CH635595A5 - Verfahren zur herstellung von steroiden der 17-alpha-pregnanreihe. - Google Patents

Verfahren zur herstellung von steroiden der 17-alpha-pregnanreihe. Download PDF

Info

Publication number
CH635595A5
CH635595A5 CH343582A CH343582A CH635595A5 CH 635595 A5 CH635595 A5 CH 635595A5 CH 343582 A CH343582 A CH 343582A CH 343582 A CH343582 A CH 343582A CH 635595 A5 CH635595 A5 CH 635595A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
compound
coor
configuration
acetate
Prior art date
Application number
CH343582A
Other languages
English (en)
Inventor
Richard Mathias Weier
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of CH635595A5 publication Critical patent/CH635595A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/001—Lactones
    • C07J21/003—Lactones at position 17
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0003—Androstane derivatives
    • C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0036—Nitrogen-containing hetero ring
    • C07J71/0042—Nitrogen only

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 6-Bromlactonen oder 6-Chlorlactonen. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 6-Halogen-Iactone besitzen eine biologische Wirkung und sind insbesondere als harntreibende Mittel geeignet.
Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 6-Bromlactonen oder 6-Chlor-lactonen der Formel I
0
coor r'
in welcher
R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist,
R' ein Bromatom oder Chloratom bedeutet die Wellenlinien anzeigen, dass sich die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der a-Konfiguration oder in der ß-Kon-figuration befinden können, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man 1. eine 3 ß-Hydroxylverbindung der Formel II
coor ho in welcher
R und R' die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel I, wobei jedoch die Bromatome, bzw. Chloratome in den Stellungen 5 und 6 des Steroidgerüstes eine unterschiedliche sterische Konfiguration aufweisen müssen,
zu der entsprechenden 3-Oxoverbindung der Formel III
coor oxydiert und
2. die so erhaltene 3-Oxoverbindung der Formel III einer selektiven Abspaltung von Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff unterwirft und so die Verbindung der Formel I erhält.
Man kann bei diesem Verfahren beispielsweise in der ersten Verfahrensstufe die Oxydation der 3ß-Hydroxygruppe durchführen, indem man eine benzolische Lösung der Verbindung der Formel II mit einer Lösung von Chromoxyd in wässriger Essigsäure zusammenbringt.
In der zweiten Verfahrensstufe kann man die selektive Abspaltung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff aus der 3-Oxo-S,6-dihalogen-Verbindung der Formel III durchführen, indem man sie mit einem wässrigen Alkaliacetat erhitzt.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsart dieses Herstellungsverfahrens, wird die in der ersten Verfahrensstufe erhaltene 3-0x0-5,6-dihalogen-Verbindung der Formel III ohne Isolierung direkt der selektiven Abspaltung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff unterworfen. Man arbeitet zweckmässigerweise so, dass man die 3 ß-Hydroxylverbindung der Formel II in benzolischer Lösung mit einer Lösung von Chromoxid in wässriger Essigsäure zusammenbringt. Dann erfolgt anschliessend zweckmässigerweise die selektive Halogenwasserstoffabspaltung aus der so erhaltenen 3- Oxo-Ver-bindung der Formel III, indem man die benzolische Lösung derselben in situ mit einer wässrigen Lösung eines Alkali-acetates erhitzt und dann das so gebildete 6-Bromlacton der Formel I isoliert.
Wie bereits erwähnt wurde, müssen bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens in dem verwendeten Ausgangsmaterial der Formel II die Bromatome, bzw. Chloratome, in den Stellungen 5 und 6 des Steroidgerüstes eine unterschiedliche sterische Konfiguration aufweisen. Vorzugsweise ist die als Ausgangsmaterial verwendete 3-Hydroxy-5,6--dihalogen-Verbindung der Formel II eine entsprechende 3-Hydroxy-5ß,6a-dihalogen-Verbindung der Formel IIa.
ho
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
635595
Man kann diese 3-Hydroxy-5ß,6a-dihalogen-Verbindung der Formel IIa leicht aus der entsprechenden 3-Hydroxy-5a,6ß--dihalogen-Verbindung herstellen, indem man diese in einem Lösungsmittel stehen lässt, wobei die gewünschte Epimerisie-rung eintritt.
Die zur Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens benötigten 3-Hydroxy-5,6-dihalogen-Verbindungen der Formel II können leicht hergestellt werden, indem man die entsprechenden 5-En-3ß-ole der Formel VII
=0
ho oor einer 5,6-Dibromierung oder einer 5,6-Dichlorierung unter Bildung der Dihalogenverbindung der Formel II unterwirft.
