CN1169805C - 可用作抗氧剂和5-脂氧合酶抑制剂及非甾体类抗炎药的抗炎非甾体类羧酸酯和酰胺 - Google Patents

可用作抗氧剂和5-脂氧合酶抑制剂及非甾体类抗炎药的抗炎非甾体类羧酸酯和酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物：其中：A代表非甾体类抗炎剂(NSAIA)；A-X代表衍生自NSAIA羧酸部分的酯或酰胺连键，其中X为O或NR；R代表H，C1-C6烷基或C3-C6环烷基；Y，如果存在的话，代表O，NR，C(R)2，CH(OH)或S(O)n′；当Y代表O，NR，或S(O)n′时，n为2至4，且m为1至4；当Y代表C(R)2或不存在时，n为0至4且m为0至4；当Y为CH(OH)时，n为1至4且m为0至4；n′为0至2；和Z代表下述(a)，(b)，(c)，(d)或(e)：其中：R′和R3代表H，C(O)R，C(O)N(R)2，PO3 -，或SO3 -；R″代表H或C1-C6烷基；R″和R3可一同形成具有下述结构的环：(1)或(2)；其条件是当Z为(e)时，X不为O。本发明化合物还包括式(I)化合物的可药用盐。还公开了治疗炎症疾病的方法。特别是使用包含某些含有通过酰胺或酯键共价连接的抗炎剂和抗氧剂部分的化合物的药物组合物的方法。本发明化合物通过多种作用机理用于预防和治疗炎症。

Description

可用作抗氧剂和5-脂氧合酶抑制剂及 非甾体类抗炎药的抗炎非甾体类羧酸酯和酰胺
本申请是下列两件美国专利申请的接续，其中第一件于1994年12月23日提出申请，申请号为08/362,718；第二件于1995年6月7日提出申请，申请号为08/472,445。
本发明的目的在于提供具有有效消炎和抗氧化活性的化合物。本发明进一步涉及供药学应用用的含有本发明化合物的组合物。本发明还涉及本发明化合物及组合物在药学应用方面使用的各种方法，所述药学应用包括：1)治疗炎症，包括与眼病和眼外科有关的眼炎；2)预防眼外科术后角膜混浊；3)组织保存，包括移植手术过程中的角膜保存；和4)作为心脏病治疗的佐剂。
由细胞应激反应产生的炎症可能会引起组织过度损伤。已知有众多生化途径能导致炎症。一般说来，环氧合酶体系产生前列腺素，而脂氧合酶体系产生白细胞三烯，“HETEs”和“HPETEs”。这些物质与炎症有关。通常可参见 Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，600-617页，Pergman出版社，NY(1990)。因此，设计能抑制这些类物质产生的治疗剂非常重要。
非甾体类抗炎剂(NSAIA)已被用于治疗炎性疾病。有关NSAIAs这种应用的背景材料可进一步参见下述文献：
检眼镜(Ophthalmoscope)，卷8，第257页(1910)；
自然，卷231，第232页(1971)；
FASEB Journal，卷1，第89页(1978)；和
炎症、机理和传统药物的作用(Inflammation and Mechanisms and Actions of Traditional Drugs)，Vol.I，抗炎和抗风湿性药物，Boca Raton，FL，CRC出版社(1985)。
然而，用NSAIA治疗伴存在着某些问题，包括任何将它们输送到作用的适当部位以及副作用( Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第638-669页，Pergman出版社，NY(1990))。自由基分子在炎症过程中也起着重要作用。这些不稳定化学物质会引起组织氧化，造成损伤。这种氧化应激反应和损伤在 生化药理学，32(14)，2283-2286(1983)和 生物学和医学中的自由基，4，225-261(1988)中已有描述。用作抗氧化剂的物质可以保护组织免遭氧化性损伤。这种保护作用是许多科学文献的主题，这些文献包括：
药理学文献，卷325，第129-146页(1992)；
光化学和光生物杂质，卷8，第211-224页(1991)；
生物学和医学中的自由基，卷11，第215-232页(1991)；和
欧洲药理学杂质，卷210，第85-90页(1992)。
JP010484 A2和EP 387771 A2中公开了具有抗氧化活性和其它药理上显著活性相结合的单一分子；并且 药物研究，39(II)第10期，第1242-1250页(1989)中还公开了具有环氧合酶/5-脂氧合酶和抗氧化剂活性的化合物。但是，这些文献并没有公开本发明化合物。
眼炎是一种通常伴随有抓伤，瘙痒和/或红眼的侵袭病人的病症。眼炎可由各种损害引发。例如，眼炎可由对各种变应原的变应性反应，眼创伤，干眼(dry eye)和外科并发病引起。目前已有各种消炎疗法用于治疗眼炎，这些包括局部施用双氯灭痛。
眼外科对眼睛能产生各种术后并发病，这些并发病通常包括：1)眼血屏障机能丧失；2)组织水肿包括结膜肿胀，结膜充血和角膜混浊；3)白内障形成；和4)膜完整性丧失包括膜磷脂中二十二碳四烯酸水平降低。
如上所述，玻璃体摘出外科能导致各种外科术后并发病。这些并发病中的一些在糖尿病患者中进一步增强，这些患者对许多眼病理疾病是危险的。由于外科手术过程的复杂性，后节外科(posterior segment surgery)不仅在恢复过程的急性期阶段，而且在慢性期阶段都可能造成组织过度损伤。外科术后期的急性期的特征不仅体现为眼血管再生，而且还体现为组织水肿。这是由于外科创伤后导致持续血管通透性的血水和血视网膜屏障机能衰竭所引起。正常创伤愈合过程期间，增强炎症和血清因子的存在导致细胞增生。24小时时用裂隙灯临床检查表现为大部分前室潮红以及细胞流入，结膜充血和肿胀(并伴随有渗出)，虹膜炎和角膜混浊。参见，例如，Kreiger，A.E.睫状体玻璃体摘出术过程中的创伤并发症， 视网膜，卷13，No.4，第335-344页(1993)；Cherfan，G.M.等，Nuclear Sclerotic Cataract After Vitrectomy forIdiopathic Epirtinal Membranes Causing Macular Pucker， 美国 眼科学杂质，卷111，第434-438页(1991)；Thompson，J.T.等，Progression of Nuclear Sclerosis and Long-term VisualResults of Virectomy With Transforming growth Factor Beta-2for Macular Holes， 美国眼科学杂质，卷119，第48-54页(1995)和Dobbs，R.E.等，Evaluation of Lens Changes InIdiopathic Epiretinal Membrane，卷5，第1&2期，第143-148页(1988)。
