DE1965963A1

DE1965963A1 - Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolidinen und Steroidoxazolidinoxazinen und mit diesem Verfahren erhaeltliche Verbindungen

Info

Publication number: DE1965963A1
Application number: DE19691965963
Authority: DE
Inventors: Giangiacomo Nathansohn; Giorgio Winters
Original assignee: Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1969-04-29
Publication date: 1970-12-23
Also published as: DE1965963B2; SE373578B; FR2007756A1; FR2007756B1; ES371991A1; SE363098B; BR6908511D0; IL31997A0; GB1254487A; NL7709675A; SE378250B; FI46374C; LU58451A1; FI46377C; ES366738A1; IL31997A; FI46376C; FI46376B; AT300218B; BE731718A

Description

RECHTSANWÄLTE· . DRiJUR-DIPL-CHEM₁WALTERBEIl ALFRED HOEPPENER

DR-JUR-DIPL-CHEM-H-J-WOtFF 10.JUHi 1970

DR. JUR. HANS CHR. BEIL , ■

1 J . -

623FRANtCFURTAMMAIN-HUGtISr

AOBDNSlMSSi »

unsere Nr. ^l6

G-ruppo Lepe ti t S.ρ.
Mailand / Italien

Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolidinen und Steroidoxazolidinoxazinen und ©it diesem Verfahren erhältliche Verbindungen

G-egenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Steroidoxazolidinen und Steroidoxazolidinoxazinen. Die Erfindung "betrifft auch mit diesem Verfahren erhältliche neue Steroidverbindungen, die sich durch hervorragende entzündungswidrige Wirksamkeit auszeichnen.

Hach dem erfindungsgemäßen.Verfahren werden Steroidoxazolldine und SteroidoxazOlidinoxazine der allgemeinen SOrmeln

BAD

OH₂R

σο

hergestellt, in denen R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acylozygruppe bedeutet und die Symbole R Wasserstoff, niedere Alkylr es te oder Arylreste sein können. Dieses Verfahren besteht darin, daß man ein lea-Hydroiy-lTa-aminosteroid der allgemeinen Formel

O ^

-OH

in der R Wasserstoff, die Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe ist, und eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel RCOR, in der die Symbole R die oben angegebene Bedeutung haben, öder ein funktionelles Derivat der Carbonylverbindung bei einer Temperatur zwischen 0° C und der Siedetemperatur der Carbonylverbindung bzw· ihres Derivates umsetzt, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel

<Ι0**&2/-224ΐ^;

BAD ORf

in der R eine Acyloxygruppe ist, die Aoylgruppe durch Hydrolyse entfernt«

Die Ausgangestoffe für das erfindungsgemäße Verfahren erhält man durch Hydrolyse von in 2'-Stellungnicht substituierten Steroid-\Λ7 α, 16a-dj-oxazolinen mit einer starken Säure nach der folgenden Gleichung:

¹^ ^CH

t5

wobei R Wasserstoff, die Hydroxy- oder eine Acyloxygruppe bedeutet. Diese hydrolytische Spaltung des OxazolinrInges kann bei jedem Steroidoxazolin der angegebenen Partialformel durchgeführt werden_t sofern keine andere Gruppe vorhanden ist, die durch die Säurebehandlung verändert wird. Vorzugsweise bewirkt man die hydrolytische Spaltung mit einer Mischung aus verdünnter wässriger Salzsäure und einem niederen Alkanol unter Erhitzen zum Rückfluß, so daß das Hydrochlorid des 16a-Hydroxy-17a-aminosteroids erhalten wird, aus dem man in üblicher Weise das freie Amin gewinnen kann.

Die Ausgangsstoffe für die Herstellung der 16a-Hydroxy-17aaminosteroide sind in den britischen Patentschriften 1 077 392 und 1 077 393 beschrieben.

