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CIBA Société Anonyme, résidant à BAIE (Suisse) .
PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE LA SERIE DES STEROIDES ET NOUVEAUX
PRODUITS AINSI OBTENUS.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés de la série des stéroïdes, non substitués en position 12 et présentant de l'oxygène en position 11, en particulier un procédé pour
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la préparation de 11[-hydroxy-stéroïdes en partant de 11-haloeéno-12-oxo- composés et en passant par les 11,12 époxydes.
Les 11-12-époxydes de la série des stéroïdes n'étaient jusqu'à présent que difficilement accessibles. En partant de 12-hydroxy- stéroïdes, on devait préalablement estérifier ces derniers, puis scinder le groupe hydroxy estérifié avec formation d'une double liaison en 11,12.
Par fixation d'un acide hypohalogéneux, on transformait les composés non saturés ainsi préparés en ll-hydroxy-12-halogéno-stérordes et traitait ces derniers par des agents capables de scinder des hydracides halogènes de ces composés, en vue d'obtenir les 11,12-époxydes. Ce procédé donne de maivais rendements.
Le procédé de la présente invention constitue par contre un grand progrès, puisqu'il permet d'obtenir, de façon simple et avec un ren- dement excellent, les 11,12-époxydes. Selon ce procédé, on part de 11- halogéno-12-oxo-stéroïdes obtenus, par exemple, par halogénation de 12-oxo-
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stéroïdes, en particulier de lloL-balogéno-12-oxo-stérordes, comme les 11 bromo-12-oxo-stérordes. Le procédé de la présente invention est caracté- risé par le fait que l'on traite des ll-halogéno-12-oxo-stéroi"des par des hydrures complexes de métaux amphotères et que l'on fait agir, le cas éché- ant, des agents capables de scinder des hydracides halogénés sur les 11, 12-halohydrines ainsi obtenues.
Il est surprenant, compte tenu de la fa-
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cilité avec laquelle l'halogène est éliminé par divers agents de réduc- tion, par exemple dans des 11-bromo-12cétones, que l'on puisse effec- tuer d'une façon nette une réduction sélective conduisant aux halohydrines En outre, on ne pouvait pas prévoir qu'en partant de 11-hlogéno-12- cétones, on obtiendrait pratiquement exclusivement les composés 12-hydro- xylés favorables pour la cyclisation conduisant aux 11,12-époxydes.
Les substances de départ appartiennent à la série du cyclo- pentanopolyhydrophénanthrène ou à la série du cyclo-pentanopolyhydrochry- sène. Les dérivés du spirostane, de l'allospirostane, du furostane, de l'allofurostane, du cholane, de l'allocholane, duprégnane , de l'allo- prégnane, de l'androstane et du testane sont particulièrement importants Par ailleurs, les substances de départ peuvent être substituées dans le noyau ou dans la chaîne latérale, par exemple, en position 3, 5,6, 20 et/ou 21, par des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement mo- difiés, comme les groupes acyloxy, par exemple les groupes acétoxy, pro- pionyloxy ou benzoyloxy, par des groupes alcoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy, par des atomes d'halogène, par des groupes oxo acétalisés,
ainsi que par des groupes carboxyliques libres ou fonctionnellement modifiés, comme les groupes nitriles ou les groupes carboxyliques estérifiés, ou par un groupe lactone, par exemple par un groupe buténolide. Les sub- stances de départ peuvent présenter n'importe quelle configuration et peu- vent aussi renfermer des doubles liaisons, par exemple en position 4,5-, 5,6- ou 20,22-.
Pour la réduction des groupes oxo conformément à l'invention sont surtout appropriés les hydrures complexes du bore, comme l'hydrure de bore et de sodium ou de lithium, ainsi que les alcoxy-borhydrurre de métaux alcalins, en particulier le triméthoxy-borohydrure de sodium.
Comme agents capables de scinder des hydracides halogènes des composés formés,on utilise de préférence des hydroxydes ou des oxydes de métaux appartenant au premier et au second groupe du système périodique des éléments, par exemple l'oxyde d'argent, ou d'autré part des bases ter- tiaires, comme la pyridine ou la collidine, ou l'oxyde d'aluminium.
Il est souvent avantageux, pour obtenir des rendements élevés en 11,12- époxydes, d'utiliser des bases tertiaires conjointement avec l'un des hydro- xydes ou oxydes métalliques monovalents ou polyvalents indiqués.
Les 11-halognoe- 12-hydroxy-stroides, ainsi que certains des 1,123-poxy-strodsa en dérivant qu'il est possible d'obtenir selon le présent procédé, par exemple les 11,-12-époxy-spirostanes, sont nouveaux.