外科术后期的慢性期的特征体现为存在着可能需要附加外科手术治疗的更严重的并发症。这些包括再发性视网膜脱离发生率，外视网膜(epiretinal)增生，新生血管性青光眼，角膜问题，玻璃体出血，囊斑性肿胀率，和外科术后六个月内发生白内障形成。
通过在外科手术期间向灌注液中加入治疗化合物来促进血管渗出和限制细胞增生反应期，可以减少这些并发症的发生次数。
进行器官或组织移植术时，组织从供体上切除至移植到受体上这段时间内需要保存。这段期间内，组织可能会发炎，甚至死亡。保存组织的方法包括使用不同的温度条件，使用硫酸软骨素和使用抗炎剂(Lindstrom，R.L.，等，角膜在4℃下用含有介质的硫酸软骨素保存， 角膜：第三届世界角膜大会学报，H.Dwight Cavanagh，编辑，Raven Press，Ltd.，New York，第14章，第81-89页(1988)；和Guo，A.等，消炎药和免疫抑制药对家兔异种薄层(heterolamellar)角膜移植的影响， 现代眼研究(Current Eye Research)，卷9，第8期，第749-757页(1990))。
各种生物分子在脉管系统中的氧化与许多心血管病理学有关，包括动脉粥样硬化，血栓形成，心肌梗塞形成和充血性心力衰竭。特别是有数篇报道已证实低密度脂蛋白(LDL)的氧化与动脉粥样硬化损害进展之间的相互作用( 新英格兰医学杂质，卷328(20)，第1444-1449页(1993))。这些氧化LDLs可进一步用一些病理活动说明，包括：1)趋化性，它引导单核细胞向损伤组织移动；2)单核细胞分化到巨噬细胞中；3)巨噬细胞摄取LDL形成泡沫细胞；4)增生平滑肌细胞；5)动脉粥样硬化损害的形成；和6)对内皮细胞的细胞毒作用以及动脉血管收缩的增强( JAMA，卷264(3)，第3047-3052页(1990))。
人们已研究了使用抗氧剂来改善冠状心脏病。流行病研究发现，摄取含维生素E的食物能降低发生冠状心脏病的危险( 新英格 兰医学组织，卷328(20)，第1444-1449页(1993)；和 新英格兰医学 组织，卷328(20)，第1450-156(1993))。天然存在的抗氧剂β-胡萝卜素在临床上已用于心血管病适应症(Scrip No.，1574：31(1990))。另外，研究还表明，采用抗氧剂药物，包括酚类抗氧剂化合物，丙丁酚治疗血胆固醇过多病人，能降低动脉作用硬化的形成( Proceedings of National Academy of Science，U.S.A.，卷84，第7725-7729页(1989))。
氧自由基也与一些其它炎症的发病机制有关。这些病症包括中风，类风湿性关节炎，视网膜病和内毒素性肝损伤。据认为抗氧剂能用于治疗这些病症( 酶学方法(Methods in Enzymology)，卷186，第1-85页(1990))。
抗氧剂疗法已被建议作为治疗各种心血管指症的佐剂。通过抑制血小板和白细胞聚集，这些药剂有助于预防血栓形成和动脉粥样硬化闭塞以及脉管系统的再狭窄。
因而，阿司匹林已被广泛地用于消炎和止痛指症，以及用于患有不稳定心绞痛的患者。布洛芬和萘普生已用于治疗类风湿性关节炎和中等疼痛。但是，采用NSAIA治疗仍存在一些与它们有关的问题，包括如何传送药物至作用的合适部位以及它们的副作用( Goodman and Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics，第638-669页，Pergman出版社，NY(1990))。
本发明旨在提供一类单一分子中既具有有效抗炎活性，又具有有效抗氧活性的新化合物。相对于使用具有单一活性的化合物，使用具有有效抗炎和有效抗氧化活性的单一化学物质提供了更高的保护作用。与结合使用两种不同物质相比，使用具有这两种活性的单一物质提供了能均匀传送活性分子的优点，由此简化了药物代谢、毒性和传送等问题。
本发明提供了使用具有有效抗炎和抗氧化活性的新化合物治疗炎症如组织损害，血管渗透，眼痒(ophthalmic itchinessscratchiness)或辐射损伤，以及血管病的方法。双重治疗效能可以以累加或协同方式起作用，从而降低了细胞损害。另外，本发明化合物还显示出个体物质不具有的其它抗炎活性。
本发明化合物可用作细胞保护剂，这归因于它们的抗氧化活性。这些化合物不仅包含有非甾体类抗炎剂(NSAIA)部分，还包含有抗氧剂部分。为得到有效的炎症治疗，本发明利用了这些独特效能。此外，本发明通过施用具有多重治疗作用的单一药物，更有效地传送药物到靶组织，从而改进了这些独特效能。本发明还提供了与脂质膜结合的化合物，由此在对氧化敏感的脂质分子中提供了生物可利用的抗氧化保护作用。最后，本发明化合物显示出化合物的个体部分不具有的治疗特性。按照下文所述，本发明的这些和其它优点对本领域专业人员而言是显而易见的。
本发明化合物的NSAIA组分当从母体化合物中游离出时，其提供了抗炎活性。使用这些NSAIAs将提供抑制环氧合酶作用(一种参与前列腺素/炎症途径的重要酶)。本发明化合物还包含抗氧剂组分。由于氧化性应激反应与炎性反应有关，抗氧剂的存在将进一步有助于处理靶组织。
本发明化合物还显示出仅化合分子具有的内部特性，这种特性个体组分并不具有。这种特性之一是对5-脂氧合酶的抑制效力。5-脂氧合酶是一种已知参与炎症反应的酶。
本发明的另一优点为抗炎剂部分和抗氧剂部分是通过酰胺或酯键连接的。由于NSAIA的羧酸部分已转化成酰胺或酯，所形成的分子为电中性的，因此增加了亲脂性，和药物传送性。这些化合物还与脂质膜结合，因此对这些可氧化生物分子提供了固有的抗氧化保护作用。此外，酰胺或酯前药能提供定点抗炎活性，这是由于酰胺酶和酯酶(炎症反应成分)催化酰胺或酯的水解并释放出非甾体类抗炎剂和抗氧剂。
本发明化合物能够保护细胞免受各种损伤引起的细胞损害。由于本发明化合物通过减少自由基损害或氧化性损害，降低酶介导的炎性反应，和改善药物的部位传送，来提供这种保护作用，因此这种疗法提供了一种改进的治疗炎性疾病的双端化法(two-prongedapproach)。