009852/2246

ifaiaoo

_4 -

Die Kondensationereaktion zwischen dem lea-Hydroxy-IToc-aminösteroid und der Carbonylverbindung RCOR oder ihrem funktioneilen Derivat, z.B. einem Acetal, kann in Gegenwart von Wasser, aber auch unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur zwischen 0 und 100 C durchgeführt werden, auch bei einer höheren Temperatur, wenn das funktioneile Derivat der Carbonylverbindung ohne Zersetzung über 100° C siedet»

Wenn R in der allgemeinen Formel für das 16a-Hydroxy-17aaminosteroid eine freie Hydroxylgruppe bedeutet _t erhält man bei der Umsetzung eine Mischung aus I und II In verschiedenen Verhältnissen. Diese Mischung kann durch Säulenchromatographie oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Es kann auch eine der beiden Komponenten überwiegen, gegebenenfalls so stark, daß sie das einzige gewinnbare Produkt darstellt. Obwohl eine allgemeine Regel nicht aufgestellt werden kann, kann man annehmen, daß das Steroidoxazolidin I überwiegend gebildet wird, wenn man das 16«- Hydroxy-17a-aminosteroid mit einem Keton umsetzt. Bei Umsetzung mit einem Aldehyd entsteht dagegen im allgemeinen das Steroidoxazolidinoxazin II. Der Reaktionsverlauf wird in starkem Maße auch durch die Größe der in der Carbonylverbindung vorhandenen Gruppen "beeinflußt} d.h. die eterische Behinderung durch die Alkyl- und Arylgruppen R kann eine Rolle bei der Verschiebung der Umsetzung in Richtung der Bildung der Steroidoxazolidine I spielen. Wenn die Steroidoxazolidine der Formel I eine freie 21-ständige Hydroxylgruppe aufweisen, können sie durch Behandlung mit der genannten Garbonylverbindung ICOR in die Steroidoxazolidinoxazine II umgewandelt werden, vorausgesetzt, β» steht auch hier keine sterleehe Behinderung entgegen. Bedeutet wenigstens eines der Symbole R in der Formel I Wasserstoff, so erhält man bei der Umsetzung eit der Carbonylverbindung das gewünschte Steroidoxazolidinoxazin. -

009852/22

BAD ORJOINAt

Die übrigen drei Ringe des SteroidmolekülB können die verschiedenartigsten Strukturen und Substituenten aufleisen. Z.B. können, eine oder mehrere Doppelbindungen in den Stellungen 1, 4, 6, 9 (11) vorhanden sein* Sauerstoff enthaltende Gruppen, z.B. Keto- oder Hydroxygruppen, können in der 3- und/oder 11-Stellung vorliegen. Die umsetzung läßt sich auch mit Steroiden durchführen, die einen Halogensub-' stituenten in 9-Stellung aufweisen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere, wie bereits erwähnt, ausgezeichnete entzündungshemmende Wirksamkeit.

Diese Wirksamkeit zeigen praktisch alle Verbindungen der folgenden allgemeinen Formelnι

- - OH

000852/2240
BADÖRiÖINAL

™ in denen R Wasserstoff oder einen Acylrest und R Wasserstoff, niedere Alkylgruppen oder Arylgruppen darstellt. Außerdem können in 3- und/oder 11-Stellung ein oder zwei sauerstoffhaltige Gruppen vorhandan sein, in 9-Steilung kann sich ein Halogenatom befindun,und in 1(2)- und/oder 4(5)- und/oder 9(H)-Steilung können Doppelbindungen vorliegen.

Vergleieheversuche, die unter Anwendung des Granulonrfcests nach R. tieier et al., Bxperientia Bd. 6, S. 146pi (1950) mit Hydrocortison und einer- Reihe erfindungsgemäßer Verbindungen an Ratten durchgeführt wurden, denen die· ÜTebenniere entfernt worden war, ergaben die folgenden Werte/

Verbindung	009852/	Dosis,	prozentuale Hemmung
	f/kg, oral
Hydrocortison	2 OOO	30,0
Verbindung des Beispiels
4	60	31,21
5	500	25
6	30	36,23
10a (21-Benzoat)	200	25,30
10b	100	37,76
11 (21-Btnzoat)	500	34,65
12a	20	34,84
12a (21-Benzoat)	20	34,27
12b	•30	31,00
2240

BAD

Die Steroldoxazolidine, die in 21-Stellung keine sauerstoffhaltige Gruppe aufweisen, besitzen hervorragende progeetive Wirkung.

