DE602004008083T2 - Verstärkung der aktivität und/oder wirkdauer von ausgewählten entzündungshemmenden steroiden - Google Patents

Verstärkung der aktivität und/oder wirkdauer von ausgewählten entzündungshemmenden steroiden Download PDF

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Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • TECHNISCHES GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft die Erhöhung bzw. Verstärkung der Aktivität und/oder Dauer der Wirkung ausgewählter anti-inflammatorischer Steroide zur topischen oder anderen lokal bzw. örtlichen begrenzten Applikation.
  • STAND DER TECHNIK
  • Die topische oder andere örtlich begrenzte Anwendung von potenten Glucocorticoiden kann ernsthafte toxische Effekte, wie z.B. als Cushingoid-Syndrom („Cushingoid features"), pituitäre-adrenale Suppression, Hautatrophie, Immunsuppression, Gewichtszunahme und Inhibierung der Wundheilung, hervorrufen. Andere Arten toxischer Reaktionen einschließlich Allergien und Katarakte sind aus der Langzeitanwendung von Medikamenten bzw. Wirkstoffen dieses Typs entstanden. Die ophthalmische Anwendung von Glucocorticosteroiden zeigt zusätzliche Schwierigkeiten. Die Schutzmechanismen des Auges erlauben nur die Anwendung geringer Mengen am Auge, um die Zielorte innerhalb des Auges zu erreichen; im Allgemeinen werden über 90% der Gesamtdosis ihren Weg in den allgemeinen Kreislauf finden. Dies führt wiederum zu ernsthaften systemischen Nebenwirkungen des oben beschriebenen Typs. Darüber hinaus gibt es eine ernsthaftere und spezifischere Nebenwirkung, wenn diese Wirkstoffe im Auge angewendet werden, bei der es sich um den Anstieg des Augeninnendrucks (IOP) handelt. Das Corticosteroid-induzierte chronische und akute Glaukom wird tatsächlich seit den frühen 1960er Jahren beschrieben. Im Allgemeinen wird das Corticosteroid nur topisch zur Kontrolle der Entzündung benötigt. Jedoch ist das absorbierte Steroid für die oben erwähnten ernsthaften Nebenwirkungen verantwortlich. Es wird angenommen, dass der Effekt des Corticosteroids auf den wässrigen Ausflussweg und benachbarte Gewebeglucosamionglycane (GAGs) bei der Entwicklung von Glucocorticoid-induziertem Augenhochdruck wichtig ist.
  • Trotz des oben gesagten werden anti-inflammatorische Steroide, wie z.B. Prednisolonacetat, Hydrocortison, Cortison und Hydrocortisonacetat, weithin für verschiedene dermale, ophthalmische und andere topische oder lokal begrenzte Applikationen bei der Behandlung verschiedener inflammatorischer Zustände verwendet. Selbst potentere anti-inflammatorische Steroide mit 6α- und/oder 9α- und/oder 16α- oder -β-Substituenten, insbesondere 6- und/oder 9-halogenierte Steroide werden ebenfalls für solche Zustände verwendet, jedoch haben Betamethason, Fluprednisolon und dergleichen sogar eine noch höhere systemische Toxizität als die weniger substituierten Verbindungen.
  • Die natürlichen Glucocorticosteroide und viele ihrer vermarkteten Derivate sind Δ4- und Δ1,4-Pregnene mit 21-Hydroxysubstituenten bzw. Hydroxysubstituenten in Position 21. Es gibt jedoch eine Anzahl anti-inflammatorischer Δ4- und Δ1,4-Androstene, die in der Literatur be schrieben sind; siehe zum Beispiel Beschreibung zum britischen Patent Nr. 1,384,372 ; Phillipps et al. US-Patent Nr. 3,828,080 und Kalvoda et al. US-Patent Nr. 4,285,937 .
  • In den letzten Jahren sind weiche Steroide entwickelt worden bei der Bemühung, Verbindungen mit potenter anti-inflammatorischer Aktivität bei minimaler systemischer Aktivität bereitzustellen. Diese Verbindungen umfassen Δ4- und Δ1,4-17α-Alkoxy-11β-hydroxy-3-oxoandrostene, die gegebenenfalls verschiedenartige Substituenten an den 6-, 9- und 16-Positionen enthalten, und verwandte 11-substituierte Verbindungen, die Ester oder Thioester von 17β-Carbonsäuren sind. Diese 17α-Ether sind beschrieben in Bodor, US-Patent Nr. 4,710,495 . Bevorzugte Verbindungen gemäß der Lehre sind die Halogenalkylester von 17α-Alkoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäuren.
  • Trotz der Entwicklung von Steroiden mit geringerer systemischer Toxizität gibt es jedoch einen ernsthaften Bedarf an Verbesserungen bei topischen und anderen lokal begrenzten Applikationen. Die neueren, weniger toxischen, örtlich begrenzt/topisch aktiven Verbindungen sind teurer herzustellen als die länger etablierten Verbindungen. Darüber hinaus sind die am stärksten potenten anti-inflammatorischen Steroide diejenigen, die eine Substitution an den 6-, 9- und/oder 16-Positionen aufweisen, und daher ebenfalls nicht nur strukturell weit entfernt von den natürlichen Corticosteroiden sind, sondern auch die größte Toxizität besitzen. Daher gibt es einen Bedarf zur Erhöhung der Aktivität oder Dauer der Wirkung oder beidem der weniger aktiven, weniger toxischen Δ4- und Δ1,4-21-Hydroxypregnene, als auch der Aktivität oder Dauer der Wirkung oder beidem der weichen Androstene vom 17α-Ether-Typ, bei denen das 6-, 9- und/oder 16-Substitutionsmuster fehlt. Des Weiteren wäre es wünschenswert, dass es diesen Steroiden zu ermöglichen, dass sie einem leichteren Metabolismus unterliegen, und sie an dem gewünschten Wirkort zu konzentrieren.
  • Einer der wichtigen, inaktiven Metabolite von Hydrocortison ist Cortiensäure („cortienic acid"), d.h. 11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure. Cortiensäure und die entsprechende Δ1,4-Säure sind früher als synthetische Intermediate, die in der Herstellung der weichen Steroide, die in Bodor, US-Patent Nr. 4,710,495 und 4,996,335 beschrieben sind, als verwendbar beschrieben. Die 17β-Methyl-, -Ethyl- und -Isopropylester von Δ1-Cortiensäure sind als vermutlich inaktive Metabolite der anti-inflammatorischen Androstenderivate aus WO 97/42214 und Bodor U.S. Patent Nr. 5,981,517 beschrieben worden. Das '517-Patent beschreibt auch die Verwendung einer Δ1-Cortiensäure als Konkurrent (mit [3H]-Triamcinolonacetonid als Tracer) für in vitro-Rezeptor-Bindestudien der Androstenderivate dieses Patents und erwähnt ähnliche Studien mit Loteprednoletabonat. Druzgala et al., J. Steroid Biochem. Mo/c. Biol., Bd. 38, Nr. 2, S. 149-154 (1991), berichten von früheren in vitro-Rezeptor-Bindestudien von Loteprednoletabonat und zwei vermutlichen Metaboliten, Δ1-Cortiensäure und dem entsprechenden 17α-Ethylcarbonat in einem Medium, das 10-5 M Cortiensäure als kompetitiven Hemmstoff („competitor”) enthält, gemein damit [3H]-Triamcinolonacetonid als Tracer. Druzgala et al. beschreiben des Weiteren, dass Loteprednol selbst intrinsisch aktiv ist, wohingegen die vermutlichen Metaboliten tatsächlich inaktiv sind. Weder diese Säuren noch ihre Ester sind bisher zur Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Entzündungen vorgeschlagen worden, da sie selbst nicht als anti-inflammatorische Mittel aktiv sind.
  • ZUSAMMENFASSUNG UND AUFGABEN DER ERFINDUNG
  • Es wurde nun herausgefunden, dass Cortiensäure und die verwandten Verbindungen die topische oder eine andere örtlich begrenzte Aktivität oder die Dauer der Wirkung ausgewählter anti-inflammatorischer Steroide erhöht.
  • Daher liefert die vorliegende Erfindung in einem Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung eines Stoffes, die umfasst:
    • (1) eine kombinierte synergistische anti-inflammatorische Menge von:
    • (a) einer Verbindung mit der Formel:
      Figure 00030001
      wobei: R1 C1-C7 Alkyl ist; Z Carbonyl oder β-Hydroxymethylen ist; X Cl oder F ist; R2 H, -OH, oder -OCOR3 ist, wobei R3 C1-C5 Alkyl ist; Y -OH, -SH oder -OCOR4 ist, wobei R4 C1-C5 Alkyl, Cyclopentylethyl oder Diethylaminoethyl ist; und die punktierte Linie im Ring A deutet an, dass die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist; und
    • (b) einer Verbindung mit der Formel:
      Figure 00040001
      wobei: R H oder C1-C4 Alkyl ist; Z1 Carbonyl oder β-Hydroxymethylen ist; X1 O oder S ist; R5 -OH, -OR6, -OCOOR6 oder -OCOR7 ist, wobei R6 C1-C4 Alkyl ist und R7 C1-C4 Alkyl, Fluormethyl oder Chlormethyl ist; und die punktierte Linie wie oben definiert ist; unter der Voraussetzung, dass wenn R C1-C4 Alkyl ist, dann ist R5 -OH; die Menge der Verbindung der Formel (II) ist ausreichend, um die anti-inflammatorische Aktivität oder Dauer der Wirkung, oder beides, der besagten Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) zu erhöhen; und
    • (2) einen nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Träger, der für die topische oder andere lokale Applikation geeignet ist.
  • Unter einem anderen Aspekt liefert die Erfindung eine Kombination, umfassend eine kombinierte synergistische anti-inflammatorisch wirksame Menge von (a) und (b) wie oben erläutert, wobei die Menge von (b) ausreichend ist, um die anti-inflammatorische Aktivität oder Dauer der Wirkung, oder beides, von (a) zu erhöhen.
  • Unter einem anderen Aspekt liefert die Erfindung die Zusammensetzungen und Kombinationen wie oben beschrieben, jedoch mit der Maßgabe, dass [3H]-Triamcinolonacetonid nicht in der Zusammensetzung oder Kombination vorhanden ist, oder mit der Maßgabe, dass die Zusammensetzung oder Kombination (a) und (b) oben als die einzigen Steroide in der Zusammensetzung umfasst; oder mit der Maßgabe, dass das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zu der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) von etwa 5:1 bis etwa 0,2:1 ist (bevorzugt von etwa 0,5:1 bis etwa 1:1). Die Zusammensetzungen und Kombinationen, deren Definitionen eine der Maßgaben einschließen, umfassen bevorzugte Aspekte der Erfindung, insbesondere die Maßgaben, die die Abwesenheit des radiomarkierten Steroids und die Verwendung des genannten Verhältnisses spezifizieren.
  • Unter noch einem weiteren Aspekt sind die oben beschriebenen Zusammensetzungen ophthalmische Zusammensetzungen und der Träger ist nicht toxisch, ophthalmisch verträglich.
  • In einem anderen Aspekt liefert die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung eines Stoffes, die umfasst:
    • (a) eine anti-inflammatorische wirksame Menge einer Verbindung mit der Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert;
    • (b) eine Menge einer Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, die ausreicht, um die anti-inflammatorische Aktivität oder Dauer der Wirkung oder beides der besagten Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) zu erhöhen; und
    • (c) einen nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Träger, der für die topische oder andere lokale bzw. örtlich begrenzte Applikation geeignet ist; mit den möglichen, oben angegebenen Maßgaben.
