DE1468247A1

DE1468247A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

Info

Publication number: DE1468247A1
Application number: DE19631468247
Authority: DE
Inventors: Patchett Arthur Allan; Hoffman Frances Georgina
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1963-02-27
Filing date: 1963-02-27
Publication date: 1969-10-23

Description

Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein neue Steroide und Verfahren zur Herstellung derselbpn. Imbesondere betrifft sie neue 3-Enoläther von 3"20-Diketo-4-Pregnenen (Progesteronen), die eine Äthergruppe in der 17-Stellung aufweisen. Diese Steroide besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften Als progestive bzw. progestationale Mittel. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung pharmazeutischer Präparate, die diese neuen Sieroldverbindungen enthalten. Die errindungsgemässen neue., 3-"nolUthnr können btrukturell wie folst dargestellt werden: In dieser Formel bedeuten R Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R, einen Alkyl-, Cycloalkyl- oder Benzylrest, R 2 einen Alkyl-, Allyl-'oder Benzylrest, X Wasserstoff oder eßne Keto- oder Hydroxy:runktion, Y ein Wasserstof f-oder Halogenatom oder eine Methylgruppe und Z ein Wasser-Stoff- oder Halogenatom. Bei der Herstellung der erfindungsgemässenneuen chemischen Verbindungen werden als Ausgangsmaterialien 17a-nther von 4-Pregr.en-3,20-dionei-i ver-,aendet, dle durch die rolgende Formel dargestellt werden können$ worin R, R21 X, Y und'Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.* Die.neuen 3-enol-UthYläther von 17g-Xther-4-pregnen-3.20-dionen werden hergeätellt, indem ein Gemisch des 3-Ketosteroids mit Äthyl-orthoformiat In einem Lösungsmittel" in Gegenwart eines sauren-Katklynatorn, wie beispielsweise einer starken Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure, verrührt wird. So wird beispielsweise ein Gemisch aus dem 3-Ketosteroid, Dioxant Äthyl-orthoformiat und Schwefelsäure bei 25 cC etwa 3 Stunden lang gerUhrt.'Dann wird die Säure mit einer Base, wie beißpielaweise Pyridin, neutralisiert. Es wird Wasser zugegebenund das sich abscheidende 11 kann kristallisiert werden, wobei man den entsprechenden 3-EnolätWr erhält. Das Beaktionsgemisch kann aber auch mit einem geeigneten Lösungemitte14, wie beispielsweise Äther, extrahiert. und der Extrakt-ge# trocknet und unter vermind erte'm'Druck eingedL-npft werden. Der RUckstand wird dann ehromatographiert, um den entsprechenden 3-Enol-äthyläther zu erhalten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die 3-Enol-äthylgther von 17a-#ther-4-pregnen-110-ol-3,20-dionen, die sowohl eine Hydroxygruppe in der 11-Stellung als auch ein Wasserstoffatom in der 9-Stellung besitzen (wodurch die Dehydratation zu der entsprechenden A9(11)-Ster-oidverbindu.ig mögl-ich Ist),hergestellt, indem ein Gemisch des 3-Ketosteroida mit abso-lutem.Äthanol und #thy;L-orthoformiat In Gegeniwart eines sauren Katalysators, wie beispielsweise einer starken Mineralsäure oder einer organischen Sulfonsäure, verrUhrt wlid. So wird beispielsweise ein Gemisch aus dem 3-Ketosteroid,-absolut#em Äthanol, Xthyltormiat und 2,4-Dinitröbenzolzultonsäure bei Zimmertemperatur gerUhrt, bis die Lösung stattgefunden hat. Das Gemisch wird noch etwas länger gerUhrt und dann mAt'.' einer organise«e-n Base, wie beispIelsweise Pyridin, neutralisiert. Die Lösung wird auf etwa die HKlfte Ihreß Volumens eingeengt, Wasser wird zugegeben, und es wird weiter eingeengt, bis die Kristallisation des 3-Enol-äthyläthers erfolgt.

Die 3-Enol-methyl- und -n-propyläther der 17a-Xther-4-pregnen-."20-dJone 1 werden in der gleichen Weise-wie die 3-Enol-äthyläther, jedoch unter Verwendung von

Methyl-orthoformiat oder ii-Propyl-orthoformiat anstelle

des Äthyl-orthoformiats und unter Verwendung von Methanoi

oder n-Propanol a4istelle des Äthanols hergestellt. Ge-

wöhnlich ist eine etwas längere Realktionszeit für die.

Bildung der 3-Enol-n-propyläther erforderlich.

Die neuen 3-Etiol-n-butyläther der 17a-Äther-4-,iregnen-

3.20-dione werden it*e-Lgestellt, Indern ein Gen-isch aus dem

3-Ketosteroid mit n-Eiitanol und einer organischen

Sulfonsäure, vorzugsweise p-Toluolsulfons*zlureg in einer

Apparatur gerUhrt wird, die mit Mitteln zur*Entfernung

des Wassers aus dem Destillat ausgestattet ist, und

das trockene Destillat in das Reaktionsgemisch Zurückge-

fUhrt wird. Der saure Katalysator wird dann mit einer

Base" wie"be:Lapielräweise-Pyridin, neutralisiertund die

Flüssigkeit im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der RUck-

stand wird durch Kristallisation oder durch Chromato-

graphie gereinigt, wobei man den entsprechenden 3-Enol-

n-butyläther erhält.

Die neuen 3-Enol-n-pentyl--" -n-heptyl-, -cyclopentyl-

und -cyclohexyläther der 17a-Äther-4-pregnen-'g ."20-dione

werden in der gleichen Weise wie die 3-Enol-n-butylä"%"dher,

jedoch unter Verwendung von n-Pentanolo ii-Heptanol,

-Cyclopentanol bzw. Cyclohexar.ol anstelle des n-Amylalkohols

hergestellt.

Die 3-Enol-bentyläther der 17a-Äther-4-pregnen-3"20-dione., werden hergestellt,-indem*der entsprechende 3-Enol-Kthyläther zu einem wasserfrelen Gemisch von Benzol, Bänzylalkohol und einer organischen Sulfonsäure" wi*e beispieleweise p-Toluolsultonsäureg zugegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa 30 MInuten bei dem Siedepunkt uhter langsamem kontinuierlichem gemeinsamem Abdestillieren von Benzol und Äthanol erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt, mit Pyridin alkalisch gemacht und unter.vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Der RUckstand wird durch Kristallination aus Methanol, das Spuren Pyridin enthält, oder durch Chromatographie gereinigt, wobei man den entsprechenden 3-Enolbenzyläther erhält.

Diese neuen 3-Enoläther von 3.20-Diketo-4-pregnenen (Progesteronen), die eine k-hergruppe in der 17U-Stellung aufweisen" besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften als progestive bzw. als progestationale Mittel. Sie besitzen, wie gefunden wurde" wesentlich verbesserte physiologische Wirksamkeit, insbesondere als orale Progesterone im Vergleich zu dem entsprechenden 3,20-Diketo-4-pregnen-17a-äther.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,9 ohne sie zu besehränk4n. Beispiel 1 Ein Gemisch von 2 g 17a-Methoxy-19-nor-4-pregnen-3.20-dion, 15 ml trockenem Dioxan" 2 ml Äthyl-orthoformiat und 0,2 ml at)solutem Äthanol wird mit 1,4 ml 5 %Iger Schwefelsäure in Dioxan behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerührt und dann mit 1 bis 2 ml Pyridin behandelt. 25 ml Wagser werden langsam zugegeben, und die Kristaliisation des erhaltenen Öls wird durch Kratzen und Beimpren In Gang gesetzt. Das Produkt wird filtriert, mit einem Gemisch von 40% DIQxan und Wi:aBer gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Äthoxy-17«-»thoxy-1 9-nor-3"5-pregnadien-20-orti Beispiel-2 Ein Gemisch von 100 mg 17a-Methoky-4-pregnen-3,20-dion wird in 3 ml trockenem Dioxain gelÜst und mit 0,5 ml frisch destilliertem Äthyl-orthoformiat, 0,1 ml absolutem Äthanol und 0,4 ml einer Lösung von 6 Tropfen Schwefelsäure in 5 ml Dioxan zusammengebracht. Nach 40 minUtigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit einer' Natriumblearbonatlösung verdünnt und mit Äther extrahlert. Der etherextrakt wird Uber Magnestumsulfat getrocknet und Im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende .11 wird an 3 g alkalischem Aluminiumoxyd ehromatographiert. Die Elution der Säule mit Petroläther-Äther (3 :- 2) liefert 85 mg des gewUnschten 3-)(thoxy-17«-methoxy-3,5-pregnadien-20-ons vom F = 150 - 160 *C; I.R. 5.,85.o 6,05., 605- Beispiel. 3 Ein Gemisch von 5 9 17a-Methoxy-4-pregnen-3t20-diorig 550 ml Isooctan (2*,2,4,-Trimethylpentan)"'2,5 ml n-Pentanol und 0925 g p-Toluoisultonsäure wird 32 Stunden,unter Verwendung einer Apparatur (wie beispielsweise der in Organie Syntheaisx Collective Vol. 111, 1955 ' ' ' p. 382 beschriebenen Apparatur) unter RUckfluss erhitzt, die so eingerichtet ist, dase das aus dem Kühler heruntertliessende Isooctan, bevor es in den Kolben zurückgelangt, von dem von Ihm mitgeschleppten Wasser mittels einer geeigneten Falle abgetrennt wird, die mit einem Inneren Trichter ausgestattet ist, der Phosphorpentoxyd, vermischt mit einer Filterhilte, wie beispielsweise Celite (eine, Diatomeenerde), enthält. Nach Abkühlen wird 1 ml Pyridin zur Neutrnlisation der p-To'Lijols"ilfonsäure zugegeben, und die Flüssigkeit wird im VaKuum vollstlindig zur Trockne eingedem#ft. Man *erhält einen Rückstand von _3-ri-PentoXY-17amethoxy-3,5-pregnadien-20-on. Die Reinigung wird durch