Das 5-En-3ß-ol der Formel VII kann hergestellt werden, indem man ein entsprechendes Dienolacetat der Formel VI
coor einer reduktiven Entacetylierung unterwirft.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines 6-Halogenlactones der Formel I
0
coor in welcher
R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist,
R' ein Bromatom oder Chloratom bedeutet und die Wellenlinien anzeigen, dass sich die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der «-Konfiguration oder in der ß-Kon-figuration befinden, das dadurch gekennzeichnet, ist, dass man a) ein Dienolacetat der Formel VI
coor in welcher
R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I einer reduktiven Entacetylierung unter Bil dung eines 5-En-3ß-oles der Formel VIII
I 1=°
ho oor in welcher
R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I unterwirft,
b) das 5-En-3ß-ol der Formel VII einer 5,6-Dibromierung oder einer 5,6-Dichlorierung unter Bildung der Dihalogenverbindung der Formel II
coor ho in welcher
R, R' und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I, wobei jedoch die beiden Halogen-substituenten in den Stellungen 5 und 6 des Steroidgerüstes eine unterschiedliche sterische Konfiguration besitzen müssen, unterwirft und diese Dihalogenverbindung der ersten und zweiten Stufe des weiter oben beschriebenen Verfahrens unterwirft.
Man kann bei diesem Verfahren in der Stufe (a) die re-duktive Entacetylierung des Dienolacetates der Formel VI durchführen, indem man dieses mit Natrium-tetrahydroborat (1-) in einer Mischung von Methanol und l,l'-Oxybis[2-meth-oxyäthan] erhitzt.
In der Verfahrensstufe (b) kann man die 5,6-Dibromierung oder 5,6-Dichlorierung durchführen, indem man das 5-En-3ß-ol der Formel VII mit Chlor oder Brom in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure, behandelt. Im allge5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
6355»
6
meinen bildet sich bei dieser 5,6-Dibromierung oder 5,6-Dichlorierung des 5-En-3ß-oles der Formel IV zunächst die entsprechende 5a,6ß-Dihalogen-Verbindung der Formel IIb und diese wird dann der Epimerisierung unterworfen, vorzugsweise indem man die 5a,3 ß-Dihalogen-Verbindung der Formel IIb in einem Lösungsmittel stehen lässt, wobei man die entsprechende 5ß,6a-Dihalogen-Verbindung der For-
erhält. Als Lösungsmittel, in welchem die 5a,6ß-Dihalogen--Verbindung der Formel IIb stehen gelassen wird, um die Epimerisierung zur Herstellung der 5ß,Sa-Halogen-Verbindung durchzuführen, kann man beispielsweise Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichlormethan verwenden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines 6-ß-Bromlactones der Formel I
in welcher
R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist,
R' für ein Bromatom steht und die Wellenlinie anzeigt, dass sich der Substituent in der 7-Stellung des Steroidgerüstes entweder in der a-Konfigura-tion oder in der ß-Konfiguration befindet,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Dienolacetat der Formel VI
in welcher
15 R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I
mit l-Brom-2,5-pyrrolidin-dion und Natriumacetat in einer kalten Mischung von Essigsäure, 2-Propanon und Wasser zusammenbringt und das erhaltene 6 ß-Bromlacton der For-20 mei I isoliert.
Ein nach diesem Verfahrens bevorzugt hergestelltes 6ß-Bromlacton der Formel I ist das 6ß-Brom-17-hydroxy-7a--(methoxycarbonyl)-3-oxo-17 a-pregn-4-en-21-carbonsäure--y-lacton.
25 Ein nach dem weiter vorne beschriebenen Verfahren bevorzugt hergestelltes 6■ Halogenlacton der Formel I ist das 6a-Brom-17-hydroxy-7a-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo--17 a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton.
In den nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstell-30 baren 6-Bromlactonen, bzw. 6 Chlorlactonen, muss, wie bereits erwähnt, der Rest R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen sein. Typische Beispiele für derartige Alkylreste sind der Methylrest, der Äthylrest, der Propylrest, der Butylrest, der Pentylrest, der Hexylrest und der Heptylrest, wobei dar-35 unter sowohl die entsprechenden geradkettigen Reste, als auch die verschiedenen verzweigtkettigen Isomeren zu verstehen sind.
Als Äquivalent zu den nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Lactonen der Formel I, sind ferner 40 die Solvate dieser Verbindungen zu betrachten, die bezüglich ihrer Wirkungsweise unbedeutende Mengen an Lösungsmitteln enthalten.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 6-Bromlactone oder 6-Chlorlactone der Formel I sind 45 aufgrund ihrer wertvollen biologischen Eigenschaften gut einsetzbar. Beispielsweise können sie als harntreibende Mittel, also als Diuretika eingesetzt werden. Sie kehren die Wirkungsweise des Desoxycorticosteron-acetates, das mit DCA abgekürzt wird, auf die Ausscheidung von Natrium und Ka-50 lium mit dem Harn um.