  • In einem noch anderen Aspekt liefert die Erfindung eine Kombination, die umfasst:
    • (a) eine anti-inflammatorisch wirksame Menge der Verbindung mit der Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert, und
    • (b) eine Menge einer Verbindung der Formel (II), wie oben definiert, die ausreicht, um die anti-inflammatorische Aktivität oder Dauer der Wirkung oder beides der besagten Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) zu erhöhen.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Zusammensetzung, wie in dem vorangehenden Abschnitt definiert, geliefert, bei der die Zusammensetzung ophthalmisch ist und der Träger ein nicht-toxischer, ophthalmisch verträglicher ist.
  • Unter noch einem anderen Aspekt liefert die vorliegende Erfindung ein Medikament zur Erhöhung der anti-inflammatorischen Aktivität oder Dauer der Wirkung, oder beidem, einer Verbindung mit der Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert, nach topischer oder lokaler Verabreichung der genannten Verbindung an ein warmblütiges Tier, um eine topische oder andere lokale bzw. örtlich begrenzte (z.B. ophthalmische) inflammatorische Reaktion zu lindern, wobei das genannte Medikament mit einem Verfahren verwendet wird, umfassend die topische oder andere lokale (z.B. ophthalmische) Mit-Verabreichung der genannten Verbindung an das genannte Tier mit einer synergistisch wirksamen Menge einer Verbindung mit Formel (II), wie oben definiert, wobei die Menge der Verbindung der Formel (II) ausreicht, um die anti-inflammatorische Aktivität oder Dauer der Wirkung, oder beides, der besagten Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) zu erhöhen. Vorzugsweise werden die Verbindungen in Form einer der oben definierten Zusammensetzungen der Erfindung mit-verabreicht.
  • Unter einem weiteren Aspekt liefert die Erfindung eine Ausführungsform, die in einem Verfahren zur Erniedrigung der in vivo-Transcortinbindung eines anti-inflammatorischen Steroids, das an Transcortin bindet, verwendet werden soll, und das eine Verbindung mit Formel (Ia) oder (Ib), wie oben definiert, ist. Um so die anti-inflammatorische Aktivität oder Dauer der Wirkung, oder beides, des genannten Steroids nach topischer oder lokaler bzw. örtlich begrenzter Applikation des genannten Steroids bei einem warmblütigen Tier zu erhöhen, um eine topische oder andere örtlich begrenzte bzw. lokale (z.B. ophthalmische) inflammatorische Reaktion zu lindern, wobei das genannte Verfahren topisch oder anderweitig lokale (z.B. ophthalmische) Mit-Verabreichung des genannten Steroids an das genannte Tier mit einer Menge einer Verbindung mit der obigen Formel (II), die wirksam ist bei der Verringerung des in vivo-Transcortinbindens des genannten Steroids, umfasst. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form einer der oben definierten Zusammensetzungen der Erfindung mit-verabreicht.
  • Somit liefert die vorliegende Erfindung eine neue Verwendung einer Verbindung der Formel (II) bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer topischen und anderen lokalen Entzündung, wie z.B. für die Behandlung einer ophthalmischen Entzündung; die Verbindung der Formel (II) wird, während sie selbst keine nützliche anti-inflammatorische Aktivität besitzt, gemäß der Erfindung zur Erhöhung der Aktivität eines anti-inflammatorischen Steroids mit Transcortin-Bindeaktivität und mit der Formel (Ia) oder (Ib) oben durch Kombinieren der Verbindung der Formel (II) mit dem aktiven Steroid in einer oben definierten Zusammensetzungen verwendet.
  • GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die folgenden Definitionen und allgemeinen Feststellungen gelten für die gegenwärtige Beschreibung und die Ansprüche.
  • Die Patente, veröffentlichten Anmeldungen und wissenschaftliche Literatur, auf die hierin Bezug genommen wird, etablieren das Wissen des Fachmanns. Jeglicher Konflikt zwischen einer beliebigen hierin zitierten Referenz bzw. Literaturstelle und der spezifischen Lehre dieser Beschreibung soll zum Vorteil der Letzteren gelöst werden. In ähnlicher Weise soll jeder Konflikt zwischen einer fachlich anerkannten Definition eines Worts oder eines Satzes und einer Definition des Wortes oder Satzes gemäß der Lehre dieser Beschreibung zugunsten der Letzteren gelöst werden.
  • Wie hierin verwendet, entweder in einem Überleitungssatz oder im Körper eines Anspruchs, sollen die Ausdrücke „umfasst bzw. umfassen" und „umfassend" als mit einer offen Bedeutung interpretiert werden. Das bedeutet, die Begriffe sollen gleichzeitig mit den Ausdrücken „besitzt zumindest" oder „umfasst zumindest" interpretiert werden. Wird er im Zusammenhang mit einem Verfahren verwendet, so bedeutet der Ausdruck „umfassend", dass das Verfahren zumindest die genannten Schritte umfasst, viele jedoch zusätzliche Schritte umfassen. Im Zusammenhang mit einer Zusammensetzung bedeutet der Ausdruck „umfassend", dass die Zusammensetzung zumindest die genannten Merkmale oder Komponenten besitzt, jedoch weitere Merkmale oder Komponenten umfassen kann.
  • Die Begriffe „besteht im Wesentlichen aus" oder „im Wesentlichen bestehend aus" haben eine teilweise abgeschlossene Bedeutung, d.h. sie erlauben nicht den Einschluss von Schritten oder Merkmalen oder Komponenten, die im Wesentlichen die essentiellen Eigenschaften eines Verfahrens oder einer Zusammensetzung verändern; z.B. Schritte oder Merkmale oder Komponenten, die wesentlich in die gewünschten Eigenschaften der hierin beschriebenen Zusammensetzungen eingreifen, d.h. das Verfahren oder die Zusammensetzung ist auf die spezifi schen Schritte oder Materialien und diejenigen, die die grundsätzlichen und neuartigen Eigenschaften der Erfindung nicht materiell beeinflussen, beschränkt. Die grundsätzlichen und neuartigen Eigenschaften hierin sind die Bereitstellung einer Kombination einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) mit einer Verbindung der Formel (II), die die Aktivität und/oder Dauer der Wirkung von (Ia) oder (Ib) für topische oder andere lokale bzw. örtlich begrenzte Applikation bei der Behandlung von Entzündung erhöht.
  • Die Begriffe „besteht aus" und „besteht" besitzen abgeschlossene Terminologie und erlauben nur den Einschluss der genannten Schritte oder Merkmale oder Komponenten.
  • Wie hierin verwendet umfassen die Singularformen „ein", „eine", „einer" und „das bzw. die bzw. der" auch die Pluralformen der Ausdrücke, auf die sie sich beziehen, wenn nicht der Inhalt in klarer Form etwas anderes beschreibt.
  • Der Begriff „etwa" wird hierin in der Bedeutung von „näherungsweise, in der Gegend von, rund oder ungefähr" verwendet. Wird der Begriff „etwa" in Verbindung mit einem numerischen Bereich verwendet, verändert er den Wert durch Ausdehnung der Grenzwerte oberhalb und unterhalb der angegebenen Zahlenwerte. Im Allgemeinen wird der Begriff „etwa" oder „näherungsweise" verwendet, um einen numerischen Wert über und unter dem festgesetzten Wert um eine Varianz von 20% zu modifizieren.
  • Wie hierin verwendet, ist die Wiedergabe eines numerischen Bereichs für eine Variable dazu bestimmt, mitzuteilen, dass die Erfindung mit der Variablen, die einem beliebigen dieser Werte innerhalb des Bereichs gleicht, ausgeführt werden kann. Daher kann eine Variable, die inhärent diskret ist, die Variable jedem ganzzahligen Wert des numerischen Bereichs gleichen, einschließlich der Endpunkte dieses Bereichs. In ähnlicher Weise kann eine Variable, die inhärent kontinuierlich ist, die Variable jedem beliebigen realen Wert des numerischen Bereichs gleichen, einschließlich der Endpunkte des Bereichs. Als Beispiel kann eine Variable, die so beschrieben ist, dass sie Werte zwischen 0 und 2 hat, 0, 1 oder 2 bei inhärent diskreten Variablen annehmen und kann 0,0, 0,1, 0,01, 0,001 oder jeden anderen beliebigen realen Wert für Variable, die inhärent kontinuierlich sind, annehmen.
  • In der Beschreibung und den Ansprüchen umfassen die Singularformen mehrere Bezüge, solange nicht der Zusammenhang klar etwas anderes vorschreibt. Wie hierin beschrieben, sofern nicht anders angegeben, wird das Wort „oder" im „einschließlichen" Sinn von „und/oder" und nicht dem „ausschließlichen" Sinn von "entweder/oder" gebraucht.
  • Technische und wissenschaftliche hierin verwendete Ausdrücke haben die vom Fachmann, an den sich die vorliegende Erfindung richtet, verstandene Bedeutung, sofern nichts anderes angegeben ist. Die Standardbezugswerke, die die allgemeinen Prinzipien der Pharmakologie darlegen, umfassen Goodman und Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10. Ausg., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).
  • Wie hierin verwendet, bedeutet „Behandeln" Verringern, Vorbeugen, Verhindern oder Inhibieren der Entwicklung von, Kontrollieren, Lindem und/oder Umkehren der Symptome beim Individuum, bei dem eine Kombination oder Zusammensetzung der Erfindung angewendet worden ist, im Vergleich zu den Symptomen eines Individuums, das nicht gemäß der Erfindung behandelt worden ist. Der praktizierende Arzt wird anerkennen, dass die hierin beschriebenen Kombinationen, Zusammensetzungen, Dosierungsformen und Verfahren gleichzeitig mit kontinuierlichen klinischen Evaluierungen durch einen geschulten praktizierenden Arzt (Humanarzt oder Veterinär) verwendet werden sollen, um die nachfolgende Therapie zu bestimmen. Eine solche Evaluierung wird bei der Evaluierung helfen und informieren, ob eine bestimmte Behandlungsdosis erhöht, reduziert oder fortgesetzt werden soll, und/oder ob die Art der Verabreichung verändert werden soll.
  • Die erfindungsgemäßen Verfahren sind zur Anwendung bei einem beliebigen Subjekt/Patienten, der die Vorteile der erfindungsgemäßen Verfahren erfährt, beabsichtigt. Daher umfassen erfindungsgemäß die Begriffe „Subjekte" ebenso wie „Patienten", „Individuen" und „warmblütige Tiere" sowohl Menschen als auch nicht-menschliche Subjekte, insbesondere domestizierte Tiere, insbesondere Hunde, Katzen, Pferde und Kühe, ebenso wie andere Farmtiere, Zootiere und/oder gefährdete Arten.
  • Ohne an eine bestimmte Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass die Verbindungen der Formel (II), während sie selbst nicht als Glucocorticoide aktiv sind, in der Lage sind, die Glucocorticoid-Aktivität und/oder Dauer der Glucocorticoid-Wirkung der Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) durch Konkurrieren mit ihnen um Transcortin-Bindestellen in vivo zu erhöhen. Es wird angenommen, dass die Zugabe der Verbindung der Formel (II) den Abflussweg vom Ort der lokalen Verabreichung (der auch der Wirkungsort ist) der aktiven anti-inflammatorischen Verbindungen der Formel (Ia) oder (Ib) durch Konkurrieren mit den aktiven Verbindungen bei verschiedenen in vivo-Systemen, die vom Ort weg transportieren, behindert. Es wird angenommen, dass dies so zu einem Anstieg in der Menge an freier aktiver Verbindung, die an dem gewünschten Ort der Wirkung/Verabreichung verfügbar ist, beiträgt, oder die Zeit, über die die aktive Verbindung an dem Ort verbleibt, erhöht, oder beides.
