WO1997009067A1 - Kombination von 5-lipoxygenase- und leukotriensyntheseinhibitoren mit glucocorticosteroiden - Google Patents

Kombination von 5-lipoxygenase- und leukotriensyntheseinhibitoren mit glucocorticosteroiden Download PDF

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WO1997009067A1
WO1997009067A1 PCT/EP1996/003729 EP9603729W WO9709067A1 WO 1997009067 A1 WO1997009067 A1 WO 1997009067A1 EP 9603729 W EP9603729 W EP 9603729W WO 9709067 A1 WO9709067 A1 WO 9709067A1
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WO
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prednisolone
acetate
hydrocortisone
betamethasone
sodium
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PCT/EP1996/003729
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Inventor
Elmar-Reinhold Burchardt
Reiner Müller-Peddinghaus
Original Assignee
Bayer Aktiengesellschaft
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone

Definitions

  • the present invention relates to the combination of 5-lipoxygenase and
  • Leukotriene synthesis inhibitors LSI / LOI with glucocorticosteroids in particular for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases.
  • GCS due to its strong anti-inflammatory effect, is used in the treatment of a wide variety of inflammatory diseases.
  • GCS modulate protein biosynthesis and have been described as selective regulators of gene transcription. GCS suppress cytokine and growth factor synthesis in inflammatory cells and the expression of adhesion molecules on their surfaces. It is also known that protein biosynthesis of other gene products, e.g. of lipocortin and IL-6.
  • the lipocortins are described as proteins regulating the activity of the phospholipase A 2 , which are responsible for the release of free fatty acids from membranes containing phospholipids. Lipocortins show an anti-inflammatory effect in vitro and in vivo. One of the most important free fatty acids that
  • Arachidonic acid is metabolized by the enzymatic action of cyclooxygenases and lipoxygenases, especially 5-lipoxygenase, and converted into various pro-inflammatory mediators.
  • GCS are induced.
  • LSI / LOI selectively inhibit 5-lipoxygenase, which, starting from the PLA 2 substrate arachidonic acid, forms the highly pro-inflammatory mediators leukotriene B 4 and the cysteinyl leukotrienes LTC 4 , LTD 4 and LTE 4 . It is known that LSI / LOI show an anti-inflammatory effect - especially in the treatment of allergic asthma. Due to the previously described mode of action of GCS on eicosanoid release and the previously documented effect of LSI / LOI on eicosanoid metabolism, the superadditive effect of the combination of the two substances was completely surprising.
  • LSI / LOI with GCS according to the invention is due to its surprising synergistic effect for the treatment of acute and chronic inflammatory diseases much better suited than the individual components alone.
  • LSI / LOI in the context of the invention are preferably compounds of the general formula
  • A, D, E, G, L and T are the same or different and are for hydrogen, hydroxy, halogen, cyano, carboxy, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy or for straight-chain or branched alkyl or alkoxy, each with up to 8
  • carbon atoms or are aryl having 6 to 10 carbon atoms, which is optionally substituted by halogen, hydroxy, nitro or cyano,
  • R 1 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 8 carbon atoms
  • R represents hydrogen, hydroxyl or straight-chain or branched alkoxy with up to 4 carbon atoms, R 3 for a radical of the formula -CO 2 R 5 , -N (OH) - CO -NH 2 or -CO-N--SO-, CH. stands,
  • R 5 denotes hydrogen or the radical of the formula -C- (HO-CH 2 ) 3 -NH 3 + or a sodium ion
  • R 4 for cycloalkyl having up to 12 carbon atoms or for a radical of
  • Physiologically acceptable salts are preferred in the context of the present invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds may be salts of the substances according to the invention with mineral acids, carboxylic acids or sulfonic acids. Particularly preferred are, for example, salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, acetic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, acetic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, acetic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, acetic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, acetic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, acetic acid,
  • the compounds according to the invention exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