Sie folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

3ß, 11 ß-Dihydroxy-Soc-pregnan-^O-on- p 7a, 16a-dJ -2' -methyloxa- * zolidin '

Zur Herstellung des Ausgangestoffes gibt man zu 0,5 g 3ß, 11ß-Dihydroxy-5a-pregnan-20-on-[i7a,16a-d]-oxazolin 6,2 ml Methanol und 6,2 ml 10 £ige wässrige Chlorwasserstoffiäure und erhitzt das Gemisch 10 Minuten zum Rückfluß. Danach wird das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird mehrmals in Äthanol aufgenommen, wobei das Lösungsmittel jedes Mal abdestilliert wird. Der Rückstand wird schließlich in Äthanol gelöst und die Lösung mit Diäthyläther versetzt. Es bildet sich rasch ein Niederschlag aus 17arAmino~3ß,11ß,16a-trihydroxy-5a-pregnan-20-on-hydrochlorid. Ausbeute: 0,17 g.| F = 260° C (unter Zersetzung).

Analyse: berechnet für C₂₁H₃₅NO₄HGl: C 62,70| H 9,02| gefunden: C 62,55! H 8,89·

Zu 1 g des erhaltenen 17a-Amino-3ß,11ß,16a-trihydroxy-5apregnan-20-on-hydrochloridB, gelöst in 12 ml Wasser, gibt man bei 0° C 1 ml Acetaldehyd. Dann läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Die nach dem Stehen über Nacht ausgefallenen Kristalle werden gesammelt, und das FiItrat wird mit Chloroform extrahiert. Das Chloroform wird abdestailliert, und der Rückstand wird mit den zuvor erhaltenen Kristallen vereinigt. Anschließend wird aus Isopropylalko- * hol umkristallisiert. Man erhält so 0,97 g 3ß,11ß-Dihydroxy-

00985272246

BAO

5a-pregnan-2O-on-jJI7a_f 16a-d3-2^l-methyloxazolidin| Γ « 246-250° C.

Analyse! berechnet für C₂₃H₃₇NO₄: C 7O_f55| H 9,53| N 3,58| gefunden! C 7O,16| H 9,49| N 3,80.

Beispiel 2

3ß-iTydroxy-5a-pregnan-11,20-dlon- [17a, 16a-d] -2 ·, 2 * -dimethyloxazolidin

Zur Herstellung des Ausgangsstoffee werden 0,350 g 3ß-Hydroxy-5a-pregnan-11, 20-dion-£i 7ct,16a-dJ-oxazolin-3-formiat in 5 ml Methanol und 5 ml .10 #iger wässriger Chlorwasserstoffsäure suspendiert und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt.

Man läßt das Reaktionsgemisch abkühlen, filtriert von unlöslichem Material und destilliert das Methanol im Vakuum ab. ,

Der Rückstand wird mit 10 ^iger wässriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Der Feststoff wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeutet 0,25 g 17a-Amino-3ß,16a-dihydroxy-5a-.pregnan-11,20-dionj J = 170-174·° C (unter Zersetzung).

Analyse» berechnet für C₂₁H₃₁NO₄: C 69»76| H 8,85f N 3,87$ gefundene C 69»52| H 8,9Of N 3,91.

Zu 1,85 g des erhaltenen 17a-Amino-3ß,16a-dihydroxy-5apregnan-3,20-dions gibt man 24»5 ml 2,2-Dimethoxypropan, 12,3 ml Dimethylformamid und Spuren τοη p-Toluoleulfonsäure. Die feste Subs tans lust sich »chnell auf. Die Löexmg wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Ideungemittel wird danach im Vakuum alldestilliert, der Rückstand in Aceton gelöst und durch

009852/22Ä6

. ' . " BAU

196596a

Zugabe von Hexan -wieder ausgefällt. Man erhält 0,98 g 3ß-Hydroxy-5a-pregnan-11,20-dion-[iTa,16a-d]-2»,2'-dimethyloxazolidini P = 226-228° 0.

Analyse; berechnet für Ο^Η^γΚΟ^ι 0 71,43;-H 9,24| N 3,471 gefunden» 0 7T,32| H 9,26j N 3,27

Beispiel 3

a) 21-Hydroxy-'pregna--1,4,9{11«)-trien-3,2O-dion-'[i7a,16a-d3-2^l-methyloxazolidin und^ , ■

b) Androsta-1,4»9( 11 )-trien^jMon--[Li7a, 16a-dl-2'-methyloxazolidin-[3' r4''-c}-2^ν-βθthyl-2H-tetrahydro-1,3-oxazin~ 5^M-on .

