DE69530702T2 - Ester und amide von nicht-steroidalen entzündungs-hemmenden carbonsäuren die als anti-oxidantien 5-lipoxygenase-hemmer und nicht-steroidale entzündungs-hemmende mittel verwendet werden können - Google Patents

Ester und amide von nicht-steroidalen entzündungs-hemmenden carbonsäuren die als anti-oxidantien 5-lipoxygenase-hemmer und nicht-steroidale entzündungs-hemmende mittel verwendet werden können Download PDF

Info

Publication number
DE69530702T2
DE69530702T2 DE69530702T DE69530702T DE69530702T2 DE 69530702 T2 DE69530702 T2 DE 69530702T2 DE 69530702 T DE69530702 T DE 69530702T DE 69530702 T DE69530702 T DE 69530702T DE 69530702 T2 DE69530702 T2 DE 69530702T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
inflammatory
compounds
compound according
acid
flammability
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69530702T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69530702D1 (de
Inventor
Mark Hellberg
Gustav Graff
A. Daniel GAMACHE
C. Jon NIXON
H. William GARNER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alcon Vision LLC
Original Assignee
Alcon Laboratories Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27001775&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69530702(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/362,718 external-priority patent/US5607966A/en
Application filed by Alcon Laboratories Inc filed Critical Alcon Laboratories Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE69530702D1 publication Critical patent/DE69530702D1/de
Publication of DE69530702T2 publication Critical patent/DE69530702T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung ist ein Antrag auf Teilweiterbehandlung einer am 23. Dezember 1994 eingereichten US-Patentanmeldung, Serien-Nr. 08/362.718 und einer am 7. Juni 1995 eingereichten US-Patentanmeldung, Serien-Nr. 08/472.445.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Bereitstellung von Verbindungen ausgerichtet, die eine starke entzündungshemmende und Antioxidansaktivität aufweisen. Die Erfindung ist des Weiteren auf Zusammensetzungen ausgerichtet, die die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Verwendung in pharmazeutischen Anwendungen enthalten. Die vorliegende Erfindung ist auch auf verschiedene Methoden der Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen in pharmazeutischen Anwendungen ausgerichtet, einschließlich: 1) der Behandlung entzündlicher Zustände, einschließlich mit ophthalmischer Erkrankung und ophthalmischer Chirurgie verbundener Augenentzündungen, 2) der Verhinderung von Hornhauttrübung auf den chirurgischen Eingriff in die Augen hin, 3) der Gewebeerhaltung, einschließlich der Erhaltung der Hornhaut während Transplantationsvorgängen und 4) als Hilfsmittel bei der Herzkrankheitstherapie.
  • Durch Beanspruchung der Zellen hervorgerufene Entzündungen können übermäßige Gewebeschäden verursachen. Eine große Anzahl von biochemischen Vorgängen sind dafür bekannt, zur Entzündung zu führen. Im Allgemeinen bildet das Cyclooxygenasesystem Prostaglandine, während das Lipoxygenasesystem Leukotriene, „HETE" und „HPETE" bildet. Derartige Agentien sind mit Entzündung in Verbindung gebracht worden, vergleiche im Allgemeinen Goodman und Gilman The Pharmacological Basis of Therapeutics, Seite 600–617, Pergman Press, NY (1990). Therapien, die zum Hemmen der Bildung dieser Typen von Agentien konzipiert sind, sind daher von großem Interesse.
  • Nichtsteroide entzündungshemmende Agentien (NSAIA) sind schon für die Behandlung von entzündlichen Zuständen verwendet worden. Bezüglich weiterer Hintergrundinformation über die Verwendung von NSAIA kann auf folgende Literaturangaben Bezug genommen werden:
    Ophthalmoscope, Band 8, Seite 257 (1910),
    Nature, Band 231, Seite 232 (1971),
    FASEB Journal, Band 1, Seite 89 (1987), und
    Inflammation and Mechanisms and Actions of Traditional Drugs, Band I,
    Anti-inflammatory and Anti-rheumatic drugs. Boca Raton, FL, CRC Press, (1985).
  • Es werden jedoch mit NSAIA-Behandlungen einige Probleme in Verbindung gebracht, einschließlich der Abgabe an die geeignete Wirkstelle und Nebenwirkungen (Goodman und Gilman The Pharmocological Basis of Therapeutics, Seite 638–669, Pergman Press, NY (1990)).
  • Freie Radikalmoleküle spielen bei Entzündungen ebenfalls eine wichtige Rolle. Diese unbeständigen chemischen Anteile führen zur Oxidation von Gewebe, was zu Schäden führt. Derartige oxidative Belastungen und Schäden sind in Biochemical Pharmacology, 32(14), 2283–2286 (1983) und Free Radicals in Biology and Medicine, 4, 225–261 (1988) beschrieben. Agentien, die als Antioxidationsmittel wirken, können gegen oxidative Schädigung Schutz bieten. Ein derartiger Schutz ist Gegenstand einer Reihe verschiedener wissenschaftlicher Veröffentlichungen gewesen, einschließlich der folgenden:
    Archives of Pharmacology, Band 325, Seite 129–146 (1992),
    Journal of Photochemistrv and Photobiology, Band 8, Seite 211–224 (1991),
    Free Radicals in Biology and Medicine, Band 11, Seite 215–232 (1991) und
    European Journal of Pharmacology, Band 210, Seite 85–90 (1992).
  • Die Kombination einer Antioxidansaktivität mit anderen pharmakologisch signifikanten Aktivitäten in einem einzigen Molekül ist in JP 010484 A2 und EP 387771 A2 besprochen und Verbindungen mit Cyclooxygenase/5-Lipoxygenase und einer Antioxidansaktitivät sind in Drug Research, 39(II) Nummer 10, Seite 1242-1250 (1989) besprochen. In diesen Veröffentlichungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen jedoch nicht geoffenbart.
  • Eine Augenentzündung ist ein Zustand, der beim Patienten oft zu Kratzgefühlen, Juckreiz und/oder geröteten Augen führt. Eine Augenentzündung kann durch verschiedene Verletzungen hervorgerufen werden. Beispielsweise kann eine Augenentzündung durch eine allergische Reaktion auf verschiedene Allergene, im Auge verursachtes Trauma, trockene Augen oder chirurgische Komplikationen hervorgerufen werden. Verschiedene entzündungshemmende Therapien werden im Augenblick für die Behandlung von Augenentzündungen angewendet, einschließlich der topischen Verabreichung von Diclofenac
  • Chirurgische Eingriffe in den Augen können zu verschiedenen postoperativen Komplikationen in den Augen führen. Derartige Komplikationen umfassen im Allgemeinen: 1) einen Verlust an vaskulärer Blutschrankenfunktion, 2) Gewebeödeme, einschließlich Anschwellen der Bindehaut, Bindehautstauung und Hornhauttrübung, 3) Kataraktbildung und 4) den Verlust an Membranintegrität, einschließlich einer Abnahme der Docosahexanensäurekonzentrationen in den Membranphospholipiden.
  • Wie oben angegeben, kann die Vitrektomiechirurgie zu einer Reihe verschiedener postoperativer Komplikationen führen. Viele dieser Komplikationen sind bei an Diabetes leidenden Patienten, die der Gefahr verschiedener okularer Pathologien ausgesetzt sind, noch verstärkt. Eine Operation am Segmetum posterius kann auf Grund der Ernstheit des chirurgischen Eingriffs umfangreiche Gewebeschäden sowohl während der akuten als auch der chronischen Phasen des Genesungsvorgangs hervorrufen. Die akute Phase der postoperativen Periode ist sowohl durch okuläre Revaskularisation als auch Gewebeödeme gekennzeichnet. Diese werden durch Versagen der wässrigen Blut- und Blutnetzhautschrankenfunktionen hervorgerufen, was zu einer anhaltenden vaskulären Durchlässigkeit auf das chirurgische Trauma hin führt. Das Vorliegen erhöhter Entzündungs- und Serumfaktoren führt zu einer Zellproliferation während des normalen Wundheilungsvorgangs. Klinische Untersuchungen unter dem Spaltlampenmikroskop nach 24 Stunden haben auf umfangreiche flammende Röte der vorderen Augenkammer und Zelleneinströmung, Bindehautstauung und – anschwellen (mit Ausfluss), Iritis und Hornhauttrübung hingewiesen. Man vergleiche beispielsweise Kreiger A. E., Wound Complications in Pars Plana Vitrectomy, Retina, Band 13, Nr. 4, Seite 335–344 (1993), Cherfan, G. M., et a., Nuclear Sclerotic Cataract After Vitrectomy for Idiopathic Epiretinal Membranes Causing Macular Pucker, American Journal of Ophthalmology, Band 111, Seite 434–438 (1991), Thompson, J. T., et al., Progression of Nuclear Sclerosis and Long-term Visual Results of Virectomy With Transforming Growth Factor Beta-2 for Macular Holes, American Journal of Ophthalmology, Band 119, Seite 48–54 (1995) und Dobbs, R. E., et al., Evaluation of Lens Changes In Idiopathic Epiretinal Membrane, Band 5, Nr. 1 & 2, Seite 143–148 (1988).
