DE2001305A1 - Cytostatisch wirksame Corticosteroid-21-ester und diese enthaltende pharmazeutische Mittel,sowie deren Herstellung und Anwendung - Google Patents

Cytostatisch wirksame Corticosteroid-21-ester und diese enthaltende pharmazeutische Mittel,sowie deren Herstellung und Anwendung

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DE2001305A1 DE19702001305 DE2001305A DE2001305A1 DE 2001305 A1 DE2001305 A1 DE 2001305A1 DE 19702001305 DE19702001305 DE 19702001305 DE 2001305 A DE2001305 A DE 2001305A DE 2001305 A1 DE2001305 A1 DE 2001305A1
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Description

Es ist bekannt, dass Corticosteroide auf verschiedene Tumore von Lebewesen einwirken. Weiter ist bekannt, dass Chlorambucil (die kleines Gamma-[p-(Bis-kleines Beta´-chloräthylamino)-phenyl]-buttersäure) oder das Melphalan und Sarkolysin die gleiche Wirkung ausüben. Es konnte nun gezeigt werden, dass durch Veresterung von Corticosteroiden mit Säuren der genannten Typen Produkte erhalten werden, die den bisher bekannten Produkten weit überlegen sind.
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, Verbindungen vom Typ des Stickstofflost herzustellen, die so weitgehend nicht-toxisch sind, dass sie z. B. auf oralem Wege oder durch intramuskuläre oder intraperitoneale Injektion verabfolgt werden können.
Die neuen Corticosteroid-21-ester nach der Lehre der Erfindung entsprechen der allgemeinen Formel in der R[hoch]1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt, A für eine Alkylengruppe der Formel steht, in der R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 gleiche oder verschiedene Atome oder Atomgruppen bedeuten, und zwar Wasserstoffatome oder eine niedermolekulare Alkylgruppe, und R[hoch]6 auch eine Amino- oder niedermolekulare Alkanoylaminogruppe sein kann und in diesem Fall R[hoch]5 ein Wasserstoffatom sein muß, in der weiter k, l und m gleich
Null oder 1 sind, oder A zusammen mit X (-X-A-) eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung ist und B ein Corticosteroidhormon darstellt, dessen Bindungsstelle die Stellung 21 ist, und hierzu gehören auch die Additionssalze der Verbindungen mit Säuren, sofern der Rest R[hoch]6 eine Aminogruppe bedeutet.
In den Verbindungen der oben angegebenen Formel steht die Gruppe (ClCH[tief]2CH[tief]2)[tief]2N- vorzugsweise in p- oder m-Stellung zum Substituenten X.
Der in dieser Erfindungsbeschreibung gebrauchte Ausdruck "niedermolekulare Alkylgruppe" soll eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen bedeuten. Die hier weiter verwendeten Ausdrücke "niedermolekulare Alkoxygruppe" und "niedermolekulare Alkanoylgruppe" sollen Alkoxy- oder Alkanoylgruppen mit einem Gehalt von maximal 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen.
Die erfindungsgemäßen Ester haben sich als wirksam zur Verhinderung des Wachstums von verschiedenen Tumoren erwiesen, z. B. des Ehrlich-Ascites-Tumors, des Hepatoma AH 130, der lymphatischen Leukämie (L1210), des Walker 256-Carcinoms und des Harding-Passey-Melanoms, wenn man sie nach der Arbeitsweise des Cancer Chemotherapy National Service Center (Bezugsliteratur: Cancer Chemotherapy Reports, Dezember 1962) prüfte.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Behandlung von Krankheiten verwendet werden, die auf die Behandlung mit Antikrebsmitteln und mit immunosuppressiven Mitteln ansprechen, und zwar entweder für sich allein oder in Kombination mit festen oder flüssigen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln, und sie können der Heilkunde in verschiedenen Dosierungen und in verschiedenen pharmazeutischen Anwendungsformen zur Verfügung gestellt werden, z. B. als Tabletten, Kapseln, Puder und wässrige und nicht-wässrige Suspensionen und Lösungen.
Die durch die allgemeine Formel (I) definierten erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch hergestellt werden, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in der die einzelnen Symbole die weiter oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 21-Hydroxycorticosteroid oder einem reaktionsfähigen 21-Esterderivat eines solchen in an sich bekannter Weise umsetzt, wobei jede Gruppe der in Frage kommenden Verbindungen für die Durchführung der zur Anwendung gelangenden Arbeitsweise geeignet oder - erforderlichenfalls - geschützt ist, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten werden kann.
Die zur Anwendung kommenden Ausgangs-Corticosteroide können z. B. sein das Pregn-4-en-17kleines Alpha, 21-diol-3,11,20-trion(Cortison); Pregn-4-en-11kleines Beta, 17kleines Alpha,21-triol-3,20-dion(Hydrocortison); Pregn-4-en-11kleines Beta,21-diol-3, 20-dion (Corticosteron); Pregn-4-en-21-Ol-3,11,20-trion-(Dehydrocorticosteron); Pregna-1,4-dien-17kleines Alpha,21-diol-3,11,20-trion
(Prednison); Pregna-1,4-dien-11kleines Beta,17kleines Alpha,21-triol,3,20-dion (Prednisolon); 6kleines Alpha-Methylpregna-1,4-dien-11kleines Beta,17kleines Alpha,21-triol-3,20-dion (6kleines Alpha-Methylprednisolon); 9kleines Alpha-Fluor-pregn-4-en-11kleines Beta,17kleines Alpha, 21-triol-3, 20-dion (9kleines Alpha-Fluorhydrocortison); 6kleines Alpha, 9kleines Alpha-Difluor-pregn-1,4-dien-11kleines Beta,16kleines Alpha,17kleines Alpha, 21-tetrol-3,20-dion (6kleines Alpha, 9kleines Alpha-Difluorprednisolon); 16kleines Alpha-Methyl-9kleines Alpha-fluor-pregna-1,4-dien-11kleines Beta, 17kleines Alpha, 21-triol-3, 20-dion (16kleines Alpha-Methyl-9kleines Alpha-fluor-prednisolon); 9kleines Alpha-Fluor-16kleines Beta-Methylprednisolon; 9kleines Alpha-Fluor-16kleines Alpha-Hydroxyprednisolon; 16-Methylenprednisolon; 6kleines Alpha, 9kleines Alpha-Di-fluor-11kleines Beta,17 kleines Alpha, 21-trihydroxy-16kleines Alpha-methylpregnadien-(1,4)-dion-(3,20) (6kleines Alpha, 9kleines Alpha-Difluor-16kleines Alpha-Methylprednisolon); 6kleines Alpha, 9kleines Alpha-Difluor-11kleines Beta, 21-dihydroxy-3,20-dioxo-16kleines Alpha,17kleines Alpha -isopropyliden-dioxypregnadien-(1,4); 6kleines Alpha,9kleines Alpha-Difluor-16kleines Alpha-hydroxy-prednisolonacetonid-(16,17); 6kleines Alpha-Fluor-11kleines Beta,21-dihydroxy-16kleines Alpha-methyl-3,20-dioxopregnadien-(1,4); 6kleines Alpha-Fluor-16kleines Alpha-hydroxyhydrocortison-16,17-acetonid und 6kleines Alpha-Fluor-16kleines Alpha-Methylprednisolon.
Diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome aufweisen, können in verschiedenen möglichen stereoisomeren Formen existieren, und für die vorliegende Erfindung sind auch solche Stereoisomeren und ebenso die Racemate dieser Verbindungen brauchbar.
Das erfindungsgemäße Verfahren betrifft die Umsetzung eines reaktionsfähigen Derivates einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) mit einem 21-Hydroxy-corticosteroid oder einem umsetzungsfähigen Esterderivat eines solchen. Eine derartige Arbeitsweise besteht vorzugsweise in der Umsetzung des 21-Hydroxycorticosteroids mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) in Form ihres Säurehalogenids, z. B. des Chlorids oder Bromids, oder ihres Säureanhydrids oder in Form eines gemischten Anhydrids aus der Verbindung der Formel (II) und einer anderen Säure, z. B. einer niedermolekularen aliphatischen Säure, wie einer niedermolekularen Alkancarbonsäure, z. B. Essigsäure. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel, wie Pyridin, und bei Zimmertemperatur oder einer nahe bei Zimmertemperatur liegenden Temperatur durchgeführt werden. Abweichend hiervon kann in den Fällen, in denen weniger milde Reaktionsbedingungen erwünscht oder zulässig sind, z. B. Temperaturen bis zu etwa 60°C, beispielsweise solche von 45°C, und eine Reaktionsdauer bis zu etwa 2 Tagen oder dergleichen, ein reaktionsfähiger Ester des Ausgangs-21-Hydroxycorticosteroids, wie das Tosylat (Toluolsulfonat), Methylsulfonat (Mesylat), Jodid, Bromid oder Chlorid, angewendet werden. Diese können bei der alternativen Ausführungsform mit der Verbindung der Formel (II) in Form eines Alkalisalzes, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, zur Umsetzung gebracht werden. In einem solchen Fall kann das Lösungsmittel vorzugsweise aus Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid, Aceton oder dergleichen bestehen. Besonders empfehlenswert ist eine solche alternative Ausführungsform dann, wenn die Herstellung von Amino- oder niedermolekularen Alkanoyllamino-Produkten gewünscht wird. Abweichend hiervon können reaktionsempfindliche Gruppen in dem 21-Hydroxysteroidmolekül oder in der Verbindung der Formel (II) oder in einem reaktionsfähigen Derivat derselben während der Umsetzung durch eine Schutzgruppe geschützt und die Schutzgruppe hernach in konventioneller Weise entfernt werden, um die empfindliche Gruppe, die beispielsweise Hydroxygruppen im Steroidmolekül oder eine Aminogruppe R[hoch]6 in der Verbindung der Formel (II) sein können, wieder herzustellen. So können z. B. empfindliche Hydroxygruppen im Stereoidmolekül während der Veresterungsreaktion in 21-Stellung durch vorangehende Umwandlung in eine geschützte Gruppe, die hernach in bekannter Weise, z. B. durch Hydrolyse, wieder in eine Hydroxygruppe