BE560182A

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Info

Publication number: BE560182A
Authority: BE

Description


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   La présente invention   concernera   préparation de la 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha, 21-triol-4-prégnène- 3,11-20-trione, désignée également ci-après par 9 alpha- halo-16 alpha-hydroxy-cortisone et de ses esters. 



   Il est bien connu que la 9-alpha-fluoro-corti- sone est plus active que la cortisone (Fried et coll., J.A.C.S., 75, 2275 (1953) et 76, 1455, (1954)). Cepen- dant la 9 alpha-fluoro-cortisone a une activité d'électro- lyte si élevée (retention de sodium) que son application clinique est limitée. On a maintenant découvert que la 9-alpha-halo-16 alpha-hydroxy-cortisone et ses esters sont haùtement actifs dans le test du dépôt de glycogène dans le foie du rat sans l'indésirable effet de rétention du sodium. 



   La 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha,   21-triol-4-     prégnène-3,ll,20-trione   de la présente invention ainsi que ses esters ont la formule suivante : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R et R' sont choisis dans le groupe consti- tué par l'hydrogène et les radicaux alkanoyle inférieurs et Hal représente un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou le fluor, et selon l'invention, on prépare ces composés en faisant réagir une 16 alpha-21-di-alkanoyl in- férieur- 9. alpha-halo-11 beta, 17 alph-diol-4 prégnène- 

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 3,20- dione avec de l'anhydride chromique dans un solvant inerte et, si on le désire, en convertissant le produit ainsi obtenu en la 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha, 21- triol- 4 prégnène- 3,11,20- trione par traitement par un hydroxyde alcalin.

   Les composés de la présente invention sont des solides cristallins à relativement haut point de fusion. Ils sont solubles dans les solvants organiques usuels et relativement insolubles dans l'eau. Ces compo- sés sont préparés à partir des   4-prégnènes   tels que les diesters de la 9 alpha-halo-11 beta, 16 alpha, 17 alpha- triol- 4- prégnène-3,20- dione. 



   Quand on-fait réagir ces produits intermédiai- res avec l'anhydride chromique, le radical hydroxyle en position 11 est oxydé en un groupement céto. On conduit généralement la réaction dans un solvant tel que la pyri- dine, le tétrachlorure de carbone et analogues. L'inter- valle de température pendant la réaction est maintenu entre environ 0 et 30 . Après achèvement de la réaction, ce qui peut demander de 30 minutes à 24 heures, on verse habituellement le mélange dans l'eau glacée et on lave le précipité avec de l'eau. On extrait ensuite le produit désiré avec un solvant, par exemple l'acétate d'éthyle. 



  Par évaporation du   solvant,   on obtient le produit brut, que l'on peut purifier par des méthodes classiques. Après achèvement de la réaction, on peut évaporer le mélange réactionnel à sec directement, et purifier le produit par recristallisation ou autres méthodes bien connues. 



   La 9 alpha-fluoro-(ou-chloro) 16   alpha-hydroxy   cortisone de la présente invention est très active phy- siologiquement. L'activité de ces composés dépasse celle de la cortisone ou de l'hydrocortisone. On peut les uti- liser à la fois par voie interne pour leur effet systémi- ' que et comme topiquews pour leur effet local, par exemple 

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 dans des conditions telles que l'arthrite   rhumatoldale,   la dermatite atopique, l'asthme, la bursite, etc... Les Composés peuvent être utilisés sous forme de capsules,de pilules, de tablettes, de solutions pour l'injection,   l'tion,   de pommades et analogues. 



   Les exemples suivants décrivent en détail la préparation de la 9 alpha-halo-16 alpha-hydroxy-cortisone et de ses dérivés. 



   EXEMPLE 1 
Une solution de 16 alpha, 21-diacétoxy-9 alpha- fluoro-11 beta, 17   alpha-dihydroxy-4-prégnène-3,20-dione     (240   mg) dans la pyridine (6 cc) est ajoutée à une suspens sion d'anhydride chromique (180 mg) dans la pyridine (2,5 cc). Après repos à la température ambiante   (24 )   pendant 20 heures, on verse la solution dans l'eau glacée et on lave soigneusement le précipité avec de l'eau. On dissout le résidu organique dans l'acétate d'éthyle et on élimine le résidu minéral par filtration. On lave le   fil-     trat.avec   une saumure saturée, on le sèche et on l'évapore pour obtenir un solide cristallin blanc.

   La cristallisa- tion dans le mélange acétone-éther de pétrole donne 150 mg de produit de point de fusion 221,5 - 223  avec ramollis- sement préalable. Deux cristallisations supplémentaires dans le mélange acétone-éther de pétrole donnent 131 mg de 16 alpha, 21-diacétoxy- 9 alpha-fluoro-17 alpha-hydro- xy-4-prégnène-3, 11,20-trione pure, de point de fusion 223 -   2240   avec ramollissement préalable; ultraviolet :   #   max. 234,5 m u   (#     16.100)   (alcool absolu). On cristallise encore une fois la dernière fraction pour ob- tenir le pouvoir rotatoire optique et l'analyse (point de fusion non modifié) :   -alpha-7   D25 =   + 98    (chlorofor- me). 



   Analyse calculée pour c25h31o8F(478,50): 

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 C =   62,.75;   H = 6,53; F = 3,97 trouvée C= 62,81; H = 6,58; F = 4,10. 



   EXEMPLE 2 
Une solution de 16 alpha, 21-diacétoxy-9 alpha  
 EMI4.1 
 ahloro-11 bêta, 17 alpha-dihydroxy-l-prégnène-320-dione (300 mg) dans la pyridine (6 cc) est ajoutée à une suspen- sion d'anhydride chromique (215 mg) dans la pyridine (3 CC.. 



  Après repos à la température ambiante (26 ) pendant 17 heures, on verse la solution dans lleau glacée et on la traite comme précédemment, On cristallise le solide cris- tallin blanc ainsi obtenu dans le mélange acétone-éther de pétrole pour obtenir 168 mg de produit, de point de fusion 224- 227.5  avec ramollissement préalable (fusion brune), Trois cristallisations supplémentaires dans le mélange acétone-éther de pétrole donnent la 16 alpha, 
 EMI4.2 
 21-diacétoxy-9 alpha-chloro-17 alpha-hydroxY-4-prégnène 
3,11,20-trione de point de fusion 226,5 - 229,5 , fusion brune avec ramollissement préalable, 
 EMI4.3 
 ultraviolet :1 niax, 235,5 m /u ( 15,400) (alcool abso- leu) L-ri. 7 25 = t 165P (chloroforme). 



  Analyse ; calculée pour C25H310C1 ' (19196 ; C = 60,66; if = 6,31; c1 w 7,16 trouvée C1 = 60,63 H = 60'; Cl = 6,82, 

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Claims

REVENDICATIONS 1, Procédé pour la préparation d'une 16 alpha, 21-di-alkanoyl inférieur-9 alpha-halo-17 alpha-ol-4-pré- gnène-3,11,20-trione, dans lequel procédé on fait réagir une 16 alpha, 21-di-alkanoyl inférieur -9 alpha-halo-11 EMI4.4 bêta, 17 alpha, diol-I-prégnène-3;20-dioe avec de llano hydride chromique dans un solvant inerte, et si on le dé sire, on convertit le produit ainsi obtenu en la 9 alpha- EMI4.5 halo-16 alpha,. 17 alpha, 21-ts:ol-t-égnène-3 1120.. trione par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin. <Desc/Clms Page number 5>

2. Procédé suivant la revendication 2, dans lequel le produit stéroïde de départ est la 16 alpha, 21-diacé- toxy-9 alpha-fluoro-11 bêta, 17 alpha-diol-4-prégnène- 3,20-dione et le produit obtenu est la diacétoxy- alpha, EMI5.1 fluoro-1? alpha-ol--prégnène-3,11,20-trione, 3. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel le produit stéroide de départ est la 16 alpha, 21-diacéto- xy-9 alpha-chloro-11 bêta, 17 alpha-diol-4-prégnène-3,20- dione et le produit obtenu est la 16 alpha, 21-diacétoxy- EMI5.2 9 alpha chloro-17 alpha-01-4-prégnène-3,11,20-trione.

4. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions précédentes, dans lequel la réaction est conduite entre 0 et 30 degrés environ.

5. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendica- tions précédentes, dans lequel le solvant est la pyridine ou le tétrachlorure de carbone.

6. Procédé suivant la revendication 1, dans lequel l'hydroxyde de métal alcalin est la soude ou la potasse.

7. Procédé pour la préparation d'une 16 alpha, 21- di-alkanoyl inférieur-9 alpha-halo-17 alpha-ol-4-prégnène- 3,11,20-trione et de ses esters, en substance, tel que décrit plus haut.

8. 9 alpha-halo-16 alpha, 17 alpha, 21-triol-4- prégnène-3,11,20-trione et des 21-esters, lorsqu'ils sont préparés par le procédé suivant l'une ou l'autre des reven- dications précédentes.

9. Composés de formule I donnée plus haut.

10.9 alpha-fluoro-16 alpha, 17 alpha, 21-triol-4- prégnène-3,11,20-trione.

11. 9 alpha-chloro-16 alpha, 17balpha, 21-triol-4- prégnène-3,11,20-trione.

12. 16 alpha, 21-diacétoxy-9 alpha-fluoro-17 alpha- <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 hydroxy-4-prégnène-3,11,20-trione.

13. 16 alpha, 2l-diaoétOxyt-9 alpha-chloro-17 alpha- hydroxy-Q-préGnèné-3,11,20-% ione..