  • Die chronische Phase der postoperativen Periode ist durch noch schwerwiegendere Komplikationen gekennzeichnet, die noch weitere chirurgische Eingriffe notwendig machen. Diese schließen das Vorkommen wiederholter Netzhautablösungen, epiretinaler Proliferation, von Revaskularglaukomen, Hornhautproblemen, Glaskörperblutung, ein erhöhtes Vorkommen zystenähnlicher makularer Ödeme und das Vorkommen der Kataraktbildung innerhalb von sechs Monaten nach der Operation ein.
  • Die Häufigkeit dieser Komplikationen kann durch Unterstützen der Heilung bei Gefäßblutungen und Einschränken der Dauer der zellulären proliferativen Reaktion durch Zufügen therapeutischer Verbindungen zu der Spüllösung während der Operationszeit verringert werden.
  • Die Organ- oder Gewebetransplantation erfordert das Erhalten des Gewebes vom Zeitpunkt des Herausschneidens aus dem Spender bis zum Zeitpunkt der Transplantation in den Empfänger. Während dieser Zeit kann sich das Gewebe entzünden oder sogar absterben. Methoden für das Erhalten des Gewebes haben die Verwendung verschiedener Temperaturbedingungen, die Verwendung von Chondroitinsulfat und die Verwendung von entzündungshemmenden Mitteln umfasst (Lindstrom, R. L., et al., Corneal Preservation at 4°C with Chondroitin Sulfate-Containing Medium, The Cornea: Transactions of the World Congress on the Cornea III, bearbeitet von H. Dwight Cavanagh, Raven Press Ltd., New York, Kapitel 14, Seite 81–89 (1988) und Guo. A., et al., Effects of anti-inflammatory and immunosuppresive drugs on the heterolamellar corneal transplantation in rabbits, Current Eve Research, Band 9, Nr. 8, Seite 749–757 (1990)).
  • Die Oxidation verschiedener Biomoleküle im Gefäßsystem ist schon mit einer großen Anzahl von Herz-Kreislaufpathologien in Verbindung gebracht worden, einschließlich der Atherosklerose, Thrombose, eines Herzinfarkts und der dekompensierten Herzinsuffizienz. Insbesondere haben mehrere Berichte einen Zusammenhang bewiesen zwischen der Oxidation von Lipoproteinen geringer Dichte (LDL) und dem Fortschreiten von Atheroskleroseläsionen (New England Journal of Medicine, Band 328(20), Seite 1444–1449 (1993)). Diese oxidierten LDL sind des Weiteren in verschiedenen pathologischen Vorkommnissen charakterisiert worden, einschließlich: 1) der Chemotaxis, durch die Monozyten an das betroffene Gewebe angezogen werden, 2) der Differenzierung von Monozyten in Makrophagen, 3) der Aufnahme von LDL dwch Makrophagen unter Bildung von Schaumzellen, 4) der Proliferation glatter Muskelzellen, 5) der Entwicklung von Atheroskleroseläsionen und 6) zytotoxischer Wirkungen auf Endothelzellen sowie erhöhter Arterienvasokonstriktion (JAMA, Band 264(3), Seite 3047–3052 (1990)).
  • Die Verwendung von Antioxidantien zum Mildem von koronarer Herzkrankheit ist schon untersucht worden. Epidemiologische Studien haben auf einen Zusammenhang hingewiesen zwischen der Aufnahme von Vitamin E in der Nahrung und einem reduzierten Risiko einer koronaren Herzerkrankung (New England Journal of Medicine, Band 328(20), Seite 1444–1449 (1993) und (New England Journal of Medicine, Band 328(20), Seite 1450–1456 (1993)). β-Karotin, ein natürlich vorkommendes Antioxidationsmittel, ist im Krankenhaus schon auf Indikation bei Herz-Kreislauferkrankungen untersucht worden (Scrip Nr. 1574: 31 (1990)). Zusätzliche Forschungsarbeiten haben gezeigt, dass die Behandlung von durch Hypercholesterinämie gekennzeichneten Tieren mit Antioxidansmedikamenten, einschließlich der phenolischen Antioxidansverbindung Probucol, die Entwicklung von Atherosklerose reduziert hat (Proceedings of the National Academy of Science, USA, Band 84, Seite 7725–7729 (1989)).
  • Sauerstoffradikale sind auch schon mit der Phatogenese einer Reihe verschiedener anderer Entzündungszustände in Verbindung gebracht worden. Derartige Zustände haben Schlaganfälle, rheumatoide Arthritis, Retinopathie und Endotoxinleberschäden umfasst. Man glaubt, dass Antioxidantien bei der Behandlung derartiger Zustände nützlich wären (Methods in Enzymology, Band 186, Seite 1–85 (1990)).
  • Eine entzündungshemmende Therapie ist als Hilfsmittel zur Behandlung verschiedener Herz-Kreislaufbeschwerden vorgeschlagen worden. Diese Agentien unterstützen die Verhinderung thrombotischer und atherosklerotischer Okklusionen und die Restenose des Gefäßsystems durch Hemmen der Blättchen- und Leukozyten-Aggregation.
  • Als solches ist Aspirin schon auf breiter Basis bei entzündungshemmenden und analgetischen Indikationen sowie für Patienten mit instabiler Angina verschrieben worden. Ibuprofen und Naproxen sind für die Behandlung rheumatoider Arthritis und Schmerzen mittlerer Stärke verschrieben worden. Es bestehen jedoch Probleme, die mit der Behandlung mit NSAIA in Verbindung gebracht werden, einschließlich der Abgabe an die geeignete Wirkstelle und Nebenwirkungen (Goodman und Gihnan The Pharmacological Basis of Therapeutics, Seite 638–669, Pergman Press, NY (1990)).
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Bereitstellung neuer Verbindungen ausgerichtet, die sowohl eine starke entzündungshemmende Aktivität als auch eine starke Antioxidansaktivität in einem einzigen Molekül aufweisen. Die Verwendung einer einzigen chemischen Einheit mit starker entzündungshemmender und starker Antioxidansaktivität bietet erhöhten Schutz im Vergleich mit der Verwendung einer Verbindung mit einer einzigen Aktivität. Die Verwendung eines einzigen Mittels, das beide Aktivitäten aufweist, bietet im Vergleich mit einer Kombination von zwei verschiedenen Mitteln eine gleichmäßige Abgabe eines aktiven Moleküls, wobei Fragen des Arzneimittelmetabolismus, der Toxizität und der Abgabe vereinfacht werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung bietet Methoden für die Verwendung neuartiger Verbindungen mit einer starken entzündungshemmenden und Antioxidanswirkung für die Behandlung entzündlicher Zustände wie Gewebeödeme, Gefäßpermeabilität, ophthalmischer Juckreize, Kratzgefühle oder Reizung und vaskulärer Erkrankungen. Die zweifache therapeutische Wirkung kann auf additive oder synergistische Weise zum Reduzieren von Zellschäden wirken. Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch andere entzündungshemmende Aktivitäten auf, die bei den einzelnen Agentien nicht vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auf Grund ihrer Antioxidansaktivität als zellschützende Mittel nützlich. Diese Verbindungen umfassen sowohl einen entzündungshemmenden Nichtsteroid-Mittel- (NSAIA-) Anteil und einen Antioxidans-Anteil. Um eine wirksame Therapie gegen entzündliche Zustände zu bieten, nützt die vorliegende Erfindung den Vorteil dieser einzelnen Wirksamkeiten aus. Außerdem verbessert die vorliegende Erfindung diese einzelnen Wiksamkeiten durch Bereitstellen einer besseren Arzneimittelabgabe an die Zielgewebe durch Verabreichen eines einzigen Arzneimittels mit mehreren therapeutischen Wirkungen. Die vorliegende Erfindung bietet auch Verbindungen, die mit Lipidmembranen assoziiert sind und dadurch einen biologisch verfügbaren Antioxidansschutz innerhalb der Lipidmoleküle bieten, die gegen Oxidation anfällig sind. Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen therapeutische Eigenschaften auf, die bei den einzelnen Anteilen der Verbindungen nicht vorliegen. Diese und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden dem mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann auf Grund der folgenden Beschreibung offensichtlich sein.
  • Die NSAIA-Komponente der Verbindungen bietet eine entzündungshemmende Aktivität, wenn sie von der Mutterverbindung freigesetzt wird. Die Verwendung dieser NSAIA bietet eine Hemmung der Zyklooxygenase, eines wichtigen Enzyms, das bei der Prostaglandin-Entzündungsbahn involviert ist. Die Verbindungen enthalten auch eine Antioxidanskomponente. Da oxidative Belastungen mit Entzündungsreaktionen in Verbindung gebracht worden sind, trägt das Vorliegen eines Antioxidansmittels zum Behandeln des Zielgewebes noch weiter bei.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen auch intrinsische Eigenschaften auf, die nur bei dem kombinierten Molekül aber nicht bei den einzelnen Komponenten vorliegen. Eine derartige Eigenschaft ist die Hemmungswirkung gegen 5-Lipoxygenase, einem Enzym, von dem bekannt ist, dass es bei Entzündungen eine Rolle spielt.
