DE2230286C3

DE2230286C3 - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten

Info

Publication number: DE2230286C3
Application number: DE2230286A
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr. 4750 Unna Haeuser
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1972-06-16
Filing date: 1972-06-16
Publication date: 1981-09-24
Also published as: DE2230286B2; DE2230286A1

Description

CH₃

C=O

-OR₂

Ο —

-C = CH

SO

J 2

worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und Rt ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest bedeuten, indem man einen Steroid — Suifitester der allgemeinen Teiiformei 11

3O

in der Ri das gleiche wie in Formel I bedeutet, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilber-(II)-Salzes mit einem Alkohol oder einer Carbonsäure umsetzt und dann gewünschtenfalls die entstandenen 17-Esteroder 17-Ätherzu den 17-Hydroxyverbindungen spaltet, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Quecksilber-(I)-Salzen durchführt.

In dem deutschen Patent 21 40 291 wurde ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten beschrieben. Die dort beschriebene Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel 1

worin Ri einen Methyl· oder Äthylrest und Ri ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest oder in der Ri das gleiche wie in Formel I Dedeutet, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilber-(II)-Salzes mit einem Alkohol oder einer Carbonsäure umsetzt, und dann gewünschtenfalls die entstandenen 17-Ester oder 17-Äther zu den 17-Hydroxyverbindungen spaltet

In Weiterentwicklung dieses Verfahrens wurde gefunden, daß man anstelle von Quecksilber-(II)-Salzen auch Quecksilber-(I)-Salze als Katalysatoren verwenden kann.

Somit betriff ι die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man einen Steroid-Sulfitester der allgemeinen Teilformel II in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilber-(I)-Salzes mit einem Alkohol oder einer Carbonsäure umsetzt und dann gewiünschtenfalls die entstehenden 17-Ester oder

17-Äther zu den entsprechenden ^-Hydroxyverbindungen spaltet

Als Kohlenwasserstoffrest Rj für die Pregnan-Derivate der Teilformel I kommen vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, die gewünschtenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien: der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl- oder Benzylrest.

Als Acylreste R; kommen vorzugsweise Reste von Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht; beispielsweise genannt seien: der Formyl-, Acetyl-, Monofluoracetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valerianyi-, Hexanoyl- und Benzoylrest. Demzufolge sind die Alkohole und Carbonsäuren, mit deren Hilfe die Pregnan-Derivate der Teilformel I

4j hergestellt werden, vorzugsweise diejenigen Alkohole und Säuren, die die obengenannten Kohlenwasserstoffreste und Acylreste besitzen. Insbesondere eignen sich zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Methanol, Ameisensäure und Essigsäure.

-,o Die als Ausgangsmaierial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Steroid-Sulfitester der allgemeinen Teilformel II können in üblicher Weise substituiert sein. Als Substiluenten seien beispielsweise genannt: freie, veräthcrte oder veresterte Hydroxygruppen in 1-. 3-, 6- oder 11-Stellung, Kelogruppen in der 3- oder 11 -Stellung, Fluoratome in der 2-, 4-, 6- oder 9-Position, Methylgruppen in der I-, 2- oder 6-Siellung oder Methylengruppen in der 1.2a-, 5.10/?- oder 6,7«Stellung. Ferner können die Ausgangsprodukte der Teilformel II einen aromatischen Α-Ring oder aber Doppelbindungen, beispielsweise in der 1-, 3·. ♦-. 5(6)-. 5(10)- oder 9(11)-Stellung, besitzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Methode zum Aufbau von Pregnän-SSeitenkelten bei Steroiden, Derartige Methoden sind an sich bekannt (J- Amer, Chem. Soc, 89, 1967,5505, sowie \, Örg* Cheni, 33, 1968, 3294). Für eine technische Herstellung von Pfegriari-De* rivaten sind diese Methoden aber nicht brauchbar, teils.

weil zum Aufbau der Pregnan-Seitenkette zu viele Reaktionsschritte benötigt werden, teils deshalb, weil einzelne Reaktionsschritte für ein technisches Verfahren zu aufwendig sind.