Umkpistallisieren aus Methanol, das Spuren Pyridin ent-

hält, oder aber durch Chromatographie an Aluminiutaoxyd

(alkalisch) und Elution mit Äther-Petroläther-Gemischen

durchgeführt.

Arbeitet man nach dpm obigen Verfahren, verwcndet jedoch

n-Heptanoi7. anEtelle vcn n-Pentancl, so erhält man anstelle

des 3-a-Pe#ntoxy-17a-metlioxY--3,5-pregnadien-20-ens das

3.'-.,i-Hept#-IXY-17a-methoxy-3,5-pregnadien-20-ori.

Beispiel 4

Ein Oemisch von 5 9 17a-Methoxy-4-pregnen-3"20-dionj,

55o ml Isoootan (2,2"4-Trimethylpentan), 295 Ml CYC10-

pentar.ol und 0,25 9 p-Toluolsultonsäure wird 32 Stunden

unter Verwendung einer Apparatur (wie beispielsweise

der in 0.-ganie Synthesis, Collective Vol. 111, 1955,

S. 382 beschriebenen Apparatur) unter Rückfluss erhitzt"

die so eingerichtelt- ist, dass. das aus dem Kühler ab-

fliessende Isoaetan, bevor es in den Kolben zurückkehrt,

von dem von ihm mitgeschleppten Wasser mittels einer

geeig,neten Falle abgetrennt -.ird, die miz; einem inneren

Trichter ausgestattet ist, der Phosphorpentoxyd, vermischt

mit einer Filterhilfe, klie beispielsweise Celite (eine

Diatomeenerde), enthält. Nach AbkUhlen wird 1 ml Pyridin

zur NeutraliEation der p-Toluolsultonsäure zugegeben, und die Flüssigkeit wird im Vakuum vollständig zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand von 3-Cyclopentoxy-17amethoxy-3,5-pregnadien-20-on erhalten wird. Die Reinigung wird durch Umkristallisleren wis Spuren-Pyridin enthaltendem Methanol oder aber durch Chromatographie an Aluminiumoxyd (alkalisch) und Elution mit Äther-Petroläther-Gemischen durchgeführt.

Mm arbeitet nach dem obigen Verfahren" verwendet Jedoch .anstelle des Cyclopentanole Cyolohexan ol und erhält so statt 3-Cyclopentoxy-17a-methoxy-3,5-pregnadien-20-on d an >Cyclohexoxy-17a-methoxy-3,5-pregnadien-20-on. BeisRiel 5 Ein Gemisch von 2 g 17a-Methallyloxy-4-pregnen-3.20-dion, 15 ml'trockenem Dioxan, 2 ul Xthyl-orthoformiat und 0,2 ml absolutem Xthanol wird mit 1,4 mi 5 %iger Schwefelsäure In Dioxan behandelt. Das Gemisch wird bei Zimertemperatur eine halbe Stunde gerührt ilnd dann mit 1 bis- 2 ml Pyridin behandelt. 25 ml Wasser werden langsam zugegeben" und die Kristallisation des erhaltenen Ils wird durch Kratzen und Beimpfen in Gang gesetzt. Daä Produkt wird filtriert" mit einem Gemisoh von 40 % Dioxan und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-ÄthoxY-17a-methallyloxy-3,o5-pregnadi-en-20-on.
Beispiel-6 Ein Gemisch von 2 g 17a-Äthoxy-4-pregnen-3,20-dion, 15 ml trockenem Dioxan, 2 ml Äthyl-orthoformiat- und 0,2 ml absolutem Äthanol- wird mit 194 m# 5 %iger Schwefelsäure in Dioxan behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerUhrt und dann mit lebis 2 n.1 Pyridizi behandelt. 25 ml Wasser werden langsam zugegeben, und die Kristallisation des gebildeten Ils wird durch Kratzen und Animpfen In Gang gesetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit einem Gemisoh von 40 % Dioxan und Wasser gewaschen und getrocknet. Km erhält; 3,17a-DiäthoxY-3,5-pregnadien-20-on.
Beispiel-7 Ein Gemisch von 5 9 17a-n-Pentoxy-4-pregnen-3,20-dion" 550 ml Isoootan (2,2,4-Tr4.methylpentan), 2,5 ml n-Pentanol und 0,25 g p-Toluolsultonsäure wird 32 Stunden unter Verwendung einer Apparatur (wie beispielsweise der in Organie Synthesis, Collective Vol. 111, 1955, S. 382 beschriebenen Apparatu r) unter RUckfluss erhitzt, die so ausgestattet ist, dass das aus dem Kühler abfliessende isoootan, bevor es In den Kolben zurückKehrt, von dem von ihm mitgeschleppten Wasser mittels einer geeigneten Falle abgetrennt erird, die mit einem inneren Trichter ausgestattet istg der Phosphorpentoxyd, vermischt mit einer Filterhilte, wie beispielsweise Cellte (eine Diatomeenerde), enthält. Nach Abkühlen wird 1 ml-Pyridin zur Neutralisation der p-Toluolsulfonsäure zugegeben und die Flüssigkeit im Vakuum v'bllstäiidig zur Trockne einged.ampft, wobei ein Rückstand von 20-on verbleibt. Die 'Reinigung wird durch Vmkristallisation aus Spuren Pyridin enthaltendem Methanol oder aber durch-(."hromatogräphie an Aluminiumoxyd (alkalle.ch) und Elution mit Xther-Petrolgther-Gemischen durchgeMrt. Man arbeitet nach dem obigen Verfahren" verwendet jedoch n-Heptanol anstelle des n-Pentanols und erhält so 3-n-Heptoxy-17a-n-pentoXY-3,5-pregnadien-20-on anätelle von 3,17«-D:t-n-pentoxY-3,5-pregnadien-20-on.
Beispiel 8 Ein Gemisch von 2 g 17a-Methoxy-6a-methyl-4-pregnen-3,20-dion, 15 ml trockenem Dioxan, 2 rgl Äthyl-orthoformiat und 0,2 ml absolutem Xthanol wird mit 1,4 ml 5 %iger' Schwefelsäure in Dioxan behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde ger4Ihrt und dann mit 1 bis 2 ml Pyridin behandelt. 25 ml Wasser werden langsam zugegeben, und die Kristallisation den erhaltenen Öls wird durch Kratzen und Animpfen in Gang gesetzt. Das Produkt wird filtriert, mit einem Gemisch von 40 % Dioxan und Wasser gewaschen und getrock-net. Man erhält so 3-Äthc.xy-17a-rnethoxy-6-methy«1..-3,5-pregnadien-20-on. Beispiel Ein Gemisch von 2 g 17«-Methoxy-6a-fluor-4-pregnen-3,20-dion, 15 ml trockenem Dioyan, 2 ml Äthyl-ortho:rormiat und 0,2 ml absolutem Äthanol wird mit 1,4 ml 5 %iger Schwefelsäure in Dioxan behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerUhrt und denn mit 1 bis 2 ml Pyridin behandelt. 25 ml Wasser werden langsam zugegeben, und die Kristallisation des gebildeten 019 wird durch Kratzen und Animpfen in Gang gesetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit einem Gemisch von 40 % Dioxan und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 3-Äthoxy-17a-methoxy-6-fluor-3,5-pregnadien-20-on. Beispiel 10.
Ein Gemisch von 2 g 17a-Äthoxy-6a-chlor-4-pregnen-3.20-dion, 15 ml trockenem Dioxan, 2 ml Äthyl-orthoformiat und 092 ml absolutem Äthanol wird mit 1,4 ml 5 %iger Schwefelsäure in Dioxan behandelt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerUhrt und dann mit 1 bis 2 ml Pyridin behandelt. 25 ml Wasser werden langsam zugegeben, und die Kristallisation des gebildeten Öls wird durch Kratzen und Animpfen in Gang gesetzt,* Das Produkt wird abfiltriert, mit einem Gemisch von 40 % Dioxan und Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 3,17a-Diäthoxy-6-ohlor-3,5-pregnadien-20-on. Beispiel 11 Ein Gemisch von 2 g 17a-Methoxy-16a-methyl-4-pregnen-3.,20-dion" 15 mi trockenem Dioxan, 2 ml Xthyl-orthoformiat und 0,2 ml absolutem Xthanol wird mit 194 ml 5 %Iger SQhwerelsäure.in Dioxan behandelt. Das Gemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmrtemperatur gerUhrt und dann mit 1 bis 2 ml Pyridin behandelt. 25 ml Wasser werden langsam zugegeben" und die Kristallisation des gebildeten Öls wird durch Kratzen und Animpfen In Gang gesetzt. Das Produkt wird abfiltriert" mit einem Gemisch von 40 % Dioxan und Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält so 3-Ithoxy-17«-methoxy-16a-methyl-3,5-pregnadien-20-on.

