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PREGNADIENES ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION.
La présente invention est relative à de nouveaux prégnadiènes, plus spécialement aux 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène -3-ones et à certains esters d'acide carboxylique hydrocarboné de celles-ci; l'inven- tion est relative également aux procédés de préparation de ces composés.
Un but de la présente invention est de procurer la nouvelle 11Ó, 2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, et certains esters d'acide carboxylique hydrocarboné de celle-ci. Un autre but de l'invention est de prévoir un nouveau procédé de production de la 11Ó, 2l-dihydroxy-4, 17(20)- prégnadiène-3-one. D'autres buts apparaîtront aux techniciens en ce domai- ne auquel l'invention se rapporteo
La nouvelle 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one de la présente invention peut être préparée par la succession de réactions que l' on peut représenter comme suit :
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R, R' et R" sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyliques contenant, de pré- férence, de un à huit atomes de carbone inclusivement.
La nouvelle 11Ó, 2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one de la présente in- vention est représentée par la formule IV. La nouvelle 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, et ses nouveaux esters, de la présente invention peuvent être représentés par la formule suivante:
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dans laquelle R et R' sont constitués par de l'hydrogène ou des radicaux a- cyliques d'acides carboxyliques hydrocarbonés, contenant de un à huit atomes de carbone inclusivement.
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Suivant le procédé de la présente invention, une lld -hydroxy-21carbonyloxy-h, 17(20)-pré nadiène-3-one(I) est mise en contact avec un àlkane-ct-dio1 ou un alkane- -diol, c'est-à-dire, un glycol, en présence d'un catalyseur acide, pour produire une llçL-hydroxy-21-carbonyloxy-4, 17(20)-pré- gnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3 (II)o La réaction de ce composé cétalisé avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium dans un solvant organique appro- prié, suivie d'une hydrolyse aqueuse modérée de tout excès d'hydrure de li- thium et d'aluminium ou de complexes d'organo-lithium, donne une 11Ó, 21- dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, cyclo-cétalisé en 3 (III), qui peut être ensuite isolée en vue de sa purification, de son identification ou pour d'autres buts.
En soumettant le dernier produit à une hydrolyse acide aqueuse, on obtient la Ilot., 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one (IV) de la pré- sente invention, qui peut être convertie, de même que ses esters d'acide,en cortisone ou esters de celle-ci, suivant les procédés décrits ci-après et il- lustrés avec plus de détails dans la demande de brevet U.S.A. n 307.385 dé- posée le 30 août 1952.
Les composés représentés par la formule I peuvent être désignés
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comme étant des 11d-hydroxy-21-carbonyloxy-/, 17(20)-prégnadiène-3-ones ou l'acide 3-céta-1là-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique et ses esters al- kyliques. De même, les composés représentés par la formule II peuvent être désignés comme étant des lloC-hydroxy-21-carbonyloxy-4, 17(20)-prégnadiène- 3-ones 3-cyclo-cétalisées ou l'acide 3-céto-lli-hydroxy-49 17(20)-prégna- diène-21-oïque 3-cyclo-céta3.sée et ses esters alkyliques.
En faisant réagir, suivant les procédés connus en pratique (Prins et Reishstein, Helv. Chim. Acta, 25, 300 (1942); Ruzicka et Mueller,
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Helv, Chim. Acta, 22, 755 (1939)],à3lallài 21-di-hydroxy-4, 17(20)-prégna- diène-3-one (formule V, R et R' = H), ou un ester de ce produit de la pré- sente invention, par exemple, un ester d'acide 21-hydrocarboné carboxylique de ce produit (formule V, R=H, R' = radical acylique) ou un diester d'acide 11Ó, 21-hydrocarboné carboxylique de ce produit (formule V, R et R' = radi- cal acylique), avec du peroxyde d'osmium pour produire un 17, 20-osmiate ester
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de L14(, lao(, 20, 21-ttrahydroxy-4, 17 (20)-prégnadiène-3-one, un 21-mono-acy- loxy ester de ce produit, ou un 11Ó,
21-diacyloxy ester de ce produit, avec
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ensuiteiane oxydation avec du chlorate de potassium, en un autre agent oxydant équ11'Etnt+:/par exemple, de l'eau oxygénée des peroxydes dialkyliques, des pe- raoidoa caa.ques, etc...,dans un solvant tel qu'un éther ou un alcool, par exp., ;;.s l'alcool butylique tertiaire ou de l'éther diéthylique, avec ensui- te,u.P.dh4ü$fage avec une solution aqueuse de sulfite de sodium, on obtient de la, , :.7.9 .21-trïhydx Qxy-!-prêgnène 3 , 20-dione (Murray et Peterson, brevet U ¯S(A.9 2.60Ze79 accordé le 8 juillet 1952); qui peut être convertie en corti- sone, comme décrit dans le brevet ci-avant, par acylation du groupe 21- hydroxylique, avec ensuite une oxydation par acide chromique du groupe 11Ó- hydroxylique.
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Les 11OL-hydroxy-21-carbonyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-ones (I) de départ sont préparées par mise en contact d'une .101.¯hydroxy-21, 21-di- halo-21-carbonylprogestérone représentée par la formule suivante :
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dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomique de 35 à 127 inclu- sivement, c'est-à-dire, du chlore, du brome ou de l'iode, dans laquelle éga- lement R est de l'hydrogène ou un radical ayant la formule
0 -C-O-R', R' étant un radical hydrocarboné, mise en contact avec une base, par exemple, un alcoolate de métal alcalin, en présence d'ions alkoxyli- ques ou hydroxyliques, pour produire une 11Ó-hydroxy-21-carbonyloxy-4, 17 (20)-prégnadiène-3-one (I)
de départ suivant le procédé illustré dans les préparations suivantes et décrit plus en détails dans la demande de brevet citée ci-avant.
En mettant en oeuvre la première phase du procédé de la présente invention, un stéroide de départ (I) décrit ci-avant est mis en contact avec un alkane-Ó-diol ou un alkane-ss-diol, en présence d'un catalyseur acide, à une température se situant entre approximativement la température ambiante et le point d'ébullition du solvant de réaction utilisé, pendant environ une demi-heure à environ 18 heures ou plus, pour produire une 11Ó-hydroxy-21-car- bonyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3 (II)o Si l'eau de réaction est enlevée en même temps, la durée de réaction préférée est le temps requis pour enlever environ un équivalent molaire d'eau par mole de stéroïde, du mélange de réaction.
Sous ces conditions, lorsque le stéroïde de départ est un acide libre, le groupe acide peut, jusqu'à un certain point, être estérifié par l'alkane-diol pour produire un ester glycolique de celui-ci. Un traitement du mélange de réaction avec une base aqueuse ou alcoolique, de préférence une base alcali- ne, et ensuite la libération de l'acide libre, du sel ainsi produit, en pre- nant soin d'éviter une hydrolyse du radical cétal, permet l'obtention du pro- duit (II) pratiquement pur, dans lequel R est de l'hydrogène, c'est-à-dire, un acide libre.
Des alkane-Ó-diols et des alkane-ss -diols qui peuvent être uti- lisés sont le glycol éthylénique, le glycol triméthylénique, et les glycols éthyléniques et les glycols triméthyléniques substitués par alkyle, ne com- portant, de préférence, pas plus de deux groupes alkyliques substitués, par exemple, du propane-1, 2-diol, du butane-1, 2-diol, du 3-méthylbutane-l,
2-diol, de l'octane-1, 2-diol, du butane-2, 3-diol, du pentane-2, 3-diol, du
5, 5-diméthyloctane-2, 3-diol, du butane-1, 3-diol, du pentane-2, 4-diol, du
4-méthylpentane-1, 3 -diol, de l'octane-1, 3-diol, etc..., produisant des composés cétalisés représentés par la formule II dans laquelle n est égal à
0 ou à 1.
Des catalyseurs acides qu'on peut convenablement utiliser dans la réaction sont l'acide chlorhydrique anhydre, l'acide sulfurique concen- tré, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide
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sulfoacétique, etc..., en des quantités allant d'une trace à une fraction importante d'un équivalent molaire par mole de stéroïde.
Les solvants de réaction qui peuvent être convenablement utili- ses sont les solvants hydrocarbonés, les hydrocarbures halogénés, les éthers, les esters, etc..., tels que, par exemple, le benzène, le toluène, le xylè- ne, l'hexane, l'heptane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le chlorobenzène, l'éther diéthylique, le dioxane, le tétrahydrofurane et d' autres produits, ou un excès de alkane-diol utilisé.
Une méthode convenable de mise en oeuvre de la phase ci-avant du procédé de la présente invention, consiste à dissoudre le stéroïde de départ et le glycol choisi, de préférence du glycol éthylénique, dans le sol- vant choisi, de préférence un solvant non miscible dans l'eau, par exemple, du benzène, du toluène ou du tétrachlorure de carbone, et à chauffer ensui- te, le mélange de réaction, en présence d'un catalyseur de réaction, à sa température de reflux, avec l'enlèvement concomittant de l'eau formée dans la réaction, jusqu'à ce qu'environ un équivalent molaire d'eau. par mole de stéroïde ait été enlevée du mélange. Des durées de réaction d'environ une demi-heure à plusieurs jours peuvent parfoi, être nécessaires pour achever la cétalisation jusqu'à un degré satisfaisant.
