Procédé de préparation du d7-androstène-3p,17p-diol. La littérature médicale et chimique récente contient de nombreux articles au sujet de la cortisone et. des stéroïdes voisins. On a désigné chimiquement la cortisone sous le nom de d9,5- 3,11, 20-tricéto-17-alpha-21-dihydroxyprégnène. On a constaté que ce composé est très actif dans le traitement de l'arthrite, de la fièvre rhumatismale, des brûlures graves et autres états pathologiques. On a également cité des composés de structure chimique voisine de la cortisone et ayant une activité analogue.
On a trouvé que les stéroïdes et esters de stéroïdes ayant la formule générale suivante:
EMI0001.0005
dans laquelle R et R' représentent l'hydrogène on des radicaux acyle ou aroyle, qui sont gé néralement des substances cristallines, à point de fusion relativement élevé et ordinairement solubles dans les solvants organiques, suscep- tibles d'être purifiées par recristallisation dans les alcools aliphatiques inférieurs, peuvent être préparés en réduisant le d5,7-androstadiène di- substitué en 3,17 de formule générale sui vante:
EMI0001.0011
(R et R' représentant. l'hydrogène ou des radicaux acyle ou aroyle) et, si on le désire, en hydrolysant tout groupement ester en posi tion 3 et/ou 17.
Dans la formule générale ci-dessus, R et R' représentent de préférence des radicaux acétyle, bien qu'ils puissent représenter des radicaux propionyle, buty ryle, etc., ou des ra dicaux aroyle tels que benzoyle ou naphtoyle.
Le présent brevet se rapport à un pro cédé pour la préparation d'un nouveau com posé stéroïde du type ci-dessus, c'est-à-dire du d7-androstène-3p,17p-diol de formule:
EMI0002.0001
ayant. une activité analogue à celle de la cor tisone. Ce procédé est caractérisé par le fait qu'on réduit un diester du 45,7-androstadiène- 3P,17P-diol présentant la formule:
EMI0002.0005
dans laquelle R et R' représentent un groupe estérifiant, et qu'on hydrolyse le produit ob tenu.
Le nouveau composé présente un point de fusion de 193-195 C.
Bien qu'on préfère effectuer la réduction par voie catalytique, par exemple à l'aide d'hydrogène et d'un catalyseur, tel que le pla tine, on peut utiliser d'autres moyens de ré duction tels qu'un alcool aliphatique et un métal alcalin, par exemple le sodium métal lique. En outre, il est avantageux de conduire la réaction à une température comprise entre 0 et 50 C.
Exemple <I>1:</I> On hydrogène un mélange de 10 g de diacétate de A5,7-androstadiène-3p,17p-diol dans 200 em3 d'acétate d'éthyle neutre avec 1 g d'oxyde de platine catalyseur jusqu'à ce qne l'absorption d'hydrogène soit constante. Ceci nécessite environ 35 minutes. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore l'acé tate d'éthyle sous pression réduite. On recris- tallise le résidu solide 3 fois dans le méthanol dilué.
Le diacétate de d7-androstène-3P,17P- diol impur pèse 8,17g et a lui point de fusion de 117-119<B>0</B> C.
On soumet au reflux le diacétate de d7- androstène-3P,17P-diol ainsi obtenu pendant une demi-heure avec 125 em3 de potasse alcoo lique à 5 /a, puis on ajoute 75 em3 d'eau. 1.\n refroidissement graduel jusqu'au lendemain donne des cristaux que l'on recueille et que l'on lave à l'éthanol dilué. Le Aï-androstène- 3P,17P-diol pèse 1,54 g.
Deux recristallisations dans le méthanol jusqu'au point, de fusion constant. donnent 1,1 g du diol pur; point de fusion: 193-l95 C, [a] 27#5 = - 28 4 D [a] @#s = - 36,9 (éthanol absolu), aH6/an = 1.,30.
Le diacétate de 45.7-androstadiène-3P-17P- diol utilisé dans l'exemple ci-dessus peut être préparé comme suit: E1 une solution de 3,48 g de diacétate de 45-androstène-3P,17p-diol dans 50 em3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute 75 em3 d'éther de pétrole (point d'ébullition 6-1-66 C, débarrassé de composés non saturés) et 1,99 g de N-bromosuceinimide. On soumet le mélan(re au reflux et on l'irradie par la chaleur et.
la lumière d'une lampe photospot (type \?, CTene- ral Electric Co.) pendant 5 minutes. Au mé lange encore au reflux on ajoute 7,5 em3 de gamma-collidine. On refroidit le mélange et on sépare les solides par filtration. On éva pore le filtrat sous pression réduite et. on traite le résidu par 100 cm3 de xylène. On soumet le mélange au reflux en atmo sphère d'azote pendant 15 minutes, on le refroidit et on le filtre.
On évapore le filtrat sous pression réduite en atmo sphère d'azote, ce qui donne un résidu hui leux que l'on dissout dans le méthanol et qu'on précipite par l'eau. Ceci donne des cris taux huileux qui, par recristallisations succes sives dans le méthanol dilué, le méthanol et le méthanol dilué donnent. le diacétate de ds,7- androstadiène-3P,17fl-diol pur, poids 0,88 g, point de fusion l31 5-133 5 C (rendement 25%).
La matière présente un maximum d'absorption dans l'ultra-violet à<B>271-281</B> et ?93 mu; [a] D =-135,8 Exemple ?: (CHCl3).
On chauffe au reflux 2 g de diacétate de A5,7-androstadiène-3f,17p-diol dans 50 cms d'éthanol absolu et on traite la solution sur une période de 9 heures avec 70 g de sodium, on ajoute par intermittence de l'éthanol. absolu par portions de 75 cm3 représentant un total de 1100 cms. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on laisse reposer le mélange à la température ambiante jusqu'au lende main pour que s'effectue l'hydrolyse du di- acétate réduit. On recueille le précipité sur terre de diatomées par filtration, puis on l'extrait de là à l'aide de méthanol chaud.
La solution méthanolique, par addition d'eau, donne le produit que l'on sépare par filtra tion. La recristallisation dans le méthanol donne 1,13 g de d7-a.ndrostène-3p,17f-diol. Un spectre d'absorption à l'ultra-violet montre une très légère contamination par de la ma tière de départ. Cependant, deux recristallisa- tions supplémentaires dans le méthanol don nent le composé pur; point. de fusion 193 à <B>1950</B> C, poids 0,53 g. Des liqueurs mères, on isole une quantité supplémentaire de produit, poids 0,32 g; point de fusion 192-194 C.
Le diol pur présente un pouvoir rotatoire optique de (éthanol- absolu)
EMI0003.0033
; aHJaD = 1,28.