  • Bezüglich der durch die allgemeinen Ausdrücke umfassten verschiedenartigen Gruppen, die hierin verwendet werden, und über die gesamte Beschreibung hinweg gelten die folgenden Definitionen und Erklärungen:
    R1 ist ein geradkettiger oder verzweigtkettiger Alkylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl und n-Butyl.
  • Z ist Carbonyl oder β-Hydroxymethylen, vorzugsweise β-Hydroxymethylen.
  • X ist Chlor oder Fluor, vorzugsweise Chlor.
  • R2 ist Hydroxy oder -OCOR3, worin R3 ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. n-Propyl und n-Butyl, ist. Vorzugsweise ist R2 Hydroxy, -OCOCH2CH3, -OCOCH2CH2CH3 oder -OCO(CH2)3CH3.
  • Y ist -OH, -SH oder -OCOR4, worin R4 ein geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl von 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Cyclopentylethyl oder Dimethylaminomethyl ist; Y ist vorzugsweise -OH, -OCOCH3, -OCOCH2(CH3)3, -OCOCH2CH3- oder -OCOC(CH3)3.
  • R ist H oder geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; R ist vorzugsweise H, Methyl oder Ethyl.
  • Z1 ist Carbonyl oder β-Hydroxymethylen, vorzugsweise β-Hydroxymethylen.
  • X1 ist -O- oder -S-, vorzugsweise -O-.
  • R5 ist -OH, -OR6, -OCOOR6 oder -OCOR7, worin R6 geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R7 geradkettiges oder verzweigtkettiges Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Fluormethyl oder Chlormethyl ist; vorzugsweise ist R5 -OH.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung kann, wenn R5 in der Verbindung der Formel (II) nicht -OH ist, es ausgewählt werden, so dass es mit dem 17α-Substituenten in der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), mit der er kombiniert ist, identisch ist.
  • Die gestrichelte Linie in Formeln (Ia), (Ib) und (II) zeigt an, dass der A-Ring die Δ4- und Δ1,4-Konfiguration aufweisen kann. Im Fall der Verbindungen der Formel (II) wird gegenwärtig die Δ1,4-Konfiguration bevorzugt. Im Fall der Verbindungen der Formel (Ib) wird es am meisten bevorzugt, dass die strukturellen Variablen, einschließlich der Gegenwart oder Abwesenheit einer 1,2-Doppelbindung, denjenigen eines bekannten anti-inflammatorischen Steroids, das sich auf dem Markt befindet oder in der klinischen Untersuchung, entsprechen.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia) oben sind beschrieben in Bodor, US-Patent Nr. 4,710,495 . Die spezifischen in diesem Patent offenbarten Verbindungen der Formel (Ia) und repräsentative Verbindungen der Formel (Ia) zur Verwendung hierin umfassen die Folgenden:
    • 1. Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat;
    • 2. Chlormethyl-17α-ethoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat;
    • 3. Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat;
    • 4. Chlormethyl-17α-butoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat;
    • 5. Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-methoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat;
    und
    • 6. Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel (Ia) sind diejenigen, bei denen R1 Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl ist, X Chlor ist und Z β-Hydroxymethylen ist, insbesondere wenn die 1,2-Bindung ungesättigt ist. Diese und andere Verbindungen der Formel (Ia) können durch die im zuvor erwähnten '495-Patent beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (Ib) sind gut bekannte anti-inflammatorische Steroide, die in verschiedenen Patentschriften und Druckschriften, die keine Patente sind, beschrieben sind. Repräsentative Verbindungen umfassen Cortison, Cortisonacetat, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonaceponat, Hydrocortisonbutyrat, Cortison-21-cyclopentanpropionat, Hydrocortison-21-cypionat, Hydrocortisonvalerat, Prednisolon, Prednisolonacetat, Pred nisolontebutat (21-tert.-Butylacetat), Prednisolon-21-pivalat (21-Trimethylacetat), Prednisolamat (Prednisolon-21-diethylaminoacetat), Prednival (Prednisolon-17-valerat), Prednison, Prednison-21-acetat, Corticosteron, Tixocortol, Corticosteron-21-acetat, Hydrocortamat, Prednicarbat und Hydrocortisontebutat (Hydrocortison-21-tert.-butylacetat). Die Strukturen dieser VerBindungen sind in der folgenden TABELLE 1 unten gezeigt. TABELLE 1
    Figure 00100001
    Figure 00110001
  • Die Verbindungen der Formel (II) oben sind in verschiedener Weise in der Patent- und Nicht-Patentliteratur als chemische Intermediate und/oder inaktive vermutliche Metabolite aktiver anti-inflammatorischer Steroide beschrieben. Mit „inaktiv" ist gemeint, dass die Verbindungen der Formel (II) keine signifikante Glucocorticoid-Aktivität besitzen und keine anti-inflammatorische, anti-allergische oder vasokonstriktive Aktivität auslösen. Die Herstellung von Cortiensäure, d.h. 11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure aus Hydrocortison durch Behandlung mit Natriummetaperiodat wird detailliert in Beispiel 1 von Bodor, US-Patent Nr. 4,996,335 , beschrieben. Beispiel 5B dieses Patens beschreibt die analoge Herstellung von 17α-Hydroxyandrost-4-en-3,11-dion-17β-carbonsäure aus Cortison; 11β,17α-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure aus Prednisolon und 17α-Hydroxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carbonsäure aus Prednison. Das Verfahren zur Herstellung der 17β-Carbonsäure aus den entsprechenden 21-Hydroxypregnenolonen wird allgemein in Spalte 10 des '335-Patents und in Spalte 9 von Bodor, US-Patent Nr. 4,710,495 , beschrieben. Beispiel 10 des '495-Patents beschreibt die Synthese von 11β,17α-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure, d.h. Δ1-Cortiensäure, aus Prednisolon genau. Diese Patente beschreiben die 17β-Carbonsäure von Formel (II), d.h. die Verbindungen, bei denen -X1R -OH und R5 -OH ist, als chemische Intermediate bei der Herstellung der Verbindungen der Formeln (Ia) und anderen Soft-Steroiden. Die Thiocarbonsäuren (-X1R = -SH) können analog hergestellt werden. Bevorzugte 17β-Carbonsäuren der Formel (II) sind Cortiensäure und Δ1-Cortiensäure.
  • Die Carbonsäureester der Formel (II), d.h. die Verbindungen, bei denen -X1R -O-(C1-C4-Alkyl) ist, können durch Kombinieren von 1 Äquivalent der entsprechenden Säure (-X1R = -OH), d.h. Cortiensäure oder Δ1-Cortiensäure, mit 1,5 Äquivalenten wasserfreiem Kaliumcarbonat in Dimethylformamid (10 ml pro Gramm Säure) oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel, Zugabe von 3 Äquivalenten des ausgewählten C1-C4-Alkyliodids, wie z.B. Methyliodid oder Ethyliodid, Rühren der Mischung für 2 Stunden bei Raumtemperatur, anschließendem Verdünnen der Reaktionsmischung mit Wasser, um den gewünschten Ester auszufällen, hergestellt werden. Die Thiocarbonsäureester [-X1R = -S-C1-C4-Alkyl] können analog, ausgehend von den Thiocarbonsäuren, hergestellt werden. Bevorzugte 17β-Carbonsäureester der Formel (II) sind die Methyl- und Ethylester von Cortiensäure und die Methylester und Ethylester von Δ1-Cortiensäure. Diese Verbindungen werden hierin auch als Cortiensäuremethylester, Cortiensäureethylester, Δ1-Cortiensäuremethylester bzw. Δ1-Cortiensäureethylester bezeichnet. Chemisch können sie als Methyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-an-17β-carboxylat, Ethyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat; Methyl-11β,17α-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat bzw. Ethyl-11β,17α-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat bezeichnet werden. Beispiel 5 aus Bodor, US-Patent Nr. 4,710,495 , beschreibt ein alternatives Verfahren zur Herstellung dieser Ester genauer; insbesondere wird Methyl-11β,17α-dihydroxyandrost-4-on-3-an-17β-carboxylat, d.h. der 17β-Carbonsäuremethylester von Cortiensäure, beschrieben, hierin auch als Cortiensäuremethylester bezeichnet.
  • Wenn -X1R -OH oder -SH in Formel (II) ist, kann R5 nicht nur -OH, wie oben beschrieben, sein, sondern es kann auch alternativ eine Carbonat-(-OCOOR6), Ether-(-OR6) oder Ester-(-OCOR7)-Gruppierung sein. Die Herstellung der 17β-Carbonsäure-17α-carbonate/17β-Thiocarbonsäure-17α-carbonate (X1R = SH) der Formel (II) ist in dem zuvor erwähnten US-Patent Nr. 4,996,335 von Bodor beschrieben und geschieht durch Umsetzen der entsprechenden Säure oder Thiosäure (R=H) der Formel (II) mit R6OCOCl oder R6OCOBr (gebildet durch Umsetzen von R6OH mit COCl2 oder COBr2, worin R6 wie oben definiert ist) unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel, in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors. Beispiele 2 (erster Abschnitt), 6A, 6B, 6C, 19 und 20 des '335-Patents beschreiben die Herstellung von Verbindungen dieses Typs. Repräsentative spezifische Verbindungen, die darin beschrieben sind, und die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen:
    • 1. 11β-Hydroxy-17α-methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure:
    • 2. 17α-Thiocarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure;
    • 3. 17α-Butoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-an-17β-carbonsäure;
    • 4. 11β-Hydroxy-17α-isopropyloxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure;
    • 5. 11β-Hydroxy-17α-isobutoxycarbonyloxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure;
    • 6. 11β-Hydroxy-17α-propoxycarbonyloxyandrosta-4-en-3-on-17β-carbonsäure;
    • 7. 11β-Hydroxy-17α-methoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure;
    und
    • 8. 17α-Ethoxycarbonyloxy-11β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure.
  • Andere im '335-Patent beschriebene, jedoch nicht benannte Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind in Beispiel 6B des Patents als Verbindungsnrn. 6B-1, 6B-2 und 6B-10 identifiziert und können genannt werden als 17α-Ethoxycarbonyloxyandrost-4-en-3,11-dion-17β-carbonsäure, 17α-Methoxycarbonyloxyandrost-4-en-3,11-dion-17β-carbonsäure bzw. 17α-Ethoxycarbonyloxyandrosta-1,4-dien-3,11-dion-17β-carbonsäure.
  • Die Herstellung der 17β-Carbonsäure-17α-ether/17β-Thiocarbonsäure-17a-ether (X1R = OH/SH; R5 = OR6) der Formel (II) wird im oben erwähnten US-Patent Nr. 4,710,495 von Bodor, beschrieben. Typischerweise wird Cortiensäure oder Δ1-Cortiensäure oder eine der korrespondierenden Säuren mit X1 = S mit R6I und KOH unter wasserfreien Bedingungen in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Säureakzeptors, umgesetzt, wobei der entsprechend 17α-Alkoxy-17β-carbonsäureester der Formel
    Figure 00130001
    erhalten wird, der danach zu den gewünschten 17β-Carbonsäure-17α-ethern der Formel
    Figure 00130002
    durch Reaktion mit KOH unter wasserfreien Bedingungen in einem geeigneten inerten organischen Lösungsmittel umgewandelt wird. Repräsentative spezifische darin beschriebene Verbin dungen, die zur Verwendung hierin geeignet sind, umfassen 11β-Hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-an-17β-carbonsäure (Beispiele 3 und 23); 17α-Ethoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure (Beispiele 8 und 30); 11β-Hydroxy-17α-propoxyandrost-4-en-3-an-17β-carbonsäure (Beispiele 8 und 30); 17α-Butoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-an-17-carbonsäure (Beispiele 8 und 30); 11β-Hydroxy-17α-methoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (Beispiel 12); und 11β-Hydroxy-17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure (Beispiel 12). Eine weitere geeignete Verbindung dieses Typs, die in analoger Art und Weise hergestellt werden kann, ist 17α-Ethoxy-11β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-an-17β-carbonsäure.
  • Die 17β-Carbonsäure-17α-ester und 17β-Thiocarbonsäure-17α-ester (X1R = OH/SH; R5 = -OCOR7) der Formel (II) können durch Umsetzen der entsprechenden Säure oder Thiosäure (R = H) der Formel (II) mit R7COCl oder R7COBr hergestellt werden. Zum Beispiel wird 11β,17α-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-an-17β-carbonsäure (Δ1-Cortiensäure; 3,12 g, 9,0 mmol) in einer Lösung von Natriumbicarbonat (7,56 g, 90 mmol) in Wasser (100 ml) gelöst. Methylenchlorid (100 ml) wird zugegeben, gefolgt von Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (1,0 g). Die Mischung wird kräftig gerührt und Acetylchlorid (17 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wird tropfenweise über einen Zeitraum von 5 Minuten zugegeben. Das Rühren wird für etwa 5 Stunden fortgesetzt, anschließend wird die organische Phase getrennt und nachfolgend mit 5% wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter Natriumthiosulfatlösung gewaschen. Die organische Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das entstehende Rohprodukt, 17α-Acetoxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-an-17β-carbonsäure wird mittels Chromatographie gereinigt. Die substantielle Wiederholung dieses Verfahrens unter Verwendung einer Äquivalentmenge von Propionylchlorid oder Butyrylchlorid anstelle des Acetylchlorids liefert 11β-Hydroxy-17α-propionyloxyandrosta-1,4-dien-3-an-17β-carbonsäure bzw. 17α-Butyryloxy-11β-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-an-17β-carbonsäure. In ähnlicher Weise liefert die Wiederholung dieses Verfahrens, jedoch unter Verwendung einer Äquivalentmenge von 11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-an-17β-carbonsäure zusammen mit Acetylchlorid, Propionylchiorid oder Butyrylchlorid als Recktanten 17α-Acetoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-an-17β-carbonsäure, 11β-Hydroxy-17α-propionyloxyandrost-1,4-dien-3-an-17β-carbonsäure und 17α-Butyryloxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-an-17β-carbonsäure.
  • Gegenwärtig sind Verbindungen der Formel (II), bei denen R5 -OH ist, von besonderem Interesse, insbesondere diejenigen mit der Formel:
    Figure 00150001
    worin R H ist oder C1-C4-Alkyl und die gestrichelte Linie anzeigt, dass die 1,2-Bindung gesättigt ist oder ungesättigt, insbesondere wenn R H, Methyl oder Ethyl ist.
  • In den Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung werden das erhöhende bzw. verstärkende Mittel der Formel (II) und die Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) allgemein in einem molaren Verhältnis von etwa 5:1 bis etwa 0,2:1 (vorzugsweise von etwa 0,5:1 bis etwa 1:1) verwendet, das heißt von etwa 0,2 bis etwa 5 mol (vorzugsweise von etwa 0,5 bis etwa 1 mol) der Verbindung der Formel (II) für jedes mol der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib). In Fällen, bei denen das Molekulargewicht der Verbindung der Formel (II) ähnlich dem der ausgewählten Verbindung der Formel (Ia/Ib) ist, wird sich das Gewicht/Gewicht-Verhältnis von etwa 5:1 bis etwa 0,2:1 (vorzugsweise 0,5:1 bis 1:1) dicht dem molaren Verhältnis von etwa 5:1 bis etwa 0,2:1 (vorzugsweise etwa 0,5:1 bis etwa 1:1) nähern und kann stattdessen der Einfachheit halber bei der Formulierung der pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden. Tatsächlich kann, selbst wenn das Molekulargewicht der Verbindung der Formel (Ia)/(Ib) 10 bis 20% größer ist als das der Verbindung der Formel (II), das Gewichtsverhältnis von etwa 5:1 bis etwa 0,2:1 (vorzugsweise etwa 0,5:1 bis etwa 1:1) (II):(Ia) oder (Ib) bequemerweise verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formeln (Ia)/(Ib) und (II) können mit geeigneten nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern kombiniert werden, um pharmazeutische Zusammensetzungen zur Verwendung bei der Behandlung von topischen oder anderen lokalisierten bzw. örtlich begrenzten Entzündungen liefern. Offensichtlich sind die Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel (Ia) enthalten, angesichts ihres Mangels an systemischer Aktivität nicht zur Behandlung von Zuständen, bei denen eine systemische adrenocorticale Therapie angezeigt ist, d.h. adrenocorticale Insuffizienz, bestimmt. Als Beispiele für inflammatorische Zustände, die mit pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend die Kombination einer Verbindung der Formel (Ia)/(Ib) und eine Verbindung der Formel (II) und einen oder mehrere pharmazeutische Träger, behandelt werden können, werden die Folgenden erwähnt: dermatologische Störungen, wie z.B. atopische Dermatitis, Akne, Psoriasis oder Kontaktdermatitis; allergische Zustände, wie z.B. Bronchialasthma; Augen- und Ohrenkrankheiten, die akute und chronisch-allergische und inflammatorische Reaktionen mit sich bringen (z.B. inflammatorische Zustände des Auges, wie z.B. Blepharitis, Konjunktivitis, Episkleritis, Skleritis, Keratitis, Uveitis anterior und sympathi sche Ophthalmie sowie Ohrentzündungen des Außen- und Mittelsohrs ebenso wie Innenohrentzündung, z.B. Meniersche-Krankheit, injiziert oder eingeflößt in das Innenohr durch das Trommelfell, analog zum gegenwärtigen Gebrauch von Dexamethason); Atemwegserkrankungen, Entzündungen des Mundes, Zahnfleisches oder Halses, wie z.B. Gingivitis und orale Aphthe; Entzündungen der Nasenschleimhaut, zum Beispiel die durch Allergien verursachten; Entzündungen des oberen und unteren Intestinums, wie z.B. Crohn-Krankheit und Colitis ulcerosa; mit Arthritis assoziierte Entzündungen; und anorektale Entzündung, Juckreiz bzw. Pruritus und Schmerzen, die mit Hämorrhoiden, Proctitis, Cryptitis, Fissuren, postoperativen Schmerz und Pruritus ani assoziiert sind. Solche Zusammensetzungen können auch als prophylaktische Maßnahmen gegen Entzündung und Gewebeabstoßung, die in Verbindung mit Transplantaten hervorgerufen werden, lokal appliziert werden.
  • Es ist offensichtlich, dass die Wahl des Trägers bzw. der Träger und der Dosierungsformen je nach dem besonderen Zustand variiert, für den die Zusammensetzung angewendet werden soll.
  • Beispiele für verschiedene Typen von Zubereitungen für die topische/lokale Verabreichung umfassen Salben, Gele, Lotionen, Cremes, Puder, Tropfen (z.B. Augen- oder Ohren- oder Nasentropfen), Sprays, z.B. für die Nase oder den Hals, Suppositorien, Retentionseinläufe („retention enemas"), kaubare oder schluckbare Tabletten oder Pellets (z.B. zur Behandlung von aphthösen Geschwüren), Aerosole, Tabletten und Kapseln.
  • Salben, Cremes oder Gele können z.B. mit einer wässrigen oder öligen Basis unter Zugabe von geeigneten Verdickungs- und/oder Geliermitteln und/oder Glykolen formuliert sein. Eine solche Basis kann daher z.B. Wasser und/oder ein Öl, wie z.B. Flüssigparaffin und/oder ein pflanzliches Öl, wie z.B. Arachisöl oder Castoröl, oder ein Glykollösungsmittel, wie z.B. Propylenglykol oder 1,3-Butandiol, umfassen. Verdickungsmittel, die je nach Natur der Basis verwendet werden können, umfassen Weichparaffin, Aluminiumstearat, Cetostearylalkohol, Polyethylenglykole, Wollfett, hydriertes Lanolin und Bienenwachs und/oder Glycerylmonostearat und/oder nichtionische Emulgiermittel.
  • Die Löslichkeit der Steroide in der Salbe oder Creme kann durch Einarbeiten eines aromatischen Alkohols, wie z.B. Benzylalkohol, Phenylethylalkohol oder Phenoxyethylalkohol, erhöht werden.
  • Lotionen können mit einer wässrigen oder öligen Basis formuliert sein und werden im Allgemeinen auch eines oder mehrere der Folgenden umfassen, nämlich Emulgiermittel, Dispergiermittel, Suspensionsmittel, Verdickungsmittel, Lösungsmittel, Färbemittel und Duftstoffe.
  • Puder können mit Hilfe jeglicher geeigneter Puderbasis, z.B. Talkum, Lactose oder Stärke, gebildet werden.
  • Tropfen können mit einer wässrigen Basis, die auch eines oder mehrere Dispergiermittel, Suspendiermittel oder Solubilisierungsmittel etc. umfasst, formuliert sein.
  • Sprayzusammensetzungen können z.B. als Aerosole mit der Verwendung eines geeigneten Treibmittels, z.B. Dichlordifluormethan oder Trichlorfluormethan, formuliert sein.
  • Zerstäubungs- oder Puderformulierungen können für die orale Inhalation für die Behandlung bei Asthma hergestellt werden, wie im Stand der Technik gut bekannt ist.
  • Lösungen und Suspensionen können für die orale oder rektale Verabreichung zur Verwendung der Behandlung von Entzündungen des Intestinums, wie z.B. in größeren Einzelheiten in den nachfolgenden Beispielen beschrieben wird, hergestellt werden. Darüber hinaus können Tabletten, Kapseln und andere orale Dosierungsformen zum Beispiel bei der Behandlung der Crohnschen-Krankheit verwendet werden, vorausgesetzt, dass die zur verzögerten Freisetzung (wie z.B. drei Stunden nach Verabreichung) unter Schutz der Verbindungen der Formel (Ia)/(Ib) und (II) vor dem Magensaft, und ihnen so zu erlauben, den Zielort, z.B. den Zwölffingerdarm, vor der Auflösung zu erreichen, formuliert sind.
  • Parenterale/injizierbare Formulierungen können für die direkte Injektion in die Gelenke bei der Behandlung von Arthritis gemäß gut bekannter Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet von parenteralen Formulierungen gut bekannt sind, hergestellt werden.
  • Die Menge an aktivem Inhaltsstoff und Verstärkungsmittel in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird mit den speziell verwendeten Verbindungen, den hergestellten Formulierungstypen und den besonderen Bedingungen, für die die Zusammensetzung verabreicht werden soll, variieren. Die Formulierung wird im Allgemeinen von etwa 0,0001 bis etwa 5,0 Gew.-% der Verbindung der Formeln (Ia)/(Ib) enthalten. Topische Präparationen werden im Allgemeinen 0,0001 bis 2,5%, vorzugsweise 0,01 bis 0,5%, aktive Verbindung enthalten und werden einmal täglich oder wie benötigt verabreicht. Die Identität und die Menge an aktiver Verbindung wird die Menge an Verbindung der Formel (II), die damit verwendet wird, bestimmen, wobei die gewünschten Mol- und Gewichtsverhältnisse, die oben diskutiert wurden, beachtet wurden. Ebenso können im Allgemeinen die Verbindungen der Formeln (Ia)/(Ib) und (II) in die topischen und anderen lokal verabreichten bzw. örtlich begrenzten Zusammensetzungen eingearbeitet werden, die im Wesentlichen so formuliert sind wie die gegenwärtig erhältlichen Zusammensetzungstypen, die die bekannten Glucocorticosteroide enthalten, wobei die Menge an Verbindung der Formel (Ia)/(Ib) je nach ihrer Potenz variiert.
