DE1965963C - Sterroidoxazolidine und Steroidoxazolidinoxazine und Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1921778 - Google Patents

Description

(O

NH-

HO

OH

C¹H₂R¹

CO

! NH R

HO

O R

«iroxvverbindunaen mit Acetaldehyd bzw. Formaldehyd zu Verbindungen der allgemeinen Formel umsetzt

O /^R CH, C

HO

H CO N R

,' \ O H

l

35

in der R' die Hydroxy- oder Benzoyloxygruppe ist. mit Formaldehyd. Acetaldehyd. Benzaldehyd oder Dimethoxypropan bei einer Temperatur, die zwischen 0 C und der Siedetemperatur der Carbonylverbindung bzw. ihres funktionellen Derivates liegt, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel umsetzt

5° in der beide Substituenten R die Methylgruppe darstellen oder einer die Methylgruppe und der andere Wasserstoff ist.

Gegenstand der Frtindung sind Steroidoxazolidine und Steroidoxazolidinoxazine. nämlich

l.,.2l-Dih\drox\-9.i-rluorpregna-1.4-dien-3.20-dion-[ 1 Tn. 1(vi-d]-oxazolidin-21-benzoat (I).

11,;.21-Dihydroxy-9.!-fluorpregna-1.4-dien-3.20-dion-[ 1 Ί-i 16.i-d]-2'-methyloxazolidin |II: dessen 21-Acctat (III) und 21-Benzoat (IV).

,;.21 -Dih\ dro\ \ ^..-fluorpregna-1.4-dien-3.20-<1ίΰή-[Γ-/.16-ΐ^]-2',2'-3ϊηιε^Ι-oxazolidin (V).

l.-;.21-Dihydroxy-9.i-fluorpregna-l,4-dien-3.20-dion-[17.,'l6a-d]-2'-phenyloxazolidin (\'I).

9. ι- Fluor-11 i-h\dro\yandrosta-l,4-dien-3-onf 1 7.,.16.,-d]-2'-methyloxazolidin-[3',4'-c]-2 H-tetrahydro-1.3-o\azin-5"-on (VII),

9'i-Fluor-l 1.,-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-[17„.16a-d]-oxa7olidin-[3'.4'-c]-2"-methyl-2H-tetrah\dro-1.3-oxazin-5 "-on (VIII) und

9.i-Fluor-1 l,;-hydroxyandrosta-1.4-dien-3-on-[17„.16,i-d]-2'-methyloxazolidin-[3'.4'-c]-2"-methyl-2 H-tetrahydro-1 Λ-oxazin-5"-on(lX).

Das erfindungsgemaße \erfahren zur Herstellunü dieser Verbindungen besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂R¹

CO

NH,

HO

60

in der beide Substituenten R Wasserstoff oder die Methylgruppe darstellen bzw. ein Substituent R die Methyl- oder Phenylgruppe und der andere Wasserstoff ist, gegebenenfalls die Benzoyloxygruppe durch Hydrolyse entfernt und gegebenen falls die 21ständige Hydroxygruppe in eine Acetoxygruppc überfuhrt oder entsprechende 21-Hy-

in der R' die Hydroxy- oder Benzoyloxygruppe ist.

mn Formaldehyd. Acetaldehyd. Benzaldehyd oder Dimethoxypropan bei einer Temperatur, die zwischen 0 C und der Siedetemperatur der Carbonylverbindun« bzw- ihres funktionalen Derivats liegt, zu einer Ver* bindung dor allgemeinen Forme! umsetzt

( H-R¹

HO

Mi R

i: djr beide- Substituenten R Wasserstoff oder die v:.ih\lgruppe darstellen h/v., ein Substiiuent R die V ihyi- oder Phenylgruppe und der andere Wasserv·. ■■: ist. gegebenenfalls die Ben/oyloxyaruppe durch li;...irol\se entfernt und gegebenenfalls die 21ständ««e }{·■ liroxygruppe in eine Acetoxygruppe überführt oder cn'.spreciiende 21-H\drox\\erbindungen mit Acet- ;-.'\ieh>d bzw. Formaldehyd zu Verbindungen der , i :emeinen Formel umsetzt

O ^K

CU C

HO

H
CU N R

C
I O H

3<i

	Dosis. ;■ kg	Entzündungs hemmende Wirkung
Verhindung	oral	%
	200	25.30
1	20	34,84
II	20	34,97
III	20	34,27
IV

45

i;i der beide Substituenten R die Methylgruppe darstellen oder einer die Methylgruppe und der andere Wasserstoff ist.