Pour préparer les composés de la série des stéroïdes qui ne portent pas de substituant en position 12, on transforme les 11,12-époxystéroïdes en 11-hdyroxy-12-halolgéno-compsés, à l'aide d'hydracides ha- logénés, et élimine ensuite l'atome d'halogène en position 12, après avoir procédé, si on le désire, à une oxydation préalable du groupe hydroxy situé en position 11 en groupe cétone. Pour transformer les 11,2ss-époxy- des comme on l'a indiqué ci-dessus, sont appropriés l'acide chlorhydrique l'acide bromhydrique ou aussi l'acide iodhydrique. On utilise les hydra- cides halogènes mentionnés, dans des agents de dilution aqueux ou anhydres par exemple dans du dioxane aqueux. On peut éliminer l'atome d'halogène en position 12 à l'aide d'hydrogène naissant ou d'hydrogène activé par voie catalytique.
Il est avantageux d'utiliser du nickel selon Raney char- gé d'hydrogène, ou du zinc en présence d'un acide faible ou d'un alcool, par exemple d'acide acétique glacial ou de "Cellosolve" (monoéther éthy- lique de l'éthylèneglycol). On réussit à éliminer l'halogène des 12-iodo- dérivés en opérant dans des conditions particulièrement douces.
Les produits obtenus par la mise en oeuvre du présent procédé peuvent être employés comme produits intermédiaires pour la préparation
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d'autres produits précieux.
L'invention concerne également, à titre de produits indus- triels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque par- tie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centi- grades .
Exemple 1.-
Dans une solution de 1,261 parties en poids d'acétate de 11a 23-dibromo-hécogénine dans 10 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0 , on introduit goutte à goutte, en agitant, au cours d'une heure et demie, 5 parties en volume d'une solution bi-molaire d'hydrure de bore et de lithium dans le tétrahydrofuranne Après avoir agité le mélange réactionnel pendant encore 10 heures et demie à 0 , on détruit l'hydrure en excès en ajoutant avec précaution 10 parties en volume d'acide acétique glacial à 10% et élimine alors le tétrahydrofu- ranne par évaporation sous vide.
On reprend le produit réactionnel préci- pité dans un mélange d'éther et de benzène (2:1), lave l'extrait avec de l'acide sulfurique binormal, avec une solution à 2% de bicarbonate de so- dium et avec de l'eau, le sèche et l'évapore sous vide. A partir du ré- sidu incolore, on obtient, par cristallisation dans le méthanol, 1,020
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partie (80,6% de la théorie) de 3(r-acétoxy-11 ,23-dibromo-12-hydroxy- 5,22a-spirostane partiellement hydrolysé en position 3 et se présentant sous la forme d'une poudre micro-cristalline d'un point de fusion de 190 à 2030.
Pendant 22 heures, on agite dans l'obscurité une solution de
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1,020 partie en poids du 3(-acétoxy-11 ,23-dibromo-12(-hydroxy-5d.,22a-spi- rostane précédemment décrit, dans 19,4 parties en volume de pyridine an- hydre, avec 1,5 partie en poids d'oxyde d'argent fraîchement précipité et séché. On élimine ensuite l'oxyde d'argent par essorage, le lave avec du benzène et de l'éther et évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu, en vue de l'acétylation subséquente, dans 7,5 parties en volume de pyridine anhydre, ajoute 3,75 parties d'anhydride acétique et laisse reposer pendant 16 heures à la température ordinaire.
On introduit en- suite, en agitant, le mélange dans de l'acide sulfurique binormal froid, reprend le produit brut dans un mélange d'éther et de benzène (2: 1), lave l'extrait avec de l'acide sulfurique binormal, avec de l'eau, avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, le sèche et l'évapore. Le résidu cristallise dans l'éther. On obtient, comme première fraction, 0,570 partie en poids (64,0% de la théorie) de
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3-acétoxy-11,12-époxy-23 bromo-5oL,22a-spirostane qui fond à 224 à 2280, en se décomposant. Par concentration des eaux-mères et addition d'éther de pétrole, on obtient une seconde fraction, pratiquement aussi pure, de 0,070 partie en poids (7,9% de la théorie) qui fond à 223 à 228 , en se décomposant.
L'époxyde tout à fait pur obtenu en procédant à unenouvelle recristallisation,fond à 231,5 à 233,5 , en se décompo-
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sant ,,LJ24 = - 320 + 2 ( c = 0,925 dans le chloroforme).
D'une manière analogue, on obtient, à partir de 1,051 par-
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tie en poids d'ester méthylique de l'acide 3--acétoDW-110-bromo-12-oxo- cholanique, en faisant agir avec précaution de l'hydrure de bore et de lithium dans du tétrahydrofuranne anhydre, l'ester méthylique brut de 1'
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acide 3d-acétoxy-11-bromo-12(-hydroxy-cholanique, que l'on traite sans autre purification avec de l'oxyde d'argent fraîchement précipité, puis
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avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine anhydre. A partir du résidu préalablement purifié par chromatographie, on obtient avec un bon rendement, par recristallisation au moyen d'éther et d'éther de pé-
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trole, l'ester méthylique de l'acide 3j-acétoxy-11,T2-époxy-cholanique fondant à 150 à 152 .
