ES2199262T3 - Esteres y amidas de acidos carboxilicos no esteroidales, anti-inflamatorios que pueden utilizarse como anti-oxidantes, inhibidores de 5-lipoxigenasa y productos anti-inflamatorios no esteroidales. - Google Patents
Esteres y amidas de acidos carboxilicos no esteroidales, anti-inflamatorios que pueden utilizarse como anti-oxidantes, inhibidores de 5-lipoxigenasa y productos anti-inflamatorios no esteroidales.Info
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Abstract
LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION TIENEN LA **FORMULA** A-X-(CH2)n-Y-(CH3)m-Z DONDE: A ES UN AGENTE ANTIINFLAMATORIO NO ESTEROIDEO (AINE); A-X ES UN ENLACE ESTER O AMIDA DERIVADO DEL GRUPO ACIDO CARBOXILICO DEL AINE, DONDE X ES O O NR; R ES H, ALQUILO C1 C6 O CICLOALQUILO C3-C6; Y, SI ESTA PRESENTE, ES O, NR, C(R)2, CH(OH) O S(O)n; N ES 2 A 4 Y M ES 1 A 4 CUANDO Y ES O, NR, O S(O)n; N ES 0 A 4 Y M ES 0 A 4 CUANDO Y ES C(R)2 O NO ESTA PRESENTE; N ES 1 A 4 Y M ES 0 A 4 CUANDO Y ES CH(OH); N'' ES 0 A 2; Y Z ES (A), (B), (C), (D) O (E) DONDE: R'' Y R3 SON H, C(O)R, C(O)N(R)2, PO3- O SO3-, R'''' ES H O ALQUILO C1-C6; Y R'' Y R3 JUNTOS PUEDEN FORMAR UN ANILLO CON LA ESTRUCTURA: (1) O (2); A CONDICION DE QUE CUANDO Z ES (E), X NO SEA O. LOS COMPUESTOS DE LA PRESENTE INVENCION INCLUYEN TAMBIEN SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS COMPUESTOS. SE DESCRIBEN METODOS PARA TRATAR PATOLOGIAS INFLAMATORIAS. EN PARTICULAR LOS METODOS UTILIZAN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN CIERTOS COMPUESTOS CON GRUPOS ANTIINFLAMATORIOS Y ANTIOXIDANTES UNIDOS COVALENTEMENTE MEDIANTE UN ENLACE AMIDA O ESTER. LOS COMPUESTOS SON UTILES EN LA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE PROCESOS INFLAMATORIOS MEDIANTE DIVERSOS MECANISMOS.
Description
Esteres y amidas de ácidos carboxílicos no
esteroidales, anti-inflamatorios que pueden
utilizarse como anti-oxidantes, inhibidores de
5-lipoxigenasa y productos
anti-inflamatorios no esteroidales.
La presente solicitud es una
continuación-en-parte de una
Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº Serie 08/362.718
presentada el 23 de Diciembre de 1994, y la Solicitud de Patente de
los Estados Unidos Nº de Serie 08/472.445, presentada el 7 de Junio
de 1995.
La presente invención se refiere a la provisión
de compuestos que tienen actividad
anti-inflamatoria y anti-oxidante
potente. La invención se refiere adicionalmente a composiciones que
contienen los compuestos de la presente invención para uso en
aplicaciones farmacéuticas. La presente invención se refiere
también a varios métodos para la utilización de los compuestos y
composiciones de la presente invención en aplicaciones
farmacéuticas que incluyen: 1) el tratamiento de desórdenes
inflamatorios incluyendo la inflamación ocular asociada con
enfermedad oftálmica y cirugía oftálmica; 2) la prevención de
turbidez corneal que sigue la cirugía ocular; 3) preservación del
tejido que incluye la preservación de la córnea durante los
procedimientos de transplante; y 4) como un adjunto a la terapia de
enfermedad del corazón.
La inflamación a partir de la tensión celular
puede provocar daño excesivo al tejido. Son conocidas numerosas
trayectorias bioquímicas que conducen a la inflamación. En general,
el sistema de la ciclooxigenasa produce prostaglandinas, mientras
que el sistema de la lipoxigenasa produce leucotrienos, ``HETEs'' y
``HPETEs''. Tales agentes han estado asociados con la inflamación.
Ver, generalmente, Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis
of Therapeutics, páginas 600-617, Pergman
Press, NY (1990). Las terapias diseñadas para inhibir la producción
de estos tipos de agentes son, por tanto, de gran interés.
Los agentes antiinflamatorios no esteroidales
(NSAIA) se han utilizado para el tratamiento de los desórdenes
inflamatorios. Las siguientes referencias pueden conducirnos a una
cuestión de fondo adicional relacionada con el este uso de los
NSAIAs:
Opthalmoscope, volumen 8, página 257
(1910);
Nature, volumen 231, página 232
(1971);
FASEB Journal, volumen 1, página 89
(1987); y
Inflammation and Mechanisms and Actions of
Traditional Drugs, Vol. I. Anti-inflammatory
and Anti-rheumatic drugs. Boca Raton, FL, CRC Press,
(1985).
No obstante, existen algunos problemas asociados
con el tratamiento con NSAIA incluyendo el suministro en el sitio
adecuado de la acción y los efectos secundarios (Goodman and
Gilman's T Pharmacological Basis of
Therapeutics, páginas 638-669, Pergman Press, NY, (1990)).
Therapeutics, páginas 638-669, Pergman Press, NY, (1990)).
Las moléculas de radicales libres juegan también
un papel importante en la inflamación. Estas fracciones químicas
inestables conducen a la oxidación del tejido, dando lugar a daños.
Tal tensión y daño oxidativo se ha descrito en Biochemical
Pharmacology, 32(14), 2283-2286 (1983) y
Free Radicals in Biology and Medicine, 4, 225-261
(1988). Los agentes que actúan como anti-oxidantes
pueden proteger contra daño oxidativo. Tal protección ha sido el
objeto de numerosas publicaciones científicas, incluyendo las
siguientes:
Archives of Pharmacology, volumen 325,
páginas 129-146 (1992);
Journal of Photochemistry and Photobiology,
volumen 8, páginas 211-224 (1991);
Free Radicals in Biology and Medicine,
volumen 11, páginas 215-232 (1991);
y
European Journal of Pharmacology, volumen
210, páginas 85-90 (1992).
La combinación de actividad
anti-oxidante con otras actividades
farmacológicamente significativas en una sola molécula se describe
en los documentos JP 010484 A2 y EP 387771 A2; y los compuestos con
ciclooxigenasa/5-Lipoxigenasa y actividad
antioxidante se describen en Drug Research, 39(II)
Número 10, páginas 1242-1250 (1989). No obstante,
estas referencias no describen los compuestos de la presente
invención.
La inflamación ocular es una condición que afecta
generalmente al paciente con acción de rascar, picor y/u ojos
rojos. La inflamación ocular puede iniciarse por varios males. Por
ejemplo, la inflamación ocular puede resultar de respuesta alérgica
a varios alergenos, trauma al ojo, ojos secos y complicaciones
quirúrgicas. Actualmente están en uso varias terapias
antiinflamatorias para el tratamiento de la inflamación ocular
incluyendo la administración tópica de diclofenac.