Die erfindungsgemaßen Verbindungen besitzen ausgezeichnete enizündungshemmendc Wirkung, wie die folgenden Ergebnisse von Vergleichsversuchen zeigen. die unter Anwendung des Granulomlestes nach R. Meier et al. Experientia. Bd. 6. S. 1469 (1950), mit 11 ,(,21 - Dihydroxypregna - 1.4-dien-3,20-dion-[ 17<i.l6r<-d] - 2'- methyloxazolin - 21-acetal als Vergleichssubstanz erhalten wurden. Die Versuche wurden an Ratten durchgeführt, denen die Nebenniere entfernt worden war.

6s

Verbindung	Dosis. ; kg	Entzündungs hemmende Wirkung
	oral
V	60	31.21
VT	300	40.40
\11 "■■	30	31.00
VIII	100	37."6
IX	30	36.23
Verglcichs-	50)	46."
substanz	1500	49.4

Die Ausgangsstoffe für das erfindi.ngsgemaße Verfahren erhält man durch Hydrolyse von entsprechenden, in den britischen Patentschriften 1 0~7 392 und 1 077 393 beschriebenen in 2'-Stel!ung nicht substituierten Steroid-[17'i. 16-j-d]-oxazolines mit einer starken Saure nach der foleenöen Gleichung

CH_:R'

CO

CO

C)

CU

ML

OH

Vorzugsweise bewirkt man die hydrolytische Spaltung mit einer Mischung aus verdünnter wäßriger Salzsäure und einem niederen Alkanol unter Erhitzen zum Rückfluß, so daß das Hydrochlorid des Hvi-Hydroxy-17ü-aminosteroids erhalten wird, aus dem man in üblicher Weise das freie A min gewinnen kann.

Die Kondensationsreaktion zwischen dem I6,,-H\- droxy-17<i-aminosteroid und der Caibonylverbindung oder ihrem funktionellen Derivat, z. B dem Acetal. kann in Gegenwart \on Wasser, aber auch unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C durchgeführt werden, auch bei einer höheren Temperatur, wenn das funktionell Derivat der Carbonylverbindung ohne Zersetzung über 100 C siedet.

Wenn R¹ in der allgemeinen Formel fur das 16n-Hydroxy-17-i-aminosteroid eine freie Hydroxylgruppe ist. erhält man bei der Umsetzung eine Mischung aus dem Stcroidoxazolidin und dem Steroidoxazohdinoxa/in. Sie kann durch Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden. In dieser Mischung kann eine der beiden Komponenten überwiegen, gegebenenfalls so stark, daß sie das einzige gewinnbare Produkt darstellt. Obwohl keine allgemeine Regel besteht, kann man annehmen, daß bei der Umsetzung des 16<i-Hydroxy-17,i-aminosteroids mit einem Keton überwiegend das Steroidoxazolidin gebildet wird. Bei der Umsetzung mit einem Aldehyd entsteht dagegen im allgemeinen das Steroidoxazolidinoxazin. Der Reaktionsverlauf wird auch durch die Größe der in der Carbonylverbindung vorhandenen Gruppen beeinflußt, d. h., durch sterische Behinderung durch die Alkyl- und Arylgruppen R kann die Umsetzung in Richtung der Bildung der Steroidoxazolidine verschoben werden. Wenn die Steroid-

oxazolidine eine freie 21 ständige Hydroxylgruppe aufweisen, können sie durch Behandlung mit der Carbonylverbindung in Steroidoxazolidinoxazine umgewandelt werden, vorausgesetzt, es steht auch hier keine sterische Behinderung enigegen. Bedeutet wenigstens eines der Symbole R in der Strukturforme! für die Steroidoxazolidine Wasserstoff, so erhält man bei der Umsetzung mit der Carbonylverbindung das gewünschte Steroidoxazoüdinoxazin.

Die folg?7iden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

9'1-Fluor-l l/i^l-dihydroxy-prcgna-l^-dien-.^O-dion-

[17,,. 16<i-d]-2 .2'-dimethyloxazolidin ·"

Zur Herstellung des Ausgangsstoffes werden 100 mg 9'i - Fluor - 1! ;.2I - dihydroxy - pregna - 1.4 - dien-3.20-dion-[!7.1.16a-d]-oxazolin mit 4ml Äthanol und 1.5 ml 10'Oiger Chlorwasserstoffsäure 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrere Male in Äthanol aufgenommen, wobei jedesmal das Äthanol bis zur Trockne abgedampft wird. Schließlich wird der feste Rückstand in Äthanol gelöst, aus der Lösung durch Zugabe von Diäthyläther wieder ausgefällt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält auf diese Weise 17., - Amino- 9.1- fluor-1 !,-i.16n.21 -trihydroxypregna-1.4-dien-3.20-dion-hydrochlorid in Form von Kristallen, die bis zu einer Temperatur von 2S0 C nicht schmelzen. Ausbeute: 85 mg.

