DE2625306C2 - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten

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Description

(I)
worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R2 den Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest bedeutet, durch Umsetzung von Nitratestern der allgemeinen Teilformel II
(H)
Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Nitratester der allgemeinen Teilformel II können aus den entsprechenden 17/J-Hydroxy-17a-äthinyl-steroiden durch Reaktion mit Acetylnitrat hergestellt werden (DE-AS 16 43 034; Tetrahedron 25 [1969] 761).
Das Ausgangsmaterial kann in üblicher Weise substituiert sein. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: verätherte und veresterte Hydroxygruppen in 1-, 3-, 6-, oder 11-Stellung, Ketogruppen in der 3- oder 11-SteIIung, Fluoratome in der 6- oder 9-Position; Methylgruppen in der 1-, 2-, 4- oder 6-Stellung oder Methylengruppen in der loc^«-, 5/UO0- oder 6α,7α- und 6,70-Stellung. Ferner können Ausgangsprodukte der
ij Teilformel II einen aromatischen Α-Ring oder aber Doppelbindungen beispielsweise in der 1-, 3-, 4-, 5(6)-, 5(10)-, 6- oder 9(11)-Stellung besitzen.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Methode zum Aufbau von Pregnan-Seitenketten bei Steroiden.
Derartige Methoden sind an sich bekannt (J. Amer. Chem. Soa 89 [1967] 5505 sowie J. Org. Chem. 33 [1968] 3294). Für eine technische Herstellung von Pregnan-Derivaten sind diese Methoden aber nicht brauchbar, teils, weil zum Aufbau der Pregnan-Seitenkette zu viele Reaktionsschritte benötigt werden, teils deshalb, weil einzelne Reaktionsschritte für ein technisches Verfahren zu aufwendig sind.
Es ist auch bereits ein Verfahren zur Herstellung von 17«-Acyloxy- bzw. 17«-Alkoxy-20-keto-pregnan-Deri-
vaten aus 17<x-Äthinylgonan-17/?-s;ulfitestern unter Verwendung von Quecksilbersalzen aus den DE-OS 20 23 122,21 40 291 und 22 30 286 bekannt.
Es hat sich jedoch gezeigt, daß dieses Verfahren zwar im Labormaßstab gut anwendbar ist, im technischen Maßstab jedoch im Hinblick auf die Ausbeuten zu wünschen übrig läßt.
So werden beispielsweise, ausgehend vom Nitratester des 17«-Äthinyl-4-androsten-3-ons, 75-80% des gewünschten 17-Formyloxy-4-pregnen-3,20-dions erhalten. Geht man jedoch vom entsprechenden Sulfitester aus, so werden nur 55—60% von dem gewünschten Endprodukt erhalten. (Die vorgeschalteten Veresterungsstufen liefern bei beiden Verfahren vergleichbare Ausbeuten.)
Da das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise im Rahmen der Steroid-Totalsynthese angewendet wird, sind bevorzugte Ausgangssubstanzen für dieses Verfahren solche Nitratester der allgemeinen Teilformel II, die sich ihrerseits durch Totalsynthese herstellen lassen. Dies sind insbesondere die Nitratester der allgemeinen Formel III
ONO2
worin Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzt, in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Quecksilbersalzes einer niederen Carbonsäure mit Ameisenoder Essigsäure in einem dipoiaren aprotischen oder basischen Lösungsmittel oder mit Methanol oder Äthanol in einem protischen, insbesondere mit Wasser mischbaren, Lösungsmittel in Gegenwart einer Mineralsäure.
C=CH
(III)
worin Ri eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe von Ci:^C2 sowie Ce ^^ C7 CC-Einfach- oder CC-Doppelbindungen darstellen.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 170-Nitratesier der allgemeinen Teilformel Il in Gegenwart einer katalytischen Menge
eines Quecksilbersalzes mit einem Reagenz der allgemeinen Formel R2OH, worin R2 den Formyl-, Acetyl-, Methyl- oder Äthylrest darstellt, in einem geeigneten Lösungsmittel umgesetzt
Falls R2 den Formyl- oder den Acetylrest darstellt, werden hierzu dipolare aprotische oder basische Lösungsmittel verwendet
Als dipolare aprotische Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Als basische Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Pyridin, Toluidin, N-Methylpyrro!idon und Triethylamin.