Die Fähigkeit der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen, die Wirkungsweise von DCA auf die Elektrolytabscheidung der Nieren umzukehren, bzw. diesem DCA-Effekt entgegenzuwirken, kann durch die fol-55 genden Standardtests veranschaulicht werden, die im wesentlichen so durchgeführt werden, wie dies von C.M. Kagawa im Kapitel Nr. 34 des zweiten Bandes des Buches «Evaluation of Drug Activities: Pharmacometrics», welches von D.R. Laurence und A.L. Bacharach herausgegeben wurde, be-60 schrieben ist. Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt:
Eine Gruppe von 8 männlichen Ratten der Rasse Charles River, von denen jede zwischen 150 und 200 g wog, wurde einer operativen Entfernung der Nebennieren, also einer Adrenalektomie, unterworfen, und dann beliess man diese 65 Tiere über Nacht in einem Käfig, in welchem sie so viel Zuckerwürfel und Leitungswasser zu sich nehmen konnten, wie sie wollten. Jedes Tier wurde dann anschliessend den in der Folge beschriebenen Behandlungen unterworfen:
7
635 595
a) 0,012 mg an DCA wurden in einem Millimeter Maisöl aufgelöst und subkutan injiziert.
b) 2,4 mg der zu testenden Verbindung wurden aufgelöst und in 0,5 ml Maisöl oder in einem anderen physiologisch inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einer wässrigen 0,9%igen Natriumchloridlösung, suspendiert und entweder subkutan oder über den Magen-Darm-Trakt verabreicht.
c) 2,5 ml einer 0,9 %igen wässrigen Natriumchloridlösung wurden subkutan injiziert.
Die Ausscheidung von Natrium und Kalium über den Harn wurde nach üblichen Techniken getestet, indem man Harnproben während derjenigen 4 Stunden sammelte, die unmittelbar nach der Behandlung folgten. Vergleichs versuche wurden anhand der zweiten und dritten Gruppe durchgeführt, die jeweils 16, bzw. 8 Ratten eines Gewichtes von 150bis 200 g umfasste. In diesen Gruppen wurden die Ratten gleichzeitig und identisch behandelt wie in Gruppe I, mit Ausnahme dessen, dass in der Gruppe II 0,33 mg an Spironolacton anstelle der erfindungsgemässen Testverbindung verwendet wurden, und dass die Lösung dieser Verbindung subkutan injiziert wurde. In der Gruppe III wurde weder die erfindungs-gemässe zu testende Verbindung noch das Spironolacton verabreicht.
Das DCA führt dazu, dass Natrium, also Na+ Ionen zurückgehalten werden, und dass der Organismus einen Verlust an Kaliumionen, also K+, aufweist. Die entsprechende Verminderung wird als log Na X 10/K. ausgedrückt. Das Spironolacton dient als Index für die Gültigkeits des Testes, wobei festgestellt worden war, dass eine Dosierung von 0,33 mg zu einer etwa 50%igen Umkehrung der Wirkung des DCA führt (es sei in diesem Zusammenhang auf die Veröffentlichung von Hofmann et al., Arch. intern, pharmavodynamie, 165,476 (1967) hingewiesen]. In der Veröffentlichung von Kagawa in Endocrinology, 74,724 (1964) wird berichtet, dass ein Standardfehler von ± 0,84 pro 4 Ratten bezüglich des Ansprechens auftritt, wobei diese Standardfehler aus einer grossen Anzahl von Tests und basierend auf 60 Freiheitsgraden für einen Mittelwert der Bestimmung des log Na X 10/K bestimmt wurde. Aus diesen Ergebnissen kann man berechnen, dass der geringste signifikante Unterschied (P < 0,05) im Mittelwert des log Na X 10/K zwischen zwei Gruppen von 8 Ratten jeweils ± 0,168 ist. Daraus folgt, dass wenn der mittlere log Na X 10/K für die Gruppe I gleich oder grösser ist als für die Gruppe II und dieser Wert wiederum mindestens 0,168 log-Einheiten grösser ist als der Wert der Gruppe III, die Entgegenwirkung der erfindungsgemässen Verbindungen auf die Elektrolytabscheidung der Nieren, die durch DCA hervorgerufen ist, deutlich feststellbar ist. Eine Verbindung, die bei einer Dosierungsmenge von 2,4 mg aktiv ist, wird bei einer tiefer liegenden Dosierung nochmals getestet, bis die mittlere wirksame Dosis, die als mittlere effektive Dosis bezeichnet werden kann, und mit MED abgekürzt wird, berechnet werden kann. Unter der mittleren wirksamen Dosis, also der MED, versteht man eine Dosierung in Milligramm, die ausreichend ist, um eine 50%ige Hemmung des Einflusses auf die Elektrolytausscheidung durch die Nieren, der durch die Verabreichung von DCA hervorgerufen wird, zu erreichen.
Für den Fachmann ist es klar, dass Beobachtungen bezüglich der Aktivität bei diesen standartisierten Verfahren sehr spezielle biologische Wirksamkeiten von fundamentaler Bedeutung bei der Entwicklung von wertvollen neuen Mitteln sind, und zwar sowohl solchen, die für die Humanmedizin als auch für die Veterinärmedizin eingesetzt werden sollen.
Die Erfindung sei nun anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert. In diesen Beispielen sind sämtliche Temperaturen in °C angegeben. Alle relativen Mengen an
Materialien und Teile beziehen sich auf das Gewicht, wenn nicht ausdrücklich andere Angaben gemacht werden, beispielsweise gesagt wird, dass es sich um Volumenteile handelt. Der Zusammenhang zwischen Gewichtsteilen und Volumen-5 teilen ist der gleiche, wie derjenige der zwischen Gramm und Millilitern besteht.