Da das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise im Rahmen der Steroid-Totalsynthese angewendet wird, sind bevorzugte Ausgangssubstanzen für dieses Verfahren solche Steroid-Sulfitester der allgemeinen Formel II, die sich ihrerseits mittels Totalsynthese herstellen lassen. Dies sind insbesondere die Steroid-Sulfitester der allgemeinen Formel III

SO

(ΙΠ)

_ 2

in denen R, eisen Methylresl oder Äthylrest und A die Gruppierungen

R₆O

oder

IO

15

20

25

S5

•in

4)

bedeuten,

worin Rj ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₄ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe und Rs eine Alkylgruppe darstellen.

Als Alkylreste R₄, Rs oder R₆ kommen vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl- oder Benzylnest.

Als Acylreste R₄, Rs oder Re kommen vorzugsweise Reste von Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht; beispielsweise genannt seien der Formyl-, Acetyl·, Proplonyl·, Buiyryl· oder Benzoylrest,

Zur Durchführung des effiriciungsgemäßen Verfahrens Werden die Sulfitesler der allgemeinen Teilförme' Il in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilber-(I)-Salzes mit Alkoholen oder Carbonsäuren umgesetzt

Als Quecksilber-(I)-Salze für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich insbesondere Quecksilber-(I)-Salze organischer Carbonsäuren; beispielsweise genannt seien Quecksilber-(I)-formiat oder Quecksilber-ilJ-acetat. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch in der Weise durchgeführt werden, daß man a/s Katalysatoren Gemische von Quecksilber-(I)-Salzen und Quecksilber-(II)-Salzen verwendet.

Für das erfindungsgemäße Verfahren kann man als wasserbindende Mittel inerte wasserbindende anorganische Salze oder hochmolekulare Verbindungen verwenden. Geeignete wasserbindende Mittel sind zum Beispiel: wasserfreies Kalziumsulfat, hochaktiviertes Kieselgel, Aluminiumoxyd oder Molekularsiebe. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich aber bevorzugt inerte wasserbindende organische Verbindungen. Besonders geeignet sind: Carbonsäure- oder Kohlensäurederivate wie Harnstoffderivate, Isocyanate, Carbodiimide, Carbonsäureanhydride, Orthoameisensäureester, Enolester, Ketenacetate oder Ketene. Beispielsweise genannt seien:

n-Butylisocyanatn-Hexylisocyanat,

Phenylisocyanat, Ν,Ν-Carbonyldiimidazol,

N.N-Diisopropyl-carbodiimid,

N₁N- Dicyclohexylcarbodiimid, Keten,

Essigsäureanhyirid, Propionsäureanhydrid,

Trifluoressigsäui eanhydrid,

Orthoameisensäuretrimethylesteroder

Isopropenylacetat

Da die Carbonsäureanhydride, Enolester und Ketene sich mit Alkoholen umsetzen, verwendet man diese Verbindungen nur dann als wasserbindende Mittel, wenn man die Suifitester der Formel Il mit Carbonsäuren umsetzt. Die Orthoameisensäureester werden vorzugsweise nur dann verwendet, wenn man die Sulfitester mit Alkoholen umsetzt

Selbstverständlich kann man dem Reaktionsgemisch noch zusätzliche Lösungsmittel al° Lösungsvermittler für die Quecksilbersalze zusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise dipolare aprotonische Lösungsmittel wie

Dimethylformamid,

Dimethylacetamid,

Dimethylsulf'fxyd.

Hexamethylphosphorsäuretriamid,

Sulfolan oder

N -Methy !pyrrolidon.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchführen, vorzugsweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0⁰C und 100° C.

Die Spaltung der 17-Ester und 17-Äther, weiche sich als Gewünschtenfallsmaßnahme an das erfindungsgemäße Verfahren anschließt, erfolgt nach lileraturbekannten Arbeitsmethoden.

Besonders gut gelingt die Herstellung der 17a-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I, wenn man die Suifitester der Formel II mit einer niederen Carbonsäure, wie zum Beispiel Ameisensäure oder Essigsäure, umsetzt Und dann den gebildeten Ester mittels saurer öder basischer Verseifungsmethöden hydrolysiert. Bei dieser Hydrolyse können im Steroid gegebenenfalls vorhandene Sj^Aeyloxygruppen oder 3-Enoläthergfup' pen mitgespalten werden- Verwendet man beispielsweise Ameisensäure, so entstehen die sehr leicht hydrolysierbafen Ester dieser Säure, welche bereits bei der

Tl JO 286

Aufbereitung der Reaktionsmischung völlig hydrolysiert werden können, wenn man die Aufbereitung in saurer oder basischer Lösung durchführt

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangssubstanzen der allgemeinen Teilformel II lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden 17j3-Hydroxy-17a-äthinyIsteroide mit Pyridin und Thionylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von etwa -20⁰C bis -60⁰C herstellen. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol, durchgeführt

Da man mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens aus 17-Oxoandrostanen und 17-Oxoöstranen mittels einer technisch leicht durchführbaren dreistufigen Synthese Pregnan-Derivate herstellen kann, ist dieses Verfahren insbesondere ein wertvoller Beitrag zur Toialsynthese von Pregnan-Verbindungen, beispielsweise von gestagen wirksamen 17«-Hydroxy-progesteron-Derivaten, wie 17<x-Hydroxyprogesteron-capronat oder b-Chlor-i/a-acetoxy^.ö-pregnadien-S^O-dion, oder von antiphlogistisch wirksamen Coriicoiden, wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason.

Beispiel 1

a) 50 g 17/J-Hydroxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und 250 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die Lösung auf — 30⁰C ab und tropft langsam 50 ml Thionylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach 3 Stunden bei —30⁰C wird das Reaktionsprodukt in 8 Liter eiskalte wäßrige l%ige Salzsäure eingegossen und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 800 ml Dioxan aufgenommen, mit 1,6 Liter Hexan versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Man filtriert das erhaltene Produkt ab, trocknet es und erhält 54,8 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-östren-17j3-yl)-suIfit mi: dem Schmelzpunkt 121° - 123^UC
b) 5,0 g Bis-(3-oxo-17«-äthinym-östren-17^-yl)-sulfit werden mit 5,0 g Dicyclohexylcarbodiimid. 12^5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 2,6 g frischbereitetem Quecksilber-(I)-formiat versetzt Dann tropft man innerhalb 30 Minuten 12^>ml wasserfreie Ameisensäure zu, wobei man zeitweilig mit Wasser kühlt, so daß die Reaktionstemperatur

ίο 50⁰C nicht unterschreitet Nach 3 Stunden wird die Mischung in 300 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen, die 1,6 g Natriumhydrogensulfid-Hydrat enthält Man filtriert, wäscht den Rückstand mit Wasser und extrahiert ihn mit Benzol. Aus der

π Benzolphase erhält man durch Eindampfen im Vakuum 4,5 g eines Rohproduktes mit dem [ajo-Wert +27,2°, das laut gaschromatographischer Analyse 50% 17«-Formyloxy-19-nor-4-pregoen-3,20-dion und 15% 17a-Hydroxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion enthält

Beispiel 2

5,0 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyI-4-östren-17/?-yI)-suIfit werden in 25 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid

2") auff eschlämmt und mit 2,6 g Quecksilber-(I)-acetat versetzt Dann tropft man unter Kühlung 25 ml 98%ige Ameisensäure zu, versetzt mit 5,0 g Dicyclohexylcarbodiimid, läßt das Reaktionsgemisch 2 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen und arbeitet es wie in Beispiel

so Ib beschrieben auf. Man erhält 5,0 g Rohprodukt, welches mit Methanol gewaschen wird und 3,1 g 17a-Formyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom

Schmelzpunkt 195- 197°C liefert

j. Beispiel 3

5,0 g Bis-(3-oxo-17oc-äthinyl-4-östren-17/?-yl)-sul fit werden analog Beispiel 2 umgesetzt, jedoch wird zu der angegebenen Menge Quecksilber-(I)-acrtat eine gleichgroße Menge Quecksilber-(II)-acetat zugefügt. Man ίο erhält 4,0 g 17<x-Formy!oxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 194-197°C.

Claims

Patentanspruch:

Weiterentwicklung des Verfahrens gemäß deutschem Patent 2140 291 zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I

Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Steroid-Sulfitester der allgemeinen Teilformel Π