  • the invention relates to both the antipodes and the racemic forms and the diastereomer mixtures
  • Racem forms like the diastereomers, can be separated into the stereoisomerically uniform constituents in a known manner
  • R represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
  • R 2 represents hydrogen, hydroxy or straight-chain or branched alkoxy with up to 3 carbon atoms
  • R 3 represents a radical of the formula -CO 2 R 5 , -N (OH) -CO-NH 2 or -CO-NH-SO 2 CH 3 ,
  • R is hydrogen or the rest of the formula -C- (HO-CH 2 ) 3 -NH 3 + or
  • octyl or represents a radical of the formula
  • GCS stands for the usual glucocorticosterides such as amcinonides, beclomethasone (dipropionate), betamethasone, betamethasone acetate, betamethasone benzoate, betamethasone dipropionate, betamethasone sodium
  • betamethasone valerate Phosphate, betamethasone valerate, budesonide, carbenoxolone sodium, clocortolone acetate, clocortolone pivalate, cloprednol, corticotropin (injection), corticotropin (repository), corticotropin zinc hydroxide, cortisone acetate, cortivazole, descinolone acetonide, dexamethononiflone, dexamethoniflone, dexamethoniflone, dexamethoniflone, dexamethoniflone, dexamethoniflone, dexamethononiflone , Flucloronide, flumethasone, flumethasone
  • Pivalat Flunisolid, Fluocinolon Acetonid, Fluocinonid, Fluocortolon, Fluocortolon Caproat, Fluorometholon, Fluperolon Acetate, Fluprednisolon, Fluprednisolon Valerat, Flurandrenolid, Formocortal, Fluticason, Hydrocortison, Hydrocortisonortortone, Cortrocortisone Succinate, hydrocortisone
  • Valerate medrysone, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, methyl prednisolone sodium phosphate, methylprednisolone sodium succinate, nivazole, Paramethasone Acetate, Prednicarbate, Prednisolone, Prednisolone Aceate, Prednisolone Hemisuccinate, Prednisolone Sodium Phosphate, Prednisolone Sodium Succinate, Prednisolone Tebutate, Prednisone, Prednival, Ticabesone Propionate, Tralonide, Triamcinolone, Triamcinolone Phosphinolonidone Aconidone Aconidone Acetone Acid,
  • beclomethasone (dipropionate), betamethasone, beta-methasone acetate, betamethasone benzoate, betamethasone dipropionate, beta-methasone sodium phosphate, betamethasone valerate, budesonide, cortisone, acetate, dexamethasone, dexamethanlone pentifolone, pomifolonolifolone, phosphatolonolifolone, pentavolonifluorolifolonifluorolifolone, pentavolonifluoromethane, pifolonifluorolifolonifluorolifolonifluorolifolonifluorolifolonifoloniflonifl, Flumethasone pivalate, fluticasone, hydrocortisone,
  • Prednisolone Sodium Phosphate, Prednisolone Sodium Succinate, Prednisolone Tebutate, Prednisone and Triamcinolone. Beclomethasone is particularly preferred.
  • GCS are beclomethasone, its salts, in particular the dipropionate and budesonide and its salts.
  • the ratio of LSI to GCS can be varied widely and depends on which therapeutic effect is to be achieved and which side effects are to be suppressed to what extent.
  • the combination of a GCS with an LSI / LOI according to the invention can be used for the treatment of acute, chronic, auto-immune or non-autoimmune inflammation
  • the doses of the LSI / LOI or GCS can be drastically reduced in comparison to the amount usually administered (when the individual active substances are administered), which is particularly advantageous for the application of GCS, in particular the side effects of This can greatly reduce GCS.
  • the combination according to the invention can be used both in human medicine and in veterinary medicine.
  • Indications are the treatment and prevention of inflammatory diseases of the respiratory tract such as allergies / asthma, bronchitis, emphysema, shock lung, pulmonary hypertension, as well as the liver, intestine, kidney, pancreas,
  • Inflammation as well as vascular dilatation, vascular transplantation, dermatoses such as Pso ⁇ asis, inflammatory dermatoses and inflammatory processes in the course of infectious diseases (parsites, viruses, bacteria, fungi and tumor diseases) are suitable
  • mice Female boron NMRI mice (20-25 g body weight, from Iffa Credo, France) were randomly distributed in groups of 10 animals to different cages. Before the experiments began, the animals were deprived of solid food for 5 hours throughout the period Water ad libitum made available. The mouse ear was caused by topical application of 10 ⁇ l 20% (v / v) arachidonic acid (Sigma) dissolved in pure ethanol (Riedel de Haen) triggered on the right inner ear.