Spezifische Drehungen werden für Lösungen in Chloroform bei Zimmertemperatur angegeben, und sie beziehen sich auf die D-Linie des Natriums.
io Beim erfindungsgemässen Erfahren zur Herstellung der 6ß-Bromlactone der Formel I und beim erfindungsgemässen mehrstufigen Verfahren zur Herstellung der 6-Bromlactone oder 6-Chlorlactone der Formel I wird, wie bereits erwähnt wurde, als Ausgangsmaterial ein Dienolacetat der Formel VI
benötigt. Dieses Dienolacetat der Formel VI kann aus der • in der USA-Patentschrift Nr. 3 787 396 beschriebenen Ver-30 bindung der Formel IV
45 R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I, indem man die Verbindung der Formel IV einer Enolveresterung unterwirft. Diese Enolveresterung des Ausgangsmaterials der Formel IV kann beispielsweise nach den folgenden Arbeitsweisen durchgeführt werden:
so (a) Das Ausgangsmaterial der Formel IV wird mit 1-Propen--2-yl-acetat in Anwesenheit einer katalytischen Menge einer starken Säure zusammengebracht, beispielsweise in Anwesenheit von 4-Methylbenzolsulf onsäure oder Schwefelsäure, und man erhält so das gewünschte Dienolacetat 55 der Formel VI.
(b) Das Ausgangsmaterial der Formel IV wird in benzolischer Lösung mit Essigsäureanhydrid in Anwesenheit einer ka-tolytischen Menge an 48% Bromwasserstoffsäure erhitzt, und man erhält so das entsprechende Dienolacetat der
60 Formel VI.
(c) Das Ausgangsmaterial der Formel IV wird mit Essigsäureanhydrid und Essigsäurechlorid erhitzt, wobei man ebenfalls das gewünschte Dienolacetat der Formel VI erhält.
65 Beispiel 1
A) Eine Lösung aus 9 Teilen 17-Hydroxy-7 a (1-methyl-äthoxy)-carbonyl-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y--lacton (diese Verbindung ist in der USA-Patentschrift Nr.
635595
3 787 396 beschrieben) und 2 Teilen 4-Methylbenzolsulfon-säure-monohydrat in 460 Teilen 1-Propen 2-yl-acetat wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt und während dieser Zeit wurden die flüchtigen Bestandteile dreimal entfernt, indem man eine Vakuumdestillation durchführte und die entfernten Materialien durch gleiche Volumina an 1-Pro-pen-2-yl-acetat ersetzte. Die erhaltene Mischung wurde in eine heftig gerührte Mischung aus 435 Teilen Methylbenzol und 1000 Teilen einer gesättigten wässrigen Lösung von Natrium-bicarbonat eingegossen und anschliessend wurde die Methylbenzolphase abgetrennt und die wässrige Phase mit Methylbenzol extrahiert. Die beiden erhaltenen Methylbenzol-Lösungen wurden miteinander vereinigt und die vereinigten Lösungen mit einer 5%igen wässrigen Natriumbicarbonatlö-sung und anschliessend mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen und dann dampfte man das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation ab, wobei als Rückstand das 3-(Acetyloxy)-17-hydroxy-7a-[(l-methyl-äthoxy)carbonyl] -17 a-pregn-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton zurückblieb.
B) Zu einer Lösung von 10 Teilen 3-(Acetyloxy)-17-hy-droxy-7a-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-17a-pregna-3,5-dien--21-carbonsäure-y-lacton in 320 Teilen Methanol und 70 Teilen l,l'-Oxy-bis[2-methoxyäthan], die sich beim Siedepunkt dieser Lösung befand, wurde unter Rückfluss während 30 Minuten eine Lösung von 4 Teilen an dem Natrium-tetrahydro-borat(l-) in 80 Teilen Methanol zugegeben. Das Erhitzen auf den Siedepunkt unter Rückfluss wurde noch während 3 weiterer Stunden fortgesetzt, nachdem die Zugabe vollständig war, und anschliessend wurde dann die Reaktionsmischung gekühlt, und es wurden dann 50 Teile Wasser zugegeben. Die flüchtigen Lösungsmittel wurden aus der erhaltenen Mischung durch eine Vakuumdestillation bei einer Temperatur von 35 bis 40°C entfernt, und der Rückstand wurde einer Verteilung zwischen Dichlormethan und Wasser unterworfen. Bei dieser Verteilung wurde die Dichlormethanphase abgetrennt, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann durch eine Vakuumdestillation vom Lösungsmittel befreit, wobei man als Rückstand das 3ß,17-Dihydroxy-7a[(l-methyläthoxy)-car-bonyl] -17a-pregn-5-en-21-carbonsäure-y-lacton erhielt.
C) Zu einer Lösung von 50 Teilen an dem 3ß,17-Dihy-droxy-7a-[( 1 -methyläthoxy)carbonyl] -17 a-pregn-5- en-21-car-bonsäure-y-lacton in 350 Teilen an l,l'-Oxybis[2-methoxy-äthan] gab man bei Zimmertemperatur langsam eine Lösung von 25 Teilen Brom und 250 Teilen Essigsäure zu. Es fielen Kristalle aus. Der Niederschlag wurde abfiltriert und nacheinander mit Essigsäure und Wasser gewaschen und dann an der Luft getrocknet. Das so isolierte Material ist das 5,6ß-Di-brom-3ß,17-dihydroxy-7a-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-5a,-
17«-pregnan-21 -carbonsäure-y-lacton, das dann durch Umkristallisieren aus Methanol weiter gereinigt werden kann.
D) Eine Lösung aus 10 Teilen des 5,6ß-Dibrom-3ß,17-di-hydroxy-7a- [ ( 1 -methyIäthoxy)carbonyl] -5a, 17a pregnan-21 --carbonsäure-y-lactones in 150 Teilen Chloroform liess man bei Zimmertemperatur 3 Tage lang stehen, worauf dann das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation bei einer Temperatur von 25 bis 30°C entfernt wurde. Der Rückstand wurde aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Die erste Kristallausbeute war das als Ausgangsmaterial eingesetzte Steroid. Nachfolgende Kristallausbeuten waren dann das 5,6a-Dibrom--3ß,17-dihydroxy-7a-[(l-methyläthoxy)-carbonyl]-5ß,17a--pregnan-21-carbonsäure-y-lacton. Dieses Produkt kann durch Umkristallisieren aus Methanol weiter gereinigt werden.
E) Zu einer Suspension von 4 Teilen an 5,6a-Dibrom--3 ß, 17-dihydroxy-7 a- [(l-methyläthoxy)carbonyl] - 5ß, 17a--pregnan-21-carbonsäure-y-lacton in 40 Teilen Benzol gab man unter Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 1 Teil Chromoxyd in einer Mischung von 12 Teilen Essigsäure und 6 Teilen Wasser zu. Dann rührte man bei Zimmertemperatur noch weitere 6 Stunden lang, sobald die Zugabe vollständig war; und anschliessend wurde die benzolische Phase, in welcher das gebildete 5ß,6a-Dibrom-17-hydroxy-7a--[(l-methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo-17a-pregnan-21-carbon-säure-y-lacton gelöst war, abgetrennt und mit Wasser gewaschen. Dann rührte man am Siedepunkt unter Rückfluss während 6 Stunden mit einer Lösung aus 2 Teilen Kaliumacetat in 20 Teilen Wasser. Anschliessend wurde die Benzolphase abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach das Lösungsmittel durch Vakuumdestillation entfernt. Man erhielt dabei das 6a-Brom-17-hydroxy-7a-[(l-methyläthoxy)carbonyl]-3-oxo--17a-pregn-4-en-21-carbonsäure-y-lacton als Rückstand. Dieses Produkt kann weiter gereinigt werden, indem man aus einer Mischung aus Dichlormethan und l,l'-Oxybis-[2-meth-oxyäthan] umkristallisiert.
Beispiel 2
A) Nach dem in Beispiel 1, unter A) beschriebenen Verfahren wurde die Enolveresterung zur Herstellung des entsprechenden Ausgangsmaterials der Formel VI durchgeführt. Es wurde aber das in Beispiel 1 in Schritt A eingesetzte 17--Hydroxy-7 a- [( 1 -methyläthoxy)carbonyl] -3-oxo-17 a-pregn--4-en-21-carbonsäure-y-lacton jetzt durch 9 Teile des 17-Hy-droxy-7 a-(methoxycarbonyl)-3 oxo-17 a-pregn-4-en-21 -car-bonsäure-y-lacton ersetzt, welches in der USA-Patentschrift Nr. 3 787 396 beschrieben ist. Das Verfahren wurde genau so durchgeführt, wie dies in Beispiel 1A) erläutert ist, und man erhielt dabei das 3-(Acetyloxy)-17-hydroxy-7a-(methoxy-carbonyl)-17a-pregna-3,5-dien-21-carbonsäure-y-lacton. Dieses Produkt besass nach dem Umkristallisieren aus Methanol einen Schmelzpunkt von 226 bis 231°C.
B) Zu einer Lösung von 30 Teilen Natriumacetat und 100 Teilen Essigsäure in 2000 Teilen an wässrigem 30%igem
2-Propanon gab man unter Rühren bei 0°C 44 Teile an dem
3-(Acetyloxy)-17-hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-17a-pregna--3,5-dien 21-carbonsäure-y-lactonund anschliessend 20 Teile an dem l-Brom-2,5-pyrrolidindion zu. Sobald das gesamte Material zugesetzt war, rührte man bei 0°C noch eine weitere Stunde lang fort, worauf dann 3000 Teile Wasser eingegossen wurden, und der kristalline Niederschlag, der sich bildete, abfiltriert und an der Luft getrocknet wurde. Beim Umkristallisieren dieses Materials aus einer Mischung von Dichlormethan und l,l'-Oxybis[2-methoxyäthan] erhielt man das 6ß-Brom-17-hydroxy-7a-(methoxycarbonyl)-3-oxo-17a-pregn--4-en-21-carbonsäure-y-lacton in Form einer farblosen Substanz, die einen Zersetzungsschmelzpunkt von 168 bis 170°C aufwies. Ferner besass dieses Material eine spezifische Drehung von — 11°.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
V

Claims (4)

  1. 635595
  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in der ersten Verfahrensstufe die Oxydation der 3ß-Hydroxygruppe durchführt, indem man eine benzolische Lösung der Verbindung der Formel II mit einer
    Lösung von Chromoxyd in wässriger Essigsäure zusammenbringt.
    2. die so erhaltene 3-Oxoverbindung der Formel III einer selektiven Abspaltung von Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff unterwirft und so die Verbindung der Formel I erhält.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 6-Bromlactonen oder 6-Chlorlactonen der Formel I
    0
    coor r'
    in welcher
    R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist,
    R' ein Bromatom oder Chloratom bedeutet die Wellenlinien anzeigen, dass sich die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der a-Konfiguration oder in ß-Konfi-guration befinden können,
    dadurch gekennzeichnet, dass man 1. eine 3 ß-Hydroxylverbindung der Formel II
    (ii)
    coor ho in welcher
    R und R' die gleiche Bedeutung aufweisen wie in Formel
    I, wobei jedoch die Bromatome, bzw. Chloratome in den Stellungen 5 und 6 des Steroidgerüstes eine unterschiedliche sterische Konfiguration aufweisen müssen,
    zu der entsprechenden 3-Oxoverbindung der Formel III
    coor oxydiert und
  3. 3
    635 595
    chgcoo
    = 0
    (VI)
    das 5-En-3ß-ol der Formel VII mit Chlor oder Brom in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Essigsäure, behandelt.
    9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 6-8, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der 5,6-Dibromierung oder 5,6-Dichlorierung des 5-En-3ß-oles der Formel IV zunächst die entsprechende 5a,6ß-Dihalogen-Verbindung der Formel IIb coor in welcher
    R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I einer reduktiven Entacetylierung unter Bildung eines 5-En-3ß-oles der Formel VII
    ,=r0
    10
    15
    20
    r J
    (Hb)
    ho ; i c00r
    R' l r1
    erhält und diese dann einer Epimerisierung unterwirft, vorzugsweise indem man die 5a,3ß-Dihalogen-Verbindung der Formel IIb in einem Lösungsmittel stehen lässt, wobei man die entsprechende 5ß,6a-Dihalogen-Verbindung der Formel (VII) 25 IIa r
    ,0
    00r in welcher
    R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I unterwirft,
    b) das 5-En-3 ß-ol der Formel VII einer 5,6-Dibromierung oder einer 5,6-Dichlorierung unter Bildung der Dihalo-genverbindung der Formel II
    30
    35
    (IIa)
    coor r
    erhält.
    40 10. Verfahren zur Herstellung eines 6-ß-Bromlactones der Formel I
    i — O
    (ii) 45
    o coor in welcher
    R, R' und die Wellenlinien die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I, wobei jedoch die beiden Halogen-substituenten in den Stellungen 5 und 6 des Steroidgerüstes eine unterschiedliche sterische Konfiguration besitzen müssen, unterwirft und diese Dihalogenverbindung der ersten und zweiten Stufe des Verfahrens gemäss Patentanspruch 1 unterwirft.
    7. Verfahren nach Patentanspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Stufe (a) die reduktive Entacetylierung des Dienolacetates der Formel VI durchführt, indem man dieses mit Natrium-tetrahydroborat(l-) in einer Mischung von Methanol und l,l'-Oxybis[2-methoxy-äthan] erhitzt.
    8. Verfahren nach Patentanspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass man in der Verfahrensstufe (b) die 5,6-Dibromierung oder 5,6-Dichlorierung durchführt, indem man
    50
    (I)
    coor r'
    55 in welcher
    R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist,
    R' für ein Bromatom steht und die Wellenlinie anzeigt, dass sich der Substituent in der 7-Stellung des Steroidgerüstes entweder in der a-Konfigura-60 tion oder in der ß-Konfiguration befindet,
    dadurch gekennzeichnet, dass man Dienolacetat der Formel VI
    65
    635595
    3. Verfahren nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch ge: kennzeichnet, dass man in der zweiten Verfahrensstufe die selektive Abspaltung von Chlorwasserstoff oder Bromwas-serstoff aus der 3-Oxo-5,6-dihalogen-Verbindung der Formel III durchführt, indem man sie mit einem wässrigen Al-kaliacetat erhitzt.
    4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die in der ersten Verfahrensstufe erhaltene 3-Oxo-5,6-dihalogen-Verbindung der Formel III ohne Isolierung direkt der selektiven Abspaltung von Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff unterwirft, vorzugsweise indem man eine aus der ersten Verfahrensstufe erhaltene benzolische Lösung der Verbindung der Formel III mit einer wässrigen Alkaliacetatlösung erhitzt.