La cirugía ocular puede dar lugar a varias
complicaciones pos-quirúrgicas del ojo. Tales
complicaciones incluyen generalmente: 1) pérdida de la función
barrera sanguínea vascular; 2) edema del tejido que incluye
hinchazón conjuntiva, congestión conjuntiva y turbidez corneal; 3)
formación de cataratas; y 4) pérdida de la integridad de la membrana
incluyendo disminución en los niveles del ácido docosahexanenóico
en los fosfolípidos de la membrana.
Como se indica anteriormente, la cirugía de
vitrectomía puede inducir a una variedad de complicaciones
pos-quirúrgicas. Muchas de estas complicaciones son
potenciadas adicionalmente en los pacientes diabéticos que están
expuestos al riesgo de muchas patologías oculares. La cirugía de
segmento posterior debido a la severidad del procedimiento
quirúrgico puede provocar daño prolongado del tejido tanto en fases
agudas como crónicas del proceso de recuperación. La fase aguda del
periodo posquirúrgico se caracteriza tanto por la neovascularización
ocular como por el edema del tejido. Esto es provocado por la
interrupción de las funciones de barrera retinal sanguínea y acuosa
sanguínea que dan lugar a permeabilidad vascular mantenida
siguiendo el trauma quirúrgico. La presencia de factores de suero e
inflamatorios elevados induce a la proliferación de células durante
el proceso de curación normal de la herida. Los exámenes clínicos
de lámpara hendida en 24 horas han indicado deslumbramiento de la
cámara anterior extensiva e influjo celular, congestión conjuntiva e
hinchazón (con descarga), iritis, y turbidez corneal. Ver, por
ejemplo, Kreiger, A.E., Wound Complications In Pars
Plana Vitrectomy, Retina, volumen 13, Nº 4, páginas
335-344 (1993); Cherfan, G.M. y col., Nuclear
Sclerotic Cataract After Vitrectomy for Idiopathic Epiretinal
Membranes Causing macular Pucker, American Journal of
Ophthalmology, volumen 111, páginas 434-438
(1991); Thompson, J.T. y col., Progression of Nuclear Sclerosis
and Long-term Visual Results of Virectomy With
Transforming Growth Factor Beta-2 for macular
Holes, American Journal Of Ophthalmology, volumen 119,
páginas 48-54 (1995), y Dobbs, R.E., y col.,
Evaluatin Of Lens Changes In Idiopathic Epiretinal Membrane, volumen
5, Nos. 1 & 2, páginas 143-148 (1988).
La fase crónica del periodo posquirúrgico es
caracterizada por complicaciones más graves que pueden necesitar
cirugía adicional. Estas incluyen una incidencia de separación
retinal recurrente, proliferación epiretinal, glaucoma neovascular,
problemas corneales, hemorragia vítrea, proporción de edema macular
cistoide, y el caso de formación de cataratas en los seis meses
posteriores a la cirugía.
La frecuencia de estas complicaciones puede
reducirse facilitando la recuperación de fuga vascular y limitando
la duración de la respuesta proliferativa celular por la
introducción de compuestos terapéuticos en la solución de irrigación
durante el tiempo de cirugía.
El transplante de órganos o tejido requiera la
preservación del tejido desde el momento de la escisión desde el
donador hasta el momento del transplante en el recipiente. Durante
este tiempo, el tejido puede inflamarse e incluso morir. Los
métodos para preservar el tejido han incluido el uso de varias
condiciones de temperatura, el uso de sulfato de condroitina y el
uso de agentes antiinflamatorios (Lindstrom, R.L, y col.,
Corneal Preservation at 4ºC, with Chondroitin
Sulfate-Containing Medium, The Cornea:
Transactions of the World Congress on the Cornea III,
editado por H. Dwight Cavanagh, Raven Press, Ltd., Nueva York,
Capítulo 14, páginas 81-89, (1988), y Guo, A., y
col., Effects of anti-inflammatory and
immunosuppressive drugs on the heterolamellar corneal
transplantation in rabbits. Current Eye Research,
volumen 9, Nº 8, páginas 749-757 (1990)).
La oxidación de varias biomoléculas en la
vasculatura se ha implicado en numerosas patologías
cardiovasculares incluyen la ateroesclerosis, trombosis, infarto de
miocardio y fallo congestivo del corazón. En particular, varios
informes demuestran una correlación entre la oxidación de las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) y la progresión de lesiones
ateroscleróticas (New England Journal of Medicine), volumen
328(20), páginas 1444-1449 (1993)). Estas LDL
oxidadas se han caracterizado adicionalmente por varios eventos
patológicos que incluyen: 1) quimiotáxis, que aspira los monocitos
al tejido afectado; 2) diferenciación de monocitos en los
macrófagos; 3) absorción de LDL por macrófagos para formar células
de espuma; 4) proliferación de células de músculo liso; 5)
desarrollo de lesiones ateroscleróticas; 6) efectos citotóxicos
sobre células endoteliales así como aumentos en la vasoconstrición
arterial (JAMA, volumen 264 (3), páginas
3047-3052 (1990)).
Se ha explorado el uso de antioxidantes para
mejorar la enfermedad coronaria de corazón. Los estudios
epidemiológicos han estado en correlación con la entrada por medio
de la dieta de Vitamina E con riesgo reducido de enfermedad
coronaria del corazón (New England Journal of Medicine,
volumen 328(20), páginas 1444-1449 (1993); y
New England Journal of Medicine, volumen 328(20),
páginas 1450-156 (1993)).
\beta-caroteno, un antioxidante que se produce de
forma natural, ha sido seguidas en la clínica por indicaciones de
enfermedad cardiovascular (Guión Nº 1574:31(1990)).
Adicionalmente, el informe ha mostrado que el tratamiento de
animales hipercolesterolémicos con fármacos antioxidantes,
incluyendo el compuesto antioxidante fenólico, probucol, ha reducido
el desarrollo de la ateroesclerosis (Proceedings of the National
Academy of Science, U.S.A. volumen 84, páginas
7725-7729, (1989)).
Los radicales de oxígeno han estado implicados
también en la patogénesis de muchas otras condiciones
inflamatorias. Tales condiciones han incluido ataque, artritis
reumatoide, retinopatía y lesión de hígado endotóxica. Se cree que
los antioxidantes serían útiles en el tratamiento de tales
condicines (Methods of Enzymology, volumen 186, páginas
1-85 (1990)).
\newpage
La terapia anti-inflamatoria se
ha sugerido como un adyuvante al tratamiento de varias indicaciones
cardiovasculares. Estos agentes contribuyen en la prevención de
oclusiones trombóticas y ateroscleróticas y restenosis de la
vasculatura por la inhibición de las plaquetas y la agregación de
leucocitos.
Como tal, la aspirina ha sido prescrita de forma
extensa para indicaciones antiinflamatorias y analgésicas, así como
para pacientes con agina inestable. El ibuprofeno y el naproxeno
han sido prescritos para el tratamiento de artritis reumatoide y
dolor moderado. No obstante, existen algunos problemas asociados
con el tratamiento de NSAIA que incluye el suministro en el sitio
adecuado de la acción y efectos secundarios (Goodman and
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, páginas
638-669, Pergman Press, NY (1990)).
La presente invención se refiere a la provisión
de nuevos compuestos que tienen tanto una actividad
antiinfalmatoria potente como una actividad antioxidante potente en
una sola molécula. El uso de una sola entidad química con actividad
antiinflamatoria potente y antioxidante potente proprocina
protección incrementada con respecto al uso de un compuesto con
actividad singular. El uso de un agente individual que tiene ambas
actividades sobre una combinación de dos agentes diferentes
proporciona el suministro uniforme de una molécula activa,
simplificando por tanto las cuestiones de metabolismo de fármacos,
toxicidad y suministro.
La presente invención proporciona métodos para el
uso de nuevos compuestos que tienen actividad antiinflamatoria y
antioxidante potente para eltratamiento de las condiciones
inflamatorias tales como edema del tejido, permeabilidad vascular,
picor, rascadura o irritación oftálmicas, y enfermedades
vasculares. Las eficaciones terapéuticas dobles pueden actuar en un
aditivo o forma sinergística para reducir los daños celulares.
Adicionalmente, los compuestos de la presente invención muestran
también otra actividad antiinflamatoria no presente en los agentes
individuales.
Los compuestos de la presente invención son
útiles como agentes citoprotectores debido a su actividad
antioxidante. Estos compuestos incluyen tanto una fracción de agente
antiinflamatorio no esteroidal (NSAIA) como una fracción
antioxidante. Con el fin de proporcionar la terapia efectiva para
los desórdenes inflamatorios, la presente invención toma la ventaja
de estas eficacias individuales. Adicionalmente, la presente
invención se mejora estas eficacias individuales proporcionando
mayor suministro de fármaco a los tejidos objetivos por medio de la
administración de un solo fármaco que tiene múltiples acciones
terapéuticas. La presente invención proporciona también compuestos
que se asocian con loas membranas lípidas, proporcionando por tanto
protección antioxidante biodisponible dentro de las moléculas de
lípidos susceptibles a oxidación. Finalmente, los compuestos de la
presente invención muestran propiedades terapéuticas que no están
presentes en las fracciones individuales de los compuestos. Estas y
otras ventajas de la presente invención serán evidentes para los
técnicos en la materia basadas en la siguiente descripción.
El componente NSAIA de los compuestos proporciona
actividad antiinflamatoria cuando está liberado del compuesto
madre. El uso de estos NSAIAs proporcionará la inhibición de la
ciclooxigenasa, una enzima importante implicada en la trayectoria de
inflamación/prostaglandina. Los compuestos incluyen también un
componente antioxidante. Como tensión oxidativa se ha implicado en
respuestas inflamatorias, la presencia de un antioxidante ayudará
adicionalmente a tratar el tejido objetivo
Los compuestos de la presente invención muestran
también propiedades intrínsecas presentes solamente en la molécula
combinada, no en los compuestos individuales. Una propiedad de este
tipo es la eficacia de inhibición contra la
5-lipoxigenasa, una enzima conocida por estar
implicada en la inflamación.
Otra ventaja de la presente invención es que la
fracción antiinflamatoria y la fracción antioxidante están unidas a
través de un enlace amida o éster. Puesto que la fracción de ácido
carboxílico de la NSAIA se ha convertido en una amida o éster, la
molécula resultante es cargada de forma neutral, incrementando por
tanto la lipofilicidad, y el suministro de fármaco. Estos compuestos
se asocian también con membranas de lípidos, proporcionando así la
protección antioxidante residente de estas biomoléculas oxidables.
Adicionalmente, los pro-fármacos de amida o éster,
pueden proporcionar actividad antiinflamatoria dirigida al sitio,
puesto que las amidasas y esterasas, componentes de la respuesta
antiinflamatoria, catalizarán la hidrólisis de la amida o éster y
liberarán el agente anti-inflamatorio no esteroidal
y el antioxidante.
Los compuestos de la presente invención son
capaces de proteger contra daño celular por una amplia gama de
males. Puesto que los compuestos proporcionan esta protección por la
reducción del radicales libres o daño oxidativo, la reducción de la
inflamación mediada con enzimas, y la mejora en el suministro en el
sitio, esta terapia representa un método de dos puntas mejorado para
el tratamiento de las patologías inflamatorias.
Los compuestos de la presente invención son de la
fórmula (I):
A-X-(CH_{2})_{n}-Y-(CH_{2})_{m}-Z(I)
\newpage
donde:
A es un agente antiinflamatorio no esteroidal
(NSAIA);
A-X es un enlace éster o amida
derivado de la fracción de ácido carboxílico del NSAIA, donde X es
O o NR;
R es H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo de
C_{3}-C_{6};
Y, si está presente, es O, NR,
C(R)_{2}, CH(OH) o
S(O)_{n'};
n es 2 a 4, y m es 1 a 4, cuando Y es O, NR, o
S(O)_{n'};
n es 0 a 4, y m es 0 a 4, cuando Y es
C(R)_{2} o no está presente;
n es 1 a 4, y m es 0 a 4, cuando Y es
CH(OH);
n' es 0 a 2; y
Z es;
donde:
R' es H, C(O)R,
C(O)N(R)_{2}, PO_{3}^{-}, o
SO_{3}^{-};
R'' es H o alquilo de
C_{1}-C_{6}.
Los compuestos de la presente invención incluyen
también sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de
fórmula (I).
Los compuestos de la presente invención contienen
agente antiinflamatorio no esteroidal, "A", que tiene una
fracción carboxílica. Se ha identificado varios clases de elementos
químicos de agentes antiinflamatorios no esteroidales. El siguiente
texto, cuyos contenidos se incorporan aquí por referencia en la
presente memoria descriptiva, pueden hacer referencia a las varias
clases de productos químicos de NSAIA: CRC Handbook of Eicosanoids:
Prostaglandins, and Related Lipids, Volumen II, Drugs Acting Via
the Eicosanoids; páginas 59-133, CRC Press, Boca
Raton, FL (1989). El NSAIA puede seleccionarse, por tanto, a partir
de una variedad de clases de productos químicos que incluyen, pero
no se limitan a, ácidos fenámicos, tales como ácido flufenámico,
ácido niflúmico y ácido mefenámico; indoles, tales como
indometacina, sulindac y tometina; ácidos fenilalcanóicos, tales
como suprofeno, ketorolac, flurbiprofeno e ibuprofeno; y ácidos
fenilacéticos, tales como diclofenac. Ejemplos adicionales de
NSAIAs se indican a continuación:
Loxoprofen | Ácido tolfenámico | Indoprofeno |
Pirprofen | Clidanac | Fenoprofeno |
Naproxen | Fenclorac | Meclofenamato |
Benoxaprofeno | Carpofeno | Isofezolac |
Aceloferac | Fenbufeno | Ácido etodólico |
Ácido fleclózico | Amfenac | Ácido efenámico |
Bromfenac | Cetoprofeno | Fenclofenac |
Alcofenac | Orpanoxina | Zomopirac |
Diflunisal | Pranoprofeno | Zaltoprofeno |
Los compuestos preferidos son aquellos donde
"A" es seleccionada de los derivados de éster o amida de
naproxeno, flurbiprofeno o diclofenac. Los compuestos más preferidos
son aquellos donde "A" es seleccionada de los derivados de
éster o amida de naproxeno o flurbiprofeno.
Con respecto a los otros substituyentes de los
compuestos de fórmula (I), los compuestos preferidos son aquellos
donde:
X es O o NR;
R es H o alquilo de
C_{1}-C_{3};
Y es CH(OH), y m es 0 a 2, y n es 1 ó 2, o
Y no está presente; y m es 1 ó 2 y n es 0 a 4;
Z es a o b;
R' es H o C(O)CH_{3}; y
R'' es CH_{3};
Los compuestos más preferidos son aquellos
donde:
X es O o NR;
R es H;
Y es CH(OH) o no está presente;
m es 0 ó 1;
n es 1;
Z es a o b;
R' es H; y
R'' es CH_{3}.
Los siguientes compuestos son particularmente
preferidos:
2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)metil
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
(``Compuesto B'').
(``Compuesto B'').
N-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)metil
2-(6-metoxi-2-naftil)propionamida
(``Compuesto C'');
(``Compuesto C'');
2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)etil
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
(``Compuesto D'').
(``Compuesto D'').
2-(5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-benzo
[1,2-b]furan-2-il)metil
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
(``Compuesto E'');
2-(5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-benzo[1m,2-b]furan-2-il)etil
2-(6-metoxi-2-naftil)propionato
(``Compuesto F''); y
2-(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)etil
2-(3-fluoro-4-fenil-fenil)propionato
(``Compuesto G'').
(``Compuesto G'').
Los compuestos de la presente invención pueden
estar preparados por los métodos ilustrados en el siguiente Esquema
1:
\newpage
Esquema
1
La conversión del ácido carboxílico que contiene
agentes antiinflamatorios no esteroidales (II) en ésteres o amidas
(I) puede llevarse a cabo por los siguientes métodos:
(i) Como se ilustra en la ecuación 1 anterior,
los ácidos carboxílicos (II) pueden reaccionar con la amina
adecuada o el derivado de alcohol (III) en la presencia de un
reactivo copulador, tal como diclohexilcarbodiimida o
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil
carbodiimida HCl, y 4-dimetilamina piridina o
1-hidroxibenzotriazol, en un disolvente orgánico
inerte, tal como acetonitrilo o tetrahidrofurano y a una temperatura
de 0ºC a 50ºC.
(ii) Como se ilustra en la ecuación 2 anterior,
los ácidos carboxílicos (II) pueden convertirse en cloruros de
ácidos (IV) que reaccionan con un reactivo tal como cloruro de
tionilo o cloruro de oxalilo en la presencia de un sólido inserte o
neat, a una temperatura de 0ºC a 80ºC. El cloruro de ácido
resultante (IV) puede reaccionar con la amina o alcohol deseada
(III) en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano en la
presencia de piridina o una amina terciaria, tal como
trietilamina.
(iii) Como se ilustra en la ecuación 3 anterior,
los ésteres (I) pueden formarse haciendo reaccionar aniones
carboxilato (V) formados haciendo reaccionar el ácido carboxílico
(II) con una base tal como hidruro de sodio, con un haluro (yoduro,
bromuro, cloruro) o sulfonato (mesilato, tosilato) (VI) en un
disolvente tal como acetonitrilo o dimetilformamido, a una
temperatura de 0ºC a 100ºC.
(iv) Como se ilustra en la ecuación 4 anterior,
las amidas (I) pueden prepararse haciendo reaccionar aniones
carboxilato (V), formados haciendo reaccionar el ácido carboxílico
(II) con una base tal como hidruro de sodio con etil bromoacetato.
El éster resultante (VII) reacciona con la amina deseda (VIII),
neat o en un disolvente inerte, tal como acetonitrilo o dimetil
formamida, a una temperatura de 0ºC a 100ºC.
Los compuestos intermedios (X) del Esquema 2
siguiente, que puede utilizarse como los compuestos (III) y (VIII),
fueron preparados utilizando los métodos generales descritos en
Journal of Organic Chemistry, volumen 54, páginas
3282-3292 (1989). El nitrilo (IX) puede reducirse
utilizando un reactivo tal como hidruro de litio aluminio para
proporcionar la amina (X) que puede aislarse como a sal
clorhídrica.
El uso de ciertos grupos de protección y etapas
de desprotección puede ser necesario como se apreciará por los
técnicos en la materia.
\newpage
Esquema
2
Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir
como mezclas de estereoisómeros. La preparación de los
estereoisómeros individuales puede realizarse preparando y
resolviendo los ácidos (II) por los métodos conocidos, y utilizando
después, un solo estereoisómero como material de partida. Los
compuestos (III), (VI) y (VIII) pueden prepararse como
estereoisómeros de los compuestos de fórmula
(XI_{a-c}) mostrada en la Tabla 1 siguiente
utilizando los métodos conocidos:
donde:
- W es (CH_{2})_{p}-Q;
- P es 0-1;
- Q es CH_{2} OH o CO_{2}H;
- R' es H, C(O)R, C(O)NR_{2}, PO^{-}_{3}, o SO^{-}_{3}; y
- R'' es H ó alquilo de C_{1}-C_{6}.
Los alcoholes (XI_{a-c}) pueden
resolverse formando ésteres con ácidos carboxílicos ópticamente
activos, separando los diasterómeros, e hidrolizando después los
diasterómeros resueltos. Los ácidos carboxílicos correspondientes
(XI_{a-c}) pueden resolverse formando un éster con
un alcohol ópticamente activo, separando los diasterómeros, e
hidrolizando después los diastereómeros resueltos. O, los ácidos
carboxílicos (XI_{a-c}) pueden resolverse formando
una sal amina con una amina ópticamente activa. La separación por
la recristalización y la neutralización de la sal de ácido
carboxílico resuelta puede utilizarse para proporcionar el ácido
carboxílico resuelto. La resolución de los ésteres y amidas (I)
puede realizarse también utilizando técnicas cromatográficas
conocidas por aquellos técnicos en la materia.
Las aminas de la fórmula (I), donde Y es NR,
pueden convertirse en sales amina por la reacción de la amina con
ácidos de suficiente resistencia par producir una sal orgánica o
inorgánica. Los aniones farmacéuticamente aceptables incluyen:
acetato, bromuro, cloruro, citrato, maletato, fumarato, mesilato,
fosfato, sulfato y tartrato.
Los métodos de sintetización de los compuestos de
la fórmula (I) se ilustran adicionalmente por los siguientes
ejemplos:
Se agitó a temperatura ambiente una solución de
ácido 6-hidroxi-2,5,7,
8-tetrametil-2H-1-benzo[1,2-b]piran-2-il)metanol
(2,00 g, 8,46 mmol)
6-metoxi-a-metil
naftalenoacético (2,14 g, 9,31 mmoles), dimetilaminopiridina
(Aldrich, 1,24 g, 10,00 mmoles) y 1-(3-dimetilamino
propil)-3-etil-carbodiimida
clorhidrato (1,71 g, 8,89 mmoles), en tetrahidrofuran (40 mL), bajo
nitrógeno durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó
entonces con acetato de etilo (200 mL), se lavó con 0,5 N de
clorhidrato (2x 250 mL), seguido por agua, (2x 250 mL) y después se
secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío . La
cromatrografía instantánea del residuo (gel de sílice,
100-50: 0-50, v:v, hexanos: acetato
de etilo) y la concentración de las fracciones adecuadas
proporcionaron un aceite. La cristalización del acetato de
etilo-hexanos dio 2,21 g (58,3% de rendimiento) de
un sólido blanco impuro. El sólido fue entonces cromatografiado, y
fueron recogidas y concentradas las fracciones adecuadas. El sólido
que se formó fue recristalizado a partir de una mezcla de acetato
de etilo y hexanos para ofrecer 0,80 g (21,1% de rendimiento) de un
líquido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d: 1,15 (s, 3H),
1,57-1,61 (d, 3H), 1,62-1,88 (m,
2H), 1,98-2,11 (m, 9H), 2,40-2,59
(m, 2H), 3,82-3,92 (m, 1H), 3,91 (s, 3H),
4,01-4,22 (m, H), 7,09-7,16 (m, 2H),
7,34-7,41 (m, 1H), 7,55-7,68 (m,
2H).
Análisis Elemental: Calculado para
C_{28}H_{32}O_{5}.
Calculado: C, 74,98; H, 7,19.
Encontrado: C, 75,15, H, 7,08.
Punto de fundición:
103-105ºC.
Se sintetizó en primer lugar el intermediario,
(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil
-3,4-dihidro-2H-1-benzo[1,2-b]piran-2-il)metilamina:
A una solución 1 molar (M) etereal de hidruro de
litio aluminio (Aldrich, 32,4 mL, 32,43 mmoles) se añadió
lentamente durante un periodo de 5 minutos a una solución de
agitación (4-6ºC) de
(2-ciano-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-1-benzo[1,2-b]pirano
en tetrahidrofuran (50 mL). Después de 2 horas, la mezcla de
reacción fue enfriada por la adición secuencial lenta de 10% de
tetrahidrofuran acuoso (30 L), 15% de hidróxido de sodio (10 mL) y
después agua (20 mL), mientras se agitaba. La suspensión resultante
fue filtrada a través de celita, y la almohadilla de celita fue
lavada con éter etílico (400 mL). La capa orgánica fue separada,
secada (Na_{2}SO_{4}), y concentrada al vacío, dando lugar a un
residuo. Una solución etereal 1 M de clorhidrato fue añadida
entonces a una solución del residuo en éter etílico (100 mL), se
formó un sólido, y el sólido fue recogido entonces por filtración y
se lavó con éter etílico para dar 2,31 g (65,4% de rendimiento) de
un sólido blanco. El producto fue utilizado crudo en la siguiente
reacción.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}/TMS):
1,15 (s, 3H), 1,75 (t, 2H), 1,99 (s, 6H), 2,01 (s, 3H), 2,54 (t,
2H), 2,98 (s, 2H).
MS (CI): 236 (m+1).
La sal de clorhidrato de
(6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-1
-benzo[1,2-b]piran-2-il)metilamina
(0,30 g, 1,10 mmoles) y ácido
6-metoxi-a-metil
Naftalenoacético (Aldrich, 0,28 g, 1,21 mmoles) fueron agitados en
la presencia de dimetilaminopiridina (Aldrich, 0,26 g, 2,20 mmoles)
y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
clorhidrato (Janssen Chimica-Spectrum, 0,21 g, 1,10
mmoles), en tetrahidrofuran (4,0 mL) bajo una atmósfera de
nitrógeno. Después de la agitación, 17 horas a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo (70
mL), se lavó con agua (2x 15 mL), seguido por salmuera (15 mL) y
después se secó (sulfato de sodio). La mezcla fue concentrada en
vacuo y el reiduo se sometió a cromatografía instantánea (gel de
sílice, 100-50:0-50, v:v, hexanos:
acetato de etilo). Las fracciones adecuadas fueron concentradas a
vacío y la suspensión de espuma resultante fue entonces lavada
en hexanos para dar 0,28 g (58,3% de rendimiento) de
N-[(5-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il)metil]-2
-(6-metoxi-2-naftil)
propionamida como un sólido amorfo blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1,03 -1,08 (d, 3H),
1,57 - 1,64 (m, 6H), 1,70 (t, 2H), 2,04-2,05 (m,
6H), 2,48-2,51 (m, 2H), 3,16-3,58
(m, 2H), 3,74 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,91 (br s, 1H), 5,751 (t,
1H), 7,01-7,19 (m, 2H), 7,29-7,40
(t, 1H), 7,52-7,81 (m, 3H).
\newpage
Análisis Elemental: Calculado para
C_{28}H_{33}NO_{4}.
Calculado: C, 75,14; H, 7,43; N, 3,13.
Encontrado: C, 75,04, H, 7,50; N, 2,97.
Punto de fundición: 67-70ºC.
Se añadió gota a gota una solución de
1,3-diciclohexilcarbodiimida (Aldrich, 0,89 g, 4,31
mmoles) en acetonitrilo (25 mL) a una suspensión en agitación de
ácido (+)-6-metoxi-a
-metil-2-naftalenoacético (Aldrich,
0,90 g, 3,91 mmoles),
2-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-
benzo[1,2-b]piran-2-il)etanol
(0,98 g, 3,91 mmoles, USP 5.266.709 columna 45), y
1-hidroxibenzotriazol hidrato (Aldrich, 0,59 g,
4,31 mmoles), en acetonitrilo (50 mL). Después de la agitación
durante 18 horas, la mezcla de reacción se concentró a
vacío. El residuo se dividió entre agua (30 mL) y cloruro de
metileno (30 mL). Las capas fueron separadas, y la capa acuosa fue
extraída con cloruro de metileno (2 x 20 mL). Los extractos
orgánicos combinados fueron lavados con agua (20 mL), después se
secaron (sulfato de magnesio) y se concentraron a vacío. La
cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:8, v:v acetato de
etilo:hexanos) del residuo proporcionó un sólido blanco después de
la concentración de las fracciones adecuadas. El sólido blanco fue
recristalizado a partir de una mezcla para dar 0,60 g (33,1%
rendimiento) de 2-(6-hidroxi
-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2-il)etil
(2-(6-metoxi-2 -naftil) propionato,
una mezcla de diastereómeros como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d 1,1 (d, 3H),
1,6-1,5 (m, 3H), 1,6 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,0 (s,
6H), 2,1 (s, 3H), 2,4 (t, 2H), 3,8 (q, 2H), 3,9 (s, 3H), 4,2 (s,
1H), 4,1-4,4 (m, 2H), 7,1-7,7 (m,
6H).
Análisis Elemental: Calculado para
C_{29}H_{34}O_{5}.
Calculado: C, 75,30; H, 7,41.
Encontrado: C, 75,24, H, 7,46.
Punto de fundición:
99,5-101,5ºC
Se agitó una solución de
(5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidrobenzo
[1,2-b]furan-2-il)-metanol
(0,78 g, 3,50 mmoles) y ácido
6-metoxi-a-metil
naftalenoacético (Aldrich, 0,89 g, 3,86 mmoles) en la presencia de
dimetilaminopiridina (0,43 g, 3,51 mmoles) y 1-(3-
dimetilaminopropil)-3-etil
carbodiimida clorhidrato (0,67 g, 3,51 mmoles), en tetrahidrofurano
(15 mL). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante 24 horas, diluida con agua (100 mL) y
después se lavó con acetato de etilo (5 x 65 mL). Los extractos
orgánicos fueron combinados, y después se secaron (sulfato de
sodio) y se concentraron a vacío. El residuo fue sometido a
cromatografía instantánea (gel de síilce, 100-50:
0-50, v:v; hexanos: acetato de etilo) y las
fracciones adecuadas fueron combinadas para dar 0,68 g (44,7% de
rendimiento) de un residuo de espuma . La cristalización del cloruro
de metileno:hexanos dio 0,24 g (15,8 % de rendimiento) de un sólido
amarillo claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}):
1,33-1,35 (d, 3H), 1,51-1,55 (d,
3H), 1,92-1,94 (s, 3H), 2,00-2,03
(d, 3H), 2,09-2,11 (d, 3H),
2,56-2,57 (d, 1H), 2,58-2,91 (d,
1H), 3,76-3,89 (m, 1H), 3,920 (s, 3H),
4,04-4,22 (m, 3H), 7,09-7,17 (m,
2H), 7,26-7,34 (m, 1H), 7,58-7,79
(m, 2H).
Análisis Elemental: Calculado para
C_{27}H_{30}O_{5}.
Calculado: C, 74,63; H, 6,96.
Encontrado: C, 74,42, H, 6,94.
Punto de fundición:
185,5-187ºC.
\newpage
Se agitó una solución de
2-(5-hidroxi-2,4,6,7-tetrametil-2,3-dihidro-benzo
[1,2-b]furan-2.il)etanol
(1,30 g g, 5,51 mmol) y ácido
6-metoxi-a-metil
naftalenoacético (Aldrich, 1,39 g, 6,06 mmoles) en la presencia de
dimetilaminopiridina (0,67 g, 5,51 mmoles) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
clorhidrato (1,06 g , 5,51 mmoles), en tetrahidrofurano (25 mL). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno
durante 24 horas, diluido con acetato de etilo (150 mL), se lavó
con agua (2x 40 mL) y después salmuera (30 mL). El extracto
orgánico se secó (sulfato de sodio) y se concentró a vacío. El
residuo fue sometido a cromatografía instantánea (gel de sílice,
100 - 50: 0-50, v:v, hexanos: acetato de etilo), y
las fracciones adecuadas fueron combinadas para ofrecer 1,84 g
(74,5% de rendimiento) de un residuo de espuma. La cristalización y
recristalización fraccional del cloruro de
metileno-hexanos dio 0,40 g (13,0% de rendimiento)
de sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): 1,34 (s, 3H),
1,54-1,57 (d, 3), 1,99 (t, 2H), 2,01 (s, 3H), 2,05
(s, 3H), 2,10 (s, 3), 2,73-2,81 (d, 1),
2,90-2,97 (d, 1), 3,77-3,89 (q,1H),
3,91 (s, 3H), 4,102 (s, 1H), 4,165-4,29 (m, 2H),
7,10-7,16 (m, 2H), 7,35-7,40 (m,
1H), 7,64-7,70 (m, 2H).
Análisis Elemental: Calculado para
C_{28}H_{32}S_{5}, 0,1 mol CH_{2}Cl_{2}.
Calculado: C, 73,84; H, 71,0.
Encontrado: C, 73,85, 73,83; H, 7,12.
Punto de Fundición:
129,5-131ºC
Se sintetizó en primer lugar el intermedario,
2-(6-benziloxi-2,5,7,
8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran-2il)etil
2-(3-fluoro-4-fenil
-fenil) propionato:
Se agitó a temperatura ambiente una solución de
flubiprofen (Sigma, 2,0 g, 8,2 mmol),
2-(6-benciloxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,2-b]piran
-2-il)etanol (2,4 g, 8,2 mmol)
1-hidroxibenzotriazol hidrato (Aldrich, 2,4 g, 13,9
mmoles) y
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida
clorhidrato (Aldrich, 2,8 g, 12,3 mmol) en acetonitrilo (40 ml), .
Después de 72 horas, la mezcla de reacción fue concentrada a
vacío, y el residuo se dividió entre agua y cloruro de
metileno. Se formó un sólido que fue retirado por filtración y se
descartó. Las capas fueron separadas y la capa acuosa fue extraída
con cloruro de metileno ( 2 x 25 ml). Los extractos orgánicos
combinados fueron entonces secados (sulfato de magnesio) y
concentrados a vacío. El residuo fue cromatografiado (gel de
sílice, 2:8, v:v, acetato de etilo: hexano). Concentración de las
fracciones adecuadas proporcionaron 3,0 g (64% de rendimiento,
mezcla de estereoisómeros) del producto como un aceite claro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d: 1,23-.1,27 (m, 3H),
1,53-1,57 (m, 3H), 1,75 (m, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,08
(s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,55 (t, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,3
(m, 1H), 4,65 (s, 2H), 7,1-7,7 (m, 13H).
Se trató una solución de
2-(6-benciloxi-2,5,7,8-tetrametil-3,4-dihidro-2H-benzo
[1,2-b]
piran-2-il)etil
2-(3-fluoro-4-fenil-fenil)propionato
en acetato de etilo con 10% de paladio sobre carbón vegetal
(Aldrich 0,5 g). La mezcla resultante fue hidrogenada sobre un
Aparato Parr [presión inicial 60 libras/pulgadas^{2} (psi)].
Después de 18 horas, la mezcla de reacción fue filtrada, y la
solución resultante se concentró a vacío. El residuo fue sometido a
cromatografía instantánea (gel de sílice, 2:8, v:v, acetato de
etilo: hexano). La concentración de la fracciones adecuadas
proporcionaron un aceite claro. El hexano fue añadido al aceite y
después del reposo se formó un sólido blanco. Se recogió el sólido
blanco por filtración para proporcionar 0,91 g (36% de rendimiento)
de
2-6-hidroxi-5,7,8-tetrametil-4-hidro-H-enzo[1,2-b]piranil)etil
2-(3-fluoro-4-fenil-fenil)propionato
como una mezcla de estereoisómeros.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) d:
1,22-1,23 (m, 3H), 1,51-1,55 (m,
3H), 1,65-1,8 (m, 2H), 1,85-2,00
(m, 2H), 2,08 (s, 6H), 2,14 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 3,75 (q, 1H),
4,1-4,5 (m, 2H), 7,10-7,65 (m,
8H).
Análisis Elemental: Calculado para
C_{30}H_{33}FO_{4}.
Calculado: C, 75,60; H, 6,98.
Encontrado: C, 75,69, H, 7,01.
Punto de fundición: 85-87ºC.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (I) pueden estar
contenidos en varios tipos de composiciones farmacéuticas de
acuerdo con las técnicas de formulación conocidas por los técnicos
en la materia. Por ejemplo, los compuestos pueden estar incluidos en
pastillas, cápsulas, soluciones, cremas, suspensiones y otras
formas de dosis adaptadas para la administración oral; soluciones y
suspensiones adaptadas para el uso tópico o parenteral; y
supositorios para uso rectal.
La presente invención se refiere particularmente
a la provisión de composiciones adaptadas para el tratamiento de
condiciones inflamatorias. Las composiciones de la presente
invención incluirán uno o más compuestos de la fórmula (I) y un
vehículo aceptable farmacéuticamente por dicho(s)
compuesto(s). Pueden utilizarse varios tipos de vehículos.
Las suspensiones pueden ser preferidas para compuestos de la
fórmula (I) que son relativamente insolubles en agua.
Un sistema tampón adecuado (por ejemplo, fosfato
de sodio, acetato de sodio o borato de sodio) puede añadirse para
prevenir la desviación del pH bajo condiciones de
almacenamiento.
Algunos de los compuestos de la fórmula (I)
pueden tener limitada la solubilidad en agua y, por tanto, pueden
requerir una gente tensioactivo u otro codisolvente adecuado en la
composición. Tales codisolventes incluyen: aceites de castor
polietoxilados, Polysorbate 20, 60, y 80; Pluronic®
F-68, F-84 y P-103
(BASF Corp., Parsippany NJ, USA); ciclodextrina, u otros agentes
conocidos por los técnicos en la materia. Tales codisolventes son
empleados típicamente a un nivel de 0,01 a 2% en peso.
Las composiciones farmacéuticas que contienen uno
o más compuestos de fórmula (I) pueden utilizarse para tratar
pacientes que sufren de o son propensos a varios tipos de daños
celulares. En particular, estas composiciones pueden utilizarse para
la inflamación donde las prostaglandinas, leucotrienos y citoquinas
son conocidos por formar parte. Las concentraciones de los
compuestos en las composiciones dependerán de varios factores,
incluyendo la naturaleza de la condición que debe tratarse con las
composiciones. No obstante, las composiciones pueden contener uno o
más compuestos de la presente invención en una concentración de
aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5% en peso, para
administración tópica.
La ruta de administración (por ejemplo, tópica,
parenteral u oral) y el régimen de dosis se determinará por los
técnicos en la materia, basados en los factores tales como la
naturaleza exacta de la condición que debe tratarse, la severidad de
la condición, la edad y la condición física general del paciente,
etc.
Como se indica anteriormente, los compuestos de
la fórmula (I) pueden utilizarse para tratar la inflamación ocular
en el nivel celular y representa un aspecto particularmente
importante de la invención. Los compuestos son también útiles en el
tratamiento de la complicación pos-quirúrgica que
resulta de la cirugía ocular. El tratamiento de la pre- o
pos-cirugía del paciente con compuestos de la
fórmula (I) puede aliviar tales condiciones como edema de tejido,
neovascularización, hinchazón conjuntiva y congestión, turbidez
corneal y formación de cataratas.
Como se indica anteriormente, el compuesto de
fórmula (I) puede utilizarse también para preservar órganos o
tejido durante el periodo intermedio entre excisión y transplante.
El compuesto es particularmente útil en preservar las córneas para
el transplante.
Como se indica anteriormente, los compuestos de
fórmula (I) pueden utilizarse también para prevenir o reducir el
daño a tejidos vasculares en el nivel celular. Como se utiliza
aquí, las ``patologías inflamatorias vasculares'' hace referencia a
la inflamación de la vasculatura que resulta de la tensión mediada
por oxidación o la tensión mediada por otros agentes bioquímicos,
tales como productos inflamatorios de ciclooxigenasa o de
lipoxigenasa. Las patologías inflamatorias vasculares que pueden
tratarse incluyen, pero no están limitadas a la aterosclerosis,
trombosis, hipercolestereolemia, enfermedad congestiva del corazón,
ataque y angina inestable. Los compuestos pueden utilizarse también
como un adjunto a cirugía cardiaca o cerebral. Los compuestos
pueden utilizarse para el tratamiento agudo de condiciones
temporales o puede administrarse crónicamente, especialmente en el
caso de enfermedad degenerativa. Los compuestos pueden utilizarse
también de forma profiláctica para el tratamiento de pacientes con
enfermedades de corazón de alto riesgo.
Los compuestos y composiciones de la presente
invención se utilizarán en la cantidad terapéuticamente efectiva.
Como se utiliza aquí, la ``cantidad terapéuticamente efectiva'' es
la cantidad requerida para prevenir, reducir o mejorar la
inflamación celular. Las dosis utilizadas para algunos de los fines
descritos anteriormente oscilará generalmente desde aproximadamente
0,01 a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso
corporal (mg/kg). Cuando se administra de forma tópica, se
dosificará de una a cuatro veces al día.
Los compuestos de la presente invención se
ilustran adicionalmente por los siguientes ejemplos de actividad
biológica in vitro e in vivo.
Se presenta a continuación en la Tabla 2, la
actividad antioxidante de los compuestos representativos de la
presente invención, como se compara con la Vitamina E. La actividad
antioxidante se midió utilizando un ensayo de oxidación de
fosfolípido. Se formaron los liposomas a partir de
dilinoleoliglicerolfosfatildilcolina, y el compuesto de ensayo. Se
indujo a daño radical libre por la exposición a Fe^{+3}/EDTA (167
micromolecular [\muM] y ascorbato (167 \muM). La oxidación
terminó una hora después por congelación en nitrógeno líquido. Las
muestras liofilizadas fueron disueltas entonces en metanol o agua.
Se midió la oxidación por formación de dieno conjugado, supervisado
utilizando espectroscopia UV como se describe en Biochimica et
Biophysica, volumen 1081, 181-187 (1991). El
IC_{50} fue calculado utilizando el siguiente algoritmo de
regresión no lineal: Y = A/[1+(B/X)^{c}], donde A =
máximo, B = IC_{50} y c = cooperatividad o anchura relativa de las
curvas. El mínimo se supuso que era cero.
Compuesto | Oxidación de fosfolípido |
IC_{50} (\muM) | |
Compuesto B | 1,16 |
Compuesto D | 2,23 |
Compuesto E | 2,48 |
Compuesto F | 2,55 |
Vitamina E | 4,42 |
Se muestra a continuación en la Tabla 3, la
inhibición de formación de peróxido de lípido por los compuestos
representativos de la presente invención, en comparación con
Vitamina E. Se midieron los efectos citoprotectores de los
compuestos utilizando piezas de retina bovina. Los tejidos
retinales fueron incubados en medios hipóxicos durante 1 hora.
Después de 50 minutos de hipoxia, los agentes de ensayo fueron
añadidos al os medios para permitir 10 minutos para que el fármaco
se difunda en el tejido antes de la reoxigenación. El vehículo por
sí mismo, fue añadido al grupo sin fármaco. Siguiendo el periodo de
incubación, el tejido fue reoxigenado durante 1 hora. La
peroxidación de lípidos fue valorada por la formación de
substancias que reaccionan con ácido tiobarbitúrico (TBARS). Los
tejidos fueron homogeneizados y añadidos al reactivo de ácido
tricloroacético- ácido tiobarbitúrico y se calentaron en la
presencia de BHT. El homogenato fue filtrado y la capacidad de
absorción del sobrenadante se midió de un modo espectrofotométrico.
Se utilizó una técnica derivativa doble para calcular la
concentración de TBARS presente en cada muestra. La cuantificación
se basó en un coeficiente de extinción molar de 1,56 x
10^{5}.