  • Die Zusammensetzungen der Erfindung können formuliert werden, um andere aktive Verbindungen, die als in Kombination mit anti-inflammatorischen Steroiden, z.B. antifungalen, antibakteriellen, antibiotischen und lokalen Anästhetika verwendbar bekannt sind, z.B. Clotrimazol, Clioquinol, Iodchlorhydroxyquin), Iodquinol, Polymyxin B-sulfat, Neomycnsulfat, Tobramycin, Sulfacetamid-Natrium, Gentamicin, Thonzoniumbromid, Colistinsulfat und Pramoxinhydrochlorid. Die Steroide der Formeln (Ia)/(Ib) und (II) können mit mehr als einem dieser zusätzlichen Mittel, sofern angemessen, kombiniert werden, z.B. mit einer Kombination aus Polymyxin B-sulfat und Neomycinsulfat.
  • Die anti-inflammatorische Aktivität der Verbindungen der Formel (Ia) ist von dem zuvor erwähnten US-Patent Nr. 4,710,495 , von Bodor, gut bekannt; die anti-inflammatorische Wirkung der Verbindungen der Formel (Ib) ist aus Patient- und Nicht-Patient-Dokumenten gut bekannt, da viele der Verbindungen der Formel (Ib) vermarktete anti-inflammatorische Steroide sind.
  • Die Kombinationen der vorliegenden Erfindung wurden dem Vasokonstriktions- oder Blanching-Test beim Menschen unterzogen. Ein solcher Test macht eine verlässliche Angabe über die lokale anti-inflammatorische/Glucocorticoid-Aktivität. Im vorliegenden Fall ist er verwendet worden, um zu zeigen, dass entsprechende Verstärkungsmittel der Formel (II) für sich inaktiv sind, dass eine repräsentative Verbindung der Formel (Ia)/(Ib) für sich genommen aktiv ist und dass die Verabreichung einer Verbindung der Formel (II) mit einer Verbindung der Formel (Ia)/(Ib) die anti-inflammatorische Aktivität oder Dauer der Wirkung oder beides der Verbindung der repräsentativen Formel (Ia)/(Ib) erhöht bzw. verstärkt.
  • VASOKONSTRIKTIONS-TEST BEIM MENSCHEN
  • Testverbindungen bei variierenden mM-Konzentrationen, wie unten angegeben, wurden in einer Ethanol/Propylenglykol-(9/1)-Lösung gelöst und 20 μl der Mischungen wurden auf Filterpapierscheiben mit 0,7 cm Durchmesser aufgetragen. Nach Verdampfen des Ethanols wurde an jede Scheibe wasserfestes Klebeband angebracht und dann auf dem Unterarm eines Probanden appliziert und an diesem Platz 4 Stunden belassen. Gruppen von 6 Unterarmen wurden bei jeder Konzentration getestet und die Intensität der Vasokonstriktion wurde nach 2, 4, 6, 8, 10, 12 und 18 Stunden nach Entfernung der Scheiben beurteilt, sofern nicht anders angegeben.
  • Die Einstufungsskala für die Vasokonstriktionsaktivität war wie folgt: 0, normale Haut; 1, geringe Blässe ohne bestimmten Umriss; 2, Blässe mit Umriss von mindestens zwei Ecken; 3, ebene Blässe mit klarem Umriss der Applikationsstellen; 4, sehr intensive Blässe. Die Bewertungen wurden bei jeder Konzentration zu jeder Zeit nach der Entfernung zusammengezählt, wobei eine Gesamtbewertung bei jedem Zeitintervall und ein Gesamtergebnis für jede Konzentration erhalten wurde. Je höher die Gesamtbewertung, umso größer das Blanching oder der anti-inflammatorische Effekt.
  • In dieser Weise wurden Hydrocortison, Δ1-Cortiensäure, der Methylester von Cortiensäure, eine Kombination von Hydrocortison zuzüglich Δ1-Cortiensäure und eine Kombination von Hydrocortison zuzüglich dem Methylester von Δ1-Cortiensäure getestet. Die Strukturen der Testverbindungen sind im Folgenden gezeigt:
    Figure 00190001
  • Die Ergebnisse waren wie folgt, wobei der AUC-Wert als Summe der individuellen Bewertungen über 18 Stunden geschätzt wurde.
  • Die Daten für Δ1-CA allein und Δ1-MeCA allein sind von einer Gruppe von 8 Freiwilligen, eher als von der für die anderen Tests verwendeten 6. Hydrocortison
    Konzentration AUC
    mM Gew.-%
    1 0,036% 0
    2 0,073% 0
    5 0,181% 0
    10 0,363% 3
    25 0,906% 5
    50 1,81% 18
    Δ1-Cortiensäure
    Konzentration AUC
    mM Gew.-%
    0,5 0,017% 0
    2,5 0,09% 0
    5 0,17% 0
    25 0,87% 0
    50 1,73% 0
    Δ1-Cortiensäuremethylester
    Konzentration AUC
    mM Gew.-%
    0,5 0,018% 0
    2,5 0,09% 0
    5 0,18% 0
    25 0,90% 0
    25 0,90% 0
    50 1,80% 0
    Hydrocortison + Δ1-Cortiensäure
    Konzentration (ml) AUC
    Hydrocortison Δ1-CA
    1 5 0
    2 10 0
    5 25 6
    10 25 10
    25 25 12
    Hydrocortison + Δ1-Cortiensäuremethylester
    Konzentration (mM) AUC
    Hydrocortison Δ1-MeCA
    1 5 11
    2 10 12
    5 25 12
    10 25 12
    25 25 12
    50 50 21
  • Die Ergebnisse zeigen, dass weder die Δ1-Cortiensäure noch der Δ1-Cortiensäuremethylester irgendeine vasokonstriktorische Aktivität zeigten, wenn sie allein getestet wurden. Hydrocortison alleine zeigte Aktivität, wie zu erwarten war. Überraschenderweise erhöhten Δ1-Cortiensäure und insbesondere Δ1-Cortiensäuremethylester jeweils die vasokonstriktorische Aktivität von Hydrocortison, insbesondere bei den getesteten niedrigeren Konzentrationen. Das molare Verhältnis von Hydrocortison zu Δ1-Cortiensäure oder ihrem Methylester variierte von 1:5 bis 1:2,5 bis 1:1. Es wurde auch gefunden, dass die Aktivität von Hydrocortison bis 12 Stunden nach Entfernung der Scheibe fast verschwunden war. Δ1-Cortiensäure und Δ1-Cortienmethylester waren jeweils in der Lage, die Zeitdauer, während der Hydrocortison Aktivität zeigte, zu verlängern.
  • Dieser Test zeigte den synergistischen Effekt, den Δ1-Cortiensäure und der Methylester davon jeweils auf die anti-inflammatorische Wirkung von Hydrocortison als auch auf seine Wirkdauer ausüben, deutlich.
  • WEITERE VASOKONSTRIKTORISCHE TESTS BEIM MENSCHEN
  • AUFGABE
  • Die Aufgabe dieser Studie war es, den Effekt von Δ1-Cortiensäure (Δ1-CA) und den Methylester der Δ1-Cortiensäure (Δ1-MeCA) auf den vasokonstriktorischen Effekt von Hydrocortison (HC) zu evaluieren. Die Strukturen von HC, Δ1-CA und Δ1-MeCA sind oben gezeigt.
  • METHODOLOGIE
  • HC (50 mM), Δ1-CA (0, 10, 25, 50 und 100 mM) und Δ1-MeCA (0, 10, 25, 50 und 100 mM) wurden in einem Vehikel, das absolutes Ethanol und Propylenglykol (9:1) enthielt, gelöst. Die entstehenden HC-Lösungen wurden (1:1) gemischt mit dem Vehikel allein oder mit den Δ1-CA- oder Δ1-MeCA-Lösungen, so dass fertige 25 mM HC-Lösungen, die verschiedene Konzentrationen an Δ1-CA oder Δ1-MeCA (0 bis 50 mM) enthielten, erhalten wurden. Die entstehenden Mischungen (20 μl) wurden auf kreisförmige Papierscheiben (7 mm Durchmesser), die an einem wasserunempfindlichen Klebefilm (3M) befestigt wurden, aufgebracht. Nach dem Verdampfen von Ethanol wurden diese Filme auf die Unterarme von Probanden 4 Stunden appliziert. Nachfolgend wurde die Vasokonstriktionsreaktion durch das Auftreten von Blässe bei verschiedenen Zeitintervallen nach dem Entfernen der Scheiben und Filme (2, 4, 6, 8, 10, 12, 18 und 24 Stunden nach der Entfernung) beurteilt. Die Beurteilungsskala war wie folgt: 0, normale Haut; 1, geringe Blässe; 2, Blässe mit Umriss von mindestens zwei Ecken; 3, ebene Blässe mit klarem Umriss der Applikationsstellen; 4, sehr intensive Blässe. Aufgrund der relativ starken Variationen in der Reaktion zwischen den Probanden wurde die Gesamtbewertung von 6 Tests bei jedem Zeitraum für die Evaluierung der Aktivität herangezogen. Wie zuvor wurde eine Gesamtsumme für jede Konzentration erhalten. Die Ergebnisse waren wie folgt, wobei AUC als die Summe der einzelnen Bewertungen über 24 Stunden geschätzt wurde.
  • ERGEBNISSE & DISKUSSION
  • Δ1-Cortiensäure
    Konzentration (ml) AUC
    0,5-50 0
    Δ1-Cortienmethylester
    Konzentration (mM) AUC
    0,5-50 0
    Hydrocortison + Δ1-Cortiensäure
    Konzentration (mM) AUC
    HC Δ1-CA
    25 0 14
    25 5 28
    25 12,5 42
    25 25 51
    25 50 37
    Hydrocortison + Δ1-Cortiensäuremethylester
    Konzentration (mM) AUC
    HC Δ1-MeCA
    25 0 33
    25 5 55
    25 12,5 66
    25 25 68
    25 50 69
  • Die Vasokonstriktionstests beim Menschen sind als Index für die perkutane Absorption, Aktivität und Bioverfügbarkeit von Glucocorticoiden verwendet worden. In dieser Studie wurde, basierend auf dem Rezeptor-Bindekonzept die Zugabe inaktiver Metabolite verschiedener Soft-Corticosteroide, Δ1-Cortiensäure und des Methylesters davon, untersucht worden, um ihre Effekte auf die Aktivität von Hydrocortison (HC) bei variierenden molaren Verhältnissen von Wirkstoff zu Δ1-CA oder Δ1-MeCA zu evaluieren. Die in der Tabelle gezeigten Ergebnisse zeigten, dass Δ1-CA und Δ1-MeCA beide die vasokonstriktorische Aktivität von HC steigern, jedoch zeigte Δ1-MeCA eine höhere Steigerungsaktivität und eine längere Dauer als Δ1-CA. Im Fall von Δ1-MeCA konnte die Blässe immer noch bei einem Arm nach 5 Tagen festgestellt werden. Es wird aus diesen Tests deutlich, dass Verhältnisse von HC:Δ1-CA oder Δ1-MeCA von 1:1 genauso gut oder noch besser als 1:2-Verhältnisse wirksam waren. Verhältnisse von HC:Δ1- CA oder Δ1-MeCA von 5:1 bis 1:2 ergaben stets synergistische Ergebnisse oder, in anderen Worten, molare Verhältnisse von (I) zu (Ia/Ib) von 2:1 bis 0,2:1 zeigten Synergismus.
  • Verhältniss von (II) zu (Ia/Ib) von etwa 0,5:1 bis etwa 1:1 erscheinen höchst nützlich; die Erhöhung des Verhältnisses von (II) zu (Ia/Ib) auf etwa 2:1 scheint keinen signifikanten Vorteil im Fall von Δ1-MeCA zusätzlich zu ergeben und scheint die Aktivität im Fall von Δ1-CA zu erniedrigen.
  • Die folgenden Beispiele zeigen zahlreiche, zur Verabreichung der Kombinationen einer Verbindung der Formel (Ia)/(Ib) und einer Verbindung der Formel (II) geeignete Formulierungen zur Behandlung verschiedener Arten von lokalen bzw. örtlich begrenzten inflammatorischen Zuständen. Diese Formulierungen sollen lediglich beschreiben und nicht beschränkend auf die übrige Beschreibung und die Ansprüche in irgendeiner Weise wirken.
  • In diesen Beispielen sind die Prozentangaben in Gew.-%, sofern nicht anders angegeben.
  • BEISPIEL 1
  • NASAL-SUSPENSION
    Prednisolon oder Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-
    propoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat
    (im Folgenden als Ether #6 bezeichnet) 0,5 bis 1,0 g
    Δ1-Cortiensäure 2,5 bis 5,0 g
    (in einem 5:1-Verhältnis zu aktivem Steroid)
    Konzentriertes Glycerin 2,6 g
    Polysorbat 80 0,2 g
    Mikrokristalline Cellulose Carmellose-Natrium 2,0 bis 3,0 g
    Citronensäure q.s.
    Benzalkoniumchlorid 0,005 g
    Gereinigtes Wasser q.s. 100 g (pH 5,5)
  • Die Suspension kann gemäß dem im US-Patent Nr. 6,368,616 B1 vom 9. April 2002, von Doi, das durch Bezugnahme hierin expressis verbis aufgenommen werden soll, beschriebenen Allgemeinverfahren hergestellt werden.
  • Alternativ können 0,5 bis 1,0 g Δ1-Cortiensäure anstelle der oben aufgeführten 2,5 bis 5,0 g-Menge verwendet werden.
  • BEISPIEL 2
  • NASAL-SUSPENSION
    Ether #6 0,5 g
    Δ1-Cortiensäuremethylester 0,25 bis 2,5 g
    Propylenglykol 2,0 g
    Polyoxyethylen-hydriertes Castoröl 60 0,2 g
    Mikrokristalline Cellulose Carmellose-Natrium 3,0 g
    Phosphorsäure q.s.
    Benzethoniumchlorid 0,005 g
    Gereinigtes Wasser (q.s.) 100 g (pH 5,5)
  • Die Suspension kann gemäß dem Allgemeinverfahren des oben erwähnten '-616-Patents hergestellt werden.
  • Die vorstehenden Nasalformulierungen können wie im '-616-Patent beschrieben modifiziert werden.
  • Die folgenden Formulierungen können unter Verwendung von Standard-Herstellungsverfahren für Formulierungen dieses Typs hergestellt werden.
  • BEISPIEL 3
  • AUGENTROPFEN-SUSPENSION
    Prednisolon oder Ether #6 0,5 g
    Δ1-Cortiensäuremethylester 0,25 bis 2,0 g
    ε-Aminocapronsäure 0,1 g
    Tyloxapol 0,3 g
    Polyvinylpyrrolidon (intrinsische Viskosität = 30) 0,6 g
    Natriumedetat 0,01 g
    Benzalkoniumchlorid (10 G/V%) 0,05 ml
    Salzsäure q.s.
    Sterilisiertes reines Wasser q.s. 100 ml
    pH 5,53
  • 0,05 bis 0,1 ml dieser Suspension können in das Auge 3- bis 10-mal täglich getropft werden.
  • Diese Suspensionsformulierung kann wie in Inada et al., US-Patent Nr. 5,916,550 vom 29. Juni 1999, das hierin expressis verbis mit aufgenommen werden soll, beschrieben, verändert werden, um andere wässrige Suspensionen zur Verwendung bei Auge oder Nase bereitzustellen.
  • BEISPIEL 4
  • SALBE
    Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) z.B. Hydrocortison oder Ether #6 1,0% G/G
    Verbindung der Formel (II) z.B. Δ1-Cortiensäuremethylester 1,0 bis 2,0% G/G
    Flüssiges Paraffin 10,0% G/G
    Weißes Weichparaffin 87,0% G/G
  • BEISPIEL 5
  • PELLETS FÜR APHTHÖSES GESCHWÜR
    Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), z.B. Hydrocortison 0,40 mg
    Verbindung der Formel (II), z.B. Δ1-Cortiensäure 0,40 bis 1,60 mg
    Lactose 69,0 mg
    Gummi arabicum 3,00 mg
    Magnesiumstearat 0,75 mg
  • BEISPIEL 6
  • RETENTIONSEINLAUF
    Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), z.B. Hydrocortison 0,03% G/V
    Verbindung der Formel (II), z.B. Δ1-Cortiensäuremethylester 0,03 bis 0,09% G/V
    Tween 80 0,05% G/V
    Ethanol 0,015% G/V
    Propylparaben 0,02% G/V
    Methylparaben 0,08% G/V
    Destilliertes Wasser q.s. 100 Volumenteile
  • BEISPIEL 7
  • AUGENTROPFEN
    Verbindung der Verbindung (Ia) oder (Ib),
    z.B. Prednisolonacetat oder Ether #6 0,2% G/V
    Verbindung der Formel (II), z.B. Cortiensäure 0,20 bis 0,80% G/V
    Tween 80 2,5% G/V
    Ethanol 0,75% G/V
    Benzalkoniumchlorid 0,02% G/V
    Phenylethanol 0,25% G/V
    Natriumchlorid 0,60% G/V
    Wasser zur Injektion q.s. 100 Volumenteile
  • BEISPIEL 8
  • HAUTSALBE
    Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), z.B. Hydrocortisonacetat 0,2% G/G
    Verbindung der Formel (II), z.B. Δ1-Cortiensäure 0,1 bis 1,0% G/G
    Flüssiges Paraffin 10,0% G/G
    Weißes Weichparaffin 88,8% G/G
  • BEISPIEL 9
  • PELLET FÜR APHTHÖSES GESCHWÜR
    Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib),
    z.B. Hydrocortisonvalerat oder Ether #6 0,15 mg
    Verbindung der Formel (II), z.B. Δ1-Cortiensäuremethylester 0,10 bis 0,45 mg
    Lactose 60,25 mg
    Gummi arabicum 3,0 mg
    Magnesiumstearat 0,75 mg
  • BEISPIEL 10
  • RETENTIONSEINLAUF
    Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), z.B. Hydrocortison oder Ether #6 0,005% G/V
    Verbindung der Formel (II), z.B. Δ1-Cortiensäure 0,003 bis 0,025% G/V
    Tween 80 0,05% G/V
    Ethanol 0,015% G/V
    Propylparaben 0,02% G/V
    Methylparaben 0,08% G/V
    Destilliertes Wasser q.s. 100 Volumenteile
  • BEIPSIEL 11
  • AUGENTROPFEN
    Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), z.B. Prednisolon oder Ether #6 0,1% G/V
    Verbindung der Formel (II), z.B. Δ1-Cortiensäuremethylester 0,1 bis 0,5% G/V
    Tween 80 2,5% G/V
    Ethanol 0,75% G/V
    Benzalkoniumchlorid 0,02% G/V
    Phenylethanol 0,25% G/V
    Natriumchlorid 0,60% G/V
    Wasser zur Injektion q.s. 100 Volumenteile
  • BEISPIEL 12
  • AUGENTROPFEN
    Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib), z.B. Prednisolonacetat 0,5% G/V
    Verbindung der Formel (II), Beispiel Δ1-Cortiensäure 0,25 bis 1,5% G/V
    Povidon 0,6% G/V
    Benzalkoniumchlorid 0,02% G/V
    Natriumedetat U.S.P. 0,10% G/V
    Glycerin U.S.P. 2,5% G/V
    Tyloxapol U.S.P. 3,0% G/V
    Natriumchlorid 0,3% G/V
    Natrium-γ-aminobutyrat 1,0% G/V
    Steriles destilliertes Wasser q.s. 100 Volumenteile
  • Die oben aufgeführten Inhaltsstoffe werden zusammengegeben, anschließend der pH geprüft und, sofern notwendig, eingestellt auf 5,0-5,5 durch Basischmachen mit Natriumhydroxid oder Ansäuern mit Salzsäure.
  • Andere Zusammensetzungen der Erfindung können in bequemer Weise gemäß bekannten Techniken formuliert werden.
  • So kann z.B. eine Inhalationsformulierung, die zur Behandlung von Asthma geeignet ist, als Dosieraerosol-Einheit mit abgemessener Dosis, die eine repräsentative Verbindung der Formel (Ia)/(Ib), wie z.B. Ether #6, und eine repräsentative Verbindung der Formel (II), wie z.B. Cortiensäure, Cortiensäuremethylester, Δ1-Cortiensäure oder Δ1-Cortiensäuremethylester, enthält, gemäß dem Fachmann für pharmazeutische Formulierungen gut bekannten Methoden hergestellt werden. Eine solche Dosieraerosol-Einheit kann eine mikrokristalline Suspension von Ether #6 und eine der zuvor erwähnten Verbindungen der Formel (II) in einem (Ia)/(Ib):(II)-Gewichtsverhältnis von 0,5:1 bis 1:3 in geeigneten Treibmitteln (z.B. Trichlorfluormethan und Dichlorfluormethan und Dichlortetrafluorethan) mit Ölsäure, Sorbitantrioleat oder einem anderen geeigneten Dispergiermittel erhalten. Jede Einheit enthält typischerweise 1-10 Milligramm des zuvor genannten Ethers #6, von dem bei jeder Betätigung etwa 5-50 Mikrogramm freigesetzt werden.
  • Ein weiteres Beispiel für eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist ein Schaum, der zur Behandlung einer großen Vielfalt von inflammatorischen anorektalen Störungen geeignet ist, der anal oder perianal appliziert wird, und 0,2% oder 1,0% einer Verbindung der Formel (I), wie z.B. Hydrocortison oder Hydrocortisonbutyrat oder Ether #6, sowie 0,4% bzw. 2,0% Δ1-Cortiensäure oder dem Methylester davon und 1% eines lokalen Anästhetikums, wie z.B. Pramoxinhydrochlorid, in einer mucoadhäsiven Schaumbasis aus Propylenglykol, ethoxyliertem Stearylalkohol, Polyoxyethylen-10-stearylether, Cetylalkohol, Methylparaben, Propylparaben, Triethanolamin und Wasser, mit inerten Treibmitteln enthält. Alternativ können 0,2% oder 1,0% Δ1-Cortiensäure oder dem Methylester davon in einem 1:1-Verhältnis von (Ia)/(Ib):(II) verwendet werden.
  • Eine weitere erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung ist eine Lösung oder eine Suspension, die zur Verwendung als Retentionseinlauf geeignet ist, deren Einzeldosis typischerweise 40-80 Milligramm einer Verbindung der Formel (Ia)/(Ib), wie z.B. Hydrocortisonbutyrat oder Ether #6, und das 1/2- bis 5-Fache dieser Menge einer Verbindung der Formel (II), vorzugsweise Δ1-Cortiensäure oder Δ1-Cortiensäuremethylester gemeinsam mit Natriumchlorid, Polysorbat 80 und 1 bis 6 Unzen Wasser (wobei das Wasser kurz vor der Anwendung zugegeben wird) enthält. Die Suspension kann als Retentionseinlauf oder als kontinuierliche Tropfinfusion mehrmals pro Woche bei der Behandlung von Colitis ulcerosa verabreicht werden.
  • Eine weitere beispielhafte Formulierung ist eine sterile Kombinationssuspension aus Antibiotikum und Steroid mit Mehrfachdosierung für die topische ophthalmische Anwendung. Jeder ml der Suspension enthält als aktive Inhaltsstoffe 0,3% (3 mg) Tobramycin und 0,5% (5 mg) Prednisolonacetat oder Ether #6; als Synergisten 0,25 bis 1,0% (2,5 bis 10 mg) Δ1-Cortiensäure; als Konservierungsmittel 0,01% Benzalkoniumchlorid; und als nicht-aktive Stoffe Tyloxapol, Dinatriumedetat, Natriumchlorid, Hydroxyethylcellulose, Natriumsulfat, Schwefelsäure und/oder Natriumhydroxid (zur Einstellung des pH) und gereinigtes Wasser.
  • Ein weiteres Beispiel ist eine Kombinationssalbe aus Antibiotikum und Steroid mit Mehrfachanwendung für die topische ophthalmische Anwendung. Jedes Gramm Salbe enthält als aktive Inhaltsstoffe 0,3% (3 mg) Tobramycin und 0,2% (2 mg) Prednisolon; als Synergisten 0,2% bis 1,0% (2 bis 10 mg) Δ1-Cortiensäuremethylester; als Konservierungsmittel 0,5% Chlorbutanol; und als nicht-aktive Stoffe Mineralöl und Alvolen bzw. weiße Vaseline („white petrolatum").
  • Eine weitere beispielhafte Formulierung ist eine anti-infektiöse/anti-inflammatorische sterile Suspension, die enthält: als aktive Inhaltsstoffe 10% Sulfacetamid-Natrium und 0,3% Ether #6 oder Prednisolonacetat (mikrofeine Suspension); 0,15 bis 0,6% Δ1-Cortiensäuremethylester als Synergisten; (0,004%) Benzalkoniumchlorid als Konservierungsmittel; als nichtaktive Stoffe 1,4% Polyvinylalkohol, Polysorbat 80, Dinatriumedetat, dibasisches Natiumphosphat, monobasisches Kaliumphosphat, Natriumthiosulfat, Salzsäure und/oder Natriumhydroxid zur Einstellung des pH und gereinigtes Wasser. Eine ähnliche Zusammensetzung kann für die Verabreichung in das Ohr formuliert werden.
  • Eine weitere Augensalbe bzw. ophthalmische Salbe, die ein Antibiotikum und Corticosteroid enthält, soll durch eine sterile Salbe beispielhaft gezeigt werden, die enthält: als aktiven Stoff 10% Sulfacetamidnatrium und 0,2% Prednisolon oder Ether #6; als Synergisten 0,1% bis 1,0% Δ1-Cortiensäure; als Konservierungsmittel Phenylquecksilberacetat (0,0008%); und als nicht-aktive Stoffe Mineralöl, weiße Vaseline, Vaseline und Lanolinalkohol.
  • Ein weiteres Beispiel einer sterilen ophthalmischen Formulierung ist eine anti-inflammatorische/anti-infektiöse Suspension zur topischen Anwendung, die enthält: als aktive Inhaltsstoffe 0,5% Prednisolonacetat oder Ether #6 (mikrofeine Suspension), Neomycinsulfat, entsprechend 0,35% Neomycinbase; 10.000 Einheiten/ml Polymyxin-B-sulfat; als Synergisten 0,25 bis 1,0% Δ1-Cortiensäuremethylester; als Konservierungsmittel 0,001% Thimerosal; und als nichtaktive Inhaltsstoffe 1,4% Polyvinylalkohol, Polysorbat 80, Propylenglykol, Natriumacetat und gereinigtes Wasser.
  • Eine noch weitere sterile ophthalmische Suspension zur Illustrierung, die ein anti-inflammatorisches/anti-infektiöses Kombinationsprodukt zur topischen Anwendung ist, enthält: als aktive Inhaltsstoffe Gentamycinsulfat entsprechend 0,3% Gentamycinbase und 0,6 oder 1,0% Prednisolon oder Ether #6 (mikrofeine Suspension); als Synergisten 0,6 bzw. 1,0% Δ1-Cortiensäure oder den Methylester davon; als Konservierungsmittel 0,005% Benzalkoniumchlorid; als nicht-aktive Inhaltsstoffe 1,4% Polyvinylalkohol, Dinatriumedetat, Hydroxypropylmethylcellulose, Polysorbat 80, Natriumcitratdihydrat, Natriumchlorid und gereinigtes Wasser. Die Zusammensetzung kann Natriumhydroxid und/oder Salzsäure zum Einstellen des pH in einem Bereich von 5,5 bis 6,6 enthalten.
  • Eine weitere sterile ophthalmische Suspensionsformulierung enthält pro ml: als aktiven Stoff 2 mg (0,2%) Prednisolonacetat; als Synergisten 0,5 bis 5 mg (0,05 bis 0,5%) Δ1-Cortiensäuremethylester; als Konservierungsmittel 0,01% Benzalkoniumchlorid; als nicht-aktive Stoffe Dinatriumedetat, Glycerin, Povidon, gereinigtes Wasser und Tyloxapol. Salzsäure und/oder Natriumhydroxid können zugegeben werden, um den pH auf 5,3 bis 5,6 einzustellen.
  • Noch eine weitere sterile ophthalmische Suspensionsformulierung enthält pro ml: als aktiven Inhaltsstoff 5 mg (0,5%) Ether #6 oder Prednisolon; als Synergisten 5 bis 15 mg (0,5 bis 1,5%) Δ1-Cortiensäure; als Konservierungsmittel 0,01% Benzalkoniumchlorid; als nicht-aktive Stoffe Dinatriumedetat, Glycerin, Povidon, gereinigtes Wasser und Tyloxapol. Salzsäure und/oder Natriumhydroxid können zugegeben werden, um den pH auf 5,3 bis 5,6 einzustellen.
  • Zur dermatologischen Anwendung für die Behandlung fungaler Infektionen mit assoziierter Entzündung kann eine Creme oder Lotion, die Clotrimazol (ein synthetisches antifungales Mittel), eine Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) und eine Verbindung der Formel (II) kombiniert formuliert werden. Eine geeignete Creme oder Lotion enthält pro Gramm Creme oder Lotion: 10 mg Clotrimazol, 1,0 mg Hydrocortisonacetat oder Ether #6 und 0,5 bis 4,0 mg Δ1-Cortiensäure in einer hydrophilen Creme- oder Lotions-Basis, bestehend aus gereinigtem Wasser, Mineralöl, weißer Vaseline, Cetearylalkohol 70/30, Ceteareth-30, Propylenglykol, das monobasische Monohydrat von Natriumphosphat und Phosphorsäure mit Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Gegebenenfalls kann die Lotion Natriumhydroxid enthalten.
  • Kapseln oder Tabletten, die für die orale Verabreichung bei der Behandlung der Crohnschen-Krankheit geeignet sind, können formuliert werden, um die Verbindungen der Formeln (Ia)/(Ib) und (II) vor dem Magensaft zu schützen und aufzulösen, wenn sie einen höheren pH im Zwölffingerdarm erreichen. In einer Formulierung dieses Typs enthält jede Kapsel 5-20 mg mikronisierten Ether #6, 5-80 mg mikronisierten Δ1-Cortiensäuremethylester (in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 bis 4:1 von Δ1-Cortiensäuremethylester zu Ether #6) mit Ethylcellulose, Acetyltributylcitrat, Methacrylsäurecopolymer vom Typ C, Triethylcitrat, Antifoam M, Polysorbat 80, Talkum und Zuckerkügelchen in einer Hülle, die aus Gelatine, Eisenoxid und Titanoxid besteht. Die Körnchen in der Formulierung sind beschichtet, um der Auflösung im Magensaft vorzubeugen, lösen sich jedoch normalerweise bei pH > 5,5, wenn die Körnchen den Zwölffingerdarm erreichen, auf. Danach setzt eine Matrix aus Ethylcellulose mit den Steroiden sie in einer zeitabhängigen Weise in dem intestinalen Lumen frei.
  • Zur Behandlung von Asthma kann eine sterile Suspension zur oralen Inhalation mittels eines mit komprimierter Luft getriebenen Düsenzerstäubers bzw. Jet-Zerstäubers („compressed air-driven jet nebulizer") formuliert werden. Die Suspension enthält als aktiven Inhaltsstoff mikronisierten Ether #6; als Verstärkungsmittel mikronisierte Δ1-Cortiensäure oder Δ1-Cortiensäuremethylester (in einem 0,5:1 bis 2:1 Gewichtsverhältnis zum Ether #6); und als nicht-aktive Stoffe Dinatriumedetat, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Citronensäure, Polysorbat 80 und Wasser zur Injektion. Einzeldosisampullen enthalten 0,5, 1,0, 1,5 und 2,0 mg Ether #6.
  • Eine alternative Zubereitung zur Behandlung von Asthma ist ein Inhalations-getriebener Multidosis-Trockenpulver-Inhalator („inhalation-driven multidose dry powder inhaler"), der nur mikronisierten Ether #6 und mikronisierte Δ1-Cortiensäure enthält. Jede Betätigung ist so gestaltet, dass 400 mcg Ether #6 und 500 mcg Δ1-Cortiensäure geliefert werden, die direkt auf den respiratorischen Trakt wirken.
  • Zur Behandlung und Handhabung nasaler Symptome saisonaler oder perennialer allergischer Rhinitis kann ein Nasalspray oder -gel verwendet werden. Eine solche Nasalformulierung ist ein manuelles Pumpspray mit abgemessener Dosis („metered-dose, manual pump spray"), das eine mikronisierte Suspension von Ether #6 und Δ1-Cortiensäuremethylester in einem wässrigen Medium enthält. Das Medium enthält auch mikrokristalline Cellulose und Carboxymethylcellulose-Natrium, wasserfreie Dextrose, Polysorbat 80, Dinatriumedetat, Kaliumsorbat und gereinigtes Wasser unter Zugabe von Salzsäure, um den pH auf etwa 4,5 einzustellen. Die Formulierung ist so gestaltet, dass sie 50 oder 100 mcg Ether #6 und 50 bis 150 bzw. 100 bis 300 mcg Δ1-Cortiensäuremethylester je Sprühvorgang („per spray") liefert.
  • Um die mit Juckreiz verbundenen und inflammatorischen Erscheinungen von anti-inflammatorischem Steroid-responsiven Dermatosen zu behandeln, insbesondere örtlich begrenzte Läsionen, die trocken und schuppig sind, kann ein Pilaster bzw. Band, das den aktiven Inhaltsstoff und Verstärkungsstoff enthält, sowohl als Vehikel als auch als okklusiver Verband verwendet werden. Ein solches Produkt ist ein feuchtigkeitsundurchlässiges chirurgisches Plastikpflaster bzw. -band („moisture-impervious plastic surgical tage"), das Hydrocortisonacetat oder Ether #6 und Δ1-Cortiensäure enthält. Jeder Quadratzentimeter des Pilasters enthält 10 μg Hydrocortisonacetat oder Ether #6 und 10 bis 40 μg Δ1-Cortiensäure gleichmäßig in der adhäsiven Schicht verteilt. Das Pilaster ist aus Polyethylenfilm gefertigt, während der Kleber ein synthetisches Copolymer aus Acrylatester und Acrylsäure ist.
  • Zur Behandlung von Colitis ulcerosa kann eine rektale Suspension in einem Einweg-Einzeldosis-Einlauf zur einfachen Selbstverabreichung formuliert werden. Eine typische Binweg-Einzeldosiseinheit zur rektalen Verabreichung enthält 60 ml einer Suspension, die enthält: 100 mg Hydrocortison oder Ether #6 und 100 bis 300 mg Δ1-Cortiensäure in einer wässrigen Lösung, enthaltend Carbomer 934P, Polysorbat 80, gereinigtes Wasser, Natriumhydroxid und Methylparaben.
