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La présente invention concerne, de manière géné- rale, de'nouveaux composés dérivés de stéroides, dans les- quels une chaîne latérale dihydroxyacétonique est attachée aux noyaux condensés. Plus particulièrement, l'invention a trait à de nouveaux stéroïdes, dans lesquels une chaîne latérale dihydroxyacétonique est désactivée par formation d'un dérivé bisméthylênedioxy. L'invention est.encore re- lative à un procédé.pour la préparation de ces nouveaux composés à partir de stéroides comportant une chaîne laté- rale dihydroxyacétonique libre ou estérifiée.
Il est bien connu que la plus grande partie des stéroides physiolôgiquement actifs appartiennent à la série du prégnane comportant une chaîne latérale dihydroxy- acétonique libre ou estérifiée dans la position C-17.
Cette chaîne latérale est sujette à oxydation en C-21, à une réduction en C-20, à un re-arrangement conduisant à un D-homo-stéroide et à une décomposition dans des condi- tions fortement acides ou basiques. Etant donné que ces réactions et conditions de réaction sont. souvent nécessai- res pour modifier ou introduire des substituants.fonction-' nels dans le noyau de la molécule stéroïde, l'aptitude à désactiver ou bloquer la chaîne latérale dihydroxyacétoni.- que est importante pour la synthèse pratique de stéroïdes physiologiquement actifs.
Un certain succès a été obtenu en formant des C-20-éthylènedioxy stéroïdes, mais ces groupes de blocage ne sont pas complètement satisfaisants, étant donné qu'ils sont très habiles vis-à-vis des acides et parce qu'ils servent à désactiver seulement une partie de la chaîne latérale dihydroxyacétonique, à savoir la fonction cétone.
La-présente invention a pour objet une nouvelle
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série de Composés stéroïdes, dans lesquels la chaîne laté- rale dihydroxyacétonique est désactivée par un groupe très stable, dans lequel tous les trois atomes dé carbone de la chaîne dihydroxyacétonique sont protégés. L'invention a encore pour objet de protéger la chaîne latérale'avec un groupe qui peut être facilement enlevé-de manière à régéné- rer la partie dihydroxyacétone. L'invention a également pour objet de nouveaux dérivés de stéroïdes comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique, dans laquelle cette partie fonctionnelle est protégée par un groupe bisméthy- lènedioxy.
L'invention a aussi pour objet un procédé pour préparer ce nouveau type de stéroïde à partir d'un stérol- de comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique.
D'autres objets de l'invention ressortiront de la descrip- tion détaillée suivante de l'invention.
On a constaté que, lorsqu'un stéroïde comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique attachée aux noyaux condensés du stéroide est traité à l'aide de formal. déhyde, en présence d'un acide fort, on obtient un bismé- thylènedioxy. stéroide, dans lequel tous les trois atomes de carbone de la partie dihydroxyacétonique font partie d'au moins un des noyaux à cinq éléments ainsi formés.
Ainsi, lorsque la partie dihydroxyacétonique est dans la position C-17 du noyau, on obtient un composé ayant sur les atomes 17,20 et 21 la structure suivante :
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Lenouveau procédé peut tre schématisé comme suit, dans son application à un stéroide de la série du
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prégnane comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique en 0-:)..7 :
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Ces nouveaux stéroïdes sont désignés 'comme
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17-20, 20-21-bisméthylènedioy-stéroîyes. Bien que la partie dihydroxyacétonique doive être non substituée afin de réagir de la manière indiquée plus haut, le stéroïde amené en fait au mélange réactionnel peut, si on le dési- re pour la facilité, être estérifié sur l'un et/ou l'autre des groupes hydroxy.
Il est évident qu'une chaîne latérale dihydroxy- acétonique se trouvant dans des positions des noyaux con- densés du stéroide autres que la position C-17, notamment dans la position C-16 ou dans la position C-17a dans les D-homo-stéroides, et dans d'autres positions dans le noyau peut être aussi convertie par traitement à l'aide de for- maldéhyde dans les conditions de réaction suivant l'inven- tion, en composés bisméthylènedioxy correspondants.
Toutes fois, étant donné que les stéroïdes physiologiquement ac- tifs connus à présent ont cette fraction en C-17, on dé- crira principalement ces composés, qui peuvent être quali- fiés de 17 o(,21-dihydroxy-20-céto-stéroides de la série du prégnane..,
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¯.-Les 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy stéroïdes se préparent par traitement d'un 17 ci ) 21-dihydroxy-20-céto- stéroïde de la série du prégnane à l'aide de formaldéhyde, en présence d'un acide fort. Un excès de formaldéhyde est employé, afin d'obtenir le rendement optimum en composé bis-dioxy.
EMI4.1
Pour'la préparation d'un 17-20,,,,20-21-bisméthylè-' nedioxy stéroïde, on peut utiliser du formaldéhyde pur ou une solution aqueuse à 40% de formaldéhyde (formaline) ou encore d'autres composés agissant comme source de formal- déhyde dans le mélange réactionnel. Le paraformaldéhyde, le formal et 'le trioxane constituent des exemples de com- posés qui agissent dans le mélange réactionnel comme sour- ce de formaldéhyde.
La réaction est exécutée en-présence d'un acide fort, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide perchlori- que, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un acide analogue. Les acides qui ont un - log k de moins de 2,25 sont considérés comme des aci- des forts dans le procédé suivant l'invention et n'importe lequel de ces acides peut être utilisé. Le - log k d'un grand nombre d'acides organiques et inorganiques est donné dans un certain nombre de publications, qui fournissent aisément des informations en ce qui concerne les valeurs de - log k de différents acides, en sorte que les acides convenant pour être utilisés dans le procédé suivant l'in- vention peuvent être déterminés aisément.
Les acides de Lewis ou l'acide formique peuvent aussi être utilisés lors de la préparation de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-sté- roides, bien que le - log k de l'acide formique soit de 3,75.
La réaction d'un 17 o(, 21-dihydroxy-20-céto- stéroïde avec du formaldéhyde est exécutée dans un solvant
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organique inerte dans les conditions de la réaction. Ce solvant peut être un solvant miscible à l'eau, tel que le dioxane ou le tétrahydrofurane, auquel cas la réaction a lieu dans un système solvant à une phase. En variante, la
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formation du 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-stéroide est, de préférence, effectuée dans un mélange réactionnel à deux phases, dans lequel le stéroide est dissous dans un solvant organique non miscible à l'eau et la seconde phase est la phase formaldéhyde-acide aqueuse. Le mélange réactionnel à deux phases est très satisfaisant et est pré' féré pour obtenir des rendements optima dans les conditions de la réaction.
Il est souhaitable que la matière de dé- part et le produit de réaction soit soluble dans le sol- vant organique, mais des rendements et une qualité satis-
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faisants de 17-20, 20-21-bissiébhylènedioxy-stérolde sont obtenus, lorsque le produit final est'soluble et le 17 0(, 21-dihydroxy-20-céto-stérolde de départ est insoluble dans le solvant organique. Des solvants organiques non miscibles à l'eau appropriés pour le présent procédé sont le chloroforme, le chlorure de méthylène, le bichlorure d'éthylène, le tétrachlorure de carbone, le.dibromure d'éthylène, le bromure de méthylène, le benzène, l'éther éthylique et analogues, les solvants chlorés étant les plus satisfaisants.
La préparation des nouveaux 17-20, 20-21-bismé- thylènedioxy-stéroldes de la série du prégnant, s'effectue ordinairement à des températures d'environ -30 C à envi- ron +50 C. Pour la facilité des opérations, des tempéra- tures de 0 C à,environ +35 C sont préférés et des rende- ments satisfaisants sont obtenus à c'es températures avec la majeure partie des stéroïdes.
Le temps requis pour obtenir des rendements op-
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tima de 17-20, 20-21-bisméthylènedjoxy-stéroldes dépend
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dans une.. certaine mesure de la température de réaction uti- lisée. On a constaté également que le temps de réaction nécessaire pour obtenir de bons rendements est fonction du type de 17 o( , 21-dihydroxy-20-céto stéroïde employé comme matière de départ.
Ainsi, dans un système de réac- tion chloroforme-formaline-acide chlorhydrique, environ 40 à 50 heures sont nécessaires pour une-conversion opti-
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mum de cortisone en 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-pré- gnène-3,11-dione, tandis qu'on n'a besain que de 15 à 30 minutes pour convertir de la prednisolone, avec un rende-
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ment élevé, en 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-l-prégna- diène-11 / -ol-3-one.
Cette différence dans la réactivité des stérol- des ne .présente cependant pas de difficulté sérieuse, car il est aisé de déterminer le temps approprié pour la réae- tion dans des conditions opératoires désirées. Le dérou- lement de la conversion de la partie 17 o(,21-dihydroxy- 20-céto d'un stéroïde de la série du prégnane en. un déri- vé 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy est aisément suivi en utilisant le réactif, communément appelé "réactif B.T.", qui est du chlorure de dianisol bisdiphénylt'étrazolium.
Ce réactif réagit avec un groupement dihydroxyacétonique d'un stéroïde pour donner une solution bleu foncé. Il ne donne pas de coloration bleue avec les 17-20, 20-21-bis- méthylènedioxy stéroïdes. Grâce à ceest avec le réactif B. T., le degré de réaction peut être suivi quantitative- ment ou, si on le désire, seulement semi-quantitativement, étant donné que l'intensité de la coloration bleue est
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fonction de la quantité de 17 o( ,21-dihydroxy-2O-céto- stéroide présent dans la solution testée. Cette intensité de coloration peut être convenablement mesurée par comma- raison avec une solution standard connue et le degré de réaction peut être aisément calculé. L'emploi du réactif dénommé "Bleu tétrazolium" (B.
T.) pour tester la présence
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d'une fonction dihydroxyacétonique est décrit dans la littérature.
Pour le procédé décrit plus haut, en suivant au besoin le déroulement de la réaction sur le test B.T., on
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peut convertir n'importe quel 17 d ,21-dihydroXy-20-céto- stéroide de lp série du pr6gnnne en un 17-20, 20-21-bis- méthrlènedioxy-stéroide...
La présence de groupes fonctionnels ou de substi- tuants dans d'autres parties de la molécule de prégnane n'a pas d'influence sur le procédé et, dans la plupart des cas, les groupes et substituants en question ne sont eux- mêmes pas détruits ni modifiés dans les conditions de la réaction. Etant donné qu'un acide fort est présent pen- dent la réaction, des substituants inhabituellement sensi- bles aux acides et présents dans d'autres'parties de la molécule pourraient éventuellement réagir et l'on préfère, lorsque de telles réactions secondaires sont indésirables et susceptibles de se produire, former temporairement, si possible, un dérivé d'acide stable desdits substituants.
Dans le ces de stéroïdes 11-hydroxylés, une réaction dans la position 11 peut être sensiblement éliminée en'exécu- tant le procédé dans un système solvant sensiblement exempt d'alcools, en particulier d'alcanols inférieurs.
Ainsi, dans un système exempt d'alcools, l'hydre tisone et la prednisolone sont aisément converties, pur traite- ment avec du formaldéhyde et un acide fort, respectivement
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en 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-11 / -ol-3one et 17-20, 20-21-bisraéthylënedioxy-.,I--prégna/cliène- 11 ss-ol-3-one. Si de l'alcool est présent, le dérivé 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy se forme évidemment, mais il se forme aussi un dérivé d'éther alcoxyméthylique du groupe 11-hydroxy. Ce dérivé se sépare cependant pendant .
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l'enlèvement. de la fonction bisméthylènedioxy.
Lorsque des sub,stituants foctionnels, tels que des aminés, présents dans d'autres parties de la molécule, sont ceux qui régissent normalement avec des aldéhydes, ils réagiront au cours du procédé. Ceci ne constitue pas une difficulté sérieuse, car dans la plupart des cas le groupe fonctionnel originel peut être aisément régénéré.
On est donc à même d'exécuter le nouveau procé- dé sur des stéroïdes de la série du prégnane en général.
Ordinairement, les stéroïdes seront substitués dans la po-.. sition 3 par une fonction contenant de l'oxygène ou une fonction retransformable par hydrolyse en un groupe oxygé- né. Les stéroïdes peuvent comporter des substituants tels que hydroxy, céto, halogéno ou alcoyle inférieurs, dans d'autres positions des noyaux condensés,' par exemple dans les positions 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11, 12, 14 ou 15. Ils peuvent être complètement saturés ou comporter une ou plu- sieurs doubles liaisons attachées, par exemple, aux atomes de carbone occupant les positions 1,3, 5, 7, 11 ou 14.
Comme exemples de nouveaux stéroides obtenus par le procé- dé suivant l'invention à partir des 17 o( , 21-dihydroxy- 20-céto-stéroides correspondants, on peut citer les stérol- des suivants 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-prégnane-3-ol
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l'7-20,20-22-bisméthylênedioxy-J-prégnène-3-one 17-20,20-21-bisméthylénedioxy-y-prégnéne-3 ,11-dione 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-l,4-prégnadiène-3,11-dione 17-20,20-21-bisméthylénedioxy-1,y-prégnadiène-11 3 -ol-3- one .
17-20,20-21-bisméthylènedioxy-9 o(-fluoro-l,l.-prégnadièno- 11 -ol-3-one 17-20,20-21-bisméthylénedioxy-12 d -fluoro-l,4-prégnadiène- 3,11-dione.
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17-20,2021bisméthylènedioey-6-méthyl-1,-prégnadiêne- 11 3 -01-3-one 17-20,20-21-bisméthylênedioxy-12 c( -chloro-4-prégnène- Il j3 -ol-3-one 17-20,20-21-bis'méthylènedioxy-4,6-prégnadiène-3',11-dione 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-9 -fluoro-4-prégnène- 11 A- ol-3-one
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l'"1"'2?,20-2l-0ismétYlènediOXY-4-prégnène-9 c( ;
J Il 3 -diol- 3-one 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-alloprégnane-3,11-dione l'-20,20-21-bisméthylènedioxy-19 n.or...-prégnène-11 3 -ol- 3-one 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-@-prégnéne-6-ol-3-one 17-20sÉ0-21-bisméthylènedioxy-y,9(11)-prégnadiène-3-one 17-20, 2021-b.sméthylènedioxy- ,1:L-oXydo-i-prégnène-3.-one 17-20,20-?1-bisméthylènedioxy-1,1-prégnadièna-3,11-dione 17-20,20.-2l.bisméthylènedioxy.-prégnène-11 -ol-3-one
Les produits désirés sont isolés dû mélange réactionnel par extraction dans un solvant organique, sui- vie d'une séparation chromatographique ou par recristalli- sation dans un solvant approprié.
Certains des 3,11-biso- xygénés-17-20,20-21-bisméthylènedioxy stéroides non satu- rés sur le noyau A de la série du prégnane ont une activi- té analogue à celle de la cortisone et peuvent être utili- sés dans le traitement de maladies répondant à des agents anti-inflammatoires. Pour la plus grande partie, la va- leur la plus grande des nouveaux composés suivant l'inven- tion réside dans le fait qu'ils constituent des intermé- diaires, dans lesquels l'importante chaîne latérale di- hydroxyacétonique en C-17 est rendue chimiquement inerte et inaccessible, en sorte que des réactions et transfor- mations, qui détruiraient une fonction dihydroxyacétonique non protégée, peuvent être utilisées de manière sûre sur
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d'autres parties de la molécule du stéroïde.
