AT251774B - Verfahren zur Herstellung von neuen 6α9α-Difluor-16-methylpregnenen und -pregnadienen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   6 % 9 9 a-Difluor-16-methylpregnenen und-pregnadienen    
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 6a,   9 < x-Difluor-16-methylpregnene und   - pregnadiene, die in den Stellungen Nr. 3,11 und 17 des Steroidringsystems durch Sauerstoff substituiert sind. Die neuen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel 
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 in der Reine Hydroxy- oder Ketogruppe,   R'ein Wasserstoffatom   oder einen Acylrest bedeutet und zwischen den Stellungen Nr. 1 und 2 des Ringes eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung stehen kann. Diese neuen Steroide besitzen eine ungewöhnlich hohe entzündungshemmende Aktivität und haben nicht die unerwünschten Nebenwirkungen der bisher zur Verfügung stehenden, entzündungshemmenden Steroide. 



   Die erfindungsgemässe Synthese wird durch das folgende Formelschema dargestellt : 
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CHverbindung (III) übergeführt wird. Dieses Bromhydrin wird durch Behandlung mit Natriumacetat in das Oxyd   #4-6&alpha;-Fluor-9ss, 11ss-oxydo-16-methylpregnen-17&alpha;, 21-diol-3,20-dion-21-acylat   (IV)   überge-   führt. Schliesslich wird das Oxyd IV in der Kälte mit Fluorwasserstoff, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, zu   #4-6&alpha;,9&alpha;-Difluor-16-methylpregnen-11ss,17&alpha;,   21-triol-3,20-dion-21-acylat (V) umgesetzt. Die letztere Verbindung kann in bekannter Weise, z. B. mit einer Base, wie Natriummethylat oder heissem Kaliumcarbonat, zu dem entsprechenden freien Alkohol (VII) verseift werden. 



   Ebenso lässt sich das   llss-Hydroxysteroid   (V) gewünschtenfalls leicht mit Oxydationsmitteln, wie Chromtrioxyd oder N-Bromsuccinimid, zu   b. 4 -6a, 9a-Difluor-16-methylpregnen-17a,   21-diol-3,11, 20-   - trion-21-acylat (VI) oxydieren.    
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    4-Ba, 9a-Difluor-16-methylpregnen-11ss, 17a,b. 4-Ba, 9a-Difluor-16-methylpregnen-17a,   21-diol-3, 11, 20-trion-21-acylat (VI) lässt sich leicht durch Umsetzung mit Selendioxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, wie   tert. Amylalkohol   zwischen den Stel- 
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    A'pregnadien-17a,     21-diol-3,   11,   20-trion-21-acylat.   Das C-21-Acylat istvorzugsweise ein Ester einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie Essigsäure, Propionsäure oder tert. Butylessigsäure. 



   Die Ester werden durch Behandeln mit Natriummethylat in Methanol für eine kurze Zeitdauer,   d. h.   



    5 - 10   min, oder mit heissem Alkalicarbonat, in die entsprechenden freien Alkohole   übergeführt.   
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 amid gelöst. Die Lösung wird unter Rühren mit 2,45   cms   Methansulfonylchlorid versetzt und das so erhaltene Reaktionsgemisch 1 h auf 800 C gehalten. Dann wird das Gemisch gekühlt und unter Rühren mit Eiswasser versetzt. Beim Zusatz des Wassers fällt   #4,9(11) -6&alpha;-Fluor-16-methylpregnadien-17&alpha;,   21-diol- - 3, 20-dion-21-acetat aus. Die Verbindung wird abfiltriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet. b) 4g   A*'     (11)-6&alpha;-fluor-16-methylpregnadien-17&alpha;,21-diol-3,20-dion-21-acetat werden   zu 100 cm8 einer   zuigen   Perchlorsäurelösung in Aceton zugesetzt.

   Die Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit 3 g N-Bromsuccinimid versetzt. Das Reaktiousgemisch wird etwa 4h auf 0-10 C gehalten, worauf der Überschuss an Bromsuccinimid mit wässeriger Natriumbisulfitlösung zersetzt wird. Das Gemisch wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und dann mit kaltem Wasser versetzt. Hiebei fällt   #4-6&alpha;-Fluor-     - 9a-brom-16-methylpregnen-llss, 17a,   21-triol-3,20-dion-21-acetat aus. Das Gemisch wird gekühlt und der Steroidniederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe verwendet.

   An Stelle der Perchlorsäure kann man auch Peressigsäure verwenden. c) 6   g #4-6&alpha;-Fluor-9&alpha;-brom-16-methylpregnen-11ss, 17&alpha;-21-triol-3,   20-dion-21-acetat werden zu einer Lösung von 5 g Natriumacetat in 50 ems Methanol zugesetzt. Das Gemisch wird 4   h unter Rückfluss   erhitzt, dann auf 1/6 seines ursprünglichen Volumens eingeengt, gekühlt und unter Rühren mit kaltem 
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 tat aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit kaltem Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. d) 1 g dieses 9ss,   llss-Epoxyds   wird zu 6 ems Chloroform zugesetzt, und dieses Gemisch wird bei   - 300   C zu einem Gemisch von 10 ems einer Lösung von 2 Gew.-Teilen Fluorwasserstoff in 1 Gew.-Teil Tetrahydrofuran und 6   cms   Tetrahydrofuran zugegeben.

   Das Gemisch wird 8 h auf-300 C gehalten und dann in eiskalte Kaliumcarbonatlösung gegossen. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit wenig heissem Benzol dige- 
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 Natriummethylat in   einer Stickstoffatmosphäre   erwärmt. Hierauf wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und mit kaltem Wasser verdünnt. Beim Zusatz des Wassers fällt praktisch reines 6a, 9ce-Difluor- 
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 und das Gemisch wird langsam zu einem kalten Gemisch von 0, 5 g Chromtrioxyd und 10   cms   Pyridin zugesetzt. Man lässt das Ganze bei etwa   300C   10 h stehen und verdünnt dann mit 20 cms wässeriger Natriumsulfitlösung.

   Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Schwefelsäure angesäuert, und die Steroidprodukte werden mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rück- 

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 stand wird aus einem Gemisch von Aceton und Hexan umkristallisiert und liefert praktisch reines 6a,   9a-     - Difluor-16-methylcortisonacetat.    



   Durch Behandeln mit methanolischem Natriummethylat kann das 21-Acetat zu dem entsprechenden Alkohol   6a,     9a-Difluor-16-methylcortison   hydrolysiert werden. 



     Beispiel 3: 1g 6&alpha;, 9&alpha;-Difluor-16-methylhydrocbrtisonacetat   wird 16 h in einem Gemisch von 25   cms   tert. Amylalkohol und 2 g Selendioxyd unter Rückfluss erhitzt. Hierauf wird das feste Selen abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand wird in Äther gelöst und die Lösung durch eine Säule von aktiviertem Aluminiumoxyd gegossen. Durch Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform erhält man ein Eluat, welches praktisch reines   6ce,     9a- Difluor-     - 16-methylprednisolonacetat   enthält. Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels gewonnen. 



  Fp =   260 - 2640 C.   



   Dieses 21-Acetat wird mit methanolischem Natriummethylat gemäss Beispiel 1 in 6a,   9a-Difluor-     - 16-methylprednisolon übergefUhrt.    



   Beispiel 4 : Behandelt man   6&alpha;, 9&alpha;-Difluor-16-methylcortisonacetat gemässBeispiel 3, so erhält   man   6a, 9a-Difluor-16-methylprednisonacetat   und den entsprechenden freien Alkohol. 



   Das als Ausgangsstoff für das erfindungsgemässe Verfahren dienende   #4-6&alpha;-Fluor-16-methylpregnen-     -llss, 17a-21-triol-3,   20-dion-21-acylat wird folgendermassen hergestellt :   3a-Hydroxy-16-pregnen-ll,   20-dion-3-acetat wird mit Methylmagnesiumjodid in Gegenwart von Cuprochlorid zu   16- Methyl-3a-hydroxypregnan-11,   20-dion-3-acetat umgesetzt, welches seinerseits mit wässerig-methanolischer Salzsäure zu   16-Methyl-3&alpha;-hydroxypregnan-11,   20-dion umgesetzt wird. Die letztere Verbindung, die ein starkes Anästhetikum darstellt, wird mit Essigsäureanhydrid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator zu einem Enolacetatgemisch umgesetzt, welches 16-Methyl -   - 3a, 20-dihydroxy-17, 20-pregnen-11-on-3,   20-diacetat enthält.

   Dieses Gemisch wird, nachdem ihm durch chromatographische Reinigung an mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd nicht-umgesetztes Ausgangsmaterial entzogen worden ist, mit Perbenzoesäure in Reaktion gebracht und das so erhaltene 16-Me-   thyl-17a,   20-epoxy-3a,   20-dihydroxypregnan-ll-on-3,   20-diacetat mit methanolischem Kaliumbicarbo- 
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 mit Natriumjodid in Aceton zu   21-Jod-16-methyl-3&alpha;, 17&alpha;-dihydroxypregnan-11,20-dion   umgesetzt wird.

   Diese Verbindung wird nicht isoliert, sondern sofort durch Reaktion mit wasserfreiem Kaliumacetat in   16-Methyl-3a,   17a,   21-trihydroxypregnan-ll,   20-dion-21-acetat umgewandelt, welches mit Chromtri- 
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 welches dann mit Semicarbazid zu   16-Methyl-17a,   21-dihydroxy-4-pregnen-3, 11, 20-trion-3,20-bissemicarbazon-21-acetat umgesetzt wird. 



   Dieses 3,20-Bissemicarbazon wird mit Kaliumbicarbonat oder Kaliumhydroxyd in wässerigem Methanol in den C-21-Alkohol umgewandelt, der dann unter sauren Bedingungen zu   16-Methyl-17a,   21-dihydroxy-4-pregnen-3,11, 20-trion hydrolysiert wird. 
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 gnen-3,11-dion und dieses durch längeres Erhitzen in Benzollösung am Rückflusskühler mit Äthylenglykol in Gegenwart von   p-Toluolsulfonsäure   in 16-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-3-äthylendioxy-   -5-pregnen-11-on   übergeführt. 



   Die letztgenannte Verbindung wird durch Behandlung mit einer Persäure, wie Perbenzoesäure oder Peressigsäure, in das 5a,   6a - Epoxyd   übergeführt. Dieses Epoxyd wird dann mit Fluorwasserstoff zu 17-   -20,20-21-Bismethylendioxy-6ss-fluor-11-on-16-methyl-3-äthylendioxypregnan-5&alpha;-ol umgesetzt.   Diese Reaktion wird vorzugsweise in der Kälte in Tetrahydrofuran durchgeführt. 



   Dann werden durch Behandeln dieses Fluorhydrins mit einer Säure, wie p-Toluolsulfonsäure, gleich- 
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    :A4-3-Keto-6ss-fluorverbindung   entsteht. 



   Die nächste Verfahrensstufe ist die Inversion des 6-ständigen Fluorsubstituenten von der   ss-in   die a-Konfiguration und die Abspaltung des 17-20,20-21-Bismethylendioxyrestes durch Behandeln mit einer Mineralsäure unter Ausschluss von Wasser, wobei sich   , 4-17-20, 20-21-Bismethylendioxy-6a-fluor-     - 16-methylpregnen-3, 11-dion   bildet, welches dann durch Umsetzung mit   50% figer   Essigsäure oder   60% figer   Ameisensäure unter Abspaltung der 17-20,20-21-Bismethylendioxygruppe in   , 4-6a-Fluor-16-methyl-   

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   pregnen-17&alpha;,     21-diol-3,   11,20-trion übergeführt wird. 



   Diese Verbindung wird dann in an sich bekannter Weise in der 21-Stellung verestert.

Claims (1)

1. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird hier kein Patentschutz in Anspruch genommen.

   PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 6cx, 9cx-Difluor-16-methylpregnenen und-pregnadienen, die in 3-, 11-und 17-Stellung durch Sauerstoff substituiert sind, und deren 21-Estern mit niedrigen aliphatischen Carbonsäuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6α-Fluor-16-methyl-4-pregnen- - 118, 17a., 21-triol-3. 20-dion-21-nied. alkanoat durch Behandlung mit Methansulfonylchlorid in einer Base, wie Pyridin und/oder Dimethylformamid, in 6α-Fluor-16-methyl-4,9(11)-pregnadien-17α, 21- -diol-3, 20-dion-nied. alkanoat überführt, dieses mit N-Bromsuccinimid in Gegenwart von Perchlorsäure oder Peressigsäure in die entsprechende 9a-Brom-110-hydroxyverbindung umwandelt, diese mitNatriumacetat zu 6α

   -Fluor-9ss, 11ss-oxydo-16-methyl-4-pregnen-17&alpha;, 21-diol-3, 20-dion-21-alkanoat umsetzt, diese Verbindung in der Kälte mit Fluorwasserstoff, vorzugsweise in Tetrahydrofuran, zu 6a, 9a-Difluor- EMI5.1 16-methyl-4-pregnen-llss, 17a, 21-triol-3, 20-dion-21-alkanoat6&alpha;-Fluor-16-methyl-4-pregnen-11ss, 17&alpha;, 21-triol-3, 20-dion-21-nied. alkanoat ein 6 < x-Fluor-16a-me- thyl-4-pregnen-llss, 17a, 21-triol-3, 20-dion-21-nied. alkanoat verwendet.

   5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als 6&alpha;-Fluor-16-methyl-4-pregnen-11ss, 17&alpha;, 21-triol-3, 20-dion-21-nied. alkanoat ein 6 < x-Fluor-160-me- thyl-4-pregnen-l1B, 17ce, 21-triol-3,20-dion-21-nied. alkanoat verwendet.