Zur Herstellung des Ausgangestoffes werden 0,5 g 21-Hydroxypregna-1,4,9(11 )-trien-3,20-dion-[i7a,16a-^-oxazolin-21-acetat 15 Minuten mit 6,2 ml Methanol und 6,2 ml 10 5iiger wässriger Chlorwasserstoffsäure zum Rückfluß erhitzt. Danach wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal in Methanol aufgenommen, wobei jedesmal zur Trockne eingedampft wird. Der zurückbleibende Peststoff wird aue A'thanol-. Diäthyläther (3:1) umkristallisiert. Man erhält 0,4 g 17a-Amino-16a,21-dihydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20~dionhydrochlorid. Bs konnte bis 260° C kein Schmelzpunkt festgestellt werden, sondern nur eine teilweise Zersetzung.

Analyse» berechnet für C₂₁H₂₈NClO.: C 64»00j H 7;16| Cl 9,00f gefunden: C 63,971 E 7,301 Cl 9,48.

0,5 g des erhaltenen 17α-AiBino-16α,21-dihydroxy-prβgήa-1,4,9(11)-^i«Ä-3,20-dion-hydroohlorid» werden in 5 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur mit 1 ml Acetaldehyd _: versetzt. Man läßt die Mischung Über Nacht stehen umd tx- _{ trahiert die Lösung nit Chloroform. Die .Chloroforalüeung wird im Vakuue cur Treoka», eiageiampft und der Rückstand

009852/2246

BAD

- to -

über eine Säule aus 8 g Silikagel chromatographiert. Für die Elution verwendet man eine Mischung aus Benzol und Methanol (98:2). Es werden Eluatfraktionen von je 25 ml aufgefangen. Sie ersten beiden Fraktionen des Eluates werden vereinigt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhält man als Rückstand lndroeta-1,4·,9(11 )-trien-3-on-Ij7a, T6a-dj -2* -methyloxazolidin-£j·,4' -cj-2"-methyl-2H-te trahydro-1,3-οχβζ1η-5^Η-on, das aus Äthanol umkristallisiert wird. ^ Auebeute : 170 mg| F » 260-263° C. ^:

Analyse: berechnet für C₂₅H₅₁IiO₊I C 73,32| H 7,63$ N 3,4-2$ gefundent , 0 73,15$ H 7,58$ N 3,50.

Aus der vierten bis sechsten Fraktion des Eluates erhält man dae 21-Hydroxy-pregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion-[i7a, 16a-d]-2^l-methyloxazolidin$ Ausbeute 0,200 g$ F = 240-250° O.

Analyse ι berechnet für C₂₅H₂₉NOj: C 72,03$ H 7,62$ N3,65$ gefunden: C 71,85$ H 7,70$ N 3,80

Beispiel 4

9a-Fluor-11ß,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-D 7α, 16a-d]-2·,2·-dimethyloxazolidin

Zur Herstellung des Auegangsetoff es werden 100 mg 9a-Fluor-11fl,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-fi7a,16a-d]-oxazolin mit 4 ml Äthanol und 1,5 ml 10 £iger Chlorwaeeerstoffsäure 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Das lösungsmittel wird dann im Vakuum entfernt und der Rückstand mehrere Male in Äthanol aufgenommen, wobei jedesmal das Äthanol bie zur ' Trockne abgedampft wird. Schließlich wird der feste Rückstand Ib Äthanol gelöst, aus der Lösung durch Zugabe von Diäthylätiitr wieder ausgefällt und aus Äthanol umkrietal-Iieiert. Man erhält auf diese Weise ITa-Aaino-^a-fluor-IIS, ' 16a, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dioii-hydrochlorid -

' 009852/2246

BADORIGiNAt,

In Form von Kristallen, die bis zu einer Temperatur τοη 280° C nicht schmelsen. Auebeute ι 85 mg.

Analyse ι berechnet für C₂-JH₂₈FNOeHOlι

O 58,66ι H 6,80ι Cl 8,25| gefunden! C 57,81| H 6,86| Cl 8,30.

