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La présente invention est relative à des perfectionne- ments à des composés organiques, notamment à la préparation de
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dérivés 21-alkylés de 17 p -hydroxy-17cC"pï'égn-20-ynes9 qui sont de valeur du fait de leurs propriétés progestatiènnelles ou comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des proprié- tés progestationnelles utiles.
Un but de la présente invention est de procurer des préparations pharmaceutiques et vétérinaires de nouveaux dérivés
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21-alkylés de 17 fi rhydroxyl7 n -prégn-20-ynest
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Suivant la présente invention. on prcure des: dérivés
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21-alkylés de 17 # -hydroxY-17 -prégn-20-ynes ayant la for- mule générale :
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dans laquelle R est un groupe alkylique confiant de 1 à 8 atomes de carbone.
Les nouveaux composés peuvent être des dérivés 21-alkya
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lés de 17 -hydroxy-17 0 -prégn-4-èn-p-yn..3.one et de 17 -hydroxy-6-méthyl-17 lX -prégn-hèn-0-yn-3..onee..
La présente invention fournit les nouveaux composés suivants :
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le 3 j$ ,17 -dihydroxy21-méthyl-l7at-prégn-5.èn-0-yne, le 3 ,17 dihydrocy.21.-éthyl-17 c -prégn.5-èn.0.-yne le 6 @ 21.-diméthyl-17 c -prégn-O.yne-3 5 ,17/2' -triol, la 5c ,17& -dihydroxy-6 ,21-d1mêthYl-17D:-prégn20..yn-3-one, le 21-éthyl-b J -méthyl-17-0 -prégn-20-yne-3 p a5 (, ,17 -triol, la 5 ce ,17 f> .dihydrocy-21-éthyl-6 -méthyl-17( -prégn-20-yn- 3-one et ,le 6,21-diméthyl-17 aC -prégn-5.èn-2..yne-3 tl7 -diol qui sont intéressants comme intermédiaires dans la préparation de composés ayant des.propriétés progestationnelles utiles.
La présente invention fournit également les nouveaux composés suivants
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la 17 -hydroxy-21-méthyl-17Ct -prégn..t-èn-2(ï-yn-3-ine, 9 , la 17 j$ -hydroxy-xl-éthy7-17# -prégn4-én-20-yn-3-one,
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la 6 0 ,21-diméthyl.-17 -.hydroxy-l'J c -prégn..lèn-.Uyn-.3..one, la 21-éthyl-17 -hydroxy-6 c( -méthyl-17 o'-prégn-4-èn-20-yn- 3-one qui sont de valeur du fait de leurs propriétés progestationnelles.
Les deux derniers sont spécialement remarquables sous ce rap- port ; on a trouvé qu'ils sont environ 9 et environ 12 fois plus efficaces que l'éthistérone, lors d'une administration par voie buccale dans l'essai de Glauberg. Ils trouvent en conséquence application dans le traitement de symptômes découlant du syndrome connu sous le nom de tension prémenstruelle. Ils peuvent également être utilisés pour contrecarrer la suroestrinisation se produi- sant chez des patients avec une ménorragie persistante et pour assurer l'établissement d'effets progestationnels normaux dans les utérus des femmes souffrant d'aménorrhée, secondaire.
Suivant la présente invention, on prévoit en outre un procédé de préparation de dérivés 21-alkylés de 17 ss -hydroxy-
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17 0( -prégn-20-ynes ayant la formule générale
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en partant des 17 j) -hydroxy-17 (-prégn-0-ynes ayant la formule générale :
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Ce procédé consistant à protéger le groupe 17 ss -hydroxyle du 17 ss -hydroxy-17oC -prégn-20-yne en le convertissant en un éther, à alkyler à la position 21' le groupe éthynyle, et à régénérer le groupe 17 -hydroxyle'pour donner le dérivé 21-alkylé (I).
La protection du. groupe 17 -hydroxyle dans des compo- sés de la formule générale(II) peut Atre convenablement réalisée par condensation avec des éthers vinyliques, tels que, par exem- ple, l'éther isopropylvinylique ou le 2,3-dihydropyrane Le 2,3- dihydropyrane est le réactif préféré car il est disponible dans le commerte.
Une condensation des composés de la formule générale (II) avec du 2.3-dihydropyrane pour donner les éthers tétrahydro- pyranylique& de la formul générale
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t peut commodément être réalisée en mélangeant le composé de la ford mule II avec un excès de 2,3-dihydropyrane, de préférence dans un solvant organique, tel que du chloroforme.ou du tétrahydrofurane, et en présence d'une quantité catalytique d'un réactif acide, tel que, par exemple, l'acide chlorhydrique ou l'oxychlorure de phos- phore. Une purification de l'éther tétrahydropyranylique résultant de la formule générale (III) n'est généralement pas nécessaire et la matière brute peut être utilisée directement pour la phase suivante du procédé.
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Une 21-alkylation de l'éther tétrahydropyranylique de la formule générale (III) peut être réalisée en convertissant le composé (III) en un dérivé métallique en C21 et en condensant ce dernier avec, par exemple, un halogénure ou un sulfate d'alkyle pour donner l'éther tétrahydropyranylique 21-alkylé de la formulé
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générale : 0-0 0", I4e ¯¯¯ c = Cl, 11 1 IV ) ,{ Les dérivés de lithium, de sodium, et de potassium du composé III conviennent très bien à cet égard. Leur formation est facilement réalisée en ajoutant le composé III à une solution de l'amidure du métal dans de l'ammoniaque liquide.
C'est ainsi, par exemple, que le composé 111 peut être dissous dans un solvant, tel que de l'éther, et la solution peut être ajoutée à de l'amidure de lithium, de sodium ou de potassium dans de l'ammoniaque liquide, et alors une conversion en le dérivé métallique s'effectue. Un halogénure d'alkyle, tel que, par exemple, du bromure d'éthyle ou de l'iodure d'éthyle, est alors ajouté à la solution, et on ob- tient l'éther tétrahydropyranylique 21-alkylé (IV)o
Une régénération du groupe 17 ss -hydroxyle en partant du composé (IV) pour donner le dérivé 21-alkylé désiré d'un 17 ss hydroxy-17 Ó -prégn-20-yne substitué peut être réalisée par des méthodes bien connues des spécialistes en ce domainee C'est ainsi, par exemple,
qu'une régénération droupe 17 ss -hydroxyle peut être réalisée en traitant l'éther tétrahydropyranylique 21-alkylé avec un réactif acide, tel que, par exemple, de l'acide chlorhy- drique, de l'acide toluène-p-sulfonique ou de l'acide oxalique,
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dans un solvant, tel que de l'ethanel, soit à la température ambiante, soit sous des conditions de reflux, suivant la nature des substituants dans l'éther tétrahydropyranylique 21-alkylé.