L'isolement du stéroide cétalisé résultant (II) est convenable- ment réalisé en lavant le mélange de réaction avec une base diluée, par exemple des produits aqueux dilués à savoir bicarbonate de sodium, carbona- te de sodium, hydroxyde de potassium, hydroxyde de sodium méthanolique, mé- thylate de sodium, etc, et en distillant ensuite le mélange jusqu'à siccité.
Lorsque le solvant de réaction est sensiblement soluble dans l'eau, le la- vage par une base peut être réalisé après que le solvant a été enlevé, ou bien la distillation peut être omise en faveur d'une précipitation du stérol- de, à partir du mélange, par l'addition d'un grand volume d'eau, contenant, de préférence, suffisamment de base pour neutraliser le catalyseur.
La phase suivante du procédé de la présente invention consiste à traiter un acide 3-céto-11Ó-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiéne-21-oïque 3-cyclo- cétalysé ou ester de celui-ci (II), avec un agent réducteur, tel que de l' hydrure de lithium et d'aluminium ou produit similaire, pour donner une 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one 3-cyclo-cétalisée (III).
La réduction par hydrure de lithium et d'aluminium est habituel- lement réalisée en ajoutant une solution de l'acide 11Ó-hydroxy-4, 17(20)- prégnadiène-21-oïque 3-cyclo-cétalisé choisi ou l'ester alkylique de celui- ci, dans un solvant organique qui ne réagit pas sous les conditions de la réaction, à une solution ou suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un éther.
D'autres solvants qui peuvent être utilisés sont le dioxane, le tétrahydrofu- rane, etc..., aussi bien que d'autres solvants communément utilisés dans les réductions avec hydrure de lithium et d'aluminium. Lorsqu'on utilise un éther, la réaction est habituellement menée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition de 1?éther, bien que des températures sensiblement inférieures à la température ambiante puissent être utilisées avec succès, par exemple, depuis environ -la à environ + 10 C, de telles températures ayant parfois pour résultat un rendement supérieur du produit désiré.
L'hydrure de lithium et d'aluminium est habituellement utilisé en un excès d'équilavent chimique important pour assurer des rendements optima du produit désiré. Lorsque le stéroide et l'hydrure de lithium et d'aluminium ont été complètement mélangés et que la chaleur de réaction a diminué, la réaction est pratiquement achevée. Une continuation de l'agitation ou du chauffage ou des deux est habituellement prévue, cependant, pour assurer 1' achèvement de cette réaction. L'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium et tout complexe d'organo-lithium présent peuvent être décomposés par l'ad- dition ménagée d'eau au mélange de réaction.
Si le mélange de réaction est
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maintenu à un pH alcalin, c'est-à-dire, si aucun acide n'est ajouté durant la décomposition de l'hydrocarbure de lithium et d'aluminium ou après celle- ci, ou si un acide organique, tel que, par exemple, de l'acide acétique, de l'acide propionique, etc...,est utilisé dans l'hydrolyse, la 11Ó, 21- dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one 3-cyclo-cétalisée correspondante peut être directement isolée du mélange de réaction. Ceci est fréquemment avanta- geux car le stéroide cyclo-cétalisé en 3 est parfois plus facilement puri- fié que la cétone libre hydrolysée.
La séparation de la phase organique, de la place aqueuse du mélange de réaction décomposé, et ensuite la distilla- tion du solvant laissent un résidu de distillation consistant essentielle- ment en le produit désiré. La 11Ó, 21-dihydroxy-4. 17(20)-prégnadiène-3- one cyclo-cétalisée en 3 (III) peut être isolée comme décrit ci-avant,par exemple, ou mise en réaction encore sans isolement, comme on le décrira plus complètement ci-après.
La 11Ó 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one(IV) est prépa- rée par traitement d'une solution de la 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégna- diène-3-one 3-cyclo-cétalisée brute ou purifiée, dans un solvant organique avec un acide aqueux dilué, de préférence, un acide minéral, tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique ou sulfurique, habituellement environ à la température ambiante, pendant environ une demi-heure à environ 72 heures. La quantité d'acide utilisée est habituellement de l'ordre d'une trace à un grand excès molaire, et on peut utiliser des concentrations allant de l'extrème dilu- tion à la forte concentration, car l'acide n'agit que comme catalyseur pour l'hydrolyse.
L'hydrolyse du 3-cyclo-cétal peut être effectuée sous des con- ditions très poussées, c'est-à-dire, avec une concentration très forte d'acide et à une température sensiblement supérieur a la température ambiante, car le groupe 11Ó-hydroxylique ne se déshydrate pas facilement en présence d' acide. La température de réaction et la durée de réaction requises pour ache- ver la réaction d'hydrolyse dépendent quelque peu du groupe 3-cétal particu- lier présent dans le stéroïde.
L'isolement de la 11Ó21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one libre est con- venablement achevé en neutralisant le mélange de réaction, en distillant le solvant de celui-ci, ou en lui ajoutant un grand volume d'eau, si le sol- vant est miscible dans l'eau, et en enlevant ensuite le produit ainsi préeipi- té. La 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one (IV) ainsi isolée n'exi- ge habituellement pas, après séchage, une purification pour des réactions suivantes, si le 3-cyclo-cétal de départ était pur.
Un processus convenable pour l'obtention d'un 11Ó, 21-dihydroxy- 4, 17(20)-prégnadiène-3-one (IV) en partant d'acide 3-céto-11Ó-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oïque ou d'ester alkylique de celui-ci (I) comprend la mise en réaction de cette matière de départ, protégée en position 3 par un 3-cétal, de préférence un 3-glycol éthylénique cétal (formule II, R' et R"= H, n =1), avec un agent réducteur, par exemple, de l'hydrure de li- thium et d'aluminium, suivant le processus décrit ci-avant, et ensuite, après décomposition de l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium avec de l'eau. l'hydrolyse du 3-cétal du produit de réaction sans isolement.
Ceci est ré- alisé, de manière convenable, en ajoutant un acide minéral, de préférence le l'acide chlorhydrique, au mélange de réaction pour rendre le mélange légère- ment acide, et ensuite en agitant le mélange de réaction acide pendant envi- ron une demi-heure à environ 72 heures pour enlever le groupe protecteur à la position 3. L'isolement de la 11Ó, 21-didroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one ainsi produite est achevé, de manière convenable, en enlevant la couche orga- nique du mélange de réaction, en lavant cette couche avec de l'eau ou une base, et en distillant ensuite le solvant de cette couche pour laisser comme résidu de distillation le 11Ó, 2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one(IV) pratique- ment pure.
Les nouveaux esters de la présente invention, c'est-à-dire les composés représentés par la formule V, dans laquelle R et/ou R' sont des radicaux acyliques d'acides caboxyliques hydrocarbonés, contenant de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement,sont préparés en mettant en réaction de la
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11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one avec de l'acide formique ou de l'acide acétique en présence d'un catalyseur d'estérification, ou avec le chlo- rure ou l'anhydride d'acide des acides propionique, diméthylacétique, trimé-
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thylacétique, butyrique, valérique, hexanaique,(-cyclopentyl-prapianique, cyclopentylformique.
cyclohexylformique, benzoîque, 2, 6-diméthylbenzoâque, heptaneique, octanoique, ou autre, en présence de pyridine, d'acide acétique glacial ou autre produit, ou par d'autres processus d'estérification conve- nables. Si le 21-mono ester est l'ester principalement désiré, le rapport molaire de l'agent d'acylation au stéroïde est, de préférence, d'environ 1 pour 1, en moins. Lorsque le 11Ó, 21-diester est le produit désiré, le pro- cessus préféré consiste à utiliser plus d'un équivalent molaire, de préfé- rence deux ou plus, d'agent d'acylation par mole de stéroïde.
Le traitement
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de la lli-hydroxy-21-formyioxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, par exemple, avec du chlorure de triméthylacétyle dans la pyridine, pour produire le 11Ó-tri- méthylacétoxy-21-formyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, avec ensuite une hy- drolyse modérée par acide du diester d'acide mixte ainsi produit, permet 1'
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obtention de lloL-triméthylacé'toxy-21-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
D'autres mono- et diesters de 11<, 2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one sont préparés d'une manière similaire.
L'isolement et la purification des esters ainsi produits peuvent être réalisés d'une manière habituelle par cristallisation fractionnée, sé- paration chromatographique, ou procédé similaire.
Le procédé de la présente invention fournit une méthode de con- version d'un dérivé stéranique comportant un groupe ¯ 4-3-cétonique et un groupe 21-carbonyloxylique, en un stéroïde dans lequel le groupe A 4-3- cétonique reste mais dans lequel le groupe 21-carbonyloxylique a été conver- ti en un groupe 21-hydroxylique.
Jadis,les procédés connus en pratique auraient réduit le groupe cétonique en un groupe hydroxylique et auraient laissé le groupe carbonyloxylique in- changé, ou auraient réduit le groupe cétonique en un groupe hydroxylique et auraient laissé le groupe carbonyloxylique inchangé , ou auraient réduit à la fois le groupe cétonique et le groupe carbonyloxylique, ou auraient ré- duit également la liaison A 4-double.
Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention mais ne sont pas destinés à limiter celle-ci.
