CH637408A5 - Verfahren zur herstellung von 6-fluor-17-alpha-pregnanderivaten. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 6-fluor-17-alpha-pregnanderivaten. Download PDF

Info

Publication number
CH637408A5
CH637408A5 CH343682A CH343682A CH637408A5 CH 637408 A5 CH637408 A5 CH 637408A5 CH 343682 A CH343682 A CH 343682A CH 343682 A CH343682 A CH 343682A CH 637408 A5 CH637408 A5 CH 637408A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
ethoxy
hydroxy
pregn
carbonyl
Prior art date
Application number
CH343682A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Mathias Weier
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of CH637408A5 publication Critical patent/CH637408A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 7e-(Alkoxycarbonyl)-6e-fluor-17-hydroxy-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lactonen, welche eine biologische Wirksamkeit besitzen. Diese 6-Fluorlactone können insbesondere als harntreibende Mittel eingesetzt werden.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6ß-Fluorlactonen der Formel Ia
637 408
(la)
Stellung des Steroidgerüstes entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befindet, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen 3-Enoläther der Formel II
10
'COOK
in welcher R ein Alkylrest mit 1 - 7 Kohlenstoffatomen ist und die 15 Wellenlinie anzeigt, dass sich der Substituent in der 7-Stellung des Steroidgerüstes entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden kann, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man einen 3-Enoläther der Formel II
0
Alkyl-0
(II)
Alkyl-0
in welchem Alkyl eine Alkylgruppe mit 1 - 7 Kohlenstoffatomen darstellt und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel Ib, mit Perchlorylfluorid in einem 20 Lösungsmittel behandelt und so die entsprechende 6ß-Fluorver-bindung der Formel Ia
25
(XX)
30
COOR
in welcher Alkyl eine Alkylgruppe mit 1—7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel I, mit Perchlorylfluorid in einem Lösungsmittel behandelt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann man als Lösungsmittel bei der Behandlung mit dem Perchlorylfluorid Pyridin, wässriges 1,4-Dioxan oder Tetrahydro-furan verwenden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird bei der Behandlung des 3-Enoläthers der Formel II mit dem Perchlorylfluorid wie erwähnt die entsprechende 6ß-Fluorver-bindung der Formel Ia erhalten.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart dieses erfindungsgemässen Verfahrens wird das 6ß-Fluor-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy) carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 -carbon-säure-y-lacton hergestellt, indem man das 3-Äthoxy-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)-carbonyl]-17a-pregn-3,5-dien-21-carbon-säure-Y-lacton mit Perchlorylfluorid in Pyridin behandelt.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Fluorlactonen der Formel Ib
0
35
(Ia)
*'C00R
40
50
55
erhält, in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel Ib und diese 6ß-Fluorverbindung epimeri-siert und so die 6a-Fluorverbindung der Formel Ib erhält.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart dieses Verfahrens wird die Epimerisierung durchgeführt, indem man die 6ß-Fluor-verbindung mit Chlorwasserstoffsäure in kaltem Chloroform behandelt, welches eine geringe Menge an Äthanol enthält.
Eine speziell bevorzugte, nach diesem zuletzt genannten Verfahren herstellbare Verbindung ist das 6a-FIuor-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbon-säure-y-lacton, das vorzugsweise erhalten wird, indem man das 3-Äthoxy-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-17a-pregn-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton mit Perchlorylfluorid in Pyridin behandelt und so das 6ß-Fluor-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-ene-21-carbonsäure-y-lac-ton erhält, welches anschliessend epimerisiert wird, um die entsprechende 6a-Fluorverbindung herzustellen.
Die zur Durchführung der beiden erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial benötigten 3-Enoläther der Formel II
(Ib)
COOR
»
I
F
60
65
in welchen R ein Alkylrest mit 1 - 7 Kohlenstoffatomen ist und die Wellenlinie anzeigt, dass sich der Substituent in der 7-
A lkyl-0
(II)
COOR
637 408
können leicht hergestellt werden, indem man eine entsprechende 3-Ketoverbindung der Formel III
0
(III)
10
25
COOR
in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufwei- 15 sen, wie in Formel Iabzw. Ib, einer Enol-Verätherungunterwirft.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart dieses Herstellungsverfahrens für die genannten Ausgangsmaterialien der Formel II wird die Enolverätherung der 3-Ketoverbindung der 20 Formel III durchgeführt, indem man diese 3-Ketoverbindung der Formel III in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure mit einem Trialkoxymethan und einem Alkanol, das 1 —7 Kohlenstoffatome im Molekül aufweist, zusammenbringt.
Gemäss einer anderen bevorzugten Ausführungsart dieses Herstellungsverfahrens kann die Enolverätherung der 3-Ketoverbindung der Formel III durchgeführt werden, indem man diese Verbindung der Formel III in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure mit einem 2,2-Dialkoxypropan 30 zusammenbringt, das in jeder der Alkoxygruppen 1—'7 Kohlenstoffatome aufweist.
Als starke Säure wird bei diesen Enolverätherungen vorzugsweise eine katalytische Menge an 4-Methylbenzolsulfonsäure, Perchlorsäure oder Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. 35
Die bei dieser Enolverätherung als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel III ist in der US-Patentschrift Nr. 3787396 beschrieben.
In den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 6-Fluorlactonen der Formel Ia bzw. Ib muss, wie bereits erwähnt 40 wurde, Rein Alkylrest mit 1—7 Kohlenstoffatomen sein. Typische Beispiele für derartige Alkylreste sind der Methylrest, der Äthylrest, derPropylrest, derButylrest, derPentylrest, der Hexylrest und der Heptylrest, wobei darunter sowohl die entsprechenden geradkettigen Reste als auch die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren zu verstehen sind. In den bei dem erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten 3-Enoläthern der Formel II muss «Alk», wie bereits erwähnt, ein Alkylrest mit 1—7 Kohlenstoffatomen sein. Typische Beispiele für derartige Alkylreste sind ebenfalls die im vorangegan- 50 genen Abschnitt genannten Reste.
Als Äquivalent zu den nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 3-Fluorlactonen der Formel Ia bzw. Ib sind ferner die Solvate dieser Verbindungen zu betrachten, die bezüglich ihrer Wirkungsweise unbedeutende Mengen an Lösungsmit- 55 teln enthalten.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 6-Fluorlactone der Formel Ia und Ib sind aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften gut einsetzbar. Beispielsweise können sie als harntreibende Mittel, also als Diuretika eingesetzt 60 werden. Sie kehren die Wirkungsweise des Desoxycorticosteron-acetates, das mit DCA abgekürzt wird, auf die Ausscheidung von Natrium und Kalium mit dem Harn um.
Die Fähigkeit der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, die Wirkungsweise von DCA auf 65 die Elektrolytabscheidung der Nieren umzukehren bzw. diesem DCA-Effekt entgegenzuwirken, kann durch die folgenden Standardtests veranschaulicht werden, die im wesentlichen so durch45
geführt werden, wie dies von C. M. Kagawa im Kapitel Nr. 34 des zweiten Bandes des Buches «Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics», welches von D. R. Laurence und A. L. Bacharach herausgegeben wurde, beschrieben ist. Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Eine Gruppe von 8 männlichen Ratten der Rasse Charles River, von denen jede zwischen 150 und 200 g wog, wurde einer operativen Entfernung der Nebennieren, also einer Adrenalek-tomie, unterworfen, und dann beliess man diese Tiere über Nacht in einem Käfig, in welchem sie so viel Zuckerwürfel und Leitungswasser zu sich nehmen konnten, wie sie wollten. Jedes Tier wurde dann anschliessend den in der Folge beschriebenen Behandlungen unterworfen:
a) 0,012 mg an DCA wurden in einem Millimeter Maisöl aufgelöst und subkutan injiziert.
b) 2,4 mg der zu testenden Verbindung wurden aufgelöst und in 0,5 ml Maisöl oder in einem anderen physiologisch inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einer wässrigen 0,9%igen Natriumchloridlösung, suspendiert und entweder subkutan oder über den Magen-Darm-Trakt verabreicht.
c) 2,5 ml einer 0,9%igen wässrigen Natriumchloridlösung wurden subkutan injiziert.
Die Ausscheidung von Natrium und Kalium über den Harn wurde nach üblichen Techniken getestet, indem man Harnproben während derjenigen 4 Stunden sammelte, die unmittelbar nach der Behandlung folgten. Vergleichsversuche wurden anhand der zweiten und dritten Gruppe durchgeführt, die jeweils 16 bzw. 8 Ratten eines Gewichtes von 150 bis 200 g umfasste. In diesen Gruppen wurden die Ratten gleichzeitig und identisch behandelt wie in Gruppe I, mit Ausnahme dessen, dass in der Gruppe II 0,33 mg an Spironolacton anstelle der erfindungsgemässen Testverbindung verwendet wurden, und dass die Lösung dieser Verbindung subkutan injiziert wurde. In der Gruppe III wurde weder die erfindungsgemässe zu testende Verbindung noch das Spironolacton verabreicht.
Das DCÀ führt dazu, dass Natrium, also Na+ Ionen zurückgehalten werden, und dass der Organismus einen Verlust an Kaliumionen, also K+, aufweist. Die entsprechende Verminderung wird als log Na x 10/K. ausgedrückt. Das Spironolacton dient als Index für die Gültigkeit des Testes, wobei festgestellt worden war, dass eine Dosierung von 0,33 mg zu einer etwa 50%igen Umkehrung der Wirkung des DCA führt [es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Hofmann et al., Arch. intern, pharmacodynamie, 165,476 (1967) hingewiesen] . In der Veröffentlichung von Kagawa in Endocrinology, 74,724 (1964) wird berichtet, dass ein Standardfehler von ± 0,84 pro 4 Ratten bezüglich des Ansprechens auftritt, wobei diese Standardfehler aus einer grossen Anzahl von Tests und basierend auf 60 Freiheitsgraden für einen Mittelwert der Bestimmung des logNa x 10/K bestimmt wurde. Aus diesen Ergebnissen kann man berechnen, dass der geringste signifikante Unterschied (P< 0,05) im Mittelwert des log Na x 10/K zwischen zwei Gruppen von 8 Ratten jeweils ± 0,168 ist. Daraus folgt, dass, wenn der mittlere log Na X 10/K für die Gruppe I gleich oder grösser ist als für die Gruppe II und dieser Wert wiederum mindestens 0,168 log-Einheiten grösser ist als der Wert der Gruppe III, die Entgegenwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Elektrolytabscheidung der Nieren, die durch DCA hervorgerufen ist, deutlich feststellbar ist. Eine Verbindung, die bei einer Dosierungsmenge von 2,4 mg aktiv ist, wird bei einer tiefer liegenden Dosierung nochmals getestet, bis die mittlere wirksame Dosis, die als mittlere effektive Dosis bezeichnet werden kann, und mit MED abgekürzt wird, berechnet werden kann. Unter der mittleren wirksamen Dosis, also der MED, versteht man eine Dosierung in Milligramm, die ausreichend ist, um eine 50%ige Hemmung des Einflusses auf die Elektrolytaussscheidung durch die Nieren, der durch die Verabreichung von DCA hervorgerufen wird, zu erreichen.
637 408
Für den Fachmann ist es klar, dass Beobachtungen bezüglich der Aktivität bei diesen standartisierten Verfahren sehr spezielle biologische Wirksamkeiten von fundamentaler Bedeutung bei der Entwicklung von wertvollen neuen Mitteln sind, und zwar sowohl solchen, die für die Humanmedizin als auch für die Veterinärmedizin eingesetzt werden sollen.
Die Erfindung sei nun anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind sämtliche Temperaturen in °C angegeben. Alle relativen Mengen an Materialien und Teilen beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden, beispielsweise gesagt wird, dass es sich um Volumenteile handelt. Der Zusammenhang zwischen Gewichtsteilen und Volumenteilen ist der gleiche wie derjenige, der zwischen Gramm und Millilitern besteht.
Spezifische Drehungen werden für Lösungen in Chloroform bei Zimmertemperatur angegeben, und sie beziehen sich auf die D-Linie des Natriums.
[(l-methyIäthoxy)carbonyl]-17a-pregna-3,5-dien-21-carbon-säure-y-lacton als Rückstand.
B) Es wurde Perchlorylfluorid durch eine gerührte Lösung aus einem Teil 3-Äthoxy-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)carbo-5 nyl]-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton in 15Teilen Pyridin bei - 20° C während 3 min hindurch perlen gelassen .Die erhaltene Mischung wurde in 150 Teile Eiswasser eingegossen. Der gummiartige Niederschlag, der sich bildete, wurde unter Verwendung von Dichlormethan extrahiert. Der Dichlorme-10 thanextrakt wurde mit Wasser gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann dampfte man das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab. Dabei erhielt man als Rückstand das 6ß-Fluor-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)-car-bonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton. Dieses 15 Produkt kann dann durch Chromatographie auf Silicagel weiter gereinigt werden, indem man als Lösungsmittel zur Entwicklung Benzol und Essigsäureäthylester verwendet.
25
Beispiel 1 20
A) Zu einem Brei von 150 Teilen 17-Hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lac-ton (diese Verbindung ist in der US-Patentschrift Nr. 3 787396 beschrieben) in 134Teilen l,l',l"-[Methylidintris(oxy)]trisäthan und 235 Teilen Äthanol gab man unter Rühren 10 Teile 4-Methylbenzolsulfonsäure. Sobald die gesamte Menge zugegeben war, rührte man noch etwa 15 min lang weiter oder man rührte bis die Reaktionsmischung homogen wurde. Zu diesem Zeitpunkt wurden 40 Teile wasserfreies Natriumacetat und 20 Teile Pyrri-din eingerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden von der 30 erhaltenen Mischung durch Vakuumdestillation abgedampft und anschliessend wurde der Rückstand mit Essigsäureäthylester angerieben. Das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde durch Vakuumdestillation von dem Essigsäureäthylester befreit und man erhielt dabei das 3-Äthoxy-17-hydroxy-7ß- 35
Béispiel 2
Anhand dieses Beispiels wird die Epimerisierung des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 1 hergestellten 6ß-Fluorlactones unter Bildung des entsprechenden 6a-Fluorlactones erläutert.
Wasserfreies Chlorwasserstoffsäuregas wurde durch eine Lösung von 3 Teilen 6ß-Fluor-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lac-ton in 1800 Teilen Chloroform und 7 Teilen Äthanol bei 0°C 90 min lang durchperlen gelassen. Die erhaltene Mischung wurde neutralisiert, indem man sie mit einer 50%igen wässrigen Natriumcarbonatlösung wusch, und dann wusch man mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab. Der Rückstand war das6a-Fluor-17-hydroxy-7ß-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton. Dieses Produkt kann durch Umkristallisieren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Hexan weiter gereinigt werden.
M

Claims (6)

  1. 637 408
    PATENTANSPRÜCHE
    1. Verfahren zur Herstellung von 6ß-Fluorlactonen der Formel Ia
    'COOR
    in welchen R ein Alkylrest mit 1 -7 Kohlenstoffatomen ist und die Wellenlinie anzeigt, dass sich der Substituent in der 7-Stellung des Steroidgerüstes entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befindet, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-Enoläther der Formel II
    < ia)
    10
    15
    A lkyl-0
    (II)
    COOR
    in welcher R ein Alkylrest mit 1—7 Kohlenstoffatomen ist und die *o in welchem Alkyl eine Alkylgruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen
    Wellenlinie anzeigt, dass sich der Substituent in der 7-Stellung des Steroidgerüstes entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Konfiguration befinden kann, dadurch gekennzeichnet, dass man einen 3-Enoläther der Formel II
    25
    Alkyl-0
    (II)
    COOR
    in welchem Alkyl eine Alkylgruppe mit 1—7 Kohlenstoffatomen ist und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung besitzt, wie in Formel I, mit Perchlorylfluorid in einem Lösungsmittel behandelt.
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Behandlung mit dem Perchlorylfluorid als Lösungsmittel Pyridin, wässriges 1,4-Dioxan oderTetrahydro-furan verwendet.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6ß-FIuor-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-ätho-xy)carbonyl])-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton herstellt, indem man das 3-Äthoxy-17-hydroxy-7ß-[(l-methylä-thoxy)carbonyl]-17a-pregn-3,5-dien-21-carbonsäure-Y-lacton mit Perchlorylfluorid in Pyridin behandelt.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von 6a-Fuorlactonen der Formel
    Ib
    45
    50
    55
    ( Xb)
    l'C00R
    65
    I
    F
    darstellt und R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel Ib mit Perchlorylfluorid in einem Lösungsmittel behandelt und so die entsprechende 6ß-Fluorver-bindung der Formel Ia
    30
    35
    ( Ia)
    COOR
    40
    erhält, in welcher R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel Ib und diese 6ß-Fluorverbindung epimeri-siert und so die 6a-Fluorverbindung der Formel Ib erhält.
  5. 5. Verfahren nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Epimerisierung durchführt, indem man die 6ß-Fluorverbindung mit Chlorwasserstoffsäure in kaltem Chloroform behandelt, welches eine geringe Menge an Äthanol enthält.
  6. 6. Verfahren nach Patentanspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass man das 6a-Fluor-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lac-tonherstellt, indem man das3-Äthoxy-17-hydroxy-7ß-[(l-me-thyläthoxy)carbonyl]-17a-pregn-3,5-dien-21-carbonsäure-Y-lac-ton mit Perchlorylfluorid in Pyridin behandelt und so das 6ß-Fluor-17-hydroxy-7ß-[(l-methyl-äthoxy)-carbonyl]-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-Y-lacton erhält, welches anschliessend epimerisiert wird, um die entsprechende 6a-Fluorverbin-dung herzustellen.
    60
CH343682A 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von 6-fluor-17-alpha-pregnanderivaten. CH637408A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/754,136 US4069219A (en) 1976-12-27 1976-12-27 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH637408A5 true CH637408A5 (de) 1983-07-29

Family

ID=25033598

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1607777A CH637403A5 (de) 1976-12-27 1977-12-27 Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17-alpha-pregnanderivaten.
CH310682A CH637404A5 (de) 1976-12-27 1982-05-18 Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnenderivaten.
CH343682A CH637408A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von 6-fluor-17-alpha-pregnanderivaten.
CH343582A CH635595A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von steroiden der 17-alpha-pregnanreihe.
CH343482A CH637405A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnanderivaten.
CH665682A CH638536A5 (de) 1976-12-27 1982-11-15 Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17alpha-pregnanderivaten.

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1607777A CH637403A5 (de) 1976-12-27 1977-12-27 Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17-alpha-pregnanderivaten.
CH310682A CH637404A5 (de) 1976-12-27 1982-05-18 Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnenderivaten.

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH343582A CH635595A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von steroiden der 17-alpha-pregnanreihe.
CH343482A CH637405A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnanderivaten.
CH665682A CH638536A5 (de) 1976-12-27 1982-11-15 Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17alpha-pregnanderivaten.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4069219A (de)
JP (1) JPS5382767A (de)
AU (1) AU518862B2 (de)
BE (1) BE862365A (de)
CA (1) CA1099702A (de)
CH (6) CH637403A5 (de)
DE (1) DE2758279A1 (de)
DK (1) DK577377A (de)
FI (1) FI773936A (de)
FR (1) FR2375253A1 (de)
GB (1) GB1575986A (de)
IE (1) IE46128B1 (de)
IL (1) IL53692A (de)
NL (1) NL7714428A (de)
NO (2) NO774464L (de)
NZ (1) NZ186119A (de)
PT (1) PT67455B (de)
SE (1) SE7714764L (de)
ZA (1) ZA777684B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3111951A1 (de) * 1981-03-23 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS5921698A (ja) * 1982-07-22 1984-02-03 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト １７α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−２１−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する抗アンドロゲン作用を有する医薬
DE3330084A1 (de) * 1983-08-17 1985-03-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE69637140T2 (de) 1995-12-11 2008-04-10 G.D. Searle Llc, Chicago Verfahren zur herstellung einer epoxy-verbindung
US7411006B2 (en) * 2000-10-23 2008-08-12 Shanbrom Technologies, Llc Enhanced production of blood clotting factors and fibrin fabric
US7297716B2 (en) * 2000-10-23 2007-11-20 Shanbrom Technologies, Llc Enhanced production of blood components, blood cells and plasma without freezing
US8389687B2 (en) * 2000-10-23 2013-03-05 Shanbrom Technologies, Llc Polyvinylpyrrolidone cryoprecipitate extraction of clotting factors
RS90504A (en) * 2002-03-22 2006-10-27 Pharmacia Corporation C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids
JP3814284B2 (ja) * 2002-11-06 2006-08-23 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー ７−カルボキシ置換ステロイドの製造方法
WO2004043986A1 (en) * 2002-11-07 2004-05-27 Pharmacia & Upjohn Company Llc Processes for preparing c-7 substituted 5-androstenes
MX2008000936A (es) 2005-07-21 2008-03-27 Bayer Schering Pharma Ag Proceso para producir 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas por oxidacion libre de metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxia ndrostanos.
ES2311927T5 (es) 2005-07-21 2014-09-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Proceso para la producción de 3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolactonas por la oxidación sin metales de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-dihidroxiandrostanos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787940A (fr) * 1971-08-25 1973-02-26 Searle & Co Nouveaux medicaments diuretiques et hypotenseurs et procede de leur preparation
GB1368006A (en) * 1972-08-24 1974-09-25 Searle & Co 4alpha,7alpha-carbonyl-5-cyano-17-hzydroxy-3-oxo-5beta,17alpha- pregnane-21-carboxylic acid ypsilon-lactone
US3972871A (en) * 1975-09-22 1976-08-03 G. D. Searle & Co. 6β,17-Dihydroxy-7α-(lower alkoxy)carbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and congeners

Also Published As

Publication number Publication date
CA1099702A (en) 1981-04-21
PT67455B (en) 1979-05-25
BE862365A (fr) 1978-06-27
FR2375253B1 (de) 1981-04-30
IE46128B1 (en) 1983-02-23
CH637404A5 (de) 1983-07-29
IE46128L (en) 1978-06-27
CH637405A5 (de) 1983-07-29
NO774464L (no) 1978-06-28
AU3201277A (en) 1979-06-28
CH637403A5 (de) 1983-07-29
ZA777684B (en) 1979-08-29
FI773936A (fi) 1978-06-28
DK577377A (da) 1978-06-28
NZ186119A (en) 1979-08-31
IL53692A0 (en) 1978-03-10
CH635595A5 (de) 1983-04-15
SE7714764L (sv) 1978-06-28
US4069219A (en) 1978-01-17
GB1575986A (en) 1980-10-01
AU518862B2 (en) 1981-10-22
FR2375253A1 (fr) 1978-07-21
PT67455A (en) 1978-01-01
NL7714428A (nl) 1978-06-29
DE2758279A1 (de) 1978-06-29
NO820059L (no) 1978-06-28
CH638536A5 (de) 1983-09-30
IL53692A (en) 1982-07-30
JPS5382767A (en) 1978-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CH648037A5 (de) Imidazo-rifamycin-derivate mit antibakterieller wirksamkeit.
DE1443958B1 (de) 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-16 beta-methyl-prednisolon-17-monoester und ein Verfahren zu deren Herstellung
CH637408A5 (de) Verfahren zur herstellung von 6-fluor-17-alpha-pregnanderivaten.
DE2222491B2 (de) Steroid-21-salpetersaeureester der pregnanreihe, solche enthaltende arzneimittel und verfahren zur herstellung derselben
EP0031591B1 (de) 2,2-Dimethyl-3-oxoandrosta-4,6-dien-17S-spiro-5&#39;-(2&#39;-oxo-3&#39;-methyloxazolidin), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel
DE2443746A1 (de) 4&#39;,5-dihydro-7alpha-alkoxycarbonylspiro eckige klammer auf androst-4-en17,2&#39;(3&#39;h)-furan eckige klammer zu -3-one und entsprechende delta hoch 1,4-verbindungen
DE69518258T2 (de) Kortikoidderivate und pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen
DE2614046C2 (de) Neue 17&amp;alpha;-Hydroxy-Cardenolid-Glykoside, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE2001305A1 (de) Cytostatisch wirksame Corticosteroid-21-ester und diese enthaltende pharmazeutische Mittel,sowie deren Herstellung und Anwendung
DE1468424A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroid-Verbindungen
DE2010722C3 (de) Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1695043C2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen mit sedativen und tranquillisierenden Eigenschaften
DE1468681C3 (de) 17beta-Tetrahydropyranyloxy verbindungen der Androstanreihe sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Heilmittel
DE1643652C (de) 3, 4 Diather des Helveticosids und Verfahren zu deren Herstellung
EP0021244B1 (de) Digoxin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE1668716C (de) 4-Östren-3-on-17 beta-ol-17-phenoxyacetate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1593515C3 (de) 6-Chlor-21 -fluor-1,2alpha-methylen-DeKa hoch 4,6 -pregnadiene, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Mittel
DE2303216A1 (de) Spirolactone und deren derivate
DE2319873A1 (de) 16-o-alkylderivate von gitoxigenindigitoxosiden und verfahren zu ihrer herstellung
DE1593204C (de) 19-nor-Delta hoch 4,6 -3,20-Diketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
DE2357778C3 (de) Neue Ester von 21-Mercaptosteroiden, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE2145686C3 (de) 2-Chlor-S-sulfamylbenzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die diese Verbindungen enthalten
AT270890B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen stickstoffhaltigen, in 5(6)-Stellung gesättigten oder ungesättigten Cholestanderivaten sowie von deren Säureadditionssalzen
DE1418320C (de) Verfahren zur Herstellung von 16 alpha-Methyl- 1,4-pregnadien-17 alpha, 21-diol-3,11,20-trion und von entsprechenden 21niedermolekularen Alkansäureestern desselben
DE1468919C (de) 3,11 Dioxo steroid 4,9 diene und ein Verfahren zu ihrer Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased