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PROCEDES DE PRODUCTION DE COMPOSES ORGANIQUES ET COMPOSES OBTENUS.
La présente invention est relative à de nouveaux composés stéroïdes et concerne plus spécialement de nouvelles 2,21-dialkoxyoxalylprogestérones et leurs diénolates de métaux alcalins, la production et l'utilisation de ces 2,21-dialkoxyoxalylprogestérones et de leurs diénolates de métaux alcalins, et spécialement leur utilisation dans la préparation de cer-
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tains stéroïdes esters alkyliques d'acide 4'172D)-3-céto-21-oique,
La première phase de la présente invention comprend la diglyoxalatation de la progestérone de départ.
Dans cette phase, un ¯4-3-cétostéroide. de préférence de la série de l'androstane, ayant en position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la position 2 du noyau de stéroïde, est mis en réaction avec un diester alkylique d'acide oxalique en présence de plus d'environ un équivalent molaire d'un agent de condensation constitué par une base de métal alcalin, pour produire un produit de condensation de stéroïde qui comprend un nouveau
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diénolate de métal alcalin de ,(1 4-3,20-dicéto-2,21-dialkoxyxalylstéroi- de de la présente invention.
La seconde phase de la présente invention est une halogénation.
Dans cette phase, le produit de condensation de stéroïde provenant de la phase 1 est mis en réaction avec au moins environ deux équivalents molaires d'un agent halogénant, de préférence un halogène ayant un poids atomique de 35 à 80, c'est-à-dire, du chlore ou du brome, pour donner un produit d'ha-
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logénation de stéroïde qui comprend un 4-3,2-dicéto-2,21,21-trihalo-2,21- dialkoxyoxalyl stéroïde.
La troisième phase de la présente invention comprend une élimi-
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nation et une transposition. Dans cette phase, le produit d'halogénation de stéroïde provenant de la phase II est mis en réaction avec une base de métal alcalin en présence d'un alkanol pour donner un produit de réaction
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de stéroïde qui comprend un stéroïde ester alkylique d'acideQ4,17(20)-2ha1o-3-eéto-21-otque.
La quatrième et dernière phase de la présente.invention est une déshalogénation. Dans cette phase, l'ester d'acide carboxylique stéroide 2-halogéné, produit dans la phase III, est traité avec un agent de déshalogénation pour enlever l'halogène de la position 2, et produire
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un stéroïde ester alkylique d'acide A 4,17(20)-3-céto-21-oïque.
Un but de la présente invention est de procurer de nouvelles 2.21-dialkoxyoxalylprogestérones et de nouveaux diénolates de métaux alcalins de celles-ci, et un procédé d'obtention de ces produits. Un autre but de la présente invention est de procurer un procédé pour la production et l'utilisation des nouvelles 2,21-dialkoxyoxalylprogestérones de la présente invention.
Un autre but de la présente invention consiste à procurer un procédé pour la production et l'utilisation des nouvelles 2,21-dialkoxy- oxalylprogestérones de la présente invention, dans la production de stéroï-
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des esters alkyliques d'acide 417120)--céta-21-oïqueo
D'autres buts de la présente invention apparaîtront aux spécialistes en ce domaine auquel l'invention se rapporte,
Une représentation préférée du procédé de la présente inven- tion, et des nouveaux composés de la présente invention, qui sont produits et utilisés grâce à celle-ci, peut être illustrée comme suit.
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R = H, OH, =0 M = H, métal alcalin X = Cl, Br
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Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être représentés par la formule III, les composés représentés par la formule III dans lesquels le groupe alkylique est un alkyle inférieur étant spécialement préférés.
Les composés représentés par la formule VI et par la formule VII
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peuvent être nommés 21-carbnylxy 491(20)-prégnadiéme-3-nes et esters alkyliques d'acide 3-céto-4,17(20)-prégmadiène-21-oique. Le procédé complet de la présente invention produit en succes-
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sion de nouveaux 2,21-dialkoxyoxalyl stéroïdes (III), 2,21-dialkoxyoxalvl- 2,21,21-trihale stéroïdes (V), stéroïdes esters alkyliques d'acide Àà4,17(20) -2-halo-3-ceta-21-oTque (VII), et stéroides esters alkyliques d'acide la 4917 }-:3-céto-2l-oïque ('VI)a Ces composés sont des intermédiaires de valeur dais la production de stéroïdes nouveaux et de stéroïdes connus, et beaucoup de ces stéroides sont facilement convertis en hormones physie- logiquement actives.
Par exemple, un traitement d'un ester alkylique d'a-
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cide 3911-dicé'-1,17(20)-prégnadine-21-mique (1[) (après protection de la 3-cétone avec un groupe cétal, par exemple, un groupe cétal de glycol éthylénique, commé par réaction avec du glycol éthylénique en présence d'un catalyseur acide), avec un agent réducteur capable de réduire à la fois le groupe d'ester d'acide carboxylique et le groupe oxygéné cétonique, en groupes hydroxyliques, par exemple, de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure d'aluminium et d'un autre métal alcalin, et une hydrolyse subséquente du produit de réaction résultant avec un acide minéral produi-
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sent de la ll/,21-dihydroxy-4.!l7'(20)-prégnadiene-3-one<.
Ce composé ou un ester 21-acylique de celui-ci sont facilement convertibles en Il;9,170\, 2l-trihydroxy-4-prégnène-3,20-dione (composé F de Kendall) par réaction avec du peroxyde d'osmium pour produire du 17,20-osmiate ester de 11A l7C1C ,20, 21-tétrahydrory-l-prégnène-3- one, qui est alors oxydé, par exemple, avec de l'acide perchlorique, des sels de celui-ci, du chlorate de potassium, de l'eau oxygénée, des peroxydes dialkyliques, des peracides @rganiques, tels que de l'acide peracétique ou perbenzoïque. etc., dans un solvant tel qu'un éther ou un alcool, par exemple, de l'alcool butylique tertiaire ou de l'éther diéthylique, suivant un processus déjà connu en pratique (Prins et
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Reichstein, Helv. Chic. Acta, , 300 (1942); Ruzicka et Mueller, Helv. Chie.
Acta 2¯ 755 (1939) ). En utilisant des esters alkyliques d'acide 3-céte- 4,17(20)-prégnàdiène-21-ei que (VI), comme matière de départ, dans les réactiens décrites ci-avant, on produit de la 170(,21-dihydroxy 4 prégnéne-3,20diene (composé S de Reichstein) qui peut être convertie par oxygénation avec des Mucorales fungi en 11 , 17 :,21-trihydroxy l,.-prégnèna-3-one qui, lors d'une 21-acylation et d'une 11-oxydation, est convertie en cortisone, le tout comme développé dans le brevet U.S.A. 2.602.769 délivré le 8.7-1952 à Murray et Peterson.
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De même, en partant d'ester alkylique d'acide 3-céto-ll-hydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-21-oïque (VI) et en opérant par les mêmes réactions que ci-avant pour la production du composé F, mais en oxydant le groupe 11-hydroxy lique en un groupe 11-cétonique, par exemple, avec de l'acide chromique avant l'hydroxylation au peroxyde d'osmium (et l'oxyda%ion subséquente), on
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produit de la 17 g21-dihydroxy 4 prégnène-311S2CJ-triane (Composé E de Kendall).
La technique antérieure (Ruzicka et Plattner, Helv.Chim. Acta,
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2, 1717 (1938 enseigne qu'un a 4--3-céto stéroïde (cholesténone) peut être glyoxalaté, en bon rendement, dans la position 2. Ultérieurement, Bockmuhl et autres (brevet U.S.A. 2.265.417 accordé le 9 décembre 1941) trouvaient qu'un 20-céto. stéroïde (prégnénolone) pouvait être glyoxalaté dans la position 21. On a trouve récemment que, lorsqu'un équivalent molaire, ou moins,
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de base par mole de 4-3,20-didéto stéroïde est utilisé, la réaction est sélective et le produit de réaction est un 4-3,20-dicéto-21-alkoxyoxalyl stéroïde.
La demanderesse a cependant trouvé que, lorsque des équivalents
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molaires à peu près égaux de corps réagissants sont utilisés dans la réaction; un rendement voisin du quantitatif est rarement atteint. De plus, si moins d'un équivalent molaire d'un des corps réagissants, dans ce cas la base, est utilisé, le rendement basé sur le stéroïde de départ est réduit en conséquence.
On a trouvé maintenant, suivant le présent brevet, que l'utilisation d'une base de métal alcalin comme agent de condensation, en une quantité excédant un équivalent molaire par mole de stéroïde de départ,
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dans la glyoxalatation d'un d 3,2Q-dicéto stéroide, a pour résultat l'obtention d'un rendement élevé d'un produit de condensation de stéroïde, qui comprend unÔ4-3.20-dicétooo2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde (par exemple, III), le rendement de 2'21-dialkoxyoxalyl stéroïde, c'est-à-dire un stéroïde di- glyoxalaté, augmentant habituellement en pourcentage avec une augmentation de la quantité de base de métal alcalin, utilisée en excès d'un équivalent molaire, jusqu'à ce que, lorsqu'une quantité supérieure à environ 2,5 équivalents molaires de base de métal alcalin est utilisée par mole de stéroïde de départ,
presque pas de stéroïde monoglyoxalaté ne soit d'ordinaire obtenu.
On a trouvé que, lorsqu'on suit le processus développé dans la présente invention, les nouveaux stéroïdes 2,21-diglyoxalatés peuvent être préparés avec un rendement élevé, calculé sur le stéroïde de départ, en utilisant un excès de la base de métal alcalin, en assurant ainsi une action mutuelle optimum des matières de départ.
Comme le produit désiré en définitive (VI), un stéroide ester alkylique d'acide 4,17(20)-3-céto-21carboxylique, est le même, quel que soit le degré auquel le stéroïde de départ est glyoxalaté à la position 2. la glyoxalatation à cette position 2, qui semblait d'abord, n'être qu'un résultat désavantageux de l'utilisation d'un excès important d'agent de condensation constitué par une base de métal alcalin, dans le processus de glyoxalatation en 21 sélective, a maintenant été utilisée par la demanderesse, non seulement pour produire de nouvelles et intéressantes progestérones 2.21-diglyoxalatées, mais encore pour augmenter le rendement total de-produit glyoxalaté, en réduisant ainsi la quantité de stéroïde de départ qui n'a pas réagi,
à un minimum.
Suivant la quantité de base de métal alcalin employée comme agent de condensation, utilisée par mole de stéroïde de départ, le produit résultant peut être en principe monoglyoxalaté avec une- trace de produit diglyoxalaté, un mélange de produits mono- et di-glyoxalatés, en principe tout
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produit-diglyoxalaté avec une trace de produit monoglyoxalaté, ou tout produit diglyoxalaté. Gomme la composition des produits de réaction intermédiaires peut varier suivant une large gamme et être encore utilisée cependant pour donner le même produit final (par exemple, VI), les diverses réactions de la présente invention pour la production et l'utilisation de 2,21-dialkoxyoxalylprogestérones se prêtent à être mises en oeuvre consécu-
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tivement avec ou sans isolement des produits intermédiaires obtenus.
On a trouvé que, lorsque le procédé dé la présente invention est mis en oeuvre sans isolement des produits intermédiaires obtenus, le rendement de produit final est remarquablement augmente, atteignant parfois 65% ou plus de stéroïde ester alkylique d'acide ¯ 4,17(20)-3-céto-21-oïque pur (par exemple, VI) par rapport au stéroïde de départ, ou un rendement moyen de 90% pour chacu- ne des quatre phases. Il doit évidemment être compris que des isolements peuvent être effectués, si on le désire, en tout point du procédé, et que la réaction peut encore être utilisée dans les phases restantes du procédé ou employée pour toute autre utilisation désirée.
Comme signalé ci-avant, les nouveaux composés de la présente in- vention, qui sont d'intérêt spécial, sont ceux de la formule III, dans les- quels le groupe alkylique est un alkyle inférieur, par exemple, du méthyle, de l'éthyle, du propyle, de l'isopropyle, du butyle, de l'isobutyle, de l'a- myle, de l'hexyle, de l'heptyle, de l'octyle etc., spécialement du méthyle ou de l'éthyle. Des composés spécialement intéressants sont ceux dans les- quels R est un groupess -hydroxylique ou un groupe cétonique (=0), spécia- lement depuis que ces composés peuvent être facilement convertis en c.orti- sone de valeur (Composé E de Kendall) et en hydrocortisone (Composé F de Ken- dall), comme montré ci-avant.
Les composés de départ de la présente invention sont les,4 4-3- céto stéroïdes ayant en position 17 un atome d'hydrogène et une chaîne la- térale de groupe acétylique 3 , et ayant deux atomes d'hydrogène à (CH3G-O-¯ la position 3 du noyau de stéroïde; sont préférées les progestérones, c'est- à-dire, des 4-3,20-dicétoprégnènes substitués et non substitués, spécia- lement la progestérone, la 11Ó-Hydroxyprogestérone (Peterson et Murray, J.
An. Chem. Soc., 74. 1871, (1952)), le 11ss-hydroxyprogestérone,et la 11-cé- taprogestéronce. Les analogues de méthyl normal de ces stéroïdes et d'autres également, satisfaisant aux exigences ci-avant, peuvent être également employés comme matières de départ convenable dans le procédé.
Phase 1 - Diglvoxalatation.
En mettant en oeuvre la première phase de la présente invention ; un ¯4-3-céto stéroïde, de préférence un stéroïde d'androstane, ayant en position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux ato- mes d'hydrogène en position 2 du noyau de stéroïde, est mélangé avec au moins environ un équivalent molaire de chacun des produits constitués par un dies- ter alkylique d'acide oxalique, et un agent de condensation formé par une base de métal alcalin, pour donner un produit de réaction qui comprend un diénolate de métal alcalin de ¯ 4-3,20-dicéto-2.21-dialkoxyoxalyl stéroïde.
Cette phase est habituellement réalisée dans un solvant, tel que, par exem- ple, du benzène, du méthanol, de l'éthanol, de l'alcool butylique tertiaire, du tétrahydrofurane, de l'éther des hydrocarbures d'hexane Skellysolve B, ou des mélanges de ces solvants ou d'autres solvants essentiellement non réactifs. Les solvants que l'on préfère habituellement sont le benzène, avec ou sans de petits pourcentages d'une addition d'alkanol, et de l'alcool butylique tertiaire que l'on préfère d'ailleurs particulièrement si les qua- tre phases de la présente invention sont mises en oeuvre sans aucun isolement.
La température ambiante est la température de réaction préférée pour la première phase de la présente invention, bien que des températures comprises entre environ 0 C et le point d'ébullition du mélange de réaction puissent être utilisées. Les durées de réaction peuvent varier de moins d'une demi-heure à plusieurs jours, suivant le solvant, la température de réaction, les corps réagissants de départ, la quantité d'humidité présente dans¯ la réaction, et le rapport molaire de corps réagissants utilisés.
Lors- qu'on utilise du méthylate ou de l'éthylate de sodium et un oxalate de mé-
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thyle ou d'éthyle, la réaction est habituellement terminée en environ quatre heures ou moinse La réaction est, de préférence, menée en l'absence de toute quantité importante d'eau sous forme quelconque, et comme la réaction semble être quelque peu réversible en présence d'un alkanol,de grandes quantités d'addition d'alcool méthylique ou éthylique, qui parfois tendent à rédùire la production de produit désiré, sont habituellement évitées.
Les agents de condensation , sous forme de bases de métaux alcalins, qui peuvent être utilisés, sont les alcoolates de métaux alcalins préférés, par exemple, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le butylate tertiaire de potassium, le méthylate de lithium, etc.. les métaux alcalins, les hydrures de métaux alcalins et les métaux alcalins alkyliques, par exemple, un amide de sodium, du triphényl méthyl sodium, etc. Parmi ces produits, le méthylate de sodium et l'éthylate de sodium sont préférés pour leur commodité et leurs résultats très satisfaisants. L'alcoolate de métal alcalin peut être utilisé sans solvant, dissous ou mis en suspension dans un solvant non actif; ou in situ dans l'alkanol dans lequel ledit alcoolate de métal alcalin est préparé.
Lorsqu'on utilise du potassium, il est habituellement employé sous forme de la solution formée par sa réaction avec de l'alcool butylique tertiaire, suivant le processus bien connu en pratique.
Lorsqu'on utilise une quantité voisine d'environ un équivalent molaire de base de métal alcalin comme agent de condensation, par mole de stéroïde de départ, la réaction décrite ci-avant donne habituellement essentiellement le produit monoglyoxalaté (II), tandis que, lorsqu'on est plus près de deux équivalents molaires de base, le mélange est en proportions un peu plus égales des produits mono- et diglyoxalaté, II et III. Lorsqu'on utilise une quantité sensiblement supérieure à environ deux équivalents molaires de base, le produit est habituellement constitué essentiellement par du produit entièrement diglyoxalaté (III).
Dans certains cas, une portion du produit monoglyoxalaté tend à précipiter du mélange de réaction, en diminuant l'intégralité de la diglyoxalatation jusqu'à un certain degré mais non important. La présence d'une quantitésensiblement supérieure à environ deux équivalents molaires¯d'un ester dialkylique d'acide oxalique dans le mélange de réaction amène l'ob- tention de rendement optima- du produit de réaction désiré, -quelle que @ soit la proportion choisie de base à utiliser. La production de produit entièrement diglyoxalaté exige au moins environ deux équivalents molaires d'un diester alkylique d'acide oxalique, de même qu'au moins environ deux équivalents molaires d'agent de condensation basique, et, par conséquent, lorsqu'on désire isoler le produit diglyoxalaté, de telles proportions des corps réagissantsont préférées.
Parmi les diesters alkyliques d'acide oxalique,on préfère l'oxalate de méthyle et l'oxalate d'éthyle.
Le produit glyoxalaté ainsi produit peut alors être isolé par précipitation ou autre processus, ou utilisé directement, sans isolement, dans la phase suivante du procédé. Habituellement, il n'est pas avantageux d'isoler ou de purifier le produit ainsi glyoxalaté, à moins qu'on ne souhaite obtenir le 2.21-dialkoxyoxalyl stéroïde comme produit isolé, car le rendement d'ester alkylique d'acide 3-céto-4,17(20)-prégnadiéne-21orque (VI) final est habituellement ainsi un peu réduit, mais un isolement en vue de purification ou d'autres buts est convenablement réalisé, si on le désire, par l'addition, au mélange, d'un solvant dans lequel l'énolate de métal alcalin est insoluble, ou par l'addition d'acide aqueux, si l'énol libre est le produit désiré, et en isolant alors l'énol libre par un proces- sus courant.
Phase II - Haloénation.
La seconde phase du procédé de la présente invention comprend
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la réaction du produit de condensation de stéroïde de la phase I avec au moins environ deux équivalents molaires d'un halogène ayant un poids atomique de 35 à 80 inclusivement, c'est-à-dire, du chlore ou du brome, mais n'excédant pas sensiblement la quantité requise pour maintenir de l'halogène libre dans le mélange de réaction, et ce pour produire un produit d'ha-
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logénation de stéroïde qui comprend un ±À-3,20-dicéto-2,2121-trihalo-2,21- dialkoxyoxalyl stéroïde (par exemple, V). Cette phase peut être réalisée directement sur la totalité du produit de réaction brut ou non isolé, pro- venant de la première phase de la présente invention.
Bien que cette halo- génation puisse être réalisée sous des conditions un peu acides ou essen- tiellement neutres, la réaction est, de préférence, menée sous des condi- tions légèrement basiques.
Si on utilise dans la phase de condensation plus d'environ deux équivalents molaires de base de métal alcalin comme agent de condensation, par mole de stéroïde, et si le 2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde n'est pas isolé dans la phase I, alors le produit total de réaction comprendra à ce moment l'excès de base de métal alcalin, utilisée comme agent de condensation. Cependant, la présence de cet excès de base semble être un peu désavantageuse dans l'halogénation de la phase II.
Par conséquent, si ce produit total de réaction est utilisé comme matière de départ pour la phase d'halogénation, l'excès d'agent de condensation basique est, de préférence, décomposé par l'addition du nombre d'équivalents molaires d'acide carboxylique aliphatique, de préférence de l'acide acétique ; théoriquement requis pour décomposer tout excès d'agent de condensation basique restant dans le mélange de réaction. Comme il est parfois difficile de déterminerla quantité d'excès d'agent de condensation basique, présente dans le mélange de réaction brut de la phase I, un processus préféré comprend l'addition d'un acide carboxylique aliphatique au mélange en une quantité chimiquement équivalente à l'agent de condensation, constitué par une base de métal alcalin, utilisé dans la phase I précédente.
Ce processus préféré a pour résultat un milieu faiblement basique, dû à la formation d'un sel de métal alcalin de l'acide utilisé pour la décomposition.
La phase d'halogénation, sous de telles conditions de traitement, est réalisée sur la forme d'énollibre du produit de condensation. Des acides intéressants qui peuvent être utilisés à cet effet sont les acides fomique, acétique, propionique, diméthylacétique, octanoïque, etc.., l'acide acétique étant préféré.
Lorsque la matière de départ pour la phase d'halogénation est le produit de réaction total stéroïde provenant de la phase de condensation I, cette matière peut comprendre un mélange énolate de métal alcalin de
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1 -3,20dicéto-2lalkoxyoxalyl stéroïde (par exemple, II) et de diénolate de métal alcalin de d /+:.3,20-dicéto-2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde (par exem- ple, III), ou pratiquement entièrement du stéroïde diénolate (par exemple, III). Si la réaction d'halogénation est réalisée en présence d'une addition d'acide carboxylique aliphatique, ces énolates de métal alcalin sont convertis en énols libres et, comme signalé précédemment, l'halogénation est réalisée sur les énols libres.
Cette phase d'halogénation a pour résultat la production d'environ une mole d'acide halogénhydrique par mole de stéroïde de départ, acide qui restera dans le mélange de réaction s'il n'y a pas de base présente pour réagir avec lui. La présence de cet acide halogénhydrique dans le mélange de réaction semble être un peu désavantageuse et il est, par conséquent, de préférence décomposé in situ lorsqu'il est formé par un équivalent chimique ou une quantité supérieure d'une'base convenable présente dans le mélange de réaction durant la phase d'halogénation.
Des phases convenables sont celles qui sont de force suffisante pour décomposer l'acide halogénhydrique, mais, de préférence, pas suffisamment fortes pour réagir à un
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degré appréciable avec le produit de l'halogénation; ce sont, par exemple, les sels de métaux alcalins d'acides carboxyliques aliphatiques, l'octanoate de potassium, les amines, l'urée, 1'alumines. la triphénylamine, etc... Les sels de métaux alcalins-d'acides carboxyliques aliphatiques semblent être les plus avantageux et, parmi ceux-ci, on préfère l'acétate de sodium et
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l'acétate de potassÎ11Dl.
Comme - s:tgnalé précédemment, tout excès d'agent de condensation constituée par une base de métal alcalin, restant après la condensation de la phase I, semble être désavantageux dans la phase d'halogénation, de sorte que cet agent de condensation basique n'est, par conséquent, de préférence pas utilisé pour la décomposition de l'acide halogénhydrique. Cependant, le sel résultant de la décomposition de l'excès d'agent de condensation basique alcalin avec un acide carboxylique aliphatique est de basicité suffisante pour réagir avec l'acide halogénhydrique et est, par conséquent, satisfaisant à cet effet.
Si on n'utilise pas d'excès d'agent de condensation constitué par une base de métal alcalin dans la phase de condensation, ou si la quantité employée est insuffisante pour procurer, lors d'une réaction avec l'acide carboxylique aliphatique, une quantité d'équivalent chimique de la base propre à réagir avec l'acide halogénhydrique formé. dans ce cas, il faudrait ajouter une plus grande quantité de base du type signalé ci-avant, au mélange de réaction avant l'halogénation, Le nombre minimum d'équivalents molaires ajoutés, devrait, de préférence, être d'au moins un ,lorsqu'il est ajouté au nombre d'équivalents molaires':'d'acide aliphatique ajouté à la fin de la phase de condensation I pour décomposer tout excès de base de métal alcalin, utilisée comme agent de condensation.
Cette quantité minimum assurera que tout l'acide halogénhydrique soit décomposé lorsqu'il est formé durant la phase d'halogénation II.
La quantité de chlore ou de brome qu'il faut ajouter pour une réaction totale avec la matière glyoxalatée, en vue de produire des composés des formules IV et V, varie quelque peu entre environ deux et trois équivalents molaires par mole de stéroïde glyoxalaté de départ, suivant la composition exacte du produit de la phase de condensation I.
Lorsque le brome est l'agent d'halogénation, la quantité exacte nécessaire peut être facilement déterminée en observant dans le mélange de réaction la persistance de la couleur du brome libre De plus, comme la matière de départ est habituellement colorée et que le mélange de réaction devient habituellement incolore juste avant le point final de l'halogénation, la quantité exacte de chlore et de brome, nécessaire pour la réaction de toutes matières de départ particulières dans cette phase, est facilement déterminée sans expérimentation nécessaire Ou bien:, un indicateur de chlore ou de brome libre peut être utilisé pour déterminer ce point final.
Des solvants couramment utilisés pour les halogénations peuvent être utilisés pour cette phase d'halogénation. par exemple, de l'acide acétique "tamponné", avec de l'acétate de potassium., du méthanol, du chloroforme, etc. Lorsque toutes les phases du présent procédé sont réalisées sana l'isolement des composés intermédiaires produits, de l'alcool butylique tertiaire est le solvant préféré, car chacune des quatre phases du présent procédé peut avantageusement être réalisée dans ce solvant, bien que d'autres solvants puissent également servir pour les quatre phases, comme cela apparaîtra immédiatement aux techniciens en ce domaine.
. Comme l'halogénation est essentiellement instantanée, la durée de réaction nécessaire n'esthabituellement que le temps nécessaire pour ajou- ter le brome ou le chlore à un taux raisonnable. L'halogénation est, de préférence, réslisés à une température inférieure à la température ambiante, par exemple, entre environ-5 et +20 G, bien que des températures descendant à environ -30 C et atteignant environ +70 C puissent également être uti-
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lisées. Le produit ainsi halogéné est habituellemenl utilisé sm s isolement ou purification, dans la phase suivante du procédé.
Le produit halogéné peut, cependant, être isolé en ajoutant un, grand volume d'eau au mélange
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-"A ^^..on ou, si le solvMt + ¯7 e = .. -. f ; .on a.l- 1" -"'('i1:1", -'l''r<:, '.''''AU. en 7; s ...
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de réaction ou, si le solvant de réaction est immiscible dans l'eau, en distillant ce solvant de réaction, du mélange, et en lavant alors le ré sidu avec de l'eau. Dans la plupart des cas, le brome est l'agent d'halo- génation préféré, à cause des rendements très élevés de produit obtenus et de la facilité d'utilisation du brome.
Bien qu'on ait trouvé que le chlore et le brome se comportent extrêmement bien comme agents halogénants dans le procédé de la présente invention, et qu'ils soient, par conséquent. préférés, on peut utiliser d'autres agents halogénants pour produire le 2,21,21-trihalo stéroïde de la présente invention. On peut également utiliser des agents halogénants, tels que, par exemple, de l'iode, des hypohalogénites d'alkyle, par exemple, de l'hypochlorite de butyle tertiaire, de l'hypochlorite d'éthyle, des aci- des hypohalogénés, de l'acide hypochloreux ou hypobromeux, et in situ des agents producteurs d'halogène, tels que du N-bromosuccinimide ou du N-bromo- acétamide en présence d'acide.
Cependant, il doit être entendu que l'uti- lisation de certains de ces agents peut avoir pour résultat, jusqu'à un certain point au moins, qu'elle s'accompagne d'une oxydation et d'autres réac- tions secondaires, avec une réduction correspondante des rendements du pro- duit désiré, et on préfère, par conséquent, utiliser le chlore ou le brome.
Phase III - Elimination et transposition.
La phase III de la présente invention, pour la production de sté- roïdes esters alkyliques d'acide ¯ 4,17(20)-3-céto-21-oïque (VI et VII), comprend la réaction, en présence d'un alkanol, de la matière stéroïde halo- génée de la phase II avec une base, par exemple, une base de métal alcalin qui est, de préférence, un alcoolate de métal alcalin, de force suffisante pour convertir le produit stéroïde halogéné en un stéroïde ester alkylique d'acide ¯ 4,17(20)-3-céto-21-oïque. Cette phase est convenablement réalisée, spécialement lorsqu'on utilise de l'alcool butylique tertiaire comme solvant, par l'addition d'un grand volume d'un alkanol et de la quan- tité désirée de la base choisie, à la température ambiante ou à une tempé- rature supérieure.
Des bases qui réagissent facilement avec le produit stéroide ha- logéné et qui sont, par conséquent,préférées dans la phase III. sont les al- coolates de métaux alcalins, tels que, par exemple, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, l'isopropylate de potassium, le butylate tertiaire de potassium, et les hydroxydes de métaux alcalins, tels que, par exemple, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, ou l'hydroxyde de lithium.
D'autres bases encore, qui peuvent être utilisées, sont l'hydroxyde de tri- méthylbenzylammonium, le carbonate de calcium, l'oxyde d'argent, etc...
La quantité de base et d'alkanol théoriquement requise est d'au moins deux équivalents molaires par mole de stéroïde halogéné, mais habituel- lement une beaucoup plus grande quantité d'alkanol est utilisée et on emploie une quantité légèrement plus élevée de base. Si le mélange de réaction de départ est le produit d'halogénation non isolé brut, et si l'acide halogén- hydrique est décomposé avec un sel de métal alcalin d'un acide carboxylique aliphatique, il y aura dans le mélange de départ de la phase III, un acide carboxylique aliphatique.
Comme cet acide réagira avec la base avant la ma- tière de départ stéroïde halogénée, une quantité additionnelle de base, suffisante pour réagir avec cet acide, carboxylique aliphatique résiduaire, lorsqu'il est présent,, devrait être ajoutée en plus du minimum théorique de deux équivalents molaires.
Les conditions opératoires préférées comprennent l'addition d'un grand volume d'un alkanol, tel que, par exemple, de l'éthanol, du propanol, de l'isopropanol, du butanol, de préférence un alcool aliphatique inférieur primaire, spécialement le méthanol et l'éthanol, et d'au moins deux équiva-
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lents molaires d'une base. On emploie, de préférence? une base de métal alcalin, le méthylate ou l'éthylate de sodium étant spécialement avantageux.
Le mélange résultant est alors maintenu à peu près à la température ambiante ou au-dessus, pendant au moins plusieurs minutes, parfois une heure ou même plus, suivant le degré de réactivité de labase et de l'alkanol avec le stéroïde halogéné de départ.
Bien qu'on ait précédemment signalé que des: bases telles que, par exemple, l'octanoate de potassium, les amines, etc., soient des bases convenables pour la décomposition de l'acide halogénhydrique formé dans la phase d'halogénation II. car elles ne réagissent pas à un degré appréciable avec le produit stéroïde halogéné de la phase II. certaines de ces ba- ses, sous certaines conditions, peuvent être amenées à réagir avec le produit halogéné de la phase II. Par exemple, si, dans la phase II, la durée de réaction est suffisante ou si la température de réaction est suffisamment élevée, de telles bases plus faibles peuvent également être utilisées pour la production d'un stéroïde ester alkylique d'acide¯ 4,17(20)-3-céto-21- oïque.
Comme l'halogénation de la phase II est terminée en quelques minutes, le fait que ces bases peuvent lentement réagir avec le produit d'halogénation est sans conséquence. Cependant, les bases plus faibles peuvent, si on le désire, être mises en réaction avec le produit d'halogénation de la phase II, on employant une période de réaction plus longue que celle qui est requise, pour ajouter l'halogène au mélange de départ de la phase II afin d'assurer un degré satisfaisant de réaction, y compris à la fois ùne halogénation et la phase de transposition élimination. Lorsqu'on opère de cette manière, les deux phases III et III n'en deviennent pratiquement plus qu'une. Ce n'est, cependant, pas la manière préférée d'opérer.
L'isolement du produit de réaction, comme dans les phases précédentes, peut être réalisé en ajoutant de l'eau au mélange ou par tout autre moyen courant, mais, dans le processus préféré, la matière, de réaction résultante est utilisée dans la phase finale du procédé sans isolement ou purification.
Phase IV. - Déshalogénation à la Dosition 2 du novau stéroïde
La dernière phase du procédé de la présente invention, c'est- à-dire la réaction du produit stéroïde 2-halogéné de la phase III avec un agent déshalogénant, convertit la partie 2-halogénée de la matière stéroi- de ester alkylique d'acide A 4,17(20)-3-céto-21-oïque (par exemple, VII) produite dans-la-phase III, en un composé non halogéné identique au stéroïde ester alkylique d'acide ¯ 4,17(20)-3-cto-21-oïque, non halogéné (par exemple, VI) produit dans la phase III, par enlèvement d'halogène, de la position 2 du, produit de réaction.
Le nombre d'équivalents molaires aussi bien de zinc que d'acide acétique, devrait être, en vue des meilleurs résultats, au moins égal au nombre d'équivalents molaires d'halogène utilisés dans la phase II, excédant deux. De la sorte, bien que la composition du produit de réaction stéroïde obtenu dans la phase III puisse varier largement entre une matière contenant de petites quantités de produit 2-halogéné et une matière consistant essentiellement ou entièrement en stéroïde ester alkylique d'acide ¯ 4,17(20)-2-halo-3-céto-21-oïque, le produit résultant après traitement avec un agent déshalogénant, par exemple, du zinc et de l'acide acétique, est le même (par exemple, VI).
Bien que le nombre d'équivalents molaires de zinc et d'acide acétique ou d'agent déshalogénant équivalent, utilisé dans la phase IV, puisse théoriquement être égal au nombre d'équivalents molaires d'halogène, excédant deux, utilisé dans la phase II, calculé par rapport au stéroïde de départ original, puisque cette quantité sera au moins égale au nombre d'équivalents molaires de stéroïde 2-halogéné présents dans le mélange, on utilise habituellement et de préférence. un grand excès molaire d'agent
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déshalogénant. Un excès molaire important de zinc et d'acide acétique est habituellement ajouté à une solution, dans un solvant organique, du produit stéroïde halogéné de la phase III.
et la boue résultante est agitée, de préférence à la température ambiante ou à une température supérieure, pendant plusieurs minutes à plusieurs heures. La matière stéroïde résultante peut être isolée en filtrant les sels inorganiques précipités et en précipitant alors la matière stéroïde. du filtrat, par distillation du solvant de celuici ou par addition d'un grand volume d'eau au filtrat résultant. Le stéroï-
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de ester alkylique d'acide ! 41fi(20)-3-CétA-21mo3¯ que ainsi produit (par exemple, VI) peut être alors purifié d'une manière courante, telle que, par exemple, par cristallisation fractionnée ou chromatographie.
Un produit de pureté élevée est facilement obtenu par chromatographie du produit de réaction, sur du silicate de magnésium Florisil, en utilisant une quantité aussi basse que quatre grammes de Florisil par gramme de stéroïde et en utilisant des solvants tels que ceux cités dans les exemples d'expériences, donnés ci-après.
D'autres agents déshalogénants qui peuvent être utilisés dans la phase IV sont l'iodure de sodium dans de l'acétone ou un alkanol, du chlorure de chromyle, du nickel Raney désactivé. etc.. Habituellement, pour obtenir des rendements optima de produit déshalogéné, un grand excès molaire d'agent déshalogénant est utilisé, et la réaction est menée à peu près à la température ambiante, bien que des températures plus élevées ou plus basses produisent fréquemment des résultats très satisfaisants.
Les exemples suivants illustrent le procédé et les produits de la présente invention, mais ne constituent pas une limitation de celle-ci.
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lume-2-1- - 1-Di 't ox a 1- -c 't o e t'r n et diénolate de sodium de celle-ci (III).
19 ml (0,136 mole) d'oxalate d'éthyle et 21,2 ml (0,047 mole) d'une solution méthanolique 2,2 normale de méthylate de sodium étaient ajoutés à une solution de 6,9 gr (0,021 mole) de 11-cétoprogestérone dans 100 ml d'alcool butylique tertiaire anhydre, à environ 50 C. Le mélange était laissé au repos à la température ambiante pendant trois heures, après quoi
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le diénolate de sodium précité de 2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone était filtré, lavé avec de l'éther et ensuite dissous dans l'eau.
La solution aqueuse était acidifiée avec de l'acide chlorhydrique dilué, et la 2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone ainsi précipitée en était filtrée et ensuite séchée pour produire 10,2 gr, soit un rendement de 92% du rende-
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ment théorique, de 2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone sous forme d'une poudre amorphe jaune, qui montrait une couleur rougeâtre dans une solution de chlorure ferrique alcoolique, et donnait l'analyse ci-après.
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Analyse o Calculé pour Cz9H3609 s C65°g9 H;6,87
Trouvé :
C:66,25 : H:6,67
De la même manière qu'illustré dans l'exemple ci-avant, d'autres 2,21-dialkoxyoxalyl-11-cétoprogestérones et leurs énolates de sodium sont préparés par la substitution de l'oxalate d'alkyle choisi à l'oxalate de diéthyle utilisé dans l'exemple ci-avant. Des composés ainsi préparés sont ceux dans lesquels le groupe alkoxy est un alkoxy inférieur, par exemple, méthoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, etc.
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Exemple 2 2,21-Diéthoxyoxalyl-ll'-hydroxyprogestérone et diénolate de sodium de celle-ci (III).
De la même manière que décrit dans l'exemple 1. la 2,21-diéthoxy-
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oxalyl-ll -hy(Iroxyprogestérone et le diénolate de sodium de celle-ci sont
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préparés par la substitution de 110(-hydroxyprogestérone (Peterson et Murray, J. Am. Chem. Soc., 74. 2381 (1952)) à la 11-cétoprogestérone utilisée dans la réaction décrite dans l'exemple 1, comme stéroïde de départ.
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Exemple 2,21-Diéthoxyoxalyl-ll/-hydroxyprogestérone et diénolate de sodium de celle-ci.
De la même manière que décrit dans l'exemple;, 1, la 2,21-
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diéthoxyoxalyl-11/-hydroxyprogestérone et son diénolate de sodium sont préparés par la substitution de 11 -hyàroxyprogestérone à la 11-cétoproges- térone utilisée dans la réaction décrite dans l'exemple 1, comme stéroïde de départ.
Exemple 4. 2,21-Diéthoxyoxalylprogestérone et diénolate de sodium de cel- le-ci.
De la même manière que décrit dans l'exemple 1, la 2,21-diéthoxyoxalylprogestérone et son diénolate de sodium sont préparés par la substi- tùtion de progestérone à la 11-cétoprogestérone utilisée dans la réaction décrite dans l'exemple, 1, comme stéroïde de départ.
De même, les 2.21-di-(alkoxy inférieur oxalyl) homologues des composés des exemples 1 à 4 sont préparés par substitution du diester alky- lique inférieur choisi d'acide oxalique, dans lequel les groupes alkyliques sont du méthyle, du propyle, du butyle, de l'isobutyle, de l'amyle, de l'hexyle, de l'heptyle, de l'octyle, etc. à l'oxalate de diéthyle utilisé dans les réactions décrites dans ces exemples.
Les énolates de potassium de l'un quelconque des composés 2,21diéthoxyoxalyl cités ci-avant ou de leurs homologues d'alkoxy inférieur sont préparés par la substitution de butylate tertiaire de potassium au méthylate de sodium utilisé dans les réactions décrites ci-avant.
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Exemple 5 Ester méthylique d'acide 2bromo-3,11 dicéto-l,.,l'7 (20)-prégnadiène-21-oique (VI) (en partant de 2,21-diéthoxyoxalyl-11-céto- progestérone isolée)
Une solution de 8 gr (0,015 mole) de la 2,21-diéthoxyoxalyl-11cétoprogestérone obtenue suivant le procédé décrit dans l'exemple 1, et de 5,9 gr (0,060 mole) d'acétate de potassium anhydre dans 140 mol de méthanol était refroidie jusqu'à 0 C dans un bain de glaoe, et une solution de 7,4 gr (0,046 mole) de brome dans 74 mol de méthanol était alors ajoutée goutte à goutte sur une période d'environ une demi-heure, en produisant ain-
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si de la 2,21,21-tribromo-2,21-diéthoxyoxalyl-3,11-dieétaprogestérone V.
Au mélange résultant, on ajoutait alors environ 50 mgr de phénol et 67 ml (0,100 mole) d'une solution méthanolique- 1,5 normale de méthylate de sodium, après quoi le mélange était chauffé pendant cinq minutes, sur un bain de va- peur, avec ensuite addition de la solution à de l'eau. Un précipité blanc
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floconneux d'ester méthylique d'acide 2-bromo-11-céto-4,17(20)-prégnadièhe- 21-oque se formait et, après avoir été lavé à fond avec de l'eau et séché dans un dessicateur à vide, pesait 6,77 gr et fondait à 74 à 94 C. Un gramme et demi de ce produit impur était passé à la chromatographie sur 150 gr de silicate de magnésium Florisil.
La colonne était développée avec des portions de 200 ml de solvants des composition et ordre suivants ; une de benzène, dix d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus 5% d'acétone, et dix de Skellysolve B plus 7,5% d'acétone. Les éluats de seconde, troisième et quatrième'-' portions de Skellysolve B plus 7,5% d'acétone étaient combinés, et le solvant en était distillé, laissant 382 mgr de produit fondant à 130 - 154 C.
Une recristallisation de ces cristaux à partir de méthanol donnait analytiquement de l'ester méthylique d'acide 2-bromo-3,11-dicéto-4,17(20)-
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prégnaàiène-21-otque pur, sous forme de prismes transparents dont le point
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de fusion variait entre 155 à 160 C et 160 à 162 C, suivant le taux de chauffage.
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Analyse Calculé pour Cz2H27Br0, Br = 18,36
Trouvé : Br= 18,46.
D'une manière similaire, de l'ester méthylique d'acide 2-bromo-
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3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-otque est préparé en partant d'autres 2,2à,21vtribromo-2,21-dialkoxyoxalyl-11-cétoprogestérones, dans lesquelles le groupe alkoxy comprend de l'éthyle, du propyle, du butyle, de l'amyle, de l'hexyle, de l'heptyle, de l'octyle, etc, en remplaçant la 2,21,21-tribro-
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mo-2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone dans la réaction décrite ci-avant par la 2,21,21-tribromo- 2,21-dialkoxyoxalyl-11-cétoprogestérone choisie.
De même, d'autres esters alkyliques d'acide 2-bromo-3-céto-4,17
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(20)-prébnadiène-21-oïque, spécialement alkylique inférieur, ayant à la position 11, de l'hydrogène, un groupe 0(-hydroxy, un groupe hydroxy, ou un oxygène cétonique, sont préparés par la réaction de la 2,21,21-tribromo-2,21dialkoxyoxalyl-11-oxygénée progestérone choisie avec un alcoolate de métal alcalin dans un alkanol, le groupe alkylique de l'alcoolate de métal alcalin et de l'alkanol étant du méthyle, de l'éthyle, du propyle, du butyle, de l'amyle, de l'hexyle. de l'heptyle, de l'octyle, etc...