Falls R2 den Methyl- oder den Äthylrest darstellt, werden protische Lösungsmittel verwendet, insbesondere solche, die sich mit Wasser mischen, in Gegenwart einer Mineralsäure.
Als geeignete Lösungsmittel seien beispielsweise genannt Tetrahydrofuran, Dioxan und Aceton. Als Mineralsäuren kommen insbesondere in Frage Schwefelsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure.
Als Quecksilbersalze können alle gut dissoziierenden Quecksilber^)- und Quecksilber^ I)-Salze verwendet werden, wie z. B. Quecksilber(I)- und Quecksilber(ll)-acetat, Quecksilber(I)- und Quecksilber(II)-nitrat, Quecksilbersulfat Quecksilber^)- und Quecksilber^ I I)-trifluoracetat oder Quecksilberformiat
Das: Quecksilbersalz braucht nur in geringer Menge zugegeben zu werden, wobei jedoch größere Mengen den Verlauf der erfindungsgemäßen Reaktion nicht beeinflussen.
Selbstverständlich kann man dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich inerte Lösungsmittel als Verdünnungsmittel zusetzen. Geeignet sind beispielsweise polare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan oder Tetrahydrofuran.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird zweckmäßigerweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktion läßt sich aber auch ohne weiteres bei tieferer oder erhöhter Temperatur in einem Bereich von —10 bis 80° C durchführen.
Der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens war deswegen nicht zu erwarten, weil nicht vorauszusehen war, daß die in Rede stehenden Nitratester bei der erfindungsgemäßen Reaktion in hohen Ausbeuten das gewünschte 20-Keto-17«-formiat liefern wurden. Bei der bekannten Sulfitesterreaktion entsteht nämlich in erheblichem Maße auch das unerwünschte 20-Keto-l 7ßformiat
Da man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens aus 17-Oxoandrostanen und -östranen mittels einer technisch leicht durchführbaren Synthese Pregnan-Derivate herstellen kann, ist dieses Verfahren insbesondere ein wertvoller Beitrag zur Totalsynthese von F'regnan-Verbindungen, beispielsweise von gestagen wirksamen 17«-Hydroxy-progesteron-Derivaten, wie 17«-Hydroxyprogesteron-capronat oder 6-Chlor-1 7«-acetoxy-4,6-pregna'iien-3,20-dion, oder von antiphlogistisch wirksamen Corticoiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason.
Beispiel 1
150 g 17a-Äthinyl-17^-nitrooxy-4-östren-3-on in 1,751 konzentrierter Ameisensäure werden unter Eiskühlung und Rühren mit 250 ml Hexumethylphosphorsäuretriamid versetzt. Nach Zusatz von 17,5 g QuecksiIber(II)-acetat läßt man das Gemisch unter Temperaturkontrolle bei Raumtemperatur rühren. Tritt nach V2-I Stunde eine stärkere Erwärmung der Lösung auf, wird vorübergehend mit Wasser gekühlt Nach 5 Stunden rührt man die Lösung in Eis/Wasser ein. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt mit Wasser gewaschen, in Essigester aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 11 — 15% Aceton/Hexan werden 124,8 g ^-Formyloxy-liJ-nor-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 204 - 206° C (Zersetzung),
[«] ? = +35° (Chloroform).
Beispiel 2
30,0 g 17«-Äthinyl-17/?-nitrooxy-4-östren-3-on in 350 ml konzentrierter Ameisensäure werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, mii 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 33 g QuecksilberflJ-acetat versetzt Nach 12 Stunden gibt man die Lösung in Eis/Wasser und arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, auf. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 11 -13% Aceton/Hexan werden 21,5 g 17-Formyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 202 - 204° C (Zersetzung),
[λ] ff = +32,7° (Chloroform).