Exemple 2.-
Dans 19,1 parties en volume de dioxane pur, on dissout 0,2108
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partie en poids de 3d-acétoxy-11,12-époy-23-brozno-5C 22a-spirostane pur, ajoute 4,77 parties en volume d'une solution aqueuse 2,5 fois norma- le d'acide chlorhydrique et laisse reposer une heure à la température or- dinaire. On ajoute alors à la solution, au cours de 10 minutes, en remu- ant, 14,3 parties en volume d'eau. Au bout de 15 minutes, on essore les cristaux séparés, les lave avec une solution aqueuse à 40% de dioxane et à l'eau, et les sèche ensuite dans le vide sur du pentoxyde de phosphore et de l'hydroxyde de potassium.
Après une recristallisation dans l'éther en utilisant du chlorure de méthylène comme solubilisant, on obtient 0,1972 partie en poids (88,0% de la théorie) de 3-acétoxy-ll-hydroxy-
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12 chloro-23-bromo-5d,22a-spirostane, pur, sous la forme de fins pris- mes incolores fondant à 240 à 242 , en se décomposant [el] 13 = - 31 2 (c = 1000 dans le chloroforme).
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A une solution de 0,1313 partie en poids de 3-acétoy-11.- hydroxy-l2ol-chloro-23-bromo-50L,22a-spirostane dans 11,2 parties en vo- lume de chlorure d'éthylène et 11,2 parties en volume d'acide acétique glacial, on ajoute, à 20 , 1,79 partie en volume d'une solution d'acide chromique dans de l'acide acétique à 99,5 % et renfermant, par'partie en volume, 0,0024 partie en poids d'oxygène actif. Après une durée de réac - tion de 45 heures et demie, on détruit l'acide chromique en excès en ajoutant 0,45 partie en volume d'une solution aqueuse 0,1 fois molaire de méthanol, ajoute encore au bout d'une heure et demie 11,2 parties en volume d'eau et concentre alors le mélange réactionnel. sous vide, à une température du bain de 40 , jusqu'à ce qu'il reste à peu près une partie en volume.
Après avoir repris le produit brut dans un mélange d'éther et de benzène (2: 1), on le lave successivement avec de l'acide sulfurique demi-normal, avec de l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de so- dium et à nouveau à l'eau, puis évapore sous vide la solution séchée sur du sulfate de sodium. On fait recristalliser le résidu incolore, cris- tallin, dans l'éther, en utilisant du chlorure de méthylène comme solu- bilisant. La première fraction pèse 0,1007 partie en poids (77,1% de la théorie) et fond à 231 à 236 , en se décomposant; elle est constituée
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par du 3-acétoxy-11-céto-12p chloro-23-bromo-5d,22a-spirostane pur. A partir des eaux-mères, on peut, en concentrant et en ajoutant de l'éther de pétrole, obtenir encore 0,0061 partie (4,6% de la théorie), fondant à 221 à 231 , en se décomposant.
Après recristallisation dans l'éther, le composé pur fond à 233 à 235 en se décomposant (Ó) 23D =- 70 # 2 (c = 0,987 dans le chloroforme) . étoDcy Dans une solution bouillante de 0,058 partie en poids de 3-
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acétoxy-11-céto-1?.,-chloro-23 bromo-5o,22a- spirostane dans 5,8 parties en volume d'acide acétique glacial, on ajoute par petites portions, en agitant bien, au cours de 4 heures, 1,62 partie en poids de poudre de zinc. On maintient encore à l'ébullition, en agitant, pendant deux heures et, après avoir refroidi le mélange réactionnel et l'avoir dilué avec du benzène, on sépare le zinc par filtration. On lave à fond le gâteau de fil- tration avec du benzène chaud et évapore la totalité du filtrat sous vide, à une température du bain de 40 .
On dissout la substance résiduelle dans l'éther, lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique
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demi-normal, avec de l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de so- dium et à nouveau avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. En reprenant le résidu dans peu de méthanol, il cristallise
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0,039 partie en poids (83,356 de la théorie) de 3 -acétoxy-11-céto-5, 22a-spirostane, se présentant sous la forme d'octaèdres aplatis, fon- dant à 216 à 221 .
Exemple 3.-
Dans 5,0 parties en volume de dioxane pur, on dissout 0,0552
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partie en poids de 3(-acétoxy-11,12(-êpoxy-23-bromo-5ÇC 22a-spirostane et ajoute 1,25 partie en volume d'une solution aqueuse 2,5 fois normale d'acide bromhydrique, au bout de 5 minutes environ, des cristaux commen- cent à se séparer de la solution devenue jaune paille. Après avoir conser- vé le tout dans l'obscurité pendant 2 heures, en remuant de temps en temps on ajoute à la suspension cristalline, en 20 minutes, 3,75 parties en volume d'eau, abandonne une demi-heure, essore et lave les cristaux avec une solution aqueuse à 40% de dioxane et à l'eau.