Le procédé de l'invention peut être appliqué aux 17 fi ; hydroxy-17 Ó -prégn-20-ynes (1) contenant une série de substitu- ants et des liaisons non saturées dans la molécule , comme le com- prendront les spécialistes en ce domaine. De tels substituants peuvent comprendre, par exemple, des groupes exe, hydroxyle (en plus du groupe hydroxyle en C17). phénolique-hydroxyle et mé- thylique.
A titre d'exemple::, des méthodes pour assurer ces liai- sons non saturées et substituants supplémentaires sont les sui- vants : (i) liaisons non saturées isolées, par exemple en 9,11; elles ne contrarient pas, en général, le procédé de l'invention ; (ii) groupes méthyliques, tels que, par exemple, en C2, C7, C16 ; ils ne contrarient pas, en général, le procédé de l'invention;
(iii) groupes hydroxyles, tels que, par exemple, en C5,C6, et c11 et groupes phénoliques-hydroxyles ; groupes sont commodé- ment protégés par conversion en éthers tétrahydropyranyliques concouramment avec la conversion du groupe 17 ss -hydroxyle (voir formule II) en réther tétrahydropyranylique (voir formule III) et ensuite régénérés. C'est ainsi, par exemple, que du 6 ss -mé- thyl-17 Ó - prégn-20-yne-3 ss, 5Ó, 17ss -triol (V) peut être con- verti en éthers tritétrahydropyranyliques (VI et VII)
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savoir : l'éther (VI : Ro 9 R .
H), qui peut encore être 21-alkylé, par exemple par l'action d'iodure d'éthyle sur son dérivé de lithium pour donner l'éther tétrahydropyranylique 21-
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alkylé; l'éther (VI ; R - alkyle; Re m nez ), qui donne, par traitement avec de l'acide oxalique dilué, le 2l-alkyl-17 - prégn-20-yne-3 , 5 Ó ,17 -triol désiré; et l'éther VII R- alkyle).
(iiii) groupes oxo
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Les groupes oxo peuvent commodément être protégés,par exemple. par formation d'éther cétal ou énol, et ensuite régénéré C'est ainsi, par exemple, que la 17 -hydroxy-6 ( -méthyl-17c( - prégn-4-èn-20-yn-3-one (VIII) peut être converti en le cétal éthylénique (IX et X).
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à savoir le cétal (IX : R a R = H) qui peut ensuite être conden- sé avec du 2,3-dihydropyrane pour donner l'éther cétal tétrahydro-
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pyranylique; le cétal (IX : R - H; RI a ¯[ j) qui est ensuite alkylé pour donner le dérivé 21-alkylé; le cétal (IX : R = alkyle;
Ru " Jt. j )qui, par traitement avec de l'acide oxalique éthanpli-1 que dilué, conduit à la régénération du groupe 17 ss -hydroxyle et
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du groupe 3-oxo pour donner la 21-alkyl-17 ahydroxy-6 Cé -méthyl- 17 .prégn-.-èn-0-yn-3 one désiré; et le cétal X (R a alkyle).
L'invention procure également, par conséquent, un pro- cédé de préparation de dérivés 21-alkylés de 17 r, -hydroxy-17c<:-- prégn-20-ynes ayant la formule générale 1 ci-avant, dans laquelle
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R est un groupe alkyle contenant de 1 à 8 atomes de carbone, ce procédé comprenant la conversion d'une 17 -hydroxy-17 o( -prégn-
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20-yn-3-one en un dérivé 3,3..éthylènedioxy, la condensation du déd rivé 3,3-éthylènedioxy avec du 2,3-dihydropyrane pour donner un éther 17 ss -tétrahydropyranylique du dérivé 3,3-éthylènedioxy, l'alkylation de cet éther pour donner un dérivé 21-alkylé,
et le traitement de ce dérivé 21-alkylé avec de l'acide oxalique étha- nolique dilué pour régénérer le groupe 17 ss -hydroxyle et le
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groupe 3-oxo et donner la 21.-alkyl-17 -hydroxy-17 0\ -prégn-20- yn-3-one désirée.
Des préparations pharmaceutiques de c ertains des nou-
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veaux l-alkyl-17 -hydroxy-17 0 -prégn-o-Ynes (I), et en particulier des préparations pharmaceutiques particulières de 6 0( 1-diméthyl-17 .-hydroxy-17 G -prégn-4-èn-20-yn-3-one et de 21- éthyl-17 -hydroxy-6 çl -méthyl-17 et -prêgn-4-èn-20-yn-3'-one .peu- ' vent prendre la forme de tablettes, cachets, capsules, tablettes pour absorption sublinguale, élixirs, injections et suppositoires.
Ces matières peugent être associées à des supports solides ou liquides. Les compositions peuvent comprendre le stérolde mélangé avec des diluants solides compatibles et/ou des adjuvants pour la formation de tablettes, tels que, par exemple, du lactose, de l'amidon ou du stéarate de magnésium.
Des méthodes de mise en oeuvre de l'invention sont dé- crites ci-après à titre d'exemples.
EXEMPLE 1
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17 vâroxv-1-méthvl-1 -préKn-.-èn-20-yn-3-one ayant la formule :
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dans laquelle R - CH
3 Procédé (a)
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Une solution de 3 / ,17 -dihydroxy-17 Q -prégn-5- èn-20-yne (10 gr) dans du tétrahydrofurane (85 ml) était mélangée avec du 2,3-dihydropyrane (25 ml) puis avec de l'oxychlorure.de phosphore (0,2 ml).
Après 2 heures et demie, le mélange était versé dans de l'eau (2 1) et les solides obtenus étaient recueil- lis et cristallisés dans de l'acétone aqueuse connant une trace
EMI9.2
de pyridine. -L'éther 3 al7 bis.-tétrahydropyranylique de 3 0,17 fJ. -dikydroxy.l7 c' -prégn-5-èn-20-yne avait un point de 21 .
fusion de l3 --17tC' un - de -120 (c, 0,61 dans du chloro-
D formel
Le composé précédent (4,1 gr) dans de l'éther sec ( 165 ml) était ajouté goutte à goutte sur une période d'une heure à une solution agitée de nivale ferrique (0,2 gr) et de lithium (0,45 gr) dans de l'ammoniaque liquide (110 ml) maintenue à une température comprise entre -35'cet -40 C Après agitation pendant une période de deux heures et demie, on ajoutait une solution d'iodure de méthyle (11 ml) dans de l'éther sec (50 ml) sur une période de 30 minutes, et l'agitation était poursuivie ensuite pendant 3 heures. On ajoutait du chorure d'ammonium (5 gr) au mé- lange, et on laissait l'ammoniaque s'évaporer.