  • the LSI were administered orally one hour before arachidonic acid application at a dose of 25 mg / kg as a suspension in 1% (w / v) tylose (20 ml / kg).
  • the GCS was p.o. three hours before the inflammatory response was triggered.
  • vehicles (tylose) were administered as placebo.
  • Each treatment group consisted of ten mice. Two control groups were used in the experiments: The positive control group received only placebo (vehicle). To ensure that the animals responded to anti-inflammatory treatment, a further control group was treated with an LSI of 12.5 mg / kg. The experiment was only evaluated if at least 45% inhibition of edema formation was observed 30 minutes after application of arachidonic acid.
  • the edema measurements were carried out 30 minutes after local irritation by arachidonic acid with a micrometer (type MD-M, Digimatic Micrometer, Mitutoyo, Japan). The difference in ear thicknesses within the different groups was determined by comparison with the respective pre-stimulation values. The mean and standard deviations of percent inhibitions were calculated after at least four independent
  • Edema formation was reduced depending on the dose both in the combination treatment and by dexamethasone alone.
  • the pharmacodynamic interaction of the LSI example 1 e ') with the glucocorticosteroid dexamethasone was therapeutically favorable.
  • the maximum achievable therapeutic effect was increased by the combination therapy beyond what was achieved by either of the two substances alone. With a suitable dosage, the effect of the two substances was additive.
  • the combination according to the invention can be converted into the usual parenteral formulations in a manner known per se using inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients or solvents, such as, for example, lyophilisates and solutions , 5 to 90% by weight, preferably 5 to 70% by weight, which is sufficient to achieve the dosage range indicated
  • the combination can be used orally, subcutaneously, intramuscularly, intravenously or topically as an aerosol (lung), ointment / cream (skin) or solution (mucous membranes)
  • the ratio of LSI / LOI to GCS can be varied widely
  • the pharmaceutical preparations listed above can be prepared in a conventional manner by known methods, for example using the auxiliary agent or excipients

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Kombination 5-Lipoxygenaseinhibitoren als direkt wirkenden Lipoxygenaseinhibitoren (LOI) oder von Leukotriensyntheseinhibitoren (LSI) mit Glucocorticosteroiden (GCS). Die Kombination eignet sich zur Behandlung und Prävention verschiedener akuter und chronischer entzündlicher Prozesse, insbesondere der Atemwege und kann daher als Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung von Asthma, verwendet werden.

Description

Kombination von 5-Lipoxygenase- und Leukotriensvπtheseinhibitoren mit Glucocorticosteroiden
Die vorliegende Erfindung betrifft die Kombination 5-Lipoxygenase- und von
Leukotriensyntheseinhibitoren LSI/LOI mit Glucocorticosteroiden (GCS), insbe¬ sondere zur Behandlung akuter und chronischer entzündlicher Erkrankungen.
Es ist bekannt, daß GCS aufgrund ihrer starken antiinfiammatorischen Wirkung bei der Behandlung einer Vielzahl von verschiedensten entzündlichen Er- krankungen Anwendung findet.
GCS modulieren die Proteinbiosynthese und sind als selektive Regulatoren der Transkription von Genen beschrieben. GCS unterdrücken die Cytokin- und Wachstumsfaktorsynthese in inflammatorischen Zellen sowie die Expression von Adhäsionsmolekülen an deren Oberflächen. Ebenso ist bekannt, daß die Protein- biosynthese anderer Genprodukte, wie z.B. von Lipocortin und von IL-6, induziert wird.
Die Lipocortine sind als die Aktivität der Phospolipase A2 regulierende Proteine beschrieben, die für die Freisetzung von freien Fettsäuren aus phospholipidhaltigen Membranen verantwortlich sind. Lipocortine zeigen in vitro und in vivo eine antiinflammatorische Wirkung. Eine der wichtigsten freien Fettsäuren, die
Arachidonsäure, wird durch die enzymatische Einwirkung von Cyclooxygenasen und Lipoxygenasen, insbesodere der 5-Lipoxygenase, metabolisiert und zu verschiedenen proinflammatorischen Mediatoren umgesetzt.
Deshalb wurde bisher angenommen, daß die antiinflammatorische Wirkung der GCS indirekt durch die PLA-,-inhibitorische Wirkung von Lipocortinen, die durch
GCS induziert werden, hervorgerufen wird.