Après avoir séché la substance sous vide sur du pentoxyde de phosphore et de l'hydroxyde de potassium, on la dissout dans du chlorure de méthylène, filtre jusqu'à ob- tenir une solution claire et fait cristalliser par concentration en ajoutant de l'éther. A côté de 0,0051 partie en poids du résidu de la lessive-mère en majeure partie cristallin, on obtient 0,0525 partie en poids (82,9%
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de la théorie) de 3f-acétoxy-11-hydroxy-12 e23 2 dibromo-5çy22a-spirostane pur qui fond à 237 a 239 en se décomposant. Ca, ¯ - 23 2 (c = 1000 dans le chloroforme).
Exemple 4.-
On mélange une solution de 0,0473 partie en poids de 3ss-acéto-
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xy-11, 12' époxy-5p,22a-spirostane dans 3,5 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde, avec 0,50 partie en volume d'une solution aqueuse té- tranormale d'acide bromhydrique et laisse le tout reposer pendant une heure à la température ordinaire. On ajoute en 30 minutes 4,75 parties en volume d'eau, le produit réactionnel précipitant sous forme cristal- line. Au bout de 30 minutes, on essore, lave le produit brut incolore avec 7,5 parties en volume d'une solution aqueuse à 40% de dioxane et avec 12,5 parties en volume d'eau, puis le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore et de l'hydroxyde de potassium.
Par recristallisation dans l'éther et dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient
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0,0399 partie en poids (72,0% de la théorie) de 3-acétoxy-ll.-hydroxy- 12oL-bromo-5oC,22a-spirostane fondant à 224 à 226 . La substance pure, recristallisée à nouveau dans l'éther, fond à 224,5 à 226 ; ance pure, 27 i 4 (c = 1,080 dans lé chloroforme).
Le composé utilisé comme substance de départ dans cet exemple et dans l'exemple qui suit est obtenu comme suit :
A une solution bouillante de 0,276 partie en poids du 3-acéto-
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xy-11, 12'-époxy-23-bromo-5,22a-spirostane, décrit à l'exemple 1, dans 27,6 parties en volume de "Cellosolve" (monoéther éthylique de l'éthylène- glycol), on ajoute en cinq portions, en 4 heures, en agitant constamment, 8,20 parties en poids de poudre de zinc, puis maintient encore à l'ébulli- tion quatre heures, en agitant. On filtre le mélange réactionnel après refroidissement, lave soigneusement le gâteau de filtration avec du ben- zène chaud et évapore le filtrat sous vide à une température du bain de 40 . Pour éliminer complètement le cellosolve, on reprend le résidu à plusieurs reprises dans du benzène.
On dissout le produit brut ainsi obtenu dans 4,12 parties en volume de pyridine anhydre, ajoute 2,62 par- ties en volume d'anhydride acétique et laisse reposer pendant 16 heures à la température ordinaire. On évapore ensuite sous une pression d'en-
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viron 1 mm de mercure, dissout la substance cristalline résiduelle dans un mélange d'éther et de benzène (3 il) agite d'abord la solution pendant longtemps avec de l'eau, puis rapidement, successivement avec de l'acide acétique décinormal, avec de l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau; après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant par distillation sous vide.
Par cristal- lisation du résidu dans le méthanol, on obtient sous forme de paillettes brillantes 0,1954 partie en poids (82,6% de la théorie) de 3ss-acétoxy-11,
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l2-époxy-5c(.,22a-spirostane fondant à 186,5 à 194,5 . En recristallisant ce produit dans le méthanol, on élève le point de fusion à 188 - 194,5 .
Exemple 5.-
Dans 3,47 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde,
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on dissout 0,0473 partie en poids de 3(-acétoxy-ll, l2r;-époxy-5o±, 22a-spi- rostane, ajoute 0,53 partie en volume d'une solution aqueuse 7,57 fois normale d'acide iodhydrique et conserve la solution brun-rouge dans l'ob- scurité, pendant 5 heures. On ajoute ensuite, en 20 minutes, 4,7 parties en volume d'eau, le produit réactionnel précipitant alors sous forme hui- leuse. Après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures, on sépare le liquide supérieur par décantation, puis lave la résine adhérant à la paroi du récipient et contenant des cristaux, tout d'abord avec 0,5 partie en volume d'une solution aqueuse à 40% de dioxane et avec 5 parties en volume d'eau.
On dissout ensuite ce produit dans de l'éther exempt de peroxyde, lave la solution avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de so- dium et l'évapore sous vide. Le résidu cristallise presque complètement on le recristallise dans de l'éther. On obtient ainsi le 3ss-acétoxy-11
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/-hydroxy-12oL-iodo-5o(, 22a-spirostane sous la forme de beaux prismes incolores fondant à 178,5 à 179,5 en se décomposant.
On le dissout dans 3,0 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde et le traite en agitant, pendant 6 heures et à la températu- re ordinaire, avec 0,5 partie en poids de nickel selon Raney. On élimine le nickel par filtration en le lavant avec du benzène et évapore sous vi- de le filtrat incolore. On réacétyle ensuite le résidu pendant 10 heures à la température ordinaire, avec 1,25 partie en volume de pyridine et 0,75 partie en volume d'anhydride acétique. Après avoir évaporé sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther, lave la solution successivement avec de l'acide acétique décinormal, pvec de l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de .sodium, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore.