Le produit isolé avec de l'éther était trituré avec du méthanol pour donner une
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matière ayant un point de fusion de z20 - 15 C. Cette matière (400 mgr) dans de l'éthanol, (50 ml) était traitée avec de l'acide toluène-p-sulfonique (150 mgr) et le mélange était chauffé pendant 30 minutes au bain-marie bouillant. Une concentration suivie par l'addition d'eau donnait un solide qui était purifié avec du mé- di
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thanol aqueux. Le 3 fi ,17 -hydroxy-21-méthyl-17 <y -prégn-5-èn.
20-yne formait des plaques d'un point de fusion de 177 à 179 C, d'un [Ó]20 de -124 (ci 1 dans du chloroforme).
D .
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Le composé précédent (1,2 gr) était dissous dans un mélange de toluène (100 ml) et de cyclohexanone (40 ml) et la so lution était distillée jusqu'à ce que 30 ml de distillat soient recueillis. De l'isopropylate d'aluminium (5 gr) dans du toluène (20 ml) était ajouté et le mélange était chauffé sous reflux pendant 1 heure. Après lavage avec de l'acide sulfurique dilué, les solvants étaient enlevés par distillation à la vapeur et le produit était isolé avec de l'éther. La solution dans du benzène était filtrée à travers une courte colonne d'alumine.
Une purifica- tion en partant d'un mélange de parties égales d'acétone et d'he-
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xane donnait la 17 fb Ahydroxy2lrétkyl-1.7 C -prégn-Y-én-20-yn- 3-one en micro-aiguilles, point de fusion de Z50 151-0
22 [Ó] D de 11 (c, 0,53 dans de l'éthanol).
Procédé (b)
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Une solution de 17 -hydroxy-17 .prégn..l---n-20.yn 3-one (r) dans un mélange de benzène (110 ml) et de glycol éthe lénique (6 ml) était distillée jusqu'à ce que le distillat ne soit
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plus trouble. Ensuite, on ajoutait de l'acide toiuéne-p-sulfoni- que (0,1 gr) et le mélange était chauffé sous reflux pendant 4 heures. Le produit qui se séparait au refroidissement était cris- tallisé avec de la pyridine aqueuse pour donner le 3,3-éthylène-
EMI10.4
dioxy-17 -hydroxy l'7 0( -prégn-5-én-20gyne en plaques molles, point de fusion de 236" - 259-Ct [<3(] 25 de - 690 (c, 0,75 dans de la pyridine).
Le composé précédent (3,8 gr) dans du tétrahydrofurane
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(200 ml) était traité avec du 2,3-dihydro---pyrane (10 ml), puis de l'oxychlorure de phosphore (0,08 ml). Après 2 heures,et demie, le mélange était versé dans une solution aqueuse diluée de bicar- bonate de sodium, en les solides prêches étaient purifiés dans de l'acétone aqueuse contenant une trace de pyridine. L'éther 17 fi ...
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tétrahydropyrànylique de 3,3-éthylènedioxy-17 hydroxy 1? <Y-
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prégn-5-èn-20-yne avait un point de fusion de 170 - 174 C et un
22 [Ó] 22 de - 92 (c, 0,77 dans de la pyridine).
D
Le composé précédent (4 gr) dans du tétrahydrofurane sec (100 ml) était ajouté goutte à goutte sur une période d'une heure à une solution agitée de nitrate ferrique (0,2 gr) et de lithium (1,55 gr) dans de l'ammoniaque liquide (400 ml) maintenue à une température comprise entre -35 et -40 C Après agitation pendant 2 heures et quart, on ajoutait une solution d'iodure de méthyle (11 ml) dans de l'éther sec (50 ml) sur une période de 30 minutes et l'agitation était poursuivie ensuite sur une autre période de 2 heures 45 minutes. On ajoutait du chlorure d'ammonium' (5 gr) au mélange et on laissait l'ammoniaque s'évaporer.
Le pro- duit isolé avec de l'éther était trituré avec de l'éthanol pour donner une matière d'un point de fusion de 145 - 146 C, qui était purifiée avec de l'acétone aqueuse contenant une trace de pyridine.
L'éther 17 ss -tétrahydropyranylique de 3,3-éthylènedioxy-17ss- hydroxy-21-méthyl-17 Ó -prégn-5-èn-20-yne formait des aiguilles
22 d'un point de fusion de 148 - 149 C et d'un [Ó] .. de - 84 (c, 0,99 dans de la pyridine). D
Le composé précédent (200 mgn) dans de l'éthanol (20 ml) était traité avec de l'acide oxalique aqueux à 25% (10 ml) et le mélange était chauffé sous reflux pendant 45 minutes. Une dilution avec un volume égal d'eau (30 ml) donnait une petite quantité de matière cristalline qui était enlevée par filtration.
Une nouvelle addition d'eau au filtrat donnait des plaques d'un point de fusion de 100 - 104 C, qui étaient purifiées avec de l'acétone/hexane. La 17 ss-hydroxy-21-méthyl-17 Ó prégn-4-èn-20- yn-3-one se séparait en aiguilles prismatiques, d'un point de fu- sion de 151 à 152 c, non abaissé lors d'un mélange avec un spéci- men préparé par le procédé (a) ci-avant.
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EXEMPLE 2
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%1-Ethyl=i? li -hydroxy-17 Qt -pré;n-4.-èn-20'""il1-3-one (formule XI) (R - Czars) Procédé (a)
Une solution de l'éther 3ss, 17 ss -bis-tétrahydro-
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. pyranylique de 3p ,17 I -dihydroxy17 Ot -prégn-$-èn-20-yne ( 6 gr) (préparé comme décrit dans le procédé a de l'exemple 1) dans de l'éther sec (100 ml) était ajoutée goutte à goutte sur une période d'une heure à une solution agitée de nitrate ferrique (0,3 gr) et de lithium (1,1 gr) dans de l'ammoniaque liquide (200 ml) maintenue à une température comprise entre -35 et -40 C.