Ainsi, des condensations de Claisen dans des positions alpha par rap- port à un groupe carbonyle peuvent être exécutées sans réaction indésirable dans la chaîne latérale. De cette manière, de la 2-méthyl-cortisone ou de la 2-méthylhydro- cortisone peut être préparée à partir de cortisone ou d'hydrocortisone, en préparant d'abord le,dérivé 17-20,
20-21-bisméthylènedioxy, en traitant le composé résultant successivement avec de l'oxalate de méthyle, et un agent de méthylation, et en traitant finalement le 2-méthyl-
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17-20,20-2l.rbisméthylènedioxy-stéroïde avec de l'acide sur furique, de manière à altérer la fonction bisméthylènedio- xy et à obtenir la 2-méthylcortisone ou l'hydrocortisone.
Ce procédé ne serait pas faisable avec une chaîne latéra- le dihydroxyacétonique non protégée, une réaction se- condaire étendue se produirait dans la position 21.
Par ailleurs, après inactivation de la chaîne latérale par le procédé suivant l'invention, il est possi-
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ble à présent de traiter un 17 q ,21-diol-2Ù-céto-stéroi- de de la série du prégnane ayant une fonction oxyde ou carbonyle nucléaire à l'aide d'un métal alcoyle ou d'un réactif de Grignard métallique, de façon à alcoyler le noyau sans réactions indésirables dans la chaîne latérale.
Ces nouveaux composés permettent également l'application d'un procédé approprié pour réduire sélectivement un grou- pe carbonyle dans le noyau A du stéroïde, sans réduction simultanée du substituant 20-ôéto.
Lorsque les réactions désirées ont été exécutées sur le stéroïde avec la chaîne latérale dihydroxyacétoni- que protégée, la chaîne latérale peut être aisément régéné- rée par traitement du composé 17-20,20-21-bisméthylènedio- xy avec un acide. Ce procédé de reformation du 17 o(,21-
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dihydroxy-20-céto-stéroïde de la série du prégnane est
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décrit plus complètement dans la.demande de brevet belge
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n i i j , ,déposée le '/décembre 1957.
Les exemples suivants sont donnés à des fins il- lustratives et non limitatives.
EXEMPLE 1
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17 20,20-21 bisméthylènedioxy t-prégnâr.e-3,11 dione 500 mg de cortisone sont mis en suspension dans 40 ml de chloroforme et 10 ml de formaline (formaldéhyde aqueuse à 40 %) et 10 ml diacide chlorhydrique concentré sont ajoutés.' Ce système à deux phases est agité vigou- reusement à température ambiante pendant 52 heures. La phase aqueuse est alors rendue alcaline avec de l'hydroxy- de de sodium aqueux, séparée et extraite à deux reprises avec du chloroforme. Après lavage avec une solution de bisulfite de sodium, le chloroforme est évaporé, en sorte - qu'on obtient 685 mg de résidu cristallin. Après recris- tallisation dans de l'acétone et du méthanol, on obtient
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de la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,ll-dione fondant à 253-259 C.
En purifiant davantage, le point de fusion de ce composé s'élève jusqu'à 259-262 C.
EXEMPLE 2
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17-20,2Q-21-bisméthylènedioxy-g-iJrégnéne-3 ,11-dione
500 mg de cortisone alcool libre sont mis en suspension dans 25 ml de chloroforme. A ce mélange, on ajoute une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concen- tré et 10 ml de formaline. Le mélange réactionnel à deux phases est agité à température ambiante pendant 19 heures et, au bout de cette période, la couche chloroformique est séparée. Elle est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous vide jusqu'à obtention d'un résidu amorphe. Par traitement avec du méthanol bouillant,.il se sépare un produit cris- tallin pesant 328 mg et fondant à 220-247 C.
Par recris-
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tallisation dans de l'acétone et du chlorure de méthylène,
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on obtient de la 17¯20,20-21-bisméthylènedioxy-l-prégnène- 3,11-dione sensiblement pure.
Le même produit est obtenu, lorsqu'une solution de cortisone dans du chlorure de méthylène est chauffée avec de la formaline et de l'acide perchlorique dans les conditions décrites ci-dessus.
EXEMPLE 3
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17-20, 20¯21¯bismétliylènedioxy¯l..prégnène-3 ,11-dione
A une solution de 500 mg d'àcétate de cortisone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Ce mélange réactionnel à deux phases est agité à tempéra- ture ambiante pendant 70 heures. Au bout de cette pério- de, la couche chloroformique est séparée et la couche inor. ganique est extraite avec du chloroforme. Cet extrait chloroformique est ajouté à la couche chloroformique ori- ginelle et la solution est lavée avec du bisulfate de so- dium dilué, puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le chloroforme est chassé sous pression réduite et on obtient une gomme amorphe pesant 475 mg. Après purification par chromatographie sur de l'alumine lavée à l'acide et élu- tion à l'aide d'éther, oh obtient 180 mg de 17-20,20-21- bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,11-dione.
De manière similaire, de la 4,9(ll)-prégnadiène- 17 o(,21-diol-3,20-dione est convertie en 17-20,20-21-bis-
EMI12.3
méthylènedioxy-4,9(11)-prégnadiène-3-one et du 21-acétate de 4-prégnène-17 Ó ,21-diol-3,20-dione en 17-20,20-21- bisméthylènedioxy-4-prégnène-3-one.
EXEMPLE 4
EMI12.4
17-20,20-2l-blsméthylènedioxy-4-prégnène-ll /yol-3-one 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,11-dione.
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A 500 mg d'hydrotortisone en suspension dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de forma- line et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel à deux phases est agité à température ambiante pendant 72 heures. Au bout de cette période, les couches sont séparées et la couche inorganique est lavée avec du chloroforme. Les extraits chloroformique .combinés sont lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis séchés et concentrés sous pression'réduite. La gomme résultante est chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide et on obtient un produit non cristallin, qui est négatif à l'essai B.T. et a le spectre infra-rouge
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attendu pour la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnGne- 11 ss-ol-3-one.
Cette matière non cristalline est' dissoute dans 2 ml d'acide acétique et à cette solution on ajoute 60 mg de trioxyde de chrome. Le mélange réactionnel est aban- donné à température ambiante pendant 10 minutes et au bout- de cette période 5 ml d'eau sont ajoutés au mélange. Le mélange est.extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène et les extraits au chlorure de méthylène sont lavés avec du bicarbonate de sodium dilué, puis séchés et concentrés, en sorte qu'on obtient de la 17-20,20-21-
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. bixméthylénedioxy-@-prégnéne-3 ,11-dione.
EXEMPIE -î 7-20s 20M2,-b.sméthy.énedioxy-1,.-pxôgnd.cane^.3 ll..dione
A une suspension de 500 mg de prednisone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de for- maline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le système à deux phases est agité à température ambiante pendant 70 heures et les deux couches sont alors séparées.
La couche aqueuse est extraite une fois avec du chlorofor- me et l'extrait chloroformique est combiné à la couche de
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solvant organique originelle. Le chloroforme est lavé avec une solution satirée de bicarbonate de sodium, après quoi on sèche et on concentre sous pression réduite jusqu'à obtenir un solide semi-cristallin pesant 712 mg. Ce pro- duit brut est trituré avec du méthanol bouillant et on obtient 352 mg de matière cristalline fondant à 175-195 C.
Après recristàllisation de cette matière dans de l'acétone et de méthanol, on obtient un échantillon pur de 17-20,
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20-21-bisméthylènediox;.l,l-prégnadiène-3,11-dione fondant à 214-217 C.
