Procédé de préparation de dérivés de l'alloprégnane La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'alloprégnane.
C'est un fait bien connu que des composés tels que la cortisone, quand on les administre à des animaux ayant subi l'adrénalectomie ou à la fois l'adrénalectomie et la gonadectomie, provoquent une involution nette du thymus.
On a utilisé cet effet en vue d'un test biologique pour déterminer l'activité des hormones adrénocorticales. Dans ce test, les composés préparés par le procédé de la présente invention, par exemple la prégnane-5a,11(3,17a,21- tétrol-3,20-dione, présentent des activités similaires à la cortisone et à l'hydrocortisone.
Le procédé selon l'invention est caractérisé par le fait qu'on fait réagir avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, en présence d'un solvant, un 3,20- bis-cétal alcoylénique inférieur d'un 21-ester d'acide gras inférieur de 45-prégnène-11p,17a,21-triol3,20- dione-5a,6a-oxyde pour obtenir un 3,20-bis-cétal alcoylénique inférieur de prégnane-5a,115,17a,
21- tétrol-3,20-dione.
Les composés obtenus selon ce procédé sont modérément solubles dans l'acétone et sont relative ment insolubles dans l'eau. Ils ont des points de fusion relativement élevés (généralement supérieurs à 200() C).
La réaction générale peut être représentée par l'équation suivante
EMI0001.0036
dans laquelle R est un radical acyle d'acide gras inférieur, et R' est un radical alkylène inférieur.
Dans la réaction ci-dessus, R peut-être un radical acyle tel que: acétyle, propionyle, butyryle, valéryle, caproyle, etc. Les groupes cétal d'alkylène inférieur peuvent être par exemple éthylène-cétal, propylène- cétal, méthylpropylène-cétal, etc., dans lesquels.
R' serait respectivement éthylène, propylène, et méthyl- propylène. <I>Exemple 1</I> Le produit de départ est préparé comme suit 6,23 g de 21-acétate de 3,20-bis (éthylène-cétal) de A5-prégnène-11(3,17at,21-triol-3,20-dione (acétate de bis (éthylène-cétal) d'hydrocortisone), dans. 30 cm3 de chloroforme, sont traités par 1,9 g d'acide per- benzoïque dans 66 cm3 d'acétate d'éthyle, à tempé rature ambiante, pendant cinq jours.
On ajoute en core de l'acétate d'éthyle, et on lave à plusieurs reprises le mélange réactionnel avec de la potasse aqueuse à 5 0/0, avec une solution saline saturée, puis avec de l'eau. Après avoir séché sur du sulfate de magnésium, on évapore l'extrait sous pression réduite pour donner un solide cristallin blanc.
On dissout le produit de départ ainsi obtenu dans le tétrahydrofuranne (250 cm3) et l'éther (50 cm3). On ajoute de l'hydrure de lithium et d'aluminium (3,0 g) et -on soumet le mélange au reflux pendant 4 heures, puis on laisse reposer une nuit à la tem pérature ordinaire.-_On décompose prudemment l'ex cès d'hydrure avec de l'eau, on ajoute de l'acétate d'éthyle,
et on élimine par filtration le précipité inorganique. On triture le solide à plusieurs reprises avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on lave avec une solution saline saturée, puis avec de l'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite.
Cela donne un solide cristallin blanc. ' Si l'on désire obtenir, à partir de ce produit, le 21-acétate de 3,20-bis, (éthylène-cétal) de prégnane- 5a-11(3,17a,21-tétrol-3,20-dione, on dissout ce solide cristallin dans la pyridine (1.5 cm3) et on l'acyle avec de l'anhydride acétique (7,5 cm3) (4 jours à la tem pérature ambiante),
puis on verse le mélange dans l'eau glacée, et on l'extrait par l'acétate d'éthyle, on lave l'extrait avec une solution saline saturée et avec de l'eau, et on sèche sur du sulfate de magnésium. L'évaporation sous pression réduite donne un solide cristallin qu'on cristallise par le mélange acétone éther de pétrole pour obtenir 2,35 g, point de fusion 207-227() C avec ramollissement préalable.
Une nou velle recristallisation ne modifie pas appréciablement le point de fusion à large intervalle @ point de fusion 209-2270 C avec ramollissement préalable.
On dis sout ce dernier solide, en même temps que sa liqueur mère évaporée, dans 200 cm3 de benzène, et on absorbe sur une colonne de gel de silice (l20 g, lavé à l'éther et séché à nouveau à 1100 C).
.On élue le produit avec 1 litre de mélange acétone-éther à 5 0/0, et on cristallise par un mélange acétone - éther de pétrole, pour obtenir le 21-acétate de 3,20-bis (éthy- lène-c6tal) de prégnane-Scu,11(3,17a,21-tétrol-3,20- dione pratiquement pur, soit 0,97 g, point de fusion 228-2300 C, avec ramollissement préalable.
Trois nouvelles cristallisations par le mélange acétone- éther de pétrole donnent le 21-acétate de 3,20-bis (éthylène-cétal) de prégnane-5a,11(3,17a.,21-tétrol- 3,20-dione pur, point de fusion 231-233o C avec ramollissement préalable ;
[a]24 = -f- 4,1o (chloro- forme). <I>Exemple 2</I> Le produit de départ est préparé comme suit On dissout le bis (éthylène-cétal) de l'acétate d'hydrocortisone (3,0 g) dans le chloroforme (18 cm3) et on ajoute 1,27 -d'acide perbenzoïque dans l'acé tate d'éthyle. On laisse reposer le mélange à la tem pérature ambiante pendant 6 jours.
On le verse alors dans 50 cm3 de carbonate de sodium saturé et on extrait le produit par l'acétate d'éthyle. On lave l'ex trait à l'eau, on sèche et on évapore sous pression réduite. Cela donne 3,2 g d'une matière vitreuse in colore.
On dissout la matière vitreuse dans un mé lange chloroforme - benzène à 25 0/0 (40 cm3) et on l'adsorbe sur une colonne de 200g d'alumine. L'élu- tion par le mélange chloroforme - benzène à 50 0/0 (200 cm3) donne 300 mg de -cristaux (fraction 1), et l'élution par le mélange chloroforme - benzène à 60 % (400 cm3) donne 1,
1 g de cristaux (fraction 2).
La fraction 1 comprend essentiellement le 21- acétate de 3,20-bis. (éthylène-cétal) de prégnane- 11(3,17a,21-trio1-3,20-dione-5(3,6(3-oxyde.
Quatre cristallisations de la fraction 2 par le mé lange acétone - éther de pétrole donnent 440 mg de 21-acétate de 3,20-bis (éthylène-cétal) de prégnane- 11(3,17a,21-triol-3,20-dione-5a,6a-oxyde, point de fusion 259-261,5 C ; [ ]D = -39- (chloroforme).
On dissout environ 700 mg du produit de départ ainsi obtenu dans le tétrahydrofuranne (90 cm3) et on ajoute de l'hydrure de lithium et d'aluminium (1,25 g). On soumet le mélange au reflux pendant 3 heures, on refroidit, et on traite prudemment par l'eau. On ajoute de l'acétate d'éthyle (200 ce), et on élimine par filtration le précipité inorganique. On travaille le produit par extraction par l'acétate d'éthyle.
L'évaporation donne une poudre blanche que l'on recristallise par le mélange acétone - éther de pétrole. Cela donne 410 mg de 3,20-bis (éihylène- cétal) de prégnane-5 ,1,15,17 ,21-tétrol-3,20-dione, point de fusion<B>25,8-2610</B> C.
Le bis (éthylène-cétal) ainsi obtenu peut être hydrolysé comme suit On dissout le bis (éthylène-cétal) (0,42 g) dans le méthanol (23 cm3) et on hydrolyse en soumettant au reflux pendant 10 minutes avec de l'acide sulfu rique à 8,5 0/0 (v/v) (2,3 cm3). On ajoute de l'eau et on neutralise la solution par le bicarbonate de sodium.
On sature le mélange de sel, et, en grattant, on obtient des cristaux que l'on recueille par fil- traiion. De cette manière, on obtient 0,12 g de prégnane-5a,11s,17a,21-tétrol-3,20-dione, point de fusion 251,5-2550 C, avec ramollissement, brunisse- ment et décomposition préalables. Deux cristallisa tions par l'acétone améliorent le point de fusion, mais n'éliminent pas la petite quantité de A4-3-cétone trouvée dans la matière brute.
En conséquence, on réunit la matière cristalline, les liqueurs mères et un extrait du mélange réactionnel dans le benzène, et on évapore jusqu'à siccité. On dissout le résidu solide dans le méthanol (100 cm3) et on l'extrait à dix reprises par des portions de 100 cm3 de benzène. On évapore la phase méthanol aqueux sous pression réduite (l'eau distille azéotropiquement avec le ben zène).
Plusieurs cristallisations par l'acétone donnent 53 mg de prégnane-5a,11[3,17a,21-tétrol-3,20-dione, point dé fusion 261-2640 C, avec ramollissement, brunissement et décomposition préalables ; ultra violet: ).n,;t@; néant (absorption terminale seulement) ; la matière donne un résultat positif dans le test au bleu tétrazolium, indiquant le groupé a-cétol ; [a]24 _ -I- 75## C (pyridine).