  • Ein weiterer Vorteil der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass der entzündungshemmende Anteil und der Antioxidansanteil durch ein Amid oder eine Esterbindung verknüpft sind. Da der Carbonsäureanteil der NSAIA zu einem Amid oder Ester umgewandelt worden ist, ist das dabei entstehende Molekül neutral geladen, so dass die Lipophilizität und die Arzneimittelabgabe verbessert werden. Diese Verbindungen sind auch mit Lipidmembranen assoziiert und bieten daher einen inhärenten Antioxidansschutz für diese oxidierbaren Biomoleküle. Des Weiteren können Amid- oder Ester Pro-Drugs eine auf die Anwendungsstelle gezielte entzündungshemmende Aktivität ausüben, da Amidasen und Esterasen, Komponenten der entzündungshemmenden Reaktion, die Hydrolyse des Amids oder Esters katalysieren und das entzündungshemmende Nichtsteroid-Mittel und Antioxidansmittel freisetzen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in der Lage, Schutz gegen Zellschäden, die durch eine umfangreiche Reihe von Traumen hervorgerufen werden, zu schützen. Da die Verbindungen diesen Schutz durch Reduzieren der freien Radikale oder der oxidativen Beschädigung, das Reduzieren der durch Enzyme kontrollierten Entzündung und das Verbessern der Abgabe an die Verabreichungsstelle bieten, stellt diese Therapie einen verbesserten zweiseitigen Ansatz bei der Behandlung entzündlicher Pathologien dar.
  • Genaue Beschreibung der Erfindung
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen die folgende Formel (n auf: A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z (I) wobei:
    A ein entzündungshemmendes Nichtsteroid-Mittel (NSAIA) darstellt,
    A-X für eine Ester- oder Amidverknüpfung steht, die aus dem Cabonsäureanteil der NSAIA deriviert ist, wobei X für O oder NR steht,
    R für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht,
    Y, falls vorhanden, für O, NR, C(R)2, CH(OH) oder S(O)n' steht,
    n 2 bis 4 und m 1 bis 4 beträgt, wenn Y für O, NR oder S(O)n' steht,
    n 0 bis 4 und m 0 bis 4 beträgt, wenn Y für C(R)2, steht oder nicht vorhanden ist,
    n 1 bis 4 und m 0 bis 4 beträgt, wenn Y für CH(OH) steht,
    n' 0 bis 2 beträgt und
    Z für
    Figure 00080001
    wobei R'CSH, C(O), C(O)N(R)2, PO3, oder SO3 –
    R'' ist H oder C1-C6alykl Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen der Formel (I).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein entzündungshemmendes Nichtsteroid-Mittel, wobei „A" einen Carboxylanteil aufweist. Eine Reihe verschiedener chemischer Klassen entzündungshemmender Nichtsteroid-Mittel sind schon identifiziert worden. Auf den folgenden Text, dessen gesamter Inhalt summarisch in die vorliegende Beschreibung eingefügt ist, kann bezüglich verschiedener NSAIA-Chemikalienklassen Bezug genommen werden: CRC Handbook of Eicosanoids: Prostaglandins, and Related Lipids, Band II, Drugsg Acting Via the Eicosanoids, Seite 59–133, CRC Press, Boca Raton, FL (1989). Die NSAIA können daher unter einer Reihe verschiedener Klassen ausgewählt werden, einschließlich, jedoch nicht darauf beschränkt, Fenaminsäuren, wie beispielsweise Flufenaminsäure, Nifluminsäure und Mefenaminsäure, Indolen wie Indomethacin, Sulindac und Tolmetin, Phenylalkansäuren wie Suprofen, Ketorolac, Flurbiprofen und Ibuprofen und Phenylessigsäuren wie Diclofenac. Weitere Beispiele von NSAIA sind wie folgt aufgelistet:
    Figure 00090001
  • Die bevorzugten Verbindungen sind diejenigen, bei denen "A" unter den Ester- oder Amidderivaten von Naproxen, Flurbiprofen oder Diclofenac ausgewählt wird. Die bevorzugtesten Verbindungen sind diejenigen, bei denen „A" unter den Ester- oder Amidderivaten von Naproxen oder Flurbiprofen ausgewählt wird.
  • Bezüglich der anderen Substituenten der Formel (n sind die bevorzugten Verbindungen diejenigen, bei denen
    X für 0 oder NR steht,
    R für H oder C1-C3-Alkyl steht,
    Y für CH(OH) steht und m 0 bis 2 und n 1 oder 2 beträgt, oder Y nicht anwesend ist und m 1 oder 2 und n 0 bis 4 beträgt;
    Z für a oder b steht,
    R' für H oder C(O)CH3 steht und
    R'' für CH3 steht.
  • Die bevorzugtesten Verbindungen sind diejenigen, bei denen
    X für 0 oder NR steht,
    R für H steht,
    Y für CH(OH) steht oder nicht anwesend ist,
    M 0 oder 1 beträgt,
    N 1 beträgt,
    Z für a oder b steht,
    R' für H steht und
    R'' für CH3 steht.
  • Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt:
    Figure 00100001
    2-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat („Verbindung B"),
  • Figure 00110001
    N-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionamid („Verbindung C"),
  • Figure 00110002
    2-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethyl 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat („Verbindung D"),
  • Figure 00110003
    2-(5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro-benzo[1,2-b]furan-2-yl)methyl 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat („Verbindung E"),
  • Figure 00110004
    2-(5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro-benzo[1,2-b]furan-2-yl)ethyl 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat („Verbindung F") und
  • Figure 00120001
    2-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethyl 2-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl)propionat („Verbindung G").
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch die in Schema 1 unten veranschaulichten Methoden zubereitet werden.
  • Schema 1
    Figure 00120002
  • Die Umwandlung der entzündungshemmende Nichtsteroid-Mittel (II) enthaltenden Carbonsäure zu Estern oder Amiden (I) kann durch folgende Methoden durchgeführt werden:
    • (i) Wie in Gleichung 1 oben veranschaulicht, können Carbonsäuren (II) mit dem entsprechenden Amin- oder Alkoholderivat (III) in Gegenwart eines Kopplungsmittels wie Dicyclohexylcarbodiimid oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid HCl und 4-Dimethylaminpyridin oder 1-Hydroxybenzotriazol in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Acetonitril oder Tetrahydrofuran und bei einer Temperatur von 0°C bis 50°C reagiert werden.
    • (ii) Wie oben in Gleichung 2 veranschaulicht, können Carbonsäuren (II) zu Säurechloriden (IV) umgewandelt werden durch Reagieren derselben mit einem Reagenzmittel wie Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in Gegenwart eines inerten oder reinen Feststoffs bei einer Temperatur von 0°C bis 80°C. Das dabei gebildete Säurechlorid (IV) kann mit dem erwünschten Amin oder Alkohol (III) in einem inerten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran in Gegenwart von Pyridin oder einem tertiären Amin wie Triethylamin reagiert werden.
    • (iii) Wie oben in Gleichung 3 veranschaulicht, können Ester (I) durch Reagieren von Carboxylatanionen (V) gebildet werden, die durch Reagieren der Carbonsäure (II) mit einer Base wie Natriumhydrid, mit einem Halogenid (Iodid, Bromid, Chlorid) oder Sulfonat (Mesylat, Tosylat) (VI) in einem Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C gebildet werden.
    • (iv) Wie oben in Gleichung 4 veranschaulicht, können Amide (I) durch Reagieren von Carboxylatanionen (V) zubereitet werden, die durch Reagieren von Carbonsäure (II) mit einer Base wie Natriumhydrid mit Ethylbromacetat gebildet werden. Der dabei gebildete Ester (VII) wird mit dem erwünschten Amin (VIII) als solchem oder in einem inerten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0°C bis 100°C reagiert.
  • Die Zwischenverbindungen (X) des Schemas 2 unten, die als Verbindungen (III) und (VII) verwendet werden können, wurden unter Zuhilfenahme der allgemeinen in Journal of Organic Chemistry, Band 54, Seite 3282–3292 (1989) beschriebenen Methoden zubereitet. Das Nitril (IX) kann mit Hilfe eines Reagensmittels wie Lithiumaluminiumhydrid unter Bildung des Amins (X) reduziert werden, das als Hydrochloridsalz isoliert werden kann.
  • Die Anwendung gewisser Schutzgruppen und den Schutz aushebender Schritte kann eventuell notwendig sein, wie es dem mit den Stand der Technik vertrauten Fachmann offensichtlich sein wird.
  • Schema 2
    Figure 00140001
  • Verbindungen der Formel (I) können als Mischungen von 5tereoisomeren vorkommen. Die Zubereitung der einzelnen Stereoisomere kann durch Zubereiten und Auftrennen der Säuren (II) durch bekannte Methoden erfolgen, woraushin ein einziges Stereoisomer als Ausgangsmaterial verwendet wird. Die Verbindungen (III), (VI) und (VIII) können als einfache Stereoisomere aus Verbindungen der Formel (XIa-c), die unten in Tabelle 1 gezeigt sind, unter Zuhilfenahme bekannter Methoden zubereitet werden.
  • Tabelle 1
    Figure 00140002
    wobei
    W für (CH2)p-Q steht,
    p 0–1 beträgt,
    Q für CH2OH oder CO2H steht,
    R' für H, C(O)R, C(O)NR2, PO3 – oder SO3 – steht und
    R'' für H oder C1-C6-Alkyl steht.