Analyse fur C₂₁H₂₈FNO₅HCL

Berechnet ... C 58.66. H 6,80. Cl 8.25;

gefunden .... C 57,81. H 6.86. Cl 8.30.

Line Suspension von 2 g des erhaltenen 17n-Amino-9/ - fluor - 1 l,)'.16«i.21 - trihydroxy - pregna - 1.4 - dien-3.20-dion-hydrochlorids in 11ml Dimethylformamid und 24 ml 2.2-Dimethoxypropan wird 2 Stunden unter Rückfiuü erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wird von Feststoffen abliltriert. mit Aktivkohle behandelt und erneut filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zunächst mit 5 ml Methanol gewaschen nnd dann aus 150 ml liopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 0,97 g 9.!-FIuOr-11,;.2I -dihydroxy- pregna - 1.4 - dien - 3,20-dion - f 17-i.l6»-d] -2'. 2-dimethyloxazolidin; F. = 290 C.

Analyse für C₂₄Hj₂FNO₅: ^₀

Berechnet ... C 60.50, H 7.44. N 3.23;
gefunden .... C 66,61. H 7.70. N 3.24.

Beispiel 2

9.. - Fluor -1 Ι,ί'- hydroxy -androsta-1,4-dien - 3 - on-[17„.16.₁-d]-2'-methyloxaz.oiidin-[3',4'-c]-2"-methyl-2H-tctrahydro-l,3-oxa2.in-5"-on

1 g 17'j - Amino -9„- fluor-11/<',16α,21 - trihydroxypregnal^-dienO^O-dion-hydrochlorid, hergestellt wie im Beispiel 1 angegeben, wird in 5 ml H₂O von OC suspendiert und mit 5 ml Acetaldehyd versetzt. Danach läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 90 Minuten langem Stehen werden die ausgefallenen Krist'-illc abfiltriert, bei 80°C im Vakuum getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0.91 a der obigen Verbindung; F. = 260 bis 270 C.

Analyse für

Berechnet
gefunden .

C 67.35. H
C 67.16. H

7.2J

Beispiel .

Zur Herstellung des Ausgangsstoffe. Γ.,-Amin 9,x - fluor - 11.·.: 16.1.21 - trihydrox> - pregna - 1.4 - cie <20-dion-21-benzoat. wurde eine Mischung au- 1 Π ;-·ΐ - Dihydroxy - 9.. - tluorpregna - 1.4 - uie ^20-"dion-[17',.16.₁-'d]-oxazolin. 50 ml P\ndin u Γ— Benzoesäureanhydnd 1.5 Stunden auf ciiu siedender Wasserbad erhitzt, danach in SlWmI Ϊ■ wasser und 50 ml konzentrierte HC 1 gegossen uno Chloroform extrahiert. Das erhaltene 21-Bcnzoa: 11 -, :i - Dihydrox> - 9-i - tluorpregna - 1.4 - ώ "~ ■'o'-dion-rr'i.^.i-dj-oxaz.olins ^{wurdo aus} M¹-"¹'' "umkristallisiert: F. = 2^6 bis 2⁷S C: f.,] = I₁- = 1 in CHCl,I-

1 α des erhaltenen 21-Ben/oats wurce _; Muiiül-15rr"l wäßriaer 20"..isier HCl und 40 ml Meih. unter Rückfluß erhitzt. Mar , rhielt das H\droch;. von 17., -Ammo -9.- -fluor 1 l.;.16.i.21 - tnh>ur. pregna-1.4-dien-3.20-d!on-2!-benzuat vom Schiv punkt ^60 C (unter Zersetzung), aus dem das Amin in üblicher Weise, z. B. durch Benandluiv.· e.nem Alkalih\droxid oder -carbonat und Abtiltr,, des Niederschlages, gewonnen werden kann. Man \ auch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lö-umittel extrahieren und anschließend das Löm: mittel abdampfen: F. = 190 C (unter Zersetzun.

a) 11,-;.21-Dih\dro\>-9.!-tluorpregna-1.4-dien-3.20-dion-[ n„.16.,-d]-oxazolidin

bl 9',1-Fluor-l 1,;-h\dro\>androsta-1..4-dien-3-or, i

2H-teirah\dio-l.voxazin-5"-on

ai Line Mischung aus 3 g des vorstehend liergc--. ten 17..· - Amino - 9ί - fluor - i 1,..16.!.2I - irihui .-- .-pregna-1.4-dien-3.20-dion-21-bcnzoats und 30 ml v. \S-riaem 36"nigem Formaldehsd läßt man über Van: unter Rühren bei Raumtemperatur stehen. Nach ..L-m Verdünnen mit Wasser werden 3 g 1 L;.2I-Dih\dr.-\\- 9.1-fluor-pregna- 1.4-dien- 3.20-dion- [I⁷-,. 10 .-,i joxazülidin-21-benzoal gesammelt; L. = 266 C (unter Zersetzung). Aus dem Ben/oat erhält man das 2l-ü\- droxystcroid durch Hydrolyse mit methanolisclvm Natriumhydroxid bei 0 C innerhalb einer Stunde: F. = 226 C (unter Zersetzung).

b) Line Mischung aus Hg des vorstehenden Oxazohdins. 50ml Wasser und 60ml Acetaldehyd hält man 2.Stunden auf0 C. fügt dann 100ml Wasser zu und extrahiert mit Allylacetat. Nach dem .Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol nmkrisiallisiert. D"^s erhaltene 9,,-Fluorll/i-h>droxvandrosta-1.4-dien-3-on -f I7„.16«-d"|- oxazolidin - (3.4 -c] - 2" - methyl - 211 - tetralrdro-1.3-oxazin-5"-on hat einen Schmelzpunkt \or 24S bis 249 C.

Beispiel 4

11 /)',21 -Dihydroxy^ri-fluorpregna-1.4-dien-3.20-dion-r'l7i(.16'i-d]-2'-pheny:oxazolidin

Clcht man von der gleichen Verbindung wie in Beispiel 3a) aus. verwendet jedoch Benzaldehyd an Stelle von Formaldehyd, so erhält man die obige Verbindung in Form ihres Benzoais: F. = 163 C. Die freie 21-Hydroxyverbindung erhält man durch milde alkalische Hvdrolyse. F. =H3S bis 140 C.

Beispiel 5

a) 1 l/d-Dihydroxy-^i-fluorpregna-M-dien-3.20-dion-[ 1 7α, 16«-d]-2'-mcthyloxazolidin

b) 9«-Fluor-11 /i-hydroxyandrosta-1.4-dien-3-on-[17«.l(in-d)-2'-methyioxazolidin-[3'.4'-c]- 2 H-tetrah ydro-1,3-oxazin-5"-on

Die erste Verbindung wird aus der gleichen Ausgangsverbindung, wie sie für die Beispiele 3 und 4 vcr-

wendet wurde, durch Umsetzung mit Acetaldehyd hergestellt. Das Benzoat hat einen Schmelzpunkt von 241 bis 243 C: der Schmelzpunkt der 21-Hydroxvverbindung beträgt 227 bis 228 C.

Das 21-Acetat hat einen Schmelzpunkt von 247 hi* 249 C.

Die zweite Verbindung erhalt man aus der vorstehenden 21-Hydroxyvcrbindung mit 36%igem Formaldehyd und Methanol bei Raumtemperatur: F. = 285 C.

Claims (7)

Patentansprüche:

1. 11,-;.21 -Dihydroxy-9':-fluorpregn;i- 1.4-dien-3.20-dion-[17.i.l6-i-d]-oxazolidin-21-benzoai.

2. I ϊ,;.21 -Dihydroxy -9'i-fluorpregna- 1.4-dien-3.20-dion-[17ri,i6.i-d]-2'-meth>lo\azoiidin. dessen 21-Acetat und 21-Benzoat.

3. 1 l,-i.21 -Dihydroxy-Q.i-fiuorpregna- 1.4-dien-3.20-dion -[17<i.l6<i-d] - 2 .2' -dimetiv.loxazolidin.

4 11,-;.2I -Dihydroxy ^n-fiuorpregna- 1.4-dien-3.20-dion-[17<£.16'i-d]-2'-phenyloxazüiiciin.

5. 9-! - Fluor - 11.; - hydroxyandrosta - 1.4 - dien-3 - on - [17u.l6'i-d] - 2' - methy'r-.xazolidin-[3 .4-c]-2H-tetrahydro-1.3-oxazin-5'-on.

6. 9.! - Fluor - 11.-; - hydroxy androsia - 1.4 - dien-3-on-[17-i.I6< . d]-oxazolidin-[3'.4-c]-2' -rnethyl-2H-tetrahydro-1.3-oxazin-5"-on.

7. 9.j - Fluor - 11 λ - hydroxyandrosta - ί .4 - dien-3 - on - [!7n.l6'i-d] - 2' - methyloxazolidin-[3 '.4'-c] - 2" - methyl - 2 H - tetrahydro -1.3 - oxazin-5 -on.

S. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 7. dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Forme

CH,R'