Par recristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 0,0184 partie en poids (38,7% de la théorie) de 3ss
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-acétoxy-11-hydroxy-5p, 22a-spirostane d'un point de fusion de 215,5 à 220 . En recristallisant à nouveau dans l'éther, on élève le point de fusion à 220 - 223 .
Exemple 6.-
Tout comme dans l'exemple, 1 on réduit avec de l'hydrure de li-
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thium et de bore, 2,050 parties en poids de 3 -acétoxy-lz-céto-lld, 233S -dibromo-5oC9 22a-spirostane (acétate de la 110L, z3 -dibromo-hécogénine) et isole le produit formé du mélange réactionnel de la manière décrite à cet exemple. Le produit brut d'hydrogénation obtenu (2,026 parties en poids) est chromatographié, par la méthode de passage en continu, sur 60,9 parties en poids de floridine, en utilisant des mélanges d'hexa- ne et de benzène, du benzène pur et des mélanges de benzène et d'éther.
Les éluats d'hexane et de benzène qui s'avèrent unitaires par chromatogra- phie sur papier, fournissent au total, par recristallisation dans un mé- lange d'éther et d'éther de pétrole, 1,255 parties en poids 61,0% de la
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théorie) de 3acêtoxy-llo, 23¯> -dibromo-12 -hydroxy-50(, 22a-spirostane pur, sous la orme de petites aiguilles incolores fondant à 205 à 206,5
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en se décopsalnt [Ó] 26d = -60 1 2 (c = 0,872 dans le chloroforme).
On agite dans l'obscurité une solution de 1,132 parties en
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poids de 3 P, -acétoxy-110, 233 -dibromo-12 -hydroxy-SoC, 22a-spirostane fondant à 205 à 206,5 , en se décomposant, dans 21,5 parties en volume de pyridine anhydre, avec 4,143 parties en poids d'oxyde d'argent fraî- chement précipité et séché. Au bout de 48 heures, on ajoute encore 2,072 parties en poids d'oxyde d'argent et poursuit l'agitation pendant 72 heures, pour compléter la réaction. On élimine ensuite l'oxyde d'ar- gent et le bromure d'argent par essorage, rince avec du benzène et de l'éther, et évapore le filtrat sous vide.
Pour éliminer les impuretés inorganiques, on traite le résidu, après l'avoir dissout dans 30 parties en volume d'un mélange d'éther et de benzène 1:1, avec 0,5 partie en poids de norite et sépare par filtration l'agent d'adsorption. Par évaporation la solution parfaitement incolore abandonne un produit brut incolore.
En recristallisant ce produit dans l'éther, en utilisant du chlorure de méthylène comme solubilisant, on obtient au total 0,891 partie en poids
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(90,2% de la théorie) de 3 -acêtoxy-1.,12 -époxy-23 -bromo-5 d 22a-spi- rostane absolument pur, qui fond à 231,5 à 233,5 en se décomposant.
Exemple 7.-
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Sur 0,2578 partie en poids de 3 -acétoxy-11, 12 -époxy-23 -bromo-5ss, 22a-spirostane et 1 partie en volume de poudre de zinc (ac- tivée tout d'abord par décapage avec de l'acide sulfurique binormal refroidi à la glace, lavée à fond avec de l'eau bouillie, l'eau étant chassée par de l'alcool pur, on verse 37,5 parties d'alcool pur. On fait bouillir le mélange au réfrigérant à reflux, en agitant vigoureuse- ment, ajoute à nouveau, au bout de 2 heures,1 partie en volume de poudre de zinc activée et maintient encore deux heures à l'ébullition en agitant constamment. On filtre à chaud le mélange réactionnel, lave soigneuse- ment le gâteau de filtration avec du benzène chaud et évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans l'éther, le lave avec de l'eau et isole le produit réactionnel de manière usuelle.
On recristallise dans le méthanol le produit brut déjà complètement exempt d'halogène et le chromatographie ensuite sur de la floridine, par la méthode en continu.
Comme agents d'élution, on utilise de l'hexane, du benzène et de l'éther ainsi que des mélanges binaires de ces solvants. Les fractions qui s'avèrent unitaires par chromatographie sur papier, fournissent 0,1885
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partie en poids (79,7% de la théorie) de 3 -acétoxy-11,I2-époxy-5o, 22a-spirostane pur, fondant à 205-207 : [d] 2 = -33 3 (c =1,036 dans le chloroforme).
Dans 3,47 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde,
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on dissout 0,0945 partie en poids de 3(3-acétoxy-11,12r3 -époxy-5c, 22a- spirostane. En opérant à l'abri de la lumière du jour, on ajoute 0,53 partie en volume d'acide iodhydrique 7,57 fois normal (exempt d'iode) et, au bout de 15 minutes, on ajoute avec précaution à la solution jaune- claire, en remuant constamment, 4,81 parties en volume d'eau bouillie, à la température ordinaire. La iodhydrine précipitée à l'état cristal- lin est essorée, lavée avec 2,5 parties en volume d'une solution aqueuse à 40% de dioxane et avec 12,5 parties en volume d'eau bouillie, puis elle est séchée sous vide sur du pentoxyde de phosphore et de l'hydroxyde de potassium.
Par recristallisation dans l'éther, on peut isoler, sous la forme de prismes incolores, 0,0947 partie en poids de 3Ó-acétoxy-
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11 -hydroxy-12o-iodo-5 ,22a-spirostane fondant à 182 à j.$7 , en se décomposant, et 0,0047 partie en poids fondant à 165 à 172 en se dé- composant (au total 82,8% de la théorie).[d-j 2 = -150 2 ( c = 1,007 dans le chloroforme).
A une solution de 0,0601 partie en poids de 3Ó-acétoxy-11
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J% -hydroxy-12c -iodo-SoC, 22a-spirostane dans 2,0 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde et 2,5 parties en volume d'éther exempt de peroxyde, on ajoute 1 partie en volume de nickel selon Raney chargé d' hydrogène (humidifié au dioxane) et agite le mélange dans l'obscurité, pendant 23 heures, à 3 à 5 . On élimine le nickel par filtration en le rinçant avec de l'éthanol et de l'éther, puis on évapore la solution sous vide, à la température ordinaire, le résidu complètement cristallin est ensuite réactétylé pendant 16 heures, à 10 , avec 0,48 partie en vo- lume d'anhydride acétique dans 0,80 partie en volume de pyridine.
Le mélange réactionnel, évaporé à 20 dans le vide d'une pompe à huile, four- nit, après le traitement extractif usuel, par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, 0,0387 partie en poids de 3Ó-acé-
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to3W-11 -hydroxy-5 , 22a-spirostane fondant à 222 à 224 et 0,0055 partie en poids de produit fondant à 216 à 220,5 (au total 93,0% de la théorie); pol 27 = - 55 4 (c = 0,985 dans le chloroforme).
Exemple 8
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On dissout 0,995 partie en poids de 3oL 20-diacétoxy-lljL- bromo-12-cétoprégnane dans 12,5 parties en volume de tétrahydropyranne anhydre et ajoute goutte à goutte, à 0 , en remuant, en 30 minutes, 7,5 parties en volume d'une solution 2 fois molaire d'hydrure de bore et de lithium dans du tétrahydropyranne. Après avoir laissé réagir pendant 4 heures, on introduit le mélange réactionnel dans 30 parties en volu- me d'acide acétique 0,5 fois normal, refroidit à la glace, puis, lors- que le dégagement d'hydrogène a cessé, on distille le tétrahydropyranne autant que possible dans le vide. Après avoir abandonné le produit réactionnel obtenu pendant 48 heures à lui-même, on le broyé finement, le place sur un entonnoir à filtration à vide et le lave à fond avec de l'eau puis on le sèche dans le vide sur du chlorure de calcium.
Le
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30 20-diacétoxy-1.1. bromo-12-hydroxy-prégnane obtenu (0,980 partie en poids : 98% de la théorie) est employé tel quel pour la réaction suivante.
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On dissout 0,980 partie en poids du 3ri.. 20-diacétoxy-llot- bromo-12-hydroxy-prégnane brut ci-dessus dans 75 parties en volume de méthanol et mélange la solution, dans une atmosphère d'azote, avec 25 parties en volume d'une solution 2 fois molaire d'hydroxyde de potas- sium dans du méthanol. Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant 72 heures à la température ordinaire, on le neutralise pru- demment, en remuant, avec 25 parties en volume d'acide chlorhydrique 2 fois normal, ajoute 10 parties en volume d'eau, puis essore le produit brut qui s'est précipité, le lave soigneusement avec de l'eau, puis le sèche dans le vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 0,632 partie en poids (96% de la théorie) de 3x, 20-dioxy-ll,12&-époxy- prégnane brut, pratiquement exempt d'halogène.
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Sur 0,632 partie en poids de ce 3ot, 20-dioxy-11,12(-époxy- prégnane brut, on verse 125 parties en volume de toluène et 20 parties en volume de cyclohexanone, on distille 25 parties en volume du solvant puis ajoute 0,817 partie en poids d'isopropylate d'aluminium et maintient 2 heures à l'ébullition à l'abri de l'humidité. On ajoute ensuite 50 parties en volume d'une solution molaire de sel de Seignette et chasse les parties volatiles par distillation à la vapeur d'eau. Après refroi- dissement, on extrait le produit réactionnel avec un mélange d'éther et de benzène (3:1), lave la solution avec une solution molaire de sel de Seignette puis avec de l'eau. la sèche sur du sulfate de sodium puis éva- pore le solvant. On chromatographie le résidu sur 25 parties en poids d'oxyde d'aluminium par la méthode de passage en continu.
