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Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Androstanreihe Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der
Androstanreihe
| der nachstehenden allgemeinen Formel H2 O R, |
| C H3 |
| H2-C/C\C/\C-H2 C |
| H2 C H3 |
| I IH,- |
| H2 -C/CC#C/ i C-H2 |
| H |
| RO-iC-H C C |
| H I H |
| H2 H2 |
in der R und R' Wasserstoff, Acyl- oder Aroylreste bedeuten. Diese Verbindungen
sind im allgemeinen
kristallin, besitzen verhältnismäßig hohe Schmelzpunkte
und sind gewöhnlich in organischen Lösungsmitteln löslich. Sie können durch Umkristallisieren
aus niedrigmolekularen aliphatischen .Alkoholen gereinigt werden. Sie besitzen außerordentlichen
Wert für die Herstellung von therapeutisch hochwirksamen Steroiden, wie Adrenosteron,
Cortison oder Hydrocortison.
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Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden in an sich bekannter
Weise in 3, 17-Stellung disubstituierte 5-Androstene der nachstehenden allgemeinen
Formel
in der R und R' die vorstehend genannte Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel
und vorzugsweise unter Einwirkung von Licht auf das Reaktionsgemisch und unter Erwärmen
halogeniert; aus den gebildeten Halogenverbindungen wird in bekannter Weise in Gegenwart
von halogenwasserstoffabspaltenden Mitteln, wie organischen Basen, Halogenwasserstoff
abgespalten; die dabei entstehenden in 3, i7-Stellung disubstituierten 5, 7-Androstadiene
werden in bekannter Weise selektiv reduziert und gewünschtenfalls die Estergruppen
in der 3- und bzw. oder i7-Stellung hydrolysiert.
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Die Halogenierung erfolgt vorzugsweise mit Bromsuccinimid als Halogenierungsmittel.
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Zur Abspaltung von Halogenwasserstoff wird vorzugsweise symmetrisches
Kollidin verwendet.
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Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Katalysators, wie Platin. Es kann aber auch beispielsweise ein aliphatischer Alkohol
und ein Alkalimetall verwendet werden, wobei jedoch höhere Temperaturen und _ längere
Reaktionszeiten erforderlich sind. Zweckmäßig erfolgt die Reduktion bei einer Temperatur
zwischen o und 5o°.
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Aus einer in Ber. der dtsch. Chem. Ges., Bd. 71, 1936, S.1316, erschienenen
Arbeit war es bereits bekannt, Verbindungen der allgemeinen nachstehenden Formel
durch Oxydation des entsprechenden 5-Androstens mit Chromtrioxyd, Reduktion des
Oxydationsproduktes mit Aluminiumisopropylat und Alkohol, Veresterung des Reduktionsproduktes
mit Alkylchlorid, Abspaltung von Alkohol mit Dimethylanilin und Hydrierung Wasserstoff
in einer Gesamtausbeute von etwa 4 "/" der Theorie herzustellen. Demgegenüber werden
bei der Herstellung der entsprechenden 5, 7-Androstadiene aus den entsprechenden
5-Androstenen nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung Ausbeuten von etwa 25
"[,'erzielt. Die bei der Halogenierungder entsprechenden 5-Androstene entstehenden
Zwischenverbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel
sind neu.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die folgenden
Beispiele erläutert.
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Beispiel i Zu einer Lösung aus 3,48 g 5-Androsten-3 ß, 17 ß-dioldiacetat
in 50 ccm Tetrachlorkohlenstoff wurden 75 ccm Petroläther (Siedepunkt 64
bis 66°, frei von ungesättigten Verbindungen) und i,gg g N-Bromsuccinimid
gegeben.
Das Gemisch wurde durch die Wärme und das Licht einer Lampe, die einen besonders
starken Punktstrahl ergibt, 5 Minuten am Rückflußkühler erhitzt und bestrahlt. Zu
der noch unter Rückfluß siedenden Mischung wurden 7,5 ccm symmetrisches Kollidin
zugegeben. Das Gemisch wurde abgekühlt und der feste Stoff durch Filtration abgetrennt.
Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft und der Rückstand mit ioo ccm
Xylol behandelt. Das Gemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre 15 Minuten am Rückflußkühler
erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck in einer
Stickstoffatmosphäre eingedampft und ergab einen öligen Rückstand, der in Methanol
gelöst und mit Wasser ausgefällt wurde. Es wurden ölige Kristalle erhalten, die
nach dem Umkristallisieren der Reihe nach aus verdünntem Methanol, Methanol und
verdünntem Methanol reines 5, 7-Androstadien-3 ß, 17 ß-diol-diacetat ergaben; Gewicht
o,88 g, F. =131,5 bis 133,5° (25°/oige Ausbeute). Das Reaktionsprodukt zeigte Ultraviolett-Absorptionsmaxima
bei 271, 281 -und 293mu; [a] D =-135,8° (CHC13).
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Ein Gemisch aus 1o g 5, 7-Androstadien-3 ß, 17 ß-dioldiacetat in Zoo
ccm neutralem Äthylacetat wurde mit i g Platinoxyd-Katalysator bis zur konstanten
Wasserstoffaufnahme hydriert. Dazu waren etwa 35 Minuten erforderlich. Der Katalysator
-,wurde durch Filtration entfernt und das Äthylacetat unter vermindertem Druck verdampft.
Der feste Rückstand wurde dreimal aus verdünntem Methanol umkristallisiert. Das
unreine 7-Androsten-3 ß, 17 ß-diol-diacetat hatte ein Gewicht von 8,17 g und einen
Schmelzpunkt von 117 bis ii9°.
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Das vorstehend beschriebene 7-Androsten-3 ß, 17 ßdiol-diacetat wurde
1/2 Stunde mit 125 ccm 5°/oigem alkoholischem Kaliumhydroxyd unter Rückfluß erhitzt
und dann mit 75 ccm Wasser versetzt. Allmähliches Abkühlen über Nacht ergab Kristalle,
die gesammelt und mit verdünntem Äthanol gewaschen wurden. 'Das 7-Androsten-3 ß,
i7 ß-diol hatte ein Gewicht von 1,54 g. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol
bis zum konstanten Schmelzpunkt wurden i,i g des reinen Diols vom F. = 193 bis 195°
erhalten; [a]2-' = -28,4°; [a]"Hg = -36,9° (absolutes Äthanol) ; = 1,30-Die
bei der Reinigung dieses Diols erhaltenen Mutterlaugen wurden eingeengt und ergaben
1,85 g Diol, das in 5 ccm Pyridin gelöst und mit 2,5 ccm Benzoylchlorid umgesetzt
wurde. Das 7-Androsten-3 ß, i7ß-diol-dibenzoat wurde aus Aceton-Methanol umkristallisiert
und mit Hilfe von kaltem Aceton gesammelt. Durch weiteres Umkristallisieren aus
Aceton wurden 0,34 g des reinen Dibenzoats vom F. = 2io bis 212,5° erhalten; [a]ö
= -1o,4° (Chloroform) ;
82z, = 25 ' 300 (kleineres Maximum bei 273 mfi). Aus den Mutterlaugen wurde
eine weitere Menge Dibenzoat erhalten, Gewicht 0,23 g, F. = 2io bis 21i°.
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Beispiel 2 2 g des wie im Beispiel i hergestellten 5, 7-Androstadien-3
ß, 17 ß-diol-diacetats wurden in 50 ccm absolutem Äthanol bis zum Sieden
unter Rückfluß erhitzt, die Lösung wurde im Verlaufe von 9 Stunden mit
70 g Natrium versetzt. Dann wurden portionsweise und in Zeitabständen jeweils
75 ccm absolutes Äthanol bis zu einem Gesamtvolumen von i,ioo ccm zugegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen.
Der Niederschlag wurde auf Diatomeenerde durch Filtration gesammelt und anschließend
mit heißem Methanol davon abgetrennt. Die methanolische Lösung ergab nach dem Zusatz
von Wasser das Reaktionsprodukt, das durch Filtration abgetrennt wurde. Nach dem
Umkristallisieren aus Methanol wurden 1,13 g 7-Androsten-3 ß, 17 ß-diol erhalten.
Das Ultraviolett-Absorptionsspektrum zeigte eine sehr geringe Verunreinigung mit
Ausgangsmaterial. Zwei weitere Umkristallisationen aus Methanol ergaben die reine
Verbindung vom F. --. 193 bis 1g5°; Gewicht 0,53 g. Aus den Mutterlaugen
wurde eine weitere Menge des Reaktionsprodukts abgetrennt. Gewicht 0,32 g;
F. = 192 bis 194°. Das reine Diol hatte eine optische Drehung von [a]ö = - 25,3°
und [a];;9 _ -32,4° (absolutes Äthanol) ;
400 mg des wie vorstehend beschrieben hergestellten 7-Androsten-3 ß, 17 ß-diols
wurden in io ccm Essigsäureanhydrid 1/2 Stunde am Rückflußkühler erhitzt. Danach
wurde das überschüssige Essigsäureanhydrid unter vermindertem Druck entfernt und
der Rückstand aus Methanol umkristallisiert; Ausbeute 350 mg. 5o mg des Reaktionsproduktes
wurden in Aceton gelöst und über Nacht mit einer kleinen Menge Kaliumpermanganat
stehengelassen. Das Produkt wurde in Äther aufgearbeitet und der Extrakt mit verdünntem
Kaliumhydroxyd und Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach dem V( dampfen des Äthers wurde 7-Androsten-3 ß, 17 ßdiol-diacetat erhalten,
welches zweimal aus verdünntem Methanol umkristallisiert wurde und einen F. = 121
bis i22,5° hatte.
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Beispiel 3 320. mg des wie im Beispiel 2 beschrieben hergestellten
7-Androsten-3 ß, 17 ß-diols wurden in io ccm Pyridin in der Kälte mit 5 ccm Benzoylchlorid
versetzt und das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur, stehengelassen. Das Produkt
wurde in Benzol aufgearbeitet; nach dem Umkristallisieren aus Aceton wurden
330 mg 7-Androsten-3 ß, 17 ß-diol-dibenzoat vom F. = 2io,5 bis 212,5° erhalten.
Weiteres Dibenzoat wurde aus den Mutterlauen erhalten. Ultraviolett-Absorptionsspektrum
e229 = 26 - 8oo (kleineres Maximum bei 273 mA, [a]ö-' = - 9,3° (Chloroform).