  • Die Alkohole (XIa-c) können durch Bilden von Estern mit optisch aktiven Carbonsäuren, Trennen der Diastereomere und darauffolgendes Hydrolisieren der aufgetrennten Diastereomere aufgetrennt werden. Die entsprechenden Carbonsäuren (XIa-c) können durch Bilden eines Esters mit einem optisch aktiven Alkohol, Trennen der Diastereomere und darauffolgendes Hydrolisieren der getrennten Diastereomere aufgetrennt werden. Andererseits können die Carbonsäuren (XIa-c) durch Bilden eines Aminsalzes mit einem optisch aktiven Amin aufgetrennt werden. Die Trennung durch Umlσistallisierung und Neutralisierung des aufgetrennten Carbonsäuresalzes kann benutzt werden, um die aufgetrennte Carbonsäure zu liefern. Die Auftrennung der Ester und Amide (I) kann auch durch chromatographische Techniken, die dem mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden.
  • Die Amine der Formel (I), bei der Y für NR steht, können durch Reagieren des Amins mit Säuren ausreichender Stärke zur Bildung eines organischen oder anorganischen Salzes in Aminsalze umgewandelt werden. Die pharmazeutisch akzeptablen Anionen umfassen: Acetat, Bromid, Chlorid, Citrat, Maleat, Fumarat, Mesylat, Phosphat, Sulfat und Tartrat.
  • Die Methoden des Synthetisierens der Verbindungen der Formel (I) werden durch folgende Beispiele noch näher veranschaulicht:
  • Beispiel 1
  • Synthese von 2-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)methyl2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat
  • Eine Lösung von 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2H-1-benzo[1,2-b]pyran-2-yl) methanol (2,00 g, 8,46 mMol), 6-Methoxy-a-methylnaphthalinessigsäure (2,14 g, 9,31 mMol), Dimethylaminopryridin (Aldrich, 1,24 g, 10,00 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (1,71 g, 8,89 mMol) in Tetrahydrofuran (40 ml) wurde bei Raumtemperatur unter Stickstoff 72 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde daraufhin mit Ethylacetat (200 ml) verdünnt, mit 0,5 N Hydrochlorid (2 × 250 ml) und daraufhin mit Wasser (2 × 250 ml) gewaschen und dann getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert. Die Flash-Chromatographie des Rests (Kieselgel, 100-50 : 0-50, Vol.-Vol., Hexane : Ethylacetat) und Konzentrierung der entsprechenden Fraktionen führte zu einem Öl. Die Kristallisation aus Ethylacetathexanen ergab 2,21 g (58,3%ige Ausbeute) eines verunreinigten weißen Feststoffs. Der Feststoff wurde daraufhin einer Chromatographie unterzogen und die entsprechenden Fraktionen eingesammelt und konzentriert. Der gebildete Feststoff wurde aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexanen auskristallisiert unter Erzielung von 0,80 g (21,1%ige Ausbeute) eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3) d: 1,15 (s, 3H), 1,57–1,61 (d, 3H), 1,62–1,88 (m, 2H), 1,98-2,11 (m,9H), 2,40–2,59 (m, 2H), 3,82–3,92 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,01–4,22 (m, 3H), 7,09–7,16 (m, 2H), 7,34–7,41 (m, 1H), 7,55–7,68 (m, 2H).
    Elementaranalyse: für C28H32O5 berechnet.
    Berechnet: C, 74,98, H, 7,19
    Gefunden: C, 75,15, H, 7,08
    Schmelzpunkt: 103–105°C
  • Beispiel 2
  • Synthese von N-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionamid.
  • Das Zwischenprodukt (6-Hydroxy-2 5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)methylamin wurde zuerst synthetisiert:
    Eine 1-molare (M) etherische Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (Aldrich, 32,4 ml, 32,43 mMol) wurde im Laufe einer Zeitspanne von 5 Minuten langsam einer gekühlten (4-6°C) gerührten Lösung von (2-Cyano-6-hvdroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzo[1,2-b]pyran in Tetrahydrofuran (50 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Reaktionsmischung durch die langsame sequenzielle Zugabe von 10 % wässrigem Tetrahydrofuran (30 ml), 15% Natriumhydroxid (10 ml) gefolgt von Wasser (20 ml) unter Rühren abgeschreckt. Die dabei gebildete Suspension wurde durch Celite filtriert und der Celitebausch wurde daraufhin mit Ethylether (400 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (Na2SO4) und unter Vakuum konzentriert, was zu einem Rückstand führte. Eine 1 M etherische Lösung von Hydrochlorid wurde danach einer Lösung des Rests in Ethylether (100 ml) zugegeben, es bildete sich ein Feststoff und der Feststoff wurde daraufhin durch Filtrieren eingesammelt und mit Ethylether gewaschen unter Bildung von 2,31 g (65,4%ige Ausbeute) eines weißen Feststoffs. Das Produkt wurde im Rohzustand bei der nächsten Reaktion verwendet.
    1H-NMR (DMSO-d6/TMS): 1,15 (s, 3H), 1,75 (t, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,54 (t, 2H), 2,98 (s, 2H).
    MS (Cl): 236 (m + 1)
  • Das Hydrochloridsalz von (6-Hydroxy-2,5,7,8-tetrametyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)methylamin (0,30 g, 1,10 mMol) und 6-Methoxy-a-methylnaphthalinessigsäure (Aldrich, 0,28, 1,21 mMol) wurden in Gegenwart von Dimethylaminopyridin (Aldrich, 0,26, 2,20 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodümidhydrochlorid (Janssen Chimica-Spectrum, 0,21 g, 1,10 mMol) in Tetrahydrofuran (4,0 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach 17 Stunden langem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Ethylacetat (70 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 15 ml) gefolgt von Sole (15 ml) gewaschen und daraufhin getrocknet (Natriumsulfat). Die Mischung wurde unter Vakuum konzentriert und der Rest einer Flash-Chromatographie (Kieselgel, 100-50 : 0-50, Vol.-Vol., Hexane : Ethylacetat) unterzogen. Die geeigneten Fraktionen wurden unter Vakuum konzentriert und die dabei gebildete kristalline Schaumsuspension wurde daraufhin in Hexanen gewaschen unter Bildung von 0,28 g (58,3 %ige Ausbeute) von N-[(5-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-yl)methyl]-2-(6-methoxyaphthyl)propionamid als weißem amorphem Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) d 1,03–1,08 (d, 3H), 1,57–1,64 (m, 6H), 1,70 (t, 2H), 2,04–2,05 (m, 6H), 2,48–2,51 (m, 2H), 3,16–3,58 (m, 2H), 3,74 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,91 (br s, 1H), 5,751 (t, 1H), 7,01–7,19 (m, 2H), 7,29–7,40 (t, 1H), 7,52–7,81 (m, 3H)
    Elementaranalyse: für C28H33NO4 berechnet.
    Berechnet: C, 75,14, H, 7,43, N, 3,13
    Gefunden: C, 75,04, H, 7,50, N, 2,97
    Schmelzpunkt: 67–70°C
  • Beispiel 3
  • Synthese von 2-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat
  • Eine Lösung von 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (Aldrich, 0,89 g, 4,31 mMol) in Acetonitril (25 ml) wurde tropfenweise einer gerührten Aufschlämmung von (+)-6-Methoxy-a-methyl-2-naphthalinessigsäure (Aldrich, 0,90 g, 3,91 mMol), 2-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethanol (0,98 g, 3,91 mMol, USP 5.266.709 Spalte 45) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (Aldrich, 0,59 g, 4,31 mMol) in Acetonitril (50 ml) zugegeben. Nach 18 Stunden langem Rühren wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen Wasser (30 ml) und Methylenchlorid (30 ml) aufgeteilt. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden mit Wasser (20 ml) gewaschen und daraufhin getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum konzentriert. Durch Flash-Chromatographie (Kieselgel, 2 : 8, Vol.-Vol., Ethylacetat : Hexane) des Rückstands erhielt man einen weißen Feststoff auf das Konzentrieren der geeigneten Fraktionen hin. Der weiße Feststoff wurde aus einer Mischung von Ethylacetat und Hexanen auskristallisiert unter Erzielung von 0,60 g (33,1%ige Ausbeute) 2-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat, einer Mischung von Diastereomeren, als weißem Feststoff.
    1H-NMR (CDCl3) d 1,1 (d,3H), 1,6–1,5 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 3,8 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (s,1H), 4,1–4,4 (m, 2H), 7,1-7,7 (m, 6H).
    Elementaranalyse: für C29H34O5 berechnet.
    Berechnet: C, 75,30, H, 7,41
    Gefunden: C, 75,24; H, 7,46
    Schmelzpunkt: 99,5–101,5°C
  • Beispiel 4
  • Synthese von 2-(5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro-benzo[1,2-b]furan-2-yl)ethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat
  • Eine Lösung von (5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzo[1,2-b]furan-2-yl) methanol (0,78 g, 3,50 mMol) und 6-Methoxy-a-methylnaphthalinessigsäure (Aldrich, 0,89 g, 3,86 mMol) wurde in Gegenwart von Dimethylaminopyridin (0,43 g, 3,51 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (0,67 g, 3,51 mMol) in Tetrahydrofuran (15 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt und daraufhin mit Ethylacetat (5 × 65 ml) gewaschen. Die organischen Extrakte wurden kombiniert und daraufhin getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie (Kieselgel, 100-50 : 0-50, Vol.-Vol., Hexane : Ethylacetat) unterzogen und die entsprechenden Fraktionen wwden kombiniert unter Erzielung von 0,68 g (44,7%ige Ausbeute) eines Schaumrückstands. Die Kristallisation von Methylenchloridhexanen ergab 0,24 g (15,8%ige Ausbeute) eines hellgelben Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3): 1,33–1,35 (d, 3H), 1,51–1,55 (d, 3H), 1,92–1,94 (s, 3H), 2,00-2,03 (d, 3H), 2,09–2,11 (d, 3H), 2,56–2,57 (d, 1H), 2,58–2,91 (d, 1H), 3,76–3,89 (m, 1H), 3,920 (s, 3H), 4,04–4,22 (m, 3H), 7,09–7,17 (m, 2H), 7,26–7,34 (m, 1H), 7,58–7,79 (m, 2H).