Eine Suspension von 2 g des erhaltenen 17a-Amino-9a-fluor-11ß,16a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3»20-dion-hydrochlorids in 11 ml Dimethylformamid und 24 ml 2,2-Dimethoxypro- | pan wird 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur wird von Feststoffen abfiltriert, mit Aktivkohle behandelt und erneut filtriert. Das FiItrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zunächst mit 5 ml Methanol gewaschen und dann aus 150 ml Isopropylalkohol umkristallisiert. Man erhält 0,97 g 9a-Fluor-11ß_t21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dlon-(j7a, 16a-eQ_>-2^t,2^l-dimethyloxazolidin| F « 290° G.

Analyse: berechnet für C₂₄H₅₂FNO₅! C 66,5Oj H 7,44| N 3,23$ gefunden: C 66,61 j H 7,70» N 3»24.

Beispiel 5

9a-Fluor-11ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on-Li7a,16a-d] -C^¹,4*-c3-2H-tetrahydro-1,3-

0,35 g 17a-Amino-9a-fluor-11 β,16a,21-trihydroxy-pregne-i,4-dien-3,20-dion-hydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 4, werden mit 3 ml 39 tigern wässrigem Formaldehyd 2 Tage bei Raumtemperatur umgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird äbfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,19 g 9a-Fluor-11ß-hydroxy-androeta-1_t4-dien-3-on-Cl7a, 16a-d] -oxazolidin-[?* ,4*-cj-2H-tetrahydro-1,3-oxazin-5*-onj F = 242-250° C.

0096(52/22

Analyse ι berechnet für O₂₅H₂₈PNO₅: C 66,21 H 6,76| N 3,36* gefunden« G 65,89| H 7,01 j N 3,58.

Beispiel 6

9OC-FlUOr-11 ß-hydroxy-androsta-1,4-dien-3-on- [Ί 7a, 16a-d] 2^t-methyloxazolidin-C3^l,4'-J-2^H-methyl-2H-tetrahydro-1,3-oxazin-5^H-on

Ig 17tt-Amino-9a-fluor-11 ß, 16a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dlon-hydrochlorid, hergestellt wie in Beispiel 4, wird in 5 ml H₂O von 0° C suspendiert und mit 5 ml Acetaldehyd versetzt. Danach läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen. Nach 90 Minuten langem Stehen werden die ausgefallenen Kristalle abfiltriert, bei 80° C im Vakuum getrocknet und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so 0,91 g der obigen Verbindung! F = 260-270° 0.

Analyses berechnet für C25^H32^I'^NO5^{: C 67}»⁵⁵i H 7,24| gefunden: C 67,16; Ή 7,50.

Beispiel 7

_k Pregn-4-en-3,20-dion-£i7a,16a-dJ-2^l-methyloxazolidin

Nach dem in Beispiel 1 angegebenen Verfahren stellt man aus Pregn-4-en-3,20-dion-£i7a,16a-d^-oxazolin (Ϊ « 174 his 176° C) 17a-Amino-16o-hydroxy-pregn-4-en-3,20-dion als Ausgangsstoff her1 F =285° C (unter Zersetzung). Diese Verbindung ergibt bei Behandlung mit Eesigsäureanhydrid Pregn-4-en-3_i20-dion-Xi7o,16a-di-2^I-methyloxaBolidin| F « 185 bis 187° C. . "

009852/2246

- bad

Beispiel 8

Pregn-4-en-3,20-dion-1~17a, 16a-dl -2·, 2 · -dimethyloxazolidin

Die Behandlung von 2 g na-Amino-ioa-hydroxy-pregn^-en-3,20-dion mit 20 ml Dirnethoxypropan und 10 ml Dimethylformamid nach dem Verfahren des Beispiels 4 ergibt die obige Verbindung! P = 230-232° C

Beispiel 9

Pregn-4~en^3|20-dion-£i7a»16a-d]-2^l-phenyl-2V-methyleiazolidin

Diese Verbindung wurde dadurch hergestellt, daß man 2 g einer Suspension von 17a-Amino-16a-hydro3Qrpregn-4-en-3»20-dion in 20 ml Benzol und 20 ml Acetophenon eine Stunde aum Rückfluß erhitzte. Das Benzol wurde durch-langsame Destillation bei gewöhnlichem Druck entfernt, worauf man die "Masse erneut eine Stunde auf 100° 0 erhitzte. Daa überschüssige Acetophenon wurde im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Diäthyläther aufgenommen, auf einem !filter gesammelt" und aus Aceton umkristallisierti 3? = 200-205⁰O*