überführbar ist, geschützt werden, beispielsweise durch Umwandlung in eine konventionelle Schutzgruppe, wie eine Ketal- oder Acetal-Gruppe oder in eine niedermolekulare Alkanoyloxygruppe, wie eine Formyloxy- oder Acetyloxygruppe. Zusätzlich - oder unabhängig von dem bisher Gesagten - kann der Substituent R[hoch]6, sofern er in dem Endprodukt als freie Aminogruppe oder ein Säure-Additionssalz einer solchen vorhanden sein soll, während der Veresterungsreaktion in 21-Stellung in an sich bekannter Weise durch Umwandlung in eine ausgewählte geschützte Gruppe, die leicht mittels einer der zahlreichen bekannten konventionellen Arbeitsweisen wieder in eine Aminogruppe überführbar ist, geschützt werden. So kann der Substituent R[hoch]6 in geschützter Form z. B. als eine Benzyloxycarbonylaminogruppe, als ein p-Chlor-, Methoxy- oder Nitroderivat einer solchen Gruppe, oder als eine tert.-Butoxycarbonylamino-, Triphenylmethylamino-, Trifluoracetylamino- oder Formylaminogruppe vorliegen. Darüber hinaus kann die Formylgruppe oder irgendeine andere niedermolekulare Alkanoylaminogruppe entweder lediglich als Schutzgruppe für die Substituenten R[hoch]6 benutzt werden, oder diese Gruppe kann in dem fertigen Produkt verbleiben, da sie - sofern sie in den Produkten der Formel (I) vorhanden ist - die Antitumorwirkung offensichtlich nicht zu beeinträchtigen scheint. Ist jedoch die Herstellung von Verbindungen erwünscht, bei denen der Substituent R[hoch]6 eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkanoylaminogruppe darstellt, so können diese vorteilhaft auch unter Anwendung verhältnismäßig milder Bedingungen aus dem Anhydrid und dem Steroid-21-alkohol oder dem sauren Kaliumsalz und dem Steroid-21-tosylat erhalten werden.
Für die therapeutische Anwendung können die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen der Substituent R[hoch]6 eine Aminogruppe darstellt, entweder als solche oder in Form ihrer Säure-Additionssalze verwendet werden, die Anionen enthalten, welche pharmazeutisch verträglich sind, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Hydrogenoxalate, Oxalate, Succinate, Tartrate, Methansulfonate und Äthandisulfonate, so dass die vorteilhaften physiologischen Eigenschaften nicht durch Nebenwirkungen, die man den Anionen zuschreiben müsste, aufgehoben werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind im allgemeinen durch die pharmakologische Wirksamkeit, die weiter oben bereits hervorgehoben ist, ausgezeichnet, und diese Wirkung macht sie zur Bekämpfung von bestimmten physiologischen abnormalen Erscheinungen im Körper eines Lebewesens gut geeignet. Wirksame Mengen der pharmakologisch aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können dem Körper eines Lebewesens auf verschiedenen Wegen verabfolgt werden, z. B. oral in Form von Kapseln oder Tabletten oder parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen oder durch Implantierung von Pellets, und in manchen Fällen auch intravenös in Form von sterilen Lösungen. Andere geeignete Applikationsformen sind die kutane, subkutane, buccale, intramuskuläre und intraperitoneale Verabfolgung.
Als Beispiele von Lebewesen, deren Körper mit den erfindungsgemäßen Verbindungen oder Mitteln nach der Behandlungsmethode der vorliegenden Erfindung und bzw. oder unter Anwendung ähnlicher Bedingungen, wie sie hier beschrieben sind, zwecks Linderung der Leiden derselben behandelt werden können, sind außer den Menschen die folgenden Tiere anzuführen: Haustiere, wie Hunde und Katzen, landwirtschaftliche Nutztiere, wie Pferde, Kühe, Schafe und Ziegen.
Pharmazeutische Formulierungen werden für gewöhnlich aus einer vorgegebenen Menge einer oder mehrerer erfindungsgemäßen Verbindungen zubereitet. Solche Formulierungen können in Form von Pulvern, Elixieren, Lösungen, Pillen, Kapseln, Pellets oder Tabletten, Suspensionen, Öllösungen u.dgl. zubereitet werden, und zwar mit oder ohne (vorzugsweise aber mit) Zusatz irgendeines Vertreters aus der Vielzahl von verfügbaren pharmazeutisch verträglichen Hilfs- oder Trägerstoffen. Wird im Gemisch mit einem pharmazeutischen Hilfs- oder Trägerstoff formuliert, so soll der aktive Wirkstoff in der Regel etwa 0,01 bis etwa 75 Gewichtsprozent, normalerweise etwa 0,05 bis etwa 15 Gewichtsprozent, bezogen auf die Mischung, ausmachen. In solchen Formulierungen können Trägerstoffe, wie Stärke, Zucker, Talk, die gemeinhin verwendeten synthetischen und natürlichen Gummen, Wasser u. dgl. mitverwendet werden. Zum Formen der Tabletten können Bindemittel, wie Polyvinylpyrrolidon, und Gleitmittel, wie Natriumstearat, mitverwendet werden. In die Tabletten können auch Zerfall-Hilfsstoffe, wie
Natriumbicarbonat, eingearbeitet werden.