    Elementaranalyse: für C27H30O5 berechnet.
    Berechnet: C, 74,63, H, 6,96
    Gefunden: C, 74,42; H, 6,94
    Schmelzpunkt: 185,5–187°C
  • Beipiel 5
  • Synthese von 2-(5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydro-benzo[1,2-b]furan-2-Methyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionat
  • Eine Lösung von 2-(5-Hydroxy-2,4,6,7-tetramethyl-2,3-dihydrobenzo[1,2-b]furan-2-yl)ethanol (1,30 g, 5,51 mMol) und 6-Methoxy-a-methylnaphthalinessigsäure (Aldrich, 1,39 g, 6,06 mMol) wurde in Gegenwart von Dimethylaminopyridin (0,67 g, 5,51 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (1,06 g, 5,51 mMol) in Tetrahydrofuran (25 ml) gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt, mit Ethylacetat (150 ml) verdünnt, mit Wasser (2 × 40 ml) und daraufhin mit Sole (30 ml) gewaschen. Das organische Extrakt wurde getrocknet (Natriumsulfat) und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie (Kieselgel, 100-50 : 0-50, Vol.-Vol., Hexane : Ethylacetat) unterzogen und die entsprechenden Fraktionen wurden kombiniert unter Erzielung von 1,84 g (74,5%ige Ausbeute) eines Schaumrückstands. Die fraktionierte Kristallisation und das Auskristallisieren aus Methylenchloridhexanen ergab 0,40 g (13,0%ige Ausbeute) eines weißen Feststoffs.
    1H-NMR (CDCl3): 1,34 (s, 3H), 1,54–1,57 (d, 3), 1,99 (t, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,10 (s, 3), 2,73–2,81 (d, 1), 2,90–2,97 (d, 1), 3,77–3,89 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,102 (s, 1H), 4,165–4,29 (m, 2H), 7,10–7,16 (m, 2H), 7,35–7,40 (m, 1H), 7,64–7,70 (m, 2H).
    Elementaranalyse: für C28H32O5 0,1 Mol CH2Cl2 berechnet.
    Berechnet: C, 73,84, H, 7,10
    Gefunden: C, 73,85, 73,83; H, 7,12
    Schmelzpunkt: 129,5–131°C
  • Beispiel 6
  • Synthese von 2-(6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethyl-2-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl)propionat
  • Das Zwischenprodukt 2-(6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydrobenzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethyl-2-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl)propionat wurde zuerst synthetisiert:
    Eine Lösung von Flubiprofen (Sigma, 2,0 g, 8,2 mMol), 2-(6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethanol (2,4 g, 8,2 mMol), 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (Aldrich, 2,4 g, 13,9 mMol) und 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethyl-carbodiimidhydrochlorid (Aldrich, 2,8 g, 12,3 mMol) in Acetonitril (40 ml) wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 72 Stunden wurde die Reaktionsmischung unter Vakuum konzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Es bildete sich ein Feststoff, der durch Filtrieren entfernt und entsorgt wurde. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde mit Methylenchlorid (2 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden daraufhin getrocknet (Magnesiumsulfat) und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Chromatographie unterzogen (Kieselgel, 2 : 8, Vol.-Vol., Ethylacetat : Hexane). Durch Konzentrieren der geeigneten Fraktionen erhielt man 3,0 g (64%ige Ausbeute, Mischung von Stereoisomeren) des Produkts als klares Öl.
    1H-NMR (CDCl3) d: 1,23–1,27 (m, 3H), 1,53–1,57 (m, 3H), 1,75 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 2,08 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,55 (t, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,3 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,1–7,7 (m, 13H).
  • Eine Lösung von 2-(6-Benzyloxy-2,5,7,8-tetramethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethyl- 2-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl)propionat in Ethylacetat wurde mit 10% Palladium auf Holzkohle (Aldrich, 0,5 g) behandelt. Die dabei entstehende Mischung wurde auf einem Parr-Apparat (Anfangsdruck 60 Pfund/Zoll2 (psi)) hydrogeniert. Nach 18 Stunden wurde die Reaktionsmischung filtriert und die dabei entstehende Lösung unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde einer Flash-Chromatographie unterzogen (Kieselgel, 2 : 8, Vol.-Vol., Ethylacetat : Hexane). Das Konzentrieren der geeigneten Fraktionen führte zu einem klaren Öl. Hexan wurde dem Öl zugegeben und nach dem Stehenlassen bildete sich ein weißer Feststoff. Der weiße Feststoff wurde durch Filtrieren eingesammelt unter Erzielung von 0,91 g (36%ige Ausbeute) von 2-(6-Hydroxy-5,7,8-tetramethyl-4-dihydro-H-benzo[1,2-b]pyran-2-yl)ethyl-2-(3-fluoro-4-phenyl-phenyl)propionat als Mischung von Stereoisomeren.
    1H-NMR (CDCl3): 1,22–1,23 (m, 3H), 1,51–1,55 (m, 3H), 1,65–1,8 (m, 2H), 1,85–2,00 (m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,75 (q, 1H), 4,1–4,5 (m, 2H), 7,10–7,65 (m, 8H).
    Elementaranalyse: für C34H33FO4 berechnet.
    Berechnet: C, 75,60, H, 6,98
    Gefunden: C, 75,69, H, 7,01
    Schmelzpunkt: 85–87°C
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in verschiedenen Typen pharmazeutischer Zusammensetzungen Formulierungstechniken, die dem mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bekannt sind, entsprechend enthalten sein. Beispielsweise können die Verbindungen in Tabletten, Kapseln, Lösungen, Cremen, Suspensionen und anderen Dosierformen, die für die orale Verabreichung geeignet sind, Lösungen und Suspensionen, die für die topische oder parenterale Verwendung geeignet sind, und Zäpfchen für die rektale Anwendung enthalten sein.
  • Die vorliegende Erfindung ist besonders auf die Bereitstellung von Zusammensetzungen ausgerichtet, die für die Behandlung von Entzündungszuständen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel für die Verbindung(en). Verschiedene Typen von Vehikeln können verwendet werden. Suspensionen können für Verbindungen der Formel (I), die in Wasser relativ unlöslich sind, bevorzugt werden.
  • Um eine pH-Wertverschiebung unter Lagerbedingungen zu vermeiden, kann ein geeignetes Puffersystem (z. B. Natriumphosphat, Natriumacetat oder Natriumborat) zugegeben werden.
  • Einige der Verbindungen der Formel (I) können eine begrenzte Wasserlöslichkeit aufweisen und machen daher unter Umständen die Verwendung eines Tensids oder anderer geeigneter Hilfslösungsmittel notwendig. Derartige Hilfslösungsmittel umfassen: polyethoxylierte Rizinusöle, Polysorbat 20, 60 und 80, Pluronie® F-68, F-84 und P-103 (BASF Corp., Parsippany NJ, USA), Cyclodextrin oder andere Mittel, die dem mit dem Stand der Technik vertrauten Fachmann bekannt sind. Derartige Hilfslösungsmittel werden typischerweise in einer Konzentration von 0,01 bis 2 Gew.-% verwendet.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) enthalten, können zum Behandeln von Patienten verwendet werden, die an verschiedenen Typen von Zellschäden leiden oder dazu neigen. Insbesondere können diese Zusammensetzungen für Entzündungen verwendet werden, wo Prostaglandine, Leukotriene und Zytokine als daran teilnehmend bekannt sind. Die Konzentrationen der Verbindungen in den Zusammensetzungen hängen von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich der Natur des mit den Zusammensetzungen zu behandelnden Zustands. Jedoch können die Zusammensetzungen für die topische Anwendung eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Konzentration von ca. 0,001 bis ca. 5 Gew.-% enthalten.
  • Der Verabreichungsweg (z. B. topisch, parenteral oder oral) oder die Dosiermöglichkeiten werden von geschulten Klinikern auf der Basis von Faktoren wie der genauen Natur des zu behandelnden Zustands, der Ernsthaftigkeit des Zustands, des Alters und des Körperzustands des Patienten im Allgemeinen usw. bestimmt.
  • Wie oben angegeben, können Verbindungen der Formel (I) zum Behandeln von Augenentzündungen mit Bezug auf die Zellen verwendet werden und stellen einen besonders wichtigen Aspekt der Erfindung dar. Die Verbindungen sind auch beim Behandeln postoperativer Komplikationen, die aus chirurgischen Eingriffen in den Augen herrühren, nützlich. Die prä- oder postoperative Behandlung des Patienten mit Verbindungen der Formel (I) kann Zustände wie Gewebeödeme, Revaskularisation, Bindehautanschwellung und -stauung, Hornhauttrübung und Kataraktbildung mildern.
