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PREGNADIENES ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION.
La présente invention est relative à de nouveaux prégnadiènes, plus spécialement aux 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène -3-ones et à certains esters d'acide carboxylique hydrocarboné de celles-ci; l'inven- tion est relative également aux procédés de préparation de ces composés.
Un but de la présente invention est de procurer la nouvelle 11Ó, 2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, et certains esters d'acide carboxylique hydrocarboné de celle-ci. Un autre but de l'invention est de prévoir un nouveau procédé de production de la 11Ó, 2l-dihydroxy-4, 17(20)- prégnadiène-3-one. D'autres buts apparaîtront aux techniciens en ce domai- ne auquel l'invention se rapporteo
La nouvelle 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one de la présente invention peut être préparée par la succession de réactions que l' on peut représenter comme suit :
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R, R' et R" sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyliques contenant, de pré- férence, de un à huit atomes de carbone inclusivement.
La nouvelle 11Ó, 2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one de la présente in- vention est représentée par la formule IV. La nouvelle 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, et ses nouveaux esters, de la présente invention peuvent être représentés par la formule suivante:
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dans laquelle R et R' sont constitués par de l'hydrogène ou des radicaux a- cyliques d'acides carboxyliques hydrocarbonés, contenant de un à huit atomes de carbone inclusivement.
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Suivant le procédé de la présente invention, une lld -hydroxy-21carbonyloxy-h, 17(20)-pré nadiène-3-one(I) est mise en contact avec un àlkane-ct-dio1 ou un alkane- -diol, c'est-à-dire, un glycol, en présence d'un catalyseur acide, pour produire une llçL-hydroxy-21-carbonyloxy-4, 17(20)-pré- gnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3 (II)o La réaction de ce composé cétalisé avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant organique appro- prié, suivie d'une hydrolyse aqueuse modérée de tout excès d'hydrure de li- thium et d'aluminium ou de complexes d'organo-lithium, donne une 11Ó, 21- dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, cyclo-cétalisé en 3 (III), qui peut être ensuite isolée en vue de sa purification, de son identification ou pour d'autres buts.
En soumettant le dernier produit à une hydrolyse acide aqueuse, on obtient la Ilot., 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one (IV) de la pré- sente invention, qui peut être convertie, de même que ses esters d'acide,en cortisone ou esters de celle-ci, suivant les procédés décrits ci-après et il- lustrés avec plus de détails dans la demande de brevet U.S.A. n 307.385 dé- posée le 30 août 1952.
Les composés représentés par la formule I peuvent être désignés
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comme étant des 11d-hydroxy-21-carbonyloxy-/, 17(20)-prégnadiène-3-ones ou l'acide 3-céta-1là-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique et ses esters al- kyliques. De même, les composés représentés par la formule II peuvent être désignés comme étant des lloC-hydroxy-21-carbonyloxy-4, 17(20)-prégnadiène- 3-ones 3-cyclo-cétalisées ou l'acide 3-céto-lli-hydroxy-49 17(20)-prégna- diène-21-oïque 3-cyclo-céta3.sée et ses esters alkyliques.
En faisant réagir, suivant les procédés connus en pratique (Prins et Reishstein, Helv. Chim. Acta, 25, 300 (1942); Ruzicka et Mueller,
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Helv, Chim. Acta, 22, 755 (1939)],à3lallài 21-di-hydroxy-4, 17(20)-prégna- diène-3-one (formule V, R et R' = H), ou un ester de ce produit de la pré- sente invention, par exemple, un ester d'acide 21-hydrocarboné carboxylique de ce produit (formule V, R=H, R' = radical acylique) ou un diester d'acide 11Ó, 21-hydrocarboné carboxylique de ce produit (formule V, R et R' = radi- cal acylique), avec du peroxyde d'osmium pour produire un 17, 20-osmiate ester
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de L14(, lao(, 20, 21-ttrahydroxy-4, 17 (20)-prégnadiène-3-one, un 21-mono-acy- loxy ester de ce produit, ou un 11Ó,
21-diacyloxy ester de ce produit, avec
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ensuiteiane oxydation avec du chlorate de potassium, en un autre agent oxydant équ11'Etnt+:/par exemple, de l'eau oxygénée des peroxydes dialkyliques, des pe- raoidoa caa.ques, etc...,dans un solvant tel qu'un éther ou un alcool, par exp., ;;.s l'alcool butylique tertiaire ou de l'éther diéthylique, avec ensui- te,u.P.dh4ü$fage avec une solution aqueuse de sulfite de sodium, on obtient de la, , :.7.9 .21-trïhydx Qxy-!-prêgnène 3 , 20-dione (Murray et Peterson, brevet U ¯S(A.9 2.60Ze79 accordé le 8 juillet 1952); qui peut être convertie en corti- sone, comme décrit dans le brevet ci-avant, par acylation du groupe 21- hydroxylique, avec ensuite une oxydation par acide chromique du groupe 11Ó- hydroxylique.
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Les 11OL-hydroxy-21-carbonyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-ones (I) de départ sont préparées par mise en contact d'une .101.¯hydroxy-21, 21-di- halo-21-carbonylprogestérone représentée par la formule suivante :
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dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomique de 35 à 127 inclu- sivement, c'est-à-dire, du chlore, du brome ou de l'iode, dans laquelle éga- lement R est de l'hydrogène ou un radical ayant la formule
0 -C-O-R', R' étant un radical hydrocarboné, mise en contact avec une base, par exemple, un alcoolate de métal alcalin, en présence d'ions alkoxyli- ques ou hydroxyliques, pour produire une 11Ó-hydroxy-21-carbonyloxy-4, 17 (20)-prégnadiène-3-one (I)
de départ suivant le procédé illustré dans les préparations suivantes et décrit plus en détails dans la demande de brevet citée ci-avant.
En mettant en oeuvre la première phase du procédé de la présente invention, un stéroide de départ (I) décrit ci-avant est mis en contact avec un alkane-Ó-diol ou un alkane-ss-diol, en présence d'un catalyseur acide, à une température se situant entre approximativement la température ambiante et le point d'ébullition du solvant de réaction utilisé, pendant environ une demi-heure à environ 18 heures ou plus, pour produire une 11Ó-hydroxy-21-car- bonyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3 (II)o Si l'eau de réaction est enlevée en même temps, la durée de réaction préférée est le temps requis pour enlever environ un équivalent molaire d'eau par mole de stéroïde, du mélange de réaction.
Sous ces conditions, lorsque le stéroïde de départ est un acide libre, le groupe acide peut, jusqu'à un certain point, être estérifié par l'alkane-diol pour produire un ester glycolique de celui-ci. Un traitement du mélange de réaction avec une base aqueuse ou alcoolique, de préférence une base alcali- ne, et ensuite la libération de l'acide libre, du sel ainsi produit, en pre- nant soin d'éviter une hydrolyse du radical cétal, permet l'obtention du pro- duit (II) pratiquement pur, dans lequel R est de l'hydrogène, c'est-à-dire, un acide libre.
Des alkane-Ó-diols et des alkane-ss -diols qui peuvent être uti- lisés sont le glycol éthylénique, le glycol triméthylénique, et les glycols éthyléniques et les glycols triméthyléniques substitués par alkyle, ne com- portant, de préférence, pas plus de deux groupes alkyliques substitués, par exemple, du propane-1, 2-diol, du butane-1, 2-diol, du 3-méthylbutane-l,
2-diol, de l'octane-1, 2-diol, du butane-2, 3-diol, du pentane-2, 3-diol, du
5, 5-diméthyloctane-2, 3-diol, du butane-1, 3-diol, du pentane-2, 4-diol, du
4-méthylpentane-1, 3 -diol, de l'octane-1, 3-diol, etc..., produisant des composés cétalisés représentés par la formule II dans laquelle n est égal à
0 ou à 1.
Des catalyseurs acides qu'on peut convenablement utiliser dans la réaction sont l'acide chlorhydrique anhydre, l'acide sulfurique concen- tré, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide
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sulfoacétique, etc..., en des quantités allant d'une trace à une fraction importante d'un équivalent molaire par mole de stéroïde.
Les solvants de réaction qui peuvent être convenablement utili- ses sont les solvants hydrocarbonés, les hydrocarbures halogénés, les éthers, les esters, etc..., tels que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylè- ne, l'hexane, l'heptane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane et d' autres produits, ou un excès de alkane-diol utilisé.
Une méthode convenable de mise en oeuvre de la phase ci-avant du procédé de la présente invention, consiste à dissoudre le stéroïde de départ et le glycol choisi, de préférence du glycol éthylénique, dans le sol- vant choisi, de préférence un solvant non miscible dans l'eau, par exemple, du benzène, du toluène ou du tétrachlorure de carbone, et à chauffer ensui- te, le mélange de réaction, en présence d'un catalyseur de réaction, à sa température de reflux, avec l'enlèvement concomittant de l'eau formée dans la réaction, jusqu'à ce qu'environ un équivalent molaire d'eau. par mole de stéroïde ait été enlevée du mélange. Des durées de réaction d'environ une demi-heure à plusieurs jours peuvent parfoi, être nécessaires pour achever la cétalisation jusqu'à un degré satisfaisant.
L'isolement du stéroide cétalisé résultant (II) est convenable- ment réalisé en lavant le mélange de réaction avec une base diluée, par exemple des produits aqueux dilués à savoir bicarbonate de sodium, carbona- te de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium méthanolique, mé- thylate de sodium, etc, et en distillant ensuite le mélange jusqu'à siccité.
Lorsque le solvant de réaction est sensiblement soluble dans l'eau, le la- vage par une base peut être réalisé après que le solvant a été enlevé, ou bien la distillation peut être omise en faveur d'une précipitation du stérol- de, à partir du mélange, par l'addition d'un grand volume d'eau, contenant, de préférence, suffisamment de base pour neutraliser le catalyseur.
La phase suivante du procédé de la présente invention consiste à traiter un acide 3-céto-11Ó-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiéne-21-oïque 3-cyclo- cétalysé ou ester de celui-ci (II), avec un agent réducteur, tel que de l' hydrure de lithium et d'aluminium ou produit similaire, pour donner une 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one 3-cyclo-cétalisée (III).
La réduction par hydrure de lithium et d'aluminium est habituel- lement réalisée en ajoutant une solution de l'acide 11Ó-hydroxy-4, 17(20)- prégnadiène-21-oïque 3-cyclo-cétalisé choisi ou l'ester alkylique de celui- ci, dans un solvant organique qui ne réagit pas sous les conditions de la réaction, à une solution ou suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un éther.
D'autres solvants qui peuvent être utilisés sont le dioxane, le tétrahydrofu- rane, etc..., aussi bien que d'autres solvants communément utilisés dans les réductions avec hydrure de lithium et d'aluminium. Lorsqu'on utilise un éther, la réaction est habituellement menée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition de 1?éther, bien que des températures sensiblement inférieures à la température ambiante puissent être utilisées avec succès, par exemple, depuis environ -la à environ + 10 C, de telles températures ayant parfois pour résultat un rendement supérieur du produit désiré.
L'hydrure de lithium et d'aluminium est habituellement utilisé en un excès d'équilavent chimique important pour assurer des rendements optima du produit désiré. Lorsque le stéroide et l'hydrure de lithium et d'aluminium ont été complètement mélangés et que la chaleur de réaction a diminué, la réaction est pratiquement achevée. Une continuation de l'agitation ou du chauffage ou des deux est habituellement prévue, cependant, pour assurer 1' achèvement de cette réaction. L'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium et tout complexe d'organo-lithium présent peuvent être décomposés par l'ad- dition ménagée d'eau au mélange de réaction.
Si le mélange de réaction est
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maintenu à un pH alcalin, c'est-à-dire, si aucun acide n'est ajouté durant la décomposition de l'hydrocarbure de lithium et d'aluminium ou après celle- ci, ou si un acide organique, tel que, par exemple, de l'acide acétique, de l'acide propionique, etc...,est utilisé dans l'hydrolyse, la 11Ó, 21- dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one 3-cyclo-cétalisée correspondante peut être directement isolée du mélange de réaction. Ceci est fréquemment avanta- geux car le stéroide cyclo-cétalisé en 3 est parfois plus facilement puri- fié que la cétone libre hydrolysée.
La séparation de la phase organique, de la place aqueuse du mélange de réaction décomposé, et ensuite la distilla- tion du solvant laissent un résidu de distillation consistant essentielle- ment en le produit désiré. La 11Ó, 21-dihydroxy-4. 17(20)-prégnadiène-3- one cyclo-cétalisée en 3 (III) peut être isolée comme décrit ci-avant,par exemple, ou mise en réaction encore sans isolement, comme on le décrira plus complètement ci-après.
La 11Ó 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one(IV) est prépa- rée par traitement d'une solution de la 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégna- diène-3-one 3-cyclo-cétalisée brute ou purifiée, dans un solvant organique avec un acide aqueux dilué, de préférence, un acide minéral, tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique ou sulfurique, habituellement environ à la température ambiante, pendant environ une demi-heure à environ 72 heures. La quantité d'acide utilisée est habituellement de l'ordre d'une trace à un grand excès molaire, et on peut utiliser des concentrations allant de l'extrème dilu- tion à la forte concentration, car l'acide n'agit que comme catalyseur pour l'hydrolyse.
L'hydrolyse du 3-cyclo-cétal peut être effectuée sous des con- ditions très poussées, c'est-à-dire, avec une concentration très forte d'acide et à une température sensiblement supérieur a la température ambiante, car le groupe 11Ó-hydroxylique ne se déshydrate pas facilement en présence d' acide. La température de réaction et la durée de réaction requises pour ache- ver la réaction d'hydrolyse dépendent quelque peu du groupe 3-cétal particu- lier présent dans le stéroïde.
L'isolement de la 11Ó21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one libre est con- venablement achevé en neutralisant le mélange de réaction, en distillant le solvant de celui-ci, ou en lui ajoutant un grand volume d'eau, si le sol- vant est miscible dans l'eau, et en enlevant ensuite le produit ainsi préeipi- té. La 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one (IV) ainsi isolée n'exi- ge habituellement pas, après séchage, une purification pour des réactions suivantes, si le 3-cyclo-cétal de départ était pur.
Un processus convenable pour l'obtention d'un 11Ó, 21-dihydroxy- 4, 17(20)-prégnadiène-3-one (IV) en partant d'acide 3-céto-11Ó-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oïque ou d'ester alkylique de celui-ci (I) comprend la mise en réaction de cette matière de départ, protégée en position 3 par un 3-cétal, de préférence un 3-glycol éthylénique cétal (formule II, R' et R"= H, n =1), avec un agent réducteur, par exemple, de l'hydrure de li- thium et d'aluminium, suivant le processus décrit ci-avant, et ensuite, après décomposition de l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium avec de l'eau. l'hydrolyse du 3-cétal du produit de réaction sans isolement.
Ceci est ré- alisé, de manière convenable, en ajoutant un acide minéral, de préférence le l'acide chlorhydrique, au mélange de réaction pour rendre le mélange légère- ment acide, et ensuite en agitant le mélange de réaction acide pendant envi- ron une demi-heure à environ 72 heures pour enlever le groupe protecteur à la position 3. L'isolement de la 11Ó, 21-didroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one ainsi produite est achevé, de manière convenable, en enlevant la couche orga- nique du mélange de réaction, en lavant cette couche avec de l'eau ou une base, et en distillant ensuite le solvant de cette couche pour laisser comme résidu de distillation le 11Ó, 2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one(IV) pratique- ment pure.
Les nouveaux esters de la présente invention, c'est-à-dire les composés représentés par la formule V, dans laquelle R et/ou R' sont des radicaux acyliques d'acides caboxyliques hydrocarbonés, contenant de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement,sont préparés en mettant en réaction de la
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11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one avec de l'acide formique ou de l'acide acétique en présence d'un catalyseur d'estérification, ou avec le chlo- rure ou l'anhydride d'acide des acides propionique, diméthylacétique, trimé-
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thylacétique, butyrique, valérique, hexanaique,(-cyclopentyl-prapianique, cyclopentylformique.
cyclohexylformique, benzoîque, 2, 6-diméthylbenzoâque, heptaneique, octanoique, ou autre, en présence de pyridine, d'acide acétique glacial ou autre produit, ou par d'autres processus d'estérification conve- nables. Si le 21-mono ester est l'ester principalement désiré, le rapport molaire de l'agent d'acylation au stéroïde est, de préférence, d'environ 1 pour 1, en moins. Lorsque le 11Ó, 21-diester est le produit désiré, le pro- cessus préféré consiste à utiliser plus d'un équivalent molaire, de préfé- rence deux ou plus, d'agent d'acylation par mole de stéroïde.
Le traitement
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de la lli-hydroxy-21-formyioxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, par exemple, avec du chlorure de triméthylacétyle dans la pyridine, pour produire le 11Ó-tri- méthylacétoxy-21-formyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, avec ensuite une hy- drolyse modérée par acide du diester d'acide mixte ainsi produit, permet 1'
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obtention de lloL-triméthylacé'toxy-21-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
D'autres mono- et diesters de 11<, 2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one sont préparés d'une manière similaire.
L'isolement et la purification des esters ainsi produits peuvent être réalisés d'une manière habituelle par cristallisation fractionnée, sé- paration chromatographique, ou procédé similaire.
Le procédé de la présente invention fournit une méthode de con- version d'un dérivé stéranique comportant un groupe ¯ 4-3-cétonique et un groupe 21-carbonyloxylique, en un stéroïde dans lequel le groupe A 4-3- cétonique reste mais dans lequel le groupe 21-carbonyloxylique a été conver- ti en un groupe 21-hydroxylique.
Jadis,les procédés connus en pratique auraient réduit le groupe cétonique en un groupe hydroxylique et auraient laissé le groupe carbonyloxylique in- changé, ou auraient réduit le groupe cétonique en un groupe hydroxylique et auraient laissé le groupe carbonyloxylique inchangé , ou auraient réduit à la fois le groupe cétonique et le groupe carbonyloxylique, ou auraient ré- duit également la liaison A 4-double.
Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention mais ne sont pas destinés à limiter celle-ci.
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Préparation 1 - Enolate de sodium de llo(-hydroxy-21-éthoyaxe.Lylpragestéraneo 3,3 gr de 17-hydroxypragesterane Peterson et Murray, J. Am. Chem. Soc., 74, 1871 (1952)] étaient dissous dans une solution de 0,25 gr de sodium dans 8 ml d'éthanol absolu, et on y ajoutait 1,46 gr d'oxalate d'éthyle. La solution résultante était laissée au repos pendant six heures à la tempéra- ture ambiante; durant ce temps, la couleur de la solution changeait de jaune
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en brune. L'énolate de sodium de 11Pl-hydroxy-2l-éthoxyoxalylprogestérone ain- si produit était isolé, par l'addition d'un grand volume d'éther, sous forme d'un solide amorphe jaune qui se décomposait à une température à environ 200 C ,
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Préparation 2,- llà-hydroxy-21, 21-dibromo-21-éthoxyoxalylprogrestérone.
A une solution agitée de 4,52 gr (0,01 mole) de l'énolate de sodium de llK-hydroxy-21-éthoxyalylprogeotérono dans 150 ml de méthanol, on ajoutait goutte à goutte un ml (0,02 mole) de brome .La 7.aC-hydroxy-21, 21- dibromà-21-éthoxyoxalylprogestérone ainsi produite était isolée en versant le mélange de réaction dans un grand volume d'eau et en séparant le produit précipité.
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Priparation 3 n- Ester méthylique d'acide 3-cêta-lloC hydraxy-4, 17(20)-pré- gnadiêne-21-aiquea A une solution de 29,4 gr (0,05 mole) de ll -hydroxy-21, 21-di- bromo-2l-éthoxyoxalylprogestérone dans 550 ml de méthanol, on ajoutait une solution de 16,5 gr (0,3 mole) de méthylate de sodium dans 500 ml de métha-
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nol.
Le mélange de réaction était maintenu à environ 25 C pendant seize heures après lesquelles un volume égal d'eau lui était ajouté, et l'ensemble était extrait avec des portions à peu près égale d'abord de benzène et ensuite de chlorure de méthylène (deux portions) Les extraits combinés étaient séchés avec du sulfate de sodium anhydre, et ensuite distillés pour en enlever le solvant. Le résidu de distillation était dissous dans 500 ml de chlorure de méthylène et soumis à chromatographie sur 8,75 gr de silicate de magné- sium synthétique Florisil.
La colonne était développée avec des portions de 1.250 ml de solvants de la composition et de l'ordre suivants : quatre portions de chlorure de méthylène plus cinq % d'acétone, quatre de chlorure de méthylène plus dix % d'acétone, quatre de chlorure de méthylè- ne plus quinze % d'acétone, deux de chlorure de méthylène plus vingt % d' acétone,et finalement deux d'acétone. Les éluats de chlorure de méthylène plus dix % d'acétone et le premier éluat de chlorure de méthylène plus quin- ze % d'acétone étaient combinés, et le solvant en était distillé.
Les sept grammes de résidu de distillation étaient recristallisés en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B pour
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produire de l'ester méthylique d'acide 3-cétca-7.1.a,-hydroxy-.,17 (20)-prégna- diène-21-oïque cristallin, dont le point de fusion est de 205 à 210 C.
Analyse : Calculé pour C22H3004: C = 73,75 ; H = 8,48
Trouvé : C = 73,77 1 H = 8,38
C = 74,10 ; H = 8,59
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De même, d'autres esters diacide 3-céta-1.I(,-h.ydraxy 4, 17(20)- prégnadiène-21-oique sont préparés, dans lesquels l'ester est du méthyle, du propyle, du butyle, de l'amyle, de l'hexyle, de l'heptyle, de l'octyle, etc..., en remplaçant le méthylate de sodium dans du méthanol, utilisé dans la réaction ci-avant, par l'alcoolate de métal alcalin choisi, dans un alka- nol.
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Préparation 4.- Acide 3-céto 7.e(-hydraxy-,, 17 (20) -prégnadiène- 21-asquea D'une manière exactement similaire à la préparation 3, de l'aci- de 3-céto-llcl-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-olque est préparé en partant de 114-hydroxy-21-dibromo-21-éthoxyoxalyiprogestérene en substituant 3,4 gr (0,6 mole) d'hydroxyde de potassium au méthylate de sodium de la réaction ci-avant.
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L'acide 3-céto-l:Lo(-hydroxy-4, 17 (20) -prégnadiène-21-oique est isolé du mé- lange de réaction en y ajoutant de l'eau, en lavant avec du dorure de mé- thylène, et en acidifiant le mélange de réaction lavëo L'acide 3-céto-11Ó- hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique précipité est purifié en séparant le produit précipité et en cristallisant le produit séché à partir d'un solvant tel que, par exemple, de l'acétone plus des hydrocarbures à hexane Skellysol- ve B.
Exemple 1.- 3-glycol éthylénique cétal d'ester méthvlique d'acide 3-céto-
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llA-hyàroxy-4, 17(20)-prégnadiène-2 siqu.
A une solution de 1,5 gr (0,0042 mole) d'ester méthylique d'acide 3-céto-llo/.-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique dans 150 ml de benzène, on ajoutait 7,5 ml de glycol éthylénique et 0,150 gr d'acide para-toluènesul- fonique, et l'ensemble était alors soumis à reflux et agité pendant 5 heures et demie.
La solution refroidie était alors lavée avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueux à 1%, après quoi la solution lavée était ver- sée sur une colonne de 200 gr de silicate de magnésium Florisil.La colonne était développée avec des portions de 200 ml de solvants de la composition et de l'ordre suivants : quatre portions d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus quatre % d'acétone, quatre de Skellysolve B plus six % d'acétone, quatre de Skellysolve B plus dix % d'acétone, quatre de Skellysolve B plus quinze % d'acétone, et finalement deux portions d'acétone.
Ce dernier éluat de Skellysolve B plus dix % d'acétone et les trois premières fractions d' éluat de Skellysolve B plus quinze % d'acétone étaient combinés, le solvant
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en était enlevé, et le 3-glycol éthylénique cétal résiduaire d'ester méthyli-
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que d'acide 3-céto-lla-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-olque était recris- tallisé en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B pour donner 1,46 gr de cristaux fondant à 181 à 1$5 Ce Une nou- velle recristallisation de ces cristaux donnait 1,25 gr du 3-glycol éthyléni-
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que cétal d'ester méthylique d'acide 3-céto-1:lI,mhydroxy 4, 17(20)-prégnadiène- 21-olque, fondant à 1$! - 188 C.
Analyse: Calculé pour C24H2405: C = 71,65; H = 8,52
Trouvé :C = 71,69; H = 8,40
C = 71,86; H = 8,40 Exemple 2.- 3-glycol éthylénique cétal d'ester éthylique d'acide
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3-céto-llol-hydroxy-4, 17 (2 0) -prégnadiène-21-olque.
Suivant le procédé décrit à l'exemple 1, la réaction d'ester éthy- lique d'acide 3-céto-llN-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-olque, avec plus d' environ un équivalent molaire de glycol éthylénique, en présence diacide para- toluènesulfonique, permet l'obtention du 3-glycol éthylénique cétal d'ester
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éthylique d'acide 3-céto-lloC-hydraxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique.
De même, le 3-glycol éthylénique cétal d'autres esters d'acide 3-cé-
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to-l1d-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-olque, tel que, par exemple, les es- ters propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique, octylique, etc.., est préparé en faisant réagir l'ester alkylique choisi d'acide 3-céto-11Ó -hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oïque, avec du glycol éthylénique suivant le processus décrit à l'exemple 1, en présence d'un catalyseur acide, tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique, de l'acide benzène-sulfonique, de l'acide para-toluènesulfonique, etc...
Exemple, 3.- 3-glycol éthylénique cétal d'ester méthylique d'acide 3-céto-
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llPé-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oiqueo Un mélange de 7,5 gr (0,0215 mole) d'ester méthylique d'acide 3- céto-l:Ip!-hydroxy a.9 17(20)-prégnadiène-21-oique, de 37,5 ml de glycol éthy- lénique,et de 0,75 gr d'acide para-toluène-sulfonique, dans 750 ml de ben- zène sec, était soumis à reflux, avec enlèvement concomitant de l'eau de réaction, pendant 5 heures et demie. Le mélange refroidi était alors agité pendant cinq minutes avec 500 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 1%, après quoi la couche de benzène était enlevée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et le solvant était alors enlevé de la solution séchée par distillation à pression réduite.
Les solides résiduaires étaient dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle chaud, et on ajoutait alors 400 ml d' hydrocarbures à hexane Skellysolve B chaudsLe mélange, après refr disse- ment jusqu'à la température ambiante, était réfrigéré dans un réfrigérateur à 4 C pendant quatre heures. Les solides précipités étaient filtrés et sé- chés sous le vide pour produire 5,8 gr du 3-glycol éthylénique cétal d'es-
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ter méthylique d'acide 3-oéto-llct-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique, fondant à 175 - 182 C. Une recristallisation de cette matière à partir d'acé-
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tate d'éthyle et de Skellysolve B jlevait le point de fusion jusqu'à 1$30 - 186'0. La rotation du p roduit f-W-3 e D 21 était de + 23 degrés dans de l'acétone.
Exemple 4.-
3-glycol triméthylénique cétal d'ester méthylique d'acide 3-
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céto-llg-hydroxy-4, 1(20)-prêgnadzène-21-oâquea De la manière décrite à l'exemple 1, la réaction d'ester méthy- lique d'acide 3-céto-ll&-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique avec du glycol triméthylénique, en présence d'acide paratoluènesulfonique, produit le 3-glycol triméthylénique cétal d'ester méthylique d'acide 3-céto-11Ó
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-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oiqueo De même, d'autres 3-cétals de l'ester éthylique et d'autres es-
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ters de l'acide 3-cêta .Ip htdraxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oque étaient produits par réaction d'un ester choisi d'un des acides décrits aux exem- ples 1 à 4,
spécialement les esters méthylique, éthylique, propylique, iso- propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique ou octylique, avec un glycol, tel que, par exemple, du glycol éthylénique, du glycol propyléni- que, du glycol triméthylénique ou un glycol éthylénique, un glycol propylé- nique ou un glycol triméthylénique substitués par alkyle, etc..., en présen- ce d'un catalyseur acide, tel que, par exemple, de l'acide para-toluènesul- fonique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique etc...
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Exemple 5.- 3-glycol éthylénique cétal d'acide 3-céto-13-hydroxy-4, 17 (20)-prégnadiène-21-olque.
Le 3-glycol éthylénique cétal d'acide 3-céto-12d,-hydroxy-4, 17 (20)-prégnadiène-21-oique est préparé en laissant reposer à la température ambiante pendant 48 heures, un mélange d'acide 3-céto-LLoC-hydroxy-4, 17(20)- prégnadiène-21-olque et d'un grand excès molaire de glycol éthylénique, auquel on a ajouté une petite quantité d'acide para-toluènesulfonique. L'excès de glycol éthylénique est alors distillé à pression réduite,, et le résidu de distillation est lavé avec de l'hydroxyde de sodium dilué. La couche aqueuse est alors séparée et acidifiée en précipitant ainsi du 3-glycol éthylénique cé-
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tal d'acide 3-eéto-ll±-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oque, en même temps que de petites quantités de matière de départ qui est séparée par cristalli- sations répétées du mélange.
La matière non extraite avec une base diluée, con- tient une certaine quantité de stéroïde dont le radical acide est estérifié par le glycol éthylénique. Le traitement de cette matière avec de l'hydroxyde de sodium dilué, dans du méthanol et de l'eau, avec ensuite une libération de l'acide libre par neutralisation du mélange avec de l'acide très dilué, pro-
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duisent le 3-glycol éthylénique cétal d'acide 3-cêta-7( hydraxy l, 17(20)- prégnadiène-21-oique, qui peut être purifié de la même manière que le produit de réaction précipité décrit ci-avant.
De même, d'autres 3-glycol cétals diacide 3acÉto-1hC hydraxy-4, 17(20)-prégnadièna-21-olque sont préparés en substituant le 3-glycol cétal choisi d'acide 3-céto -llA-hydroxy-4, 17(20)- prégnadiène-21-oïque au 3-gly- col éthylénique cétal de celui-ci, dans la réaction décrite ci-avant.
Exemple 6.- 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó 21-dihydroxy-4, 17(20)-pré- gnadiène-3-one.
Une solution de 4,025 gr (0,011 mole) du 3-glycol éthylénique cé-
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tal d'ester méthylique d'acide 3-céto-ll-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21- oique, dissous dans 100 ml de benzène, était ajoutée lentement à une solu- tion de 0,48 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther anhy- dre, après quoi l'ensemble était soumis à reflux pendant une heure. L'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium était décomposé en ajoutant de l'eau au mélange de réaction refroidi, qui était ensuite mélangé avec de la terre à diatomées comme adjuvant de filtration, et ensuite filtré. La couche de sol- vant était séparée, et le gâteau de filtre et la couche aqueuse étaient la- vés avec deux portions de 25 ml de benzène qui était ensuite ajouté à la couche de solvant.
Le solvant combiné était séché sur du sulfate de sodium anhydre, et la solution séchée était distillée à pression réduite, en lais- sant quatre gr de solides qui étaient cristallisés en partant d'acétate d' éthyle plus du Skellysolve B, pour produire 2,86 gr du 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, fondant à 205 -208 C.
Analyse :Calculé pour C23H3404: C = 73,75 : H = 9915
Trouvé : C = 73,10 ; H = 9,22 Exemple 7.- 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó, 21-dihydroxy-4,
17(20)-prégnadiène-3-one.
A une solution, soumise à agitation, de 0,25 gr d'hydrure d'alu- minium et de lithium, dans 50 ml d'éther absolu, on ajoutait goutte à goutte une solution de 0,4025 gr (0,001 mole) du 3-glycol éthylénique cétal d'ester
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méthylique d'acide 3-céto-lld,-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oîque, dans 75 ml d'éther absolu. Le mélange de réaction était soumis à reflux pendant une demi-heure après l'achèvement de l'addition, après quoi on laissait le mélan- ge refroidir jusqu'à la température ambiante. Après maintien du mélange de réaction à la température ambiante pendant une heure supplémentaire, l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium et les complexes de celui-ci étaient décomposés par l'addition goutte à goutte de 100 ml d'eau au mélange de ré- action.
La couche éthérée était séparée, séchée avec du sulfate de sodium anhydre, et le solvant était enlevé de la solution séchée, par distillation, pour produire, comme résidu, du 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó, 21-dihy- droxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one pratiquement pur.
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Exelmie 8.- 3-glycol triméthylénique cétal de 110,21-dihydroxy-
4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
De la même manière qu'à l'exemple 7, le 3-glycol triméthylénique cétal de Ilot, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one est préparé en fai- sant réagir le 3-glycol triméthylénique cétal d'un ester alkylique d'acide
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3-céta-llp(,-hydraxy 4, l'i(2)-prégnadiêne-21-aique9 préparé comme décrit aux exemples 1 et 4, avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium dans de l'éther.
De même, d'autres 3-cétals de 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégna- diène-3-one sont préparés en faisant réagir un 3-cétal d'ester alkylique d'
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acide 3-céto-lld-hydroxy-4, 17 (20)-prégnadi'ene-?1.-oiauP tel que les composés décrits aux exemples 1 à 4, ou produit similaire, avec de l'hydrure d'alu- minium et de lithium dans de l'éther, du dioxane, du tétrahydrofurane, ou au- tre solvant convenable.
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Exemple 9.- lle, 21-dihydroxy-l, 17(20)-prégnadiène-3-one.
En répétant la réaction exactement comme décrit à l'exemple 7, mais en substituant 100 ml d'acide chlorhydrique dilué à l'eau qui y est utilisée, pour décomposer l'hydrure d'aluminium et de lithium, de la 11Ó,21 -dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one est isolée de la réaction. Une distil- lation de la couche éthérée séchée, de la même manière qu'à l'exemple 7, pro- duit théoriquement 0,330 gr de 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
De la manière décrite à l'exemple à l'exemple 9, de la 11Ó, 21-di- hydroxy-4; 17(20)-prégnadiène-3-one est préparée en mettant en contact d'autres 3-cétals de 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, spécialement les 3-cétals décrits aux exemples 6, 7 et 8, avec un agent hydrolysant tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique ou sulfurique dilué, ou produit simi- laire.
Exemple 10.- 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
A une solution de 2,4 gr (0,0642 mole) du 3-glycol éthylénique
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cétal de llol., 21-diôydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, dans 160 ml d'acé- tone, on ajoutait quatre gouttes d'acide sulfurique concentré dans quarante ml d'eau, et le mélpange était soumis à reflux pendant 2 heures. La solution refroidie était rendue neutre par l'addition d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, et l'acétone en était ensuite enlevée par distil- lation à pression réduite. Le produit précipité était extrait avec du chlo- rure de méthylène qui était ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre après séparation de la courbe aqueuse.
La solution de chlorure de méthylène sé- chée était distillée jusqu'à siccité à pression réduite pour laisser 1,96 gr (une production égale à 93% de la production théorique) de produit con- sistant essentiellement en 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
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Exemple 1l-= L-hydraxy-21-acétaxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
De la JJnl-hydroxy-21-acétoxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.est pré- parée en dissolvant 90,5 mgr de lli,2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one dans deux ml de benzène sec; on ajoute alors 0,03 ml d'anhydride acétique redistillé dans un ml de pyridine.
L'ensemble est maintenu à la température ambiante pendant seize heures et en-
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suite dilué avec 50 ml d'eauo La couche aqueuse est extraite avec cinq portions de 25 ml d'éther qui est ensuite ajouté à la couche éthérée, sé- parée précédemment;, du mélange de réaction dilué.
Les extraits par éther combinés sont alors lavés avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de reste de pyridine dans la couche éthérée, et ensuite lavés deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 2%, puis finalement lavés avec de l'eau. Les extraits par éther sont alors sé- chés avec du sulfate de sodium anhydre, et le solvant est alors enlevé de la solution séehée, en laissant, comme résidu de distillation, de la 11Ó-hydro-
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xy-21-acétoxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
Ce résidu est alors dissous dans 10 ml de benzène qui est ensuite versé sur cinq gr de silicate de magnésium synthétique Florisil, et la colonne est développée avec des hydrocarbures à hexane Skellysolve B, contenant des pourcentages croissants d'acétone. La fraction comprenant la portion la plus grande des solides totaux contient
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de la aQ1-hydroxy-2l-aeétoxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one pratiquement pure.
De même, en substituant une quantité molaire équivalente d'acide formique dans de l'acide acétique glacial, ou le chlorure acide des acides propionique, butyrique diméthylacétique, triméthylacétique, valérique, phé-
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nylacétique, benzoïque, 2,6-diméthyl-benzoique, cyclopentylformique, cyclo- hexylformique, heptanoique, octanoîque, ou produit similaire, dans de la py- ridine ou produit semblable, on obtient d'autres lhL-hydroxy-21-acyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, dans lesquelles le groupe acylique est le groupe acylique de l'agent d'acylation choisi.
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Exemple 12.- lld,21-diacétoxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one.
En suivant le processus décrit à l'exemple 11, mais en utilisant 0,3 m1 d'anhydride acétique et en chauffant le mélange à 50 C. pendant 8 heures, on obtient, après chromatographie sur du Florisil, comme décrit à l'exemple 11, de la 11Ó, 21-diacétoxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one pratique- ment pure.
De même, en substituant une quantité molaire équivalente ou supé- rieure d'acide formique dans de l'acide acétique glacial, ou l'un quelcon- que des autres chlorures acides des acides signalés à l'exemple 11, on ob-
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tient d'autres 1Zo(,, 21-diacyloxy-4, 17(20)-prégnadiène J-ane, dans lesquel- les les groupes acyliques sont les groupes acyliques de l'agent d'acylation choisi.
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ExeMple 13.- 7t.-trzméthylacétoxy-21-hydroxy l, l7(20)-prégnadiène-3-oneo En faisant réagir, suivant le processus décrit à l'exemple 11, de la 1]jÏ-hydroxy-21-formyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one avec un excès d'équivalent molaire de chlorure de triméthylacétyle dans le pyridine, on obtient de la l%L-triméthylacétoxy-21-formyloxy-4, l(20)-prégnadiène-3-one qui, lors d'une réaction dans du méthanol avec de l'eau en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique pendant quelques heures à la tem-
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pérature ambiante, donne de la lI triméthylacstoxy 21-hydrox-, l, 17(20)- prégnadiène-3-one.
De même, d'autres l!-acyloxy-21-hydroxy-4, 1(z0)-prégnadïène-3- ones, dans lesquelles le groupe acyloxylique correspond au groupe acyloxique de la ll0,,21-dia.ayloxy l, 17 (20) -prégnadiène-3 -one de d3part, sont 1,- -;,parées en faisant réagir une 11,2I-diaeylaxy-4, 1(20)-ß.:régnadiène-3-one, dans la- quelle le groupe acyloxylique à la position 21 est plus facilement hydrolysable que le groupe acyloxylique à la position 11, avec un agent d'hydrolyse acide ou basique sous des conditions relativement douées.
Il doit être compris que la présente invention n'est pas limitée aux détails exacts d'opération ou aux composés exacts montrés et décrits, car d'évidents équivalents et modifications ap araïtront à ceux qui sont versés en ce domaine.