Beispiel 3
3,0 g 17«-Äthinyl-17ß-nitrooxy-4-östren-3-on werden in 15 ml Triäthylamin gelöst und unter Eiskühlung mit 30 ml konzentrierter Ameisensäure versetzt. Man gibt 600 mg QuecksiIber(II)-trifluoracetat zu und läßt das Gemisch bei Raumtemperatur rühren. Nach 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert. Die Lösung wird getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Reinigung des Rohproduktes mit Aktivkohle in Aceton werden 2,3 g ^-Formyloxy-liJ-noM-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 201 -2030C(Zersetzung),
[λ] ff = +34° (Chloroform).
Beispiel 4
200 g 17«-Äthinyl-17j3-nitrooxy-4-androsten-3-on in 2,3 1 konzentrierter Ameisensäure werden unter Eiskühlung und Rühren mit 330 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid versetzt. Nach Zugabe von 23,0 g Quecksilber(II)-acetat läßt man das Gemisch unter Temperaturkontrolle, wie im Beispiel 1 beschrieben, reagieren. Nach 8 Stunden gibt man das Reaktionsgemisch in Eis/Wasser und arbeitet wie im Beispiel 1 auf. Nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit 10-14% Aceton/Hexan werden 152 g 17-Formyloxy-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 220-2200C (Zersetzung),
[oc]i = +87,1° (Chloroform).
Beispiel 5
Zu einer Suspension von 20 g 17a-Äthinyl-17/?-hydroxy-ie-methyM-östren-S-on in 150 ml Acetanhydrid werden bei -2O0C langsam 15 ml konzentrierte Salpetersäure eingetropft. Nach Zugabe der Salpetersäure läßt man das Gemisch weitere 30 min rühren, gießt die Lösung in methanolhaltiges Eis/Wasser, saugt (15 das ausgefallene Produkt ab und löst in Essigester. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 16-20% Ace-
ton/Hexan werden 17,6 g 17a-Äthinyl-l 8-methyl-17/?-nitrooxy-4-östren-3-on als öl erhalten.
3,0 g 17«-Äthinyl-18-methyl-170-nitrooxy-4-östren-3-on werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 30 ml Ameisensäure mit 400 mg Quecksilber(ni-acetat umgesetzt Nach 5 Stunden wird die Lösung mit Essigester verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen und getrocknet Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit 14 — 18% Aceton/Hexan chromatographiert Es werden 1,8 g
17-Formyloxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion
erhalten.
Schmelzpunkt 194 -195° C (Zersetzung),
[a] 1S= +31,8° (Chloroform).
Beispiel 6
1,0 g 17<x-Äthinyl-17/3-nitrooxy-4-androsten-3-on in 5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden unter Eiskühlung mit 10 ml Eisessig versetzt Nach Zugabe von 400 mg QuecksilberillJ-acetat wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 8 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Essigester verdünnt und wie im Beispiel 3 aufgearbeitet Nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit 9—12% Aceton/Hexan werden 460 mg 17Acetoxy-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 243 - 245° C,
[«]? = +71° (Chloroform).
Beispiel 7
Eine Suspension von 600 mg gelbem Quecksilberoxid in 10 ml Wasser und 0,4 ml konzentrierter Schwefelsäure wird 20 min auf 6O0C erwärmt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man unter Rühren eine Lösung von 2,5 g 17«-Äthinyl-17j?-nitrooxy-4-androsten-3-on in 90 ml Tetrahydrofuran und 35 ml Methanol zu. Nach 5 Stunden wird die Lösung filtriert. Das Filtrat wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit 4 — 6% Aceton/Hexan werden 1,4 g 17-Methoxy-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 196-197° C,
[λ] f = +158,6° (Chloroform).
Beispiel 8
Analog Beispiel 7 wird eine Suspension von 300 mg gelbem Quecksilberoxid in 5 ml Wasser und 0,2 ml konzentrierter Schwefelsäure mit einer Lösung von 1,0 g 17«-Äthinyl-170-nitrooxy-4-östren-3-on in 15 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Methanol versetzt. Nach 4 Stunden arbeitet man auf. Nach Chromatographieren an Kieselgel mit 9 —11% Aceton/Hexan weiden 470 mg 17-Methoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 151 -152° C,
[α] ΐ = +106° (Chloroform).
Beispiel 9
Zu einer Suspension von 10,0 g 17«-Äthinyl-17j3-hy- c0 droxy-1,4-androstadien-3-on in 80 ml Acetanhydrid werden bei —20" C 8 ml konzentrierte Salpetersäure langsam getropft Nach 30 min gibt man die Lösung in methanolhaltiges Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt saugt man ab und arbeitet, wie oben beschrieben, auf. Es werden 7,6 g rohes 17a-Äthinyl-17/?-nitrooxy-l,4-androstadien-3-on als öl erhalten.
73 g 17«-Äthinyl-17j3-nitrooxy-l,4-androstadien-3-on werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in 70 ml Ameisensäure und 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid mit 800 mg Quecksilber(II)-acetat umgesetzt Nach 4 Stunden gibt man die Lösung in Eis/Wasser und arbeitet das ausgefallene Produkt auf. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 13-15% Aceton/Hexan werden 5,5 g 17-Formyloxy-l,4-pregnadien-3,20-dion isoliert
Schmelzpunkt 201 -2050C.
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 5,0 g 17<x-Äthinyl-17/?-hydroxy-l,4,6-androstatrien-3-on in 45 ml Acetanhydrid werden, wie oben beschrieben, bei — 200C 3,8 ml konzentrierte Salpetersäure langsam getropft. Nach 15 Minuten gibt man die Lösung in methanolhaltiges Eis/Wasser und arbeitet das ausgefallene Produkt auf. Es werden 3,7 g rohes 17«-Äthinyl-17j3-nitrooxy-l,4,6-androstatrien-3-on isoliert.
3,6 g njc-Äthinyl-^jJ-nitrooxy-lAe-androstatrien-3-on werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, in einem Gemisch aus 40 ml Ameisensäure und 8 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid mit 420 mg Quecksilber(II)-acetat umgesetzt. Nach 3 Stunden gibt man die Lösung in Eis/Wasser und arbeitet das ausgefallene Produkt auf. Nach Chromatographieren des Rohprodukts an Kieselgel mit 15—18% Aceton/Hexan werden 2,3 g 17-Formyloxy-l,4,6-pregnatrien-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 247 - 248° C,
[α] 5 = -20,9° (Chloroform).
Beispiel 11
5,0 g 17«-Äthinyl-17j9-hydroxy-4,6-androstadien-3-on werden mit konzentrierter Salpetersäure in Acetanhydrid umgesetzt. Es werden 3,4 g rohes 17«-Äthinyl-17/)-nitrooxy-4,6-androstadien-3-on als öliges Produkt erhalten.
3,3 g 17oc-Äthinyl-17j3-nitrooxy-4,6-androstadien-3-on werden analog Beispiel 10 in einem Gemisch aus konzentrierter Ameisensäure und Haxamethylphosphorsäuretriamid mit Quecksilber(II)-acetat umgesetzt. Nach 4,5 Stunden gibt man die Lösung in Eis/Wasser. Das nach Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel mit 14-18% Aceton/Hexan chromatographiert. Es werden 2,1 g 17-Formyloxy-4,6-pregnadien-3,20-dion erhalten.
Schmelzpunkt 227 - 229° C,
[«]? = +200C.

Claims (1)

  1. 26
    25 306
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teiiformel I
    (D
    worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R2 den Methyl-, Äthyl-, Formyl- oder Acetylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitratester der allgemeinen Teilformel II
    ONO2
    (H)
    worin Ri die gleiche Bedeutung wie in Formel 1 besitzt, in Gegenwart von katalytischen Mengen eines Quecksilbersalzes einer niederen Carbonsäure mit Ameisen- oder Essigsäure in einem dipoiaren aprotischen oder basischen Lösungsmittel oder mit Methanol oder Äthanol in einem protischen, insbesondere mit Wasser mischbaren. Lösungsmittel in Gegenwart einer Mineralsäure umsetzt.
    Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivalen der allgemeinen Teilformel I
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