Des fractions dissoutes dans des mélanges de benzène et d'hexane (3:1), (lïl) et (1:3) on obtient par recristallisation au moyen d'éther et d'éther de pétrole
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en tout 0,287 partie en poids (46% de la théorie) de 3,20-dicéto-ll,12
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-époxy-prégnane fondant à 149-1520[oo 2 j = + 102 4 (c = 1,109 dans le chloroforme) .
Le produit initial employé ci-dessus est obtenu de manière
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en elle-même, connue, par exemple à partir du 3c,,,1;?O(-diacétoxy-20-céto- prégnane, par réduction avec de l'hydrure de bore et de sodium transformation du triol obtenu en 3x 20-diacétate, oxydation au moyen d'acide chromique en 3x, 20-diacétoxy-12-céto-prégnane et bromuration de ce dernier en position 11.
Exemple 9.-
On mélange une solution de 0,661 partie en poids de 3,20-
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dic'éto-11,12[b-époxy-prégnane dans 35 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde, avec 5 parties en volume d'acide bromhydrique 4 fois normal puis on abandonne le mélange réactionnel 2 heures à lui-même, à tempéra- ture ordinaire. On ajoute ensuite prudemment 20 parties en volume d'eau le produit réactionnel se séparant à l'état cristallin.
Après avoir laissé reposer 30 minutes, on essore,lave soigneusement avec de l'eau, puis sèche le produit dans le vide, sur du pentoxyde de phosphore et l'hydroxyde de potassium, Par recristallisation de ce produit au moyen de chlorure de méthylène et d'acétone, on obtient en tout 0,685 partie
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en poids (83% de la théorie) de 3,20-dicéto-11(-hydroxy-12, bromo-preg- nane, sous forme de lamelles incolores, fondant à 240-243 avec décomposition.
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On dissout 0,411 partie en poids de ce 3,20-dicéto-lie- hydroxy-12d,-bromo-prégnane dans 50 parties en volume de chlorure d'é- thylène et 50 parties en volume d'acide acétique glacial et mélange cette solution, à température ordinaire,avec 7,70 parties en volume d'une solution de trioxyde de chrome dans de l'acide acétique à 99,5% contenant 0,0024 partie en poids d'oxygène actif par partie en volume.
Après avoir laissé réagir pendant 48 heures, l'excès de l'agent d'oxy- dation est détruit en ajoutant 2,0 parties en volume de méthanol aqueux 0,1 fois molaire, puis on évapore dans le vide le mélange réactionnel à environ 5 parties en volume, en ajoutant par portion 50 parties en volume d'eau. On ajoute de nouveau 10 parties en volume d'eau, puis extrait avec de l'éther. Après avoir lavé la solution éthérée avec de l'acide sulfurique 0,5 fois normal, de l'eau, une solution à 2% de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, et l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther, puis recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient ainsi 0,345 partie en poids
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(84% de la théorie) de 3,11,20-tricéto-12o broma-prégnane en lamelles brillantes fondant à 187-190 .
Dans une solution de 0,205 partie en poids de 3,11,20-tricé-
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to-1?.,,-bromo-prégnane, dans 8,0 parties en volume d'acide acétique gla- cial, chauffée à 80 , on introduit, en 10 minutes, en remuant soigneuse- ment, par petites portions, 0,410 partie en poids de zinc en poudre, puis on remue le mélange réactionnel encore pendant 10 minutes à cette température. Après refroidissement, on dilue avec 8,0 parties en volume de benzène, essore, lave le zinc non dissous à fond avec du benzène, puis concentre le filtrat dans le vide. On dissout le résidu dans de l'éther, lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 0,5 fois normal, de l'eau une solution à 2% de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et évapore l'éther.
Par recristallisation du résidu dans de l'éther, en ajoutant du chlorure de méthylène, on obtient en tout 0,150 partie en poids (91% de la théorie) de 3,11,20-tricéto-prég-
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nane sous forme d'octaèdres plats fondant à 15g-Z60 . 23 = + 192 '1 4
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( c = 0,984 dans le chloroforme).
Exemple 10.-
On dissout 0,165 partie en poids de 3,20 -dicéto-11,12ss -époxy-prégnane dans 8,73 parties en volume de dioxane exempt de pero- xyde, puis ajoute 1,27 partie en volume d'acide iodhydrique exempt d'iode, 7,57 fois normal, à l'abri de la lumière du jour. Au bout de 30 minutes, on dilue prudemment la solution jaune clair avec 20 partie en volume d'eau bouillie, à la température ordinaire, puis on distille le dioxane à 20-25 , dans le vide, autant que possible.
On reprend le produit brut dans du chlorure de méthylène exempt de peroxyde, lave rapidement la solution avec une solution 0,01 fois normal de thiosulfate, refroidit à la glace, puis avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore dans le vide à 20-25 Le résidu obtenu est le 3 eg On le déshalogène avantageusement sans retard. ! cet effet on verse 5,5 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde et 6,25 parties en volume d'éther exempt de peroxyde sur cette iodhydrine, refroidit à 0 , puis ajoute 2 parties en volume de nickel selon Raney, chargé d'hy- drogène, humidifié par du dioxane.
Lorsque le mélange a été remué soig- neusement pendant 12 heures à 0 à 3 dans l'obscurité, on élimine le nickel par filtration, lave le produit solide avec de l'éthanol et du benzène, puis évapore le filtrat dans le vide. Pour purifier le produit brut ainsi obtenu, on le chromatographie par la méthode de passage en continu, sur 8,25 parties en poids d'oxyde d'aluminium. Les fractions brutes fondant entre 164 et 170 , éluées par du benzène et des mélanges de benzène et d'éther (9: 1) et (1:1) donnent, par recristallisation dans une petite quantité de.méthanol, en tout 0,117 partie en poids (70% de la théorie calculée par rapport au composé époxy mis en oeuvre)
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de 3,2C-dicéto-lL-hydroxy-prégnane pur, fondant à 170-172 .
24 = 128b 4 (c = 0,883 dans le chloroforme).
REVENDICATIONS
1) Un procédé de préparation de composés de la série des stéroïdes, caractérisé par ]3 fait qu'on traite des ll-halogéno-12-oxo- stéroïdes avec des hydrures complexes de métaux amphotères.
La présente invention peut également être caractérisé par les points suivants :
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2) On traite des 11-halogéno-12-oxo-stéroïdes avec des hydrures complexes du bore.
3) On traite des 11-halogéno-12-oxo-stéroïdes avec de l'hy- drure de bore et de sodium ou de lithium.
4) Sur les 11,12-halogéno-hydrines obtenues, on fait agir des agents capables de scinder les hydracides halogènes de ces composés.
5) Sur les 11,12 époxydes obtenus, on fait agir des hydracides halogènes.
6) Sur les 11,12 époxydes obtenus, on fait agir de l'acide iodhydrique.
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7) Sur les llj%-hydroxy-12-halogèno-stéroides obtenus, le cas échéant après oxydation du groupe 11 -hydroxy en groupe cétone on fait agir des agents remplaçant l'halogène par de l'hydrogène.
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8) Sur les 11 -hydroxy-12-halogéno-stéroides on fait agir du nickel selon Raney.
9) On utilise, comme substances de départ, des 11-halogéno- 12-oxo-spirostanes.
10) On utilise, comme substance de départ, l'acétate de 11 23 -dibromo-hécogénine .
11) On utilise comme substances de départ des acides 11-halogéno-12-oxo-cholaniques ou leurs esters.
12) On utilise, comme substance de départ, l'ester méthylique
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de l'acide 3t-acétox3r-llc -bromo-12-oxo-cholanique.
13) On utilise comme substances de départ, des 11-halogéno- 12-oxo-prégnanes.
14) On utilise, comme substance de départ, le 3 20-dia-
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cétoxy-110-bromo-12-oxo-pregnane.
A titre de produits industriels nouveaux :
15) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous 1 à 14.
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16) Les 11-halogéno-12 -hydroxy-stéroïdes 17) Les 11o -halogéno-12 -hydroxy-stéroi:des .
18) Les 11,-halogéno-12P -hydroxy-spirostanes. rostane . 19) Le 3 -acétoxy-llpC, 23-dibromo-12 -hydroxy- 5 0(, 22a-spi- 20) Les acides llp-halogéno-12 -hydroxy-cholaniques et leurs dérivés à la fonction carboxyle.
21) L'ester méthylique de l'acide 30l -acétoxy-lJp(-bromo-12 -hydroxy-cholanique.
22) Les -halogéno-12 -oxy-prégnanes.
23) Le 3 d,20-diacétoxy-lI bromo-12-hydroxy-prégna.ne.
24) Les 11,12 -époxy-spirostanes.
25) Le 3 -acétoxy-11,12, époxy-23-bromo-5(, 22a-spirostane.
26) Le 3 -acétoxy-11,12,-époxy-5p(y 22a-spirostane.
27) Le 11,12 -êpoxy-prégnU¯ane.
28) Le 3d,20-dioxy-11,12 -époxy-prégnane .
29) Le 3,20-dioxo-ll,12 -époxy-prégnane.
30) Les lip-hydroxy-12o±-halogéno-spirostanes. spirostane. 31) Le 3 -acétoxy-11 -hydroxy-l2pl-chloro-23-bromo-5p,22a-
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rostane 32) Le 3-acétocy 11 -hydroxy-12 01, 23-dibromo-5 Y, 22a-spi- 33) Le 3-acétoxy-11 -hydroxy-12 -bromo-5 , 22a-spirostane 34) Le 3 acétoxy-11 -hydroxy-l2pt-icdo-5 0, 22a-spirostane 35) Le 11 -hydroxy-l2pt-iodo-prégnanee 36) Le 3,2fl-dioxo-11 -hydroxyl?.oL -iodo prégnane