  • Wie oben angegeben können Verbindungen der Formel (I) auch zur Erhaltung von Organen oder Gewebe während der Zwischenzeit zwischen der Exzision und der Transplantation verwendet werden. Die Verbindungen sind beim Erhalten von Hornhäuten für die Transplantation besonders nützlich.
  • Wie oben angegeben, können Verbindungen der Formel (I) auch zur Verhinderung oder Reduzierung von Gefäßgewebeschäden mit Bezug auf die Zellen verwendet werden. Der Ausdruck „entzündliche Gefäßpathologien", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Entzündung des Gefäßsystems, die aus oxidationsvermittelter Belastung oder einer Belastung herrührt, die durch andere biochemische Mittel wie die Cyclooxygenase oder Lipoxygenase entzündende Produkte hervorgerufen wird. Entzündliche Gefäßpathologien, die behandelt werden können, umfassen – sind jedoch nicht darauf beschränkt – die Atherosklerose, Thrombose, Hypercholesterinämie, kongestive Herzkrankheit, Schlaganfall und instabile Angina. Die Verbindungen können auch als Hilfsmittel bei Herz- oder Gehirnoperationen verwendet werden. Die Verbindungen können für die akute Behandlung zeitweiliger Zustände oder chronisch, insbesondere im Fall degenerativer Erkrankungen, verabreicht werden. Die Verbindungen können prophylaktisch bei der Behandlung von an Herzerkrankung leidenden Patienten mit erhöhtem Risiko verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen werden in einer therapeutisch wirksamen Menge verwendet. Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, ist die Menge, die erforderlich ist, um eine Zellentzündung zu verhindern, zu reduzieren oder zu mildern. Die für irgendeinen der oben beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen betragen im Allgemeinen ca. 0,01 bis ca. 100 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht (mg/kg). Bei der topischen Verabreichung werden sie ein- bis viermal pro Tag dosiert.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden durch die folgenden Beispiele der biologischen Aktivität in vivo und in vitro näher veranschaulicht.
  • Beispiel 7
  • Die Antioxidansaktivität repräsentativer erfindungsgemäßer Verbindungen sind im Vergleich mit Vitamin E in der folgende Tabelle aufgeführt. Die Antioxidansaktivität wurde durch ein Phospholipidoxidations-Assay gemessen. Es wurde Liposome aus Dilinoleolyglycerinphosphatidylcholin und der Testverbindung gebildet. Schäden durch freie Radikale wurden durch Aussetzen Fe+3/EDTA (167 Mikromolar [μM und Ascorbat (167 μM) gegenüber ausgelöst. Die Oxidation wurde nach einer Stunde durch Gefrieren in flüssigem Stickstoff beendet. Lyophilisierte Proben wurden daraufhin in Methanol oder Wasser gelöst. Die Oxidation wurde durch Konjugatdien-Bildung gemessen und durch LTV-Spektroskcpie, wie in Biochimica et Biophyica Acta, Band 1081, 181–187 (1991) beschrieben überwacht. Die IC50 wurde mit Hilfe des folgenden nichtlinearen Regressionsalgorithmus berechnet: Y = A/[1 + (B/X)c wobei A = Maximum, B = IC50 und c = Kooperativität oder relative Breite der Kurven bedeutet. Das Minimum wurde als gleich 0 angenommen.
  • Tabelle 2
    Figure 00250001
  • Beispiel 8
  • Die Hemmung der Bildung von Lipidperoxid durch repräsentative erfindungsgemäße Verbindungen ist im Vergleich mit Vitamin E in der folgenden Tabelle 3 aufgezeigt. Die zellschützenden Wirkungen der Verbindungen wurden mit Hilfe von Stückchen einer Rindernetzhaut gemessen. Die Netzhautgewebe wurden eine Stunden in hypoxischem Medium inkubiert. Nach 50 Minuten langer Hypoxie wurden dem Medium Prüfmittel zugegeben, um das Arzneimittel vor der Reoxygenierung 10 Minuten in das Gewebe eindiffundieren zu lassen. Das Vehikel als solches wurde der Nichtarzneimittelgruppe zugegeben. Auf die Inkubationsperiode hin wurde das Gewebe 1 Stunde reoxygeniert. Die Lipidperoxidation wurde durch Bildung von mit Thiobarbitursäure reagierenden Substanzen (TBARS) beurteilt. Die Gewebe wurden homogenisiert und dem Trichloressigäure-Thiobarbitursäurereagenz zugegeben und in Gegenwart von BHT erhitzt. Das Homogenat wurde filtriert und die Extinktion der überstehenden Flüssigkeit spektrophotometrisch gemessen. Eine Doppelderivattechnik wurde zum Berechnen der Konzentration von TBARS, das in jeder Probe vorliegt, verwendet. Die quantitative Bestimmung basiert auf einem molaren Extinktionskoeffizienten von 1,56 × 105.
  • Tabelle 3
    Figure 00260001
  • Beispiel 9
  • Die 5-Lipoxygenasehemmung durch eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung ist in Tabelle 4 unten veranschaulicht. Die 5-Lipoxygenasehemmungsaktivität wurde durch Messen der Hemmung der 5-HETE und LTB4-Bildung gemessen. Die Fähigkeit einer Verbindung, die 5-HETE und LTB4-Bildung zu unterdrücken, wurde in mit Caiciumionophor (A23187) stimulierten Neutrophilen, die aus peripherem Kaninchenblut isoliert worden waren, untersucht. Neutrophile wurden durch Standardverfahren isoliert. Kurz ausgedrückt wurde heparinisiertes/calciumcheliertes Blut aus Neuseeland-Albinokaninchen (NZA) durch Herzpunktur erhalten. Rote Zellen wurden bei 4°C durch Dextransedimentierung, wie in Blood, Band 11, 436 (1956) beschrieben, entfernt. Weiße Zellen, die in der überstehenden Fraktion enthalten waren, wurden durch Zentrifugieren sedimentiert und kontaminierende rote Zellen wurden durch hypotonische Lyse entfernt. Das auf die Lyse der roten Zellen und Zentrifugieren hin erhaltene weiße Zellkügelchen wurde in Dulbecco PBS (Ca+2/Mg2+-frei) erneut suspendiert und schichtenweise auf 60% Histopaque-1083®/40% Histopaque-1119®-Kissen (Sigma Chemical, St. Louis, Missouri, USA) aufgebracht. Das Histopaque®-Kissen wurde daraufhin zentrifugiert und das dabei erhaltene Neutrophilkügelchen gewaschen und erneut in 1/25 des ursprünglichen Blutvolumens suspendiert. Aliquote Teile der Zellsuspension wurden 5 Minuten bei 37°C mit Träger (DMSO) oder in DMSO gelöstem Prüfartikel vorbehandelt. CaCl2 wurde der Zellsuspension sofort zugegeben und die Zellen durch Zusetzen von 5 Mikrolitern (μl) einer Mischung stimuliert, die [1-14C]-Arachidonsäure und A23187 in DMSO enthielt. Die Endkonzentrationen von CaCl2, [1-14C]-Arachidonsäure und A23187 betrugen 5,0 Millimolar (mM), 52 μM bzw. 5,0 μM. Nach 3 Minuten langer Inkubation bei 37°C wurden die Reaktionen durch Zusetzen von 2 Volumen Aceton beendet. Die Extraktion und die Analyse durch HPLC mit umgekehrten Phasen (C18-5μ) von [1-14C] markierten Arachidonsäuremetaboliten wurde wie durch Graff und Anderson in Prostaglandins, Band 38, 473 (1989) beschrieben, durchgeführt.
  • Tabelle 4
    Figure 00270001
  • Beispiel 10
  • Eine repräsentative erfindungsgemäße Verbindung, nämlich Verbindung D, wurde bezüglich ihrer Fähigkeit beurteilt, mit Phospholipiden in Einzelschichten und Doppelschichten in Wechselwirkung zu treten. Die zum Bewerten der Lipidwechselwirkung mit lipophilen Mitteln verwendeten Verfahren sind schon anderswo beschrieben worden (Biochemistry, Band 34, Seite 7271–7281 (1995) und Langmuir, Band 8, Seite 563–570 (1992)). Aus diesen Studien ist ersichtlich geworden, dass die Verbindung D minimale intnnsische oberflächenaktive Merkmale aufweist. Trotz ihrer niedrigen endogenen Oberflächenaktivität ging die Verbindung D aus der wässrigen Lösung in die Phospholipideinzelschicht mit einer anfänglichen Packungsdichte über, die diejenige überstieg, von der angenommen wird, dass sie in Membranen vorliegt. Dieser Befund bestätigt die Annahme, dass eine energetisch begünstigte Wechselwirkung zwischen Phospholipiden und repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindungen (z. B. Verbindung D) stattfindet. Die Beurteilung der Wechselwirkung der Verbindung D mit Phospholipiden in einem durch eine Flüssigkeit expandierten Einzelschichtzustand zeigte auch das Vorliegen von Phasendiagrammen vom eutektischen Typ mit einer Löslichkeit an, die sich 20 bis 30 Mol-% in Dipalmitoylphosphatidylcholin annähert. Zusätzliche Beweise ihrer Fähigkeit, mit Phospholipiden in Wechselwirkung zu treten, wurde durch Ändern der Fluoreszenz von pyrenmarkiertem Phospholipid in einer flüssig-kristallinen Phospholipid-Doppelschicht erhalten.