LSI/LOI inhibieren selektiv die 5-Lipoxygenase, die ausgehend vom PLA2- Substrat Arachidonsäure die stark proinflammatorischen Mediatoren Leukotrien B4 und die Cysteinylleukotriene LTC4, LTD4 und LTE4 bildet. Es ist bekannt, daß LSI/LOI eine antiinflammatorische Wirkung - insbesondere bei Behandlung von allergischem Asthma - zeigen. Aufgrund der bislang beschriebenen Wirkungsweise der GCS auf die Eicosanoid- freisetzung und der bislang dokumentierten Wirkung der LSI/LOI auf den Eicosanoidstoffwechsel war der überadditive Effekt der Kombination beider Substanzen völlig überraschend.
Die erfindungsgemäße Kombination von LSI/LOI mit GCS ist aufgrund ihrer über¬ raschenden synergistischen Wirkung zur Behandlung akuter und chronischer ent¬ zündlicher Erkrankungen wesentlich besser geeignet als die einzelnen Bestandteile allein.
LSI/LOI im Rahmen der Erfindung sind bevorzugt Verbindungen der allgemeinen Formel
Figure imgf000004_0001
in welcher
A, D, E, G, L und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluormethoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8
Kohlenstoffatomen stehen, oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoff atomen steht,
R" für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoff atomen steht, R3 fü r ei nen Rest der F orm el -C O2R5, -N(OH)- C O -NH2 oder -CO-NΗ-SO-,CH. steht,
worin
R5 Wasserstoff oder den Rest der Formel -C-(HO-CH2)3-NH3 + oder ein Natriumion bedeutet,
R4 für Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest der
Formel | | | | steht,
und deren Salze
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der Verbindungen können Salze der erfindungsgemaßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsauren oder Sulfonsäuren sein Besonders bevorzugt sind z.B Salze mit Chlorwasserstoffsaure, Bromwasser¬ stoffsaure, Schwefelsaure, Phosphorsaure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsaure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsaure, Naphthalindisulfonsaure, Essigsaure, Propionsäure, Milchsaure, Weinsaure, Zitronensaure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesaure
Die erfindungsgemaßen Verbindungen existieren in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere) oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische Die
Racemformen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile trennen
Besonders bevorzugt als LSI/LOI werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher A, D, E, G, L und T für Wasserstoff stehen,
R für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für ei nen Rest der F orm el -CO2R5, -N(OH)-CO-NH2 oder -CO-NH-SO2CH3 steht,
worin
R Wasserstoff oder den Rest der Formel -C-(HO-CH2)3-NH3 + oder ein
Natriumion bedeutet,
R für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclo-
octyl oder für einen Rest der Formel steht,
Figure imgf000006_0001
und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugt als LSI/LOI werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I) folgender Strukturen:
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
und deren Salze.
Insbesondere sind im Rahmen der Erfindung folgende Salze zu nennen: (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)]phenylessigsäure, Na- Salz und (R)-(-)-2-Cycloheptyl-2-[3-isobutyl-4-(chinolin-2-yl-methoxy)]phenyl- essigsäure, Tromethamin-Salz.
GCS steht im Rahmen der Erfindung für die üblichen Glucocorticosteride wie Amcinonide, Beclomethason (Dipropionat), Betamethason, Betamethason Acetat, Betamethason Benzoat, Betamethason Dipropionat, Betamethason Natrium
Phosphat, Betamethason Valerat, Budesonid, Carbenoxolon Natrium, Clocortolon Acetat, Clocortolon Pivalat, Cloprednol, Corticotropin (Injektion), Corticotropin (Repository), Corticotropin Zink Hydroxid, Cortison Acetat, Cortivazol, Descinolon Acetonid, Dexamethason, Dexamethason Natrium Phosphat, Difluocortolon, Diflucortolon Pivalat, Flucloronid, Flumethason, Flumethason
Pivalat, Flunisolid, Fluocinolon Acetonid, Fluocinonid, Fluocortolon, Fluocortolon Caproat, Fluorometholon, Fluperolon Acetat, Fluprednisolon, Fluprednisolon Valerat, Flurandrenolid, Formocortal, Fluticason, Hydrocortison, Hydrocortison Acetat, Hydrocortison Buteprat, Hydrocortison Butyrat, Hydrocortison Cypionat, Hydrocrotison Natrium Posphate, Hydrocortison Natrium Succinat, Hydrocortison
Valerat, Medryson, Methylprednisolon, Methylprednisolon Acetat, Methyl- prednisolon Natrium Phosphat, Methylprednisolon Natrium Succinat, Nivazol, Paramethason Acetat, Prednicarbat, Prednisolon, Prednisolon Aceat, Prednisolon Hemisuccinat, Prednisolon Natrium Phosphat, Prednisolon Natrium Succinat, Prednisolon Tebutat, Prednison, Prednival, Ticabeson Propionat, Tralonid, Triamcinolon, Triamcinolone Acetonid, Triamcinolon Acetonid Natrium Phosphat, Triamcinolon Diacetat und Triamcinolon Hexacetonid.