本发明化合物为式(I)化合物：
    A-X-(CH2)n-y-(CH2)m-Z            (I)
其中：
A代表非甾体类抗炎剂(NSAIA)；
A-X代表衍生自NSAIA羧酸部分的酯或酰胺键，其中X为O或NR；
R代表H，C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Y，如果存在的话，代表O，NR，C(R)2，CH(OH)或S(O)n′；
当Y代表O，NR，或S(O)n′时，n为2至4，且m为1至4；
当Y代表C(R)2或不存在时，n为0至4且m为0至4；
当Y为CH(OH)时，n为1至4且m为0至4；
n′为0至2；和
Z代表：
或
其中：
R′和R3代表H，C(O)R，C(O)N(R)2，PO3 -，或SO3 -；
R″代表H或C1-C6烷基；和
R″和R3可一同形成具有下述结构的环：
Figure C9519704900123
或
Figure C9519704900124
且其条件是当Z为 e时，X不为0。
本发明化合物还包括式(I)化合物的可药用盐。
本发明化合物包含具有羧基部分的非甾体类抗炎剂“A”。迄今人们已发现若干化学种类的非甾体类抗炎剂。对于不同化学种类的NSAIA，可参见下述手册(其全部内容在此并入本说明书供作参考)： 廿烷类CRC手册：前列腺素类和相关脂质类，卷II，经过 廿烷类的药物作用，第59-133页，CRC出版社，Boca Raton，FL(1989)。因此，NSAIA可以选自不同化学种类，这些包括但不限于：灭酸类，如氟灭酸，氮氟灭酸和甲灭酸；吲哚类，如消炎痛，苏灵大和甲苯酰吡酸；苯基链烷酸类，如噻丙吩，凯托拉克，氟联苯丙酸和异丁苯丙酸；和苯乙酸类，如双氯高灭酸。NSAIAs的其它例子见下所列：
                    托芬那酸    吲哚咯芬
咯洛芬              氯环茚酸    苯氧苯丙酸
萘普生              苯克洛酸    甲氯灭酸
苯噁洛芬            卡咯芬      三苯唑酸
醋洛芬(aceloferac)        芬布芬        乙哚乙酸
氟罗洛酸(fleclozic acid)                苯酰高灭酸
艾芬酸(efenamic acid)     氨芬酸
溴芬那酸                  苯酮苯丙酸    芬氯酸
烯氯苯乙酸                苯呋丙酸      佐莫哌酸(zomopirac)
二氟苯水杨酸              双吡苯丙酸    唑托洛芬(zaltoprofen)
优选的化合物为其中“A”选自甲氧苯丙酸，氟联苯丙酸和双氯高灭酸的酯或酰胺衍生物的那些化合物。最优选的化合物为其中“A”选自甲氧苯丙酸和氟联苯丙酸的酯或酰胺衍生物的那些化合物。
就式(I)化合物的其它取代基而论，优选的化合物为这些化合物，其中：
X代表O或NR；
R代表H或C1-C3烷基；
Y代表CH(OH)，且m为0至2和n为1或2，或者Y不存在，且m为1或2和n为0至4；
Z代表 a， b， d或 e；
R′和R3代表H或C(O)CH3；和
R″代表CH3。
最优选的化合物为这些化合物，其中
X代表O或NR；
R代表H；
Y代表CH(OH)或不存在；
m为0或1
n为1；
Z代表 a， b， d或 e；
R′和R3代表H；和
R″代表CH3。
特别优选下列化合物：
N-(2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基)-N-甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺(“化合物A”)；
Figure C9519704900142
2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲酯(“化合物B”)；
N-(2-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基)2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺(“化合物C”)；
2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯(“化合物D”)；
Figure C9519704900151
2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(5-羟基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-苯并[1，2-b]呋喃-2-基)甲酯(“化合物E”)；
2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(5-羟基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢-苯并[1，2-b]呋喃-2-基)乙酯(“化合物F”)；和
2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯(“化合物G”)；
本发明化合物可用下面流程1所示的方法来制备：
                             流程1
A-OH  +   H-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z →    A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z    (eq.1)
II                 III                                I
A-OH  →  A-Cl + H-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z → A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z    (eq.2)
II           IV             III                       I