Claims (9)

  1. Verbindung der Formel A-X-(CH2)n-Y-(CH2)m-Z und pharmazeutisch akzeptable Salze derselben, wobei:, A ein entzündungshemmendes Nchtsteroid-Mittel mit einem Carboxylanteil darstellt, X für 0 oder NR steht, R für H, C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl steht, Y, falls vorhanden, für 0, NR, C(R)2, CH(OH) oder S(O)n' steht, n 2 bis 4 und m 1 bis 4 beträgt, wenn Y für O, NR oder S(O)n' steht, n 0 bis 4 und m 0 bis 4 beträgt, wenn Y für C(R)2, steht oder nicht vorhanden ist, n 1 bis 4 und m 0 bis 4 beträgt, wenn Y für CH(OH) steht, n' 0 bis 2 beträgt und Z aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Folgenden besteht:
    Figure 00290001
    wobei R' für H, C(O)R, C(O)N(R)2'PO3- oder SO3 steht, R'' für H oder C1-C6-Alkyl steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R für H oder C1-C6-Alkyl steht, Y für CH(OH) steht, m 0 bis 2 und n 1 oder 2 beträgt, oder, wenn Y nicht vorhanden ist, m 1 oder 2 betragt und n 0 oder 4 beträgt, Z für a oder b steht, R' für H, C(O)CH3 steht und R'' für CH3 steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das entzündungshemmende Nichtsteroid-Mittel aus Fenaminsäuren, Indolen, Phenylalkansäuren und Phenylessigsäuren ausgewählt wird.
  4. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei das entzündungshemmende Nichtsteroid-Mittel unter Loxoprofen, Tolfenamiesäure, Indoprofen, Pirprofen, Clidanac, Fenoprofen, Naproxen, Fenclorac, Meclofenamat, Benoxaprofen, Carprofen, Isofezolac, Aceloferac, Fenbufen, Etodolsäure, Fleclozinsäure, Amfenac, Efanaminsäure, Bromfenac, Ketoprofen, Fenclofenac, Alcofenac, Orpanoxin, Zomopirac, Diflusinal, Flufenaminsäure, Nifluminsäure, Mefanaminsäure, Pranoprofen, Zaltoprofen, Indomethacin, Sulindac, Tolmetin, Suprofen, Ketorolac, Flurbiprofen, Ibuprofen und Diclofenac ausgewählt wird.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, die die folgende Formel aufweist
    Figure 00310001
    oder
    Figure 00320001
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung für das Verhindern oder Mildern von Schäden an den Geweben von Säugern, welche Zusammensetzung eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel dafür umfasst.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Vehikel eine physiologisch ausgeglichene Spüllösung ist.
  8. Methode für die Herstellung eines Medikaments das Verhindern oder Mildem von Schäden an den Geweben von Säugern, welche Methode das Mischen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel dafür umfasst.
  9. Methode nach Anspruch 8, wobei das Vehikel eine physiologisch ausgeglichene Spüllösung ist.
DE69530702T 1994-12-23 1995-12-21 Ester und amide von nicht-steroidalen entzündungs-hemmenden carbonsäuren die als anti-oxidantien 5-lipoxygenase-hemmer und nicht-steroidale entzündungs-hemmende mittel verwendet werden können Expired - Lifetime DE69530702T2 (de)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US472445 1983-03-07
US362718 1989-06-07
US08/362,718 US5607966A (en) 1994-12-23 1994-12-23 Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
US08/472,445 US5643943A (en) 1994-12-23 1995-06-07 Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
PCT/US1995/016779 WO1996020187A2 (en) 1994-12-23 1995-12-21 Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory products

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69530702D1 DE69530702D1 (de) 2003-06-12
DE69530702T2 true DE69530702T2 (de) 2004-04-08

Family

ID=27001775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69530702T Expired - Lifetime DE69530702T2 (de) 1994-12-23 1995-12-21 Ester und amide von nicht-steroidalen entzündungs-hemmenden carbonsäuren die als anti-oxidantien 5-lipoxygenase-hemmer und nicht-steroidale entzündungs-hemmende mittel verwendet werden können

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5643943A (de)
EP (1) EP0799219B1 (de)
JP (1) JP4021935B2 (de)
KR (1) KR19980700975A (de)
CN (2) CN1193996C (de)
AT (1) ATE239717T1 (de)
AU (1) AU689024B2 (de)
CA (1) CA2207574C (de)
CL (1) CL2010000383A1 (de)
DE (1) DE69530702T2 (de)
ES (1) ES2199262T3 (de)
FI (1) FI119474B (de)
HK (1) HK1039617B (de)
MX (1) MX9704671A (de)
NO (1) NO972879L (de)
WO (1) WO1996020187A2 (de)

Families Citing this family (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859001A (en) * 1996-01-11 1999-01-12 University Of Florida Research Foundation, Inc. Neuroprotective effects of polycyclic phenolic compounds
US5811453A (en) * 1994-12-23 1998-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Viscoelastic compositions and methods of use
US5925673A (en) * 1994-12-23 1999-07-20 Alcon Laboratories, Inc. Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
US5798356A (en) * 1995-08-07 1998-08-25 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
US5750564A (en) * 1995-09-12 1998-05-12 Hellberg; Mark Anti-oxidant esters of non-steroidal anti-inflammatory agents
US5994401A (en) * 1996-02-20 1999-11-30 Exocell, Inc. In Vivo Methods to reduce hypercholesterolemia and improve vascular dysfunction
WO1998007421A1 (fr) * 1996-08-16 1998-02-26 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Composition medicinale
AU2474399A (en) 1998-01-26 1999-08-09 Mitokor Mitochondria protecting agents for treating mitochondria associated diseases
ES2154560B1 (es) * 1998-09-16 2001-12-01 Lipotec Sa Composicion a base de derivados de cromanos y su uso para reducir quimicamente las reacciones oxidativas o inducidas por radicales libres.
US6201028B1 (en) 1998-12-08 2001-03-13 The Rockefeller University Methods and compositions for prevention and treatment of atherosclerosis and hyperlipidemia with non-steroidal anti-inflammatory drugs
WO2000035433A2 (en) * 1998-12-17 2000-06-22 Alcon Laboratories, Inc. Methods for the prevention and treatment of post-surgical complications
WO2000035420A2 (en) * 1998-12-17 2000-06-22 Alcon Laboratories, Inc. Stable surgical irrigating solutions
US20030138499A1 (en) * 1998-12-17 2003-07-24 Shah Mandar V. Stable surgical irrigating solutions
US6762182B1 (en) 1999-01-07 2004-07-13 Vanderbilt University Converting cox inhibition compounds that are not COX-2 selective inhibitors to derivatives that are COX-2 selective inhibitors
US6207700B1 (en) 1999-01-07 2001-03-27 Vanderbilt University Amide derivatives for antiangiogenic and/or antitumorigenic use
US6306890B1 (en) 1999-08-30 2001-10-23 Vanderbilt University Esters derived from indolealkanols and novel amides derived from indolealkylamides that are selective COX-2 inhibitors
AR030346A1 (es) * 2000-08-14 2003-08-20 Alcon Inc Metodo de tratamiento de desordenes neurodegenerativos de la retina y cabeza de nervio optico
US9833427B2 (en) * 2000-09-14 2017-12-05 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
US20030212130A1 (en) * 2000-09-14 2003-11-13 Miller Donald W. Creatine ester anti-inflammatory compounds and formulations
AU2003229142A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Cortical Pty Ltd Naphthalene derivatives which inhibit the cytokine or biological activity of macrophage inhibitory factor (MIF)
EP1539729A4 (de) * 2002-07-03 2008-02-20 Nitromed Inc Nitrosierte nichtsteroide entz ndungshemmende verbindungen, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
US20050009788A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-13 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US7763649B2 (en) * 2002-07-29 2010-07-27 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US7345091B2 (en) * 2002-07-29 2008-03-18 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US7375133B2 (en) * 2002-07-29 2008-05-20 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050059635A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ester analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US7521584B2 (en) * 2002-07-29 2009-04-21 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
US20050049248A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050059659A1 (en) * 2002-07-29 2005-03-17 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for controlling C-reactive protein levels
US20050026874A1 (en) * 2002-07-29 2005-02-03 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid ether analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20050004235A1 (en) * 2002-07-29 2005-01-06 Lockwood Samuel Fournier Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