Als GCS werden bevorzugt Beclomethason (Dipropionat), Betamethason, Beta¬ methason Acetat, Betamethason Benzoat, Betamethason Dipropionat, Beta¬ methason Natrium Phosphat, Betamethason Valerat, Budesonid, Cortison, Acetat, Dexamethason, Dexamethanos Natrium Phosphat, Diflucortolon, Diflucortolon Pivalat, Flumethason, Flumethason Pivalat, Fluticason, Hydrocortison,
Hydrocortison Acetat, Hydrocortison Buteprat, Hydrocortison Butyrat, Hydrocortison Cypionat, Hydrocortison Natrium Phosphat, Hydrocortison Natrium Succinat, Hydrocortison Valerat, Methylprednisolon, Methylprednisolon Acetat, Methylprednisolon Natrium Phosphat, Methylprednisolon Natrium Succinat, Paramethason Acetat, Prednisolon, Prednisolon Acetat, Prednisolon Hemisuccinat,
Prednisolon Natrium Phosphat, Prednisolon Natrium Succinat, Prednisolon Tebutat, Prednison und Triamcinolon genannt. Besonders bevorzugt ist Beclomethason.
Besonders bevorzugte GCS sind Beclomethason, dessen Salze, insbesondere das Dipropionat sowie Budesonid und dessen Salze.
Insbesondere bevorzugt ist die Kombination der Verbindung der Formel (Ie) mit Beclomethason und Budesonid.
Das Verhältnis von LSI zu GCS ist breit variierbar und richtet sich danach, welcher therapeutische Effekt erzielt werden soll und welche Nebenwirkungen in welchem Maß unterdrückt werden sollen.
Die LSI der allgemeinen Formel (I), die Verfahren zu deren Herstellung sind in den Publikationen EP 344 519, US 53 04 563, EP 525 571, EP 637 961, EP 582 916, EP 545 170, EP 499 926, US 39 92 910, US 53 06 820 beschrieben.
Im Hinblick auf bekannte Wirkung von GCS auf die Eicosanoidfreisetzung und die Effekte der LSI auf den Eicosanoidmetabolismus war eine überadditive Wirkung der erfindungsgemaßen Kombinationen von GCS und LSI völlig uner¬ wartet
Die erfindungsgemaße Kombination eines GCS mit einem LSI/LOI kann aufgrund ihrer speziellen Eigenschaften zur Behandlung von akuten, chronischen, auto- immunen oder nicht-autoimmunen Entzündungen eingesetzt werden
Durch die synergistische Wirkung der erfindungsgemaßen Kombination können die Dosen der LSI/LOI bzw GCS im Vergleich zu der üblicherweise verabreichten Menge (bei Gabe der Einzelwirkstoffe) drastisch gesenkt werden, was insbe¬ sondere für die Applikation von GCS von großem Vorteil ist Insbesondere die Nebenwirkungen der GCS können damit stark vermindert werden.
Die erfindungsgemaße Kombination kann sowohl in der Humanmedizin als auch in der Veterinärmedizin angewendet werden.
