DE2023434C3 - Verfahren zur Herstellung von 16ungesättigten Steroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 16ungesättigten SteroidenInfo
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Description
Obgleich Vorschläge für Verfahren zur Umwandlung von Corticoiden (d. h. Steroiden der Pregnanreihe, die
einen 17«-Hydroxy-Substituenten aufweisen) in 16-ungesättigte
Steroide zum Stand der Technik gehören, sind diese vorgeschlagenen Verfahren im allgemeinen
unbefriedigend, wenn andere Hydroxygruppen, insbesondere die 110-Hydroxygruppe, anwesend sind. Beispielsweise
verläuft die Umsetzung von 17«-Hydroxy-Steroiden mit Thionylchlorid mit niedriger Ausbeute
und unter Verlust der Uß-Hydroxylgruppe, wenn diese
zugegen ist
Die Erfindung betrifft den im Patentanspruch definierten Gegenstand.
Das erfindungsgemäße Verfahren läuft in guten Ausbeuten ab, wie sich aus den nachstehenden
Beispielen ergibt. Die 11/3-Hydroxygruppe oder andere
gegebenenfalls anwesende Hydroxygruppen werden während der Umsetzung nicht entfernt.
Die erfindungsgemäß hergestellten 16-ungesättigten Steroide der Pregnanreihe sind als entzündungshemmende
und antiallergische Verbindungen wirksam. Besonders wirksam sind sie bei der Behandlung von
Arthritis und verwandten Erkrankungen, da sie wegen ihrer cortisonähnlichen Wirkung in niedriger Dosierung
verabreicht werden können, wodurch unerwünschte Nebenwirkungen auf ein Mindestmaß beschränkt
werden.
Die oben definierten Steroid-Verbindungen werden dem Patienien in Einheitsdosierungsform, einer pharmazeutisch
üblichen Zusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge des Steroids, ζ. B. Pregnal,4,16-trien-3^0-dion-ll^,21-diol-diacetat,
enthält, verabreicht.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt sich unter anderem auch Pregna-lAlö-trien-S^O-dion-11)3,21-diol-diacetat
der folgenden Formel herstellen:
CH2OAc
AcO
55
Zur Herstellung dieser Verbindung wird Pregna-1,4-dien-S^O-dion-ll/J.noc^l-triol-triacetat
als Ausgangsprodukt eingesetzt.
Im allgemeinen werden als Ausgangsprodukte die 17«-Alkunoyloxy- oder -Aroyloxy-Derivate eines
17«-Hydroxy-Steroids der Pregnanreihe verwendet, fts
Die 17«-Hydroxy-pregnan-Steroide können in anderen Ringstellungen andere inerte Substituenten, wie Alkyl
oder Halogen, tragen, oder in anderen Ringen als dem
Α-Ring Bindungen aufweisen, solange eine solche Bindung die Dehydrierungs-Reaktion nicht störend
beeinflußt Der Α-Ring selbst kann Δ1- oder4'«-Bindungen
aufweisen. Die Herstellung dieser erwünschten 17a-Derivate kann nach jedem beliebigen, in der
Literatur beschriebenen Veresterungsverfahren erfolgen. Beispielsweise wird zur Herstellung des 17a-Acetat-Steroids
das 17a-Hydroxy 1-Steroid mit Essigsäureanhydrid
acetyliert Eine andere Veresterungsmethode ist beispielsweise die Umsetzung des 17«-Hydroxy-Steroids
mit Triäthylorthoacetat und nachfolgende Hydrolyse mit Oxalsäure in Methanol zum 17«-Acetat-Derivat
Diese letztere Methode ist besonders dann wirksam, wenn die höheren Ester mit 4 Kohlenstoffatomen und
darüber hergestellt werden oder wenn die Acylierung des 11-Hydroxyls unerwünscht ist
Andere geeignete 17<x-Alkanoyloxy-Derivate, die bei
der Umsetzung brauchbar sind, sind das Caproat, Valerat, Butyrat Caprylat, Propionat und Formiat Zu
den geeigneten Aroyloxy-Derivaten gehören das Benzoat, p-Chlorbenzoat, Alkyibenzoat und andere. Im
allgemeinen kann ein Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein substituierter aromatischer Rest
verwendet werden.
Während der Veresterung der 17«-Hydroxygruppe
können andere Hydroxygruppen an dem Steroid-Molekül ebenfalls verestert werden. Die Anwesenheit von
Estergruppen in anderen Stellungen als an dem ^«-Kohlenstoffatom beeinflußt die nachfolgende Dehydrierungsreaktion
am 16,17-Kohlenstoff nicht
Als Lösungsmittel können im erfindungsgemäßen Verfahren beispielsweise Pyridin, Tetrahydrofuran,
Dimethylacetamid, Dimethylformamid u.dgl. verwendet werden.
Zu geeigneten Niedrigalkansäuren mit vorzugsweise 1 bis 8 C-Atomen gehören Ameisen-, Essig-, Propion-,
Butter-, Valerian- und Capronsäure. Beispiele für entsprechende Salze dieser Säuren sind Kaliumacetat,
Natriumformiat, Magnesiumpropionat, Calciumbutyrat, Kaliumvalerat und Lithiumcaproat.
Die angewandten Mengen an 17<x-Alkanoyloxy- oder
Aroyloxy-Steroid und Salz können variiert werden; für jedes Mol Steroid werden vorzugsweise 0,1 bis 10 Mol
Salz verwendet Vorzugsweise wird ein ungefähres molares Verhältnis von 1 :4 angewandt.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen im Bereich von 50 bis 2000C ausgeführt werden. Die für die
Vervollständigung der Umsetzung notwendige Zeitdauer ist umgekehrt abhängig von der Temperatur; sie
beträgt jedoch im allgemeinen 2 bis 32 Stunden. Die Umsetzung kann durch Dünnschichtchromatographie
bequem überwacht werden, um die gesamte Umwandlung des Steroids unter den gewählten Reaktionsbedingungen
sicherzustellen. Im allgemeinen wird vorzugsweise eine Temperatur von 80 bis 120° C 4 bis 8 Stunden
lang angewandt.
Nach Vervollständigung der Umsetzung arbeitet man das Reaktionsgemisch auf, um das gewünschte, 16-ungesättigte
Steroid zu erhalten. Bei einer der Aufarbeitungsmethoden wird das Reaktionsgemisch durch
Eingießen in Wasser »abgelöscht«. Das Steroid-Produkt wird abfiltriert, unter vermindertem Diuck getrocknet
und nach herkömmlichen Methoden gereinigt, wobei die Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel
oder Chromatographie geeignet sind. Wenn das Steroid in der 11- oder 12-Stellung verestert ist, können
diese Estergruppen unter Verwendung herkömmlicher Reagenzien entfernt werden.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert
Beispiel 1
Pregna-1,4,16-trien-3^0-dion-110,21 -diol-21 -acetat
Pregna-1,4,16-trien-3^0-dion-110,21 -diol-21 -acetat
Eine Mischung aus 33 g Pregna-1,4-dien-3,20-dion-110,17a31-triol-17«£l-diacetat
16,5 g wasserfreiem Kaliumacetat und 210 ml Dimethylformamid wird 7
Stunden lang unter Bewegen auf 100" C erhitzt Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch
in 2 Liter Wasser gegossen. Der Niederschlag wird abfiltriert und unter vermindertem
Druck 1 Stunde lang bei 110° C getrocknet Nach dem
Umkristallisieren aus Isopropanol erhält man Pregna-1,4,1 6-trien-3^0-dion-110,21 -diol-21 -acetat als kristallinen
Feststoff vom F. 203 bis 2060C; kmax (Methanol)
242 mu. Die Ausbeute beträgt 93 Prozent.
Dieselbe Arbeitsweise wird unter Verwendung von 16,5 g Natriumformiat und 210 ml Dimethylformamid
befolgt Man erhält als Produkt Pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-11
0,21 -diol-21 -acetat
Beispiel 2
Pregna-4,16-dien-3,20-dion-11 0,21 -diol-21 -acetat
Pregna-4,16-dien-3,20-dion-11 0,21 -diol-21 -acetat
Eine Mischung aus 5,0 g 4-Pregnen-3,20-dion-110,17«,21-triol-17ix,21-diacetat,
2,5 g wasserfreiem Kaliumacetat und 25 ml Dimethylformamid wird 7 Stunden lang unter Bewegen auf 1000C erhitzt. Nach dem
Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter Wasser gegossen. Das Produkt,
Pregna-4,16-dien-3,20-dion-l 10,21-diol-21-acetat, wird
abfiltriert und 1 Stunde unter vermindertem Druck bei 1100C getrocknet. Eine analytische Probe, die durch
Chromatographie an Aluminiumoxid unter Verwendung eines Gemisches aus Chloroform und Benzol als
Elutionsmittel gereinigt worden ist, schmilzt bei 145 bis 147° C. Die Ausbeute beträgt 80 Prozent.
Nach derselben Arbeitsweise, aber unter der Abänderung, daß Kaliumvalerat in Tetrahydrofuran verwendet
wird, gewinnt man als Produkt Pregna-4,16-dien-3,20-dion-110,21
-diol-21 -acetat.
Beispiel 3
Pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-110,21 -diol-21 -acetat
Pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-110,21 -diol-21 -acetat
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 1 werden 0,717 g Pregna-1,4-dien-3,20-dion-110,1 7«x,2 1 -diol-17<xcaproat-21-acetat,
035 g wasserfreies Kaliumacetat und 10 ml Dimethylformamid 4V2 Stunden lang unter
Bewegen auf 98° C erhitzt Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch in
100 ml Wasser gegossea Das Produkt, Pregna-1,4,16-trien-3,20-dion-l
10,21 -diol-21 -acetat wird abfiltriert und 1 Stunde unter vermindertem Druck bei 1100C
getrocknet Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol beträgt der Schmelzpunkt 206 bis 2070C Die
ίο Ausbeute beirägt 53 Prozent
Die Wiederholung der oben beschriebenen Arbeitsweise mit
Pregna-1,4-dien-3,20-dion-110,17«,21 -triol-17«-butyrat-21
-acetat;
Pregna-l,4-dien-3,20-dion-l
17<x,21 -di valerat; und
17<x,21 -di valerat; und
17«-benzoat-21 -acetat
führt zur Herstellung von
führt zur Herstellung von
Pregna-l,4,16-trien-3,20-dion-l 10,2l-diol-21-acetat;
Pregna-l,4,16-trien-3^O-dion-110,21-diol-2l-valerat,-
bzw.
Pregna-1,4,16-trien-3^0-dion-110,21 -diol-21 -acetat
Pregna-l,4,16-trien-3^O-dion-110,21-diol-2l-valerat,-
bzw.
Pregna-1,4,16-trien-3^0-dion-110,21 -diol-21 -acetat
Eine Mischung aus 2 g Pregna-1,4-dien-3,20-dion-110,17<x,21-triol-triacetat,
2,0 g Kaliumacetat und 15 ml Dimethylformamid wird unter Bewegung 8 Stunden
lang auf 97° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wird langsam über Nacht auf Raumtemperatur abgekühlt
sodann in 300 ml Eiswasser gegossen und '/2 Stunde lang gerührt Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck 3 Stunden bei 8O0C getrocknet. Nach dem Umkristallisieren
aus Isopropanol erhält man einen hellgelben Feststoff. Das Produkt wird durch IR-Spektroskopie
und Dünnschichtchromatographie als das gewünschte Pregna-lAie-trien-S^O-dion-l^l-diol-diacetat, das
bei 236 bis 238° C unter Erweichen schmilzt, identifiziert. Die Ausbeute beträgt 92 Prozent.
Die oben beschriebene Arbeitsweise kann mit anderen Triestern der Pregna-l,4-dien-3,20-dion-110,17«,21-triol-Reihe
zur Herstellung des entsprechenden Pregna-l,4,16-trien-3,2u-dion-l 10,21-diol-diesters
verwendet werden. So können beispielsweise das Diformiat, Divalerat und Dicaproat in analoger Weise
hergestellt werden.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 16-ungesättigten Steroiden der Pregnan-Reihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 17«-Alkanoyloxy- S oder 17<x-Aroyloxy-pregnan mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallsalz einer Niedrigalkansäure in einem polaren, organischen Lösungsmittel umsetzt, bis das 16-ungesättigte Pregnan gebildet ist
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