Des composés
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ainsi produits sont l'ester méthylique d'acide 2bromo-11-phydroxy-4,I7(20) -prégnadiène-21-oïquep l'ester méthylique d'acide 2mbromo-11 -hydroxxy- 4,17(20)-prégnadiène-21-oïque, l'ester méthylique d'acide 2-bromo-4,17(20) -prégnadiène-21-oique, les esters éthyliques correspondants des composés ci-avant,-de même que les autres esters d'alkyle inférieur.
Exemple 6. Ester méthylique d'acide 2-ehloro-3.11-dicéto-4,17(20)-prégna- diène-21-orque (VI).
En suivant le processus décrit à l'exemple 5, mais en substituant une quantité équimolaire de chlore au brome qui y est utilisé, la 2,21-
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idiéthoxyoxalyl-11-eétoprogestérone est convertie en 2,21,21-trichloro-2,21diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone (V). En faisant réagir la 2,21,21-=trichloro-2,21-diéthoxyoxalyl-11-cétoprogestérone ainsi produite avec du méthylate de sodium de la même manière que décrit à l'exemple 5, on produit de l'ester méthylique d'acide 2-chloro-3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21orque. Ce composé est finalement converti par réaction avec un excès de zinc ou d'acide acétique en ester méthylique d'acide 3gll-dicéto-4,17(20)- prégnadiène-21-oïque.
Les 2-chloro analogues de l'un quelconque des composés nommés aux exemples 5 et 6 sont préparés en substituant du chlore au brome utilisé dans la phase d'halogénation de ces exemples.
Exemple Ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21- orque (en partant d'ester méthylique d'acide 2-bromo-3,11-dicéto-
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4,17(20,-prégnadiène-21-otque isolé).
A une solution d'ester méthylique d'acide 2-bromo-3911-dicétol,17(20)-prêgnadiène-21-oïque dans du benzène, du méthanol, et de l'acide acétique, on ajoute un grand excès molaire de poussière de zinc, et l'ensemble est alors agité pendant plusieurs heures. Le mélange est alors filtré, le filtrat est lavé avec de l'eau, une solution saturée de bicarbonate de sodium, et ensuite de l'eau, et le filtrat est alors séché. Lors d'une distillation de la solution séchée jusqu'ici à siccité, on obtient un rendement pratiquement quantitatif d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17 (20)-prégnadiène-21-oïque.
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De même, l'ester méthylique d'acide 3-=céto-llo( -hydroxy4,17(20) prégnadiène-21-oïque l'ester méthylique diacide 3-céto-4,17(20)-prégnadiène-a21-oïque, et l'ester méthylique d'acide 3céto-11 hydrox 4,17{20)sp gnadiène-21-oîque, etc., sont préparés en partant de leur composé 2-bromo correspondant par la réaction de ce composé avec du zinc en présence d'acide acétique.
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Exemple Ester méthylique d'acide 3!ll-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21oïque (en partant de 11-cétoprogestérone sans isolement de 2,2l-diéthoxyoxalyl-ll-cétoprogestérone).
A une solution de 8.2 gr (0,025 mole) de 11-cétoprogestérone dans 125 ml d'alcool butylique tertiaire anhydre, on ajoutait avec agitation 13.6 ml (0,100 mole) d'oxalate d'éthyle et 20 ml (0;062 mole) de solution 3,15 normale de méthylate de sodium dans du méthanol à environ 50 C; un précipité dense commençait à apparaître immédiatement. Le mélange était agité pendant 20 heures, avec exclusion d'humidité, après quoi une solution de 3.06 gr d'acétate de sodium et de 3,55 ml d'acide acétique glacial dans 200 ml de méthanol était ajoutée. Le précipité se redissolvait, et la solution résultante tournait au brun foncé.
Cette solution était refroidie jusqu'à environ 5 C avec un bain de glace, et une solution de 10,8 gr 0,0675 mole) de brome dans 108 ml de méthanol était ajoutée durant la demi-heure suivante. La quantité de brome à ajouter était déterminée par la couleur dunélange de réaction qui s'éclaircissait progressivement au cours de l'addition de brome jusqu'à ce que la solution soit incolore. Lorsque la couleur du brome semblait persistez on n'en ajoutait plus.
A cette solution, on ajoutait 45 ml (0,142 mole) d'une solution méthanolique 3,15 normale de méthylate de sodium, après quoi le mélange tournait à l'orange foncé et s'éclaircissait ensuite en une solution ambre trouble. La solution était agitée pendant 5 heures à la température ambiante ; et était ensuite versée avec agitation dans 1500 ml d'eau contenant environ 15 gr de chlorure de sodium. Le précipité résultant était filtré et séché; on trouvait qu'il pesait 9,58 gr. Une portion de 2,34 gr (24,4%) de cette matière était dissoute dans un mélange de 50 ml de benzé- né, 25 ml de méthanol et 5 ml d'acide acétique, et 2,4 gr de poussière de zinc étaient alors ajoutés à la solution, et l'ensemble était agité vigoureusement pendant quatre heures.
La matière solide était filtrée et lavée avec du benzène chaud, le benzèhe était ajouté au filtrat, et l'ensemble était alors lavé successivement avec 60 ml d'eau, 60 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 25 ml d'eau. La solution dans du benzène était alors séchée, et le solvant en était distillé pour laisser 1,65 gr de cristaux fondant à 165 - 175 C. Ces cristaux étaient recristallisés en partant d'un mélange de 15 ml d'acétate d'éthyle chaud et de 7 ml d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B, pour produire une première récolte de 1,112 gr d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégna-
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diéne-21-orque, fondant à 205--209 C et ayant une rotation[c(]->3 de +165 de- grés.
Ceci représente un rendement de 51,15% de la quantité pouvant être
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théoriquement obtenue, par rapport à la 11-cétoprogestérone de départ. Une matière analytiquement pur fond à 218 -220 C et à un 23 de + 186 degrés.
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Exemple 9 Ester méthylique d'acide 3,11=dïcétom4,17(20)mprégnadiène-27:oique (sans isolement de la 2,21-diéthoxyoxalyl-11-progestérone).
En suivant un processus pratiquement similaire à celui de l'exemple 8, la phase de glyoxalatation était menée.? sur une période de 15 minutes. avec addition des corps réagissants à environ 50 C; ensuite, pendant agita-
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tion, on laissait la température tomber jusqu'à environ 25 C; la phase de bromation était menée de la même manière que ci-avant; la réaction suivante avec du méthylate de sodium était réalisée sur une période de 3 heures, et le mélange de réaction résultant, au lieu d'être mélangé avec de l'eau comme dans l'exemple 8, était mélangé directement avec le zinc et l'acide acétique, et était agité pendant une période de trente minutes, en utilisant 80 ml diacide acétique glacial par 0,1 mole de 11-cétoprogestérone de départ.
Le produit de réaction résultant était versé dans environ 1500 ml d'eau, lavé et séché, pour donner de l'ester méthylique d'a-
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cide 3,ll-dicéto-4.17(20-)prégnadiène -21-orque, fondant à 172 -194 C, en un rendement de 89% de celui qu'on peut théoriquement obtenir en partant de la 11-cétoprogestérone de départ.
Une purification chromatographique de ces cristaux sur 150 gr de silicate de magnésium Florisil, développée avec des portions de 200 ml de solvants des composition. et ordre suivants: une portion de benzène, cinq d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus 5% d'acétone, cinq de Skellysolve B plus 7,5% d'acétone, dix de Skellysolve B plus 15% d'acétone, et deux de Skellysolve B plus 15% d'acétone, donnait un rendement de 63% de la quantité pouvant être théoriquement obtenue en
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partant de 11-cétoprogestérone,.
L'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto- 4,17(20)-prégxiadiène-21-oïque s'éluait habituellement dans les éluats de Skellysolve B plus 10% d'acétone et fondait en environ 205 à 209 C après enlèvement du solvant d'élution.
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Exemple 10 Ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-.,1?(20)prégnadiéne-21- orque
En suivant le processus décrit à l'exemple 8, mais en rempla- çant l'alcool butylique tertiaire par du benzène et en éliminant l'isolement du produit avec la réaction avec du zinc et de l'acide acétique, un mélange de réaction est obtenu, qui, après filtration, lavage à l'eau, séchage, et ensuite enlèvement du solvant, consiste essentiellement en ester
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méthylique d'acide 3011-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-o]que.
D'une manière similaire à celle décrite dans les exemples 8 à 10, d'autres stéroïdes esters méthyliques d'acide 4,l-7(20)-3-oéto-21-oT- que sont préparés en substituant, à la 11-cétoprogestérone utilisée dans ces exemples, le 4-3-céto stéroïde de départ choisi, ayant en position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hy- drogène à la position 2 du noyau de stéroïde, par exemple, de la ll-o(hy-
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droxyprogestérone, de la 11hydroxyprogestérone9 de la progestérone, de la 9(11)-oxydoprogestérone, de la 6,11-dihydroxyprogestérone,de la 11céta-12-bromoprogestérone, de la 12-cétoprogestérone, de la 9-déshydroproges- térone, de la 16-déshydroprogestérone, les 10-norméthyL,
13-norméthyl et 10 ;13-dinométhyl analogues de ces stéroïdes, et d'autres stéroïdes encore de la série du prégnane, et les stéréo-isomères et isomères spatiaux de stéroides de la série du prégnane, etc.. D'autres stéroïdes satisfaisant aux exigences ci-avant et ayant d'autres groupes disposés dans le noyau de stéroide, tels qu'alkoxy, acyloxy, hydroxy, céto, non-saturation, oxydes et autres groupes non perturbants, peuvent être utilisés, si on le désire.
D'autres esters homologues alkyliques de l'un quelconque des stéroïdes esters méthyliques d'acide 4,17(20)-3-céto-21-oïque désignés ciavant son préparés en substituant la base de métal alcalin et l'alkanol appropriés, dans la phase III, au méthylate de sodium dans du méthanol qui y est utilisé, par exemple, de l'éthylate de sodium dans de l'éthanol si l'ester éthylique est désiré, du propylate de sodium dans du propanol pour produire l'ester propylique, du méthylate de sodium dans de l'alcool butylique tertiaire pour produire l'ester méthylique, etc.
Les réactions suivantes illustrent un procédé grâce auquel des
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esters méthyliques d'acide 3-cêto-/.,1'i(20)-prégnadiène-21-oi que peuvent être
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convertis en hormones corticales ou composés similaires à des hormones corticales.
3. Givcol éthvléniaue cétal d'ester méthvliaue d'acide 3.11-
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dicéto-4..17i20)prénadiène21-oiaue.
A une solution de 1,5 gr (0,0042 molr-) d'ester méthylique d'acide 3ll-dicéto-4 17(20)-prégnadiène-21-oi que dissous dans 150 ml de benzè- ne, on ajoutait 7,5 ml de glycol éthylénique et 0,150 ml d'acide para-toluènesulfonique, et l'ensemble était alors chauffé, avec agitation, à la température de reflux du mélange de réaction pendant 5 heures et demie. Le mélange de réaction refroidi était lavé avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 1%. La couche de benzène était alors versée sur une colonne de 150 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil. La colonne était développée avec des portions de 100 ml de solvants des composition et ordre suivants :huit portions de chlorure de méthylène, et trois portions de chlorure de méthylène plus 4% d'acétone.
Les éluats au chlorure de méthylène contenaient 1,08 gr du 3-glycol éthylénique cétal d'ester mé-
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thylique d'acide 3,11 dicéto-4917(20)-prêgnadiène-21oique, qui, lors d'une recristallisation en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B, fondait à 188 -190 C et s'analysait comme signalé ci-après. Les éluats de chlorure de méthylène, plus 4% d'acétone contenaient 0,3$0 gr d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégna- diène-21-orque de départ pur. Le rendement deproduit était de 87% du rendement théorique calculé sur la quantité de stéroide dé départ qui réagissait.
Analyse Calculé pour c24h3205 ;; C s 71,94 ; H :8,05 Trouvé : C :71,90; H : 7,95
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3-glycol élbZIéniaue cétal de I1/ 21dihvdroxv ..17i20)-prénadiène-3-one.- Une solution de 1,50 gr du 3-glycol éthylénique cétal d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiènE-21-oi"que dans 70 u%1 de benzène était ajoutée goutte à goutte à un mélange agité de 1,50 gr d'hydrure d'aluminium et de lithium ét de 50 ml d'éther anhydre.
Lorsque l'addition était achevée, le mélange de réaction était chauffé au reflux pendant une demi-heure, après quoi le mélange était refroidi jusqu'à la température ambiante, 50 ml d'eau étaient alors ajoutés avec précaution au mélange de réaction agité, pour décomposer l'excès d'hydrure d'aluminium et de lithium, avec ensuite d'addition de 200 ml de chlorure de méthylène. Le tout était alors centrifugé pour faciliter une séparation des phases orga- nique et aqueuse.
La phase organique était séparée, le solvant distillé et le résidu de distillation cristalline blanc était cristallisé en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B pour produire 1,003 gr (un rendement de 72% du rendement théorique) du 3-
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glycol éthylénique cétal cristallin de 1.1,21dihydroxy 4q17(20)-prégnadié- ne-3-one en deux récoltes. La première récolte, dont l'analyse est donnée ci-après, fondait à 191 -194 C et la seconde, à 172 -180 C.
Analyse Calculé pour C23H3404 : C 73,76; H 9,15
Trouvé "c : 73,87; H : 9,22
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11 fi .2I Didroxv ..17(20)-trénadiène-3-one.
Une solution de 0.572 gr (0,0015 mole) du 3-glycol éthylénique cétal de Il 3 g21-dihydroxy 4,17(20-prgnad3ène3-one dans 40 ml d'acétone était diluée avec de l'eau jusqu'à un volume de 50 ml, et 8 gouttes- d'ac-i-
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de sulfurique concentré étaient alors ajoutées, après quoi le mélange de réaction était maintenu à la température ambiante pendant 24 heures. Le mélange de réaction était alors rendu alcalin par l'addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium saturée, et l'acétone était alors évaporée du mélange. Du chlorure de méthylène et une plus grande quantité d'eau étaient alors ajoutés, la couche de chlorure de méthylène était enlevée, et le solvant était distillé.
Le résidu, après séchage sous le vide, con-
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sistait en la quantité théorique de 0,518 gr de 11,21-dihydroxy-4,172). prégnadiène-3-ore qui, lors d'une cristallisation en partant d'acétate d'éthyle, fond à 155 -157 C.
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'ro e;?-acétoxyf?0)-nrê.nadiéne-3-oneo Une solution de 0,518 gr delh/,21-di'hydroxy-4,17(20)-prégnadiè- ne-3-one dans 5 ml de pyridine était mélangée avec 2 ml d'anhydride acétique, et le tout était alors maintenu à la température ambiante pendant 17
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heures, après quoi de la glace pilée lui était ajoutée. La l]/y-hydroxy-21aeétoxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one précipitée était enlevée par filtration, dissoute dans du benzène et ensuite passée à la chromatographie sur une colonne de 75 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil.
La colonne était développée avec des portions de 75 ml de solvants des composition et ordre suivants : benzène, trois portions, dans chaque cas, d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus 1% d'acétone, de Skellysolve B plus 5% d'acétone, de Skellysolve B plus 10% d'acétone, de Skellysolve B plus 15% d'acétone, de Skellysolve B plus 20% d'acétone, et finalement, deux portions d'acétone. Les fractions éluées contenant respectivement 10 et 15% d'acétone étaient combinées, le solvant en était enlevé, et le résidu cristallin était cristallisé en partant d'unmélange d'acétate d'éthyle et de Skellysolve B pour produire, comme premiere récolte,0,253 gr (un rendement de 45% du ren-
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dement théorique) de 1;9-hydroxy21-acétoxy-4,'pl7(20)-prégnadiène-3-one fon- dant à 183 -186 C.
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Analyse Calculé pour C23H3204 â C s 74916 H : g,66 Trouvé 0 i 7 1$ H ô .5 C 'i3995 ; H -. 8,74'.
1 2 -Tri r - r' néne- -on (Composé F de Kendall).
A une suspension agitée de 0.124 gr (0,00033 mole) de 11/hydroxy- 21-acétoxy 4,17(20)-prégnadiéne-3-one dans 2 ml d'alcool butylique ertiaire, on ajoutait 0,26 ml d'une solution 2,6 molaire d'eau oxygénée dans de l'alcool butylique tertiaire, et 0,30 ml d'une solution de 1,00 gr de peroxyde d'osmium dans 100 ml d'alcool butylique tertiaire. Une quantité supplémeri aire de 0,50 ml de la solution susdite de peroxyde d'osmium était ajoutée au mélange de réaction durant les 30 heures suivantes. Après les quatre premières heures de réaction, le mélange de réaction fonçait et devenait homogène. Ledit mélange était agité et maintenu à la température ambiante pendant 84 heures supplémentaires, après quoi de l'eau et du chlorure de méthy- lène étaient ajoutés.
Le tout était distillé à pression réduite pour enlever les solvants organiques, et le produit était extrait du résidu avec du chlorure de méthylène, après quoi l'extrait était libéré du solvant par évaporation. Le résidu, après dissolution dans un mélange de 5 ml de méthanol et de 1 ml d'une solution de 0.30 gr de sulfite de sodium dans 5 ml d'eau,
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était chauffé au bain de vapeur pendant 30 minutes. Le 11 µÔfi17o<',2l-tri- hydroxy-4-prégnène-3.20-dione en était séparée par extraction avec du chloru- re de méthylène, qui était ensuite enlevé par distillation dans le vide.
La quantité de 0,101 gr de résidu consistait en environ 505 de la Il;3,170(9 21-trihydroxy-4-prégnène-3,20-dione désirée (Composé F de Kendall).
Il doit être entendu que la présente invention n'est pas limitée aux détails précis de traitement ou aux composés exacts montrés et décrits,,
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car d'évidentes modifications et équivalents apparaîtront aux techniciens en ce domaine.
REVENDICATIONS.
1. -'Un procède de production d'un diénolate de métal alcalin de 2.21-dialkoxyoxalylprogestérone, qui comprend le mélange d'un¯ 4-3-céto- stéroïde de la série de l'androstane, ayant à la position 17 un atome d'hy- drogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la posi- tion 2 du noyau de stéroïde, avec au moins environ deux équivalents molaires à la fois d'un agent de condensation constitué par une base de métal alcali n et d'un. diester alkylique d'acide oxalique, pour donner un diénolate de mé- tal alcalin de 2,21-dialkoxyoxalylprogestérone.
2. - Un procédé qui comprend les phases suivantes : (1) le mélan- ge d'un ¯4-céto-stéroide, ayant à la position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la position 2 du noyau de stéroïde, avec au moins environ deux équivalents molaires à la fois d'un agent de condensation constitué par une base de métal alcalin et d'un diester alkylique d'acide oxalique, pour donner un produit de condensation de stéroïde qui comprend un diénolate de métal alcalin de ¯4-3,20-dicéto- 2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde; et (2) la mise en réaction du produit de con- densation de stéroïde ainsi produit, avec au moins environ deux équivalents molaires d'un agent halogénant, pour réaliser un produit d'halogénation de stéroïde qui comprend un ¯4-3,20-d8céto-2,21,21-trihalo-2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde.
3. - Un procédé qui comprend les phases suivantes (1) le mé- lange d'un ¯4-3-céto stéroïde, ayant à la position 17 un atome d'hydrogène et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la position 2 du noyau de stéroide, avec plus de deux équivalents molaires à la fois d'un diester alkylique d'acide oxalique et d'un agent de condensation cons- titué par une base de métal alcalin, pour produire un diénolate de métal alcalin de ¯ 4-3,20-dicéto-2.21-dialkoxyoxalyl stéroïde;
(2) la mise en réaction du stéroïde ainsi produit avec environ trois équivalents molaires d'un agent halogénant, pour produire un¯4-3, 20-dicéto-2,21,21-trihalo-2.21- dialkoxyoxalyl stéroïde; et (3) la mise en réaction du produit d'halogéna- tion de stéroïde ainsi obtenu avec un alkanol et une base, pour produire un stéroïde ester alkylique d'acide¯ 4,17(20)-2-halo-3-céto -21-oique.
4. - Un procédé qui comprend les phases suivantes ;(1) le mé- lange d'un¯4-3- céto stéroïde, ayant à la position 17 un atome d'hydrogé- ne et un groupe acétylique, et ayant deux atomes d'hydrogène à la position 2 du noyau de stéroïde, avec plus de deux équivalents molaires à la fois d'un diester alkylique d'acide oxalique et d'un agent de condensation cons- titué par une base de métal alcalin, pour produire un diénolate de métal alcalin de ¯4-3,20-dicto-2,21-dialkoxyoxalyl stéroïde; (2) la mise en réac- tion du stéroïde ainsi produit avec environ trois équivalents molaires d'un agent halogénant, pour produire un¯4-3,20-dicéto-2,21,21-trihalo-2,21-dial- koxyoxalyl stéroïde.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESSES FOR THE PRODUCTION OF ORGANIC COMPOUNDS AND COMPOUNDS OBTAINED.
The present invention relates to novel steroid compounds and more especially relates to novel 2,21-dialkoxyoxalylprogesterones and their alkali metal dienolates, the production and use of these 2,21-dialkoxyoxalylprogesterones and their alkali metal dienolates, and especially their use in the preparation of certain
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some steroids alkyl esters of 4'172D) -3-keto-21-oic acid,
The first phase of the present invention comprises the diglyoxalation of the starting progesterone.
In this phase, a ¯4-3-ketosteroid. preferably from the androstane series, having in position 17 a hydrogen atom and an acetyl group, and having two hydrogen atoms in the 2 position of the steroid ring, is reacted with an alkyl diester of oxalic acid in the presence of more than about one molar equivalent of an alkali metal base condensing agent, to produce a steroid condensation product which comprises a novel
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, (1 4-3,20-diketo-2,21-dialkoxyxalylsteroid) alkali metal dienolate of the present invention.
The second phase of the present invention is halogenation.
In this phase, the steroid condensation product from phase 1 is reacted with at least about two molar equivalents of a halogenating agent, preferably a halogen having an atomic weight of 35 to 80, i.e. - say, chlorine or bromine, to give a product of ha-
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steroid logenation which comprises a 4-3,2-diketo-2,21,21-trihalo-2,21-dialkoxyoxalyl steroid.
The third phase of the present invention comprises eliminating
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nation and a transposition. In this phase, the steroid halogenation product from phase II is reacted with an alkali metal base in the presence of an alkanol to give a reaction product
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A steroid which comprises a steroid alkyl ester of Q4,17 (20) -2ha1o-3-eeto-21-otque acid.
The fourth and final phase of the present invention is dehalogenation. In this phase, the 2-halogenated steroid carboxylic acid ester, produced in phase III, is treated with a dehalogenating agent to remove the halogen from position 2, and produce
EMI2.2
an A 4,17 (20) -3-keto-21-oic acid alkyl ester steroid.
An object of the present invention is to provide new 2.21-dialkoxyoxalylprogesterones and new alkali metal dienolates thereof, and a process for obtaining these products. Another object of the present invention is to provide a process for the production and use of the novel 2,21-dialkoxyoxalylprogesterones of the present invention.
Another object of the present invention is to provide a process for the production and use of the novel 2,21-dialkoxy-oxalylprogesterones of the present invention, in the production of steroids.
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alkyl esters of 417120) - keta-21-oic acid
Other objects of the present invention will become apparent to specialists in this field to which the invention relates,
A preferred representation of the process of the present invention, and of the novel compounds of the present invention, which are produced and used thereby, can be illustrated as follows.
EMI2.4
R = H, OH, = 0 M = H, alkali metal X = Cl, Br
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The novel compounds of the present invention may be represented by formula III, with compounds represented by formula III in which the alkyl group is lower alkyl being especially preferred.
The compounds represented by formula VI and by formula VII
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may be named 21-carbnylxy 491 (20) -pregnademe-3-nes and alkyl esters of 3-keto-4,17 (20) -prégmadiene-21-oique. The entire process of the present invention has been successfully produced.
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sion of new 2,21-dialkoxyoxalyl steroids (III), 2,21-dialkoxyoxalvl- 2,21,21-trihal steroids (V), steroids α4,17 (20) -2-halo-3- alkyl acid esters ceta-21-oTque (VII), and steroids 4917} -: 3-keto-2l-oic acid alkyl esters ('VI) a These compounds are valuable intermediates in the production of new and known steroids , and many of these steroids are easily converted into physically active hormones.
For example, a treatment of an alkyl ester of α-
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3911-dice'-1,17 (20) -pregnadine-21-mic (1 [) (after protection of 3-ketone with a ketal group, for example, a ketal group of ethylenic glycol, as by reaction with ethylenic glycol in the presence of an acid catalyst), with a reducing agent capable of reducing both the carboxylic acid ester group and the keto oxygen group, into hydroxyl groups, for example, lithium hydride and aluminum or aluminum hydride and another alkali metal, and subsequent hydrolysis of the resulting reaction product with a mineral acid produced
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smells of 11 /, 21-dihydroxy-4.! 17 '(20) -Pregnadiene-3-one <.
This compound or a 21-acyl ester thereof is readily convertible to II; 9,170 \, 2l-trihydroxy-4-pregnene-3,20-dione (Kendall's F compound) by reaction with osmium peroxide to produce 17,20-osmiate ester of 11A 17C1C, 20,21-tetrahydrory-1-pregnen-3-one, which is then oxidized, for example, with perchloric acid, salts thereof, chlorate of potassium, hydrogen peroxide, dialkyl peroxides, organic peracids, such as peracetic or perbenzoic acid. etc., in a solvent such as an ether or an alcohol, for example, tertiary butyl alcohol or diethyl ether, following a process already known in the art (Prins et
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Reichstein, Helv. Chic. Acta,, 300 (1942); Ruzicka and Mueller, Helv. Shit.
Acta 2¯ 755 (1939)). Using 3-keto-4,17 (20) -pregnadiene-21-ei (VI) alkyl esters as starting material in the reactants described above, 170 (, 21 -dihydroxy 4 pregnene-3,20diene (Reichstein's compound S) which can be converted by oxygenation with Mucorales fungi to 11, 17 :, 21-trihydroxy l, .- pregnene-3-one which, upon 21- acylation and 11-oxidation, is converted to cortisone, all as developed in US Pat. No. 2,602,769 issued 8/7-1952 to Murray and Peterson.
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Likewise, starting from 3-keto-ll-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid alkyl ester (VI) and proceeding by the same reactions as above for the production of compound F, but by oxidizing the 11-hydroxyl group to an 11-ketone group, for example, with chromic acid before the hydroxylation with osmium peroxide (and the subsequent oxidation), we
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product of 17 g21-dihydroxy 4 pregnene-311S2CJ-triane (Kendall's Compound E).
The prior art (Ruzicka and Plattner, Helv.Chim. Acta,
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2, 1717 (1938 teaches that an α 4--3-keto steroid (cholestenone) can be glyoxalated, in good yield, in position 2. Subsequently, Bockmuhl et al (U.S. Patent 2,265,417 granted December 9, 1941) found that a 20-keto steroid (pregnenolone) could be glyoxalate at the 21 position. It has recently been found that, when a molar equivalent, or less,
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base per mole of 4-3,20-dideto steroid is used, the reaction is selective and the reaction product is a 4-3,20-diketo-21-alkoxyoxalyl steroid.
The Applicant has however found that when equivalents
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roughly equal molars of reactants are used in the reaction; a yield close to quantitative is rarely achieved. Additionally, if less than one molar equivalent of one of the reactants, in this case the base, is used, the yield based on the starting steroid is reduced accordingly.
It has now been found, according to the present patent, that the use of an alkali metal base as a condensing agent, in an amount exceeding one molar equivalent per mole of starting steroid,
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in the glyoxalation of a d3,2Q-diketo steroid, results in a high yield of a steroid condensation product, which comprises an 4-3.20-diketoo2,21-dialkoxyoxalyl steroid (e.g. III), the yield of 2'21-dialkoxyoxalyl steroid, that is to say a di-glyoxalate steroid, usually increasing in percentage with an increase in the amount of alkali metal base, used in excess of one molar equivalent. , until, when more than about 2.5 molar equivalents of alkali metal base is used per mole of starting steroid,
hardly any monoglyoxalate steroid is usually obtained.
It has been found that, when following the procedure developed in the present invention, the new 2,21-diglyoxalate steroids can be prepared in a high yield, calculated on the starting steroid, using an excess of the alkali metal base. , thus ensuring optimum mutual action of the starting materials.
As the ultimate desired product (VI), a steroid alkyl ester of 4,17 (20) -3-keto-21carboxylic acid, is the same regardless of the degree to which the starting steroid is glyoxalate at position 2. glyoxalation at this position 2, which at first appeared to be only a disadvantageous result of using a large excess of condensing agent consisting of an alkali metal base, in the process of glyoxalation in 21 selectively, has now been used by the Applicant, not only to produce new and interesting 2.21-diglyoxalate progesterones, but also to increase the total yield of glyoxalate product, thereby reducing the amount of starting steroid which has no reacted,
to a minimum.
Depending on the amount of alkali metal base employed as the condensing agent, used per mole of starting steroid, the resulting product can in principle be monoglyoxalate with a trace of diglyoxalate, a mixture of mono- and di-glyoxalate products, in principle. principle everything
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product-diglyoxalate with a trace of monoglyoxalate product, or any diglyoxalate product. As the composition of the intermediate reaction products can vary over a wide range and yet still be used to give the same end product (eg, VI), the various reactions of the present invention for the production and use of 2.21 -dialkoxyoxalylprogesterones are suitable for use consecutively
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tively with or without isolation of the intermediate products obtained.
It has been found that when the process of the present invention is carried out without isolation of the obtained intermediates, the yield of the final product is remarkably increased, sometimes reaching 65% or more of steroid alkyl ester ¯ 4.17 ( Pure 20) -3-keto-21-oic acid (eg VI) relative to the starting steroid, or an average yield of 90% for each of the four phases. It should of course be understood that isolations can be made, if desired, at any point in the process, and that the reaction can still be used in the remaining stages of the process or employed for any other desired use.
As pointed out above, the novel compounds of the present invention which are of special interest are those of formula III, wherein the alkyl group is lower alkyl, for example, methyl, l. ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, ally, hexyl, heptyl, octyl etc., especially methyl or ethyl. Especially interesting compounds are those in which R is a hydroxyl group or a ketone group (= 0), especially since these compounds can be easily converted to a valuable cortisone (Compound E of Kendall). and hydrocortisone (Compound F from Kendall), as shown above.
The starting compounds of the present invention are the 4 4-3-keto steroids having at position 17 a hydrogen atom and a side chain of acetyl group 3, and having two hydrogen atoms at (CH3G-O -¯ position 3 of the steroid nucleus; preferred are progesterones, i.e., substituted and unsubstituted 4-3,20-diketopregnenes, especially progesterone, 11Ó-Hydroxyprogesterone (Peterson and Murray , J.
An. Chem. Soc., 74. 1871, (1952)), 11ss-hydroxyprogesterone, and 11-ketaprogesterone. Normal methyl analogs of these and other steroids as well, satisfying the above requirements, can also be employed as suitable starting materials in the process.
Phase 1 - Diglvoxalatation.
By implementing the first phase of the present invention; a ¯4-3-keto steroid, preferably an androstane steroid, having in position 17 a hydrogen atom and an acetyl group, and having two hydrogen atoms in position 2 of the steroid nucleus, is mixed with at least about one molar equivalent of each of an alkyl dieser of oxalic acid, and an alkali metal base condensing agent, to give a reaction product which comprises an alkali metal dienolate of ¯ 4-3,20-diketo-2.21-dialkoxyoxalyl steroid.
This phase is usually carried out in a solvent, such as, for example, benzene, methanol, ethanol, tertiary butyl alcohol, tetrahydrofuran, ether of hexane hydrocarbons Skellysolve B, or mixtures of these or other substantially unreactive solvents. Usually preferred solvents are benzene, with or without small percentages of alkanol addition, and tertiary butyl alcohol, which is moreover particularly preferred if the four phases of the alkanol. present invention are implemented without any isolation.
Room temperature is the preferred reaction temperature for the first phase of the present invention, although temperatures between about 0 C and the boiling point of the reaction mixture can be used. Reaction times can vary from less than half an hour to several days, depending on the solvent, the reaction temperature, the starting reactants, the amount of moisture present in the reaction, and the molar ratio of the body. reagents used.
When using sodium methoxide or ethoxide and a metal oxalate
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thyl or ethyl, the reaction is usually completed in about four hours or less. The reaction is preferably carried out in the absence of any substantial amount of water in any form, and since the reaction appears to be somewhat reversible in presence of an alkanol, large amounts of addition of methyl or ethyl alcohol, which sometimes tend to reduce the production of the desired product, are usually avoided.
Condensing agents, in the form of alkali metal bases, which can be used are the preferred alkali metal alcoholates, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tertiary butoxide, lithium methoxide. etc., alkali metals, alkali metal hydrides and alkyl alkali metals, for example, sodium amide, triphenyl methyl sodium, etc. Among these products, sodium methoxide and sodium ethoxide are preferred for their convenience and very satisfactory results. The alkali metal alcoholate can be used without a solvent, dissolved or suspended in a non-active solvent; or in situ in the alkanol in which said alkali metal alcoholate is prepared.
When potassium is used, it is usually employed in the form of the solution formed by its reaction with tertiary butyl alcohol, following the procedure well known in the art.
When an amount in the region of about one molar equivalent of alkali metal base is used as the condensing agent, per mole of starting steroid, the reaction described above usually gives essentially the monoglyoxalate product (II), whereas, when 'we are closer to two molar equivalents of base, the mixture is in slightly more equal proportions of the mono- and diglyoxalate products, II and III. When an amount substantially greater than about two molar equivalents of base is used, the product usually consists essentially of fully diglyoxalated product (III).
In some cases, a portion of the monoglyoxalate product tends to precipitate out of the reaction mixture, decreasing all of the diglyoxalation to some but not significant extent. The presence of substantially greater than about two molar equivalents of a dialkyl ester of oxalic acid in the reaction mixture results in optimum yield of the desired reaction product, regardless of the proportion. chosen base to use. The production of fully diglyoxalated product requires at least about two molar equivalents of an alkyl diester of oxalic acid, as well as at least about two molar equivalents of basic condensing agent, and therefore when it is desired to isolate diglyoxalate product, such proportions of reactants are preferred.
Among the alkyl diesters of oxalic acid, preferred are methyl oxalate and ethyl oxalate.
The glyoxalate product thus produced can then be isolated by precipitation or other process, or used directly, without isolation, in the next phase of the process. Usually, it is not advantageous to isolate or purify the product thus glyoxalated, unless it is desired to obtain the 2.21-dialkoxyoxalyl steroid as an isolated product, since the yield of 3-keto-acid alkyl ester Final 4.17 (20) -pregnadiene-21orque (VI) is usually thus somewhat reduced, but isolation for purification or other purposes is suitably accomplished, if desired, by addition to the mixture. a solvent in which the alkali metal enolate is insoluble, or by the addition of aqueous acid, if the free enol is the desired product, and then isolating the free enol by a standard procedure.
Phase II - Haloenation.
The second phase of the process of the present invention comprises
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reacting the phase I steroid condensation product with at least about two molar equivalents of a halogen having an atomic weight of 35 to 80 inclusive, i.e., chlorine or bromine, but not not substantially exceeding the amount required to maintain free halogen in the reaction mixture to produce a product of ha-
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steroid logenation which comprises a ± α-3,20-diketo-2,2121-trihalo-2,21-dialkoxyoxalyl steroid (eg, V). This phase can be carried out directly on all of the crude or uninsulated reaction product from the first phase of the present invention.
Although this halogenation can be carried out under somewhat acidic or essentially neutral conditions, the reaction is preferably carried out under slightly basic conditions.
If more than about two molar equivalents of alkali metal base are used in the condensation phase as the condensing agent, per mole of steroid, and the 2,21-dialkoxyoxalyl steroid is not isolated in phase I, then the total reaction product will at this time include the excess alkali metal base, used as the condensing agent. However, the presence of this excess of base appears to be somewhat of a disadvantage in the phase II halogenation.
Therefore, if this total reaction product is used as a starting material for the halogenation phase, the excess basic condensing agent is preferably decomposed by the addition of the number of molar equivalents of acid. aliphatic carboxylic acid, preferably acetic acid; theoretically required to decompose any excess basic condensing agent remaining in the reaction mixture. Since it is sometimes difficult to determine the amount of excess basic condensing agent present in the crude reaction mixture of Phase I, a preferred procedure involves adding an aliphatic carboxylic acid to the mixture in a chemically equivalent amount. the condensing agent, consisting of an alkali metal base, used in the preceding phase I.
This preferred process results in a weakly basic medium, due to the formation of an alkali metal salt of the acid used for the decomposition.
The halogenation phase, under such processing conditions, is carried out on the enollibre form of the condensation product. Acids of interest which can be used for this purpose are formic, acetic, propionic, dimethylacetic, octanoic, etc., with acetic acid being preferred.
When the starting material for the halogenation phase is the total steroid reaction product from condensation phase I, this material may comprise an alkali metal enolate mixture of
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1 -3,20diketo-2lalkoxyoxalyl steroid (eg, II) and alkali metal dienolate of d /+:.3,20-diketo-2,21-dialkoxyoxalyl steroid (eg, III), or substantially all the steroid dienolate (eg, III). If the halogenation reaction is carried out in the presence of an addition of aliphatic carboxylic acid, these alkali metal enolates are converted to free enols and, as previously reported, halogenation is carried out on the free enols.
This halogenation phase results in the production of about one mole of hydrohalic acid per mole of starting steroid, which acid will remain in the reaction mixture if there is no base present to react with it. The presence of this hydrohalic acid in the reaction mixture appears to be somewhat of a disadvantage and it is, therefore, preferably decomposed in situ when formed by a chemical equivalent or a greater amount of a suitable base present in the mixture. reaction mixture during the halogenation phase.
Suitable phases are those which are of sufficient strength to decompose the hydrohalic acid, but preferably not sufficiently strong to react with a.
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appreciable degree with the product of the halogenation; these are, for example, the alkali metal salts of aliphatic carboxylic acids, potassium octanoate, amines, urea, aluminas. triphenylamine, etc. The alkali metal salts of aliphatic carboxylic acids seem to be the most advantageous, and among these, sodium acetate is preferred and
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potassium acetate Î11Dl.
As - s: tgnalé previously, any excess of condensing agent constituted by an alkali metal base, remaining after the condensation of phase I, seems to be disadvantageous in the halogenation phase, so that this basic condensing agent does not It is, therefore, preferably not used for the decomposition of hydrohalic acid. However, the salt resulting from the decomposition of the excess of alkaline basic condensing agent with an aliphatic carboxylic acid is of sufficient basicity to react with hydrohalic acid and is therefore satisfactory for this purpose.
If an excess of the condensing agent consisting of an alkali metal base is not used in the condensation phase, or if the amount employed is insufficient to provide, upon reaction with the aliphatic carboxylic acid, a quantity of chemical equivalent of the base suitable for reacting with the hydrohalic acid formed. in this case, a larger quantity of base of the type mentioned above should be added to the reaction mixture before the halogenation. The minimum number of molar equivalents added should preferably be at least one, when added to the number of molar equivalents ':' of aliphatic acid added at the end of condensation phase I to decompose any excess alkali metal base, used as a condensing agent.
This minimum amount will ensure that all of the hydrohalic acid is decomposed when it is formed during halogenation phase II.
The amount of chlorine or bromine which must be added for complete reaction with the glyoxalate material to produce compounds of formulas IV and V varies somewhat between about two and three molar equivalents per mole of starting steroid glyoxalate. , depending on the exact composition of the product of condensation phase I.
When bromine is the halogenating agent, the exact amount needed can be easily determined by observing in the reaction mixture the persistence of the color of the free bromine. In addition, as the starting material is usually colored and the mixture of reaction usually turns colorless just before the end point of halogenation, the exact amount of chlorine and bromine required for the reaction of any particular starting materials in that phase is easily determined without experimentation necessary. Or :, an indicator of free chlorine or bromine can be used to determine this end point.
Solvents commonly used for halogenations can be used for this halogenation phase. for example, "buffered" acetic acid, with potassium acetate, methanol, chloroform, etc. When all the phases of the present process are carried out without the isolation of the intermediates produced, tertiary butyl alcohol is the preferred solvent, since each of the four phases of the present process can advantageously be carried out in this solvent, although others. solvents can also be used for all four phases, as will be immediately apparent to technicians in this field.
. Since the halogenation is essentially instantaneous, the reaction time required is usually only the time required to add bromine or chlorine at a reasonable rate. The halogenation is preferably carried out at a temperature below room temperature, for example, between about -5 and +20 G, although temperatures as low as about -30 C and up to about +70 C can also be used. -
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read. The product thus halogenated is usually used in isolation or purification, in the next phase of the process.
The halogenated product can, however, be isolated by adding a large volume of water to the mixture.
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- "A ^^ .. on or, if the solvMt + ¯7 e = .. -. F; .on al- 1" - "'(' i1: 1", -'l''r <:, ' . '' '' AU. In 7; s ...
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reaction solvent or, if the reaction solvent is immiscible in water, distilling this reaction solvent from the mixture, and then washing the residue with water. In most cases, bromine is the preferred halogenating agent, because of the very high yields of product obtained and the ease of use of bromine.
Although it has been found that chlorine and bromine perform extremely well as halogenating agents in the process of the present invention, and therefore are. Preferred, other halogenating agents can be used to produce the 2,21,21-trihalo steroid of the present invention. It is also possible to use halogenating agents, such as, for example, iodine, alkyl hypohalites, for example, tertiary butyl hypochlorite, ethyl hypochlorite, hypohalogenated acids, hypochlorous or hypobromous acid, and in situ halogen-producing agents, such as N-bromosuccinimide or N-bromoacetamide in the presence of acid.
However, it should be understood that the use of some of these agents may result, to some extent at least, in being accompanied by oxidation and other side reactions, with a corresponding reduction in the yields of the desired product, and it is therefore preferred to use chlorine or bromine.
Phase III - Elimination and transposition.
Phase III of the present invention, for the production of steroid alkyl esters of ¯ 4,17 (20) -3-keto-21-oic acid (VI and VII), comprises the reaction, in the presence of a alkanol, the halogenated steroid material of phase II with a base, for example, an alkali metal base which is preferably an alkali metal alcoholate, of sufficient strength to convert the halogenated steroid product to an ester steroid ¯ 4,17 (20) -3-keto-21-oic acid alkyl. This phase is suitably carried out, especially when tertiary butyl alcohol is used as a solvent, by the addition of a large volume of an alkanol and the desired amount of the selected base, at room temperature or at a higher temperature.
Bases which readily react with the halogenated steroid product and which are therefore preferred in phase III. are alkali metal alkoxides, such as, for example, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium isopropoxide, tertiary potassium butoxide, and alkali metal hydroxides, such as, for example , potassium hydroxide, sodium hydroxide, or lithium hydroxide.
Still other bases which can be used are tri-methylbenzylammonium hydroxide, calcium carbonate, silver oxide, etc.
The theoretically required amount of base and alkanol is at least two molar equivalents per mole of halogenated steroid, but usually a much larger amount of alkanol is used and a slightly larger amount of base is employed. If the starting reaction mixture is the crude unisolated halogenation product, and if the hydrogen halide is decomposed with an alkali metal salt of an aliphatic carboxylic acid, there will be in the starting mixture some phase III, an aliphatic carboxylic acid.
As this acid will react with the base before the halogenated steroid starting material, an additional amount of base sufficient to react with this residual aliphatic carboxylic acid, when present, should be added in addition to the theoretical minimum of two molar equivalents.
Preferred operating conditions include the addition of a large volume of an alkanol, such as, for example, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, preferably a primary lower aliphatic alcohol, especially methanol and ethanol, and at least two equivalents
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slow molars of one base. Do we use, preferably? an alkali metal base, with sodium methoxide or ethoxide being especially advantageous.
The resulting mixture is then kept at about room temperature or above, for at least several minutes, sometimes an hour or even more, depending on the degree of reactivity of the base and alkanol with the starting halogenated steroid.
Although it has previously been reported that bases such as, for example, potassium octanoate, amines, etc., are suitable bases for the decomposition of the hydrohalic acid formed in the halogenation phase II. as they do not react to an appreciable degree with the halogenated steroid product of phase II. some of these bases, under certain conditions, can be reacted with the halogenated product of phase II. For example, if in phase II the reaction time is sufficient or the reaction temperature is high enough, such weaker bases can also be used for the production of a steroid alkyl ester of ē 4, 17 (20) -3-keto-21-oic.
As the phase II halogenation is complete within a few minutes, the fact that these bases can react slowly with the halogenation product is of no consequence. However, the weaker bases can, if desired, be reacted with the phase II halogenation product, employing a reaction period longer than that required, to add the halogen to the mixture. start of phase II in order to ensure a satisfactory degree of reaction, including both halogenation and the transposition phase elimination. When you operate in this way, the two phases III and III become practically only one. This is, however, not the preferred way to operate.
Isolation of the reaction product, as in the previous steps, can be accomplished by adding water to the mixture or by any other common means, but, in the preferred procedure, the resulting reaction material is used in the step. final process without isolation or purification.
Phase IV. - Dehalogenation at Dosition 2 of the steroid novau
The last phase of the process of the present invention, i.e., the reaction of the 2-halogenated steroid product of phase III with a dehalogenating agent, converts the 2-halogenated part of the steroid material to alkyl ester. 4.17 (20) -3-keto-21-oic acid (e.g. VII) produced in phase III, to a non-halogenated compound identical to the steroid alkyl ester ¯ 4.17 (20) acid -3-α-21-oic, non-halogenated (eg, VI) produced in phase III, by removing halogen, from position 2 of the reaction product.
The number of molar equivalents of both zinc and acetic acid should, for best results, be at least equal to the number of molar equivalents of halogen used in phase II, exceeding two. Thus, although the composition of the steroid reaction product obtained in step III may vary widely between a material containing small amounts of 2-halogenated product and a material consisting essentially or entirely of steroid ¯ 4 acid alkyl ester, 17 (20) -2-halo-3-keto-21-oic, the resulting product after treatment with a dehalogenating agent, for example, zinc and acetic acid, is the same (for example, VI).
Although the number of molar equivalents of zinc and acetic acid or equivalent dehalogenating agent, used in phase IV, could theoretically be equal to the number of molar equivalents of halogen, in excess of two, used in phase II , calculated with respect to the original starting steroid, since this amount will be at least equal to the number of molar equivalents of 2-halogenated steroid present in the mixture, is usually and preferably used. a large molar excess of agent
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dehalogenant. A large molar excess of zinc and acetic acid is usually added to a solution, in an organic solvent, of the halogenated steroid product of phase III.
and the resulting slurry is stirred, preferably at room temperature or higher, for several minutes to several hours. The resulting steroid material can be isolated by filtering out the precipitated inorganic salts and then precipitating the steroid material. of the filtrate, by distillation of the solvent therefrom or by adding a large volume of water to the resulting filtrate. The steroid
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of alkyl acid ester! 41fi (20) -3-KetA-21mo3¯ that so produced (eg, VI) can then be purified in a routine manner, such as, for example, by fractional crystallization or chromatography.
A product of high purity is easily obtained by chromatography of the reaction product, on Florisil magnesium silicate, using an amount as low as four grams of Florisil per gram of steroid and using solvents such as those cited in Examples of 'experiences, given below.
Other dehalogenating agents which can be used in phase IV are sodium iodide in acetone or alkanol, chromyl chloride, deactivated Raney nickel. etc. Usually, to obtain optimum yields of dehalogenated product, a large molar excess of dehalogenating agent is used, and the reaction is carried out at about room temperature, although higher or lower temperatures frequently produce effects. very satisfactory results.
The following examples illustrate the process and products of the present invention, but do not constitute a limitation thereof.
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lume-2-1- - 1-Di 't ox a 1- -c' t o e t'r n and sodium dienolate thereof (III).
19 ml (0.136 mole) of ethyl oxalate and 21.2 ml (0.047 mole) of a 2.2 normal methanolic solution of sodium methoxide were added to a solution of 6.9 gr (0.021 mole) of 11 -ketoprogesterone in 100 ml of anhydrous tertiary butyl alcohol, at about 50 C. The mixture was left to stand at room temperature for three hours, after which
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the above sodium 2,21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone dienolate was filtered, washed with ether and then dissolved in water.
The aqueous solution was acidified with dilute hydrochloric acid, and the 2,21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone thus precipitated was filtered and then dried to produce 10.2 g, i.e. a yield of 92% of the yield.
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Theoretically, 2,21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone in the form of a yellow amorphous powder, which showed a reddish color in an alcoholic ferric chloride solution, and gave the following analysis.
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Analysis o Calculated for Cz9H3609 s C65 ° g9 H; 6.87
Find :
C: 66.25: H: 6.67
In the same manner as illustrated in the example above, other 2,21-dialkoxyoxalyl-11-ketoprogesterones and their sodium enolates are prepared by the substitution of the selected alkyl oxalate for the oxalate of diethyl used in the example above. Compounds so prepared are those in which the alkoxy group is lower alkoxy, for example, methoxy, propoxy, butoxy, amyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, etc.
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Example 2 2,21-Diethoxyoxalyl-11'-hydroxyprogesterone and sodium dienolate thereof (III).
In the same manner as described in Example 1. 2,21-diethoxy-
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oxalyl-ll -hy (Iroxyprogesterone and sodium dienolate thereof are
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prepared by the substitution of 110 (-hydroxyprogesterone (Peterson and Murray, J. Am. Chem. Soc., 74. 2381 (1952)) for 11-ketoprogesterone used in the reaction described in Example 1, as the starting steroid .
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Example 2,21-Diethoxyoxalyl-11 / -hydroxyprogesterone and sodium dienolate thereof.
In the same way as described in example ;, 1, the 2,21-
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11-diethoxyoxalyl / -hydroxyprogesterone and its sodium dienolate are prepared by the substitution of 11-hydroxyprogesterone for 11-ketoprogesterone used in the reaction described in Example 1, as the starting steroid.
Example 4. 2,21-Diethoxyoxalylprogesterone and sodium dienolate thereof.
In the same manner as described in Example 1, 2,21-diethoxyoxalylprogesterone and its sodium dienolate are prepared by the substitution of progesterone for 11-ketoprogesterone used in the reaction described in Example, 1, as starting steroid.
Likewise, the 2.21-di- (lower alkoxy oxalyl) homologs of the compounds of Examples 1 to 4 are prepared by substitution of the selected lower alkyl diester of oxalic acid, in which the alkyl groups are methyl, propyl, butyl, isobutyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, etc. with diethyl oxalate used in the reactions described in these examples.
The potassium enolates of any one of the 2,21diethoxyoxalyl compounds mentioned above or of their lower alkoxy homologues are prepared by the substitution of potassium tertiary butoxide for the sodium methoxide used in the reactions described above.
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Example 5 2bromo-3,11-diketo-l,., 7 (20) -pregnadiene-21-oic acid methyl ester (VI) (starting from isolated 2,21-diethoxyoxalyl-11-keto-progesterone)
A solution of 8 gr (0.015 mol) of 2,21-diethoxyoxalyl-11ketoprogesterone obtained according to the process described in Example 1, and of 5.9 gr (0.060 mol) of anhydrous potassium acetate in 140 mol of methanol was cooled to 0 C in an ice bath, and a solution of 7.4 gr (0.046 mol) of bromine in 74 mol of methanol was then added dropwise over a period of about half an hour, in thus producing
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if 2,21,21-tribromo-2,21-diethoxyoxalyl-3,11-dieetaprogesterone V.
To the resulting mixture were then added about 50 mg of phenol and 67 ml (0.100 moles) of a 1.5 normal methanolic solution of sodium methoxide, after which the mixture was heated for five minutes on a steam bath. fear, then adding the solution to water. A white precipitate
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flaky 2-Bromo-11-keto-4,17 (20) -pregnadièhe-21-oacid methyl ester formed and, after being washed thoroughly with water and dried in a vacuum desiccator , weighed 6.77 g and melted at 74 to 94 C. One and a half grams of this impure product was chromatographed on 150 g of Florisil magnesium silicate.
The column was developed with 200 ml portions of solvents of the following composition and order; one of benzene, ten of Skellysolve B hexane hydrocarbons plus 5% acetone, and ten of Skellysolve B plus 7.5% acetone. The eluates of the second, third and fourth portions of Skellysolve B plus 7.5% acetone were combined, and the solvent was distilled off, leaving 382 mgr of product melting at 130 - 154 C.
Recrystallization of these crystals from methanol analytically gave 2-bromo-3,11-diketo-4,17 (20) - acid methyl ester.
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pure pregnanien-21-otque, in the form of transparent prisms whose point
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melting range varied between 155-160 C and 160-162 C, depending on the rate of heating.
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Analysis Calculated for Cz2H27Br0, Br = 18.36
Found: Br = 18.46.
Similarly, 2-bromo-acid methyl ester
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3,11-Diketo-4,17 (20) -Pregnadiene-21-otque is prepared starting from other 2,2à, 21vtribromo-2,21-dialkoxyoxalyl-11-ketoprogesterones, in which the alkoxy group comprises ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, etc., replacing 2,21,21-tribro-
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mo-2,21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone in the reaction described above with 2,21,21-tribromo-2,21-dialkoxyoxalyl-11-ketoprogesterone chosen.
Likewise, other alkyl esters of 2-bromo-3-keto-4,17 acid
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(20) -prebnadiene-21-oic, especially lower alkyl, having at the 11 position hydrogen, an O (-hydroxy group, a hydroxy group, or an oxygen ketone, are prepared by the reaction of 2, 21,21-tribromo-2,21dialkoxyoxalyl-11-oxygenated progesterone selected with an alkali metal alcoholate in an alkanol, the alkyl group of the alkali metal alcoholate and the alkanol being methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl.heptyl, octyl, etc ...
Compounds
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so produced are 2bromo-11-hydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid methyl ester, 2mbromo-11-hydroxxy-4,17 (20) -pregnadiene- methyl ester. 21-oic, 2-bromo-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid methyl ester, the corresponding ethyl esters of the above compounds, as well as the other lower alkyl esters.
Example 6. 2-Ehloro-3.11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-orc acid methyl ester (VI).
Following the procedure described in Example 5, but substituting an equimolar amount of chlorine for the bromine used therein, the 2,21-
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idiethoxyoxalyl-11-eetoprogesterone is converted to 2,21,21-trichloro-2,21diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone (V). By reacting the 2,21,21- = trichloro-2,21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone thus produced with sodium methoxide in the same manner as described in Example 5, the methyl ester of α is produced. 2-Chloro-3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21orque acid. This compound is finally converted by reaction with excess zinc or acetic acid to 3gll-diketo-4,17 (20) - pregnadiene-21-oic acid methyl ester.
The 2-chloro analogues of any of the compounds named in Examples 5 and 6 are prepared by substituting chlorine for the bromine used in the halogenation phase of these examples.
Example 3,11-Diketo-4,17 (20) -Pregnadiene-21-orc acid methyl ester (starting from 2-bromo-3,11-diketo-acid methyl ester
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4.17 (20, -Pregnadiene-21-otque isolated).
To a solution of 2-Bromo-3911-diketol, 17 (20) -prêgnadiene-21-oic acid methyl ester in benzene, methanol, and acetic acid is added a large molar excess of dust. zinc, and the whole is then stirred for several hours. The mixture is then filtered, the filtrate is washed with water, saturated sodium bicarbonate solution, and then water, and the filtrate is then dried. On distillation of the so far dried solution to dryness, a practically quantitative yield of 3,11-diketo-4,17 (20) -prregnadiene-21-oic acid methyl ester is obtained.
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Similarly, 3- = keto-llo (-hydroxy4,17 (20) pregnadiene-21-oic acid methyl ester 3-keto-4.17 (20) -prregnadiene-a21-oic diacid methyl ester , and 3-keto-11 hydroxy 4,17 (20) sp gnadiene-21-oic acid methyl ester, etc., are prepared starting from their corresponding 2-bromo compound by reacting this compound with zinc in presence of acetic acid.
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Example 3! 11-Diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21oic acid methyl ester (starting from 11-ketoprogesterone without isolation of 2,2l-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone).
To a solution of 8.2 gr (0.025 mole) of 11-ketoprogesterone in 125 ml of anhydrous tertiary butyl alcohol, 13.6 ml (0.100 mole) of ethyl oxalate and 20 ml (0; 062 mole) of ethyl oxalate were added with stirring. 3.15 normal solution of sodium methoxide in methanol at about 50 C; a dense precipitate began to appear immediately. The mixture was stirred for 20 hours, excluding moisture, after which a solution of 3.06 g of sodium acetate and 3.55 ml of glacial acetic acid in 200 ml of methanol was added. The precipitate redissolved, and the resulting solution turned dark brown.
This solution was cooled to about 5 ° C. with an ice bath, and a solution of 10.8 g (0.0675 mol) of bromine in 108 ml of methanol was added over the next half hour. The amount of bromine to be added was determined by the color of the reaction mixture which gradually brightened with the addition of bromine until the solution was colorless. When the color of the bromine seemed to persist, no more was added.
To this solution was added 45 ml (0.142 mol) of a 3.15 normal methanolic solution of sodium methoxide, after which the mixture turned dark orange and then cleared to a cloudy amber solution. The solution was stirred for 5 hours at room temperature; and was then poured with stirring into 1500 ml of water containing about 15 g of sodium chloride. The resulting precipitate was filtered and dried; it was found to weigh 9.58 gr. A portion of 2.34 g (24.4%) of this material was dissolved in a mixture of 50 ml of benzene, 25 ml of methanol and 5 ml of acetic acid, and 2.4 g of zinc dust. were then added to the solution, and the whole was stirred vigorously for four hours.
The solid material was filtered and washed with hot benzene, benzen was added to the filtrate, and the whole was then washed successively with 60 ml of water, 60 ml of saturated sodium bicarbonate solution, and 25 ml of sodium bicarbonate. 'water. The solution in benzene was then dried, and the solvent was distilled from it to leave 1.65 g of crystals melting at 165 - 175 C. These crystals were recrystallized starting from a mixture of 15 ml of hot ethyl acetate. and 7 ml of Skellysolve B hexane hydrocarbons, to produce a first crop of 1.112 g of 3,11-diketo-4,17 (20) -prregna- acid methyl ester.
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diene-21-orca, melting at 205--209 C and having a rotation [c (] -> 3 of +165 degrees.
This represents a yield of 51.15% of the amount which can be
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theoretically obtained, compared to the starting 11-ketoprogesterone. Analytically pure material melts at 218-220 C and 23 of +186 degrees.
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Example 9 3,11 Acid methyl ester = ketom4,17 (20) mpregnadiene-27: oic (without isolation of 2,21-diethoxyoxalyl-11-progesterone).
Following a process substantially similar to that of Example 8, the glyoxalation phase was carried out. over a period of 15 minutes. with addition of the reactants at about 50 C; then, while waving
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tion, the temperature was allowed to drop to about 25 C; the bromination phase was carried out in the same way as above; the following reaction with sodium methoxide was carried out over a period of 3 hours, and the resulting reaction mixture, instead of being mixed with water as in Example 8, was mixed directly with zinc and l acetic acid, and was stirred for a period of thirty minutes, using 80 ml of glacial acetic diacid per 0.1 mole of starting 11-ketoprogesterone.
The resulting reaction product was poured into about 1500 ml of water, washed and dried, to give α-methyl ester.
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3, 11-diketo-4.17 (20-) pregnadiene -21-orca, melting at 172 -194 C, in a yield of 89% of that which can theoretically be obtained starting from the starting 11-ketoprogesterone.
Chromatographic purification of these crystals on 150 g of Florisil magnesium silicate, developed with 200 ml portions of solvents of the compositions. and the following order: one portion of benzene, five of Skellysolve B hexane hydrocarbons plus 5% acetone, five of Skellysolve B plus 7.5% acetone, ten of Skellysolve B plus 15% acetone, and two of Skellysolve B plus 15% acetone, gave a yield of 63% of the amount theoretically obtainable by
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starting from 11-ketoprogesterone ,.
The 3,11-Diketo-4,17 (20) -pregxiadiene-21-oic acid methyl ester usually eluted in the Skellysolve B eluates plus 10% acetone and melted in about 205-209 ° C after removal of the eluting solvent.
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Example 10 Pregnadiene-21-orca 3,11-diketo -., 1? (20) methyl ester
Following the procedure described in Example 8, but replacing tertiary butyl alcohol with benzene and removing the isolation of the product with the reaction with zinc and acetic acid, a reaction mixture is obtained. obtained, which, after filtration, washing with water, drying, and then removing the solvent, consists essentially of ester
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3011-Diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-o] methyl acid.
In a manner similar to that described in Examples 8-10, other steroids 4, 1-7 (20) -3-oeto-21-oT- methyl esters are prepared by substituting, at 11 -ketoprogesterone used in these examples, the starting 4-3-keto steroid chosen, having in position 17 a hydrogen atom and an acetyl group, and having two hydrogen atoms in position 2 of the steroid nucleus, for example, ll-o (hy-
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droxyprogesterone, 11hydroxyprogesterone9 progesterone, 9 (11) -oxydoprogesterone, 6,11-dihydroxyprogesterone, 11keta-12-bromoprogesterone, 12-ketoprogesterone, 9-dehydroproges- terone, 16-dehydroprogesterone, 10-normethyL,
13-normethyl and 10; 13-dinomethyl analogues of these steroids, and still other steroids of the pregnan series, and the stereoisomers and space isomers of steroids of the pregnane series, etc. Other steroids satisfactory to the above requirements and having other groups disposed in the steroid ring, such as alkoxy, acyloxy, hydroxy, keto, unsaturation, oxides and other non-disturbing groups, can be used, if desired.
Other homologous alkyl esters of any of the above-designated 4,17 (20) -3-keto-21-oic acid methyl ester steroids are prepared by substituting the appropriate alkali metal base and alkanol in phase III, sodium methoxide in methanol used therein, e.g. sodium ethoxide in ethanol if ethyl ester is desired, sodium propoxide in propanol to produce the ester propyl, sodium methoxide in tertiary butyl alcohol to produce the methyl ester, etc.
The following reactions illustrate a process by which
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3-keto - /., 1'i (20) -pregnadiene-21-oi methyl esters can be
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converted to cortical hormones or compounds similar to cortical hormones.
3. Ethylenic acid methyl ester ketal givcol 3.11-
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4-diketo..17i20) prenadiene21-water.
To a solution of 1.5 g (0.0042 molr-) of 3ll-diketo-4 17 (20) -pregnadiene-21-oi methyl ester dissolved in 150 ml of benzen was added 7 , 5 ml of ethylenic glycol and 0.150 ml of para-toluenesulfonic acid, and the whole was then heated, with stirring, at the reflux temperature of the reaction mixture for 5 and a half hours. The cooled reaction mixture was washed with 100 ml of a 1% aqueous sodium bicarbonate solution. The benzene layer was then poured onto a column of 150 g of Florisil synthetic magnesium silicate. The column was developed with 100 ml portions of solvents of the following composition and order: eight portions of methylene chloride, and three portions of methylene chloride plus 4% acetone.
The methylene chloride eluates contained 1.08 g of the ethylenic 3-glycol methyl ester ketal.
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3,11-diketo-4917 (20) -prêgnadiene-21oic acid thylic acid, which, upon recrystallization from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B hexane hydrocarbons, melted at 188 - 190 C and was analyzed as indicated below. The methylene chloride eluates plus 4% acetone contained 0.30 grams of pure starting 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-orc acid methyl ester. The product yield was 87% of the theoretical yield calculated on the amount of starting steroid which reacted.
Analysis Calculated for c24h3205 ;; C s 71.94; H: 8.05 Found: C: 71.90; H: 7.95
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3-glycol elbZieniaue ketal of I1 / 21dihvdroxv ..17i20) -prenadiene-3-one.- A solution of 1.50 gr of the 3-glycol ethylenic ketal of 3,11-diketo-4,17 methyl ester (20) -PregnadienE-21-oi "in 70 µ% 1 of benzene was added dropwise to a stirred mixture of 1.50 g of lithium aluminum hydride and 50 ml of anhydrous ether.
When the addition was complete, the reaction mixture was heated under reflux for half an hour, after which the mixture was cooled to room temperature, then 50 ml of water was carefully added to the stirred reaction mixture, to decompose the excess lithium aluminum hydride, followed by the addition of 200 ml of methylene chloride. The whole was then centrifuged to facilitate separation of the organic and aqueous phases.
The organic phase was separated, the solvent distilled off and the white crystalline distillation residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B hexane hydrocarbons to produce 1.003 gr (a yield of 72% of the yield. theoretical) from 3-
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1.1,21dihydroxy 4q17 (20) -pregnadien-3-one crystalline ethylenic glycol ketal in two crops. The first harvest, the analysis of which is given below, melted at 191 -194 C and the second at 172-180 C.
Analysis Calculated for C23H3404: C 73.76; H 9.15
Found "c: 73.87; H: 9.22
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11 fi. 21 Didroxv. 17 (20) -trenadien-3-one.
A solution of 0.572 gr (0.0015 mole) of the ethylenic 3-glycol ketal of Il 3 g21-dihydroxy 4.17 (20-prgnad3ene3-one in 40 ml of acetone was diluted with water to a volume 50 ml, and 8 drops of ac-i-
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of concentrated sulfuric acid were then added, after which the reaction mixture was kept at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was then made alkaline by the addition of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and the acetone was then evaporated from the mixture. Methylene chloride and more water were then added, the methylene chloride layer was removed, and the solvent was distilled off.
The residue, after drying under vacuum, con-
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was in the theoretical amount of 0.518 g of 11,21-dihydroxy-4,172). Pregnadiene-3-ore which, upon crystallization starting from ethyl acetate, melts at 155 -157 C.
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'ro e;? - acetoxyf? 0) -nrê.nadiene-3-oneo A solution of 0.518 gr delh /, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one in 5 ml of pyridine was mixed with 2 ml of acetic anhydride, and the whole was then kept at room temperature for 17
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hours, after which crushed ice was added to it. The precipitated 1] / y-hydroxy-21aeetoxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one was removed by filtration, dissolved in benzene and then chromatographed on a 75 g column of Florisil synthetic magnesium silicate. .
The column was developed with 75 ml portions of solvents of the following composition and order: benzene, three portions, in each case, of Skellysolve B hexane hydrocarbons plus 1% acetone, Skellysolve B plus 5% acetone , Skellysolve B plus 10% acetone, Skellysolve B plus 15% acetone, Skellysolve B plus 20% acetone, and finally, two servings of acetone. The eluted fractions containing 10% and 15% acetone, respectively, were combined, the solvent was removed, and the crystalline residue was crystallized from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B to produce, as a first crop, 0.253. gr (a yield of 45% of the
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theoretically) of 1; 9-hydroxy21-acetoxy-4, p17 (20) -pregnadien-3-one melting at 183-186 C.
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Analysis Calculated for C23H3204 at C s 74916 H: g, 66 Found 0 i 7 1 $ H ô 5 C ′ 13995; H -. 8.74 '.
1 2 -Tri r - r 'nene- -on (Kendall's Compound F).
To a stirred suspension of 0.124 gr (0.00033 mole) of 11 / hydroxy-21-acetoxy 4,17 (20) -pregnadiene-3-one in 2 ml of ertiary butyl alcohol was added 0.26 ml of a 2.6 molar solution of hydrogen peroxide in tertiary butyl alcohol, and 0.30 ml of a solution of 1.00 g of osmium peroxide in 100 ml of tertiary butyl alcohol. An additional 0.50 ml of the above solution of osmium peroxide was added to the reaction mixture over the next 30 hours. After the first four hours of reaction, the reaction mixture darkened and became homogeneous. Said mixture was stirred and kept at room temperature for an additional 84 hours, after which water and methylene chloride were added.
The whole was distilled off under reduced pressure to remove organic solvents, and the product was extracted from the residue with methylene chloride, after which the extract was released from the solvent by evaporation. The residue, after dissolution in a mixture of 5 ml of methanol and 1 ml of a solution of 0.30 g of sodium sulphite in 5 ml of water,
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was heated in a steam bath for 30 minutes. The 11 µOfi17o <', 2l-tri-hydroxy-4-pregnene-3.20-dione was extracted therefrom with methylene chloride, which was then removed by vacuum distillation.
The 0.101 gram amount of residue consisted of about 505 of the desired 11; 3.170 (9 21-trihydroxy-4-pregnene-3,20-dione (Kendall's Compound F).
It should be understood that the present invention is not limited to the precise details of treatment or the exact compounds shown and described.
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because obvious modifications and equivalents will appear to technicians in this field.
CLAIMS.
1. -'A proceeds from the production of an alkali metal dienolate of 2.21-dialkoxyoxalylprogesterone, which comprises the mixture of a ¯ 4-3-keto-steroid of the androstane series, having at position 17 an atom of hydrogen and an acetyl group, and having two hydrogen atoms in position 2 of the steroid nucleus, with at least about two molar equivalents at a time of a condensing agent consisting of a metal base alkali n and a. Alkyl diester of oxalic acid, to give an alkali metal dienolate of 2,21-dialkoxyoxalylprogesterone.
2. - A process which comprises the following phases: (1) mixing a ¯4-keto-steroid, having at position 17 a hydrogen atom and an acetyl group, and having two hydrogen atoms at position 2 of the steroid nucleus, with at least about two molar equivalents of both an alkali metal base condensing agent and an alkyl diester of oxalic acid, to give a condensation product of steroid which comprises an alkali metal dienolate of ¯4-3,20-diketo-2,21-dialkoxyoxalyl steroid; and (2) reacting the steroid condensation product thus produced, with at least about two molar equivalents of a halogenating agent, to produce a steroid halogenation product which comprises a ¯4-3.20 -d8keto-2,21,21-trihalo-2,21-dialkoxyoxalyl steroid.
3. - A process which comprises the following phases (1) the mixture of a ¯4-3-keto steroid, having at position 17 a hydrogen atom and an acetyl group, and having two hydrogen atoms at position 2 of the steroid ring, with more than two molar equivalents of both an alkyl diester of oxalic acid and an alkali metal base condensing agent, to produce a metal dienolate ¯ 4-3,20-diketo-2.21-dialkoxyoxalyl steroid alkali;
(2) reacting the steroid so produced with about three molar equivalents of a halogenating agent, to produce a ¯4-3,20-diketo-2,21,21-trihalo-2.21-dialkoxyoxalyl steroid; and (3) reacting the steroid halogenation product thus obtained with an alkanol and a base, to produce a steroid alkyl ester of 4,17 (20) -2-halo-3-keto acid. -21-oique.
4. - A process which comprises the following phases: (1) the mixture of a ¯4-3- keto steroid, having at position 17 a hydrogen atom and an acetyl group, and having two atoms of hydrogen at position 2 of the steroid nucleus, with more than two molar equivalents of both an alkyl diester of oxalic acid and an alkali metal base condensing agent, to produce a ¯4-3,20-dicto-2,21-dialkoxyoxalyl steroid alkali metal dienolate; (2) reacting the steroid thus produced with about three molar equivalents of a halogenating agent, to produce ¯4-3,20-diketo-2,21,21-trihalo-2,21-dial- koxyoxalyl steroid.
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