Wenn auch verhältnismäßig geringe Mengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffe, nämlich Mengen bis herunter zu 5,0 mg, an Lebewesen, die ein verhältnismäßig niedriges Körpergewicht aufweisen, verabfolgt werden können, so betragen doch die Dosierungseinheiten vorzugsweise 5 mg oder mehr, noch besser 25, 50 oder 100 oder noch mehr mg, was natürlich von dem Lebewesen, das zu behandeln ist und dem bestimmten Ergebnis, das man zu erzielen wünscht, abhängt wie im übrigen dem Fachmann geläufig ist. Breitere Anwendungsbereiche sind solche von 1 bis 3000 mg pro Dosierungseinheit. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können für die Applikation mit anderen pharmakologisch wirksamen Mitteln, wie Anagetica, Tranquilizern, Steroiden oder Hormonen u.dgl., oder mit Puffern, der Acidität entgegenwirkenden Stoffen u.a.m. kombiniert werden, und der Mengenanteil des Wirkstoffes oder der Wirkstoffe in den Mitteln kann in weiten Grenzen variiert werden. Es ist lediglich erforderlich, dass der erfindungsgemäße Wirkstoff in einer wirksamen Menge vorhanden ist, d. h. in einer zweckentsprechenden wirksamen Dosierung vorliegt, die auf die Applikationsform abgestimmt ist. Es können auch mehrere Formen der Dosierungseinheiten etwa gleichzeitig verabfolgt werden. Die im Einzelfall erforderliche exakte Einzeldosierung und ebenso die Tagesdosis wird natürlich nach üblichen fachmedizinischen und tiermedizinischen Richtlinien festgelegt. Als Regel sei bemerkt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen für therapeutische Anwendungszwecke in Mengen von 10 bis 1000 mg pro Tag und Patient, die in 1 bis 4 Dosen unterteilt werden können, innerhalb von Behandlungszeiten zwischen einem Tag und einem Jahr verabfolgt werden können.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, deren Umfang aber in keiner Weise einschränken.
Beispiel 1 Eine Lösung von 12,5 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid in 135 ml wasserfreiem Pyridin wurde allmählich unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen zu einer Lösung von 12,5 g Hydrocortison in 120 ml wasserfreiem Pyridin, das in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde danach 40 bis 50 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, und nach dieser Zeit wurde der Überschuß an Säurechlorid mit zerkleinertem Eis hydrolysiert und die entstandene Lösung in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegossen.
Die abgeschiedene Ausfällung wurde gesammelt und in 500 ml Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wurde mehrere Male mit kalter 1,0-n NaHCO[tief]3-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand besteht aus dem Hydrocortison-21-p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat, das nach dem Umkristallisieren aus Aceton einen Schmelzpunkt von 156 bis 158°C aufwies. Sein (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,00 in Chloroform) betrug 212°.
Beispiel 2 Eine Lösung von 3,4 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde allmählich unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen zu einer Lösung von 3,6 g Hydrocortison in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran, die in einem Eisbad gekühlt wurden, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, und hierauf wurde der Säurechloridüberschuß mit zerkleinertem Eis hydrolysiert und die entstandene Lösung in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegeben und mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mehrere male mit kalter 1,0-n NaHCO[tief]3-Lösung und letztlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Als Rückstand hinterblieb das Hydrocortison-21-p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat, das nach Umkristallisieren aus Aceton dieselben Kennzahlen wie das in Beispiel 1 beschriebene Produkt aufwies.
Beispiel 3 Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde aus 4,5 g Cortison und 5,65 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid das Cortison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt.
Die Verbindung wies nach Umkristallisation aus Chloroform-Hexan einen Schmelzpunkt von 228 bis 231°C auf. Ihr
(kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,03 in Chloroform) betrug 186°.
Beispiel 4 Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde aus 11,8 g Prednison und 11,8 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid das Prednison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt.
Nach Umkristallisation aus Äthanol wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von 214 bis 216°C auf. Ihr (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,05 in Chloroform) betrug 216°.
Beispiel 5 Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde aus 12,5 g Prednisolon und 12,5 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt.
Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von 198 bis 201°C auf. Ihr (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,04 in Chloroform) betrug 204°.
Mittels der vorbeschriebenen Arbeitsweise wurden unter Verwendung von 4-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-2-chlorbenzoylchlorid, 4-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-3-methoxybenzoylchlorid und 4-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-3-methylbenzoylchlorid die folgenden substituierten 21-Benzoate des Prednisolons hergestellt: Prednisolon -21-4´-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-2´-chlorbenzoat;
Prednisolon-21-4´-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-3´-methoxybenzoat und Prednisolon-21-4´-[N-bis-(kleines Beta-choräthyl)-amino]-3´-methylbenzoat.
Beispiel 6 Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wurde aus 3,0 g Prednisolon und 5,0 g m-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoylchlorid das Prednisolon-21-m-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt.
Nach Umkristallisation aus Aceton-Hexan wies die Verbindung einen Schmelzpunkt von 150 bis 153°C auf. Ihr (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,00 in Chloroform) betrug 149°.
In der gleichen Weise, wie oben angegeben, wurde bei Verwendung von 3-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-4-methylbenzoylchlorid das Prednisolon-21-3´-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-4´-methylbenzoat hergestellt (vgl. hierzu Beispiel 18).
