフェニルエーテル誘導体を用いて脱毛症を処置する方法
EP1127882A1 (en) * 2000-01-25 2001-08-29 Pfizer Products Inc. Tetrazole compounds as thyroid receptor ligands
PL201790B1 (pl) 2000-02-17 2009-05-29 Bristol Myers Squibb Co Anilinopochodny ligand dla receptora tarczycy, jego zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna
AP2002002634A0 (en) * 2000-03-31 2002-09-30 Pfizer Prod Inc Malonamic Acids And Derivatives Thereof As Thyroid Receptor Ligands.
US6664291B2 (en) 2000-03-31 2003-12-16 Pfizer, Inc. Malonamic acids and derivatives thereof as thyroid receptor ligands
US6620830B2 (en) 2000-04-21 2003-09-16 Pfizer, Inc. Thyroid receptor ligands
AU4884701A (en) * 2000-05-12 2001-11-20 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. Malonanilic acid derivatives, medicinal compositions containing the same and usethereof
DE10024939A1 (de) 2000-05-19 2001-11-29 Bayer Ag Neue Diphenylmethanderivate für Arzneimittel
US6395784B1 (en) 2000-06-07 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Benzamide ligands for the thyroid receptor
GB0015205D0 (en) * 2000-06-21 2000-08-09 Karobio Ab Bioisosteric thyroid receptor ligands and method
DE10038007A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Neue Amino-und Amido-Diphenylether für Arzneimittel
AU2001288294A1 (en) * 2000-08-21 2002-03-04 Merck And Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
DE10046029A1 (de) 2000-09-18 2002-03-28 Bayer Ag Indazole
WO2002046137A1 (fr) * 2000-12-07 2002-06-13 Mitsui Chemicals, Inc. Procede de production d'un compose halogenobenzene substitue
WO2002051805A1 (de) 2000-12-27 2002-07-04 Bayer Aktiengesellschaft Indol-derivate
US6777442B2 (en) 2001-03-12 2004-08-17 Bayer Aktiengesellschaft Diphenyl derivatives
US6462168B1 (en) 2001-04-25 2002-10-08 General Electric Company Weatherable polycarbonates comprising oxanilide structural units, method, and articles made therefrom
US6777443B2 (en) 2001-05-15 2004-08-17 Novartis Ag Dipeptide derivatives
JP4225791B2 (ja) * 2001-05-18 2009-02-18 キッセイ薬品工業株式会社 肝癌の予防または再発抑制剤
ATE415412T1 (de) * 2001-08-10 2008-12-15 Novartis Pharma Gmbh Peptide, die atherosklerotische schädigungen binden
US7279593B2 (en) * 2001-08-24 2007-10-09 Karo Bio Ab Prime ring substituted thyroid receptor antagonists for the treatment of cardiac and metabolic disorders
EP1297833B1 (en) 2001-09-26 2005-12-21 Pfizer Products Inc. Indole carboxylic acids as thyroid receptor ligands
US6806381B2 (en) * 2001-11-02 2004-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of aniline-derived thyroid receptor ligands
ATE454415T1 (de) * 2002-07-05 2010-01-15 Sabic Innovative Plastics Ip Witterungsbeständige polycarbonate enthaltend oxanilid-struktureinheinten, verfahren und daraus hergestellte gegenstände
GB0215978D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Karobio Ab Novel compounds
JP2006516620A (ja) * 2003-01-24 2006-07-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 甲状腺受容体におけるシクロアルキル含有アニリドリガンド
TW200504021A (en) * 2003-01-24 2005-02-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted anilide ligands for the thyroid receptor
US7557143B2 (en) * 2003-04-18 2009-07-07 Bristol-Myers Squibb Company Thyroid receptor ligands
WO2005051298A2 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
US20050288340A1 (en) * 2004-06-29 2005-12-29 Pfizer Inc Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
CA2573223C (en) 2004-08-06 2013-05-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic compound
CA2590533C (en) * 2004-11-23 2010-09-07 Warner-Lambert Company Llc 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia
JP2008545711A (ja) * 2005-05-26 2008-12-18 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド 新規ホスフィン酸含有甲状腺ホルモン様剤
US20090232879A1 (en) 2005-05-26 2009-09-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Thyromimetics for the Treatment of Fatty Liver Diseases
CN101291640A (zh) * 2005-06-24 2008-10-22 托马斯·拉文 甲状腺素化合物用于人体烧伤和脂肪沉积的治疗
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
SI1957073T1 (sl) 2005-12-05 2014-08-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. A Corporation Organized Under The Laws Of Japan Medicinsko zdravilo
US8383660B2 (en) 2006-03-10 2013-02-26 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
UA95978C2 (ru) 2006-10-02 2011-09-26 Оцука Фармас'Ютікел Ко., Лтд. Ингибитор активации stat3/5
ES2382009T3 (es) 2006-12-01 2012-06-04 Bristol-Myers Squibb Company Derivados de N-((3-bencil)-2,2-(bis-fenil-)-propan-1-amina como inhibidores de CETP para el tratamiento de aterosclerosis y enfermedades cardiovasculares
PL2695611T3 (pl) * 2012-08-06 2015-03-31 Dr August Wolff Gmbh & Co Kg Arzneimittel Eprotirom do stosowania w profilaktyce i/lub leczeniu zaburzeń włosów oraz jego kompozycje
CN104193699B (zh) * 2014-08-14 2016-05-25 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物及其合成方法和应用
KR20190104524A (ko) 2016-11-21 2019-09-10 바이킹 테라퓨틱스 인코포레이티드 당원축적질환의 치료 방법
EP3634426A4 (en) 2017-06-05 2021-04-07 Viking Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF FIBROSIS
EA202091979A1 (ru) 2018-03-22 2021-06-22 Вайкинг Терапьютикс, Инк. Кристаллические формы и способы получения кристаллических форм соединения
US12102646B2 (en) 2018-12-05 2024-10-01 Viking Therapeutics, Inc. Compositions for the treatment of fibrosis and inflammation

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH500260A (de) * 1967-05-16 1971-01-29 Ciba Geigy Ag Verwendung von Bis-oxalsäure-esteramiden als Stabilisierungsmittel ausserhalb der Textilindustrie
DE2223894C3 (de) * 1972-05-17 1981-07-23 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Herbizide Mittel auf Basis von Phenoxycarbonsäurederivaten
DE2303239A1 (de) * 1973-01-24 1974-07-25 Reichhold Albert Chemie Ag Verfahren zur herstellung von modifizierten, amid- und/oder imidgruppen enthaltenden n,n'-substituierten 2,4,5triketoimidazolidinen
US4191840A (en) * 1973-03-23 1980-03-04 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US4036837A (en) * 1973-03-23 1977-07-19 American Home Products Corporation 2 Alkoxyoxamoyl-pyrazines
US4154961A (en) * 1973-03-23 1979-05-15 American Home Products Corporation Oxamic acid derivatives
US3903053A (en) * 1973-11-20 1975-09-02 Teijin Ltd Process for the preparation of polymers containing divalent hydantoin rings in their main chains
CS185694B2 (en) * 1974-07-17 1978-10-31 Ishihara Sangyo Kaisha Herbicidal agent
CH609024A5 (en) * 1974-09-30 1979-02-15 Lafon Labor Process for the preparation of new sulphur-containing diaryl and oxygen-containing diaryl compounds
US4061791A (en) * 1975-12-29 1977-12-06 The Upjohn Company Anti-allergic oxanilate compounds
DE2623558C2 (de) * 1976-05-26 1984-12-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt 2-[4'-Phenoxy-phenoxy]propionsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende herbizide Mittel
US4137325A (en) * 1977-03-17 1979-01-30 American Home Products Corporation Antisecretory oxamic acid esters
GB1572527A (en) * 1977-05-05 1980-07-30 Ici Ltd Method of controlling pollen formation
CH650493A5 (en) * 1977-12-24 1985-07-31 Hoechst Ag D-(+)-alpha-phenoxypropionic acid derivatives
DE3480199D1 (de) * 1983-08-26 1989-11-23 Ciba Geigy Ag Oxalic-acid anilides
US4642338A (en) * 1983-09-01 1987-02-10 The Dow Chemical Company Fluorophenoxyphenoxypropionates and derivatives thereof
GB8501372D0 (en) * 1985-01-18 1985-02-20 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1257598A (en) * 1987-08-11 1989-07-18 Harukazu Fukami Herbicidally active phenoxyalkanecarboxylic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI933260A (fi) 1994-01-22
ZA935196B (en) 1994-07-07
DE69314718T2 (de) 1998-02-26
EP0580550B1 (en) 1997-10-22
AU4208193A (en) 1994-01-27
KR940005555A (ko) 1994-03-21
KR100294381B1 (ko) 2001-09-17
IL106360A0 (en) 1993-11-15
JPH06172275A (ja) 1994-06-21
FI114633B (fi) 2004-11-30
EP0580550A1 (en) 1994-01-26
NO304111B1 (no) 1998-10-26
DK0580550T3 (da) 1998-02-02
HUT64512A (en) 1994-01-28
JP3616119B2 (ja) 2005-02-02
SA94140579B1 (ar) 2006-07-10
FI933260A0 (fi) 1993-07-19
ES2108855T3 (es) 1998-01-01
US5569674A (en) 1996-10-29
CA2100817C (en) 2004-10-12
DE69314718D1 (de) 1997-11-27
AU667924B2 (en) 1996-04-18
US5401772A (en) 1995-03-28
CA2100817A1 (en) 1994-01-22
NO932614L (no) 1994-01-24
GR3025517T3 (en) 1998-02-27
NZ248181A (en) 1995-11-27
HU9302095D0 (en) 1993-10-28
US5654468A (en) 1997-08-05
ATE159515T1 (de) 1997-11-15
TW350771B (en) 1999-01-21
NO932614D0 (no) 1993-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU214875B (hu) Eljárás lipidszintcsökkentő oxamidsavszármazékok és hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CN1169805C (zh) 可用作抗氧剂和5-脂氧合酶抑制剂及非甾体类抗炎药的抗炎非甾体类羧酸酯和酰胺
EP0181793B1 (fr) Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique
AU2004232604B2 (en) CaSR antagonists
PT101038B (pt) Derivados de indano e indeno, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas e seu uso como antagonistas do receptor de endotelina
CZ288527B6 (cs) Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
JP2002540189A (ja) ジアリール誘導体およびその医薬としての使用
EP0621255B1 (fr) Nouveaux acides et esters phénoxy isobutyriques substitués
US20210053917A1 (en) Novel thyromimetics
RU2067973C1 (ru) Бициклические производные карбоновой кислоты, или их геометрические или оптические изомеры, или их фармацевтически приемлемые соли с основаниями, способ их получения и фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста лейкотриена в*004
DE69810960T2 (de) 2-phenoxyanilin-derivate
EP0360685B1 (fr) &#34;[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant&#34;
AU609359B2 (en) New indolylpropanols, processes for their preparation and their use, and preparations containing the compounds
AU2003241579B9 (en) Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
EP0458697B1 (fr) Trifluorométhylphényltétrahydropyridines N-substituées, procédé pour leur préparation, intermédiaires du procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
AU628968B2 (en) Derivatives of 4-phenylmethyl-1h-indole, process and intermediates of preparation, application as medicaments and compositions containing them
EP0243905A1 (de) 1(omega-[bis-(Phenyl)-alkoxy]-alkyl)-4-(di-(phenyl)-methyl)- Piperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
JPH02275846A (ja) カルボン酸誘導体
JPH10109966A (ja) ジヒドロベンゾフルオレン化合物、中間体、組成物及び方法
FR2571722A1 (fr) Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2743561A1 (fr) Derives de steroides, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JPH06502632A (ja) スルホンアミドを含む医薬組成物、新規なスルホンアミド類およびその製造方法
IE922227A1 (en) Benzofuran derivatives
JPS62294638A (ja) 新規ベンゾイルプロピオン酸誘導体及びその製法
FR2584716A2 (fr) Derives de benzimidazolone, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NOVARTIS AG., CH

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees