BE632212A - - Google Patents

Description

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  9nar-stéraides.nan-substixués en position 10 et procédé pour leur,préparation. 



  La présente invention est relative à un nou- 
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 veau procédé pour la préparation de 19-nor-etéroldea non-substitués en position 10 à partir de stérosïdes présentant un groupe hydroxyle estérifié en position 19. 



   Les 19-nor-stéroldes, en particulier les dérivés de la 19-nor-testostérone et de la 19-nor- progestérone, ont ces dernières   années   acquis une grande importance en tant   qu'anaboliquea.,   inhibiteurs de l'ovulation et   gestagènes.   



   Les 19-nor-stéroldes n'étaient jusqu'à présent accessibles de façon simple qu'en réduisant des   stéroldes   comportant un anneau A aromatique qui devaient, de leur côté, être obtenus à partir de 3-céto-stéroldes non-saturés par élimination thermique du groupe méthyle angulaire sur l'atome de carbone 19 et par aromatisation simultanée. Maintenant .qu'il est devenu possible, sui- vant les procédés décrits dans les brevets belges 

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 N  606.179, 606.180 et 606.182 déposés tous trois le    14 Juillet 1961, do préparer d'une façon simple des ¯4-   
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 3-oxo-19-hydroxy-stéroldes à partir de A-3-hydroxy- stéroïdes, les procédés de préparation de 19-nor- stéroïdes ayant pour objet d'éliminer le substituant angulaire dans ces composés acquièrent une grosse importance.

   Dans la demande de brevet déposée en France par la Demanderesse le Mai 1963 et ayant pour titre : "Procédé de préparation de 19-nor- 
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 stéroïdes", se trouve décrit un procédé concernant la transformation de A -3-oxo--19"*nydroxy-8téroIdes et de Q'''-3-axa-.-hydraxy-stôrode-d3,uoe en 10- acJ.acy-d4,-oxo-1-norgtérodes ou en leurs analogues déshydrogénés en position 6. Il consiste à faire réagir des tétra-acylates de plomb sur les ¯4-3-oxo- 19-hydroxy-stéroldes. 



   La présente invention concerne maintenant 
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 un procédé de préparation de 19-nor-stéroïdes non- substitués en position 10. Il consiste à traiter par des agents réducteurs des A -3-oxo-19-nor-stéroïdes présentant un groupe acyloxy en position 10 et à transformer éventuellement en d4-3-oxo-19-nor- stéroïdes les 51-3-oxo-19-nor-stêroides obtenus. 



   Les substances de départ pour le présent procédé appartiennent de préférence à la série du spirostane, de l'androstane, du prégnane, du cholane, du cholestane, du stigmastane et du cardanolide et ils peuvent dans le système cyclique, en particulier dans l'une ou plusieurs des positions 1, 2, 6, 7, 8, 9, 11, 12, 14, 15, 16, 17,   20   et 21, présenter d'autres 

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 substituants tels que des groupes oxo libres ou fonc-   tionnellement   modifiés, des Croupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés, des groupes   alcoyles,   par exemple des 
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 groupes JlthYla6' et/ou des atomes d'halogène. Par groupes oxo fonctionnellement modifiés, on entend des groupes oxo cétalisés ou des groupes oxo transformés en dérivés énoliques, par exemple en éthers énoliques ou en esters énoliques.

   En outre, les substances de départ peuvent également présenter des doubles liaisons complémentaires, en particulier en position 6, ou des groupes oxydo, par exemple en position 9,11 ou   16,17.   



   Des substances de départ particulièrement 
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 importantes sont les lO-acyloxy-19-nor-A -3-octones de la série de l'androstane, du prégnane et du spirostane par exemple le A -3j,17-dioxo-10-acétoxy¯19-nor- androstène, le A ¯5¯oxo-10-acétoxy¯17P-nydroxy-19-nor- androstène et ses esters, les A -3-oxo-10-acétoxy- 17(3-hydroxy¯17ct-alcoyl-, -alcényl- ou -alcynyl-19-nor- androstènes, par exemple le Ipa-môthyl-, -éthyl-, -allyl-, -vinyl-, -isobutyl-, -éthynyl- ou -(2-mdthyl)- éthynyl-19-nor-androabèno. En outre, il y a lieu de citer : le 4-0-dioxal0-acétoxyl9-norprégnéna, le A 4 ", 20-dioxo-lO., la-d 1 ao6toxy-19-Mor-préc'nenc le A -i5-oxo-10-acétoxy-19-nor-spirostône, etc..., et les 6-déhydro-analogues des composés indiqués, comme par exemple le 0-31.7-dloxo-10-acétoxy-19-nar- androstadlène ou le 043t20-diaxa-10,17a-diacétaxy 19-nor-prégnadiène. 



   Pour la réduction conforme au procédé, on envisage surtout des réducteurs métalliques, en parti-      

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   eulier   ceux qui sont capables, en même temps que l'élimination par réduction du substituant en position    4 3,5 (10) 10, de transformer un groupement ¯4-3-oxo- en un ¯3,5(10)     énolate.   Conviennent donc surtout des métaux du premier et du deuxième groupe du système périodique, le cas échéant en liaison avec des agents capables de céder de l'hydrogène, par exemple des métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le sodium, le potassium, le lithium ou le calcium, en particulier à l'état dissous dans de l'ammoniac liquide ou dans une amine comme l'éthylamine, l'isopropylamine, l'éthylène-diamine, etc...,

   le cas échéant en ajoutant un diluant comme l'éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Cependant, la réduction avec du zinc ou des alliages de zinc, par exemple avec un alliage de zinc et de cuivre, ou avec un amalgame de zinc, est d'une importance particulière du point de vue technique, tandis qu'il se forme des énolates de zinc.

   Pour éliminer par réduction le reste   10-acyloxy,   on peut également avec avantage utiliser des sels de métaux lourds ayant un effet réducteur comme les sels de chrome-(11), les sels de cuivre(1) ou les sels de   cobalt-(II),   dans un solvant convenable, de préférence dans un éther comme l'éther diéthylique, dans le tétrahydrofuranne ou dans des acides alipha- tiques inférieurs comme l'acide acétique, l'acide propionique et l'acide butyrique, le cas échéant en mélange avec de   l'eau.   Des modes opératoires préférés consistent par exemple à traiter brièvement une solution dos 10-acyloxy-coposés dans de l'acide acétique glacial par une quantité équivalente ou par un excès d'une solu- 

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 tion de chlorure do chrome-(II) dans un mélange d'acide acétique glacial,

   d'eau et d'acide chlorhydrique, ou à 
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 faire agir une solution d'un halog6nure,d'alco71-agnÓ- sium et par exemple   d'acylato   de cuivro-(II) dans un mélange de   dioxanne   et d'éther sur les mêmes composta dans de l'éther, auquel cas le sel de cuivre-(Il) est transformé en sel de cuivre-(I),. On préférera, pour éliminer les groupes 10-acyloxy dans des ¯4,6-3-oxo- 
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 stéroïde-dibyieoe procéder à une réduction avec den uola de métaux lourd  plutôt que d tutil1oo1' des métaux comme le zinc, car ces derniers conduisent dans une réaction secondaire à la saturation partielle d'une double liaison avec formation du groupement ¯5-3-oxo-. 



  Si l'on utilise comme solvants, lors de la réduction avec le zinc, des composés neutres, par exemple des alcools comme le méthanol, l'éthanol,   l'isopropanol,   ou des anhydrides d'acides carboxyliques comme   l'anhy-   dride acétique, l'anhydride propionique et analogues, ou bien si l'on effectue l'élimination réductrice à l'aide de sels de métaux lourds exerçant un effet   réduc-   teur, on obtient alors, après Le traitement   usuel,   
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 surtout des 1C)-3-oxo-lg-nor-stéroldes.

   Ces derniers peuvent, si on le désire, être transposés en ¯4-3-oxo- 19-nor-stéroïdes en faisant agir des bases telles que des hydroxydes, des alcoolates, des carbonates ou des bicarbonates de métaux alcalins,ou des bases organiques comme la diéthylamine, la triéthylamine, l'hydroxyde de   benzyl-triméthyl-ammonium,   ou à l'aide d'hydroxydes de métaux   alcalino-terreux   ou à l'aide d'oxyde d'alumi- nium.

   Cette même transposition peut aussi être effectuée 

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   avec   des   agents   acides tels que des acides minéraux, 
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 des acides cTil,o iqns ou des acides carboxyliques, c'ont-à-dire par exemple avec l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide p-tol Uèlte-aul1:onique, l'acide acétique, l'acide   proplonique,   l'acide oxalique, le cas échéant dans des diluants tels que des alcools, par exemple le méthanol, l'éthanol, le butanol, le butanol tertiaire, ou dans des hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, ou 
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 dans du dioxanne ou du totrahydrofuranne aqueux.

   On parvient également aux h'1--oxo.-19-nor-stdoldes lorsqu'on effectue la réduction avec du zinc activé dans un solvant convenable qui, comme le toluène ou le xylène,est exempt de groupes hydroxyles, ou en effectuant la réduction dans de la pyridine aqueuse. 



  Si l'on effectue par contre la réduction avec du zinc dans un milieu acide, par exemple dans un acide car- boxylique aliphatique inférieur comme l'acide acétique ou l'acide propionique, le cas échéant en ajoutant de l'eau ou un alcool, on obtient alors directement les 
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 A ¯3-oxo-19¯nor¯stéroïdes. 



   L'invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus. 



   L'invention est décrite plus en détail dans. les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades. 

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EXEMPLE 1 Dans 100 cm3 d'anhydride acétique, on dissout 
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 100 mg de A 4 -3,17-aioxo-10-acétoxy-19-nor-androstène. 



  On ajoute au tout 200 mg de poudre de zinc'et, tout en agitant, chauffe pendant 8 minutes à l'ébullition. On refroidit alors le mélange, filtre et évapore le filtrat à sec sous le vide de la trompe à eau, reprend le résidu dans de l'éther et lave la solution avec de l'eau. Après avoir séché la solution éthérée, on l'évapore et obtient un résidu cristallisé qui, à côté d'un peu de la matière de départ, renferme comme produit 
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 principal le A #'-3,17-dioxo¯19¯nor-androGtène qui fond à   140-1420   et présente un pouvoir rotatoire spécifique [a]25 = + 260  ( c = 1,0). 



   EXEMPLE 2 
Dans 100 cm3 d'acide acétique glacial, on 
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 dissout 500 mg de A4,2L?-dioXO-10-acétaxy-I.nox- prégnène. On ajoute à la solution 5,0 g de poudre de zinc, puis chauffe pendant 30 minutes à 80  et agite fortement ; on refroidit ensuite le mélange r1actionnel, filtre, lave ensuite le résidu avec du benzène et évapore le filtrat   à   sec sous le vide de la trompe à eau.

   On reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, lave la solution avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, la sèche et   l'évaporo.   A partir du résidu (486 mg), on obtient par   cristallisa-   tion dans un mélange de chlorure de méthylène et 
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 d'hexane, 3V,q mg de 19-nor-progestérone fondant à 142- 144  et, présentant un pouvoir   rotatoire   spécifique 
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 ta 7p + 143  ( c 1,02 ). 

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EXEMPLE 3 Dans 90 cm3 d'acide acétique glacial, on 
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 dissout 300 mg de A -3-oxo-10-acétoxy-17P-décanoyloxy" androstène. Après avoir ajouté à la solution 3,0 g de poudre de zinc et 0,9 cm3 d'eau, on chauffe pendant 40 minutes à 90  en agitant fortement.

   Après refroidis-   sement   on filtre le mélange, lave ensuite le résidu avec du chlorure de méthylène et évapore le filtrat sous le vide de la trompe à eau. On reprend le résidu dans du benzène, lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, sèche et évapore à nouveau sous le vide de la trompe à eau. On dissout le résidu dans du benzène et chromatographie sur de l'oxyde d'aluminium.

   Avec un mélange de benzène et d'éther   (1:1),   on élue 210 mg du décanoate de la 19- nor-testostérone qui, après cristallisation dans le pentane ( à -10 ), présente un point de fusion de 38  
EXEMPLE 4 
Dans 6   car   d'acide acétique glacial et après avoir ajouté 200 mg de poudre de zinc, on fait bouillir pendant 30 minutes à reflux, en agitant, 100 mg de ¯4- 
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 3,l7-dioxo-10-acéfcoxy¯l9-nor-androstène. Après refroi- dissement, on filtre le mélange réactionnel et dilue avec du chlorure de méthylène, lave avec de l'eau, avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à nou- veau avec do   l'eau,   sèche et évapore à sec.

   Après cris- tallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient 85 mg de   A -3,17-dioxo-19-nor-   androstène fondant à 164-165 . 

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  EXEMPLE 5 
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 Dans 50 car d'acide acétique glacial, on dissout 750 mg de 43, 20-di.oxo 10 1?a-diaaétoxy- .-   nor-prégnène   et, tout en agitant, chauffe la solution à 100    On   ajoute alors par petites portions 2,0 8 do poudre de zinc, agite pendant 30 minutes à 100  refroidit et filtre le mélange réactionnel. On évapore le filtrat à sec, dissout le résidu dans du benzène, lave la solution avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, sèche et évapore sous le vide de la trompe à eau.

   Par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther, on obtient 
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 485 mg de A -3,20-dioxo-17 -acétoxy-19-nor-prégnène fondant à 222-223  
EXEMPLE 6 
Dans 20 cm3 d'acide acétique glacial, on 
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 dissout 1,0 g de t:.4,6¯,,20-dioxo-10,1?a-diacétoxy- 19-nor-prégnadiène et, tout en faisant passer en sur- face du gaz carbonique, ajoute un mélange de 17,0   cm   d'une solution 0,335-molaire de chlorure de chrome-(II) /"préparée en réduisant avec 10 g de laine de zinc fraîchement amalgamée une solution de 10,8 g de chlorure de   chrome-(III)   dans 24   car   d'eau et 16 cm3 d'acide chlorhydrique concentré¯7.

   Au bout de 2 minutes à 20 , on dilue avec de l'eau la solution réactionnelle verte, l'extrait au chloroforme, lave la couche orga- nique avec de l'eau jusqu'à neutralité, sèche et   évaporo   sous le vide de la trompe à eau. On obtient 890 mg d'un 

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 mélange qui, d'après le spectre infra-rouge, est cons- 
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 titué par 75 % environ de LlSti'0)'6-3,20-di.oxo-17 - acétoxy-19-nor-prégnadiène et par 25 % environ de A4,6- ,Cdi.oxowl?aaGtox-.9-nor-prégna.iéne.

   La mélange peut être scinde par chromatographie sur du gel de silice (quantité pondérale cinquantuple - agent d'élu- tion; benzène et mélange de benzène et d'acétate d'éthyle), ou il peut toutefois, par chauffage dans de l'acide acétique glacial (15 minutes à reflux), être transformé avec un rendement de 85   %   en le ¯4,6- 
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 3,20-dioxo-l?a-ac6toxy-17-nor-prégnadiène pur qui fond à 232-234  et présente un pouvoir rotatoire 
25 
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 spécifique -a¯7D -580 ( c = 1 r 
EXEMPLE 7 
Dans les conditions qui sont indiquées dans l'exemple 6, on obtient à l'état pur, à partir de 1,0 g 
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 de d'6-3-?-dioxo-10i-acétoxy-19-nor-androstadiène, 705 mg de d4'6-3,17-dioxo-19-nor-androstadiène fondant à 180-182 .

   En rédui.sant d'une manière analogue 1,0 g de 0-3,1?-dioxo-10(3-acétoxy-19-nor-androstèr¯e on obtient après isomérisation subséquente du A 3,17-dloxo-l9¯nor-androstène qui s'est d'abord formé, 810 mg de A*-3,17-dioxo-l9¯nor-androstène fondant à   163-165 .  

Claims (1)

1. Revendications @ I. - Un procédé pour la préparation de 19- nor-stéroïdes non-substitués en position 10, caracté- risé par le fait qu'on traite par des agents réducteurs EMI11.1 des A4¯3-oxo-19-nor-stéroïdes présentant un groupe acyloxy en position 10 et qu'on transforme éventuelle- EMI11.2 ment'en A4¯3-oxo-19-nor-stéroïdes' les A'a)-3-oxo- 19-nor-stéroïde obtenus.

   Le présent procédé peut encore être caracté- risé par les points suivants ; 1) On effectue la réduction avec du zinc.

   2) On effectue la réduction avec du zinc dans un milieu neutre.

   3) On effectue la réduction avec du zinc et un anhydride d'acide carboxyliqué.

   4) On effectue la réduction avec du zinc et avec un alcon-oïqye inférieur.

   5) On effectue la réduction avec ..du zinc et un alcanol inférieur..

   6) On utilise comme- agents réducteurs des sels de métaux lourds exerçant un effet réducteur.

   7) On utilise comme agents réducteurs des sels de cuivre-(!).

   8) On utilise comme agents réducteurs des sels de chrome-(II), do cuivre-(I) ou de cobalt-(Il).

   9) On uitllise comme agent réducteur le EMI11.3 chlorure de chrome- (II) '>n solution acétique.

   10) On utilise comme substances de départ des G-3-ozo-la-acyl oxy-1;-.nor-r t éroTde-di énes . <Desc/Clms Page number 12>

   11) On utilise comme substances de départ EMI12.1 des Q'- 3-oxo-lQi-acyloxy-.-nor-andrastadiènes.

   12) On utilise comme substances de départ des 6-3-oxo-10i-acyloxy-19-nor-prégnad.ënes.

   II.- A titre de produits industriels nouveaux: les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.