    5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass die als Ausgangsmaterial verwendete 3 Hydroxy-5,6-dihalogen-Verbindung der Formel II eine 5ß,6a-Dihalogen-Verbindung der Formel IIa coor ho ist.
    6. Verfahren zur Herstellung einer 6-Halogenlactones der Formel I
    coor r'
    in welcher
    R ein Alkylrest mit 1-7 Kohlenstoffatomen ist,
    R' ein Bromatom oder Chloratom bedeutet und die Wellenlinien anzeigen, dass sich die Substituenten in den Stellungen 6 und 7 des Steroidgerüstes, unabhängig voneinander, entweder in der «-Konfiguration oder in der ß-Kon-figuration befinden,
    dadurch gekennzeichnet, dass man a) ein Dienolacetat der Formel VI
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
  4. 4
    coor ch3coo in welcher
    R und die Wellenlinie die gleiche Bedeutung aufweisen, wie in Formel I
    mit l-Brom-2,5-pyrrolidin-dion und Natriumacetat in einer kalten Mischung von Essigsäure, 2-Propanon und Wasser zusammenbringt und das erhaltene 6-ß-Bromlacton der Formel I isoliert.
CH343582A 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von steroiden der 17-alpha-pregnanreihe. CH635595A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/754,136 US4069219A (en) 1976-12-27 1976-12-27 7ξ-(Alkoxycarbonyl)-6ξ-alkyl/halo-17-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and corresponding 21-carboxylic acids, their salts, and esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH635595A5 true CH635595A5 (de) 1983-04-15

Family

ID=25033598

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1607777A CH637403A5 (de) 1976-12-27 1977-12-27 Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17-alpha-pregnanderivaten.
CH310682A CH637404A5 (de) 1976-12-27 1982-05-18 Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnenderivaten.
CH343482A CH637405A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnanderivaten.
CH343682A CH637408A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von 6-fluor-17-alpha-pregnanderivaten.
CH343582A CH635595A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von steroiden der 17-alpha-pregnanreihe.
CH665682A CH638536A5 (de) 1976-12-27 1982-11-15 Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17alpha-pregnanderivaten.

Family Applications Before (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH1607777A CH637403A5 (de) 1976-12-27 1977-12-27 Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17-alpha-pregnanderivaten.
CH310682A CH637404A5 (de) 1976-12-27 1982-05-18 Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnenderivaten.
CH343482A CH637405A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von 17-alpha-pregnanderivaten.
CH343682A CH637408A5 (de) 1976-12-27 1982-06-03 Verfahren zur herstellung von 6-fluor-17-alpha-pregnanderivaten.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH665682A CH638536A5 (de) 1976-12-27 1982-11-15 Verfahren zur herstellung von diuretisch wirksamen 17alpha-pregnanderivaten.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4069219A (de)
JP (1) JPS5382767A (de)
AU (1) AU518862B2 (de)
BE (1) BE862365A (de)
CA (1) CA1099702A (de)
CH (6) CH637403A5 (de)
DE (1) DE2758279A1 (de)
DK (1) DK577377A (de)
FI (1) FI773936A (de)
FR (1) FR2375253A1 (de)
GB (1) GB1575986A (de)
IE (1) IE46128B1 (de)
IL (1) IL53692A (de)
NL (1) NL7714428A (de)
NO (2) NO774464L (de)
NZ (1) NZ186119A (de)
PT (1) PT67455B (de)
SE (1) SE7714764L (de)
ZA (1) ZA777684B (de)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3111951A1 (de) * 1981-03-23 1982-09-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel
JPS5921698A (ja) * 1982-07-22 1984-02-03 シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト １７α−プレグネ−４−エン−３−オキソ−２１−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する抗アンドロゲン作用を有する医薬
DE3330084A1 (de) * 1983-08-17 1985-03-07 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE69637140T2 (de) 1995-12-11 2008-04-10 G.D. Searle Llc, Chicago Verfahren zur herstellung einer epoxy-verbindung
US8389687B2 (en) * 2000-10-23 2013-03-05 Shanbrom Technologies, Llc Polyvinylpyrrolidone cryoprecipitate extraction of clotting factors
US7411006B2 (en) * 2000-10-23 2008-08-12 Shanbrom Technologies, Llc Enhanced production of blood clotting factors and fibrin fabric
US7297716B2 (en) * 2000-10-23 2007-11-20 Shanbrom Technologies, Llc Enhanced production of blood components, blood cells and plasma without freezing
EP1490390A2 (de) * 2002-03-22 2004-12-29 Pharmacia Corporation C-17-spirolactonisierung und 6,7-oxidation von steroiden
TW200407150A (en) * 2002-11-06 2004-05-16 Upjohn Co Processes for preparing 7- carboxy substituted steroids
EP1562974B1 (de) * 2002-11-07 2007-02-21 Pharmacia & Upjohn Company LLC Verfahren zur herstellung c-7 substituierter 5-androstene
DK2527356T3 (en) 2005-07-21 2018-04-09 Bayer Ip Gmbh PROCEDURE FOR PREPARING 3-OXOPREGN-4-EN-21,17-CARBOLACTONES BY METAL-FREE OXIDATION OF 17- (3-HYDROXYPROPYL) -3,17-DIHYDROXYANDROSTANES
PT1746101E (pt) 2005-07-21 2008-10-27 Bayer Schering Pharma Ag Processo para o fabrico de 3-oxo-pregn-4-eno-21,17-carbolactonas por meio de oxidação isenta de metais de 17-(3-hidroxipropil)-3,17-di-hidroxiandrostanos

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE787940A (fr) * 1971-08-25 1973-02-26 Searle & Co Nouveaux medicaments diuretiques et hypotenseurs et procede de leur preparation
GB1368006A (en) * 1972-08-24 1974-09-25 Searle & Co 4alpha,7alpha-carbonyl-5-cyano-17-hzydroxy-3-oxo-5beta,17alpha- pregnane-21-carboxylic acid ypsilon-lactone
US3972871A (en) * 1975-09-22 1976-08-03 G. D. Searle & Co. 6β,17-Dihydroxy-7α-(lower alkoxy)carbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-ene-21-carboxylic acid γ-lactones and congeners

Also Published As

Publication number Publication date
CH637404A5 (de) 1983-07-29
FR2375253A1 (fr) 1978-07-21
CH637403A5 (de) 1983-07-29
FR2375253B1 (de) 1981-04-30
CH638536A5 (de) 1983-09-30
CH637408A5 (de) 1983-07-29
IE46128L (en) 1978-06-27
NL7714428A (nl) 1978-06-29
CA1099702A (en) 1981-04-21
GB1575986A (en) 1980-10-01
DK577377A (da) 1978-06-28
NZ186119A (en) 1979-08-31
IL53692A0 (en) 1978-03-10
BE862365A (fr) 1978-06-27
JPS5382767A (en) 1978-07-21
AU3201277A (en) 1979-06-28
IE46128B1 (en) 1983-02-23
AU518862B2 (en) 1981-10-22
DE2758279A1 (de) 1978-06-29
FI773936A (fi) 1978-06-28
NO820059L (no) 1978-06-28
PT67455B (en) 1979-05-25
NO774464L (no) 1978-06-28
US4069219A (en) 1978-01-17
IL53692A (en) 1982-07-30
ZA777684B (en) 1979-08-29
SE7714764L (sv) 1978-06-28
CH637405A5 (de) 1983-07-29
PT67455A (en) 1978-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0004975B1 (de) Corticoid-17-Alkylcarbonate, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel gegen Dermatosen
CH635595A5 (de) Verfahren zur herstellung von steroiden der 17-alpha-pregnanreihe.
DE3039960A1 (de) Alkylphenylester von 5z, 8z, 11z, 14z, 17z-eicosapentaensaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2645104C2 (de) 11&amp;beta;-Hydroxy-1,4,8-pregnatrien-3,20-dion-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CH651053A5 (de) Steroid-zwischenprodukte.
CH537917A (de) Verfahren zur Herstellung von 20-Hydroperoxysteroiden
DE1468902B1 (de) 25-Aza-19-nor-1,3,5(10)-cholestatriene und deren therapeutisch vertraegliche Saeureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
DE2852055A1 (de) 1,4-pregnadien-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE1493178C3 (de) 6 alpha-Fluor-16 alpha-methyl-1,4pregnadien-3,20-dion-derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2010722C3 (de) Cyclische Acetale der Pregnanreihe, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE1220414B (de) Verfahren zur Herstellung von in 4-Stellung ungesaettigten 6-Methylen-3-oxo-steroid-verbindungen der Androstan-, Pregnan- und Spirostanreihe
EP0021244B1 (de) Digoxin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE1593348C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 19-Fluorsteroidepoxyden und 19-Fluor-11,19epoxysteroide
EP0012271B1 (de) Neue Prednison-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate und deren Verwendung
AT235477B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen, mit einem Isoxazolring kondensierten Steroidverbindungen
AT249865B (de) Verfahren zur Herstellung neuer Pyrazolverbindungen der Pregnanreihe
DE1802962C3 (de) Neue Galpha, 6beta-Dlfluorsteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Mittel
DE2246462B2 (de) ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
AT209007B (de) Verfahren zur Herstellung von 9 α-Halogen-4-pregnen-16 α, 17 α,21-triol-3, 11, 20-trionen und ihren Estern
AT253706B (de) Verfahren zur Herstellung von 6-Halogen-1α, 2α-methylen-16α-methyl-Δ&lt;4, 6&gt;-pregnadien-17α-ol-3, 20-dionen und deren 17-Estern
DE1813083B2 (de) 11 beta-Methyl-19-norpregn-4-en 3,20-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltendes Mittel
DE1793749C3 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Diensteroiden
AT220764B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Oxo-Δ&lt;1,4&gt;-6-methyl- und 3-Oxo-Δ&lt;1,4,6&gt;-6-methylsteroiden
DE1468247A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen
DE1668716B1 (de) 4-OEstren-3-on-17?-phenoxyacetate und Verfahren zu?stellung

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased