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Verfahren zur Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-llß-hydroxy-(bzw.
-11-keto)-17a,21-dihydroxy-3,20-diketo-4-pregnen bzw. -1,4-pregnadien oder von 21
Estern derselben Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen
Steroidverbindungen der Pregnanreihe der allgemeinen Formel
in der R eine ß-ständige Hydroxygruppe oder eine Ketogruppe, R' ein Wasserstoffatom
oder einen Acylrest bedeutet und zwischen den Stellungen 1 und 2 des Ringes A eine
Einfachbindung oder eine Doppelbindung bestehen kann. Diese neuen Steroide besitzen
eine ungewöhnlich hohe entzündungshemmende Aktivität und haben nicht die unerwünschten
Nebenwirkungen der bisher zur Verfügung stehenden entzündungshemmenden Steroide.
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Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von 6a-Fluor-16a-methyl-l
lß-hydroxy-(bzw.-11-keto)-17a,21-dihydroxy-3,20-diketo-4-pregnen bzw. -1,4-pregnadien
oder von 21-Estern derselben ist dadurch gekennzeichnet, daß man a) in an sich bekannter
Weise dfi-17-20,20-21-Bismethylendioxy-16x-methyl-llß-hydroxy- oder -11-keto)-3-äthylendioxypregnen
mit einer Persäure, insbesondere Perbenzoesäure oder Peressigsäure, umsetzt, das
erhaltene entsprechende Sx,6x-Epoxyd mit Fluorwasserstoff, vorzugsweise in Tetrahydrofuran
in der Kälte, behandelt, das erhaltene 17-20,20-21-Bismethylendioxy-6ß-fluor-16x-methyl-llß-hydroxy-
(bzw. -11-keto)-3-äthylendioxypregnan-5x-ol mit einer Säure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure,
vorzugsweise in wäßrigem Aceton, behandelt, das erhaltene 44-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6ß-fluor-16x-methyl-llß-hydroxy-
(bzw. -11-keto)-pregnen-3-on entweder durch aufeinanderfolgende Hydrolyse mit wäßriger
Ameisensäure bzw. Essigsäure und Epimerisierung mit einer trockenen Mineralsäure,
insbesondere Chlorwasserstoff, oder durch Behandlung in umgekehrter Reihenfolge
in das entsprechende d'-6x-Fluor-16x-methyl-llß-hydroxy- (bzw. -11-keto)-pregnen-17x,21-diol-3,20-dion
überführt, die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in 21-Stellung acyliert, den
erhaltenen 21-Ester gegebenenfalls mit Selendioxyd dehydriert, das erhaltene 21-Acyloxy-1,4-pregnadien,
gegebenenfalls in 21-Stellung, verseift und den erhaltenen 21-Alkohol gegebenenfalls
reacyliert oder daß man b) in an sich bekannter Weise das gemäß a) erhaltene d 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6x-fluor-16cx-methylpregnen-3,11-dion
mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert und das erhaltene 3,llß-Diol anschließend mit
Mangandioxyd oxydiert unter Bildung des d4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6x-fluor-16x-methylpregnen-llß-ol-3-ons,
welches nach Verfahrensweise a) zu 6x-Fluor-16a-methylhydrocortison weiterbehandelt
wird, oder daß man c) das gemäß a) erhaltene 6oc-Fluor-16oc-methylprednisolonacetat
mit Natriumbichromat in an sich bekannter Weise unter Bildung des 6x-Fluor-16a-methylprednisonacetats
oxydiert.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird im wesentlichen durch das Formelschema
dargestellt, in dem R eine ß-Hydroxy- oder Ketogruppe bedeutet.
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Erfindungsgemäß wird ein db-17-20,20-21-Bismethylendioxy-16x-methyl-llß-hydroxy-
(oder -11-keto)-
3-äthylendioxypregnen (I) durch Behandlung mit
einer Persäure, wie Perbenzoesäure oder Peressigsäure, in das 5x,6x-Epoxyd (II)
übergeführt. Dieses Epoxyd wird dann mit Fluorwasserstoff zu 17-20,20-21-Bismethylendioxy-6ß-fluor-16x-methyl-llß-hydroxy-
(bzw. -11-keto)-3-äthylendioxypregnan-5x-ol (III) umgesetzt. Diese Reaktion wird
vorzugsweise in der Kälte in Tetrahydrofuran durchgeführt.
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In der nächsten Verfahrensstufe wird gleichzeitig die 3-ständige Äthylendioxygruppe
und Wasser in 4,5-Stellung abgespalten, wodurch die entsprechende d4-3-Keto-6ß-fluorverbindung
(IV) entsteht. Dies erfolgt durch Behandeln des Fluorhydrins (III) mit einer Säure,
wie p-Toluolsulfonsäure, vorzugsweise in wäßrigem Aceton.
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Die nächste Verfahrensstufe ist die Epimerisierung des 6ß-ständigen
Fluorsubstituenten in die 6x-Konfiguration und die Abspaltung des 17-20,20-21-Bismethylendioxyrestes.
Dies erfolgt durch Behandeln der Verbindung IV mit einer Mineralsäure unter Ausschluß
von Wasser, z. B. mit Chlorwasserstoff in Chloroform, wobei sich 44-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6x-fluor-16x-methyl-11ß-hydroxy-
(bzw. -11-ke= to)-pregnen-3-on (V) bildet, welches dann durch Umsetzung mit 50°/oiger
Essigsäure oder 60°/oiger Ameisensäure unter Abspaltung der 17-20,20-21-Bismethylendioxygruppe
in d4-6x-Fluor-16a-methyl-llß-hydroxy-bzw. -11-keto)-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion
(VI) übergeführt wird.
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Nach einer anderen Verfahrensweise wird d4-17-20, 20-21-Bismethylendioxy-6ß-fluor-16a-methyl-llß-hydroxy-
(bzw. -11-keto)-pregnen-3-on (IV) ohne Isolierung der Verbindung V durch aufeinanderfolgende
Behandlung zunächst mit 50o/oiger Essigsäure oder 60°/oiger Ameisensäure und dann
mit trockenem Chlorwasserstoff in Chloroform in 44-6a-Fluor-16x-methyl-11ß-hydroxy-
(bzw. -11-keto)-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion (VI) umgewandelt.
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Nach beiden Verfahrensweisen erhält man als Ergebnis der beiden Säurebehandlungen
eine Verbindung der Formel VI.
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Die erhaltene Verbindung der Formel VI kann nach an sich bekannten
Methoden zur Herstellung von Steroidestern in ein entsprechendes 21-Acylat (VII)
übergeführt werden. Vorzugsweise stellt man Ester des Steroidalkohols mit niederen
aliphatischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, tert: Butylessigsäure
oder Buttersäure, her. Dies erfolgt, indem man den Steroidalkohol (VI) in Gegenwart
von Pyridin mit dem Anhydrid oder einem Halogenid einer niederen aliphatischen Carbonsäure
umsetzt.
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Das auf diese Weise hergestellted4-6x-Fluor-16a-methyl-llß-hydroxy-
(bzw. -11-keto)-pregnen-17a,21-diol-3,20-dion und die 21-Ester einer solchen Verbindung
mit niederen aliphatischen Carbonsäuren besitzen starke entzündungshemmende Aktivität.
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Anschließend kann man gewünschtenfalls in an sich bekannter Weise
zwischen die Stellungen 1 und 2 des erhaltenen 21-Acylats eine Doppelbindung einführen.
die Dehydrierung des Ringes A einer Verbindung der Formel VII erfolgt durch Umsetzung
mit Selendioxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, wie tert.Amylalkohol. Auf diese
Weise erhält man das entsprechende d 1#4-6x-Fluor-16x-methyl-11ß-hydroxy- (oder
-11-keto)-pregnadien-17x,21-diol-3,20-dion-21-acylat (VIII). Das 21-Acylat ist vorzugsweise
ein Ester des Steroidalkohols mit einer niederen aliphatischen Carbonsäure, wie
Essigsäure, Propionsäure oder tert.-Butylessigsäure. Die erhaltenen Ester können
durch Verseifung, z. B. durch kurzzeitige, d. h. 5- bis 10minütige Behandlung mit
Natriummethylat in Methanol oder durch Erwärmen mit einem Alkalicarbonat in die
entsprechenden freien Alkohole (M übergeführt werden.
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Die so erhaltenen d 1#4-6x-Fluor-16x-methylpregnadiene besitzen ebenfalls
starke entzündungshemmende Aktivität.
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Es ist an sich bekannt, in das Molekül von Steroidverbindungen, die
keinen 16a-ständigen Methylsubstituenten besitzen, auf dem Wege über das 5,6-Epoxyd
in die 6-Stellung Fluor einzuführen, und zwar durch Umsetzung des Epoxyds mit der
Komplexverbindung aus Bortrifluorid und Äther. Es war jedoch zweifelhaft, ob die
mit einer 16x-ständigen Methylgruppe substituierten Pregnenverbindungen der Umaetzung
mit Fluorwasserstoff überhaupt zugänglich sein würden, da eine derartige Kernsubstitution
die substituierten Steroidverbindungen in unterschiedlicher Weise beeinflussen,
d. h. reaktionsunfähig oder reaktionsfähig machen kann. Beispiel l a) 16x-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-3-äthylendioxy-5ca,6a-oxidopregnan-11-on
12,4 g 16a-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-3-äthylendioxy-5-pregnen-11-on werden
zu 140 ccm 0,39molarer Perbenzoesäure in Benzol zugesetzt, wobei die Temperatur
durch Kühlen auf 20 bis 25°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 60 Stunden
bei 25°C stehengelassen, hierauf mit 15°/oiger Natriumbisulfitlösung und dann mit
gesättigter Natriumbicarbonatlösung versetzt, um die Säure zu entfernen. Die organische
Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft.
Beim Zusatz einer geringen Menge von Methanol beginnt die Abscheidung von Kristallen.
Die Kristalle werden abfiltriert und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus Methanol
erhält man 16oc-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy- 3 -äthylendioxy- 5a, 6a - oxidopregnan
-11-on; F. = 195 bis 202°C. b) 16x-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-6ß-fluor-3-äthylendioxypregnan-5a-ol-11-on
100 mg 16a-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-3-äthylendioxy-5a,6a-oxidopregnan-ll-on
werden in 2 ccm Chloroform gelöst und auf -60°C gekühlt. Die Lösung wird zu einem
Gemisch von 1 ccm Tetrahydrofuran und 1 ccm einer Lösung von 2 Gewichtsteilen Fluorwasserstoff
in 1 Gewichtsteil Tetrahydrofuran bei -50°C zugesetzt. Das Gemisch wird 4 bis 5
Stunden auf O' C gehalten, dann in wäßrige Kaliumbicarbonatlösung eingegossen
und mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung
erhält man 16a-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-6ß-fluor-3-äthylendioxypregnan-5a-o1-11-on
als festen Körper. F. = 200 bis 204°C. c) 44-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6ß-fluor-16a-methylpregnen-3,11-dion
Das gemäß Beispiel 1, b) erhaltene Steroid wird in 80°/oigem wäßrigem-Aceton, welches
p-Toluolsulfonsäure enthält, gelöst. Man läßt das Reaktionsgemisch 4 Stunden stehen
und engt es dann im Vakuum ein, um das Aceton abzutreiben. Der Rückstand wird mit
Wasser
verdünnt. Es scheidet sich festes kristallines d 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6ß-fluor-16x-methylpregnen-3,11-dion
ab, welches abfiltriert wird.
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d) d 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6x-fluor-16x-methylpregnen-3,11-dion
Eine Lösung von 80 mg d 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6ß-fluor-16x-methylpregnen-3,11-dion
in Chloroform wird in einem Eis-Salz-Bad gekühlt. Die Chloroformlösung wird 25 Minuten
mit Chlorwasserstoff gesättigt und dann mit kaltem Wasser gewaschen, um die überschüssige
Säure zu entfernen. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht und Einengen erhält
man d 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6x-fluor-16x-methylpregnen-3,11-dion als festen
kristallinen Körper. e) 6x-Fluor-16x-methylcortison 100 mg des gemäß Beispiel 1,
d) erhaltenen Produktes werden 10 Minuten mit 60o/oiger wäßriger Ameisensäure erhitzt.
Nach dem Eindampfen auf ein kleines Volumen und Zusatz von Wasser scheidet sich
kristallines 44-6x-Fluor-16x-methylpregnen-17x, 21-diol-3,11,20-trion (6x-Fluor-16x-methylcortison)
ab, welches abfiltriert wird. F. = etwa 226°C; [a]D -h140° (in Dioxan); Aa" = 234
m#t; loge =4,16. f) 6x-Fluor-16x-methylcortisonacetat 50 mg 6x-Fluor-16x-methyleortison
werden 1 Stunde in 1/a ccm Pyridin und 1/Z ccm Essigsäureanhydrid auf 60°C erhitzt.
Nach Zusatz von Wasser kristallisiert 6x-Fluor-16x-methylcortisonacetat aus und
wird abfiltriert. F. =225 bis 227°C.
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In entsprechender Weise werden auch die 21-Propionsäureester und die
21-tert.-Butylessigsäureester durch Umsetzung mit den Anhydriden der entsprechenden
niederen aliphatischen Carbonsäuren hergestellt.
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Beispiel 2 6x-Fluor-16x-methylhydrocortison 1 g des nach Beispiel
1, d) erhaltenen d4-17-20,20-21- Bismethylendioxy - 6x - fluor -16x - methylpregnen-3,11-dions,
gelöst in 100 ccm trockenem Äther, wird mit 1 g Lithiumaluminiumhydrid versetzt,
bis die Bildung von 4 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6x-fluor-16a-methylpregnen-3,llß-diol
vollständig ist, was sich am Verschwinden des Absorptionsmaximums im Ultraviolett
bemerkbar macht. Dann wird das ätherische Gemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand
wird mit Wasser digeriert und das feste 3,11ß-Diol abfiltriert.
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Dieses 3,llß-Diol wird 24 Stunden in einer Suspension von Mangandioxyd
in einem Gemisch von Aceton und Benzol unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch
wird im Vakuum eingeengt und das d 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6x-fluor-16x-methylpregnen-llß-ol-3-on
durch Chromatographie an Aluminiumoxyd gereinigt. Es wird dann nach Beispiel 3,
b) in 6x-Fluor-16x-methylhydrocortison übergeführt. F. = 218 bis 220°C.
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Beispie13 a) 17-20,20-21-Bismethylendioxy-5x,6x-oxido-16x-methyl-3-äthylendioxypregnan-11ß-ol
100 ccm 0,4molare Perbenzoesäure in Benzol werden mit 10 g 46-17-20,20-21-Bismethylendioxy-16x-methyl-3-äthylendioxypregnen-llß-ol,
das aus d6-17-20,20-21- Bismethylendioxy -16x - methyl - 3 - äthylendioxypregnen-11-on
durch Reduktion mit Natriumborhydrid hergestellt worden ist, versetzt. Sobald ein
Moläquivalent Perbenzoesäure umgesetzt ist (was man durch Titration mit eingestellter
Thiosulfatlösung nach Zusatz von Natriumjodid feststellt), wird das Reaktionsgemisch
mit 5o/oiger Natriumbisulfitlösung geschüttelt, um die überschüssige Perbenzoesäure
zu entfernen. Nach weiterer Extraktion der Benzolschicht mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung
wird das Reaktionsprodukt (ein Gemisch des 5x,6x-Epoxyds und des 5ß,6ß-Epoxyds)
durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne gewonnen. Durch chromatographische Reinigung
an Aluminiumoxyd und Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform erhält
man 17-20,20-21-Bismethylendioxy-5x,6x-oxido-16x-methyl-3-äthylendioxypregnan-llß-ol
in reinem Zustand. b) 6x-Fluor-16x-methylhydrocortison 1 g des nach Beispiel 3,
a) erhaltenen 17-20,20-21-Bismethylendioxy- 5x,6x - oxido -16x - methyl - 3 - äthylendioxypregnan-llß-ols
wird nach Beispiel 1, b) mit Fluorwasserstoff in Tetrahydrofuran zu 17-20,20-21-Bismethylendioxy
- 6ß - fluor -16x - methyl - 3 - äthylendioxypregnan-5x,11ß-diol umgesetzt. Das
letztere wird dann gemäß Beispiel 1, c) mit Hilfe von p-Toluolsulfonsäure in wäßrigem
Aceton in d 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6ß-fluor-16x-methylpregnen-llß-ol-3-on
übergeführt, und diese Verbindung wird nach Beispiel 1, d) mit Chlorwasserstoff
in Chloroform behandelt. So erhält man d 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6x-fluor-16x-methylpregnen-llß-ol-3-on.
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Das d 4-17- 20,20 - 21- Bismethylendioxy- 6x - fluor-16x-methylpregnen-llß-ol-3-on
wird etwa 1 Stunde bei 40 bis 45°C mit 60o/oiger wäßriger Ameisensäure digeriert.
Das Gemisch wird gekühlt und langsam mit Wasser versetzt. Beim Zusatz des Wassers
fällt j4- 6x -Fluor- 16x - methylpregnen -11ß,17x,21- triol-3,20-dion (6x-Fluor-16oc-methylhydrocortison)
aus der Lösung aus. F. = 218 bis 220°C.
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Nach einer anderen Ausführungsform werden 100 mg d4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6x-fluor-16x-methylpregnen-llß-ol-3-on
4 Stunden mit 40o/oiger wäßriger Essigsäure erhitzt. Beim Eindampfen des Reaktionsgemisches
im Vakuum und Zusatz von Wasser zum Rückstand fällt praktisch reines d4-6x-Fluor-16x
- methylpregnen -11ß, 17a, 21- triol - 3,20 - dion (6x-Fluor-16x-methylhydrocortison)
aus. Das Produkt wird abfiltriert und getrocknet. F. = 218 bis 220°C. Beispiel 4
6x-Fluor-16x-methylcortisonacetat 100 mg d 4-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6,8-fluor-16x-methylpregnen-3,11-dion,
erhalten gemäß Beispiel 1, c), werden in etwa 10 ccm 50o/oiger Essigsäure gelöst,
und die Lösung wird 3 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird das Lösungsmittel
durch Einengen im Vakuum abgetrieben und der Rückstand zweimal mit je 5 ccm Chlorofrom
extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockenmittel wird abfiltriert und die Chloroformlösung
25 Minuten mit Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wird sie durch Waschen mit kaltem
Wasser vom Säureüberschuß befreit. Die Lösung wird über
Magnesiumsulfat
getrocknet, filtriert und fast bis zur Trockne eingedampft. Beim Kühlen dieses Konzentrates
fällt d4-6x-Fluor-16x-methylpregnen-17x, 21-diol-3,11,20-trion (6x-Fluor-16x-methylcortison)
aus. Die Verbindung wird abfiltriert und kann durch Umkristallisieren weitergereinigt
(F. = etwa 226°C) oder unmittelbar in das 21-Acetat übergeführt werden. F. = 225
bis 227'C.
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Setzt man bei der obigen Verfahrensweise 44-17-20,20-21-Bismethylendioxy-6ß-fluor-16x-methylpregnen-llp-ol-3-on
als Ausgangsstoff ein, so erhält man 6x-Fluor-16x-methylhydrocortison. F. = 218
bis 220'C. Beispiel 5 a) 100 mg 6x-Fluor-16x-methylhydrocortison, hergestellt nach
Beispiel 3, werden 1 Stunde mit 2 ccm Pyridin und 2 ccm Essigsäureanhydrid auf 60'C
erwärmt. Hierauf wird das Acetylierungsgemisch gekühlt und langsam mit Wasser versetzt.
Aus der Lösung kristallisiert praktisch reines 6x-Fluor-16x-methylhydrocortisonaeetat
aus, Nach dem Kühlen des Gemisches wird das Produkt abfiltriert. F. .. r 242 bis
245'C.
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b) 6cx-Fluor-16x-methylhydrocortison-tert.-butylaeeta.t wird hergestellt,
indem man den freien Steroidalkohol bei 5 bis 20'C mit tert: Butylacetylchlorid
in Pyridin behandelt. Der tert: Butylessigsäureester des Steroides fällt aus, wenn
man das Reaktiongemisch langsam zu kaltem Wasser zusetzt. Der Ester kann dann abfiltriert
werden. Beispiel 6 6x-Fluor-16x-methylprednisolon a) 1 g 6x-Fluor-16x-methylhydrocortisonacetat,
hergestellt nach Beispiel 5, a), wird 16 Stunden in einem Gemisch von 25 ccm tert;
Amylalkohol und 2 g Selendioxyd unter Rückfluß erhitzt. Hierauf wird das feste Selen
abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand
wird in Äther gelöst und die Lösung durch eine. Säule von aktiviertem Aluminiumoxyd
gegossen. Durch Eluieren mit einem Gemisch von Benzol und Chloroform erhält man
ein Eluat, welches praktisch reines 6x-Fluor-16x-methylprednisolonacetat enthält.
Das Produkt wird durch Entfernen des Lösungsmittels gewonnen. F. --173 bis 176'C.
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b) 500 mg 6x-Fluor-16x-methylprednisolonacetat werden 7 Minuten in
5 ccm methanolischem Natriummethylat in einer Stickstoffatmosphäre erwärmt. Hierauf
wird das Gemisch mit Essigsäure neutralisiert und mit kaltem Wasser verdünnt. Beim
Zusatz des Wassers fällt praktisch reines 6x-Fluor-16x-methylprednisolon aus, welches
abfiltriert wird. F. = etwa 238'C; [x113 -1-62' (in Dioxan); Amax = 242 m#t; log
E = 4,20. Beispiel 7 6x-Fluor-16x-methylprednison a) 500 mg 6x-Fluor-16_x-methylcortisonacetat,
hergestellt nach Beispiel 1, werden in einem Gemisch von 12 ccm tert -Amylalkohol
und 1 g Selendioxyd gemäß Beispiel 6, a) unter Rückfluß erhitzt, wobei 6x-Fluor-16x-methylprednison.21-acetaterhalten
wird. [--']D -i-135' (in Dioxan); dm"" = 236 mu.; log s = 4,14.
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Nach einer anderen Verfahrensweise kann diese Verbindung auch aus
der entsprechenden 11ß-Hydroxyverbindung folgendermaßen dargestellt werden: 300
mg des nach Beispiel 6, a) erhaltenen 6x-Fluor-16x-methylprednisolonacetats werden
8 Stunden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 600 mg Natriumbichromat-dihydrat
in 10 ccm Essigsäure behandelt. Dann setzt man langsam kaltes Wasser zu dem Reaktionsgemischzu,
worauf praktisch reines 6x-Fluor-16x-methylprednisonacetat auskristallisiert. Es
wird durch Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen gewonnen.
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b) Gemäß Beispiel 6, b), wird das 21-Acetat in 6x-Fluor-16x-methylprednisonübergeführt.
[x]D+95' (in Dioxan); Am"" = 233 m#t; log s = 4,19. Beispiel 8 Die 21-Ester von
6x-Fluor-16x-methylhydrocortison und von 6x-Fluor-16x-methylprednisolon mit tert.-Butylessigsäure
werden aus den entsprechenden freien Alkoholen, erhalten nach den Beispielen 3 bzw.
6, hergestellt, indem man eine Lösung von 3 g tert.-Butylacetylchlorid in 18 ccm
Dimethylformamid langsam zu einem kalten Gemisch von 7 g Steroid in 25 ccm Pyridin
und 25 ccm Dimethylformamid zusetzt, Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden auf 0
bis 5'C gehalten und dann mit etwa 100 ccm Eiswasser verdünnt. Nach kurzer Zeit
kristallisiert der 21-tert.-Butylessigsäureester des entsprechenden Steroids aus
der Lösung aus. Er wird abfiltriert, mit kaltem Äthanol gewaschen und an der Luft
getrocknet.
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Das als Ausgangsstoff für das erfindungsgemäße Verfahren dienende
4s 17 20,20-21-Bismethylendioxy-16x-methyl-11-keto-3-äthylendioxypregnen wird folgendermaßen
hergestellt: 10 g 16x-Methyl-4-pregnen-17x,21-diol-3,11,20-trion werden in 400 ccm
Chloroform gelöst. Diese Lösung wird mit einem Gemisch von 100 ccm konzentrierter
wäßriger Salzsäure und 100 ccm 37o/oiger wäßriger Formaldehydlösung versetzt. Das
Ganze wird etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Chloroformschicht wird
abgetrennt, zunächst mit Natriumbicarbonatlösung neutral gewaschen, dann mit Wasser
gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Der rohe Rückstand liefert beim Umkristallisieren aus einem Gemisch
von Methylenchlorid und Methanol 17 - 20,20 -21-Bismethylendioxy-16x -methyl-4-pregnen-3,11-dion.
F. = 233 bis 238'C.
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17,5 g 16x-Methyl-17-20,20-21-bismethylendioxy-4-pregnen-3,11-dion
werden in 890 ccm Benzol, 45 ccm Äthylenglykol und 1,78 g p-Toluolsulfonsäure gelöst,
und das Gemisch wird 171/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Hierbei bedient man sich
eines Wasserabscheiders zur Entfernung des abdestillierenden Wassers. Dann wird
das Reaktionsgemisch auf 20'C gekühlt, zweimal mit je 200 ccm Wasser, 200 ccm gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und nochmals mit 200 ccm Wasser gewaschen. Die organische
Schicht wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne eingeengt.
Nach dem Verrühren mit Äther liefert der Rückstand 12,4 g 16x - Methyl -17 - 20,20
- 21- bismethylendioxy-3-äthylendioxy-5-pregnen-11-on; F. = 211 bis 216'C. Durch
Umkristallisieren aus Acetonitril steigt der Schmelzpunkt auf 210 bis 220'C.
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Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Ausgangsstoffe
wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.