US20050143475A1 (en) * 2002-07-29 2005-06-30 Lockwood Samuel F. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of ischemic reperfusion injury
US7723327B2 (en) * 2002-07-29 2010-05-25 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of liver disease
EP1532108B1 (de) 2002-07-29 2016-06-29 Cardax Pharma, Inc. Astaxanthinester zur vermeidung und verbesserung von krankheiten
US7320997B2 (en) * 2002-07-29 2008-01-22 Cardax Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease
AU2003261281A1 (en) * 2002-07-29 2004-02-16 Nicox S.A. Cyclooxygenase- 2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US20050148517A1 (en) * 2002-07-29 2005-07-07 Lockwood Samuel F. Carotenoid ether analogs or derivatives for controlling connexin 43 expression
US20030187072A1 (en) * 2003-02-14 2003-10-02 Kapin Michael A. Method of treating angiogenesis-related disorders
JP2007524630A (ja) * 2003-06-25 2007-08-30 バンダービルト・ユニバーシティ Ｃｏｘ−２標的造影剤
AT500404A1 (de) * 2003-07-17 2005-12-15 Jsw Res Forschungslabor Gmbh Chemische verbindungen enthaltend tocopherol sowie zumindest einen weiteren pharmazeutischen wirkstoff
ITTO20030140U1 (it) * 2003-09-16 2005-03-17 Interfila Srl Matita cosmetica
WO2005032544A1 (en) * 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of mitochondrial diseases
CA2564066A1 (en) * 2004-04-14 2005-11-03 Hawaii Biotech, Inc. Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
US20060058269A1 (en) * 2004-04-14 2006-03-16 Lockwood Samuel F Carotenoid analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of inflammation
JP2007533745A (ja) * 2004-04-20 2007-11-22 アールエヌディー・ファーマシューティカルズ 脂溶性のシリコン置換シクロオキシゲナーゼ−２選択的非ステロイド性抗炎症薬及び誘導体の医薬組成物及び使用方法
JP2007534702A (ja) * 2004-04-26 2007-11-29 バンダービルト・ユニバーシティ 胃腸毒性の低い治療薬としてのインドール酢酸、及びインデン酢酸誘導体
WO2006044738A2 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Maroon Biotech Corporation Methods and compositions for treatment of free radical injury
KR20070100269A (ko) * 2005-01-04 2007-10-10 노파르티스 아게 인간 ｆｐｐｓ의 ｘ-선 구조 및 ｆｐｐｓ 결합 화합물의선별을 위한 용도
US20070053984A1 (en) * 2005-03-03 2007-03-08 Monique Spann-Wade Topical gels compositions
JP2008266142A (ja) * 2005-08-10 2008-11-06 Mitsubishi Pharma Corp 角膜障害の予防及び／又は治療剤
DE102006016998A1 (de) * 2006-04-07 2007-10-11 Analyticon Discovery Gmbh Tetrahydronaphtol-Derivate und deren Verwendung
CN101528222A (zh) * 2006-06-19 2009-09-09 范德比尔特大学 用于诊断性和治疗性靶向cox-2的方法和组合物
US20080317684A1 (en) * 2006-09-06 2008-12-25 Isw Group, Inc. Topical Compositions
EP3078374B1 (de) 2011-10-17 2019-06-19 Vanderbilt University Indomethacin-analoga zur behandlung von kastrationsresistentem prostatakrebs
CN104592091B (zh) * 2015-01-27 2017-07-04 冉瑞琼 一种含吲哚乙酸核心结构的化合物及其应用
CN111269208A (zh) * 2020-04-09 2020-06-12 通化师范学院 一种Trolox醇酯类衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3103740A1 (de) * 1981-02-04 1982-08-19 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Chromanderivate
JPH0247470B2 (ja) * 1981-10-23 1990-10-19 Sawai Seiyaku Kk Indometashinjudotai
DE3407507A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue o-(2,6-dichloranilino)-phenylessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE3484473D1 (de) * 1984-12-06 1991-05-23 Kuraray Co Chroman-verbindungen und deren herstellung.
US4810716A (en) * 1986-04-11 1989-03-07 Warner-Lambert Company Diarylalkanoids having activity as lipoxygenase inhibitors
EP0279867A3 (de) * 1987-01-12 1988-10-05 EFEKA Friedrich & Kaufmann GmbH & Co KG Verwendung von Vitamin-E und Vitamin-E-Kombination mit nichtsteroidalen Antirheumatika und Schmerzmittel zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen
US5084575A (en) * 1987-07-31 1992-01-28 American Home Products Corporation Quinoline substituted naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents
JPS6440484A (en) * 1987-08-06 1989-02-10 Yoshitomi Pharmaceutical Benzopyranopyridineacetic acid ester compound
JP2855341B2 (ja) * 1988-06-10 1999-02-10 武田薬品工業株式会社 新規２―置換クマラン誘導体
US5032384A (en) * 1989-01-27 1991-07-16 Block Drug Company, Inc. Compositions and method for the treatment of disease
DE3904674A1 (de) * 1989-02-16 1990-08-23 Cassella Ag Verwendung einer wirkstoffkombination zur behandlung rheumatischer erkrankungen
CA2011899A1 (en) * 1989-03-13 1990-09-13 Masaaki Toda Benzopyran derivatives
US4988728A (en) * 1989-11-03 1991-01-29 Alcon Laboratories, Inc. Suprofen esters and amides as ophthalmic anti-inflammatory agents
DE69224861T2 (de) * 1991-07-30 1998-08-06 Korea Res Inst Chem Tech Neue Phenylacetamidderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4126662A1 (de) * 1991-08-13 1993-02-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxyphenyl-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
EP0640609A1 (de) * 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Kondensierte Phenolderivate mit Hemmwirkung auf TXA2 Synthetase und 5-Lipoxygenase, und zum Abfangen von Säuerstoffverbindungen
US5424321A (en) * 1993-12-08 1995-06-13 Alcon Laboratories, Inc. Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
WO1995029906A1 (fr) * 1994-04-28 1995-11-09 Meiji Milk Products Co., Ltd. Derive de benzofurane et son utilisation
US5607966A (en) * 1994-12-23 1997-03-04 Alcon Laboratories, Inc. Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
US5643943A (en) * 1994-12-23 1997-07-01 Alcon Laboratories, Inc. Systemic administration of esters and amides of antioxidants which may be used as antioxidant prodrug therapy for oxidative and inflammatory pathogenesis
DE19532714A1 (de) * 1995-09-05 1997-03-06 Bayer Ag Kombination von 5-Lipoxygenase- und Leukotriensynthese Inhibitoren mit Glucocorticosteroiden

Also Published As

Publication number Publication date
AU689024B2 (en) 1998-03-19
EP0799219B1 (de) 2003-05-07
HK1039617B (zh) 2005-09-02
FI119474B (fi) 2008-11-28
AU4687796A (en) 1996-07-19
US5643943A (en) 1997-07-01
CN1193996C (zh) 2005-03-23
EP0799219A2 (de) 1997-10-08
KR19980700975A (de) 1998-04-30
WO1996020187A2 (en) 1996-07-04
CL2010000383A1 (es) 2010-09-10
CN1318544A (zh) 2001-10-24
NO972879D0 (no) 1997-06-20
ATE239717T1 (de) 2003-05-15
NO972879L (no) 1997-08-25
DE69530702D1 (de) 2003-06-12
HK1039617A1 (en) 2002-05-03
CA2207574C (en) 2002-03-05
JPH10511663A (ja) 1998-11-10
WO1996020187A3 (en) 1996-12-12
ES2199262T3 (es) 2004-02-16
US5811438A (en) 1998-09-22
JP4021935B2 (ja) 2007-12-12
CA2207574A1 (en) 1996-07-04
CN1169805C (zh) 2004-10-06
FI972621A0 (fi) 1997-06-18
MX9704671A (es) 1997-09-30
CN1171107A (zh) 1998-01-21
FI972621A (fi) 1997-06-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69530702T2 (de) Ester und amide von nicht-steroidalen entzündungs-hemmenden carbonsäuren die als anti-oxidantien 5-lipoxygenase-hemmer und nicht-steroidale entzündungs-hemmende mittel verwendet werden können
US5607966A (en) Esters and amides of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids which may be used as anti-oxidants, 5-lipoxygenase inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory prodrugs
CA2153979C (en) Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents
EP1378247B1 (de) Wirkstoffe zur behandlung von sehfunktionsstörungen
US5998465A (en) Esters of non-steroidal anti-flammatory carboxylic acids
EP0476682B1 (de) Isoprenoide Phospholipase A2 Inhibitoren und sie enthaltende Zusammensetzungen
JPWO2004092179A1 (ja) スピロ誘導体、製造法および抗酸化薬
US5798356A (en) Angiostatic compounds
EP4262979A1 (de) Cannabinoidderivat als pharmazeutisch aktive verbindung und verfahren zur herstellung davon
JPH06234756A (ja) スカベンジャー活性を有し、かつ過酸化および炎症症状を伴う急性および慢性病状に有用なヒドロキシアミンｎ−アシル誘導体
US5925673A (en) Benzofurans and benzopyrans as cytoprotective agents
RU2002753C1 (ru) Фосфолипидные производные и композици , обладающа антиокислительной и ингибирующей активностью в отношении пероксидов липидов
US5719167A (en) Angiostatic compounds
KR100378481B1 (ko) 산화방지제,5-리폭시게나제억제제및비스테로이드성소염성물질로서사용될수있는비스테로이드성소염성카르복실산의에스테르및아미드
US7652155B2 (en) Diamine derivative, production process therefor and antioxidant
CARBOXYLIC Hellberg et ai.
EP0558569B1 (de) Sulfonamide enthaltende arzneimittel, neue sulfonamide und verfahren zu ihrer herstellung
EP1614688A1 (de) Phenylazolverbindung, produktionsverfahren und antioxidierendes arzneimittel
AU697050C (en) Compounds having both potent calcium antagonist and antioxidant activity and use thereof as cytoprotective agents

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition