DE19532714A1 - Kombination von 5-Lipoxygenase- und Leukotriensynthese Inhibitoren mit Glucocorticosteroiden - Google Patents

Kombination von 5-Lipoxygenase- und Leukotriensynthese Inhibitoren mit Glucocorticosteroiden

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DE19532714A1 DE1995132714 DE19532714A DE19532714A1 DE 19532714 A1 DE19532714 A1 DE 19532714A1 DE 1995132714 DE1995132714 DE 1995132714 DE 19532714 A DE19532714 A DE 19532714A DE 19532714 A1 DE19532714 A1 DE 19532714A1
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination 5-Lipoxygenase- und von Leukotriensynthese Inhibitoren LSI/LOI mit Glucocorticosteroiden (GCS) insbe­ sondere zur Behandlung akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen.
Es ist bekannt, daß GCS aufgrund ihrer starken antiinflammatorischen Wirkung bei der Behandlung einer Vielzahl von verschiedensten entzündlichen Er­ krankungen Anwendung findet.
GCS modulieren die Proteinbiosynthese und sind als selektive Regulatoren der Transkription von Genen beschrieben. GCS unterdrücken die Cytokin- und Wachstumsfaktorsynthese in inflammatorischen Zellen sowie die Expression von Adhäsionsmolekülen an deren Oberflächen. Ebenso ist bekannt, daß die Protein­ biosynthese anderer Genprodukte, wie z. B. von Lipocortin und von IL-6, induziert wird.
Die Lipocortine sind als die Aktivität der Phospolipase A₂ regulierende Proteine beschrieben, die für die Freisetzung von freien Fettsäuren aus phospholipidhaltigen Membranen verantwortlich sind. Lipocortine zeigen in vitro und in vivo eine antiinflammatorische Wirkung. Eine der wichtigsten freien Fettsäuren, die Arachidonsäure, wird durch die enzymatische Einwirkung von Cyclooxygenasen und Lipoxygenasen, insbesondere der 5-Lipoxygenase, metabolisiert und zu verschiedenen proinflammatorischen Mediatoren umgesetzt.
Deshalb wurde bisher angenommen, daß die antiinflammatorische Wirkung der GCS indirekt durch die PLA₂-inhibitorische Wirkung von Lipocortinen, die durch GCS induziert werden, hervorgerufen wird.
LSI/LOI inhibieren selektiv die 5-Lipoxygenase, die ausgehend vom PLA₂- Substrat Arachidonsäure die starken proinflammatorischen Mediatoren Leukotrien B₄ und die Cysteinylleukotriene LTC₄, LTD₄ und LTE₄ bildet. Es ist bekannt, daß LSI/LOI eine antiinflammatorische Wirkung - insbesondere bei Behandlung von allergischem Asthma - zeigen.
Aufgrund der bislang beschriebenen Wirkungsweise der GCS auf die Eicosanoid­ freisetzung und der bislang dokumentierten Wirkung der LSI/LOI auf den Eicosanoidstoffwechsel war der überadditive Effekt der Kombination beider Substanzen völlig überraschend.
Die erfindungsgemäße Kombination von LSI/LOI mit GCS ist aufgrund ihrer über­ raschenden synergistischen Wirkung zur Behandlung akuter und chronischer ent­ zündlicher Erkrankungen wesentlich besser geeignet als die einzelnen Bestandteile allein.
LSI/LOI im Rahmen der Erfindung sind bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel
in welcher
A, D, E, G, L und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder
für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
R¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO₂R⁵, -N(OH)-CO-NH₂ oder -CO-NH-SO₂CH₃ steht,
worin
R⁵ Wasserstoff oder den Rest der Formel -C-(HO-CH₂)₃-NH₃⁺ bedeutet,
R⁴ für Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der Formel
steht,
und deren Salze.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen können Salze der erfindungsgemaßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser­ stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten. Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische. Die Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen.
Besonders bevorzugt als LSI/LOI werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A, D, E, G, L und T für Wasserstoff stehen,
R¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO₂R⁵, -N(OH)-CO-NH₂ oder -CO-NH-SO₂CH₃ steht,
worin
R⁵ Wasserstoff oder den Rest der Formel -C-(HO-CH₂)₃-NH₃⁺ bedeutet,
R⁴ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclo­ octyl oder für einen Rest der Formel
steht,
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt als LSI/LOI werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) folgender Strukturen:
und deren Salze.
GCS steht im Rahmen der Erfindung für die üblichen Glucocorticosteride wie Amcinonide, Beclomethason (Dipropionat), Betamethason, Betamethason Acetat, Betamethason Benzoat, Betamethason Dipropionat, Betamethason Natrium Phosphat, Betamethason Valerat, Budesonid, Carbenoxolon Natrium, Clocortolon Acetat, Clocortolon Pivalat, Cloprednol, Corticotropin (Injektion), Corticotropin (Repository), Corticotropin Zink Hydroxid, Cortison Acetat, Cortivazol, Descinolon Acetonid, Dexamethason, Dexamethason Natrium Phosphat, Difluocortolon, Diflucortolon Pivalat, Flucloronid, Flumethason, Flumethason Pivalat, Flunisolid, Fluocinolon Acetonid, Fluocinonid, Fluocortolon, Fluocortolon Caproat, Fluorometholon, Fluperolon Acetat, Fluprednisolon, Fluprednisolon Valerat, Flurandrenolid, Formocortal, Fluticason, Hydrocortison, Hydrocortison Acetat, Hydrocortison Buteprat, Hydrocortison Butyrat, Hydrocortison Cypionat, Hydrocrotison Natrium Posphate, Hydrocortison Natrium Succinat, Hydrocortison Valerat, Medryson, Methylprednisolon, Methylprednisolon Acetat, Methyl­ prednisolon Natrium Phosphat, Methylprednisolon Natrium Succinat, Nivazol, Paramethason Acetat, Prednicarbat, Prednisolon, Prednisolon Aceat, Prednisolon Hemisuccinat, Prednisolon Natrium Phosphat, Prednisolon Natrium Succinat, Prednisolon Tebutat, Prednison, Prednival, Ticabeson Propionat, Tralonid, Triamcinolon, Triamcinolone Acetonid, Triamcinolon Acetonid Natrium Phosphat, Triamcinolon Diacetat und Triamcinolon Hexacetonid.
Als GCS werden bevorzugt Beclomethason (Dipropionat), Betamethason, Beta­ methason Acetat, Betamethason Benzoat, Betamethason Dipropionat, Beta­ methason Natrium Phosphat, Betamethason Valerat, Budesonid, Cortison, Acetat, Dexamethason, Dexamethanos Natrium Phosphat, Diflucortolon, Diflucortolon Pivalat, Flumethason, Flumethason Pivalat, Fluticason, Hydrocortison, Hydrocortison Acetat, Hydrocortison Buteprat, Hydrocortison Butyrat, Hydrocortison Cypionat, Hydrocortison Natrium Phosphat, Hydrocortison Natrium Succinat, Hydrocortison Valerat, Methylprednisolon, Methylprednisolon Acetat, Methylprednisolon Natrium Phosphat, Methylprednisolon Natrium Succinat, Paramethason Acetat, Prednisolon, Prednisolon Acetat, Prednisolon Hemisuccinat, Prednisolon Natrium Phosphat, Prednisolon Natrium Succinat, Prednisolon Tebutat, Prednison und Triamcinolon genannt. Besonders bevorzugt ist Beclomethason.
Besonders bevorzugte GCS sind Beclomethason, dessen Salze insbesondere das Dipropionat sowie Beclomethason und dessen Salze.
Insbesondere bevorzugt ist die Kombination der Verbindung der Formel (Ie) mit Beclomethason und Budesonid.
Das Verhältnis von CSI zu GCS ist breit variierbar und richtet sich danach, welcher therapeutischer Effekt erzielt werden soll und welche Nebenwirkungen in welchem Maß unterdrückt werden sollen.
Das Verhältnis von LSI/LOI zu GCS in der Kombination beträgt im allgemeinen 1 bis 100 Teilen LSI/LOI zu 1 bis 100 Teilen GCS, bevorzugt 10 : 1, besonders be­ vorzugt 1 : 1.
Insbesondere bevorzugt werden 1 Teil der Verbindung der Formel (Ie) mit . . . Teilen Beclomethason.
Die LSI der allgemeinen Formel (I), die Verfahren zu deren Herstellung sind in den Publikationen EP 344 519, US 53 04 563, EP 525 571, EP 637 961, EP 582 916, EP 545 170, EP 499 926, US 39 92 910, US 53 06 820 beschrieben.
Im Hinblick auf bekannte Wirkung von GCS auf die Eicosanoidfreisetzung und die Effekte der LSI auf den Eicosanoidmetabolismus war eine überadditive Wirkung der erfindungsgemäßen Kombinationen von GCS und LSI völlig uner­ wartet.
Die erfindungsgemäße Kombination eines GCS mit einem LSI/LOI kann aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften zur Behandlung von akuten, chronischen, auto­ immunen oder nicht-autoimmunen Entzündungen eingesetzt werden.
Durch die synergistische Wirkung der erfindungsgemäßen Kombination können die Dosen der LSI/LOI bzw. GCS im Vergleich zu der üblicherweise verabreichten Menge (bei Gabe der Einzelwirkstoffe) drastisch gesenkt werden, was insbe­ sondere für die Applikation von GCS von großem Vorteil ist. Insbesondere die Nebenwirkungen der GCS können damit stark vermindert werden.
Die erfindungsgemäße Kombination kann sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.
Als Indikationsgebiete sind die Behandlung und Verhütung von entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie Allergien/Asthma, Bronchitis, Emphysem, Schocklunge, pulmonaler Hypertonie, sowie von Leber, Darm, Niere, Pankreas, Herz, Nase, Mund, Ohren, Augen, Muskulatur, zentrales Nervengewebe, Muskulatur, Bindegewebe und Gelenke, Entzündungen/Rheuma und Ödemen, Thrombosen und Tromboembolien, Ischämien (periphere, cardiale, cerebrale Durchblutungsstörungen), Infarkten (Herz-, Hirn-, Darm- u. a. Gewebe), Angina pectoris, entzündlichen Gefäßerkrankungen, Arteriosklerose, bei Gewebs­ transplatationen, postoperative Entzündungen wie auch Gefäßdilatation, Gefäß­ transplantation, Dermatosen wie Psoriasis, entzündlichen Dermatosen und ent­ zündlichen Prozessen im Verlauf von Infektionskrankheiten (Parasiten, Viren, Bakterien, Pilze und Tumorerkrankungen) geeignet.
Nachweis der pharmakologischen Wirkung - Materialien und Methoden
Weibliche Bor: NMRI-Mäuse (20-25 g Körpergewicht, von Iffa Credo, Frankreich) wurden in Gruppen zu jeweils 10 Tieren zufallig auf verschiedene Käfige verteilt. Vor Beginn der Experimente wurde ihnen für 5 Stunden feste Nahrung entzogen. Während des gesamten Zeitraums wurde den Tieren Wasser ad libitum zur Verfügung gestellt. Das Mäuseohrödem wurde durch topische Applikation von 10 µl 20% (v/v) Arachidonsäure (Sigma) gelöst in purem Ethanol (Riedel de Haen) auf das rechte Innenohr ausgelöst.
Die LSI wurden eine Stunde vor Arachidonsäureapplikation peroral mit einer Dosis von 25 mg/kg als Suspension in 1% (w/v) Tylose (20 ml/kg) verabreicht. Das GCS wurde drei Stunden vor Auslösung der entzündlichen Reaktion ebenfalls p.o. als Suspension in 1% Tylose verabreicht. Bei alleiniger Applikation von LSI oder GCS wurde jeweils Vehikel (Tylose) als Placebo verabreicht.
Jede Behandlungsgruppe bestand aus zehn Mäusen. Bei den Experimenten wurden zwei Kontrollgruppen verwendet: Die Positivkontrollgruppe erhielt nur Placebo (Vehikel). Um sicherzustellen, daß die Tiere auf eine antiinflammatorische Behandlung ansprechen, wurde eine weitere Kontrollgruppe mit 12,5 mg/kg des LSI behandelt. Der Versuch wurde nur gewertet, wenn mindestens 45% Hemmung der Ödembildung 30 Minuten nach Arachidonsäureapplikation beob­ achtet wurden.
Die Ödemmessungen 30 Minuten nach lokaler Irritation durch Arachidonsäure mit einem Mikrometer durchgeführt (Typ MD-M, Digimatic Micrometer, Mitutoyo, Japan). Die Differenz der Ohrdicken innerhalb der verschiedenen Gruppen wurde durch Vergleich mit den jeweiligen Prästimulationswerten ermittelt. Die Mittel­ werte und die Standardabweichungen der prozentualen Hemmungen wurden be­ rechnet, nachdem mindestens vier voneinander unabhängige Experimente durch­ geführt wurden.
Die erfindungsgemäße Kombination kann in an sich bekannter Weise unter Ver­ wendung inerter nicht-toxischer, pharmazeutisch geeigneter Trägerstoffe oder Lösemittel in die üblichen parenteralen Formulierungen überführt werden, wie beispielsweise Lyophilisate und Lösungen. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Kombination jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew.-%, bevorzugt von 5 bis 70 Gew.-% vorliegen, die ausreichend ist, um den ange­ gebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Anwendung der Kombination kann oral, subkutan, intramuskulär, intravenös oder topisch als Aerosol (Lunge), Salbe/Creme (Haut) oder Lösung (Schleimhäute) erfolgen.
Das Verhältnis von LSI/LOI zum GCS ist breit variierbar.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Trägerstoffen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu­ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. des Applikations- Weges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verab­ reichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Es ist grundsätzlich auch möglich die beiden Wirkstoffkomponenten als Einzel­ wirkstoffe getrennt, unter Umständen hintereinander zu verabreichen und die Kombinationswirkung im Körper zu erzielen.

Claims (10)

1. Kombination von 5-Lipoxygenase- bzw. direkt wirkende LOI und Leuko­ triensynthese Inhibitoren LSI/LOI mit Glucocorticosteroiden (GCS).
2. Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als LSI/LOI Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in welcher
A, D, E, G, L und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor­ methoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
R¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO₂R⁵, -N(OH)-CO-NH₂ oder -CO-NH-SO₂CH₃ steht,
worin
R⁵ Wasserstoff oder den Rest der Formel -C-(HO-CH₂)₃-NH₃⁺ bedeutet,
R⁴ für Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest
der Formel steht,
und deren Salze.
3. Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als LSI/LOI Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, in welcher
A, D, E, G, L und T für Wasserstoff stehen,
R¹ für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R² für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für einen Rest der Formel -CO₂R⁵, -N(OH)-CO-NH₂ oder -CO-NH-SO₂CH₃ steht,
worin
R⁵ Wasserstoff oder den Rest der Formel -C-(HO-CH₂)₃-NH₃⁺ bedeutet,
R⁴ für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl oder für einen Rest der Formel steht,
und deren Salze eingesetzt werden.
4. Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als LSI Verbindungen der folgenden Strukturen und deren Salze eingesetzt werden.
5. Kombination nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als GCS Amcinonide, Beclomethason (Dipropionat), Betamethason, Betamethason Acetat, Betamethason Benzoat, Betamethason Dipropionat, Betamethason Natrium Phosphat, Betamethason Valerat, Budesonid, Carbenoxolon Natrium, Clocortolon Acetat, Clocortolon Pivalat, Cloprednol, Corticotropin (Injektion), Corticotropin (Repository), Corticotropin Zink Hydroxid, Cortison Acetat, Cortivazol, Descinolon Acetonid, Dexamethason, Dexamethason Natrium Phosphat, Difluocortolon, Diflucortolon Pivalat, Flucloronid, Flumethason, Flumethason Pivalat, Flunisolid, Fluocinolon Acetonid, Fluocinonid, Fluocortolon, Fluocortolon Caproat, Fluoro­ metholon, Fluperolon Acetat, Fluprednisolon, Fluprednisolon Valerat, Flurandrenolid, Formocortal, Fluticason, Hydrocortison, Hydrocortison Acetat, Hydrocortison Buteprat, Hydrocortison Butyrat, Hydrocortison Cypionat, Hydrocrotison Natrium Posphate, Hydrocortison Natrium Succinat, Hydrocortison Valerat, Medryson, Methylprednisolon, Methyl­ prednisolon Acetat, Methylprednisolon Natrium Phosphat, Methyl­ prednisolon Natrium Succinat, Nivazol, Paramethason Acetat, Predni­ carbat, Prednisolon, Prednisolon Aceat, Prednisolon Hemisuccinat, Prednisolon Natrium Phosphat, Prednisolon Natrium Succinat, Prednisolon Tebutat, Prednison, Prednival, Ticabeson Propionat, Tralonid, Triamcinolon, Triamcinolone Acetonid, Triamcinolon Acetonid Natrium Phosphat, Triamcinolon Diacetat und Triamcinolon Hexacetonid eingesetzt werden.
6. Kombination nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als GCS Beclomethason (Dipropionat), Betamethason, Betamethason Acetat, Beta­ methason Benzoat, Betamethason Dipropionat, Betamethason Natrium Phosphat, Betamethason Valerat, Budesonid, Cortison, Acetat, Dexa­ methason, Dexamethanos Natrium Phosphat, Diflucortolon, Diflucortolon Pivalat, Flumethason, Flumethason Pivalat, Fluticason, Hydrocortison, Hy­ drocortison Acetat, Hydrocortison Buteprat, Hydrocortison Butyrat, Hydro­ cortison Cypionat, Hydrocortison Natrium Phosphat, Hydrocortison Natrium Succinat, Hydrocortison Valerat, Methylprednisolon, Methyl­ prednisolon Acetat, Methylprednisolon Natrium Phosphat, Methyl­ prednisolon Natrium Succinat, Paramethason Acetat, Prednisolon, Prednisolon Acetat, Prednisolon Hemisuccinat, Prednisolon Natrium Phosphat, Prednisolon Natrium Succinat, Prednisolon Tebutat, Prednison und Triamcinolon eingesetzt werden.
7. Kombination der Verbindung der Formel (Ie) als LSI und Beclomethason als GCS.
8. Kombination nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die LSI und die GCS in einem Verhältnis von 1 bis 100 Teilen LSI zu 1 bis 100 Teilen GCS vorhanden sind.
9. Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß Anspruch 1 bis 8 sowie pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
10. Verwendung von Kombinationen nach Anspruch 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention von entzündlichen Erkrankungen.
DE1995132714 1995-09-05 1995-09-05 Kombination von 5-Lipoxygenase- und Leukotriensynthese Inhibitoren mit Glucocorticosteroiden Withdrawn DE19532714A1 (de)

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