Compuesto | Piezas de Retina |
IC_{50} (\muM) | |
Compuesto D | 0,006 |
Compuesto E | 0,01 |
Vitamina E | 5,0 |
Se muestra a continuación en la Tabla 4 un
compuesto representativo de inhibición de
5-lipoxigenasa de la presente invención. La
actividad de inhibidor de 5-lipoxigenasa fue
determinada por la medición de la formación de
5-HETE y LTB_{4}. Fue investigada la capacidad de
un compuesto para suprimir la formación 5-HETE y
LTB_{4} en neutrófilos estimulados con inoforo de calcio
(A_{23187}) aislados de sangre periférica e conejo. Los
neutrófilos fueron aislados por procedimientos estándar.
Brevemente, se obtuvo la sangre heparinizada/quelada con calcio a
partir de conejos de New Zealand Albino (NZA) por punción en
corazón. Los glóbulos rojos fueron eliminados a 4ºC por
sedimentación con dextrano, como se describe en Blood,
volumen 11, 436 (1956). Los glóbulos blancos, contenidos en la
fracción de sobrenadante fueron sedimentados por centrifugación y
contaminando los glóbulos rojos eliminados por lisis hipotónicas.
El gránulo de glóbulo blanco obtenido, siguiendo la lisis y
centrifugación de glóbulos rojos fue resuspendido en PBS Dulbecco
(Ca^{2+}/Mg^{2+} libre) y se formó en capas un cojín 60% de
Histopaaque-1083® /40% de
Histopaque-1119® (Sigma Chemical, St. Louis
Missouri, U.S.A). El cojín Histopaque® fue centrifugado entonces y
el gránulo de neutrófilo resultante fue lavado y suspendido de nuevo
en 1/25 del volumen sanguíneo original. Las alícuotas de la
suspensión de células fueron pretratadas durante 5 minutos a 37ºC
con el soporte (DMSO) o el artículo de ensayo disuelto en DMSO. Se
añadió inmediatamente CaCl_{2}a la suspensión de células y las
células estimuladas por la adición de 5 microlitros [\mul] de una
mezcla que contiene ácido
[1-^{14}C]-arachidónico y
A_{23187} en DMSO. Las concentraciones finales de CaCl_{2},
ácido [1-^{14}C]-arachidónico y
A_{23187} fueron 5,0 milimolar [mM], 52 \muM y 5,0 \muM,
respectivamente. Después de 3 minutos de incubación a 37ºC, se
terminaron las reacciones por la adición de 2 volúmenes de acetona.
Se llevaron a cabo la extracción y el análisis de fase invertida
(C_{18} -5\mu) HPLC de metabolitos de ácido arachidónico
etiquetado [1-^{14}C] como se describe por Graff
and Anderson en Prostaglandins, volumen 38, 473 (1989).
Compuesto | Inhibición de |
5-Lipoxigenasa IC_{50}(\muM) | |
Compuesto D | 1,0 |
Un compuesto representativo de la presente
invención, Compuesto D, fue evaluado con respecto a su capacidad
para interactuar con los fosfolípidos en monocapas y bicapas. Se
han descrito en alguna parte los procedimientos empleados para
evaluar la interacción de lípidos con agentes lipofílicos
(Biochemistry, volumen 34, páginas 7271-7281
(1995), y Langmuir, volumen 8, páginas
563-570 (1992)). A partir de estos estudios, era
evidente que el Compuesto D muestra las mínimas propiedades de
superficie-activa intrínsecas mínimas. A pesar de su
baja actividad superficial endógena, el Compuesto D de dividió
desde la solución acuosa en la monocapa fosfolípida a las densidades
de envasado normales que exceden aquellas que creemos que existen
en las membranas. Este descubrimiento mantiene una interacción
favorable energéticamente entre los fosfolípidos y los compuestos
representativos de la presente invención (por ejemplo, Compuesto
D). La valoración de la interacción del Compuesto D con los
fosfolípidos en un estado monocapa expandido con líquido indicó
también diagramas de fase de tipo eutéctico con una solubilidad que
se aproxima de 20 a 30 por ciento en moles en
dipalmitoilfosfatidilcolina. Se obtuvo evidencia adicional por su
capacidad para interactuar con los fosfolípidos por una alteración
en la fluorescencia del fosfolípidos etiquetado pireno en una
bicapa de fosfolípidos líquido cristalino.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula
A-X-(CH_{2})_{n}-Y-(CH_{2})_{m}-Z
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
donde:
A es un agente antiinflamatorio no esteroidal que
tiene una fracción carboxílica;
X es O o NR;
R es H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, o cicloalquilo de
C_{3}-C_{6};
Y, si está presente, es O, NR,
C(R)_{2}, CH(OH) o
S(O)_{n'};
n es 2 a 4, y m es 1 a 4, cuando Y es O, NR, o
S(O)_{n'};
n es 0 a 4, y m es 0 a 4, cuando Y es
C(R)_{2}o no está presente;
n es 1 a 4, y m es 0 a 4, cuando Y es
CH(OH);
n' es 0 a 2; y
Z se selecciona del grupo que consta de:
donde
R^{1} es H, C(O)R;
C(O)N(R)_{2}, PO^{-}_{3} o
SO^{-}_{3};
R'' es H o alquilo de
C_{1}-C_{6}.
2. Un compuesto según la reivindicación 1,
donde:
R es H o alquilo de
C_{1}-C_{3};
Y es CH(OH), m es 0 a 2, y n es 1 ó 2, o Y
no está presente, m es 1 ó 2, y n es 0 a 4;
Z es a o b;
R' es H, C(O)CH_{3}; y
R'' es CH_{3}.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
donde el agente antiinflamatorio no esteroidal es seleccionado de
ácido fenámicos; indoles; ácidos fenilalcanóicos; y ácido
fenilacéticos.
4. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2
donde el agente antiinflamatorio no esteroidal se selecciona de
loxoprofeno; ácido tolfenámico; indoprofeno; piprofeno; clidanac;
fenoprofeno; naproxeno; fenclorac; meclofenamato; benoxaprofeno;
carprofeno; isofezolac; aceloferac; fenbufeno; ácido etodólico;
ácido fleclózico; amfenac; ácido efanámico; bromfenac; cetoprofeno;
fenclofenac; alcofenac; orpanoxin; zomopirac; diflunisal; ácido
flufenámico; ácido niflúmico; ácido mefanámico; pranoprofen;
zaltoprofen; indometacina; sulindac; tolmetin; suprofen; ketorolac,
flurbiprofen; ibuprofen; y diclofenac.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
tiene la fórmula:
6. Una composición farmacéutica para prevenir o
aliviar el daño a los tejidos de mamíferos, cuya composición
comprende un compuesto como se indica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo para el mismo aceptable
farmacéuticamente.
7. Una composición según la reivindicación 6,
donde el vehículo es una solución de irrigación equilibrada
fisiológicamente.
8. Un método de fabricación de un medicamento
para la prevención o alivio de daño a tejidos de mamíferos, que
comprende mezclar un compuesto como se indica en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, con un vehículo para el mismo aceptable
farmacéuticamente.
9. Un método según la reivindicación 8, donde el
vehículo es una solución de irrigación equilibrada
fisiológicamente.
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