Als Indikationsgebiete sind die Behandlung und Verhütung von entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie Allergien/Asthma, Bronchitis, Emphysem, Schocklunge, pulmonaler Hypertonie, sowie von Leber, Darm, Niere, Pankreas,
Herz, Nase, Mund, Ohren, Augen, zentrales Nervengewebe, Muskulatur, Binde¬ gewebe und Gelenke, Entzundungen/Rheuma und Ödemen, Thrombosen und Tromboembolien, Ischämien (periphere, cardiale, cerebrale Durchblutungsstörun¬ gen), Infarkten (Herz-, Hirn-, Darm- u.a. Gewebe), Angina pectoris, entzündlichen Gefaßerkrankungen, Arteriosklerose, bei Gewebstransplatationen, postoperative
Entzündungen wie auch Gefaßdilatation, Gefaßtransplantation, Dermatosen wie Psoπasis, entzündlichen Dermatosen und entzündlichen Prozessen im Verlauf von Infektionskrankheiten (Parsiten, Viren, Bakterien, Pilze und Tumorerkrankungen) geeignet
Nachweis der pharmakologischen Wirkung - Materialien und Methoden
Weibliche Bor NMRI-Mause (20-25 g Korpergewicht, von Iffa Credo, Frankreich) wurden in Gruppen zu jeweils 10 Tieren zufällig auf verschiedene Käfige verteilt Vor Beginn der Experimente wurde ihnen für 5 Stunden die feste Nahrung entzogen Wahrend des gesamten Zeitraums wurde den Tieren Wasser ad libitum zur Verfugung gestellt Das Mauseohrodem wurde durch topische Applikation von 10 μl 20% (v/v) Arachidonsäure (Sigma) gelost in purem Ethanol (Riedel de Haen) auf das rechte Innenohr ausgelöst.
Die LSI wurden eine Stunde vor Arachidonsaureapplikation peroral mit einer Dosis von 25 mg/kg als Suspension in 1% (w/v) Tylose (20 ml/kg) verabreicht. Das GCS wurde drei Stunden vor Auslösung der entzündlichen Reaktion ebenfalls p.o. als Suspension in 1% Tylose verabreicht. Bei alleiniger Applikation von LSI oder GCS wurde jeweils Vehikel (Tylose) als Placebo verabreicht.
Jede Behandlungsgruppe bestand aus zehn Mäusen. Bei den Experimenten wurden zwei Kontrollgruppen verwendet: Die Positivkontrollgruppe erhielt nur Placebo (Vehikel). Um sicherzustellen, daß die Tiere auf eine antiinflammatorische Behandlung ansprachen, wurde eine weitere Kontrollgruppe mit 12,5 mg/kg eines LSI behandelt. Der Versuch wurde nur gewertet, wenn mindestens 45% Hemmung der Ödembildung 30 Minuten nach Arachidonsaureapplikation beob¬ achtet wurden.
Die Ödemmessungen wurden 30 Minuten nach lokaler Irritation durch Arachidon¬ säure mit einem Mikrometer durchgeführt (Typ MD-M, Digimatic Micrometer, Mitutoyo, Japan). Die Differenz der Ohrdicken innerhalb der verschiedenen Gruppen wurde durch Vergleich mit den jeweiligen Prästimulationswerten er¬ mittelt. Die Mittelwerte und die Standardabweichungen der prozentualen Hemmun- gen wurden berechnet, nachdem mindestens vier voneinander unabhängige
Experimente durchgeführt wurden
Ergebnisse:
Die Wirkung einer Kombinationstherapie bestehend aus dem Leukotriensynthese- hemmer (LSI) Beispiel le') und verschiedenen Dosen des Glukocorticosteroids Dexamethason wurde im Arachidonsäure (AA)-induzierten Mauseohrentzundungs- test (AA-MEIT) untersucht Gemessen wurde die Hemmung der Odembildung unter Anwendung steigender Dosen von Dexamethason, wenn es per os als Mono- therapie oder in Kombination mit 25 mg/kg Beispiel le') eingesetzt wurde
Die Ergebnisse sind in Fig 1 graphisch dargestellt. Die Odemhemmung für 25 mg/kg p.o Beispiel le') betrug 57 + 15 % Dexamethason allein reduzierte die
Odembildung dosisabhangig um 1 1 + 13 % (0,008 mg/kg), 1 8 + 1 1 % (0,031 mg/kg), 30 + 21 % (0,125 mg/kg) und 67 ± 12 % (0,5 mg/kg). In Kombi¬ nation mit Beispiel le') waren die entsprechenden Inhibitionswerte 56 + 13 % (0,008 mg/kg), 67 + 12 % (0,031 mg/kg), 86 ± 10 % (0,125 mg/kg) und 84 + 10 % (0,5 mg/kg).