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Préparation 1 - Enolate de sodium de llo(-hydroxy-21-éthoyaxe.Lylpragestéraneo 3,3 gr de 17-hydroxypragesterane Peterson et Murray, J. Am. Chem. Soc., 74, 1871 (1952)] étaient dissous dans une solution de 0,25 gr de sodium dans 8 ml d'éthanol absolu, et on y ajoutait 1,46 gr d'oxalate d'éthyle. La solution résultante était laissée au repos pendant six heures à la tempéra- ture ambiante; durant ce temps, la couleur de la solution changeait de jaune
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en brune. L'énolate de sodium de 11Pl-hydroxy-2l-éthoxyoxalylprogestérone ain- si produit était isolé, par l'addition d'un grand volume d'éther, sous forme d'un solide amorphe jaune qui se décomposait à une température à environ 200 C ,
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Préparation 2,- llà-hydroxy-21, 21-dibromo-21-éthoxyoxalylprogrestérone.
A une solution agitée de 4,52 gr (0,01 mole) de l'énolate de sodium de llK-hydroxy-21-éthoxyalylprogeotérono dans 150 ml de méthanol, on ajoutait goutte à goutte un ml (0,02 mole) de brome .La 7.aC-hydroxy-21, 21- dibromà-21-éthoxyoxalylprogestérone ainsi produite était isolée en versant le mélange de réaction dans un grand volume d'eau et en séparant le produit précipité.
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Priparation 3 n- Ester méthylique d'acide 3-cêta-lloC hydraxy-4, 17(20)-pré- gnadiêne-21-aiquea A une solution de 29,4 gr (0,05 mole) de ll -hydroxy-21, 21-di- bromo-2l-éthoxyoxalylprogestérone dans 550 ml de méthanol, on ajoutait une solution de 16,5 gr (0,3 mole) de méthylate de sodium dans 500 ml de métha-
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nol.
Le mélange de réaction était maintenu à environ 25 C pendant seize heures après lesquelles un volume égal d'eau lui était ajouté, et l'ensemble était extrait avec des portions à peu près égale d'abord de benzène et ensuite de chlorure de méthylène (deux portions) Les extraits combinés étaient séchés avec du sulfate de sodium anhydre, et ensuite distillés pour en enlever le solvant. Le résidu de distillation était dissous dans 500 ml de chlorure de méthylène et soumis à chromatographie sur 8,75 gr de silicate de magné- sium synthétique Florisil.
La colonne était développée avec des portions de 1.250 ml de solvants de la composition et de l'ordre suivants : quatre portions de chlorure de méthylène plus cinq % d'acétone, quatre de chlorure de méthylène plus dix % d'acétone, quatre de chlorure de méthylè- ne plus quinze % d'acétone, deux de chlorure de méthylène plus vingt % d' acétone,et finalement deux d'acétone. Les éluats de chlorure de méthylène plus dix % d'acétone et le premier éluat de chlorure de méthylène plus quin- ze % d'acétone étaient combinés, et le solvant en était distillé.
Les sept grammes de résidu de distillation étaient recristallisés en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B pour
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produire de l'ester méthylique d'acide 3-cétca-7.1.a,-hydroxy-.,17 (20)-prégna- diène-21-oïque cristallin, dont le point de fusion est de 205 à 210 C.
Analyse : Calculé pour C22H3004: C = 73,75 ; H = 8,48
Trouvé : C = 73,77 1 H = 8,38
C = 74,10 ; H = 8,59
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De même, d'autres esters diacide 3-céta-1.I(,-h.ydraxy 4, 17(20)- prégnadiène-21-oique sont préparés, dans lesquels l'ester est du méthyle, du propyle, du butyle, de l'amyle, de l'hexyle, de l'heptyle, de l'octyle, etc..., en remplaçant le méthylate de sodium dans du méthanol, utilisé dans la réaction ci-avant, par l'alcoolate de métal alcalin choisi, dans un alka- nol.
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Préparation 4.- Acide 3-céto 7.e(-hydraxy-,, 17 (20) -prégnadiène- 21-asquea D'une manière exactement similaire à la préparation 3, de l'aci- de 3-céto-llcl-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-olque est préparé en partant de 114-hydroxy-21-dibromo-21-éthoxyoxalyiprogestérene en substituant 3,4 gr (0,6 mole) d'hydroxyde de potassium au méthylate de sodium de la réaction ci-avant.
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L'acide 3-céto-l:Lo(-hydroxy-4, 17 (20) -prégnadiène-21-oique est isolé du mé- lange de réaction en y ajoutant de l'eau, en lavant avec du dorure de mé- thylène, et en acidifiant le mélange de réaction lavëo L'acide 3-céto-11Ó- hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique précipité est purifié en séparant le produit précipité et en cristallisant le produit séché à partir d'un solvant tel que, par exemple, de l'acétone plus des hydrocarbures à hexane Skellysol- ve B.
Exemple 1.- 3-glycol éthylénique cétal d'ester méthvlique d'acide 3-céto-
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llA-hyàroxy-4, 17(20)-prégnadiène-2 siqu.
A une solution de 1,5 gr (0,0042 mole) d'ester méthylique d'acide 3-céto-llo/.-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique dans 150 ml de benzène, on ajoutait 7,5 ml de glycol éthylénique et 0,150 gr d'acide para-toluènesul- fonique, et l'ensemble était alors soumis à reflux et agité pendant 5 heures et demie.
La solution refroidie était alors lavée avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueux à 1%, après quoi la solution lavée était ver- sée sur une colonne de 200 gr de silicate de magnésium Florisil.La colonne était développée avec des portions de 200 ml de solvants de la composition et de l'ordre suivants : quatre portions d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus quatre % d'acétone, quatre de Skellysolve B plus six % d'acétone, quatre de Skellysolve B plus dix % d'acétone, quatre de Skellysolve B plus quinze % d'acétone, et finalement deux portions d'acétone.
Ce dernier éluat de Skellysolve B plus dix % d'acétone et les trois premières fractions d' éluat de Skellysolve B plus quinze % d'acétone étaient combinés, le solvant
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en était enlevé, et le 3-glycol éthylénique cétal résiduaire d'ester méthyli-
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que d'acide 3-céto-lla-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-olque était recris- tallisé en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B pour donner 1,46 gr de cristaux fondant à 181 à 1$5 Ce Une nou- velle recristallisation de ces cristaux donnait 1,25 gr du 3-glycol éthyléni-
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que cétal d'ester méthylique d'acide 3-céto-1:lI,mhydroxy 4, 17(20)-prégnadiène- 21-olque, fondant à 1$! - 188 C.
Analyse: Calculé pour C24H2405: C = 71,65; H = 8,52
Trouvé :C = 71,69; H = 8,40
C = 71,86; H = 8,40 Exemple 2.- 3-glycol éthylénique cétal d'ester éthylique d'acide
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3-céto-llol-hydroxy-4, 17 (2 0) -prégnadiène-21-olque.
Suivant le procédé décrit à l'exemple 1, la réaction d'ester éthy- lique d'acide 3-céto-llN-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-olque, avec plus d' environ un équivalent molaire de glycol éthylénique, en présence diacide para- toluènesulfonique, permet l'obtention du 3-glycol éthylénique cétal d'ester
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éthylique d'acide 3-céto-lloC-hydraxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique.
De même, le 3-glycol éthylénique cétal d'autres esters d'acide 3-cé-
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to-l1d-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-olque, tel que, par exemple, les es- ters propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique, octylique, etc.., est préparé en faisant réagir l'ester alkylique choisi d'acide 3-céto-11Ó -hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oïque, avec du glycol éthylénique suivant le processus décrit à l'exemple 1, en présence d'un catalyseur acide, tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique, de l'acide benzène-sulfonique, de l'acide para-toluènesulfonique, etc...
Exemple, 3.- 3-glycol éthylénique cétal d'ester méthylique d'acide 3-céto-
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llPé-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oiqueo Un mélange de 7,5 gr (0,0215 mole) d'ester méthylique d'acide 3- céto-l:Ip!-hydroxy a.9 17(20)-prégnadiène-21-oique, de 37,5 ml de glycol éthy- lénique,et de 0,75 gr d'acide para-toluène-sulfonique, dans 750 ml de ben- zène sec, était soumis à reflux, avec enlèvement concomitant de l'eau de réaction, pendant 5 heures et demie. Le mélange refroidi était alors agité pendant cinq minutes avec 500 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 1%, après quoi la couche de benzène était enlevée, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et le solvant était alors enlevé de la solution séchée par distillation à pression réduite.
Les solides résiduaires étaient dissous dans 50 ml d'acétate d'éthyle chaud, et on ajoutait alors 400 ml d' hydrocarbures à hexane Skellysolve B chaudsLe mélange, après refr disse- ment jusqu'à la température ambiante, était réfrigéré dans un réfrigérateur à 4 C pendant quatre heures. Les solides précipités étaient filtrés et sé- chés sous le vide pour produire 5,8 gr du 3-glycol éthylénique cétal d'es-
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ter méthylique d'acide 3-oéto-llct-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique, fondant à 175 - 182 C. Une recristallisation de cette matière à partir d'acé-
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tate d'éthyle et de Skellysolve B jlevait le point de fusion jusqu'à 1$30 - 186'0. La rotation du p roduit f-W-3 e D 21 était de + 23 degrés dans de l'acétone.
Exemple 4.-
3-glycol triméthylénique cétal d'ester méthylique d'acide 3-
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céto-llg-hydroxy-4, 1(20)-prêgnadzène-21-oâquea De la manière décrite à l'exemple 1, la réaction d'ester méthy- lique d'acide 3-céto-ll&-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oique avec du glycol triméthylénique, en présence d'acide paratoluènesulfonique, produit le 3-glycol triméthylénique cétal d'ester méthylique d'acide 3-céto-11Ó
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-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oiqueo De même, d'autres 3-cétals de l'ester éthylique et d'autres es-
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ters de l'acide 3-cêta .Ip htdraxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oque étaient produits par réaction d'un ester choisi d'un des acides décrits aux exem- ples 1 à 4,
spécialement les esters méthylique, éthylique, propylique, iso- propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique ou octylique, avec un glycol, tel que, par exemple, du glycol éthylénique, du glycol propyléni- que, du glycol triméthylénique ou un glycol éthylénique, un glycol propylé- nique ou un glycol triméthylénique substitués par alkyle, etc..., en présen- ce d'un catalyseur acide, tel que, par exemple, de l'acide para-toluènesul- fonique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique etc...
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Exemple 5.- 3-glycol éthylénique cétal d'acide 3-céto-13-hydroxy-4, 17 (20)-prégnadiène-21-olque.
Le 3-glycol éthylénique cétal d'acide 3-céto-12d,-hydroxy-4, 17 (20)-prégnadiène-21-oique est préparé en laissant reposer à la température ambiante pendant 48 heures, un mélange d'acide 3-céto-LLoC-hydroxy-4, 17(20)- prégnadiène-21-olque et d'un grand excès molaire de glycol éthylénique, auquel on a ajouté une petite quantité d'acide para-toluènesulfonique. L'excès de glycol éthylénique est alors distillé à pression réduite,, et le résidu de distillation est lavé avec de l'hydroxyde de sodium dilué. La couche aqueuse est alors séparée et acidifiée en précipitant ainsi du 3-glycol éthylénique cé-
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tal d'acide 3-eéto-ll±-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oque, en même temps que de petites quantités de matière de départ qui est séparée par cristalli- sations répétées du mélange.
La matière non extraite avec une base diluée, con- tient une certaine quantité de stéroïde dont le radical acide est estérifié par le glycol éthylénique. Le traitement de cette matière avec de l'hydroxyde de sodium dilué, dans du méthanol et de l'eau, avec ensuite une libération de l'acide libre par neutralisation du mélange avec de l'acide très dilué, pro-
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duisent le 3-glycol éthylénique cétal d'acide 3-cêta-7( hydraxy l, 17(20)- prégnadiène-21-oique, qui peut être purifié de la même manière que le produit de réaction précipité décrit ci-avant.
De même, d'autres 3-glycol cétals diacide 3acÉto-1hC hydraxy-4, 17(20)-prégnadièna-21-olque sont préparés en substituant le 3-glycol cétal choisi d'acide 3-céto -llA-hydroxy-4, 17(20)- prégnadiène-21-oïque au 3-gly- col éthylénique cétal de celui-ci, dans la réaction décrite ci-avant.
Exemple 6.- 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó 21-dihydroxy-4, 17(20)-pré- gnadiène-3-one.
Une solution de 4,025 gr (0,011 mole) du 3-glycol éthylénique cé-
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tal d'ester méthylique d'acide 3-céto-ll-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21- oique, dissous dans 100 ml de benzène, était ajoutée lentement à une solu- tion de 0,48 gr d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther anhy- dre, après quoi l'ensemble était soumis à reflux pendant une heure. L'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium était décomposé en ajoutant de l'eau au mélange de réaction refroidi, qui était ensuite mélangé avec de la terre à diatomées comme adjuvant de filtration, et ensuite filtré. La couche de sol- vant était séparée, et le gâteau de filtre et la couche aqueuse étaient la- vés avec deux portions de 25 ml de benzène qui était ensuite ajouté à la couche de solvant.
Le solvant combiné était séché sur du sulfate de sodium anhydre, et la solution séchée était distillée à pression réduite, en lais- sant quatre gr de solides qui étaient cristallisés en partant d'acétate d' éthyle plus du Skellysolve B, pour produire 2,86 gr du 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, fondant à 205 -208 C.
Analyse :Calculé pour C23H3404: C = 73,75 : H = 9915
Trouvé : C = 73,10 ; H = 9,22 Exemple 7.- 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó, 21-dihydroxy-4,
17(20)-prégnadiène-3-one.
A une solution, soumise à agitation, de 0,25 gr d'hydrure d'alu- minium et de lithium, dans 50 ml d'éther absolu, on ajoutait goutte à goutte une solution de 0,4025 gr (0,001 mole) du 3-glycol éthylénique cétal d'ester
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méthylique d'acide 3-céto-lld,-hydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-21-oîque, dans 75 ml d'éther absolu. Le mélange de réaction était soumis à reflux pendant une demi-heure après l'achèvement de l'addition, après quoi on laissait le mélan- ge refroidir jusqu'à la température ambiante. Après maintien du mélange de réaction à la température ambiante pendant une heure supplémentaire, l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium et les complexes de celui-ci étaient décomposés par l'addition goutte à goutte de 100 ml d'eau au mélange de ré- action.
La couche éthérée était séparée, séchée avec du sulfate de sodium anhydre, et le solvant était enlevé de la solution séchée, par distillation, pour produire, comme résidu, du 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó, 21-dihy- droxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one pratiquement pur.
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Exelmie 8.- 3-glycol triméthylénique cétal de 110,21-dihydroxy-
4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
De la même manière qu'à l'exemple 7, le 3-glycol triméthylénique cétal de Ilot, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one est préparé en fai- sant réagir le 3-glycol triméthylénique cétal d'un ester alkylique d'acide
EMI11.3
3-céta-llp(,-hydraxy 4, l'i(2)-prégnadiêne-21-aique9 préparé comme décrit aux exemples 1 et 4, avec de l'hydrure d'aluminium et de lithium dans de l'éther.
De même, d'autres 3-cétals de 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégna- diène-3-one sont préparés en faisant réagir un 3-cétal d'ester alkylique d'
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acide 3-céto-lld-hydroxy-4, 17 (20)-prégnadi'ene-?1.-oiauP tel que les composés décrits aux exemples 1 à 4, ou produit similaire, avec de l'hydrure d'alu- minium et de lithium dans de l'éther, du dioxane, du tétrahydrofurane, ou au- tre solvant convenable.
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Exemple 9.- lle, 21-dihydroxy-l, 17(20)-prégnadiène-3-one.
En répétant la réaction exactement comme décrit à l'exemple 7, mais en substituant 100 ml d'acide chlorhydrique dilué à l'eau qui y est utilisée, pour décomposer l'hydrure d'aluminium et de lithium, de la 11Ó,21 -dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one est isolée de la réaction. Une distil- lation de la couche éthérée séchée, de la même manière qu'à l'exemple 7, pro- duit théoriquement 0,330 gr de 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
De la manière décrite à l'exemple à l'exemple 9, de la 11Ó, 21-di- hydroxy-4; 17(20)-prégnadiène-3-one est préparée en mettant en contact d'autres 3-cétals de 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, spécialement les 3-cétals décrits aux exemples 6, 7 et 8, avec un agent hydrolysant tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique ou sulfurique dilué, ou produit simi- laire.
Exemple 10.- 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
A une solution de 2,4 gr (0,0642 mole) du 3-glycol éthylénique
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cétal de llol., 21-diôydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, dans 160 ml d'acé- tone, on ajoutait quatre gouttes d'acide sulfurique concentré dans quarante ml d'eau, et le mélpange était soumis à reflux pendant 2 heures. La solution refroidie était rendue neutre par l'addition d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, et l'acétone en était ensuite enlevée par distil- lation à pression réduite. Le produit précipité était extrait avec du chlo- rure de méthylène qui était ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre après séparation de la courbe aqueuse.
La solution de chlorure de méthylène sé- chée était distillée jusqu'à siccité à pression réduite pour laisser 1,96 gr (une production égale à 93% de la production théorique) de produit con- sistant essentiellement en 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
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Exemple 1l-= L-hydraxy-21-acétaxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
De la JJnl-hydroxy-21-acétoxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.est pré- parée en dissolvant 90,5 mgr de lli,2l-dihydroxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one dans deux ml de benzène sec; on ajoute alors 0,03 ml d'anhydride acétique redistillé dans un ml de pyridine.
L'ensemble est maintenu à la température ambiante pendant seize heures et en-
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suite dilué avec 50 ml d'eauo La couche aqueuse est extraite avec cinq portions de 25 ml d'éther qui est ensuite ajouté à la couche éthérée, sé- parée précédemment;, du mélange de réaction dilué.
Les extraits par éther combinés sont alors lavés avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de reste de pyridine dans la couche éthérée, et ensuite lavés deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 2%, puis finalement lavés avec de l'eau. Les extraits par éther sont alors sé- chés avec du sulfate de sodium anhydre, et le solvant est alors enlevé de la solution séehée, en laissant, comme résidu de distillation, de la 11Ó-hydro-
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xy-21-acétoxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one.
Ce résidu est alors dissous dans 10 ml de benzène qui est ensuite versé sur cinq gr de silicate de magnésium synthétique Florisil, et la colonne est développée avec des hydrocarbures à hexane Skellysolve B, contenant des pourcentages croissants d'acétone. La fraction comprenant la portion la plus grande des solides totaux contient
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de la aQ1-hydroxy-2l-aeétoxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one pratiquement pure.
De même, en substituant une quantité molaire équivalente d'acide formique dans de l'acide acétique glacial, ou le chlorure acide des acides propionique, butyrique diméthylacétique, triméthylacétique, valérique, phé-
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nylacétique, benzoïque, 2,6-diméthyl-benzoique, cyclopentylformique, cyclo- hexylformique, heptanoique, octanoîque, ou produit similaire, dans de la py- ridine ou produit semblable, on obtient d'autres lhL-hydroxy-21-acyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one, dans lesquelles le groupe acylique est le groupe acylique de l'agent d'acylation choisi.
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Exemple 12.- lld,21-diacétoxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one.
En suivant le processus décrit à l'exemple 11, mais en utilisant 0,3 m1 d'anhydride acétique et en chauffant le mélange à 50 C. pendant 8 heures, on obtient, après chromatographie sur du Florisil, comme décrit à l'exemple 11, de la 11Ó, 21-diacétoxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one pratique- ment pure.
De même, en substituant une quantité molaire équivalente ou supé- rieure d'acide formique dans de l'acide acétique glacial, ou l'un quelcon- que des autres chlorures acides des acides signalés à l'exemple 11, on ob-
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tient d'autres 1Zo(,, 21-diacyloxy-4, 17(20)-prégnadiène J-ane, dans lesquel- les les groupes acyliques sont les groupes acyliques de l'agent d'acylation choisi.
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ExeMple 13.- 7t.-trzméthylacétoxy-21-hydroxy l, l7(20)-prégnadiène-3-oneo En faisant réagir, suivant le processus décrit à l'exemple 11, de la 1]jÏ-hydroxy-21-formyloxy-4, 17(20)-prégnadiène-3-one avec un excès d'équivalent molaire de chlorure de triméthylacétyle dans le pyridine, on obtient de la l%L-triméthylacétoxy-21-formyloxy-4, l(20)-prégnadiène-3-one qui, lors d'une réaction dans du méthanol avec de l'eau en présence d'une quantité catalytique d'acide chlorhydrique pendant quelques heures à la tem-
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pérature ambiante, donne de la lI triméthylacstoxy 21-hydrox-, l, 17(20)- prégnadiène-3-one.
De même, d'autres l!-acyloxy-21-hydroxy-4, 1(z0)-prégnadïène-3- ones, dans lesquelles le groupe acyloxylique correspond au groupe acyloxique de la ll0,,21-dia.ayloxy l, 17 (20) -prégnadiène-3 -one de d3part, sont 1,- -;,parées en faisant réagir une 11,2I-diaeylaxy-4, 1(20)-ß.:régnadiène-3-one, dans la- quelle le groupe acyloxylique à la position 21 est plus facilement hydrolysable que le groupe acyloxylique à la position 11, avec un agent d'hydrolyse acide ou basique sous des conditions relativement douées.
Il doit être compris que la présente invention n'est pas limitée aux détails exacts d'opération ou aux composés exacts montrés et décrits, car d'évidents équivalents et modifications ap araïtront à ceux qui sont versés en ce domaine.
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PREGNADIENES AND THEIR PREPARATION METHODS.
The present invention relates to novel pregnadienes, more especially 11O, 21-dihydroxy-4, 17 (20) -pregnadiene -3-ones and certain hydrocarbon carboxylic acid esters thereof; the invention also relates to the processes for preparing these compounds.
It is an object of the present invention to provide the novel 11O,2l-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one, and certain hydrocarbon carboxylic acid esters thereof. Another object of the invention is to provide a new process for the production of 11O, 2l-dihydroxy-4,17 (20) - pregnadiene-3-one. Other objects will become apparent to technicians in this field to which the invention relates.
The novel 11O, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one of the present invention can be prepared by the succession of reactions which can be represented as follows:
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EMI2.1
R, R 'and R "are hydrogen or alkyl radicals preferably containing from one to eight carbon atoms inclusive.
The novel 11O,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one of the present invention is represented by formula IV. The novel 11O, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one, and its novel esters, of the present invention can be represented by the following formula:
EMI2.2
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wherein R and R 'consist of hydrogen or a-cyclic radicals of hydrocarbon carboxylic acids, containing from one to eight carbon atoms inclusive.
EMI3.1
According to the process of the present invention, a lld -hydroxy-21carbonyloxy-h, 17 (20) -pré nadiene-3-one (I) is contacted with an alkane-ct-dio1 or an alkane- -diol, c 'that is to say, a glycol, in the presence of an acid catalyst, to produce a 3 (II) cyclo-ketalized 11cL-hydroxy-21-carbonyloxy-4,17 (20) -pr-gnadiene-3-one ) o Reaction of this ketalized compound with lithium aluminum hydride in a suitable organic solvent, followed by moderate aqueous hydrolysis of any excess lithium aluminum hydride or organo-lithium complexes, gives a 11Ó, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one, cyclo-ketalized in 3 (III), which can then be isolated for its purification, its identification or for other purposes.
By subjecting the latter product to aqueous acid hydrolysis, the Ilot., 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one (IV) of the present invention, which can be converted, likewise, is obtained. as its acid esters, in cortisone or esters thereof, according to the methods described below and illustrated in more detail in US Patent Application No. 307,385 filed August 30, 1952.
Compounds represented by formula I can be designated
EMI3.2
as being 11d-hydroxy-21-carbonyloxy- /, 17 (20) -pregnadiene-3-ones or 3-keta-1là-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid and its esters alkyls. Likewise, the compounds represented by formula II may be designated as lloC-hydroxy-21-carbonyloxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-ones 3-cyclo-ketalized or 3-keto-lli acid. -hydroxy-49 17 (20) -pregnadiene-21-oic 3-cyclo-kéta3.sée and its alkyl esters.
By reacting, according to methods known in the art (Prins and Reishstein, Helv. Chim. Acta, 25, 300 (1942); Ruzicka and Mueller,
EMI3.3
Helv, Chim. Acta, 22, 755 (1939)], à3lallài 21-di-hydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one (formula V, R and R '= H), or an ester of this product of the present invention, for example, a 21-hydrocarbon carboxylic acid ester of this product (formula V, R = H, R '= acyl radical) or an 11O, 21-hydrocarbon carboxylic acid diester of this product (formula V, R and R '= acyl radical), with osmium peroxide to produce a 17,20-osmate ester
EMI3.4
L14 (, lao (, 20, 21-ttrahydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one, a 21-mono-acyloxy ester of this product, or an 11Ó,
21-diacyloxy ester of this product, with
EMI3.5
then oxidation with potassium chlorate, to another oxidizing agent equ11'Etnt +: / for example, hydrogen peroxide, dialkyl peroxides, peroxides, etc., in a solvent such as ether or an alcohol, by exp., ;;. s tertiary butyl alcohol or diethyl ether, followed by uPdh4ü $ fage with an aqueous solution of sodium sulfite, we obtain,,: .7.9 .21-trihydx Qxy -! - prengen 3, 20-dione (Murray and Peterson, U ¯S patent (A.9 2.60Ze79 granted July 8, 1952); which can be converted to cortisone, as described in the above patent, by acylation of the 21-hydroxyl group, followed by chromic acid oxidation of the 11O-hydroxyl group.
EMI3.6
The starting 11OL-hydroxy-21-carbonyloxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-ones (I) are prepared by contacting a .101.¯hydroxy-21, 21-di-halo-21 -carbonylprogesterone represented by the following formula:
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wherein X is halogen having an atomic weight of 35 to 127 inclusive, i.e., chlorine, bromine or iodine, also wherein R is hydrogen or a radical having the formula
O -CO-R ', R' being a hydrocarbon radical, contacted with a base, for example, an alkali metal alcoholate, in the presence of alkoxylic or hydroxyl ions, to produce 11Ó-hydroxy-21- carbonyloxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one (I)
starting according to the process illustrated in the following preparations and described in more detail in the patent application cited above.
By carrying out the first phase of the process of the present invention, a starting steroid (I) described above is contacted with an alkane-Ó-diol or an alkane-ss-diol, in the presence of a catalyst. acid, at a temperature of between approximately room temperature and the boiling point of the reaction solvent used, for from about half an hour to about 18 hours or more, to produce 11O-hydroxy-21-carbonyloxy- 4, 17 (20) -Pregnadiene-3-one cyclo-ketalized in 3 (II) o If the water of reaction is removed at the same time, the preferred reaction time is the time required to remove about one molar equivalent of water per mole of steroid, of the reaction mixture.
Under these conditions, when the starting steroid is a free acid, the acid group can, to some extent, be esterified with the alkanediol to produce a glycolic ester thereof. Treatment of the reaction mixture with an aqueous or alcoholic base, preferably an alkaline base, and then the liberation of the free acid, from the salt thus produced, taking care to avoid hydrolysis of the ketal radical, makes it possible to obtain the substantially pure product (II), in which R is hydrogen, that is to say, a free acid.
Alkan-Ó-diols and alkanes-diols which can be used are ethylenic glycol, trimethylenic glycol, and ethylenic glycols and alkyl-substituted trimethylenic glycols, preferably not comprising more two substituted alkyl groups, for example, propane-1, 2-diol, butane-1, 2-diol, 3-methylbutane-1,
2-diol, octane-1, 2-diol, butane-2, 3-diol, pentane-2, 3-diol,
5, 5-dimethyloctane-2, 3-diol, butane-1, 3-diol, pentane-2, 4-diol,
4-methylpentane-1, 3 -diol, octane-1, 3-diol, etc ..., producing ketalized compounds represented by formula II in which n is equal to
0 or 1.
Acid catalysts which may suitably be used in the reaction are anhydrous hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, para-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, acid.
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sulfoacetic, etc., in amounts ranging from a trace to a large fraction of a molar equivalent per mole of steroid.
Reaction solvents which can be suitably used are hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, etc., such as, for example, benzene, toluene, xylene,. hexane, heptane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran and other products, or an excess of alkanediol used.
A suitable method of carrying out the above phase of the process of the present invention consists in dissolving the starting steroid and the chosen glycol, preferably ethylenic glycol, in the chosen solvent, preferably a non-solvent. miscible in water, for example, benzene, toluene or carbon tetrachloride, and subsequently heating the reaction mixture, in the presence of a reaction catalyst, to its reflux temperature, with the concomitant removal of water formed in the reaction, until about one molar equivalent of water. per mole of steroid has been removed from the mixture. Reaction times of from about half an hour to several days may sometimes be required to complete ketalization to a satisfactory degree.
The isolation of the resulting ketalized steroid (II) is conveniently carried out by washing the reaction mixture with a dilute base, for example dilute aqueous products namely sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide. methanolic sodium, sodium methoxide, etc., and then distilling the mixture to dryness.
When the reaction solvent is substantially soluble in water, the washing with a base can be carried out after the solvent has been removed, or the distillation can be omitted in favor of precipitation of the sterol. from the mixture, by the addition of a large volume of water, preferably containing sufficient base to neutralize the catalyst.
The next phase of the process of the present invention consists in treating a 3-keto-11Ó-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic 3-cyclo-ketalyzed acid or ester thereof (II), with a reducing agent, such as lithium aluminum hydride or the like, to give 11O,21-dihydroxy-4,17 (20) -prregnadiene-3-one 3-cyclo-ketalized (III).
The reduction with lithium aluminum hydride is usually carried out by adding a solution of the selected 11O-hydroxy-4,17 (20) - pregnadiene-21-oic 3-cyclo-ketalized acid or the selected alkyl ester. thereof, in an organic solvent which does not react under the reaction conditions, to a solution or suspension of lithium aluminum hydride in an ether.
Other solvents which can be used are dioxane, tetrahydrofuran, etc., as well as other solvents commonly used in reductions with lithium aluminum hydride. When using an ether, the reaction is usually carried out at a temperature between about room temperature and the boiling point of the ether, although temperatures substantially below room temperature can be used successfully, for example. , from about -1 to about + 10 C, such temperatures sometimes resulting in a higher yield of the desired product.
Lithium aluminum hydride is usually used in a large excess of chemical equilibrium to ensure optimum yields of the desired product. When the lithium aluminum steroid and hydride have been completely mixed and the heat of reaction has decreased, the reaction is virtually complete. Continuation of stirring or heating or both is usually provided, however, to ensure completion of this reaction. The excess lithium aluminum hydride and any organolithium complex present can be decomposed by the gentle addition of water to the reaction mixture.
If the reaction mixture is
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maintained at an alkaline pH, that is, if no acid is added during or after the decomposition of lithium aluminum hydrocarbon, or if an organic acid, such as, by example, acetic acid, propionic acid, etc., is used in the hydrolysis, 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17 (20) -pregnadiene-3-one 3-cyclo-ketalized corresponding can be directly isolated from the reaction mixture. This is frequently advantageous because the 3-cyclo-ketalized steroid is sometimes more easily purified than the hydrolyzed free ketone.
Separation of the organic phase, the aqueous place of the decomposed reaction mixture, and then the distillation of the solvent leaves a distillation residue consisting essentially of the desired product. 11Ó, 21-dihydroxy-4. 3 (III) cyclo-ketalized 17 (20) -prregnadiene-3-one can be isolated as described above, for example, or reacted again without isolation, as will be described more fully below.
11Ó 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one (IV) is prepared by treating a solution of 11Ó, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-. Crude or purified 3-cyclo-ketalized 3-one, in an organic solvent with a dilute aqueous acid, preferably a mineral acid, such as, for example, hydrochloric or sulfuric acid, usually at about room temperature, for about half an hour to about 72 hours. The amount of acid used is usually on the order of a trace to a large molar excess, and concentrations ranging from extreme dilution to high concentration can be used, as the acid only acts as catalyst for hydrolysis.
The hydrolysis of 3-cyclo-ketal can be carried out under very thorough conditions, that is to say, with a very high concentration of acid and at a temperature substantially above room temperature, since the group 11Ó-hydroxy does not readily dehydrate in the presence of acid. The reaction temperature and reaction time required to complete the hydrolysis reaction will depend somewhat on the particular 3-ketal group present in the steroid.
Isolation of the free 11Ó21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one is conveniently completed by neutralizing the reaction mixture, distilling the solvent therefrom, or adding a large volume to it. of water, if the solvent is miscible in water, and then removing the product thus precipitated. The 11O, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one (IV) thus isolated usually does not require, after drying, purification for subsequent reactions, if the 3-cyclo-ketal of departure was pure.
A suitable process for obtaining 11Ó, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one (IV) starting from 3-keto-11Ó-hydroxy-4,17 (20) acid -Pregnadiene-21-oic or alkyl ester thereof (I) comprises reacting this starting material, protected in position 3 with a 3-ketal, preferably an ethylenic 3-glycol ketal (formula II , R 'and R "= H, n = 1), with a reducing agent, for example, lithium aluminum hydride, according to the process described above, and then, after decomposition of l excess lithium aluminum hydride with water hydrolysis of the 3-ketal from the reaction product without isolation.
This is conveniently done by adding a mineral acid, preferably hydrochloric acid, to the reaction mixture to make the mixture slightly acidic, and then stirring the acidic reaction mixture for about. half an hour to about 72 hours to remove the protecting group at position 3. Isolation of the 11O,21-didroxy-4, 17 (20) -prregnadiene-3-one thus produced is conveniently completed. removing the organic layer from the reaction mixture, washing this layer with water or a base, and then distilling off the solvent from this layer to leave 11Ó, 2l-dihydroxy-4, 17 as a distillation residue. Substantially pure (20) -Pregnadiene-3-one (IV).
The novel esters of the present invention, that is to say the compounds represented by the formula V, in which R and / or R 'are acyl radicals of hydrocarbon-based caboxylic acids, containing from 1 to 8 carbon atoms inclusive , are prepared by reacting
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11Ó, 21-dihydroxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one with formic acid or acetic acid in the presence of an esterification catalyst, or with the chloride or anhydride of propionic, dimethylacetic, trimeric acids
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thylacetic, butyric, valeric, hexanaic, (- cyclopentyl-prapianic, cyclopentylformic.
cyclohexylformic, benzoic, 2, 6-dimethylbenzoic, heptane, octanoic, or the like, in the presence of pyridine, glacial acetic acid or the like, or by other suitable esterification procedures. If the 21-mono ester is the primarily desired ester, the molar ratio of acylating agent to steroid is preferably about 1 to 1, less. When the 11O, 21-diester is the desired product, the preferred process is to use more than one molar equivalent, preferably two or more, of acylating agent per mole of steroid.
The treatment
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ll-hydroxy-21-formyioxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one, for example, with trimethylacetyl chloride in pyridine, to produce 11Ó-tri-methylacetoxy-21-formyloxy-4, 17 (20) -Pregnadiene-3-one, followed by moderate acid hydrolysis of the mixed acid diester thus produced, allows 1 '
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obtaining lloL-trimethylacetoxy-21-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one.
Other 11, 2l-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one mono- and diesters are prepared in a similar manner.
The isolation and purification of the esters thus produced can be carried out in the usual manner by fractional crystallization, chromatographic separation, or the like.
The process of the present invention provides a method of converting a sterane derivative having a ¯ 4-3-ketone group and a 21-carbonyloxylic group, into a steroid in which the A 4-3-ketone group remains but in wherein the 21-carbonyloxylic group has been converted to a 21-hydroxylic group.
Formerly, methods known in the art would have reduced the keto group to a hydroxyl group and left the carbonyloxylic group unchanged, or reduced the keto group to a hydroxyl group and left the carbonyloxylic group unchanged, or both reduced the ketone group and the carbonyloxylic group, or would also have reduced the A 4-double bond.
The following examples illustrate the process and products of the present invention but are not intended to limit it.
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Preparation 1 - Sodium llo enolate (-hydroxy-21-ethoyaxe. Lylpragesteraneo 3.3 gr of 17-hydroxypragesterane Peterson and Murray, J. Am. Chem. Soc., 74, 1871 (1952)] were dissolved in a solution of 0.25 g of sodium in 8 ml of absolute ethanol, and 1.46 g of ethyl oxalate were added thereto The resulting solution was left to stand for six hours at room temperature during this time. , the color of the solution changed from yellow
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in brown. The sodium enolate of 11P1-hydroxy-2l-ethoxyoxalylprogesterone thus produced was isolated, by the addition of a large volume of ether, as a yellow amorphous solid which decomposed at a temperature of about 200 VS ,
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Preparation 2, - llα-hydroxy-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalylprogrestone.
To a stirred solution of 4.52 gr (0.01 mole) of sodium enolate of 11K-hydroxy-21-ethoxyalylprogeotérono in 150 ml of methanol was added dropwise one ml (0.02 mole) of bromine. The 7.aC-hydroxy-21,21-dibroma-21-ethoxyoxalylprogesterone thus produced was isolated by pouring the reaction mixture into a large volume of water and separating the precipitated product.
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Priparation 3 n- 3-Ceta-lloC hydraxy-4, 17 (20) -Pregnadien-21-aiquea Methyl ester To a solution of 29.4 gr (0.05 mol) of 11-hydroxy-21 , 21-di-bromo-2l-ethoxyoxalylprogesterone in 550 ml of methanol, a solution of 16.5 gr (0.3 mole) of sodium methoxide in 500 ml of methanol was added.
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nol.
The reaction mixture was held at about 25 ° C for sixteen hours after which an equal volume of water was added to it, and the whole was extracted with approximately equal portions first of benzene and then of methylene chloride ( two portions) The combined extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, and then distilled to remove the solvent. The distillation residue was dissolved in 500 ml of methylene chloride and subjected to chromatography on 8.75 g of Florisil synthetic magnesium silicate.
The column was developed with 1,250 ml portions of solvents of the following composition and order: four portions of methylene chloride plus five% acetone, four of methylene chloride plus ten% acetone, four of chloride methylene plus fifteen% acetone, two methylene chloride plus twenty% acetone, and finally two acetone. The eluates of methylene chloride plus ten% acetone and the first eluate of methylene chloride plus fifteen% acetone were combined, and the solvent was distilled off.
The seven grams of distillation residue was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B hexane hydrocarbons to
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to produce crystalline 3-ketca-7.1.a, -hydroxy -., 17 (20) -pregnadiene-21-oic acid methyl ester, which has a melting point of 205 to 210 C.
Analysis: Calculated for C22H3004: C = 73.75; H = 8.48
Found: C = 73.77 1H = 8.38
C, 74.10; H = 8.59
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Likewise, other 3-keta-1.I (, - hydraxy 4, 17 (20) - pregnadiene-21-oic esters are prepared, in which the ester is methyl, propyl, butyl. , amyl, hexyl, heptyl, octyl, etc ..., replacing the sodium methoxide in methanol, used in the above reaction, by the metal alkoxide selected alkali, in an alkanol.
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Preparation 4.- 3-keto 7.e (-hydraxy- ,, 17 (20) -pregnadiene-21-asquea Acid In an exactly similar manner to Preparation 3, 3-keto-llcl- acid hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-olque is prepared starting from 114-hydroxy-21-dibromo-21-ethoxyoxalyiprogesterene by substituting 3.4 gr (0.6 mole) of potassium hydroxide for the methylate of sodium from the above reaction.
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3-Keto-1: Lo (-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid is isolated from the reaction mixture by adding water thereto, washing with gold plating. thylene, and acidifying the washing reaction mixture. The precipitated 3-keto-11Ó-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid is purified by separating the precipitated product and crystallizing the dried product from a solvent such as, for example, acetone plus the Skellysolve B hexane hydrocarbons.
Example 1.- 3-ethylenic glycol 3-keto acid methyl ester ketal
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llA-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-2 siqu.
To a solution of 1.5 gr (0.0042 mol) of 3-keto-llo /.- hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid methyl ester in 150 ml of benzene, one 7.5 ml of ethylenic glycol and 0.150 g of para-toluenesulfonic acid were added, and the whole was then refluxed and stirred for 5 and a half hours.
The cooled solution was then washed with 100 ml of a 1% aqueous sodium bicarbonate solution, after which the washed solution was poured onto a 200 gram column of Florisil magnesium silicate. The column was developed with portions. 200 ml of solvents of the following composition and order: four portions of Skellysolve B hexane hydrocarbons plus four% acetone, four of Skellysolve B plus six% acetone, four of Skellysolve B plus ten% d acetone, four of Skellysolve B plus fifteen% acetone, and finally two servings of acetone.
The latter eluate of Skellysolve B plus ten% acetone and the first three fractions of eluate of Skellysolve B plus fifteen% acetone were combined, the solvent
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was removed, and the residual ethylene 3-glycol methyl ester ketal
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that 3-keto-11a-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-olk was recrystallized from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B hexane hydrocarbons to give 1.46 g of crystals melting at 181 at $ 1 5 Ce. A further recrystallization of these crystals gave 1.25 g of ethyleni- 3-glycol.
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as 3-Keto-1: 11-methyl ester ketal, 4,17 (20) -pregnadiene-21-olque hydroxy, melting at $ 1! - 188 C.
Analysis: Calculated for C24H2405: C = 71.65; H = 8.52
Found: C, 71.69; H = 8.40
C, 71.86; H = 8.40 Example 2.- 3-ethylenic glycol Acid ethyl ester ketal
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3-keto-llol-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-olque.
According to the process described in Example 1, the reaction of 3-keto-11N-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-olque ethyl ester with more than about one molar equivalent of ethylenic glycol, in the presence of para-toluenesulfonic diacid, makes it possible to obtain ethylenic 3-glycol ketal ester
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3-Keto-lloC-hydraxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid ethyl.
Likewise, the ethylenic 3-glycol ketal of other esters of 3-ce-
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to-l1d-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-olque, such as, for example, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, etc., esters, is prepared by reacting the selected alkyl ester of 3-keto-11Ó -hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid, with ethylenic glycol according to the procedure described in Example 1, in the presence of an acid catalyst , such as, for example, hydrochloric acid, benzenesulfonic acid, para-toluenesulfonic acid, etc.
Example, 3.- 3-ethylenic glycol 3-keto acid methyl ester ketal
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llPe-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oiqueo A mixture of 7.5 gr (0.0215 mole) of 3- keto-l: Ip! -hydroxy acid methyl ester a.9 17 (20) -pregnadiene-21-oic, 37.5 ml of ethylenic glycol, and 0.75 g of para-toluenesulfonic acid, in 750 ml of dry benzene, was subjected to reflux, with concomitant removal of the water of reaction, for 5 and a half hours. The cooled mixture was then stirred for five minutes with 500 ml of a 1% aqueous sodium bicarbonate solution, after which the benzene layer was removed, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was then removed from the solution. solution dried by distillation at reduced pressure.
The residual solids were dissolved in 50 ml of hot ethyl acetate, and 400 ml of hot Skellysolve B hexane hydrocarbons were then added. The mixture, after cooling to room temperature, was refrigerated in a refrigerator at. 4 C for four hours. The precipitated solids were filtered and dried in vacuo to yield 5.8 g of the ethylenic 3-glycol es- ketal.
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3-Oeto-llct-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid methyl ter, melting point 175-182 C. Recrystallization of this material from ac-
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Ethyl tate and Skellysolve B raised the melting point to 130-186 ° 0. The rotation of the f-W-3 e D 21 product was + 23 degrees in acetone.
Example 4.-
3-Glycol Trimethylenic Acid Methyl Ester Ketal 3-
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keto-11g-hydroxy-4,1 (20) -prêgnadzene-21-oâquea As described in Example 1, the reaction of 3-keto-11 & -hydroxy-4,17 acid methyl ester (20) -Pregnadiene-21-oic with trimethylenic glycol, in the presence of paratoluenesulfonic acid, produces 3-glycol trimethylenic ketal of 3-keto-11Ó methyl ester
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-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oiqueo Similarly, other 3-ketals of the ethyl ester and other es-
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3-β-acid ters. Ip htdraxy-4, 17 (20) -pregnadiene-21-oque were produced by reaction of an ester selected from one of the acids described in Examples 1 to 4,
especially methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl or octyl esters, with a glycol, such as, for example, ethylenic glycol, propylene glycol, trimethylenic glycol or ethylenic glycol , a propylene glycol or an alkyl-substituted trimethylenic glycol, etc., in the presence of an acid catalyst, such as, for example, para-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid , sulfuric acid etc ...
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Example 5- 3-Keto-13-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-olque 3-keto-13-hydroxy-acid 3-glycol.
3-Keto-12d, -hydroxy-4, 17 (20) -pregnadiene-21-oic acid 3-ethylenic glycol ketal is prepared by allowing to stand at room temperature for 48 hours, a mixture of 3- keto-LLoC-hydroxy-4,17 (20) - pregnadien-21-olc and a large molar excess of ethylenic glycol, to which a small amount of para-toluenesulfonic acid has been added. The excess ethylenic glycol is then distilled off at reduced pressure, and the distillation residue is washed with dilute sodium hydroxide. The aqueous layer is then separated and acidified, thereby precipitating ethylene 3-glycol cel.
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tal 3-Eeto-11 ± -hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oque, together with small amounts of starting material which is separated by repeated crystallizations of the mixture.