Après agitation pendant deux heures et demie, on ajoutait une so- lution d'iodure d'éthyle (21 ml) dans de l'éther sec (100 ml) sur une période de 30 minutes, et l'agitation était poursuivie ensuite sur une période de 3 heures supplémenaies. On ajoutait du chlorure d'ammonium au mélange, et on laissait l'ammoniaque s'évaporer. Le produit, isolé avec de l'éther, était dissous dans de l'éthanol (60 ml) et chauffé sous reflux pendant 30 minutes avec de l'acide toluène-p-sulfonique (0,6 gr). Le produit était isolé avec de l'éther et cristallisé avec de l'acétone/hexane,
EMI12.3
et alors le 917 P -dihydroxy-21-éthyl-17 0( -prégn-5-èn-20'< yne se séparait:en fines aiguilles d'un point de fusion de 78 -
22 80 C et d'un [ce] .. de -107 (c, 0,4 dans de la pyridine).
D
Le composé précédent (1 gr) était dissous dans un mélan- ge de toluène (80 ml) et de cyclohexanone (32 ml) et la solution tait distillée jusqu'à ce que le distillat ne soit plus trouble.
On ajoutait de l'isopropylate d'aluminium (4 gr) dans du toluène (16 ml) et le mélange était chauffé sous reflux pendant 20 minu- tes. Le produit était isolé de la manière habituelle et sa solu- tiondans du benzène était soumise à chromatographie sur de l'alu- mine. La 21-éthyl-17 -hydroxy-17 Ó -prégn-4-èn-20-yn-3-one se
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cristallisait à partir d'acétone/hexane en plaques d'un point de fusion de 118 - 12U C et d'un [Ó] 23 de + 12 (c, 0,74 dans
D de l'éthanol).
Procédé (b)
L'éther 17 ss -tétrahydropyranylique de 3,3-éthylènedio-
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xy-17 -hydroxy-170' -prégn-5-èn-20-yne, préparé comme décrit dans le procédé (b) de l'exemple 1, était éthylé par un processus similaire au processus de méthylation décrit dans le procédé (b) de l'exemple 1, pour donner l'éther 17 ss -tétrahydropyranylique
EMI13.2
de 2l-éthyl-.3,.3-éthylènedioxy-17 p -hydroxy 1? Lk' -prégn-5-èn-20- yne qui se cristallisait dans de l'acétone contenant une trace de pyridine, en aiguilles d'un point de fusion de 120 - 121 C et
21 ..... d'un [Ó] de - 105 (c, 1,01 dans de la pyridine).
Dle composé précédent (2 gr) dans de l'éthanol (200 ml) était chauffé sous reflux avec de l'acide oxalique aqueux à 2% (100 ml) pendant 55 minutes. Le produit était isolé avec de l'é- ther et sa solution dans du benzène était filtrée à travers une
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colonne d Uumine. La 1-éthyl-17 -hydroxy-17- -prégn-4-èn-20- yn-3-one se cristallisait dans de l'acétone/hexane en plaques d'un point de fusion de 118 - 119 C, non abaissé, lors d'un mélange avec un spécimen préparé par le procédé (a) ci-avant.
EXEMPLE 3
EMI13.4
2L-n-Propyl.-17 -hYdroXY-17çX -présn-Y-én-20-Vn-3-one (.formule XI) (R= propyle normal) Procédé (a)
Une solution de l'éther 3 ss ,17 ss -bis-tétrahydropyra-
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nylique de 3/$ ,17 -dihydroxy-17<X -prégn-5-èn-20-yne (8 gr) (préparé comme décrit dans le procédé a de l'exemple 1) dans de l'éther sec (200 ml) était ajoutée goutte à goutte sur une période d'une heure à une solution agitée de nitrate ferrique (0,2 gr) et de lithium (1,5 gr) dans de l'ammoniaque liquide (300ml)
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maintenue à une température comprise entre -35 et -40 C Après agitation pendant 2 heures et quart, une solution d'iodure de propyle normal (13,5 ml) dans de l'éther sec (100 ml) était ajou- tée sur une période de 30 minutes et l'agitation était poursuivie ensuite pendant encore 3 heures.
On ajoutait du chlorure dtammo- nium au mélange et on laissait l'ammoniaque s'évaporer. Le produit, isolé avec de l'éther, était dissous dans de l'éthanol (80 ml) et chauffé sous reflux pendant 30 minutes avec de l'acide toluène- p-sulfonique (0,8 gr). Le produit était isolé avec de l'éther et cristallisé à partir dtéthe/éther de pétrole, et alors le
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3 A 17 P -dihydroxy-21-propyle normal-17±y -prégn-5-èn-20-yne se séparait en fines aiguilles d'un point de fusion de 70 - 71 C et d'un ---de 110 (c, 1,002 dans du chloroforme).
D
Le composé précédent (1,2 gr) était dissous dans un mélange de toluène (100 ml) et de cyclohexanone (40 ml) et la so- lution était distillée jusqu'à ce que le distillat ne soit plus trouble. De l'isopropylate d'aluminium (5 gr) dans du toluène (20 ml) était ajouté et le mélange était chauffé sous reflux pen- dant 20 minutes. Le produit était isolé de la manière habituelle et sa solution dans du benzène était soumise à chromatographie
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sur de l'alumine.
La 21-n-propyl 17 J -hydroxy-17 -prégn-4-èn- 20-yn-3-one se cristallisait 4 partir d'acétone/hexane en longs prismes d'un point de fusion de 84- 86 C Procédé (b)
L'éther 17 ss -tétrahydropyranylique de 3,3-éthylène- dioxy-17 -hydroxy-17 Ó -prégn-5-èn-20-yne, préparé comme décrit au procédé (b) de l'exemple 1 était n-propylé par un processus semblable au processus de méthylation décrit dans le procédé (b) de l'exemple 1, pour donner l'éther 17 ss -tétrahydropyranylique
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de 3,3-éthylénedioxy-17fi -hydroxy-21-n-propyl-17Q(' -prégn-5-èn- 20-yne qui se cristallisait avec de l'acétone contenant une trace
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de pyridine, en aiguilles d'un point de fusion de 104Ó - 106 C et
25 d'un [Ó] D de 134 (c, 1,07 dans un chloroforme).
Les groupements protecteurs présents dans le compo- sé précédent étaient enlevés avec de l'acide oxalique éthanolique aqueux sous les conditions décrites dans le procédé (b) de l'exem-
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ple 2, pour donner la 17() -hydroxy-21-n-propyl-17CC -prégn-4- èn-20-yn-3-one qui se cristallisait à partir d'acétone/hexane en
EMI15.2
prismes denses d'un point de fusion de 860-870e et d'un 10] - 27
D de +8 (c, 0,72 dans du chloroforme).