Die Ödembildung wurde dosisabhängig sowohl in der Kombinationsbehandlung als auch durch Dexamethason allein verringert. Die pharmakodynamische Interaktion des LSI Beispiel l e') mit dem Glukocorticosteroid Dexamethason war therapeutisch günstig. Der maximal erreichbare therapeutische Effekt wurde durch die Kombinationstherapie über das Maß hinaus gesteigert, das durch jede der beiden Substanzen allein erzielt wurde. Bei geeigneter Dosierung war die Wirkung der beiden Substanzen additiv.
Kombination von verschiedenen Dosen Dexamethason mit 25 mg/kg Beispiel 1 e' (per os verabreicht)
Figure imgf000012_0001
Tabelle Hemmung der Ödenbildung im Mäuseohr-Entzündungstest nach oraler Verabreichung von 25 mg/kg Beispiel 1 e') in Kombination mit steigenden Dosen von Dexamethason. Die prozentuale Hem¬ mung in den Einzel experimenten wurden unter den jeweiligen Dosen aufgelistet. Mittelwert und Standardabweichungen sind eben¬ falls aufgelistet.
A = Mittelwert
B = Standardabweichung ig 1 Dargestellt sind die Hemmung der Odenbildung im Mauseohr-Entzun- dungstest nach oraler Verabreichung von 25 mg/kg Beispiel 1 e') in Kom¬ bination mit steigenden Dosen von Dexamethason und die entsprechenden Hemmungswerte bei Verwendung von Dexamethason als Einzeltherapie Als Bezug wurde die Hemmung der Odenbildung durch Beispiel 1 e') bei einer Dosis von 25 mg/kg p o ebenfalls dargestellt
Die erfindungsgemaße Kombination kann in an sich bekannter Weise unter Ver¬ wendung inerter, nicht-toxischer, pharmzeutisch geeigneter Tragerstoffe oder Losemittel in die üblichen parenteralen Formulierungen überführt werden, wie beispielsweise Lyophilisate und Losungen Hierbei soll die therapeutisch wirksame Kombination jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gew -%, bevorzugt von 5 bis 70 Gew -% vorliegen, die ausreichend ist, um den ange¬ gebenen Dosierungsspielraum zu erreichen
Die Anwendung der Kombination kann oral, subkutan, intramuskulär, intravenös oder topisch als Aerosol (Lunge), Salbe/Creme (Haut) oder Losung (Schleimhaute) erfolgen
Das Verhältnis von LSI/LOI zum GCS ist breit variierbar
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den Hilfs- oder Tragerstoffen
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu¬ weichen, und zwar in Abhängigkeit vom Korpergewicht bzw des Applikations¬ weges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw Intervall, zu welchem die Verab- reichung erfolgt So kann es in einigen Fallen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, wahrend in anderen Fallen die genannte obere Grenze überschritten werden muß Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen Es ist grundsätzlich auch möglich, die beiden Wirkstoffkomponenten als Einzel¬ wirkstoffe getrennt, unter Umständen hintereinander zu verabreichen und die Kombinationswirkung im Körper zu erzielen.

Claims

Patentansprüche
Kombination von 5-Lipoxygenase- bzw. direkt wirkende LOI und Leuko- triensynthese Inhibitoren LSI/LOI mit Glucocorticosteroiden (GCS).
Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als LSI/LOI Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000015_0001
in welcher
A, D, E, G, L und T gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Cyano, Carboxy, Nitro, Trifluormethyl, Trifluor¬ methoxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 8 Kohlenstoffatomen stehen, oder für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro oder Cyano substituiert ist,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
R~ für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO2R5, -N(OH)-CO-NH2 oder -CO-NH-SO2CH3 steht,
woπn R5 Wasserstoff oder den Rest der Formel -C-(HO-CH2)3-NH3 + oder ein Natriumion bedeutet,
R4 für Cycloalkyl mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen oder für einen Rest
der Formel steht.
Figure imgf000016_0001
und deren Salze.
3. Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als LSI/LOI Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 2, in welcher
A, D, E, G, L und T für Wasserstoff stehen,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
R2 für Wasserstoff, Hydroxy oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen steht,
R3 für einen Rest der Formel -CO2R5, -N(OH)-CO-NH2 oder -CO-NH-SO2CH3 steht,
worin
R5 Wasserstoff oder den Rest der Formel -C-(HO-CH2)3-NH3 + oder ein Natriumion bedeutet,
R4 für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl oder für einen Rest der Formel | | | | steht,
und deren Salze eingesetzt werden Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als LSI Verbindungen der folgenden Strukturen
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
und deren Salze eingesetzt werden.
Kombination nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als GCS Amcinonide, Beclomethason (Dipropionat), Betamethason, Betamethason Acetat, Betamethason Benzoat, Betamethason Dipropionat, Betamethason Natrium Phosphat, Betamethason Valerat, Budesonid, Carbenoxolon Natrium, Clocortolon Acetat, Clocortolon Pivalat, Cloprednol, Corticotropin (Injektion), Corticotropin (Repository), Corticotropin Zink Hydroxid, Cortison Acetat, Cortivazol, Descinolon Acetonid, Dexamethason, Dexamethason Natrium Phosphat, Difluocortolon, Diflucortolon Pivalat, Flucloronid, Flumethason, Flumethason Pivalat, Flunisolid, Fluocinolon Acetonid, Fluocinonid, Fluocortolon, Fluocortolon Caproat, Fluoro- metholon, Fluperolon Acetat, Fluprednisolon, Fluprednisolon Valerat, Flurandrenolid, Formocortal, Fluticason, Hydrocortison, Hydrocortison Acetat, Hydrocortison Buteprat, Hydrocortison Butyrat, Hydrocortison Cypionat, Hydrocrotison Natrium Posphate, Hydrocortison Natrium Succinat, Hydrocortison Valerat, Medryson, Methylprednisolon, Methyl¬ prednisolon Acetat, Methylprednisolon Natrium Phosphat, Methyl- prednisolon Natrium Succinat, Nivazol, Paramethason Acetat, Predni- carbat, Prednisolon, Prednisolon Aceat, Prednisolon Hemisuccinat, Prednisolon Natrium Phosphat, Prednisolon Natrium Succinat, Prednisolon Tebutat, Prednison, Prednival, Ticabeson Propionat, Tralonid, Triamcinolon, Triamcinolone Acetonid, Triamcinolon Acetonid Natrium Phosphat, Triamcinolon Diacetat und Triamcinolon Hexacetonid eingesetzt werden.
6. Kombination nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als GCS Beclomethason (Dipropionat), Betamethason, Betamethason Acetat, Beta¬ methason Benzoat, Betamethason Dipropionat, Betamethason Natrium Phosphat, Betamethason Valerat, Budesonid, Cortison, Acetat, Dexa¬ methason, Dexamethanos Natrium Phosphat, Diflucortolon, Diflucortolon Pivalat, Flumethason, Flumethason Pivalat, Fluticason, Hydrocortison, Hy¬ drocortison Acetat, Hydrocortison Buteprat, Hydrocortison Butyrat, Hydro¬ cortison Cypionat, Hydrocortison Natrium Phosphat, Hydrocortison Natrium Succinat, Hydrocortison Valerat, Methylprednisolon, Methyl¬ prednisolon Acetat, Methylprednisolon Natrium Phosphat, Methyl¬ prednisolon Natrium Succinat, Paramethason Acetat, Prednisolon, Prednisolon Acetat, Prednisolon Hemisuccinat, Prednisolon Natrium Phosphat, Prednisolon Natrium Succinat, Prednisolon Tebutat, Prednison und Triamcinolon eingesetzt werden.
7. Kombination der Verbindung der Formel (Ie) als LSI und Beclomethason als GCS.
8 Kombination nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die LSI und die GCS in einem Verhältnis von 1 bis 100 Teilen LSI zu 1 bis 100 Teilen GCS vorhanden sind
9 Arzneimittel enthaltend eine Kombination gemäß Anspruch 1 bis 8 sowie pharmazeutisch vertragliche Hilfsstoffe 10. Verwendung von Kombinationen nach Anspruch 1 bis 8 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und Prävention von entzündlichen Erkrankungen.
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