Beispiel 12

Ein Gemisch von 2 g 17a-Allyloxy-16a'-methyl-4-Pregnen-

3,20-dion, 15 ml trockenem Dioxan" 2 ml Athyl-ortho-

formiat und 0,2 ml absolutem Äthanol wird mit 1,4 ml

5 %iger Scht-jefelsäure"in Dioxan behandelt. Das Gemisch

wird bei Z.', rtemperatur eine halbe Stunde gerlihrt und

dann mit 1 bis 2 ml Pyridin behandelt. 25 ml Wasser

werden langsam zugegeben" und die Kristallisation des

gebildeten Öls wird durch Kratzen und Animpfen einge-

leItet'. Das Produkt wird abfiltriert" mit einem Gemisch

von 40 % Dioxan und Wasser gewaschen und getrocknet, Km

erhält so- 3-XthoXY-!Tcr-allYlöxY-16a-mothyl-395-pregna-

dien-20.!ton..

Beispiel 1-3

Zu einem Gemisch von 125 ml Benzol und 2,1 ml Benzyl-

alkohol werden 30 mg p-Toluolaultonsäure zugegeben. Ein

kleiner Teil d« Beüzols wird aus der Lösung abdestilliert"

um Spuren Feuchtigkeit zu entfernen. Zu der verbliiibenden

Lösung wird 1 9 3-Äthoxy-17a-benzyloxy-6,16a-dimethyl-

3"5-pregnadien-20-on zugegeben. Das Gemisch wird denn

30 Minuten beim Siedepunkt unter langsamer kontinuier-

licher gemeinsamer Destillation von Benzol: und Xthanol

erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Zimertempe-

ratur abgekUhltg durch Zugabe einiger Tropfen Pyrid.in

alkalisch.gemacht und unter vermindertem DruQk zur

Trockne eingeengtp wobei ein RUckstand von 3,elTa-Bis-

benzyloxy-6.16a-dimethyl-3,5-pretnadien-20-on erhalten

wird. Die Reinigung wird durch Umkristallizieren aus

Methanol" das Spuren Pyridin enthält, durchgefUhrt.

Alternativ wird.das Produkt durch Chromatographie an

Aluminiumoxyd (alkalisch) und Elution mit Äther-Petrol-

äther-Gemischen gereinigt.

Beispiel 14

Ein Gemisch von 2 g 17a-Metboxy-162-methyl-4-pregnen-

3.20-dion, 15 ml.trocken-em Dio,#tan, 2 ml J(thyl-orthotormiat

und 0,2 ml absolutem.J(thanol w.ird mit 1,4 ml 5 5tiger

Schwefelsäure in Dioxan behandelt. Das Gemisch wird bei

Zimertemperatur eine halbe Stunde gerUhrt und dann mit

1 bis 2 ml Pyridin behandelt. 25 ul Wasser werden lang-

sam zugegeben, und das gebildete'01 wird durch Kratzen

und Animptän zi:r Kristalltsat:Lon gebracht. Das Produkt

wird abfiltr'iert" mit einem Gemiaoh von 40 % Dioxan und

Wasser gewäschen und getrocknet. Man erhält so 3-Ithoxy-

17a-methoxy-IZB-MethY1-395-Pregnadieii'20-on.-

Beispiel lj

Ein Gemisch von 2 g 17a-Methoxy-21-fluor-4-pregnen-

3.-20-dioni, 15 ml trockenem Dioxan, 2 ml Äthyl-orthoformiat

und 0,2 ml absolutem Äthanol wird mit 194 ml 5 Ager

Schwefelsäure in Dioxan behandelt. Das Gemisch wird bei

Zimmertemperatur eine halbe Stunde gerUhrt-und dann mit

1 bis 2 ml Pyridin behandelt. 25 ml Wasser werden lang-

sam zugegeben" und die Kristallisation des gebildeten Öls

wird durch Kratzen und An#mpfen eingeleitet. D» Prödukt

wird abfiltriert" mit einem Gemisch von 40 % Dioxan und

%Maser gewaache:h und,getrook»t. Man iieält. so 3-J(thoxy-

17«-mthoxy-21-.fluor-3"5-progmallen-20-on.

BeinRiel 16

Ein Gemisch von 5 9 1 , 7a-n-Butoxy.21-fluor-4-pregnen-

3.20-dions 550 ml Isoootan (2,2"4-Trimthylpentan)2 2,p5 ml

n-Butanol und 0,25 g pJrolvolaulfoniäure wird 32 Stunden

unter Verwändung einer Apparatur (wie.beispielsweise der

in Organio Syntheais, Colleotive Vol. 111" 19559 8. 382

beschriebenen Apparatur) unter RUckfluss erhitzt# die

so eingerichtet Ist, dass das aus del KUhler herunter-

fliessende Isoootan" bevor es In den Kolben zurückgelangt»

von dem von ihm mitgeschloppten Wasser Mittelseiner ge-"

eigneten Palle abgetrennt wird, die mit einen Inneren

Trichter ausgestattet ist, der Phoaphorpentoxyd" gemischt

mit einer Filterhilte, wie beispielsweise Cellte (eine

Diatomeenerde), enthält. Nach AbkUhlen wird.1 ml Pyridin

zur Neutralisation der p-Toluolsulfonsäure zugegeben,

und die FlUssigkeit wird im Vakuum vollständig zur Trockne

eingedampft, wobei ein RUckstand von 3.17a-DI-n-butoxy-

21-fluor-3,5-pregnadien-20-on erhalten wird. Die Rginigung

wird durch Umkristallication aus Methanol, das Spuren

Pyridin enthält, oder aber durch Cl;romatographie an

.Aluainiumoxyd (alkalisch) und Elution mit Äther-#etrol-

"itb'ierg eNisahen -,dureNoMwt

Ein Gemisch von 2 g 17a-Äthoxy-ga-fluor-4-pregnen-3,11.r-

trion, 15 ml trockenem Dioxan, 2 ml Äthyl-orthoformiat

und 0,2 ml absolutem Äthanol wird mit 194 ml 5 %iger

Schwefelsäure In Dioxan behandelt. Das Gemisch wird bei

Zimwertempe ratur eine halbe Stunde gerUhrt und dann mit

1 bis 2 ml Pyridin-behandelt. 25 ml Wasser werden lang-

sam zugegeben., und die Kristallisation des gebildeten

Öls wird durch ]Kratzen und Animpfen eingeleitet. D«

Produkt wird abfiltriert, mit einem Gemisch von 40 %

Dioxen m4.Wassär 8-ewariohen und getrocknet. Man erhRlt

no l917a-Dikthoxy-*a-tluor-3,5-pregnadien-11.20-dio'nb

Beispiel 18

Ein Gemisch von 2 9-17a-Methoxy-ga-brom-4-Wegnen-

3.11.20-trion, 15 ml trockenem Dioxan" 2 ml Äthyl-

orthoformiat*und 0,2 ml absolutem Äthanol wird mit

1"4 ml 5 %iger Schwefelsäure in Dioxan behandelt. Das

Gemisch wird eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur

gerUhrt und dann mit 1 bis 2 ml Pyridin behandelt.

25 ml Wasser werden langsam zugesetgt, und die Kristalli-

sation des gebildeten Ils wird durch Kratzen und An-

Impfen, In Gang gesetzt. Das Produkt wird abfiltriert,-

mit einem Gemisch von 40 % Dioxa'n und Wasser gewaschen

und getrocknet. Man einhält 130 3-Xthoxy-17a-methoxy-ga-

brom-3"5-pr.egnadien;-11920-dion.

BeisRiel- 12

Ein Gemisch von 2 g 17a-n-Propoxy-ga-ohlor-3-pregnen-

3e11920-trionen" 15 ml trockenem Dioxan" 2 ml n-Propyl-

orthoto'i,miat.uhd O#2 ol absolutem n-Propanol wird In

194 el 5 %iger Schwefelsäure in Dioxan behandel.i. Dea

Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine halbe Stunde ge-

rUhrt und dann mit 1 bis 2 ul Pyridin behandelt. 25 ml

Wasser werden langsam zugegeben" und die Kristallination

den gebildeten Öls wird durch Kratzen und Animpten'einge-

leitet. Das Produkt wird abfiltriert".mit-einem Gemisch

-von 40 % Dioxan'und Wasser gewaschen uhd getrocknet Kin..'

erhält so 3.17a-Di-n-propoxy-ga-ohlor-1,4-pregnadien-

11.20-dion.

Beispiel 20

10 S 17a-blethoxy-ga-fluor-4-pregnen-118-01-3.20-dions,

100 ml absolutes Äthanol (über Caleiumhydrid destilliert),

10 ml Äth,.#,1-orthofonalat und #j00 g 2,4-Dir.,'Ltrobenzol-

aulfonsäure werden bei Zimmertemperatur gerührt,0 bis Lösung

eingetrenten ist. Das Reaktionagemisch wird weitere 15

Minuten-SerUhrt" und-1 ml Pyridin wird zugegeben. Die

Lösung wird auf die Hälfte ihren Volumens eingeengt und

mit 10 ml- Wasser versetzt. Das Einengen wird fortgesetzt$

bis Kristallisation eintritt. Etwa 100 ml Wasser werden

zugegebeng und das Produkt wird abfiltriert, gut mit Wasser

gewaschen und getrocknet. Man erhält 3-Xthoxy-17a-methoxy-

ga-,fluor-3"5-pregnadien-118-ol-20-on.

Beis2iel 21

10 g 17a-Methoxy-ga-ohlor-4-pregnen-llß-ol-3,20--dion"

100 ml absolutes Äthanol (über Caleiumhydrid destilliirt),

10 ml Äthyl-orthoformiat und 0.300 g 2,4-Dinitrobenzol-

Culronsäure werden bei Zimmertemperatur gerührt, ein Lösung

eingetreten ist. Das lieaktionßgemisch iiird weitere 15

Minuten gerUhrt und mit 1-ml Pyridin versetzt. Die Lösung

wird auf die Hälfte Ihren Volumens eingeengt# und 10 ml

Vuser »rden zugegeben. Das Einengen wird fortgesetzt"

bin Krittallisation eintritt. Etwa 100 ul Wasser werden-

zfflgoben,p und das Produkt wird abfiltriert.. gut mit Wasser

&*waschen und getroQknet. Man erhält so 3-Xthoxy-17a-

»thoxy-#9a-ohlor-'3,5-pregnadien-llß-ol-20-on..

Beimml 22

10 S 17a-Methoxy-ga-brom-4-pregnen-118-01-3"20-dion"

100 ul absoluten Äthanol (Uber Calolumhydrid destilliert)..

10,91 Xthyl-orthoformiat und 0,300 a 2"4-Dinitrobenzol-

sultonsäure werden bei Zimmertemperatur gerUhrt, bin Waung

eiffltroten ist. Das Reaktionagemisch wird weitere 15

Rimten eierUhrto und 1 ml Pyridin wird zugegeben. Die

Wmffl wird auf die Hälfte Ihren Volumens eingeengt und

mit 10 al Wasser versetzt. Das Einengen wird bis iur auf-

tretenden Kristallisationtortgesetzt'. Etwa 100 ml Wasser

werden zugegeben# und das Produkt wird abfiltriert" gut

mit Wasser gewaschen und getrocknet. Kan erhält so »'

3-Xthoxy-17a-»thoxy-9a-brom-3,5-pregnadien-118-ol-20-on,

Die als Ausgangsmaterialien In den obigen Beispielen

Verwende.ten 17a-Alkoxyprogenterone wurden auf die folgende

Weise hergestellt:

17a-Xethoxy-4-pregnen-3.20-dion"

Ein Gemisch von 100 mg 17a-Hydroxy-4-pregnen-3.20-diong 5 ml MethylJodid und 3M mg Bilberoxyd, das beispielawein6 durch Ausfällen aus einer warmen wässrigen Lanung von Silbernitrat mit etwas weniger als 1 Mol einer wässrigen Lösung von reinem Natriumhydroxyd hergestellt wari, wird bei der RUckflusstemperatur etwa 7 Stunden lang gerUhrt. Das ganze Reaktionagemisch wird.filtriert, um das ausgefallene Silberjodid.,UbersohUseigeo Silberoxyd und eingeschlossen* Verunreinigungen zu entfernen. Die feste Ausfällung wird dann auf dem Yllter mit Chloroform gewascheni, um jegliche eingeschlossene Steroldverbindung zu entfernen. Das Filtrat und die Wasch:r1Unzigkeiten" die das Produkt enthalten" worden vereinigt und unter verminderten Druck zu einen festen Moketand eingedampft, der das Produkt enthält. Der Mokatand wird in Benzol gelöst und an 5 g mit Säure gewaschenem AluMniumoxyd ohromatogra]phiert.