EXEMPLE 4
EMI15.3
21-n-Eutyl-17 -hydroxy-17o(. -Présn-h-én-2Ù-Yn-3-one (formule XI) (R = butyle normal)
L'éther 17 ss -étrahydropyranylique de 3,3-éthylène-
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dioxy-17 & -hydroxy-17o( -prégn-5..én-0-yne, préparé comme décrit dans le procédé (b) de l'exemple 1 était n-butylé et le produit brut était traité avec de l'acide oxalique éthanolique aqueux
EMI15.5
chaud.
On obtenait de la àl-n-butyl-17 P -hydroxy-17 c< -prégn- i-én-20-yn-3-one qui se cirstallisait à partir d'éther/pétrole léger, en prismes d'un point de fusion de 80 - 81 C et d'un
21 [Ó] de + 2 (c, 1 dans de l'éthanol). d EXEMPLE 5
EMI15.6
21-Méthvl-19-nor-17 o<' -préna-1,,,,3.5(lU)-triène-ü-vne-3.17 -diol.
EMI15.7
dans laquelle R= CH3
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EMI16.1
Ou traitait du 19-.lor-17 0( -prégna-1, 3,5;(lQ) -trièn- 20-yne-3,17 ss -diol (2gr) dans du tétrahydrofurane sec (17ml) et du 2,3-dihydropyrane (5ml) avec de l'oxychlorure de phosphore (0,04 ml). Après 2 heures et demie à la température ambiante, le mélange était traité avec un excès de bicarbonate de sodium aqueux très dilué et le produit était isolé avec de l'éther.
En étant cristallisé avec de l'acétone aqueuse contenant une trace de pyri-
EMI16.2
dine, l'éther 3,17 fi -bis-tétrahydropyranylique de l-nar-7.7 qr' ..-,. prégna-l,3,5(10)-triène-20-yne-3,17 p -diol formait des aiguilled d'un point de fusion de 155 à 157 C
Le composé précédent (1 gr) dans de l'éther sec (30 ml) était ajouté sur une période de 30 minutes à une solution agi tée de nitrate ferrique (0,05 gr) et de lithium (0,2gr) dans de l'ammoniaque liquide (50 ml) maintenue à une température jusqu'en dessous du point d'ébullition. Le mélange était agité pendant 9 heures et demie, on ajoutait de l'iodure de méthyle (3 ml) dans de l'éther (10 ml) sur une période de 30 minutes et l'agitation était poursuivie pendant 3 autres heures. On ajoutait du chlorure d'ammonium et on laissait l'ammoniaque s'évaporer.
Le produit, isolé avec de l'éther, était chauffé sous reflux pendant 30 mi- nutes avec de l'acide toluène-p-sulonique (100 mgr) dans de l'éthanol (12 ml). Une chromatographie du produit donnait le
EMI16.3
21-méthyl-19-nor-17 -préa-l, 3, 5 ( 10 ) -tr3.ène-0-yne-3,17 J .. diol qui se cristallisait (sous forme d'un monohydrate) en par- tant de méthanol aqueux, en plaques d'un point de fusion de 110 C et d'un [Ó] 23 de +30 (c, 0,37 dans du chloroforme).
D.
EXEMPLE 6
EMI16.4
21-Ethyl-19-nor-17 - ré a-1 10 ..tri.èn-20.- ne- 1 -diol (formule XII) (R - C2H5)
Le composé ci-avant été préparé par le processus dé- crit à l'exemple 5, de l'iodure d'éthyle étant employé au lieu
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d'iodure de méthyle à la phase d'alkylation. Lorsqu'il était cristallisé avec du méthano. aqueux, le composé se séparait sous forme d'un monohydrate, en des prismes d'un point de fusion de
23
EMI17.1
80 C et d'un [c{!' de -1 (c, O,hS dans du chloroforme).
D EXEMPLE 7 21-n-Propvl-19-nor-17 ce - ré a-1 lü -triéne-n- ne- 1 - diol (formule XII) R = propyle normal)
Le composé ci-avant était préparé par le processus décrit à l'exemple 5, de l'iodure de propyle normal étant utilisé au lieu d'iodure de méthyle à la phase d'alkylation. En étant pu- rifié avec de l'éther/hexane, le composé formait des aiguilles
21 d'un point de fusion de 107 - 108 C et d'un [Ó] de -5 (c, 0,33 dans du chloroforme). '
EXEMPLE 8
EMI17.2
21-n-Butyl-19-nor-17 c<. -préna-1, 3 . 5 ( 10 ) -triène-0-yne¯,3 17i -diol, (formule XII) (R = butyle normal)
Le composé ci-avant était préparé par le processus décrit à l'exemple 5, de l'iodure de butyl nomal étant employé au lieu d'iodure de méthyle à la phase d'alkylation.
Le composé se cristallisait à partir d'éther/hexane en aiguilles d'un point
22
EMI17.3
de fusion de 98*e et d'un [µ.. de-3 ( c, 0,32 dans du chloro- forme).
EXEMPLE 9
EMI17.4
6 ,nil.,l-diméthyl l'7 -h,ydroxy-17 ' -prén-1-én-aU-yn-3-one
EMI17.5
(XIII)
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dans lequel R - CH
3 '
EMI18.1
Une suspension de 6 P -méthyl-17 p( -prégn-20-yne..3 , 5c ,17 -triol (1,2 gr) dans de l'éther sec (lU0 ml) et du 2,3- dihydropyrane (2 ml) était traitée avec de l'oxychlorure de phosphore (5 gouttes). Après 1 heure, la solution homogène était lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué et de l'eau et séchée, et le solvant était enlevé sous pression réduite. Le ré- sidu (2,25 gr) consistait en une gomme claire et était utilisé sans autre purification pour la phase suivant--du procédé.
Le produit précédent (10 gr) dans de l'éther sec (150 ml) était ajouté goutte à goutte sur une période de 45 minutes à une solution'agitée de nitrate ferrique (0,4 gr) et de lithium (2,4 gr) dans de l'ammoniaque liquide, maintenue à une températu- re comprise entre -30 et -40 0. Après agitation pendant 2 heures et demie encore, on ajoutait une solution diodure de méthyle (21 ml) dans de l'éther sec (100 ml) sur une période de 30 minutes, et l'agitation était poursuivie ensuite pendant 3 heures. On ajou tait du chlorure d'ammonium (20 gr) au mélange, et on laissait 1' ammoniaque s'évaporer. Le produit était isolé avec de l'éther et s'obtenait sous forme d'une gomme.
On chauffait 9,2 gr du produit sous reflux pendant 1 heure avec de l'acide oxalique dihydraté (10 gr) dans du méthanol (100 ml) et de l'eau (10 ml). Le produit cristallin obtenu lors d'une concentration de la solution sous pression réduite était purifié avec de l'éthanol :aqueux pour
EMI18.2
donner le 6 fi 21-diméthyl-17 c -prén-20-yne-3 . , ,5 cl ,17/3 - tol en aiguilles d'un point de fusion de 219 à 221 C décompo-
21 sition et d'un [Ó] de -63 (c, 0,88 dans du chloroforme).
Une soluion du triol précédent (3,4 gr) dans de la pyridine (35 ml) était ajoutée à une solution d'anhydride chromi- que (3 gr) dans de la pyridine (30 ml) et on laissait le mélange reposer pendant une nuit. Le produit, isolé avec du benzène, était cristallisé avec de l'acétone/hexane pour donner la 5 Ó ,17 -
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dihydroxy-6 ,21-diméthyl-17q -prégn-2U-yn-3-one en aiguilles
25 d'un point de fusion de 248 -250 G décomposition, et d'un [Ó] D de -45 (c, 0,82 dans du chloroforme).
Une solution de la cétone précédente (1,5 gr) dans de l'éthanol (45 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (4 gouttes) était soumise à reflux pendant 1 heure. Le produit obtenu lors de l'addition d'eau, était purifié avec du méthanol
EMI19.2
aqueux. La 6 , ,21-diméthyl-17 fb -hydroxy.17 1l -prégn..l..èn..20 yn-3-one formait des plaques d'un point de fusion de 99 à 102 C
EMI19.3
[Trouvé : C = z; H = 9,6; C23H32028 H20 demande C = 77,1; H = 9,6% Point de fusion de 88 à 92 C après séchage pendant 6 heures à 0,1 mm et 80 C (perte en poids : Trouvé : 5,1. Le
EMI19.4
CH O.H 0 .demande 5,05%)] ' d'un [ D de +lO (c, 1,03 dans du'chloroforme), max 241 m , log ll-,16 (dans de l'al- cool).
EXEMPLE 10
EMI19.5
21-Ethvl-17 -hydroxy-60f -méthyl-11 0( - ré n- -èn-20- n- -one ' (formule XII) (R= éthyle)
EMI19.6
A une suspension de 6 .-méthyl-17 0 -prégn-20-yne- 3 fi y 5 (x ,17/ -triol (10 gr) dans de l'éther sec (550 ml) conte- nant du 2,3-dihydropyrane (16 ml), on ajoutait de l'oxychlorure de phosphore (0,5 ml). Après 3 heures à la température ambiante, la solution homogène était lavée avec du bicarbonate de potassium .aqueux dilué et avec de l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée jusqu'à siccité sous:pression réduite.
Le ré- sidu (17 gr) qui était une gomme claire, mis dans de l'éther sec (20U ml) et du tétrahydrofurane (5U ml) était ajouté goutte à goutte sur une période de 45 minues à une suspension d'amidure de lithium (à partir de 3,6 gr de lithium) dans de l'ammoniaque liqui- de (600 ml) contenant du nitrate ferrique -U,6 gr). Après agitation pendant une nouvelle période de deux heures et demie à -30 à -40 . on ajoutait une solution d'iodure d'éthyle (30 ml) dans de l'éther sec (150 ml) en une demi-heure, et le mélange était agité pendant 3 nouvelles heures à la même température.
On ajoutait du
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chlorure d'ammonium (20 gr) et on laissait l'ammoniaque s'évaporer On ajoutait de l'eau et de l'éther au résidu, la couche organique était séparée, lavée à l'acide sulfurique dilué, au bicarbonate de potassium aqueux dilué et à l'eau, séchée sur du sulfate de so- dium anhydre, et le solvant était enlevé sous pression réduite. le résidu (16,6 gr) dans du méthanol (150 ml) et de l'eau (15 ml) était soumis à reflux avec de l'acide oxalique (15 gr) pendant 1 heure. La solution résultante était concentrée sous pression ré. duite, diluée avec de l'eau et extraite à l'éther. L'extrait était lavé à lteau, séché 'sur du sulfate de sodium anhydre et évaporé jusqu'à siccité sous pression réduite.
Une cristallisation de la gomme résiduaire avec du méthanol aqueux donnait le 21-éthyl-
EMI20.1
6 -méthYl-17Y -prégn-U-yne-3 , ,5 ce ,17 -triol sous forme d'aiguilles d'un point de fusion de 168 - 170 C ou de 1100 -
EMI20.2
11200 (formes dimorphes), et d'un { ¯ 20 de 166,2 (c, 0,72
D ... dans du chloroforme).
Une solution de triol précédent (6,7gr) dans de la pvri- dine (70 ml) était ajoutée à une solution d'anhydride cromique (6 gr) dans de la pyridine (60 ml). Le mélange était agité pendant 2 heures à la température ambiante et on le laissait reposer une nuit à la même température. Le produit était isolé avec du benzè- ne et cristallisé avec du méthanol aqueux pour donner la 5 Ó
EMI20.3
17 di.hydroxyl-éthyl-6 -méthyl-17 ty -prégn-0-yn-3 one sous forme d'aiguilles d'un point de fusion de 225 - 227 C et d'un
18 . , , ..
[Ó] de -44,5 (ce 0,892 dans du chloroforme).
.! Une solution de la cétone précédente (1,5 gr) dans de l' éthanol (45 ml) contenant de l'acide chlorhydrique concentré (4 gouttes) était soumis à reflux pendant 1 heure. Une concentra- tion de la solution sous une pression réduite, suivie d'une dilu- tion avec de l'eau, donnait une gomme qui était extraite dans de l'éther. L'extrait était lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux dilué et avec de l'eau, séché sur du sulfate de sodium anhydre et
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évaporé jusqu'au siccité sous pression réduite.
Une cristallisa- tion de la gomme résiduaire avec du méthanol aqueux donnait la
EMI21.1
l--éthyl-17 -hydroxy-6 -méthyl-17 -prégn-4-èn-20-yn-3-one sous forme de lamelles d'un point de fusion de 74 - .76 0 [Troue vé : 0" 77,'7; H = 9,95; le 2liI.3l. 2.H20 demande C = 77s35; H a 9,75%; point de fusion : 70 à 73 C âpres séchage pendant 7 heures
EMI21.2
à 0,1 mm et 55 C (perte de poids : Trouvé : 4,95. Le 24H3402.
H2O demande 4,85%), [#]D 22 de +17,2 (c, 1,02 dans du chloro-
EMI21.3
forme), #max 241 m , log # 4,18 (dans de l'alcool).
EXEMPLE 11 1-n-Pro 1-1 -hydroxy-6 .méth 1-1 Ot - ré n- -èn-0- n- . one L'éther 3 /$ 5,Ó ,17 -tri(tétrahydropyranylique) de
EMI21.4
6 -méthyl-17 Ci( ..prégn-0-yne.3 , 0( ,17 Il; -triol (10 gr) était préparé comme à l'exemple 10. Une solution du produit brut dans de l'éther sec (150 ml) et du tétrahydrofurane (50 ml) était ajoutée en une demi-heure à uns suspension dtamidure de lithium (à partir de 3,6 gr de lithium) dans de l'ammoniaque liquide (600 ml), contenant du nitrate ferrique (6,6 gr), et le mélange était agité pendant deux nouvelles heures à -30 à -40 C. Une solution d'iodure de propyle normal (30 ml) dans de l'éther sec (150 ml) était ajoutée sur une période d'une demi-heure,
et le mélange de réaction était agité pendant 3 autres heures à la même température. Le produit brut, isolé à l'éther, était soumis à reflux pendant 1 heure dans du méthanol (150 ml) et de l'eau (15 ml) contenant de l'acide oxalique (l5gr). Une concentration de la solution sous pression réduite, suivie par une dilution avec de l'eau, donnait une gomme qui était extraite dans de l'éther. La solution éthérée était lavée à l'eau , séchée sur du sulfate de sodium anhydre et évaporée sous pression réduite.
Le produit gom- meux se cristallisait à partir de méthanol aqueux pour donner le
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21-n-propyl-6 -méthyl-17 -prégn-20-yne-3 /e5 5 cX ,17 /3 -triol sous forme d'aiguilles d'un point de fusion de 177 - 179 U ou
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de 9Z - 94 'C (fornia dimorphes) et d'un roc] de -46,,.,9' (ee.
0,82 dans du chloroforme). D
Une solution du triol précédent (700 mgr) dans de la pyridine (10 ml) était ajoutée à une solution d'anhydride chromi- que (0,8 gr) dans de la pyridine (10 ml) et le mélange était agité pendant 1 heure et demie à la température ambiante. Après repos pendant une nuit à la même température, le produit était isolé de la solution avec du benzène. Une évaporation de l'extrait au benzène laissait un résidu cristallin (point de fusion de 185 194 C) qui, lors d'une purification avec du méthanol aqueux,
EMI22.2
donnait le 6..méthyl-I-n-propyl3-oxo-171-prégn-0-yne-5 r; 17 diol en lamelles d'un point de fusion de 176 - 178 C et d'un
22
EMI22.3
fc<T- de lOy7 (c, 0,78 dans du chloroforme).
Ge produit était dans du. méthanol (25 ml) contenant dissous/de l'acide chlorhydrique concentré (2 gouttes) et la solu tion était soumise à reflux pendant 1 heure.'Une concentration sous pression réduite, suivie d'une dilution avec de l'eau, don- nait une gomme qui était soumise àhromatographie sur de l'alumi- ne en solution dans du benzène. Une délution avec du benzène don- nait une fraction gommeuse qui, après cristallisation avec du
EMI22.4
méthanol aqueux, donnait la 1-.n-propyl-17 -hydroxy-6 -méthyi -17 Q -prégn-t-én-0-yn-3..one sous forme d'aiguilles ayant un
14 point de fusion de 107 - 109 C, un [Ó] 14 de -22,3 (et 0,81 dans.', D
EMI22.5
du- chloroforme), Amax 240 me 10.660.
Des préparations de certains des dérivés stéroïdes dé- ci-avant. crits/peuvent prendre la forme de tablettes pour administration par voie buccale ou sublinguale, capsules, injections, élixirs et autres formes pharmaceutiques appropriées. Les exemples sui- vants illustrent certaines formules types qui cependant peuvent être modifiées à un appréciable degré. 0'est ainsi qu'avec un composé pour lequel la dose de base préférée est de 0,5 mgr, bien que des doses beaucoup plus grandes (par exemple, au moins 2,5 mgr) ou plus petites puisse/être prévues, les types suivants de prépa-
<Desc/Clms Page number 23>
rations peuvent servir à illustrer des formules types.
EXEMPLE 12
Tablettes
EMI23.1
21-Ethyl-17 -hydroxy-6 .méthyl-17 c - prégn-4-èn-20-yn-3-one ' 0,5 mgr Lactose 83 mgr Stéarate de magnésium 1 mgr Amidon de mats (sous forme de pâte à 10%) une quantité suffi- sante Amidon de mais séché quantité suffisante pour donner 97 mgr.
Les deux premiers ingrédinets sont mélangés et réduits à grains avec la pâte d'amidon, un séchage à 50 C étant ensuite prévu, Les granulés résultants sont passés à travers un tamis de 20 mailles et le lubrifiant (stéarate d'aluminium) est ajouté, en même temps qu'une quantité suffisante d'amidon séché pour donner le poids requis. Des tablettes pesant chacune 97 mgr sont comprimées à partir de ce mélange.
EXEMPLE 13
Capsules
EMI23.2
l-Ethyl-17 -hydroxy-6 ex -méthyl- " 17 ex -prégn-4-èn-20-yn-3-one 0,5 mgr Lactose quantité suffi- sante
0,5 mgr du stérolde finement subdivisé est trituré avec: du lactose pour donner un volume de poudre qui remplit juste une capsule en gélatine dure à deux pièces.
EXEMPLE 14
Solution parentérale dans de. l'huile
EMI23.3
l-Ethyl-17) -hydroxy-6 [X -méthyl- 17 Ci. -prégn-%-èn-20-yn-3-one 0,5 mgr Alcool benzylique 0,05 ml Oléate d'éthyle (ou huile convenable) quantité suffisan- te pour donner
1 ml.
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L'oléate d'éthyle est stérilisé par chauffage à 160 c pendant 1 heure et on le laisse refroidir. On y ajoute l'al- cool benzylique avec des précautions aseptiques. Le stéroîde est dissous dans le mélange chaud à environ 50 C et la solution ré- sultante est clarifiée en la faisant passer à travers un filtre en verre fritté n 2 préalablement stérilisé. Le filtrat est réparti, dans des récipients convenables qui sont finalement soumis à une chaleur sèche de 100 C pendant une heure.
EXEMPLE15
EMI24.1
6.2l-Diméthv1-17or -prén-5-èn-20-vne 3 I .17 -diol
On faisait barboter de l'acétylène purifié par pas- sage à travers un purgeur d'acétone CO2 et deux flacons laveurs contenant du H2SO4 concentré, à travers de l'éther sec (100 ml) dans un flacon d'un litre pourvu d'un agitateuscellé au Hg, pen- dant 30 minutes.
Une solution de potassium (2 gr) dans de l'al- cool amylique tertiaire (30 ml) (séché par repos sur du sulfate de calcium et distillation sur du potassium) et d'acétate de 6-méthyldéhydroépiandrostérone (2 gr) dans de l'éther sec (100 ml) et du benzène sec (10 ml) était ajoutée 'goutte à goutte sur une période de 30 minutes, et l'agitation était poursuivie pen- dant 5 heures, l'acétylène continuant à barboter.'
Le mélange de réaction était acidifié avec une solu- tion saturée de chlorure d'ammonium contenant une petite quantité d'acide chlorhydrique, et le produit était isolé à l'éther.
On
EMI24.2
obtenait du 6-méthyl-17 -prégn-5-èn-20-yne-3 t ,17 f -diol brut? sous forme d'un solide d'un point de fusion de 190 - 194 c Une purification avec un petit volume de méthanol donnait des plaques d'un point de fusion de 203 - 207 C.
Le diol précédent dans du tétrahydrofurane s ec (10 ml) et du 2,3-dihydropyrane (3 ml) était traité avec de l'oxychlorure de phosphore (0,02 ml). Le mélange était emmagasiné une nuit à la température ambiante et était ensuiLe versé dans de l'eau
<Desc/Clms Page number 25>
(300 ml) contenant un peu de bicarbonate de sodium dissous. l'HUI le ainsi obtenue était isolée à l'éther et recristallisée dans de l'acétone contenant une trace de pyridine.
L'éther bis-tétrahydro
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pyranylique de 6-méthyl-17 0( -prégn-5...èn-20-yne-3 ,17 f.> -diol était obtenu sous forme de fines aiguilles d'un point de fusion 20
EMI25.2
de 178* - 180'Cet d'un [ de -122e2o (c, 0,450 dans du chloro- forme).
EMI25.3
L'éther bis-tétrahydropyranylique de 6-méthyl-17 LX - prégn-5-èn-..0-yne-3 ,17 fi-diol (700 mgr) dans de l'éther sec (40 ml) était ajouté.
à une suspension agitée d'amidure de li- thium préparé en partant de lithium (400 mgr) dans de l'ammonia- que liquide (75 ml) (avec une addition de 50 mgr de nitrate fer- rique) à -35 à -40 c Après agitation pendant 2 heures et quart, on ajoutait de l'iodure de méthyle (2,5 ml) dans de l'éther (15 ml) sur une période de 25 minutes et 1'agitation était poursuivie ensuite pendant 3 nouvelles heures. L'excès d'amidure de lithium était décomposé grâce à du chlorure d'ammonium et on laissait l'ammoniaque s'évaporer pendant la nuit. Le produit était isolé avec de l'éther. Une cristallisation avec de l'acétone aqueuse con- tenant une trace de pyridine donnait l'hydrate de l'éther bis-
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tétrahydropyranylique de 6,21-diméthyl-17 oc'-pré gn--èn-20-yne-.
3 ,17 -diol sous forme d'aiguilles d'un point de fusion de
24
EMI25.5
160 -161 G et d'un [1 de -117 (c, Q,282 dans du chloro- forme). ..
L'éther bis-tétt'ahydropyranylique de 6,21-diméthyl- 17 pt-prégn-5..èn-0-yne- ,17 /-diol dissous dans de l'éthanol (100 ml) était traité à l'ébullition a vec une solution chaude d'acide oxalique dihydraté (1,4 gr) dans de l'eau (50 ml), et l'ébullition était poursuivie pendant 1 heure. Une dilution pour . supprimer le trouble et un long repos donnaient le 6,2i-diméthyl-
EMI25.6
17 I , -.prégn-5¯èn-0-yne-3 /3 ,17/!) -diol sous forme d'aiguilles
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22 d'un point de fusion de 164 ou de 111 à 112 C et d'un [Ó]
D de -102,6 (ce 0,604 dans du chloroforme).
EXEMPLE 16
EMI26.1
Préparations pharmaceutiques à partir de 6,y .21-diméthyl-17 P - hydrox.y-17 ' -pré,gn-l-èn-0-yn-3-one Des préparations de 6 0( ,1-diméthyl.-l;' -hydroxy- 17 -prégn-l-èn 0yn-3one dont la dose de base préférée est 5 mgr, peuvent prendre la forme de tablettes, capsules, poudres ou autres formes pharmaceutiques convenablepour une administra- tion par voie buccaie. Les spécialistes en ce domaine apprécie-
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ront que ce qui suit n'est donné qu'à titre d'illustraion seule- ment et que des variantes peuvent être prévues sans sortir du cadre dé l'invention.
Tablettes
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6 q ,21-Dimêthyl-17 /") -hydroxy-17 prégn-4-èn-20-yn-3-one 5 mgr La%ose 81,4 mgr Stéarate de magnésium 0,972 mgr Amidon de mais jusqu'à 97,2 mgr
Les deux premiers ingrédients sont mélangés et granu- lés avec une pâte d'amidon à 10%, avec ensuite un séchage à 50 C.
Les granulés résultants sont traités à travers un tamis de 20 mailles et le lubrifiant (stéarate de magnésium est ajouté, en même temps qu'une quantité suffisante d'amidon séché pour pro- duire le poids requis. Des tablettes pesant chacune 97,2 mgr sont comprimées à partir de ce mélange.
Capsules
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6 D( ,21-Diméthyl-17 -hydroxp-17 Y. - prégn-%-én-2-yn-3-one 5 mgr Lactose une quantité suffisante
5 mgr de l'hormone stérolde finement sub divisés sont triturés avec du lactose pour produire un volume de poudre qui
<Desc/Clms Page number 27>
juste remplit/une capsule de gélatine dure à deux pièces.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de dérivés 21-alkylés de 17 ss-hydroxy-17 Ó -prégn-20-ynes de la formule générale:
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dans laquelle R est un groupe alkylique contenant de 1 à 8 atomes de carbone, à partir de 17 ss -hydroxy-17 Ó -prégn-20-ynes, qui: la protection du groupe 17/3 - hydroxyle comprend /du 17 ss -hydroxy-17 Ó -prégn-20-yne en le convertissant en un éther, l'alkylation à la position C21, du groupe éthynyli- que,et la régénération du groupe 17 ss-hydroxyle, pour donner 'le dérivé 21-alkylé.