Le même'produit est obtenu.en utilisant de l'aci- de sulfurique au lieu d'acide chlorhydrique.
EXEMPLE 6 11-méthoxyméthyl éther de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-
EMI14.2
l,l-prégnadiène-11 j3 -0l-3-one.
A une suspension de 500 mg de prednisolone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Ce système à deux phases est agité à température ambiante pendant 45 heures. Au bout de cette période, les deux couches sont séparées. La couche aqueuse est extraite une fois avec du chloroforme et l'extrait chloroformique est combiné avec la phase organique originelle. Les solutions chloroformiques combinées sont lavées avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchées et concentrées sous pression réduite jusqu'à obtention d'un solide semi- cristallin pesant 500 mg. Ce produit est recristallisé dans du méthanol, en sorte qu'on obtient 300 mg d'un pro- duit fondant à 191-202 C.
Par recristallisation dans de l'acétone et du méthanol, on obtient un échantillon pur de 11-méthyoxyméthyléther de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-
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1,4-prégnadiène-11 -ol-3-one fondant à 217-220 C.
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EXEMPLE 7
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1-20,2021-bisméthylènedioxy-,6-prégnadiène311-dione
Une solution de 1,106 g de 17 Ó ,21-diacétate de 4,6-prégnadiène-3,11,20-trione dans 50 ml de méthanol anhydre est agitée dans une atmosphère d'azote pendant 1/2 heure/ 2,5 ml d'une solution méthanolique 2N de mé- thoxyde de sodium sont ajoutés et l'agitation est poursuis vie pendant 5 minutes. 0,3 ml d'eau sont ensuite ajoutés et l'agitation est. poursuivie pendant 5 minutes encore, après quoi la solution est acidifiée à l'aide d'acide acé- tique. Le solvant est chassé sous pression réduite, le résidu est dissous dans du chloroforme et la solution chloroformique est extraite successivement avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 10 % et finalement avec de l'eau.
La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est chassé sous pression réduite, en sorte qu'on obtient 1,09 g de 4,6-prégnadiè-
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ne-17 d ,2lrdiol-3,11,20-trione brute.
Un mélange de ce diol, de 50 ml de chloroforme, de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 20 ml de formaline est agité vigoureusement à température ambiante pendant 64 heures. 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau sont alors ajoutés, les couches sont séparées et la phase organique est lavée successivement avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 10 % et à nouveau avec de l'eau.
Après séchage avec du sulfate de sodium, le chloroforme est chassé sous pression réduite, en sorte qu'on obtient
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un, résidu de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-,6-prégnadiè ne-3,11-dione.
Ce produit est dissous dans du benzène, adsorbé sur de l'alumine lavée à l'acide et élué avec de l'éther.
Par évaporation de l'éther, on obtient le composé désiré qui, après cristallisation dans du méthanol, fond à
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239-24.3 0 (dé C) a c( "¯%5 . ¯ +119 (chloroforme).
.En opérant dans les conditions de réaction dé- crites dans les deùx paragraphes précédents et en utili- sant du benzene comme solvant organique et de 7acide bromhydrique .au lieu d'acide chlorhydrique, on Qbtient de
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I,a 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-6-méthyl-a c( -fluoro-1,4-' égnadiène-11 -ol-3-one à partir de ¯6=méthyi-9 4 -fluo- ro-1,@-prégnadiéne-11 $ , 17 c( , 21-trioi-3,20-dione.
KÉMPLF, 8 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-l,4-prégnadiène-ll 3 -ou- 3-one
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A. une suspension de 500 me)de 1,@-prégnadiène- 11/5< 17 o( ,.-triol-3,20-dione dans 25 ml de chlorofor- me, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 il d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réaction- ' nel est agité vigoureusement à température ambiante pendant' une heure et au bout de cette période, la couche chloro-' formique est'séparée et lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Elle est séchée et concentrée ensuite sous pression réduite, en sorte qu'on obtient une
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gomme,quicxistallise par trituration avec du méthanol bouillant.
Ce produit est recristallisé à plusieurs re- , prises dans-de l'acétate d'éthyle, ce qui permet dtobte-
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nir de la l'-20,20-21-bisméth.ylènedioxy-1,.-prégnadiène- 11ss-ol-3-on3.
' EXEMPLE
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1720,20-21-bisméthylènedioxy-9 e( -fluoro-4-prégnëne- 11 ss -ol-3-one
5 g d'acétate de 9 Ó -fluorohydrocortisone sont dissous dans 250 ml de chloroforme. A la solution agitée, on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml de formaldéhyde^aqueux à 37 % (formaline) Après agita-
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tion à température ambiante pendant 18 heures, la couche chloroformique est séparée, lavée avec du bicarbonate de sodium en solution saturée, séchée et évaporée jusqu'à siccité. Par trituration de l'huile avec du méthanol, on obtient 1,1 g de 17-2L,20-21-bisméthylènedioxy-9 d -fluoro.
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...prégnène-.11 -ol-3-one fondant à 240 - 2550 C (2J5 C).
' EXEMPLE 10 "
20 g de 9 4 -fluorohydrocortisone alcool sont dissous dans 1 litre de chloroforme. A la-solution agi- tée, on ajoute 400 ml d'acide chlorhydrique concentré et 400 ml de formaline.. Le mélange réactionnel est agité à température ambianté pendant 1 heure'et traité de la ma- nière décrite dans l'exemple 6. Le produit fond à 250- 260 C, 285-2900 C.
EXEMPLE 11
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Hydrolyse et acétylation de l7-20t20-21-bisméthvlènedioxv- 4-prégnène-3.ll-dione en acétate de cortisone.
A 100 mg du dérivé bisméthylènedioxy obtenu de la manière décrite dans l'exemple 1, on ajoute 5 ml de méthanol et 5 ml d'acide sulfurique 5N et le mélange hété- rogène est chauffé au reflux au bain de vapeur pendant 1 heure (le mélange devient homogène après 45 minutes). Le méthanol est chassé sous vide et la solution aqueuse ré- sultante est extraite à fond avec de l'acétate d'éthyle.
L'extrait est lavé avec du bicarbonate de sodium, séché et concentré, en sorte qu'on obtient 96 mg de résidu. Ce lui ci est dissous dans 0,3 ml de pyridine et 0,3 ml d'anhy- dride acétique. Le mélange est chauffé pendant 10 minutes au bain de vapeur et versé dans de l'eau. Le mélange ré- sultant est extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène et le chlorure de méthylène est lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué et du bicarbonate de sodium, séché sur-du sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu
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est recristallisé dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient de l'acétate de cortisone.
EXEMPLE 12
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l7-20,20-21-bisméthylènedioxy-l-prégnène-l -0l-3-one 30 g d'hydrocortisone sont combinés à 1500 ml de chloroforme,et à cette solution on ajoute un mélange refroidi de 600 ml d'acide chlorhydrique concentré et 600 ml de formaline. Le mélange réactionnel est agité à tem- pérature ambiante pendant 1 heure. Les deux couches sont séparées, la couche aqueuse est extraite avec du chloro- forme et les solutions sont combinées. Elles sont lavées avec du bisulfate de sodium, séchées et concentrées sous vide. Tout le résidu est chromatographié sur de l'alu- mine lavée à l'acide. L'élution de la'colonne avec un mélange 1 .: 4 d'éther de pétrole et d'éther fournit 4 g
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de 11-méthoxyméthyléther de l'7-20,20-21-bismétyiënedioxy..
4-prégnène-ll p -0l-3-one cristallin fondant à 160 - 165 C.
A partir de l'éluat d'éther, on obtient 10 g de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-ll j3 -ol-3-one fondant à 217-222 C.