Das Bluat der ChromatofflMiersgulo" das eine rAsungsmittelzusammensetzung von Xther:Petrolgther (3 s 7) bis (1 t 9) autwolit»,enthält das gewUn , achte 17a-Nothoxy-4-pregnen-3.20-dion. Das Produkt wird durch Verdampfen den Wriungsmitteln aus der Bluatfraktion und Umkristallisieren den Mokstands gewonnen und gereinigt. Das gereinigte 17%-Mothoxy-4-pregnen-3"20-dion schmilzt bei 209.211 *CJ 241 m#t, E 16400; 59879 59989 6920 g. Die kernmagnetische Resonanz stimmt mit der angenommenen Struktur übereing da sie eine CH 0-Gruppierung bei 130,5 Hertz bei in Bezug auf Benzol#höherem Feld zeigt.-In entsprechender Weise wird bei Verwendung von 17a-Hydroxy-19-nor-4-pregnen-3.,20-dion als Ausgangsmaterial nach Reinigung das 17a-.Methoxy-19-nor-4-pregnen-.«9",20-dion erhalten. 17a-Methoxy-4-pregnen-3,20-dion * Züi einem Gemisch von 100 mg 17cr-Hydroxy-4-pregnen-3.20-dion In 2 nl*N9N1-Dimethyltormamid und 1 ml--Methyljodid werden 200 mg Silberoxyd".das belspielsweise.durch Ausfällung aus einer wai-inen wässrIgen Lösmg von Silbernitrat mit etwas weniger als 1 Mol einer-wässrigen Lösung"von reinem Natriumhydroxyd hergestellt wurde, zugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 16 Stunden gerührt. Dann werden etwa 25 ml Chloroform zugegeben, und der gebildete, Silberjodiä enthaltende Niederschlag wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Das Piltrat und die WanchflUssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus dem rohen kristallinen Produkt eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographie gereinigt, und',aus Methanol oder Methylenehlorid/Äther umkristal#isiert. Man erhält so praktisch reines 17a-Methoxy-4-pregnen-3,20-dion. Dieses Vertahren kann Unter Verwendung von Benzol als Lösungsmittel ans telle des Dimethyltormamids und Durch-Mren der Reaktion bei der Rückflusstemperatur, den Benzols während etwa 7 Stunden durchgefUhrt werden.
Arbeitet man in der oben bezehriebenen Weise und verwendet anstelle des Methyljodids eine äquivalente Menge Methallyljodid, so erhält man als Produkt nach-Extraktion und Chromatographie das 17a-Methal.lyloxy-II'pregnen-3,20-dion. Durch Arbeiten In der oben. beschriebenen Weise erhält man unter Verwendung von Xthyljodid anstelle den Methyljodids nach Extraktion und Chromatog*raphie das 17a-Xthoxy-4-preanen-3"20-dion.
Arbeitet man in der oben beschriebenen Weise, verwendet jedoch-1-Jod-n-pentan anstelle des Methyljodids, so erhält man nach Extraktion un Chromatographie 17a-Amyloxy-4-pregnen-3"20-dion.
-lia-Methoxy-6a-methyl-4-pregnen-2,20-dion Man stellt ein Gemisch von 150 mg 17a-Hydroxy-6a-methyl-4upregnen-3.20-dion, 3 ml N.Nf-Dimethyltormamid und 1"5 ml Methyljodid her und gibt zu diesem 300 mg Silberoxyd zu" das beispielsweise durch Ausfällen aus einer warmen" wannrigen Mauns von Silbernitrat mit etwas weniger als 1 )qc>l einer wässrigen Waung von reinem Natriumhydroxyd herge. stellt ist. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur etwa 16 Stunden lang gerUhrt. Dann werden etwa 25 ml Chloroform zugegeben., und die anorganische Ausfällung wird abfiltriert und Init Chloroform gewaschen. Das Piltrat und.die WaschflUseigkeiten, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem Rflekstand des rohen., kristallinen Produkts eingedampkt. Das Produkt wird dann durch Chromatographie an 6 g mit Sä ure gewaschenem Aluminlugoxyd gereinigt. Das Bluat" das eine Lösungsmittelzusammensetzung von Äther zu Petroläther (3 t 2) besitzt, enthält den Hauptteil den Produkts. Nach Verdampfen des Lösungemittels aus dem Bluat wird das Produkt weiter durch Umkristallisation aus Methanol gereinigt. blan erhält so 17a-Methoxy-6a-methyl-4-pregnen-3.20-dion vom F » 172-174*C. 6a-Fluor-lla-"thoxy-4-MMe-3.20-digl Zu 100 mg 6a-Fluor-17a-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion in 5 ml Methyljodid und 5 ml N"NI-DimethyltoM»id werden 300 Mg Silberoxyd zugegeben, das beispielawei» durch Ausfällung aus elner warmen" wässrigen Tßeung von Silber. nitrat mit etwas weniger als 1 Ko 1 einer WässrIgen Lösung von reinen Natriumhydroxyd h4rges tollt ist. Das Reakticna. gemisch wird bei 25 OC etwa 72 Stunden lang gerUhrt. Dann wird es zur Entfernung der Silberjodid enthaltenden anorganischen Ausfällung filtriert, und die Ausfällung wird mit Chloroform gewaschen. Die Filtrate und Waschflüssigkeiten, die das Produkt enthalten, werden unter veinnindertem Druck zu einem rohen RUckstand eingedampft, der 6a-Fluor-17a-methoxy-4-pregnen'-3,20.-dion enthält, das durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd und anschliessende Umkristallisation aus MeUylenehlorid und Ather gereinigt wird. Das Produkt zeigt eine Absorption Im Ultraviolettbereich bei 235 mg, und das Intrarotspektrum den gereinigten Produkts weist keine Hydroxylbande In dem ,Ig-Bereich auf.

Arbeitet man in entsprechender Weise, verwendet jedoch als Steroidausgangsmaterial 6a-Chlor-17a-hydroxy-4-pregnen-3"20-dion und als halogenierte Kohlenwasserstottreaktionnkomponente Äthyljodid, so erhält man das entsprechende 6a-Chlor-17a-Kthoxy-4-pregnen-3.20-dion. 17a-Methoxy-16a-mothyl-4-pregnen-3,20-dion Zu 50 mg 17a-Hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion in 3 ml Methyljodid und 3 ml N.N»Dimethyl:rormamid werden lßO mg Silberoxyd zugegeben, das beispielsweise durch Ausfällung aus einer warmen , wäserigen Waung von Silbernitrat mit etwas weniger als 1 Mol einer wäserigen Lösung von reinem Natriumhydroxyd hergestellt wurde. Das Gemisch wird etwa 72 Stunden,bei 25 OC gerührt. Die gebildete, Silberjodid enthaltende anorganische Ausfällung wird abfiltriert. und der Niederschlag mit Chloroform gewanchen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten, die das Produkt enthalten, werden unter vermindertem Druck zu einem rohen Rückstand eingedampft, der 17a-Methoxy-16a-methyl-4-pregnen-3.20-dion enthält. Das RohproAkt wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd gereinigt und aus einer Lösung von Methylenehlorid und Xther umkristallisiert. In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von 17a-Hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,20-dion als Steroidausgangsmaterial und Allyljodid als halogenierte Kohlenwasserstoffreaktionskomponente als Produkt das 17a-Allyloxy-16a-methyl-4-pregnen-3"20-dion. In entsprechender Weise erhRlt man unter Verwendung von 17a-Hydroxy-6a,16,_d lmethyl-4-pregnen-3,20-dion als Steroldausgangsmaterial und Benzyljodid als halogenierte KohlenwasserstofNeaktionskomponente nach Chromatographie und Umkristallisation 17a-Benzyloxy-6a916a-di»thyl-4-pregnen-3,20-dion.

lja-Methoxy- 62-methyl-4-pregnen-3.20-dion

Zu 50 mg 17ty-.q#,-droxy-16ß-methyl-4-pragnen-«l1,20-dion in

3 ml 1-4ethyljodid und 3 ml N,N-Dimethylfor.,namid werden 180 mg Silberox-yd zugegeben, das beispielsweise durch Ausfällen aus einer warmen, wässrigen Lösung von Silbernitrat mit etwas weniger als 1 Mol einer wässrigen Lösung von reinem Natriumhydroxyd hergestellt- ist. Das Gemisch wird etwa 72 Stunden bei 25 OC gerührt. Der gebildete, Silberjodid enthaltende anorganische Niederschlag wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen. Die vereinigten Filtrate und WaschtlUssigkeiteng die das Produkt enthalten, werden unter vermindertem Druck zu einem rohen RUckstand eingedampft, der 17a41ethoxy-162-methyl-4-pregnen-3.20-dion enthält. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd gereinigt und aus einer Lösung.von Methylenehlorid und Äther umkristallisiert. In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von 17a-Hydroxy-162-methyl-4-pregnen-3920"dion als Steroldausgangsmaterial und von n-Propyljodid als halogenierte K:#hlenwasserstoffreaktionzkomponente nach Gewinnung-und ReinIgung als Produkt 17--#n-Propoxy-16ß-mathyl-4-pregner.-3,20-dion.

21-Fluor-1 a--methox -4- re en- 20-dion

Man stellt ein Gemisch von 100 mg 21-Fluor-17a-hydroxy-4-pregnen-3.20-dion, 5 ml Methyljodid und 300 mg Silberoxyd her, das beispielsweise durch Ausfällung aus einer warmen, wässrigen Lösung von Silbernitrat mit etwas weniger als 1 Mol einer wässrigen Lösung von reinem Natriumhydroxyd erhalten ist. Das Gemisch wird bei der Rüokflusstemperatür etwa 72 Stunden lang gerührt. Der im Verlaufe der Reaktion gebildete, Silberjodid enthaltende anorganische Niederschlag wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen" um jeglisches eingesehlossene Produkt zu gewinnen. Das Filtrat und die W«chtlUnaigkeiten werden vereInigt und unter verminderten Druck zu'ainem rohen Rückstand eingeo,-damptt, der 21-Fluor-17a-methoxy-4-pregnen-3.,20-dion enthält. Der rohe Rüokatand wird In Benzol gelöst" an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd chromatographiert und aus einem Gemisch von Methylenehlorid und Äther umkristallisiert. Man erhält praktisah reines 21-Fluor-17a-

»thoxy-4-pregnen-3j,20-dion.

In entspreohender Weise erhält man unter Verwendung von n-Ehityljodid als halogänierte-Kohlenwasserstoftreaktionskomponente als Produkt nach Chromatographie und Kristallisation das 21-Fluor-17«-butoxy-4-pregnen-3"20-dion. In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von 21-Fluor-17a-hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3,11.20-trion als Steroidausgangsmaterial und Methyljodid als halogenierte Kohlenwasserstoffreaktionskcmponente als Produkt das 21-Fluor-17a-methoxy-16a--.-r.ethy"L-4-pregnen-3,11"20-trion. 9a-Halosen-17a-äthoxy-II-pregnen-3.11,20-trione Etwa 100 mg 9a-Fluor-17a-hydroxy-4-pregnen-3,11.20-trion werden mit 5 ml Äthyljodids 5 ml N.NO-Dimethyltormamid und 300 mg Bilberoxyd vermischt, welch letzteres beispielsweise durch Ausfällen aus einer warmen, wässrigen Lösung von Silbernitrat mit.etwas weniger als 1 Mol einer wässrigen Lösung von reinem Natriumhydroxyd hergestellt wurde. Das Reaktionsgemisch wird etwa 72 Stunden bei 25 OC gerührt. Der Im Verlaufe der Reaktion gebildete, Silberjodid enthaltende anorganische Niederschlag wird abfiltriert und mit Chloroform gewaschen, um jegliches eingeschlossenes Steroidreaktionsprodukt zu gewinnen. Das Filtrat und die WaschflUssigkeiten werden vereinigt und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand eingedampft, der ga-Fluor-17aäthoxy-4-pr'egnen-3,11,20'trion enthält. Das gohprodukt wird durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd unl Umkristallisieren aus Methylenohlorid und Äther gereinigt, wobei man ein praktisch reines Produkt erhRlt, Das gleiche Produkt wird in entsprechender Weise unter Verwendung von Äthylbromid anstelle des Äthyljodids in der obigen Reaktion erhalten. In entsprechender Weise erhält man unter Verwendung von ga-Chlor-17a-hydroxy-4-pregdezi-3"11"20-trion oder gcr-Brom-17a-hydroxy-4-pregnen-3"11920-:trion als Steroidausgangs-Material anstelle des entsprechenden ga-Fluor-17a-hydroxy-4-pregnen-3"11"20-trionn nach Chromatographie und Kri-

stallination ga-Chlor.17a-äthoxy-4-pregnen-3j,11920-trion

bzw. ga-Broi-17«-äthoxy-4-pregnen-3,11920-trion.

Arbeitet mm In entsprechender Weise, verwendet jedoch als halogenierte Kohlenwasserstoffreaktionskomponente Benzyljodido Propyljodid oder Methyljodidp so erhält Man nach Chromatographie und Umkristallisation das entsprechende ga-Halogen-17a-benzyloxy-4-pregnen-3,11,r20-trion, ga-Halogen-17a-propoxy-4-pregnen-3.11.20-trion bzw,' ga-Halogen-17a-methoxy-4-pregnen-3.11.20-trion als Steroidprodukt. ffl -1 - t x -llß-h rox -4- re en-11 20.dione Man stellt ein Or-misch von 50 mg ga-Fluor-110.17a-dihydroxy-4-pregnen-3,20-dion, 2,5 ml Methyljodid und 150 mg Silberoxyd her, das beispielsweise durch Auerällung aus einer warmen, wässrigen Lösung von Silbernitrat mit etwas weniger als 1 Mol einer wäserigen Lösung von reinem Natriumhydroxyd hergestellt Ist. Das Heaktionsgemisoli wird etwa 72 Stunden bei der RUckflusstemperatur gerUhrt. Das gesamte Gemisch wird filtriert, um den gebildeten, Silberjodid enthaltenden anorganischen Niederschlag zu entfernen,0 und der Niederschlag wird mit Chloroform gewaschen" um Jeglichen Steroidprodukt zu gewinnen. Das Filtrat und die WaschtlUsalgkeiten" die das Produkt enthalten, werden vereinigt und unter verm indertem Druck zu-einem rohen RUckstand eingedgäptts der 9a-Fluör-17a-methoxy-118-hydroxy-4-pregnen-3"20-dion enthält, dag durch Chromatographie an mit Säure gewasche-.nem Aluminiumoxyd und Umkristallteation aus einen Gemisch von Methylenohlorid und Xther gereinigt wird. Arbeitet man in der oben beschriebenen Weise, verwendet

jedoch ga-Chlor-llß"17a-dihydroxy-4-pregnen-3"20-diön

als Steroidausgangsmaterialg so erhält man nach der Umäetzung mit Kethyljodid und Silberoxyd ga-Mlor-lT«-»thoxy-llß-hydroxy -4-pregnen-3,20-dion.

2cc-Brom-lla-methoxy-1.18-hydroxy-4-pregnen-3,20-dion

Man arbeitet In der oben beschriebenen Weiseg verwendet jedoch als Ausgangsmaterial ga-Brom-llB,17a-dihydroxy-4-pregnen-3.20-dion und setzt mit Methyljodid und Silberoxyd um und erhält so nach Beinigmig und Kristallisation

ga-Brom-17«-methoxy-118-h.vdroxy-4-ßregnen-3,20-dion. Unter

Anwendung schärferer Reaktionabedingungen kann sich-ale

eines der Beaktiohnprodukte 9"ll-Ozido-17a-»thoxy-4-

presun-3"gO-dioü'bildeß, das durch Behandlung mit »mm-

wasserstott-in ga-Brcm-17a*-maLtboxy-118-hydroxy-4-pregnen-

3.20-dion UbezWtUhrt wird.

Die zur HeritelLung der 17a.Xther verwendeten 17a-Hydroxy.

progesterone werden auf folgende Weine erhalten: .ZU 5 9 17a-Hydl-Oxy-4-pregnen-3"20-dion In 2W al Benzol worden 5 ol Xthylengly*kol und 100 mg p-roluolaultonisiturt zugegeben. Das Oemisch wird unter einen Wasserabscheider 24 Stunden unter Rückfluns erhitzt. Weitere 5 01 Äthylen-

glykol und 100 r4C p-Toluolsultonalture werden da= mxp-

setzt, und es wi-ie noch weiter 24 Stunden im& unter,iMok-

fluas erhitzt. Das Benzol wird absekUhlt und Äther zuge»tzt.

Die 3,920m.Bls-KthylendioXY-5-pregnen-17a-oi enthaltenden

kombinierten Lösungsmittel werden mit wäaarigem NatriuM-bioarbonat gewaschen, getrocknet und Im Vakuum zu einem--Öl eingeengt. Wird diesen 01 mit Äther verrieben" so erhält man ein kristallines Produkt vom F m 190 *C. 2x4 a 3920-Bis-äthylendlexY-5-pregnen-17a-01 werden in 35 ml einer 0,3 m-Perbenzoesäurelösung in Benzol gelöst. Nach 2 Tage langem Stehen beei Zimmertemperatur wird die Lösung auf 10 OC abgekUhl%pnd eine 15 %ige Lösung von Natriumbieultit wird zugegeben" bis ein Kallumjodid-Test negativ ißt. Die Benzollösung wird dann mit Natriumbiearbonat gewaschen, getrocknet und Im Vakuum zu 2 g gemischter Oxyde eingeengt. Die gemischten Oxyde werden dann In Benzol

gelöst und an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd ahroma-

tographiert. Die Elution der Säule mit einem.Gemisch von

Äther-Chloroform (1 - 1) liefert 603 mg 5..6a.Oxldo-3"20-

bis-athylendioxy-pre*cmm-17a-01 vom F » 208-213 *C;

297 ps 90 p.

Zu einer Msung von 400 mg 5,6a-Oxido-.3"20-bia-Xthylen-

dioxy-pregnan-17a-ol In 96 mi trockenem Benzol werden unter Silekatoff 3,76 ml 3m-Methylmagneniumbrom:id in Äther zuge-

geben. Das Gemisch wird bei '70 *C 4 Stunden unter Stiak-

stoff erhitzt. Nach AbkUhlen auf5 OC worden 9 g AmmonittiR -

ohlorid in 90 mi Wasser innerhalb von 20 Minuten zugeh.

geben. Das Benzol wird abgetrennt und die wässrige Schicht

mit Benzol extrahiert. bie vereinigten Benzollösungen

werden bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, getrocknet

und im Vakuum zur Trockne eingeengt" wobei man 346 mg

eines Öls erhält, das 3,20-Bis-äthylendioxy-6ß-methyl-

pregnan-5c["17a-diol enthält" das nach Verreiben mit Äther

Kristalle vom F 174 - 177 *C bildet.

Eine Lösung von 346 09 3920-Bin-Kthylendioxy-6B-wthyl-

pregnan-5a.17a-diol In 18 ml Methanol wird mit Stickstoff

durohspUlt. 1,92 ml 8 JK1ger Schwefelsäure (Volumen je

Volumen) werden zugegeben., und es wird 35 Minuten unter

Stickstoff unter RUckfluss erhitzt. Das Reaktionagemisch

wird dann auf 5 *C abgekUhlt und mit einer Lösung von

1,92 g Natriumbiearbonat in 40 ml Wasser unter RUhren

versetzt. Die schmierige Ausfällung wird mit Chloroform

und Methylenehlorid extrahlert, und der organische Extrakt

wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, im Vakuum einge-

engt und liefert hierbei 311 mg kristallines 5a07a-

Dihydroxy-68-methyl-pregnan-3,20-dion vom F - 250-258 *C;

51,85,o 5995, 90 1&.

Züi einer rßeung von 311 Mg 5as 17vi-D1hydroxy.68.anthyl«0

preznan-3.20-dion in 15 ml 14ethanol'worden Unter StiOk-

störfatmosphäre 0p47 ml 5 Ages KallumhYdrOxYd zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 1 Stunde

unter RUckfluse erhitzt. Dann wird es auf 5 *C abgekUhlt

und mit einigen Tropfen Eisessig angesäuert. 10 ml Wasser

werden zugegeben, und das Methanol wird Im Vakuum durch

Einengen entfernt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit

Methylenahlorid extrahlert" mit. Wasser gewaschene ge-

trocknet und eingedampft. Man erhält 17a-HYdroXY-Ga-

methyl-4-pregnen-3"20-dion-vom F « 200 - 210 'OC;

2989 59909, # 6,01, 6,25 pe

16-NotJhyl-17a-hZgroxyprozenterone

Zu einer Waung von 85 mg 17a"21-Dihydroxy-16«-»thyl-*

4-pregnen-3"20-dlon In 0e5 ml Pyridine die auf 0 *C

abgekUhlt Ist» werden 0e03 ml Methanaultonylohlorid zu-

gegeben. Kan läset das erhaltene Gemisch bei einer Tem-

peratur von- . etwa 0 'OC etwa 1 Stunde lang stehen. neun

wird Wasser zu dem Heaktionagemiaoh zugegebene und der

gebildete kristalline Niederschlag wird gewonnen" mit

Wasser gewaschen und-getrocknet. Man erhält so 21-Kethan-

aul:ronyloxy-17ci-hydroxy-16a-methyl-4-pregum-3"20-diot).

Zu 180 mg 21-M9tÜtW8U1fonyloxy-17«-hydroxy-16a-mothyl-

4-pregnen-3,p20-dlon" gelöst In 10 ml Aoeton, werden

3W mg Natriumjodid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird

etwa 1 Stunde bei RUckflusstemperatur erhitzt. Die Reak-

tionslösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit

Wasser verdünnt. Das ausgerallene kristalline Material

wird gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man

erhält so 21-Jod-17a-hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3.20-

dion.

Dieses 21-Jod-17a-hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3"20-dion

wird in einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Xthanol

gel8st. Zu der erhaltenen Suspens Ion worden 500 mg Nathum-

bisultit zugegeben» und das Gemise4 wird etwa 1 Stunde

unter BUokfluns erhitzt. Die Reaktionslösung wird abge-

kUhlt und.mit Wasser "rdUnnt" und das abgeschiedene

kristallIne Material wird abgetrennt" mit Wasser gewaschen,

getroaimet und aus Xthylacetat umkristallisiert. Man er-

hält so 17«-Hydroxy-16a-methyl-4-pregnen-3.20-dion.

In entsprechender Weise wird 17«"21-Dihydroxy-168-methyl-

4-pregnen-3"20-dion mit Methaneultonylohlorid umgesetzt»

um das entsprechende 21-Methansultonat zu bilden, das dann

mit Natriumjodid zur Herstellung der entsprechenden

21-Jodverbindung behandelt wird. Die 21-Jodverbindung wird

dann mit einer wässrigen Natriumbisulfitlösung erhitzt,

wobei man 17a-Hydroxy-16ß-methyl-4-pregnen-3i,20-dion er-

hält.

6a,16a-Dimethyl-17a-hydroxy-proZesteron

Zu einer Lösung von 85 mg 17a,21-Dihydrox-r-6a,16a-dimethoxy-

4-pregnen-3.20-dion in 5 rül Pyridin, die auf 0 *C abgekUhlt

wurde" werden 0,03 ml M-ithansultonyle.hlorid zugegeben.

Man lässt das erhaltene 0-2misch bei einer Temperatur von

etwa 0 *C etwa 1 Stunde lang stehen. Dann wird Wasser

zu dem Reaktionagemisch zugegeben und der gebildete kri-

stalline Ni6derschlag wird gewonnen.' mit Wasser gewaschen

und getrocknet. Km erhält 21-Methanaultonyloxy-17a-hydroxy-

6a916a-dimethyl-4-pregnen-3,20-dion.

Zu 180 mg 21-Methanaultonyloxy-17a-hydroxy-6a»16a-dimethyl-

4-pregnen-3.20-dion, geld3t In 10 ml Aceiton, werden 300 mg

Nateiumjodid zugegeben. Die erhaltene Gemisch wird etwa

1 Stunde bei RUckflusstemperatur erhitzt, und die Reaktions-

lösung wird auf Zimmertemperatur abgekUhlt und mit Wasser

verdUnnt. Das ausgefallene kristalline Material wird ge-

wonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Mm erhält

21-Jod-17«-hydroxy-6a.16a-dimethyl-4-pregnen-3.20-dion.

Dieses 21-Jod-17ot-hydroxy-6a#16a,-d1-,»thyl-4-pregnen->",20-

dion wird in, einem Gewiseh von 5 ml Wasser und 5 wl Xtha-

nol gelöst. Zu der erhaltenen Sili;peneicm werden 500 mg

Natriumbisulfit zugegeben" und die Mischung wird etwa

1 Stunde unter ]Moktluse erhitzt. Die Reaktionelösung wire

abgekUhlt,v mit Wasser verdUnnt und getrocknet., und das Produkt wird aus Xthylacetat unftristallisiert. Man erhält

17«-Hydroxy-6a,16«-di»thyl-4-pregnen-3"20-dion.

21 -Fluor-17tz-bydroxy=V#osteron

% f

zu gingr WmMS von 85 mg 17cc9,2l«Mhydr=Y-4-PregnOn-39,20-

dion in 095 al PYridin, die aut 0 *C abgekUhlt istg werden

ml Nothanriultonylohlorid zugegeben. Mm läset das

erhaltene Geziaoh etwa 1 Stunde bei einer Temperatur von

etwa 0 *C stehen. Denn wird Wasser zu dem fLeaktions-

gemisch zugegebenjo und die gebildete kristalline Ausfällung

ivird gewonnen" mit Wasser g6waschen und getrocknet. blan

erhält 21-Methanzultonyloxy-17a-hydroxy-4-pregnen-3j,20-

dion.

Weiner MIsma von 62 mg 21-Kethanaultenyloxy-17a-hydr«y.

4-pregnen-3920-dien In 1 ol wassertrelem Dimethylformmig

wird so viel wanserfreles Kallumfluorid zugegeben# dann-

eine gesättigte Lösung erhalten wird., Das Gemisch wird

etwa 20 Stunden bei einer Temperatur von etwa 110 *C er-

hitzt. Das Reakiionagemisch wird abgekUhlt und mit Wasser

versetzt» und das wässrige Gemisch wird mit Chloroform

extrahiert. Der Chlorotormextrakt wird getrocknet und

zur Trockne eingedampft, und das zurüokbleibende Material

wird an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd ehromatographiert.

Die Aluminiumoxydsäule wird zuerst mit einem 1:1-Gemisch

von Xther-Chloroform und dann mit Chloroform eluiert. Das

Chlororormeluat wird eIngedampft und das zurUckbleibende

Material umkristalli31ert. Man erhält so 21-Fluor-17a-

hydroxy-4-pregnen-3.20-dion.

9a-Halog!n-17a-hägroaZ % 4-Prernen--3,11,20-trion

Zu einer aut 0 »C abgekUhlten' Lösung von 85 mg 9a-Fluo-Z1-

17a.21-dihydroxy-4-pregnen-3,11"20-trion in 0.95 ml Pyridin

werden 0,03 ml Mothansultonylehlorid zugegeben. Man läset

das erhaltene Gemisch etwa 1 Stunde bei et wa 0 @C stehen.

Dann wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben., und

die gebildete kristalline Ausfällung wird gewonnen., mit

Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so ga-Fludr-

21-mthanaultonyloxy-1-7a-hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion.

Zu 180 mg gcc-Pluor-21-methansultonyloxy-17a-hydroxy-4-

pregnen-39,11"20-trion" gelöst in 10 ml Aceton" werden

300 mi Natriumjodid zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird etwa 1 Stunde auf RUckfluss"'"emperatur erhitzt,und die Reaktionslösung wird auf Zimmertemperatur abgekUhlt und mit Wasser verdUnnt. Das ausgefallene kristalline Material wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält ga-Fluor-21-Jod*-17a-hydroxy-4-pregnen-3,11"20-trion.

Diesen ga-Fluor-21-Jod-17a-hydroxy-4-pregnen-3,11"20-trion

wird in einem Gemisch von 5 ml Wasser un4 5 ml Äthanol gilöst. Zu der erhaltenen Suspention werden 500 mg Natriumblaultit zugesetzt, und das Gemisch wird etwa 1 Stunde zum RUckfluse erhitzt. Die ]Reaktionslösung wird abgekUhlt.und mit Wasser verdUnnt, und das abgeschiedene # kristalline Material wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen,- - getrocknet und aus Äthylacetat umkristallielert. Mah erhält so ga-Fluor-17a-hydroxy-4-pregnen-3.11.20-trion. In entsprechender weise wird das ga-Chlor- und das

9a-Brom-17a,g21-dlhydroxy-4-pregnen-3911.,20-trion mit

Nethanaulfonylohlorid unter Bildung des 21-Methanaulfonate behandelt, das dann mit Natriumjodi d unter Bildunig der entsprechenden 21-Jodverbindung behandelt wird. Die 21-Jodverbindung wird dann-mit wasoriger Natriumbisult:itlösung erhitzt, wobei man das ga-Chlor- bzw. das ga-Brom-17a-hydroxy-4-pregnen-3,11,20-trion erhält.

2cc-B loWn-118.17a-dihydroxy-4-pregnen-3.20-dio»

Zu einer auf 0 OC abgekUhlten Maung von 85 mg ga-Fluor-

llß"17a"21-trihydroxy-4-pregnen-3,20-dion in 0,5 ml

PyrIdin werden 0,03 ml Methanaultonylohlorid zugegeben. Man läset das erhaltene Gemisch etwa 1 Stunde bei etwa 0-OC stehen. Dann setzt man Wasser zu dem Reaktionagemisch zu und trennt den gebilleten kristallinenuNiedersohlag ab, wäscht Ihn mit Wasser und trocknet Ihn. Man erhält

ga-Fluor-21-»thanzultonyloxy-118,gl7a-dihydroxy-4-pregnen-

1,20-dion.

Zu 180 mg 9a-Fluor-21-»thanaultonyl«y-118"17adihydroxy.

4.pregnen.3"20.dion, gelöst In 10 ml Acoton" worden 3W mg Natriumjodid zugegeben. Das-erhaltene Gemisch wird etwa 1 Stunde lang unter RUckfluns erhitzt und die Reaktionalbaung aut Zimmertemperatur abgekUhlt und mit Wasser vordUnnt. Das ausgefallene kristalline Material wird abgetrennt" mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält so ga-Fluoi,-21-Jod-118.-17a-dihydroxy-4-pregnen-

3, 20-dion.

DI%zen 9«-Fluor-21-Jod-118917a-dihydroxy-4-pregnen-.3"20-dion

wird In einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Xthanvl

gelöst. Zu der erhaltenen Guspension werden 500 mg

Natriumbis-ultit a ffl,- geben" und das Gemisch wird etwa

1 Stunde zum RUakfluse erhitzt. Die Reaktionaldaun'g wird

abgekUhlt und mit Wasser'verdUnnt.und das abgeschiedene

kristalline Material wird gewonnen" mit Wasser gewaschen"

getrocknet, und aus Xthylace-Vat um-kristallisiert. Man er-

hält so ga-Fluor-11B.17a-dihydrcxy-4-pregnen.-3"20-dion.

2

In entsprechender Weise behandelt man ga-Brom- und

ga-Chlor-118917ae21-trihydroxy-4-pmgnen-:3"20-dion mit

Methanaultonylohlorid unter Bildung des entsprechenden

21-Methaneultonata" das dann mit Natriumjodid unter Bildung

der entsprechenden 21-Jodverbindung behandelt wird. Die

21-Jodverbindung wird anachliessend mit wässriger Natrium-

bisultitlösung erhitzt, wobei man ga-Brom- bzw. ga-Chlor-

112,17a-dihydroxy-4-pregnen-3920-dion erhUlt.

Claims

P a t e n t a n s p r U o h e 1. Verfahren zur Herstellung von Sterold-verbindungent dadurch gekennzeiohnetp dass man pine Verbindung der Struktur worin R ein Wasserstoffatom oder einen Nothylreatj, einen Alkyl-, Allyl- oder Benzylrest, X ein X-«sersto.ff- at« oder eine Netoitunktion, Y ein Wägß*IIWAY"- oder Halogenatom oder eine Meathylgruppe und Z ein- Wazaerstoff- oder Lalogenatom bedeuten, mit eine» niedr#S.Alkyl-ortho- tojM:Lat in Gegenwart.elnes Ll»Npmitteln Und'eines -l# aaüren Katalynators zu einer Verbindung der Porml.

umsetzt, worin R, Reg Xg Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und RI einen nAedrigen Alkylrest bedeutet. 2. Vorfahr= zur Herstellung Yca Steiroldvozbindunaeüp dadurch geKennzeichnetg d»a man eine Verbindung der folgenden Struktur

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest, R 2 einen Alkyl-, Allyl- oder Benzylrest, Y ein Wasserstoff-oder Halogenatom oder einen Methylrest und,Z ein Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, mit einem Alkyl-orthoformiat und dem entsprechenden Alkanol In Gegenwart einen sauren Katalysators zu einer Verbindung der Formel Y und Z-die oben angegebenen Beumsetzt, in der IR# .% deutungen besitzen und B, einen Alkylrest bedeutet. 3. Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungeng dadurch gekennzeichneto daas man ein Gemisch von einer Verbindung der folgenden Struktur in der H ein W#»seratottetom o&m# einen UMhylrestgl B , einend AtlkY,1-e A llyl- odler Btnry»-Ire#st- , X ein - Vasserst or r, atom odeT,# eine.- Keto- oder Hydroxyet-unk.#ti..on", 'Y ein oder Ha--logenatom. oder einen. )Wthyzl-re" und Z ein blasser-

stoff- oder Nblogenatom:bedeuten, mit. elnem Alkanol mit, einer Kohlenstoffkette von zumind»--s-t 4 Kohlenstoftatomen", Cyclopentanol oder Cyclohexaml in Gegenwart einer orgg- nischen Sultonsäure in. siedendem 1:sooota.n (2,2,4-Tri- q# methylpenten) unter kontinuierlicher Entfernung des während d»r Reaktion gebildeten Wasser& durch Codestilla-

tion mit Z#soootan zu einer Verbiadüng- der Formel umsetzt, In der R 1 einer- Alkylre#st mit einer Kohlenstoffkette von zumindest 1; Ktihlenstottatomen, einen Cyclopentanyl- oder Cyoloheranylrent bedeutet. 4. Verfahren zur Herstellung von Steroldverbindungeng dadurch gekennzeichnetg dass man eine Verbindung der folgenden Struktur -in der R ein Wasseratoffatom oder einen Methylrent" #ne einen Alkyl-# Allyl- oder Benzylrent, X ein Waseerstoff- gton oder eine Keto- oder. HYdroXY.»unktion" Y ein Waßßtr- stoff- oder ein Haloginatom oder einen Methylrest'und 2 eiü Wasserstoff- oder Halogenatom bedeuten, mit einem wasser-

freien Gemisch von Benzol, Benzylalkohol und einer organischen Sultonsäure unter kontinuierlicher Entfernung des während der Reaktion gebildeten Äthano1A durch Codestillation mit Benzol zu einer Verbindung der Formel in der Rg, R t X; ' gegeben n umsetzt9 Y und Z die oben an e Bedeutunsen bealtsen.