A-OH  →  A-O-M+ +  L-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z→A-O-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z    (eq.3)
II          V         L＝Cl，BR，I，OMs，OTs        I
                          VI
A-OH  →  A-O-M+    +   Br-CH2-C(O)OEt → A-O-CH2-C(O)OEt  +
II           V                                       VII
  H-NR-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z        →    A-NR-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z       (eq.4)
           VIII                                 I
含有非甾体类抗炎剂的羧酸(II)向酯或酰胺(I)的转化可用下述方法进行：
(i)如上式1所示，在偶合剂如二环己基碳化二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，以及4-二甲基氨基吡啶或1-羟基苯并三唑存在下，羧酸(II)可以与适当的胺或醇衍生物(III)在惰性有机溶剂如乙腈或四氢呋喃中于0至50℃下反应。
(ii)如上式2所示，羧酸(II)通过与亚硫酰氯或草酰氯等试剂在有或无惰性固体存在下于0至80℃温度下反应，可转化成酰基氯(IV)。在吡啶或叔胺如三乙胺存在下，所产生的酰基氯(IV)可以与所希望的胺或醇(III)在惰性溶剂如四氢呋喃中反应。
(iii)如上式3所示，通过使羧酸盐阴离子(V)[经羧酸(II)与碱如氢化钠反应形成]与卤化物(碘化物，溴化物，氯化物)或磺酸酯(甲磺酸酯，甲苯磺酸酯)(VI)在溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，于0至100℃下反应，可以形成酯(I)。
(iv)如上式4所示，酰胺(I)可按下所述制备：使通过羧酸(II)与碱如氢化钠反应产生的羧酸盐阴离子(V)与溴乙酸乙酯反应，并将所生成的酯(VII)与希望的胺(VIII)在无溶剂情况下或在惰性溶剂如乙腈或二甲基甲酰胺中，于0至100℃下反应。
下述流程2中可用作化合物(III)和(VIII)的中间体化合物(X)可采用 有机化学杂志，54卷，第3282-3292页(1989)中所述的普通方法来制备。腈(IX)可用试剂如氢化铝锂还原，产生胺(X)，该产物可能以盐酸盐形式被分离。
使用某些保护基团和脱保护步骤可能是必需的，这些是本领域技术人员所能理解的。
                      流程2
式(I)化合物可以以立体异构体化合物形式存在。单一立体异构体的制备可以通过用公知方法制备和拆分酸(II)，然后使用单一立体异构体作为起始物来进行。单一立体异构体化合物(III)，(VI)和(VIII)可以用公知方法由下表1中所示的式(XIa-d)化合物来制备：
                      表1
Figure C9519704900182
其中：
W代表(CH2)p-Q；
p为0-1；
Q代表CH2OH或CO2H；
R′代表H，C(O)R，C(O)NR2，PO3 -，或SO3 -；和
R″代表H或C1-C6烷基。
醇(XIa-d)可以通过与光活性羧酸成酯，分离非对映体，然后水解所拆分开的非对映体来拆分。相应的羧酸(XIa-d)可以通过与光活性醇成酯，分离非对映体，然后水解所拆分开的非对映体来拆分。或者，羧酸(XIa-d)可以通过与光活性胺形成胺盐来拆分。利用重结晶和中和拆分开的羧酸盐的分离步骤，可以得到拆分的羧酸。酯和酰胺(I)的拆分也可采用本领域技术人员熟知的色谱技术来进行。
通过与足以产生有机或无机盐的强度的酸反应，其中Y代表NR的式(I)胺可以转化成胺盐。
可药用的阴离子包括：乙酸根，溴离子，氯离子，柠檬酸根，马来酸根，富马酸根，磷酸根，硫酸根和酒石酸根。
合成式(I)化合物的方法用下述实施例进一步说明。
                      实施例1
合成N-(2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基)-N-甲基2-(6- 甲氧基-2-萘基)丙酰胺
将肾上腺素(Aldrich，3.18克[g]，17.3毫摩尔[mmol])，1-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，1.76g，12.9mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺HCl(Aldrich，2.49g，12.9mmol)加到乙腈(200毫升[ml])中。搅拌10分钟后，滴加入6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(Aldrich，2.0g，8.66mmol)的50ml乙腈溶液。搅拌16小时后，真空(减压)浓缩反应混合物，并将残留物分配在水(100ml)和二氯甲烷(100ml)之中。分出各层，并将水层用二氯甲烷(2×50ml)和乙酸乙酯(50ml)提取。合并的有机相用甲醇处理至形成清亮溶液为止。干燥(硫酸镁)此溶液并真空浓缩。快速层析残留物(硅胶，95∶5，体积∶体积[v∶v]，二氯甲烷∶甲醇)，并浓缩合适部分，得到固体。固体用乙酸乙酯和己烷重结晶，得到N-(2-(3，4-二羟基苯基)-2-羟基乙基)-N-甲基2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺，非对映体混合物，白色固体(0.95g，27％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ1.25-1.49(m，3H)，2.88(d，3H)，3.75-4.20(m，2H)，3.90(s，3H)，4.80(m，1H)，6.5-7.8(m，12H).
元素分析C23H25NO5·0.5H2O：
计算值：C，68.30；H，6.48；N，3.46.
实测值：C，68.35；H，6.49；N，3.43.
熔点：115-117℃.
                     实施例2
合成2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羟基-2，5，7，8-四 甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲酯
氮气气氛下，将6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲醇(2.00g，8.46mmol)，6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(2.14g，9.31mmol)，二甲基氨基吡啶(Aldrich，1.24g，10.00mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(1.71g，8.89mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液室温搅拌72小时。混合物然后用乙酸乙酯(200ml)稀释，先用0.5N盐酸(2×250ml)洗涤，接着用水(2×250ml)洗涤，然后干燥(硫酸钠)，真空浓缩。快速层析残留物(硅胶，100-50∶0-50，v∶v，己烷∶乙酸乙酯)，浓缩合适部分，得到油状物。用乙酸乙酯-己烷重结晶，得到2.21g(58.3％产率)不纯的白色固体。然后层析此固体，收集合适部分并浓缩。所形成的固体用乙酸乙酯和己烷混合物重结晶，得到0.80g(21.1％产率)白色固体。
1H-NMR(CDCl3)d：1.15(s，3H)，1.57-1.61(d，3H)，1.62-1.88(m，2H)，1.98-2.11(m，9H)，2.40-2.59(m，2H)，3.82-3.92(m，1H)，3.91(s，3H)，4.01-4.22(m，3H)，7.09-7.16(m，2H)，7.34-7.41(m，1H)，7.55-7.68(m，2H).
元素分析C28H32O5：
计算值：C，74.98；H，7.19.
实测值：C，75.15；H，7.08.
熔点：103-105℃.
                         实施例3
合成N-[(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-1-苯 并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基)]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺
首先合成中间体(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲胺：
在5分钟内，将1M氢化铝锂的乙醚溶液(Aldrich，32.4mL，32.43mmol)缓慢滴加到搅拌着的(2-氰基-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃的四氢呋喃(50ml)冷(4-6℃)溶液中。2小时后，搅拌下，缓慢按序加入10％水合四氢呋喃(30mL)，15％氢氧化钠(10mL)和水(20mL)，骤冷反应混合物。所形成的悬浮液通过硅藻土过滤，硅藻土板用乙醚(400mL)洗涤。分出有机层，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到残留物。然后向残留物的乙醚(100mL)溶液中加入1M氯化氢的乙醚溶液，有固体形成，然后过滤收集固体并用乙醚洗涤，得到2.31g(65.4％产率)白色固体。该粗产物用于下步反应。
1H-NMR(DMSO-d6/TMS)：1.15(s，3H)，1.75(t，2H)，1.99(s，6H)，2.01(s，3H)，2.54(t，2H)，2.98(s，2H).
MS(CI)：236(m+1).
氮气气氛下，将(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲胺盐酸盐(0.30g，1.10mmole)和6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(Aldrich，0.28g，1.21mmol)在二甲基氨基吡啶(Aldrich，0.26g，2.20mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(Janssen Chimica-Spectrum，0.21g，1.10mmol)于四氢呋喃(4.0ml)中搅拌。室温搅拌17小时后，反应混合物用乙酸乙酯(70mL)稀释，先用水(2×15mL)，接着用盐水(15mL)洗涤，然后干燥(硫酸钠)。真空浓缩混合物，并将残留物进行快速层析(硅胶，100-50∶0-50，v∶v，己烷∶乙酸乙酯)。真空浓缩合适部分，然后用己烷洗涤所得晶性泡沫悬浮物，给出0.28g(58.3％产率)N-[(5-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)甲基]-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酰胺，为白色非晶性固体。
1H-NMR(CDCl3)d 1.03-1.08(d，3H)，1.57-1.64(m，6H)，1.70(t，2H，)，2.04-2.05(m，6H，)，2.48-2.51(m，2H)，3.16-3.58(m，2H)，3.74(q，1H)，3.91(s，3H)，4.91(br s，1H)，5.751(t，1H)，7.01-7.19(m，2H)，7.29-7.40(t，1H)，7.52-7.81(m，3H).
元素分析C28H33NO4：
计算值：C，75.14；H，7.43；N，3.13.
实测值：C，75.04；H，7.50；N，2.97.
熔点：67-70℃.
                     实施例4
合成2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羟基-2，5，7，8-四 甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯
将1，3-二环己基碳化二亚胺(Aldrich，0.89g，4.31mmol)的乙腈(25mL)溶液滴加到搅拌着的(+)-6-甲氧基-α-甲基-2-萘乙酸(Aldrich，0.90g，3.91mmol)，2-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙醇(0.98g，3.91mmol，USP5,266,709第45栏)和1-羟基苯并三唑水合物(Aldrich，0.59g，4.31mmol)的乙腈(50mL)悬浮液中。搅拌18小时后，真空浓缩反应混合物。残留物分配在水(30mL)和二氯甲烷(30mL)之中。分离各层，水层用二氯甲烷(2×20mL)提取。合并的有机提取物用水(20mL)洗涤，然后干燥(硫酸镁)并真空浓缩。快速层析残留物(硅胶，2∶8，v∶v，乙酸乙酯∶己烷)，浓缩适当部分后，得到白色固体。此白色固体用乙酸乙酯-己烷混合物重结晶，得到0.60g(33.1％产率)2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯，为白色固体。
1H NMR(CDCl3)d 1.1(d，3H)，1.6-1.5(m，3H)，1.6(m，2H)，1.9(m，2H).2.0(s，6H)，2.1(s，3H)，2.4(t，2H)，3.8(q，2H)，3.9(s，3H)，4.2(s，1H)，4.1-4.4(m，2H)，7.1-7.7(m，6H).
元素分析C29H34O5：
计算值：C，75.30；H，7.41.
实测值：C，75.24；H，7.46.
熔点：99.5-101.5℃.
                     实施例5
合成2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(5-羟基-2，4，6，7-四 甲基-2，3-二氢-2H-苯并[1，2-b]呋喃-2-基)甲酯
在二甲基氨基吡啶(0.43g，3.51mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(0.67g，3.51mmol)存在下，搅拌(5-羟基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢苯并[1.2-b]呋喃-2-基)甲醇(0.78g，3.50mmol)和6-甲氧基-α-甲基萘乙酸(Aldrich，0.89g，3.86mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，氮气气氛下，室温搅拌反应混合物24小时，用水(100mL)稀释，然后用乙酸乙酯(5×65mL)洗涤。合并有机提取液，然后干燥(硫酸钠)并真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(硅胶，100-50∶0-50，v∶v，己烷∶乙酸乙酯)，并合并适当部分，得到0.68g泡沫残留物(44.7％产率)。用二氯甲烷-己烷重结晶，给出0.24g浅黄色固体(15.8％产率)。
1H-NMR CDCl3)：1.33-1.35(d，3H)，1.51-1.55(d，3H)，1.92-1.94(s，3H)，2.00-2.03(d，3H)，2.09-2.11(d，3H)，2.56-2.57(d，1H)，2.58-2.91(d，1H，，3.76-3.89(m，1H)，3.920(s，3H)，4.04-4.22(m，3H)，7.09-7.17(m，2H)，7.26-7.34(m，1H)，7.58-7.79(m，2H).
元素分析C27H30O5：
计算值：C，74.63；H，6.96.
实测值：C，74.42；H，6.94.
熔点：185.5-187℃.
                 实施例6
合成2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸2-(5-羟基-2，4，6，7-四 甲基-2，3-二氢-苯并[1，2-b]呋喃-2-基)乙酯
在二甲基氨基吡啶(0.67g，5.51mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(1.06g，5.51mmol)存在下，搅拌2-(5-羟基-2，4，6，7-四甲基-2，3-二氢苯并[1.2-b]呋喃-2-基)乙醇(1.30g，5.51mmol)和6-甲氧基-α-甲基萘乙酸(Aldrich，1.39g，6.06mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液，反应混合物在氮气气氛下室温搅拌24小时，用乙酸乙酯(150mL)稀释，然后先用水(2×40mL)，然后用盐水(30ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机提取液，并真空浓缩。将残留物通过快速色谱纯化(硅胶，100-50∶0-50，v∶v，己烷∶乙酸乙酯)，并合并适当部分，得到1.84g泡沫残留物(74.5％产率)。用二氯甲烷-己烷分级结晶和重结晶，给出0.40g白色固体(13.0％产率)。
1H-NMR(CDCl3)：1.34(s，3H)，1.54-1.57(d，3)，1.99(t，2H)，2.01(s.3H)，2.05(s，3H)，2.10(s，3)，2.73-2.81(d，1)，2.90-2.97(d，1)，3.77-3.89(q，1H)，3.91(s，3H)，4.102(s，1H，4.165-4.29(m，2H)，7.10-7.16(m，2H)，7.35-7.40(m，1H)，7.64-7.70(m，2H).
元素分析C28H32O5·o.1moleCH2Cl2
计算值：C，73.84；H，7.10.
实测值：C，73.85，73.83；H，7.12.
熔点：129.5-131℃.
                     实施例7
合成2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-羟基-2，5，7，8-四甲 基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯
首先合成中间体2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-苄氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯：
室温搅拌flubiprofen(Sigma，2.0g，8.2mmol)，2-(6-苄氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙醇(2.4g，8.2mmol)，1-羟基苯并三唑(Aldrich，2.4g，13.9mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳化二亚胺盐酸盐(Aldrich，2.8g，12.3mmol)的乙腈(40ml)溶液。72小时后，真空浓缩反应混合物，并分配残留物在水和二氯甲烷之中。滤出所形成的固体并弃之。分离各层，并将水层用二氯甲烷(2×25ml)提取。然后干燥(硫酸镁)合并的有机提取液并真空浓缩。层析残留物(硅胶，2∶8，v∶v，乙酸乙酯∶己烷)。浓缩适当部分，得到3.0g透明油状产物(64％产率，立体异构体混合物)。
1H NMR(CDCl3)d：1.23-1.27(m，3H)，1.53-1.57(m，3H)，1.75(m，2H)，1.95(m，2H).2.08(s，3H)，2.14(s，3H)，2.21(s，3H)，2.55(t，3H)，3.75(m，2H)，4.3(m，1H)，4.65(s，2H)，7.1-7.7(m，13H).
将2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-苄氧基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯的乙酸乙酯溶液用10％钯/炭(Aldrich，0.5g)处理。在Parr装置中氢化所得混合物[起始压力60磅/英寸2(psi)]。18小时后，过滤反应混合物，并真空浓缩所得溶液。残留物通过快速色谱纯化(硅胶，2∶8，v∶v，乙酸乙酯∶己烷)。浓缩所得部分，得到透明油。向该油中加入己烷，静置有白色固体形成。过滤收集白色固体，得到0.91g(36％产率)2-(3-氟-4-苯基-苯基)丙酸2-(6-羟基-2，5，7，8-四甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，2-b]吡喃-2-基)乙酯，为立体异构体混合物。
1H NMR(CDCl3)d：1.22-1.23(m，3H)，1.51-1.55(m，3H)，1.65-1.8(m，2H)，1.85-2.00(m，2H)，2.08(s，6H)，2.14(s，3H)，2.57(t，2H)，3.75(q，1H)，4.1-4.5(m，2H)，7.10-7.65(m，8H).
元素分析C30H33FO4：
计算值：C，75.60；H，6.98.
实测值：C，75.69；H，7.01.
熔点：85-87℃.
按照本领域技术人员公知的制剂技术，式(I)化合物可以被包含在各种剂型的药物组合物中。举例来说，本发明化合物可包含在适于口服给药的片剂，胶囊，溶液，霜剂，悬浮液以及其它剂型；适于局部或非肠道使用的溶液和悬浮液；和适于直肠使用的栓剂。
本发明特别提供了适于治疗炎症的组合物。本发明组合物包括一种或多种式(I)化合物和适用于所述化合物的可药用载体。可使用各种类型载体。对于在水中相对不溶的式(I)化合物而言，优选悬浮液。
可加入适当缓冲剂体系(如磷酸钠，乙酸钠或硼酸钠)，以防止在贮存体积下pH移动。
本发明某些式(I)化合物在水中具有有限的溶解度，因此组合物中可能需要表面活性剂或其它合适的助溶剂。助溶剂包括：聚乙氧基化蓖麻油，Polysorbate 20，60，和80；PluronicF-68，F-84和P-103(BASF Corp.，Parsippany NJ，USA)；环糊精；或其它本领域技术人员公知的物质。这类助溶剂的典型用量为0.01至2wt.％。
包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物可用于治疗患有或易于受到各种细胞损伤的患者。更具体讲，这些组合物可用于其中涉及到对专业人员已知的前列腺素，白细胞三烯和细胞因子的炎症。组合物中化合物的浓度取决于多种因素，其中包括用组合物所治疗的病症的性质。不过，对于局部给药来讲，组合物可包含浓度为约0.001至约5wt.％的一种或多种本发明化合物。
给药途径(如局部，非肠道或经口给药)和剂量由有经验的医师决定，这取决于多种因素，如所治疗病症的确切性质，病症的严重程度，患者的年龄和一般身体条件等等。
如上所述，式(I)化合物可用于治疗细胞水平的眼炎，这构成了本发明一个特别重要的方面。本发明化合物还可用于治疗眼外科手术引起的术后并发症。用式(I)化合物在外科手术之前或之后处理患者可缓解这些病症，如组织水肿，新血管形成，结膜肿胀和充血，角膜混浊和白内障形成。
如上所述，式(I)化合物还可用于切除和移植之间间隙期间器官组织的保存。本发明化合物特别用于保存移植用的角膜。
如上所述，式(I)还可用于防止或降低细胞水平的眼组织损伤。这里所用的术语“脉管炎症疾病”是指由氧化介导的应激反应或其它生化试剂，如环氧合酶或脂氧合酶炎性产物介导的应激反应所导致的脉管系统的炎症。可被治疗的血管炎症疾病包括，但不限于，动脉粥样硬化，血栓形成，血胆固醇过多症，充血性心脏病，中风和不稳定心绞痛。本发明化合物开可用作心或脑外科的佐剂。本发明化合物还可用于急性病症的紧急治疗，或可长期施用，特别是在退化病症情况下更是如此施用。这些化合物还可用于预防性地治疗高危险性心脏病患者。
本发明化合物和组合物以治疗有效量使用。如这里所用，“治疗有效量”是指防止，降低或改善细胞性炎所需要的量。对于上述任一目的，所用剂量一般为约0.01至约100毫克/千克体重(mg/kg)。当局部施用时，所述剂量每天分1至4次施用。
本发明用下述体内和体外生物活性实施例进一步说明。
                      实施例8
下表2中示出了与维生素E相比，本发明代表性化合物的抗氧化活性。抗氧化活性采用磷脂氧化测定法测量。由二亚油酰基胆碱磷酸和试验化合物形成脂质体。通过暴露在Fe+3/EDTA(167μM)和抗坏血酸(167μM)中，引起自由基损伤。一小时后，液氮冷冻终止氧化。然后将冻干样品溶于甲醇或水中。如 生化&生物物理学报(Biochimica et Biophyica Acta，)，1081卷，181-187(1991)中所述，利用UV光谱检测共轭二烯的形成来测量氧化。采用下述非线性回归计算法计算IC50：Y＝A/[1+(B/X)c]，其中A＝最大值，B＝IC50且c＝曲线的协同或相关宽度。最小值假定为0。
          表2
    化合物     磷脂氧化IC50(μM)
    化合物B     1.16
    化合物D     2.23
    化合物E     2.48
    化合物F     2.55
    维生素E     4.42
实施例9
下表3中示出了与维生素E相比，本发明代表性化合物抑制脂质过氧化形成的活性。采用牛视网膜片测量本发明化合物的细胞保护作用。将视网膜组织在缺氧介质中保温1小时。缺氧50分钟后，将试验药物加到该介质中，在再氧化之前，保持10分钟使药物扩散到组织中。仅加入载体到无药物对照组中。保温期后，再氧化组织1小时。根据硫代巴比妥酸反应物(TBARS)的形成来确定脂质的过氧化。均化组织并将它们加到三氯乙酸-硫代巴比妥酸试剂，且在BHT存在下加热。过滤匀浆并利用分光光度法测量上清液的吸光度。使用双衍生物技术计算每一样品中所存在的TBARS的浓度。定量测量基于1.56×105摩尔消光系数。
           表3
    化合物     视网膜片IC50(μM)
    化合物A     0.15
    化合物D     0.006
    化合物E     0.01
    维生素E     5.0
                    实施例10
下表4中示出了本发明代表性化合物对5-脂氧合酶的抑制。通过测量5-HETE和LTB4形成的抑制，测定5-脂氧合酶抑制剂活性。采用分离自兔外周血的钙离子载体(A23187)刺激中性白细胞，研究本发明化合物抑制5-HETE和LTB4形成的能力。中性白细胞采用标准方法分离。简单地说，通过刺穿心脏，从新西兰白化病[NewZealand Albino](NZA)兔体中得到肝素化/钙螯合血液。如 血液，第11卷，436(1956)中所述，通过在4℃下葡聚糖沉降，除去红细胞。离心沉降包含在上清部分中的白细胞，并通过低渗溶胞作用，除去混有红细胞的部分。在溶胞和离心红细胞后，得到白细胞片，将其再悬浮于Dulbecco′s PBS(无Ca2+/Mg2+)并在60％Histopaque-1083/40％Histopaque-1119垫(Sigma Chemical.St.Louis，Missouri，U.S.A.)上成层。然后离心Histopaque，并洗涤所得中性白细胞片，且再悬浮在1/25原体积量血液中。取数等份该细胞悬浮液并在37℃下用载体(DMSO)或溶在DMSO中的试验化合物预处理。立即向细胞悬浮液中加入CaCl2，并通过加入5微升[μl]含有[1-14C]-花生四烯酸和A23187的DMSO混合物刺激细胞。CaCl2，[1-14C]-花生四烯酸和A23187的最终浓度分别为5.0毫摩尔[mM]，52μM和5.0μM。在37℃温育3分钟后，加入2体积丙酮终止反应。按Graff和Anderson在 前列腺素，第38卷，473(1989)中所述，提取并反相(C18-5μ)HPLC分析[1-14C]-标记的花生四烯酸代谢物。
             表4
    化合物     5-脂氧合酶的抑制IC50(μM)
    化合物A     4.0
    化合物D     1.0
                     实施例11
评价本发明代表性化合物--化合物D与单层和双层中的磷脂相互作用的能力。用于评价脂质与亲脂剂相互作用的方法在别的文献中已有描述( 生物化学，34卷，第7271-7281页(1995)，和Langmuir，卷8，第563-570页(1992))。根据这些研究，很显然，化合物D显示出最低内在表面活性特性。尽管其具有低内源表面活性，化合物D仍从水溶液中分配到磷脂单层内，该单层的起始堆积密度大于被认为存在于膜中的那些磷脂层。该发现支持磷脂与本发明代表性化合物(如化合物D)之间能量有利的相互作用。对化合物D与液态扩展单层态中的磷脂的相互作用的评价也表明，在二棕榈酰磷脂酰胆碱中具有约20至30摩尔％溶解度的低共溶型相图。通过更迭液晶磷脂双层中的芘标记磷脂的荧光，得到本发明化合物与磷脂相互作用能力的附加资料。

Claims (19)

1.下式化合物或其可药用盐：
           A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z
其中：
A代表具有羧酸部分的非甾体类抗炎剂；
X为O或NR；
R代表H，C1-C6烷基或C3-C6环烷基；
Y，如果存在的话，代表O，NR，C(R)2，CH(OH)或S(O)n′；
当Y代表O，NR，或S(O)n′时，n为2至4，且m为1至4；
当Y代表C(R)2或不存在时，n为0至4且m为0至4；
当Y代表CH(OH)时，n为1至4且m为0至4；
n′为0至2；和
Z选自：
和
Figure C951970490002C2
其中：
R′代表H，C(O)R，C(O)N(R)2，PO3 -，或SO3 -；
R″代表H或C1-C6烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其中；
R代表H或C1-C3烷基；
Y代表CH(OH)，m为0至2和n为1或2，或者Y不存在，m为1或2和n为0至4；
R′代表H或C(O)CH3；和
R″代表CH3。
3.根据权利要求1的化合物，其中非甾体类抗炎剂选自甲氧苯丙酸，氟联苯丙酸和双氯高灭酸。
4.根据权利要求3的化合物，其中A代表甲氧苯丙酸。
5.根据权利要求3的化合物，其中A代表氟联苯丙酸。
6.根据权利要求3的化合物，其中A代表双氯高灭酸。
7.根据权利要求1的化合物，其中：
R代表H或C1-C3烷基；
Y代表CH(OH)，其中m为0至2和n为1或2，或者Y不存在，其中m为1或2和n为0至4；
R′代表H，C(O)CH3；和
R″代表CH3。
8.根据权利要求7的化合物，其中A代表双氯高灭酸。
9.根据权利要求7的化合物，其中A代表氟联苯丙酸。
10.根据权利要求7的化合物，其中A代表双氯高灭酸
11.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
12.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
Figure C951970490003C2
13.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
14.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物为下式化合物：
Figure C951970490004C2
15.一种预防或缓解哺乳动物组织损伤的药物组合物，它包括能有效降低所述组织的炎症和自由基或氧化性损伤的量的权利要求1的化合物或其可药用盐。
16.根据权利要求15的组合物，其中在所述化合物中：
R代表H或C1-C3烷基；
Y代表CH(OH)，m为0至2和n为1或2，或者Y不存在，m为1或2和n为0至4；
R′代表H或C(O)CH3；和
R″代表CH3。
17.根据权利要求15的组合物，其中非甾体类抗炎剂选自甲氧苯丙酸，氟联苯丙酸和双氯高灭酸。
18.根据权利要求15的组合物，其中所述赋形剂为生理平衡冲洗液。
19.根据权利要求15的组合物，其中所述化合物选自：
和
Figure C951970490005C2
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