The material not extracted with dilute base contains a certain quantity of steroid, the acid radical of which is esterified with ethylenic glycol. The treatment of this material with dilute sodium hydroxide, in methanol and water, followed by liberation of the free acid by neutralization of the mixture with very dilute acid, pro-
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They produce 3-β-7 (hydraxyl, 17 (20) -pregnadiene-21-oic acid 3-glycol ethylenic ketal, which can be purified in the same manner as the precipitated reaction product described above.
Likewise, other 3-glycol ketals diacid 3acEto-1hC hydraxy-4, 17 (20) -pregnadièna-21-olque are prepared by substituting the selected 3-keto -llA-hydroxy-4 acid 3-glycol ketal. , 17 (20) - pregnadiene-21-oic to 3-glycol ethylenic ketal thereof, in the reaction described above.
Example 6-Ethylene 3-glycol 11O 21-dihydroxy-4,17 (20) -prenadien-3-one ketal.
A solution of 4.025 gr (0.011 mole) of the ethylenic 3-glycol ce-
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tal of 3-Keto-11-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid methyl ester, dissolved in 100 ml of benzene, was added slowly to a solution of 0.48 g of lithium aluminum hydride in 100 ml of dry ether, after which the whole was refluxed for one hour. The excess lithium aluminum hydride was decomposed by adding water to the cooled reaction mixture, which was then mixed with diatomaceous earth as a filter aid, and then filtered. The solvent layer was separated, and the filter cake and the aqueous layer were washed with two 25 ml portions of benzene which was then added to the solvent layer.
The combined solvent was dried over anhydrous sodium sulfate, and the dried solution was distilled off under reduced pressure, leaving four grams of solids which crystallized from ethyl acetate plus Skellysolve B, to yield 2. 86 gr of ethylenic 3-glycol 11Ó, 21-dihydroxy-4, 17 (20) -pregnadien-3-one ketal, mp 205 -208 C.
Analysis: Calculated for C23H3404: C = 73.75: H = 9915
Found: C, 73.10; H = 9.22 Example 7- 3-ethylenic glycol 11O, 21-dihydroxy-4, ketal
17 (20) -Pregnadiene-3-one.
To a solution, subjected to stirring, of 0.25 g of lithium aluminum hydride, in 50 ml of absolute ether, was added dropwise a solution of 0.4025 g (0.001 mol) of 3-ethylenic glycol ketal ester
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3-Keto-lld, -hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid methylic acid, in 75 ml of absolute ether. The reaction mixture was refluxed for half an hour after the addition was complete, after which the mixture was allowed to cool to room temperature. After keeping the reaction mixture at room temperature for an additional hour, the excess lithium aluminum hydride and complexes thereof were decomposed by the dropwise addition of 100 ml of water to the mixture. reaction mixture.
The ethereal layer was separated, dried with anhydrous sodium sulfate, and the solvent was removed from the dried solution, by distillation, to produce, as residue, ethylenic 3-glycol 11O, 21-dihy-droxy-4, ketal. Substantially pure 17 (20) -Pregnadiene-3-one.
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Exelmie 8.- 3-trimethylenic glycol 110,21-dihydroxy- ketal
4, 17 (20) -Pregnadiene-3-one.
In the same manner as in Example 7, 3-glycol trimethylenic ketal of Ilot, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one is prepared by reacting 3-glycol trimethylenic ketal. an alkyl ester of acid
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3-keta-llp (, - hydraxy 4, i (2) -pregnadien-21-alic9 prepared as described in Examples 1 and 4, with lithium aluminum hydride in ether.
Likewise, other 11O,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one 3-ketals are prepared by reacting an alkyl ester 3-ketal of
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3-keto-lld-hydroxy-4,17 (20) -pregnadi'ene-? 1.-oiauP acid such as the compounds described in Examples 1 to 4, or similar product, with aluminum hydride and lithium in ether, dioxane, tetrahydrofuran, or other suitable solvent.
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Example 9 - 11, 21-dihydroxy-1,17 (20) -pregnadiene-3-one.
By repeating the reaction exactly as described in Example 7, but substituting 100 ml of dilute hydrochloric acid for the water used therein, to decompose lithium aluminum hydride, 11Ó, 21 - dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one is isolated from the reaction. Distillation of the dried ethereal layer in the same manner as in Example 7 theoretically produces 0.330 g of 11O,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one.
As described in the example in example 9, 11O,21-di-hydroxy-4; 17 (20) -Pregnadiene-3-one is prepared by contacting other 11O, 21-dihydroxy-4, 17 (20) -prregnadiene-3-one 3-ketals, especially the 3-ketals described in Examples. 6, 7 and 8, with a hydrolyzing agent such as, for example, dilute hydrochloric or sulfuric acid, or the like.
Example 10-11O,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one.
Has a solution of 2.4 gr (0.0642 mol) of ethylenic 3-glycol
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llol., 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one ketal, in 160 ml of acetone, four drops of concentrated sulfuric acid in forty ml of water were added, and the mixture was refluxed for 2 hours. The cooled solution was made neutral by the addition of dilute aqueous sodium bicarbonate solution, and the acetone was then removed therefrom by distillation at reduced pressure. The precipitated product was extracted with methylene chloride which was then dried over anhydrous sodium sulfate after separation of the aqueous curve.
The dried methylene chloride solution was distilled to dryness under reduced pressure to leave 1.96 g (a yield equal to 93% of the theoretical yield) of product consisting essentially of 11O, 21-dihydroxy-4. , 17 (20) -Pregnadiene-3-one.
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Example 11- = L-hydraxy-21-acetaxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one.
JJnl-hydroxy-21-acetoxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one. Is prepared by dissolving 90.5 mgr of lli, 2l-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3 -one in two ml of dry benzene; then added 0.03 ml of redistilled acetic anhydride in one ml of pyridine.
The whole is kept at room temperature for sixteen hours and then
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then diluted with 50 ml of water. The aqueous layer is extracted with five 25 ml portions of ether which is then added to the ether layer, separated previously, of the diluted reaction mixture.
The combined ether extracts are then washed with dilute hydrochloric acid until no pyridine remains in the ether layer, and then washed twice with aqueous sodium bicarbonate solution. 2%, then finally washed with water. The ether extracts are then dried with anhydrous sodium sulphate, and the solvent is then removed from the dried solution, leaving, as a residue of the distillation, 11Ó-hydro-.
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xy-21-acetoxy-4,17 (20) -prregnadiene-3-one.
This residue is then dissolved in 10 ml of benzene which is then poured onto five g of Florisil synthetic magnesium silicate, and the column is developed with Skellysolve B hexane hydrocarbons, containing increasing percentages of acetone. The fraction comprising the largest portion of the total solids contains
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substantially pure aQ1-hydroxy-2l-aeetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one.
Likewise, by substituting an equivalent molar amount of formic acid in glacial acetic acid, or the acid chloride of propionic, butyric, dimethylacetic, trimethylacetic, valeric, phe-
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nylacetic, benzoic, 2,6-dimethyl-benzoic, cyclopentylformic, cyclohexylformic, heptanoic, octanoic, or similar product, in pyridine or similar product, other 1hL-hydroxy-21-acyloxy-4 are obtained , 17 (20) -Pregnadiene-3-one, wherein the acyl group is the acyl group of the selected acylating agent.
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Example 12 - 11d, 21-diacetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one.
By following the process described in Example 11, but using 0.3 ml of acetic anhydride and heating the mixture at 50 ° C. for 8 hours, after chromatography on Florisil is obtained, as described in Example 11, substantially pure 11O,21-diacetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one.
Likewise, by substituting an equivalent or greater molar amount of formic acid in glacial acetic acid, or any of the other acid chlorides of the acids reported in Example 11, one obtains
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holds other 1Zo (,, 21-diacyloxy-4,17 (20) -pregnadiene J-ane, in which the acyl groups are the acyl groups of the selected acylating agent.
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Example 13.- 7t.-trzmethylacetoxy-21-hydroxy 1,17 (20) -pregnadiene-3-oneo By reacting, according to the procedure described in example 11, 1] jI-hydroxy-21-formyloxy- 4, 17 (20) -pregnadiene-3-one with an excess of molar equivalent of trimethylacetyl chloride in pyridine, 1% L-trimethylacetoxy-21-formyloxy-4, l (20) -pregnadiene- is obtained. 3-one which, upon reaction in methanol with water in the presence of a catalytic amount of hydrochloric acid for a few hours at temperature
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at room temperature, gives II trimethylacstoxy 21-hydrox-, 1,17 (20) - pregnadien-3-one.
Likewise, other 1! -Acyloxy-21-hydroxy-4, 1 (z0) -pregnadien-3-ones, in which the acyloxylic group corresponds to the acyloxic group of 110,, 21-dia.ayloxy 1,17 (20) -pregnadiene-3 -one of d3part, are 1, - - ;, pared by reacting an 11,2I-diaeylaxy-4, 1 (20) -β .: regnadiene-3-one, in which the acyloxylic group at position 21 is more readily hydrolyzable than the acyloxylic group at position 11, with an acidic or basic hydrolyzing agent under relatively mild conditions.
It should be understood that the present invention is not limited to the exact details of operation or the exact compounds shown and described, as obvious equivalents and modifications will be apparent to those skilled in the art.