Beispiel 10

Zur Herstellung des Ausgangeatoffes, 17a~Amino-9a-fluor-11 ß, 16a, 21 -trihydroxy-pregna-1,4-dlen-3 ,20-HaLiOn-^I -benzoat, wurde eine Mischung aus 15 g 1ie_f21-Dihydres5r-9a-fluorpregna 1,4-dien-3,2O-dion-[]l7a,16(i-4]-ozazolin, 50 ml Pyridin und 13 g Benzoesäureanhydrid 1,5 Stunden auf einem siedenden Wasserbad erhitzt, danach in 800ml Eiswasger und 50 ml konzentrierte HOl gegoasen und itit Ohlorofona extrahiert. Das erhaltene 21-Benzoat wurde aus Methanol umkristalHsert| P »276-278° Ct [a]|° « 171,3° (o = 1 in OHOl₃).

009852/2246

0,5 Stunden mit 15 ml wässriger 20 #iger HCl und 40 ml Methanol nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise erhitzt. Man erhielt das Hydrochlorid der oben als Ausgangsstoff genannten Verbindung vom Schmelzpunkt 260° 0 (unter Zersetzung), aus dem das freie Amin in üblicher Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Alkalihydroxid oder -earbonat und Abfiltrieren des Niederschlages gewonnen werden kann. Man kann auch mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel extrahieren und anschließend das !lösungsmittel abdampf enι Ρ » 190° 0 (unter Zersetzung).

a) 11ß,21-DihydrQxy-9a-fluorpregna-1_?4~dien-3»20-dion-ς17α, 16ct-dJ -oxazolidin

b) 9a-Pluor-11 ß-hydroxyandrosta-1,4-dien-3-on-[,17 a, 16a-dj oxazolidin-[j5',4' -c]-2ⁿ-methyl-2H-tetrahydro-1,3-oxazin

a) Sine Mischung aus 3 g des vorstehend hergestellten 17a-Amiho-9a-fluor-11ß,16a,21-trihydroxy-pregna-1,4-dien-5,20-dion-21-benzoate und 30 ml wässrigem 36 jiigem Formaldehyd läßt man über Nacht unter Rühren bei Raumtemperatur stehen. Mach dem Verdünnen mit Wasser werden 3 g 11ß,21-])ihydroxy-9a-f luor-pregna-1,4-dien-3»20-dion- fi 7a, 1 öa-d] -oxazölidinbenzoat gesammelt| J = 266° C (unter Zersetzung). Aus dem Btnzoat erhält man das 21-Hydroxysteroid durcb Hydrolyse

sh«
Stund«ι P s 226° C (unter Zersetzung).

mit methanolischem Natriumhydroxid bei O⁰ C innerhalb einer

b) Eine Mischung aus 11 g des vorstehenden Oxazolidine» 50 ml Wasser und 60 ml Acetaldehyd hält man 2 Stunden auf 0° C, fügt dann 100 ml Wasser zu und extrahiert mit Ithylacetat. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rücketand aus Methanol umkristallisiert. Das erhaltene 9ct-Pluor-11 ß-hydroxyandros ta-1,4-dien-3-on- [l 7c?»1 Äa-d]] -oxazelidin- £3' ,4^l-c]-2^lt-methyl-2H-tetrahydro- 1,3-oxaain hat einen Schmelapunkt von 248-249° 0.

009852/22A6

Beispiel 11

11ß,21-Dihydroxy-9a-fluorpregna-1,4-dien-3,20-d ion- £i 7a, 16a-dl -2 · -phenyloxazolidin

Geht man von der gleichen Verbindung wie in Beispiel 10 aus, verwendet Jedoch Benzaldehyd anstelle von Formaldehyd, so erhält man die obige Verbindung in Form ihres Benzoatsj F «s 163° C* Die freie 21-Hydroxyverbindung erhält man durch milde alkalische Hydrolyse.

Beispiel 12

a) 3 ß,21-Dihydroxy-9a-fluorpre gna-1,4-dien-3,20-dion- £i7a,16a-d3-2^l-methyloxazolidin ,

b) 9a-Fltxor-11ß-hydroxyandroeta-1,4-dien-3-on[/l7a,16a-cQ-2' -me thyloxazolidin- [3 *, 4 * -ej -2H-tetrahydro-1,3-oxazin

Die erste Verbindung wird aus der gleichen Ausgangeverbindung, wie sie für die Beispiele 10 und 11 verwendet wurde, hergestellt. Man nimmt jedoch Acetaldehyd als Carbonylreagenz. Das Benzoat hat einen Schmelzpunkt von 241-243° Cj der Schmelzpunkt der 21-OH-Verbindung beträgt 227-228° C.

Das 21-Acetat hat einen Schmelzpunkt von 247-249° 0. i

Die zweite "Verbindung erhält man aus der vorstehenden 21-Hydroxyverbindung mit 36 tigern Formaldehyd und Methanol bei Raumtemperaturι F " 285° C.

009852/2246

Claims

Patentansprüche

lyYerfahren eur Herstellung von Steroidoxazolidinen und Steroidoxazolidinoxazinen der allgemeinen Formeln

in denen B Wasserstoff, die Hydroxy- öder eine Acyloxygrupp· bedeutet und die Symbol· R Wasserstoff, niedere Alkylreste oder Arylreete sein können» d a d u r c h -· g e k en η c β i ohne t * däB man ein 16a-Hydroxy-17a-aminoeteroid der allgemeinen Formel

in der R Wasseretoff» die Hydroxygruppe oder eine Acyl-' oxygruppe ist, und eine Carbonyl verbindung der allgemeinen Formel ROOR₉ in der die Symbole R die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein funktionell«» Derivat der CarboaylTerbindtUBg bei einer femperatur swiecheaa 0° 0 und der Siedetemperatur der Oarbonylverbindung bsv« ihres Derivates umsetzt, und gegebenenfalls in einer erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel _r '

009852/2 246

in der R eine Acyloxygruppe ist, die Aoylgruppe durch Hydrolyse entfernt·

2. Steroidoxazolidine der allgemeinen Formel

CH₉R
(

co ~

R R

in denen die Symbole R Wasserstoff, niedere Alkylreste oder einen Phenylrest bedeuten, R Wasserstoffy die Hydroxygruppe oder der Acyloxyrest einer niedere» aliphatischen Carbonsä^ire ist, Z und 2* OHOH: o&er CO dar~ stellen, X Wasserstoff odtr ein Halogenatom ist und die unterbrochenen Linien gegtbenenfalle vorhandene Doppelbindungen darstellen. :

3. 9a-Pluor-11 ß, 21 -dihydroxyp3?®gna-l, 4-

»20«di©n-

4 · 9 a-

-11B, 21 -dily&r©i3rpr©fpi&-1 _s4-°ii®B-

000852/2246 BADORfOfNAl,

5. 9a-Fluor-11ß,21-dihydroxypregna-1 ,4-dien-3,20-dion-[j7a,16a-iJ-2»-inethyloxazolidin und sein 21-Benzoat sowie sein 21-Acetat.

6. Steroidoxazolidinazine der allgemeinen Formel

in der die Symbole R Wasserstoff, niedere Alkylreste oder einen Phenylrest bedeuten, Z und Z¹ CHOH oder 00 darstellen, X Wasserstoff oder ein Halogenatom ist und die unterbrochenen Linien gegebenenfalls vorhandene Doppelbindungen sind,

7. 9a-Pluor-11 ß-nydroxyandros ta-1,4-dien-3^on- [t 7a»16a-c3 * oxazolidin- j 3 * ,4 · -c j -2H-te trahydro-1,3-oxazin-5"-on.

2« -methyloxazolidin-15^r»4 * -o J -2»'-methyl-2H-'te traliydiiot-S¹¹-on. ^

009852/2 246

9. 9a-Pluor-1Tß-hydroxy-ändroBta-1_t4-dien-3-on-£i7a»16a-d] · 2»-methyloxazolidin~[3 V»4'-c]~2H-tetrahydro-1,3-oxaeln.

Gruppo Lepetit S.p.A. Mailand/ Italien

Rechtsanwalt

00a852/2246

BAD ORIGINAL