  • Zur Behandlung oberflächlicher bakterieller Infektionen des äußeren Gehörgangs und zur Behandlung von Mastoidektomie-Infektionen und Fenestrations-Kavitäten („infections of mastoidectomy and fenestration cavity"), begleitet von Entzündung, kann eine Suspension zur Verabreichung an das Ohr verwendet werden. Eine solche Suspension enthält Colistinsulfat und Neomycinsulfat als Antibiotika, die ausgewählten Steroide der Formeln (Ia)/(Ib) und (II) und Thonzoniumbromid, ein oberflächenaktives Mittel bzw. Tensid; z.B. eine Suspension, die pro ml enthält: 3 mg (als Sulfat) Colistinbase bzw. Colistinbasen-Aktivität („colistin base activity"); 3,3 mg (als Sulfat) Neomycinbase bzw. Neomycinbasen-Aktivität („neomycin base activity"); 10 mg (1%) Hydrocortisonacetat, Ether #6 oder Prednisolon; 10 bis 40 mg (1 bis 4%) Δ1-Cortiensäure, 0,5 mg (0,5%) Thonzoniumbromid, Polysorbat 80, Essigsäure und Natriumacetat in einem gepufferten wässrigen Vehikel. Thimerosal (0,002%) wird als Konservierungsmittel zugegeben. Die Suspension wird bei pH 5 gepuffert.
  • Zur Verwendung in der Behandlung von inflammatorischen und Juckreizerscheinungen bei Corticosteroid-responsiven Dermatosen der Analregion kann ein Schaum formuliert werden. Ein beispielhafter Schaum enthält 1% Hydrocortisonacetat oder Ether #6, 0,5 bis 3% Δ1-Cortiensäuremethylester und 1% Pramoxinhydrochlorid (Lokalanästhetikum) in einer hydrophi len Basis, enthaltend Cetylalkohol, Emulgierwachs, Methylparaben, Polyoxyethylen-10-stearylether, Propylenglykol, Propylparaben, gereinigtes Wasser, Trolamin, Isobutan und Propan.
  • Zur intramuskulären, intrasynovialen, Weichteile- oder intraläsionalen Injektion für verschiedene Zustande, insbesondere für die intrasynoviale oder Weichteileinjektion als Therapie bei Synovitis von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis, akuter und subakuter Bursitis, akuter Gichtarthritis, Epicondylitis, akuter nichtspezifischer Tenosynovitis und post-traumatischer Osteoarthritis kann eine sterile wässrige Suspension formuliert werden. Jeder ml der Suspension enthält 20, 40 oder 80 mg/ml Prednisolonacetat oder Ether #6; und 20, 40 bzw. 80 oder 40, 180 bzw. 160 mg/ml Δ1-Cortiensäuremethylester zusammen mit Polyethylenglykol 3350, Polysorbat 80, monobasischem Natriumphosphat, dibasischem Natriumphosphat USP, Benzylalkohol (als Konservierungsmittel), Natriumchlorid (um die Tonizität einzustellen), um gegebenenfalls den pH zwischen 3,5 bis 7,0 einzustellen, Natriumhydroxid und/oder Salzsäure.
  • Zur Verwendung bei der Behandlung von Entzündungen von Hämorrhoiden, Proctitis nach Bestrahlung, als Beigabe bzw. Zusatz bei der Behandlung von chronischer Colitis ulcerosa, Cryptitis, anderen inflammatorischen Zuständen des Anorektums und Pruritus ani können Suppositorien formuliert werden. Ein solches Suppositorium enthält 10 mg Hydrocortisonacetat oder Ether #6 und 5 bis 40 mg Δ1-Cortiensäure in einer hydrierten Cocoglyceridbasis.
  • Zur Linderung der inflammatorischen und Juckreizmanifestationen von Corticosteroidresponsiven Dermatosen der Analregion kann eine Rektalcreme verwendet werden. Eine beispielhafte Rektalcreme enthält 1% Hydrocortisonacetat oder Ether #6, 1% Δ1-Cortiensäuremethylester und 1% Pramoxinhydrochlorid (ein topisches Anästhetikum) in einer waschbaren („washable"), nichtfettigen Basis, die Stearinsäure, Cetylalkohol, Aquaphor, Isopropylpalmitat, Polyoxyl-40-stearat, Propylenglykol, 0,1% Kaliumsorbat, 0,1% Sorbinsäure, Triethanolamin, Laurylsulfat und Wasser enthält
  • Für verschiedenartige dermale Zustände, die sowohl eine inflammatorische/Juckreizkomponente als auch eine fungale/bakterielle Komponente aufweisen, kann eine topische Cremezusammensetzung formuliert werden, die eine Verbindung der Formel (Ia)/(Ib), eine Verbindung der Formel (II) und Iodoquinol (als antifungales und antibakterielles Mittel) enthält. Eine beispielhafte Creme enthält pro Gramm 10 mg Hydrocortison oder Ether #6, 5 bis 20 mg Δ1-Cortiensäure und 10 mg Iodoquinol in einer nichtfettigen Basis aus gereinigtem Wasser, Propylenglykol, Glycerylmonostearat SE, Cholesterin und verwandten Sterolen, Isopropylmyristat, Polysorbat 60, Cetylalkohol, Sorbitanmonostearat, Polyoxyl 40-stearat, Sorbinsäure und Polysorbat 20.
  • Eine andere topische Zubereitung zur dermatologischen Anwendung zur Behandlung von Zuständen mit einer inflammatorischen/Juckreizkomponente und einer fungalen/bakteriellen Komponente kann formuliert werden, die eine Verbindung der Formel (Ia)/(Ib), eine Verbindung der Formel (II) und Iodochlorhydroxyquin (auch als Clioquinol bekannt), das antifungale und antibakterielle Eigenschaften hat, enthält. Diese Inhaltsstoffe sind z.B. als Creme, Salbe oder Lotion, die 3% Iodochlorhydroxyquin, 0,5% oder 1,0% Ether #6 oder Hydrocortison und 0,5 bis 2,0% bzw. 1,0 bis 4,0% Δ1-Cortiensäuremethylester enthält, formuliert.

Claims (16)

  1. Kombination, welche aufweist: (a) eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00330001
    wobei: R1 C1-C7 Alkyl ist; Z Carbonyl oder β-Hydroxymethylen ist; X Cl oder F ist; R2 H, -OH or -OCOR3 ist, wobei R3 C1-C5 Alkyl ist; Y -OH, -SH or -OCOR4 ist, wobei R4 C1-C5 Alkyl, Cyclopentylethyl oder Diethylaminoethyl ist; und die punktierte Line im Ring A deutet an, dass die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist; und (b) eine Verbindung mit der Formel:
    Figure 00340001
    wobei: R H oder C1-C4 Alkyl ist; Z1 Carbonyl oder β-Hydroxymethylen ist; X1 O oder S ist; R5 -OH, -OR6, -OCOOR6 oder -OCOR7 ist. wobei R6 C1-C4 Alkyl ist und R7 C1-C4 Alkyl, Fluormethyl oder Chlormethyl ist; und die punktierte Line wie oben definiert ist; unter der Voraussetzung, dass wenn R C1-C4 Alkyl ist, dann R5 -OH ist; in einer kombinierten synergetischen anti-inflammatorisch wirksamen Menge; die Menge der Verbindung der Formel (II) ist ausreichend, um die anti-inflammatorische Aktivität oder Dauer der Wirkung, oder beides, der besagten Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) zu erhöhen.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche aufweist: (1) eine kombinierte synergetische anti-inflammatorisch wirksame Menge einer Kombination nach Anspruch 1; und (2) einen nicht-toxischen, pharmazeutisch akzeptablen Träger, der für die topische oder andere lokale Applikation geeignet ist; unter der Voraussetzung, dass [3H]-Triamincolonacetonid von der Zusammensetzung ausgeschlossen ist.
  3. Verwendung einer Kombination nach Anspruch 1, bei der Herstellung eines Medikamentes zum Behandeln einer topischen oder anderen örtlich-begrenzten entzündlichen Reaktion.
  4. Verwendung einer Verbindung der Formel (11) nach Anspruch 1, zur Herstellung eines Medikamentes, um die topische oder andere örtlich-begrenzte anti-inflammatorische Aktivität und/oder Dauer der Wirkung einer Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) nach Anspruch 1 zu erhöhen.
  5. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung der Formel (Ia) ist: (a) Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-methoxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat; (b) Chlormethyl-17α-ethoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat; (c) Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrost-4-en-3-an-17β-carboxylat; (d) Chlormethyl-17α-butoxy-11β-hydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat; (e) Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-methoxyandrosta-1,4-dien-3-an-17β-carboxylat; oder (f) Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-an-17β-carboxylat; wobei vorzugsweise die Verbindung der Formel (Ia) Chlormethyl-11β-hydroxy-17α-propoxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat ist.
  6. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei, in Verbindung der Formel (Ia), R1 Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl oder Isobutyl ist, X Chlor ist und Z β-Hydroxymethylen ist und/oder die 1,2-Bindung ungesättigt ist.
  7. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Verbindung der Formel (Ib) Cortison, Cortisonacetat, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonaceponat, Hydrocortisonbutyrat, Cortison-21-cyclopentanpropionat, Hydrocortison-21-cypionat, Hydrocortisonvalerat, Prednisolon, Prednisolonacetat, Prednisolontebutat, Prednisolon-21-pivalat, Prednisolamat, Prednival, Prednison, Prednison-21-acetat, Corticosteron, Tixocortol, Corticosteron-21-acetat, Hydrocortamat, Prednicarbat oder Hydrocortisontebutat ist; wobei vorzugsweise die Verbindung der Formel (Ib) Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Hydrocortisonbutyrat, Prednisolon oder Prednisolonacetat ist.
  8. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei, in der Verbindung von (II), R5 -OH ist.
  9. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (11) ist: (a) 11β,17α-Dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carbonsäure; (b) 11β,17α-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carbonsäure; (c) Methyl 11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat; d) Ethyl 11β,17α-dihydroxyandrost-4-en-3-on-17β-carboxylat; (e) Methyl 11β,17β-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-an-17β-carboxylat; oder (f) Ethyl 11β,17α-dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-an-17β-carboxylat.
  10. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (II) zu der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) von etwa 5:1 bis etwa 0.5:1 ist.
  11. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Verbindung der Formel (II) die Formel hat:
    Figure 00370001
    wobei R H oder C1-C4 Alkyl ist und die punktierte Linie im Ring A andeutet, dass die 1,2-Bindung gesättigt oder ungesättigt ist.
  12. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 11, wobei, in der Verbindung der Formel (II) R H, Methyl oder Ethyl ist.
  13. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach Anspruch 12, wobei die Verbindung der Formel (IIa) 11β,17α-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-Carbonsäure oder Methyl-11β,17α-Dihydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-17β-carboxylat ist.
  14. Eine Kombination, Zusammensetzung oder Verwendung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei das molare Verhältnis der Verbindung der Formel (IIa) zu der Verbindung der Formel (Ia) oder (Ib) von etwa 5:1 bis etwa 0.5:1 ist.
  15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 und 5 bis 14, wobei der Träger ophthalmisch akzeptabel ist und die Zusammensetzung eine ophthalmische Zusammensetzung ist, besonders wenn die Zusammensetzung als eine Salbe, ein Gel, Tropfen oder ein Spray formuliert ist.
  16. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 und 5 bis 14, die formuliert ist als: eine Salbe, ein Gel, eine Lotion oder Creme; ein Pulver; Tropfen oder ein Spray; ein Zäpfchen; Bleibeklistier oder Schaum; eine kaubare oder lutschbare Tablette oder Pellet; ein Aerosol; eine zerstäubte oder gepulverte Formulierung, die für die orale Inhalation geeignet ist; eine parenterale oder andere injizierbare Dosierungsform; oder eine orale Dosierungsform, die für das Freisetzen des aktiven Wirkstoffs in dem oberen oder unteren Darm geeignet ist.
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