Beispiel 7 Herstellung von in der Fachliteratur noch nicht beschriebenen Säureanhydriden
Diese Säureanhydride werden mittels an sich bekannter Methoden hergestellt; so wurden z. B. 27,5 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylessigsäure in einem Gemisch aus 150 ml wasserfreiem Benzol und 8,04 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt, und es wurde eine Lösung von 3,58 ml Thionylchlorid in 30 ml wasserfreiem Benzol allmählich unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen zugegeben.
Das Reaktionsgemisch wurde dann eine Stunde auf Zimmertemperatur gehalten und danach in ein Gemisch aus 5,0-n HCl und zerkleinertem Eis gegossen. Die Benzollösung wurde sofort mit Wasser, kalter 1,0-n NaHCO[tief]3-Lösung und letztlich mit kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Benzol im Vakuum entfernt. Der Rückstand bestand aus dem p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylessigsäureanhydrid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte. Nach Umkristallisation aus Äther-Aceton lag sein Schmelzpunkt bei 64°C.
Beispiel 8 Zu einer Lösung von 27,5 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylessigsäureanhydrid in 500 ml wasserfreiem Pyridin wurden 17,7 g Prednisolon gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden unter wasserfreien Bedingungen auf Zimmertemperatur gehalten. Es wurde dann in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegossen und mit einem (1:1)-Äther-Äthylacetat-Gemisch extrahiert.
Die organische Phase wurde mehrere Male mit kalter 1,0-n K[tief]2CO[tief]3-Lösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Cacl[tief]2 wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand bestand aus Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylacetat, das nach Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 175 bis 177°C aufwies. Sein (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,02 in Chloroform) betrug 86,5°.
In der gleichen Weise, wie sie vorstehend beschrieben ist, wurde bei Verwendung von Hydrocortison das Hydrocortison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylacetat hergestellt.
Beispiel 9 Nach der in Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise wurde aus 10,0 g Prednisolon und 18,8 g 3-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-propionsäureanhydrid (das mittels der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden war) das Prednisolon-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-propionat hergestellt.
Die Verbindung wies nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 175°C auf. Ihr (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,03 in Chloroform) betrug 93,9°.
In der gleichen Weise, wie sie oben angegeben ist, wurde bei Verwendung von Hydrocortison das Hydrocortison-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-propionat hergestellt.
Beispiel 10 Nach der in Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise wurde aus 24,4 g Prednisolon und 42 g 4-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-buttersäureanhydrid (das mittels der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt worden war) das Prednisolon-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat hergestellt.
Die Verbindung wies nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 163-164°C auf. Ihr (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,06 in Chloroform) betrug 92,9°.
In gleicher Weise, wie vorstehend angegeben, wurden bei Verwendung von Cortison, Hydrocortison bzw. Prednison das Cortison-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat, das Hydrocortison-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat und das Prednison-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat hergestellt.
Aus Prednisolon und 3-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-buttersäureanhydrid (das vermittels der in Beispiel 7 angegebenen Methode hergestellt worden war) wurde das Prednisolon-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat und aus Hydrocortison und 5-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-valeriansäureanhydrid (das vermittels der in Beispiel 7 angegebenen Arbeitsmethode hergestellt worden war) das Hydrocortison -21-5´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-valerianat in analoger Weise hergestellt.
Beispiel 11 Nach der in Beispiel 8 angegebenen Arbeitsweise wurde aus 6 g Prednisolon und 10 g p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenoxyessigsäureanhydrid (das gemäß der in Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt worden war) das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenoxyacetat erhalten.
Die Verbindung wies nach Umkristallisation aus Methanol-Wasser einen Schmelzpunkt von 177°C auf. Ihr (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,04 in Chloroform) betrug 98,1°.
Nach der gleichen Arbeitsweise, die vorangehend beschrieben ist, wurden bei Verwendung von Cortison, Hydrocortison, Prednison und Prednisolon einerseits und der (nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellten) Anhydride aus 3-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionsäure, 4-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-buttersäure, 5-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-buttersäure und 5-[p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-valeriansäure die folgenden Verbindungen hergestellt: Cortison-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionat; Hydrocortison-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionat; Prednison-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionat; Prednisolon-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-propionat; Prednisolon-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-butyrat und Hydrocortison-21-5´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenoxy]-valerat.
Beispiel 12 Zu einer Lösung von 20,8 g [p-/N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenylthio]-essigsäureanhydrid (das nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode hergestellt worden war) in 400 ml wasserfreiem Pyridin wurden 11,5 g Prednisolon zugegeben. Es wurde in der gleichen Weise, wie sie in Beispiel 8 beschrieben ist, ein roher Prednisolon-21-ester erhalten. Der Rückstand, der nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum hinterblieb, wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung an einer Silicagel-Säule chromatographiert und mit einem (9:1) Benzol-Aceton-Gemisch eluiert. Die Hauptfraktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, worauf der Rückstand durch Verrühren mit Hexan zur Kristallisation gebracht wurde.
Das so erhaltene Prednisolon-21-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenylthio]-acetat wies keinen definierten Schmelzpunkt auf. Seine Identität wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Elementaranalyse auf S, N und Cl bestätigt.
Beispiel 13 Eine Lösung von 14,6 p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-kleines Alpha, kleines Alpha-dimethylphenylessigsäure in 180 ml wasserfreiem Benzol wurde unter Rühren und unter wasserfreien Bedingungen zu 40 ml Thionylchlorid, das in einem Eisbad gekühlt wurde, zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde danach 3 bis 4 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten, und die Ausfällung wurde durch Filtrieren entfernt und mehrere Male mit Benzol gewaschen und über P[tief]2O[tief]5 getrocknet.
Diese Verbindung besteht aus dem p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-kleines Alpha, kleines Alpha-dimethylphenylessigsäurechlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
9,8 g dieser Verbindung und 9,3 g Prednisolon wurden in 150 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde 50 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und danach in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegossen und mit einem (1:1) Äther-Äthylacetat-Gemisch extrahiert.
Die organische Phase wurde mehrere Male mit kalter
<NichtLesbar>
,0-n K CO[tief]
<NichtLesbar>

<NichtLesbar>
-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-kleines Alpha, kleines Alpha-dimethyl]-phenylacetat vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C. Sein (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,00 in Chloroform) betrug 69°.
In der gleichen Weise, wie sie vorstehend angegeben ist, wurde bei Verwendung von Prednison das Prednison-21-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-kleines Alpha, kleines Alpha-dimethyl]-phenylacetat hergestellt.
Beispiel 14 Tabletten von 10 mg
Prednisolon-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat 10 mg
Lactose 64 mg Stärke 21,5 mg Polyvinylpyrrolidon 1,5 mg destilliertes Wasser in der erforderlichen Menge Talkum 5 mg Magnesiumstearat 0,5 mg
Das Prednisolon-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat, die Lactose und die Stärke wurden miteinander vermischt und das Ganze gesiebt. Das Polyvinylpyrrolidon wurde in einer geeigneten Menge Wasser gelöst und zu dem genannten Gemisch zugegeben, welches danach granuliert wurde. Das erhaltene Granulat wurde dann getrocknet und mit dem Talkum und dem Magnesiumstearat vermischt, und danach wurden Tabletten gepresst.
Beispiel 15 Pellets von 100 mg
benzoat 100 mg Lactose 100 mg Polyvinylpyrrolidon 4 mg destilliertes Wasser in der erforderlichen Menge
Das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat, die Lactose und das Polyvinylpyrrolidon wurden miteinander vermischt und granuliert, und hierauf wurden Tabletten gepresst.
Beispiel 16 Wässrige Suspension mit 100 mg Wirkstoff für Injektionszwecke
benzoat 100 mg Polyoxyäthylen-sorbitan-monostearat (Tween 80, Hersteller: Atlas) 20 mg Benzylalkohol 45 mg Carboxymethylcellulose 15 mg destilliertes Wasser zum Auffüllen auf 5 ml
Die Carboxymethylcellulose wurde in Wasser gelöst. Das Tween 80 und der Benzylalkohol wurden in dieser Lösung gelöst, und danach wurde das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat zu diesem Gemisch zugegeben und die Suspension wurde mit Wasser auf 5 ml aufgefüllt.
Beispiel 17 Öllösung mit 50 mg Wirkstoff für Injektionszwecke
phenyl]-butyrat 50 mg Benzylbenzoat 0,8 g Ricinusöl zum Auffüllen auf 2 ml
Prednisolon-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat wurde in dem Benzylbenzoat gelöst, dieses Gemisch wurde dem Ricinusöl zugesetzt, worauf die Lösung fertig zubereitet (dispensed) und sterilisiert wurde.
Beispiel 18 Zu einer Lösung von 7 g m-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino-p-toluylsäure in 90 ml wasserfreiem Benzol wurden 23 ml SOCl[tief]2 tropfenweise unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann 45 Minuten unter wasserfreien Bedingungen zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wurde filtriert und zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende Öl bestand aus m-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino-p-toluylsäurechlorid, das ohne weitere Reinigung verwendet werden konnte.
Die Verbindung wurde in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der Pyridinlösung wurden 7,1 g Prednisolon zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten und danach in ein Gemisch aus konzentrierter Salzsäure und zerkleinertem Eis gegossen.

<NichtLesbar>
-methylbenzoat, das die gewünschte Antitumorwirkung aufwies, erhalten. Das Produkt wies einen (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c =
<NichtLesbar>
in CHCl[tief]3) von +153°auf.
In der gleichen Weise, wie vorstehend beschrieben, aber unter Verwendung von Hydrocortison wurde das Hydrocortison-21-3´-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-4´-methylbenzoat hergestellt, das, wie die Untersuchung ergab, die gewünschte Antitumorwirkung aufwies.
Beispiel 19 30,8 g Prednisolon-21-p-toluolsulfonat wurden in 600 ml Aceton gelöst und schnell mit einer Lösung von 18,2 g p-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino-phenylbuttersäure in 600 ml Aceton, die 60 ml 1,0-n methanolische KOH-Lösung enthielt, vermischt.
phenyl]-butyrat vom Schmelzpunkt 163 bis 164°C. Sein (kleines Alpha)[tief]D[hoch]24°C-Wert (c = 1,06 in CHCl[tief]3) betrug 92,9°.
In der vorstehend beschriebenen Weise wurde bei Verwendung von p-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-aminobenzoesäure das Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat hergestellt, das, wie die Untersuchung ergab, die gewünschte Antitumorwirkung aufwies.
Arbeitet man in der gleichen Weise, wie oben angegeben, verwendet jedoch das Hydrocortison-21-p-toluolsulfonat, so erhält man das Hydrocortison-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat, das, wie die Untersuchung ergab, die gewünschte Antitumorwirkung aufweist.
In der gleichen Weise, wie sie oben angegeben ist, jedoch bei Verwendung von p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylalanin und Prednisolon- bzw. Hydrocortison-21-p-toluolsulfonat, wurde das Prednisolon-21-3´-[p-/N-bis(kleines
Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2´-aminopropionat und das Hydrocortison-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2´-aminopropionat hergestellt und isoliert, und jede dieser Verbindungen wies, wie die Untersuchung ergab, die gewünschte Antitumorwirkung auf.
Beispiel 20 Zu einer Lösung von 16,5 g des (nach der in Beispiel 7 beschriebenen Methode gewonnenen) Anhydrids aus p-[N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-N-acetyl-phenylalanins (das im einzelnen aus p-N-Bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino-phenylalanin unter Verwendung von Essigsäureanhydrid hergestellt worden war) in 200 ml wasserfreiem Pyridin wurden 7,2 g Prednisolon zugegeben. Es wurde ein roher Prednisolon-21-ester in derselben Weise, wie sie in Beispiel 8 beschrieben ist, erhalten. Er wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung an einer Silicagel-Säule chromatographiert und mit einem (9:1)-Benzol-Aceton-Gemisch eluiert. Die Hauptfraktion wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand durch Verrühren mit Hexan zur Kristallisation gebracht.
Das so erhaltene Prednisolon-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2´-acetylaminopropionat wies keinen definierten Schmelzpunkt auf. Die Verbindung erwies sich als ein wirksames Antitumormittel, z. B. gegen Walker 256-Tumoren.
Seine Identität wurde durch das kernmagnetische Resonanzspektrum und die Elementaranalyse auf N und Cl bestätigt. In der gleichen Weise, wie oben angegeben, jedoch unter
Verwendung von Hydrocortison wurde das Hydrocortison-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2´-acetylaminopropionat hergestellt und festgestellt, dass es die gleiche Wirkung aufwies.
In analoger Weise wurden die entsprechenden N-Formyl-, N-Propionyl-, N-Butyryl- und N-Isobutyryl-Derivate hergestellt und festgestellt, dass auch sie die gewünschte Antitumorwirkung aufwiesen.
Beispiel 21 Tierversuche Die erfindungsgemäßen Ester wurden auf ihre Wirksamkeit als Mittel zur Verhinderung des Wachstums des Ehrlich-Ascites-Tumors, des Hepatoma 130, der lymphatischen Leukämie (L 1210), des Harding-Passey-Melanoms und des Walker 256-Tumors getestet. Sie wurden in jedem Falle auf intraperitonealem Wege verabfolgt.
Einige der erhaltenen Ergebnisse sind in Tabellen 1, 2, 3 und 4 zusammengestellt. Gute Ergebnisse sind auch bei Verabfolgung auf oralem Wege erhalten worden, wie Tabelle 5 veranschaulicht. Die Verbindungen weisen auch eine Corticoid-Wirkung auf, und zwar sowohl dann, wenn sie oral verabfolgt werden, als auch dann, wenn sie parenteral appliziert werden.
Die Verbindungen, die sie enthaltenden Mittel und die Anwendungsmethoden der vorliegenden Erfindung können, wie dem Fachmann geläufig ist, in verschiedener Weise modifiziert und durch die entsprechenden Äquivalente ersetzt werden, ohne dass vom Prinzip oder dem Umfang der Erfindung abgewichen wird, und daher wird die Erfindung selbstverständlich nur durch den Umfang der später folgenden Patentansprüche begrenzt.

Claims (33)

1. Corticosteroid-21-ester der allgemeinen Formel in der R[hoch]1 ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkylrest oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt, A für eine Gruppe der Formel steht, in der R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 gleiche oder verschiedene Atome oder Atomgruppen bedeuten, und zwar Wasserstoffatome oder eine niedermolekulare Alkylgruppen, und R[hoch]6 auch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkanoylaminogruppe sein kann und in diesem Fall R[hoch]5 ein Wasserstoffatom darstellt, in der ferner k, l und m ganze Zahlen im Wert von Null oder 1 sind oder das Symbol A zusammen mit X (-X-A-) eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeutet, und B für ein Corticosteroid steht, dessen Bindungsstelle die 21-Stellung ist.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B ein Corticosteroid darstellt, das eine 11kleines Beta-Hydroxygruppe enthält.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B aus Prednisolon besteht.
4. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Rest B aus Hydrocortison besteht.
5. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Symbole R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 in der angegebenen Formel Wasserstoffatome bedeuten.
6. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Symbol R [hoch]1 ein Wasserstoffatom darstellt.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Symbolfolge A + X eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt.
8. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Gruppe (Cl-CH[tief]2-CH[tief]2)[tief]2N- in p- oder m-Stellung zum Substituenten X steht.
9. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Hydrocortison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat besteht.
10. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Cortison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat besteht.
11. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednison-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat besteht.
12. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat besteht.
13. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-m-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-benzoat besteht.
14. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenylacetat besteht.
15. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-propionat besteht.
16. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Hydrocortison-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-propionat besteht.
17. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat besteht.
18. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Cortison-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat besteht.
19. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Hydrocortison-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat besteht.
20. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednison-21-4´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-butyrat besteht.
21. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-p-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-phenoxyacetat besteht.
22. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenylthio]-acetat besteht.
23. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-kleines Alpha, kleines Alpha-dimethyl]-phenylacetat besteht.
24. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-3´-[N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino]-4´-methylbenzoat besteht.
25. Steroid-21-ester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie der Formel
entsprechen, in der B den Rest eines über seine 21-Stellung gebundenen Corticosteroids darstellt und R ein Wasserstoffatom oder ein niedermolekulare Alkanoylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen einschließlich bedeutet.
26. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2´-acetylaminopropionat besteht.
27. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Prednisolon-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2´-aminopropionat besteht.
28. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus dem Hydrocortison-21-3´-[p-/N-bis-(kleines Beta-chloräthyl)-amino/-phenyl]-2´-aminopropionat besteht.
29. Verfahren zur Herstellung von Corticosteroid-21-estern gemäß Anspruch 1, die der Formel entsprechen, in der R[hoch]1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt, A für eine Gruppe der Formel steht, in der R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 gleiche oder verschiedene Atome oder Atomgruppen bedeuten, und zwar Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen, und wobei R[hoch]6 auch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkanoylaminogruppe darstellen kann und in diesem Fall R[hoch]5 ein Wasserstoffatom ist , ferner k, l und m ganze Zahlen im Wert von Null oder 1 sind, oder A zusammen mit X (-X-A-) eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten und B ein Corticosteroid darstellt, das über seine 21-Stellung gebunden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man ein reaktionsfähiges Derivat einer Verbindung der Formel in der R[hoch]1, X und A die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem 21-Hydroxycorticosteroid oder einem reaktionsfähigen Ester eines solchen umsetzt, wobei in den Fällen, in denen zusätzliche Steroidhydroxylgruppen vorhanden sind oder als Rest R[hoch]6 eine freie Aminogruppe vorhanden ist, diese empfindlichen Gruppen zwischenzeitlich durch eine Schutzgruppe geschützt werden, die anschließend wieder entfernt wird.
30. Verfahren gemäß Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionspartner in Form folgender Derivate miteinander zur Umsetzung gebracht werden (A) ein 21-Hydroxycorticosteroid mit der Verbindung der Formel (II) in Form ihres a) Säurehalogenides, b) Säureanhydrides, oder c) gemischten Säureanhydrids mit einer anderen Säure, und
(B) ein reaktionsfähiger Ester eines 21- Hydroxycorticosteroids, der ein Tosylat, Methylsulfonat, Jodid, Bromid oder Chlorid sein kann, mit der Verbindung der Formel (II) in Form eines Alkalisalzes.
31. Verfahren zur Heilbehandlung von Tumoren von Lebewesen, dadurch gekennzeichnet, dass man dem genannten Lebewesen eine wirksame Menge eines Corticosteroid-21-esters gemäß Anspruch 1 verabfolgt, welcher der allgemeinen Formel
entspricht, in der R[hoch]1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt, A für eine Gruppe der Formel steht, in der R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 gleiche oder verschiedene Atome oder Atomgruppen bedeuten, und zwar Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen, und wobei R[hoch]6 auch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkanoylaminogruppe sein kann und in diesem Falle R[hoch]5 ein Wasserstoffatom darstellt, in der ferner k, l und m ganze Zahlen im Wert von Null oder 1 sind, oder A zusammen mit X (-X-A-) eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung bedeuten, und B für einen über seine 21-Stellung gebundenen Corticosteroidrest steht.
32. Pharmazeutische Mittel, dadurch gekennzeichnet, dass sie etwa 0,01 bis etwa 75 Gewichtsprozent eines Corticosteroid-21-esters gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel in der R[hoch]1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe oder eine niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellt, A für eine Gruppe der Formel steht, in der R[hoch]2, R[hoch]3, R[hoch]4, R[hoch]5 und R[hoch]6 gleiche oder verschiedene Atome oder Atomgruppen bedeuten, und zwar Wasserstoffatome oder niedermolekulare Alkylgruppen, und wobei R[hoch]6 auch eine Aminogruppe oder eine niedermolekulare Alkanoylaminogruppe sein kann und in diesem Falle R[hoch]5 ein Wasserstoffatom bedeutet, in der ferner k, l und m ganze Zahlen im Wert von Null oder 1 sind, oder A zusammen mit X (-X-A-) eine einwertige Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung darstellen und B für ein über seine 21-Stellung gebundenes Corticosteroid steht, und daneben einen pharmazeutischen Träger- oder Hilfsstoff enthalten.
33. Mittel gemäß Anspruch 32, dadurch gekennzeichnet, dass der genannte Corticosteroidester in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 15 Gewichtsprozent enthalten ist.
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