EXEMPLE 13
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l'7-20, 20-21-bisméthylènedioxy-1.-prégnène-11 A -ol-3-one.
2 g d'hydrocortisone sont dissous dans 100 ml de chloroforme qui a été agité avec de l'acide sulfurique,. séché sur chlorure de calcium et distillé. A ce mélange, on ajoute, en refroidissant, 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et 60 ml de formaldéhyde en solution aqueuse à 37 % exempte de méthanol. Le mélange réactionnel est agi- té pendant 8 heures à température ambiante. En suivant le processus d'isolement décrit dans les exemples précé-
EMI18.4
dents, on obtient de la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4- prégnène-11ss-ol-3-one, fondant à 200-220 C, par trituration de l'huile avec de l'acétate d'éthyle.
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EXEMPLE 14
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-9,11 /j -oxydo-!-prégnène-3- one .
10 g de 9,11 /3 oxydo-4-prégnène-17 d ,21-diol- 3,20-dione sont mis en suspension dans 500 ml de chlorure de méthylène et à ce mélange on ajoute 20 ml d'acide chlor- hydrique et 20 ml de formaline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 90 minutes. En isolant le produit de réaction de la manière décrite plus haut, on obtient 7 g de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-
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9,11 /3. -oxydo-@-prégnène-3-one,fondant à 180-l?OO 0.
EXEMPLE 15 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-1-prégnène-3,11-dione.
Un mélange /de 4 g de l-prégnène-17 c( ,21-diol- 3,11,20-trione, de 200 ml de chloroforme, de 80 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 80 ml de-formaline est agité vigoureusement à température ambiante pendant 48 heures.
Au bout de cette période, la couche chloroformique est sé- parée et lavée avec trois petites fractions de carbonate de potassium à 5 %, puis avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de magnésium et'le solvant est chassé sous vide. On obtient un solide huileux jaune clair. Par cristallisation de cette matière dans de l'acé- tone et recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient de la 17-20,20-21-
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bisméthylènedioxy-1-prégnéne-3 ,11-dione sensiblement pure fondant à 230-233 C.
EXEMPLE 16
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17-20,20-21-bisméthylénedioxy-alloprégnane-11 /µ -ol-3-one A une solution de 7,1 g d t alloprégnane-11 f3 , 17 c( , 21-trioï-3,20-d3.one dans 350 ml de chloroforme, on
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ajoute 140 ml d'acide chlorhydrique comcentré froid et 140 ml de formaline neutre froide. le mélange à deux pha- ses est agité pendant 2 heures. Les couches de solvant sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec deux fractions de 100 ml de chloroforme. Les solutions chloro- formiques sont combinées, lavées successivement avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 5% et avec de l'eau, puis séchées sur du sulfate de magnésium anhydre.
Le chloroforme est ensuite chassé sous vide et.le. résidu résultant est chromatographié sur 180 g d'alumine. Après élution de la colonne avec de l'éther éthylique et après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient du 11-méthoxyméthyléther de 17-20,
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20-21- bisméthYlènediOXy-allOprénane-11 p -ol-3-one;
par nouvelle élution avec de l'éther éthylique, ori obtient, après recristallisation dans l'éther, de la 17-20,20-21-
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bisméth-ylènedioxy-alloprégnane-11 -ol-3-one fondant à 220-225 C.. '
En suivant le mode opératoire.décrit ci-dessus
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et en partant de 6,5 g de 9 o(-fluoro-l,4-prégnadiène- 11 /3 , 17 o( ,2l'-triol-3,20-dione, on obtient de la 17,20- 20-21-bisméthylènedioxy-9 0( ¯fluoro..l,..prégnadiène-11 - ol-3-one.
REVENDICATIONS 1. Stéroïdes de la série du prégnane ayant sur les atomes de carbone occupant les positions 17,20-et 21 la structure suivante
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The present invention relates generally to novel compounds derived from steroids in which a dihydroxyacetone side chain is attached to the condensed rings. More particularly, the invention relates to new steroids, in which a dihydroxyacetone side chain is deactivated by formation of a bismethylenedioxy derivative. The invention still relates to a process for the preparation of these novel compounds from steroids having a free or esterified dihydroxyacetone side chain.
It is well known that the majority of physiologically active steroids belong to the pregnane series having a free or esterified dihydroxyacetone side chain in the C-17 position.
This side chain is subject to oxidation to C-21, reduction to C-20, rearrangement leading to a D-homo-steroid and decomposition under strongly acidic or basic conditions. Since these reactions and reaction conditions are. Often required to modify or introduce functional substituents into the nucleus of the steroid molecule, the ability to deactivate or block the dihydroxyacetonide side chain is important for the practical synthesis of physiologically active steroids.
Some success has been obtained in forming C-20-ethylenedioxy steroids, but these blocking groups are not completely satisfactory, as they are very adept with acids and because they serve to deactivate only part of the dihydroxyacetone side chain, namely the ketone function.
The object of the present invention is a new
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series of steroid compounds, in which the dihydroxyacetone side chain is deactivated by a very stable group, in which all three carbon atoms of the dihydroxyacetone chain are protected. A further object of the invention is to protect the side chain with a group which can be easily removed so as to regenerate the dihydroxyacetone moiety. A subject of the invention is also novel steroid derivatives comprising a dihydroxyacetone side chain, in which this functional part is protected by a bismethylenedioxy group.
A subject of the invention is also a process for preparing this new type of steroid from a sterol- containing a dihydroxyacetone side chain.
Other objects of the invention will emerge from the following detailed description of the invention.
It has been found that when a steroid having a dihydroxyacetone side chain attached to the condensed nuclei of the steroid is treated with formal. dehyde, in the presence of a strong acid, a bismethylenedioxy is obtained. steroid, in which all three carbon atoms of the dihydroxyacetone moiety are part of at least one of the five-membered rings thus formed.
Thus, when the dihydroxyacetone part is in the C-17 position of the nucleus, a compound is obtained having on atoms 17, 20 and 21 the following structure:
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The new process can be schematized as follows, in its application to a steroid of the series of
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Pregnane comprising a dihydroxyacetone side chain at 0 - :) .. 7:
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These newer steroids are referred to as'
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17-20, 20-21-bismethylenedioy-steroids. Although the dihydroxyacetone moiety must be unsubstituted in order to react as indicated above, the steroid in fact supplied to the reaction mixture can, if desired for ease, be esterified on either one and / or one. other hydroxy groups.
It is obvious that a dihydroxyacetone side chain located in positions of the condensed cores of the steroid other than the C-17 position, in particular in the C-16 position or in the C-17a position in D-homo -steroids, and in other positions in the ring can also be converted by treatment with formaldehyde under the reaction conditions according to the invention, into the corresponding bismethylenedioxy compounds.
However, since the physiologically active steroids known at present have this C-17 moiety, these compounds will be mainly described, which may be termed 17 o (, 21-dihydroxy-20-keto. Pregnane series steroids ..,
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¯.-The 17-20, 20-21-bismethylenedioxy steroids are prepared by treating a 17 ci) 21-dihydroxy-20-keto-steroid of the pregnane series with formaldehyde in the presence of a strong acid. An excess of formaldehyde is used in order to obtain the optimum yield of the bis-dioxy compound.
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For the preparation of a 17-20 ,,,, 20-21-bismethylenedioxy steroid, one can use pure formaldehyde or a 40% aqueous solution of formaldehyde (formalin) or other compounds acting as source of formaldehyde in the reaction mixture. Paraformaldehyde, formal and trioxane are examples of compounds which act in the reaction mixture as a source of formaldehyde.
The reaction is carried out in the presence of a strong acid, such as hydrochloric acid, perchloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid or the like. Acids which have a -log k of less than 2.25 are considered strong acids in the process according to the invention and any of these acids can be used. The -log k of a large number of organic and inorganic acids is given in a number of publications, which readily provide information regarding the -log k values of different acids, so that the acids are suitable for to be used in the method according to the invention can be easily determined.
Lewis acids or formic acid can also be used in the preparation of 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-steroids, although the -log k of formic acid is 3.75.
The reaction of a 17 o (, 21-dihydroxy-20-keto-steroid with formaldehyde is carried out in a solvent.
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organic inert under the reaction conditions. This solvent can be a water miscible solvent, such as dioxane or tetrahydrofuran, in which case the reaction takes place in a one-phase solvent system. Alternatively, the
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formation of the 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-steroid is preferably carried out in a two-phase reaction mixture, in which the steroid is dissolved in an organic solvent immiscible with water and the second phase is the phase aqueous formaldehyde-acid. The two phase reaction mixture is very satisfactory and is preferred for obtaining optimum yields under the reaction conditions.
It is desirable that the starting material and the reaction product be soluble in the organic solvent, but satisfactory yields and quality.
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17-20, 20-21-bissiébhylenedioxy-sterolde are obtained, when the final product is soluble and the starting 17 0 (, 21-dihydroxy-20-keto-steroide is insoluble in the organic solvent. water immiscible suitable for the present process are chloroform, methylene chloride, ethylene dichloride, carbon tetrachloride, ethylene dibromide, methylene bromide, benzene, ethyl ether and the like, with chlorinated solvents being the most satisfactory.
The preparation of the new 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-sterols of the pregnant series is usually carried out at temperatures of from about -30 C to about +50 C. For ease of operation, temperatures of 0 ° C to about + 35 ° C are preferred and satisfactory yields are obtained at these temperatures with most steroids.
The time required to obtain op-
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tima of 17-20, 20-21-bismethylenedjoxy-steroldes depends
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to some extent of the reaction temperature used. It has also been found that the reaction time required to obtain good yields is a function of the type of 17o (, 21-dihydroxy-20-keto steroid employed as the starting material.
Thus, in a chloroform-formalin-hydrochloric acid reaction system, about 40 to 50 hours are required for optimal conversion.
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mum of cortisone to 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-3,11-dione, while it only takes 15 to 30 minutes to convert prednisolone, with a yield.
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ment high, 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-1-pregnadiene-11 / -ol-3-one.
This difference in the reactivity of the sterols does not, however, present a serious difficulty, as it is easy to determine the appropriate time for reaction under desired operating conditions. The course of the conversion of the 17 o (, 21-dihydroxy-20-keto part of a pregnane series steroid to a 17-20, 20-21-bismethylenedioxy derivative is readily followed using the reagent, commonly called "BT reagent", which is bisdiphenylt'etrazolium dianisol chloride.
This reagent reacts with a dihydroxyacetone moiety of a steroid to give a dark blue solution. It does not give a blue stain with 17-20, 20-21-bis-methylenedioxy steroids. Thanks to this with the reagent B. T., the degree of reaction can be monitored quantitatively or, if desired, only semi-quantitatively, since the intensity of the blue color is
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depending on the amount of 17 o (, 21-dihydroxy-2O-keto-steroid present in the solution tested. This color intensity can be conveniently measured by comparison with a known standard solution and the degree of reaction can be easily calculated. The use of the reagent called "Tetrazolium blue" (B.
T.) to test the presence
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of a dihydroxyacetone function is described in the literature.
For the method described above, following the course of the reaction on the B.T. test if necessary, we
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can convert any 17 d, 21-dihydroXy-20-keto-steroid from the pr6gnne series into a 17-20, 20-21-bis-methrlenedioxy-steroid ...
The presence of functional groups or substituents in other parts of the pregnan molecule has no influence on the process, and in most cases the groups and substituents in question are not themselves. destroyed or modified under the reaction conditions. Since a strong acid is present during the reaction, substituents unusually sensitive to acids and present in other parts of the molecule could possibly react and are preferred where such side reactions are undesirable. and capable of occurring, temporarily forming, if possible, a stable acid derivative of said substituents.
In the case of 11-hydroxy steroids, a reaction in the 11-position can be substantially eliminated by carrying out the process in a solvent system substantially free of alcohols, particularly lower alkanols.
Thus, in an alcohol-free system, the hydra tisone and prednisolone are easily converted, pure treatment with formaldehyde and a strong acid, respectively.
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in 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-11 / -ol-3one and 17-20, 20-21-bisraethylenedioxy -., I - prregna / cliene-11 ss-ol-3-one. If alcohol is present, the 17-20, 20-21-bismethylenedioxy derivative obviously forms, but also an alkoxymethyl ether derivative of the 11-hydroxy group is formed. This derivative however separates during.
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pick up. of the bismethylenedioxy function.
When functional constituents, such as amines, present in other parts of the molecule are those which normally exist with aldehydes, they will react during the process. This does not constitute a serious difficulty, since in most cases the original functional group can be easily regenerated.
We are therefore in a position to carry out the new process on steroids of the pregnane series in general.
Ordinarily, the steroids will be substituted in position 3 with an oxygen-containing function or a function which can be retransformed by hydrolysis to an oxygen group. The steroids can have substituents such as hydroxy, keto, halo or lower alkyl, in other positions of the condensed rings, for example in positions 2, 3, 4, 6, 7, 9, 11, 12, 14 or 15. They can be completely saturated or have one or more double bonds attached, for example, to carbon atoms in positions 1, 3, 5, 7, 11 or 14.
As examples of new steroids obtained by the process according to the invention from the corresponding 17 o (, 21-dihydroxy-20-keto-steroids, mention may be made of the following sterols 17-20,20-21-bismethylenedioxy -pregnan-3-ol
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7-20,20-22-bismethylenedioxy-J-pregnene-3-one 17-20,20-21-bismethylenedioxy-y-pregnene-3, 11-dione 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1, 4-Pregnadiene-3,11-dione 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1, y-pregnadiene-11 3 -ol-3-one.
17-20,20-21-bismethylenedioxy-9 o (-fluoro-l, l.-pregnadieno-11 -ol-3-one 17-20,20-21-bismethylenedioxy-12 d -fluoro-l, 4-pregnadiene - 3,11-dione.
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17-20,2021bismethylenedioey-6-methyl-1, -pregnadiene- 11 3 -01-3-one 17-20,20-21-bismethylenedioxy-12 c (-chloro-4-pregnene- Il j3 -ol-3- one 17-20,20-21-bis'methylenedioxy-4,6-pregnadiene-3 ', 11-dione 17-20,20-21-bismethylenedioxy-9 -fluoro-4-pregnene- 11 A-ol-3- one
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"1" '2 ?, 20-21-OismetYlenediOXY-4-pregnene-9c (;
J Il 3 -diol- 3-one 17-20,20-21-bismethylenedioxy-allopregnane-3,11-dione l'-20,20-21-bismethylenedioxy-19 n.or ...- prregnene-11 3 - ol- 3-one 17-20,20-21-bismethylenedioxy - @ - pregnadiene-6-ol-3-one 17-20sÉ0-21-bismethylenedioxy-y, 9 (11) -pregnadiene-3-one 17-20, 2021-b.smethylenedioxy-, 1: L-oXydo-i-pregnene-3.-one 17-20,20-? 1-bismethylenedioxy-1,1-pregnadiena-3,11-dione 17-20,20.- 2l.bismethylenedioxy.-pregnene-11 -ol-3-one
The desired products are isolated from the reaction mixture by extraction in an organic solvent, followed by chromatographic separation or by recrystallization from an appropriate solvent.
Some of the 3,11-biso-xygenated-17-20,20-21-bismethylenedioxy steroids unsaturated on ring A of the pregnan series have cortisone-like activity and can be used in the treatment of diseases responding to anti-inflammatory agents. For the most part, the greatest value of the new compounds according to the invention resides in the fact that they constitute intermediates, in which the large C-17 dihydroxyacetone side chain is rendered chemically inert and inaccessible, so that reactions and transformations, which would destroy an unprotected dihydroxyacetone function, can be safely used on
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other parts of the steroid molecule.
Thus, Claisen condensations in alpha positions with respect to a carbonyl group can be carried out without adverse reaction in the side chain. In this way, 2-methyl-cortisone or 2-methylhydro-cortisone can be prepared from cortisone or hydrocortisone, by first preparing the, derivative 17-20,
20-21-bismethylenedioxy, by treating the resulting compound successively with methyl oxalate, and a methylating agent, and finally treating 2-methyl-
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17-20,20-2l.rbismethylenedioxy-steroid with acid on furic, so as to alter the bismethylenedio-xy function and to obtain 2-methylcortisone or hydrocortisone.
This process would not be feasible with an unprotected dihydroxyacetone side chain, an extensive side reaction would occur in position 21.
Furthermore, after inactivation of the side chain by the process according to the invention, it is possible
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now able to treat a 17q, 21-diol-2Ù-keto-steroid of the pregnane series having an oxide or nuclear carbonyl function using an alkyl metal or a metallic Grignard reagent, so as to alkylate the nucleus without adverse reactions in the side chain.
These novel compounds also allow the application of a suitable method for selectively reducing a carbonyl group in the A ring of the steroid, without simultaneous reduction of the 20-β-substituent.
When the desired reactions have been performed on the steroid with the protected dihydroxyaceton side chain, the side chain can be easily regenerated by treating the 17-20,20-21-bismethylenedio-xy compound with an acid. This process of reformation of 17o (, 21-
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Pregnane series dihydroxy-20-keto-steroid is
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described more fully in the Belgian patent application
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n i i j,, filed on '/ December 1957.
The following examples are given for illustrative and nonlimiting purposes.
EXAMPLE 1
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17 20,20-21 bismethylenedioxy t-prégnâr.e-3,11 dione 500 mg of cortisone are suspended in 40 ml of chloroform and 10 ml of formalin (40% aqueous formaldehyde) and 10 ml of concentrated hydrochloric acid are added . ' This two phase system is stirred vigorously at room temperature for 52 hours. The aqueous phase is then made alkaline with aqueous sodium hydroxide, separated and extracted twice with chloroform. After washing with sodium bisulfite solution, the chloroform is evaporated, so that 685 mg of crystalline residue is obtained. After recrystallization from acetone and methanol, one obtains
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17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-3, 11-dione, melting at 253-259 C.
Upon further purification, the melting point of this compound rises to 259-262 C.
EXAMPLE 2
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17-20.2Q-21-bismethylenedioxy-g-iJregene-3, 11-dione
500 mg of free alcohol cortisone are suspended in 25 ml of chloroform. To this mixture is added a solution of 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 10 ml of formalin. The two-phase reaction mixture is stirred at room temperature for 19 hours and at the end of this period the chloroform layer is separated. It is washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and concentrated in vacuo until an amorphous residue is obtained. On treatment with boiling methanol, a crystalline product weighing 328 mg and melting at 220-247 ° C. separates.
By recris-
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tallization in acetone and methylene chloride,
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substantially pure 17¯20,20-21-bismethylenedioxy-1-pregnene-3,11-dione is obtained.
The same product is obtained when a solution of cortisone in methylene chloride is heated with formalin and perchloric acid under the conditions described above.
EXAMPLE 3
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17-20, 20¯21¯bismetliylenedioxy¯l..pregnene-3, 11-dione
To a solution of 500 mg of cortisone acetate in 25 ml of chloroform is added a mixture of 10 ml of formalin and 10 ml of concentrated hydrochloric acid.
This two-phase reaction mixture is stirred at room temperature for 70 hours. At the end of this period, the chloroform layer is separated and the gold layer. ganic is extracted with chloroform. This chloroform extract is added to the original chloroform layer and the solution is washed with dilute sodium bisulfate, then dried over magnesium sulfate. The chloroform is driven off under reduced pressure and an amorphous gum weighing 475 mg is obtained. After purification by chromatography on acid washed alumina and elution with ether, 180 mg of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-3,11-dione is obtained. .
Similarly, 4.9 (II) -pregnadiene-17 o (, 21-diol-3,20-dione is converted to 17-20,20-21-bis-
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methylenedioxy-4,9 (11) -prregnadiene-3-one and 4-pregnene-17 Ó, 21-diol-3,20-dione in 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene -3-one.
EXAMPLE 4
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17-20.20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-II / yol-3-one 17-20.20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-3,11-dione.
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To 500 mg of hydrotortisone suspended in 25 ml of chloroform is added a mixture of 10 ml of formalin and 10 ml of concentrated hydrochloric acid. The two-phase reaction mixture is stirred at room temperature for 72 hours. At the end of this period, the layers are separated and the inorganic layer is washed with chloroform. The combined chloroform extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution, then dried and concentrated under reduced pressure. The resulting gum is chromatographed on alumina washed with acid and a non-crystalline product is obtained, which is negative in the B.T. test and has the infrared spectrum.
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expected for 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnGne-11 ss-ol-3-one.
This non-crystalline material is dissolved in 2 ml of acetic acid and to this solution 60 mg of chromium trioxide is added. The reaction mixture is left at room temperature for 10 minutes and at the end of this period 5 ml of water is added to the mixture. The mixture is repeatedly extracted with methylene chloride and the methylene chloride extracts are washed with dilute sodium bicarbonate, then dried and concentrated, so that 17-20,20-21- is obtained.
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. bixmethylenedioxy - @ - pregnene-3, 11-dione.
EXEMPY -î 7-20s 20M2, -b.sméthy.énedioxy-1, .- pxôgnd.cane ^ .3 ll..dione
To a suspension of 500 mg of prednisone in 25 ml of chloroform is added a mixture of 10 ml of formalin and 10 ml of concentrated hydrochloric acid. The two-phase system is stirred at room temperature for 70 hours and the two layers are then separated.
The aqueous layer is extracted once with chloroform and the chloroform extract is combined with the layer of.
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original organic solvent. The chloroform is washed with saturated sodium bicarbonate solution, after which it is dried and concentrated under reduced pressure until a semi-crystalline solid weighing 712 mg is obtained. This crude product is triturated with boiling methanol to give 352 mg of crystalline material, melting at 175-195 ° C.
After recrystallizing this material from acetone and methanol, a pure sample of 17-20 is obtained,
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20-21-bismethylenediox;. 1,1-pregnadiene-3,11-dione, mp 214-217 C.
The same product is obtained by using sulfuric acid instead of hydrochloric acid.
EXAMPLE 6 17-20,20-21-bismethylenedioxy- 11-methoxymethyl ether
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1,1-Pregnadiene-11j3 -0l-3-one.
To a suspension of 500 mg of prednisolone in 25 ml of chloroform is added a mixture of 10 ml of formalin and 10 ml of concentrated hydrochloric acid.
This two-phase system is stirred at room temperature for 45 hours. At the end of this period, the two layers are separated. The aqueous layer is extracted once with chloroform and the chloroform extract is combined with the original organic phase. The combined chloroform solutions are washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and concentrated under reduced pressure until a semi-crystalline solid weighing 500 mg is obtained. This product is recrystallized from methanol, so that 300 mg of a product melting at 191-202 ° C. are obtained.
By recrystallization from acetone and methanol, a pure sample of 17-20,20-21-bismethylenedioxy- 11-methyoxymethyl ether is obtained.
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1,4-Pregnadiene-11 -ol-3-one mp 217-220 C.
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EXAMPLE 7
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1-20,2021-bismethylenedioxy-, 6-pregnadiene311-dione
A solution of 1.106 g of 4,6-pregnadiene-3,11,20-trione 17 Ó,21-diacetate in 50 ml of anhydrous methanol is stirred in a nitrogen atmosphere for 1/2 hour / 2.5 ml. of a 2N methanolic solution of sodium methoxide are added and stirring is continued for 5 minutes. 0.3 ml of water are then added and stirring is. continued for a further 5 minutes, after which the solution is acidified with acetic acid. The solvent is removed under reduced pressure, the residue is dissolved in chloroform and the chloroform solution is extracted successively with water, with 10% sodium bicarbonate and finally with water.
The chloroform solution is dried over sodium sulfate and the solvent is removed under reduced pressure, so that 1.09 g of 4,6-pregnadiè- is obtained.
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ne-17 d, crude 2lrdiol-3,11,20-trione.
A mixture of this diol, 50 ml of chloroform, 20 ml of concentrated hydrochloric acid and 20 ml of formalin is stirred vigorously at room temperature for 64 hours. 50 ml of chloroform and 50 ml of water are then added, the layers are separated and the organic phase is washed successively with water, with 10% sodium bicarbonate and again with water.
After drying with sodium sulfate, the chloroform is driven off under reduced pressure, so that one obtains
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a, residue of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-, 6-pregnadiè ne-3,11-dione.
This product is dissolved in benzene, adsorbed on acid washed alumina and eluted with ether.
By evaporating off the ether, the desired compound is obtained which, after crystallization from methanol, melts at
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239-24.3 0 (from C) to c ("¯% 5. ¯ +119 (chloroform).
By operating under the reaction conditions described in the previous two paragraphs and using benzene as organic solvent and hydrobromic acid instead of hydrochloric acid,
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I, a 17-20,20-21-bismethylenedioxy-6-methyl-a c (-fluoro-1,4- 'egnadiene-11 -ol-3-one from ¯6 = methyl-9 4 -fluo- ro-1, @ - pregnadiene-$ 11, 17 c (, 21-trioi-3,20-dione.
KÉMPLF, 8 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1,4-pregnadiene-ll 3 -or- 3-one
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A. a suspension of 500 ml) of 1, @ - pregnadiene-11/5 <17 o (,.-Triol-3,20-dione in 25 ml of chloroform, a mixture of 10 ml of formalin is added and 10 µl of concentrated hydrochloric acid The reaction mixture is stirred vigorously at room temperature for one hour and at the end of this period the chloroform layer is separated and washed with saturated sodium bicarbonate solution. sodium. It is dried and then concentrated under reduced pressure, so that a
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gum, which is crystallized by trituration with boiling methanol.
This product is recrystallized several times from ethyl acetate, which makes it possible to obtain
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nir of 1'-20,20-21-bismeth.ylenedioxy-1, .- pregnadiene-11ss-ol-3-on3.
'EXAMPLE
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1720,20-21-bismethylenedioxy-9 e (-fluoro-4-pregnen-11 ss -ol-3-one
5 g of 9 Ó -fluorohydrocortisone acetate are dissolved in 250 ml of chloroform. To the stirred solution are added 10 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 ml of 37% aqueous formaldehyde (formalin).
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tion at room temperature for 18 hours, the chloroform layer is separated, washed with sodium bicarbonate in saturated solution, dried and evaporated to dryness. By trituration of the oil with methanol, 1.1 g of 17-2L, 20-21-bismethylenedioxy-9 d -fluoro are obtained.
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... pregnene-.11 -ol-3-one melting at 240 - 2550 C (2J5 C).
'EXAMPLE 10 "
20 g of 9 4 -fluorohydrocortisone alcohol are dissolved in 1 liter of chloroform. To the stirred solution were added 400 ml of concentrated hydrochloric acid and 400 ml of formalin. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour and worked up as described in Example 6. The product melts at 250-260 C, 285-2900 C.
EXAMPLE 11
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Hydrolysis and acetylation of 17-20t20-21-bismethvlenedioxv- 4-pregnene-3.ll-dione to cortisone acetate.
To 100 mg of the bismethylenedioxy derivative obtained as described in Example 1, 5 ml of methanol and 5 ml of 5N sulfuric acid are added and the heterogeneous mixture is refluxed on a steam bath for 1 hour (the mixture becomes homogeneous after 45 minutes). The methanol is removed in vacuo and the resulting aqueous solution is extracted thoroughly with ethyl acetate.
The extract is washed with sodium bicarbonate, dried and concentrated, so that 96 mg of residue are obtained. This is dissolved in 0.3 ml of pyridine and 0.3 ml of acetic anhydride. The mixture is heated for 10 minutes in a steam bath and poured into water. The resulting mixture is extracted several times with methylene chloride and the methylene chloride is washed with dilute hydrochloric acid and sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue
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is recrystallized from acetone, so that cortisone acetate is obtained.
EXAMPLE 12
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l7-20,20-21-bismethylenedioxy-l-pregnene-l -0l-3-one 30 g of hydrocortisone are combined with 1500 ml of chloroform, and to this solution is added a cooled mixture of 600 ml of hydrochloric acid concentrate and 600 ml of formalin. The reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour. The two layers are separated, the aqueous layer is extracted with chloroform and the solutions are combined. They are washed with sodium bisulfate, dried and concentrated in vacuo. The entire residue is chromatographed on acid washed alumina. Elution of the column with a 1: 4 mixture of petroleum ether and ether provides 4 g
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of 7-20,20-21-bismétyiënedioxy 11-methoxymethyl ether.
Crystalline 4-Pregnene-11 p -0l-3-one, melting point 160 - 165 C.
From the ether eluate, 10 g of 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-11j3 -ol-3-one are obtained, melting at 217-222 C.
EXAMPLE 13
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7-20,20-21-bismethylenedioxy-1.-Pregnene-11 A -ol-3-one.
2 g of hydrocortisone are dissolved in 100 ml of chloroform which has been stirred with sulfuric acid. dried over calcium chloride and distilled. To this mixture are added, while cooling, 60 ml of concentrated hydrochloric acid and 60 ml of formaldehyde in a 37% aqueous solution free from methanol. The reaction mixture is stirred for 8 hours at room temperature. By following the isolation process described in the previous examples
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teeth, 17-20,20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-11ss-ol-3-one, melting at 200-220 C, is obtained by trituration of the oil with ethyl acetate.
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EXAMPLE 14
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17-20.20-21-bismethylenedioxy-9.11 / j -oxydo -! - pregnene-3-one.
10 g of 9,11 / 3 oxido-4-pregnene-17 d, 21-diol-3,20-dione are suspended in 500 ml of methylene chloride and to this mixture is added 20 ml of chlor- water and 20 ml of formalin. The reaction mixture is stirred at room temperature for 90 minutes. By isolating the reaction product as described above, 7 g of 17-20,20-21-bismethylenedioxy-
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9.11 / 3. -oxydo - @ - pregnene-3-one, melting point 180-100? OO 0.
EXAMPLE 15 17-20,20-21-bismethylenedioxy-1-pregnene-3,11-dione.
A mixture of 4 g of l-pregnene-17 c (, 21-diol-3,11,20-trione, 200 ml of chloroform, 80 ml of concentrated hydrochloric acid and 80 ml of-formalin is stirred vigorously at room temperature for 48 hours.
At the end of this period, the chloroform layer is separated and washed with three small fractions of 5% potassium carbonate, then with water until the washings are neutral. The chloroform solution is dried over magnesium sulfate and the solvent is removed in vacuo. A light yellow oily solid is obtained. By crystallization of this material from acetone and recrystallization from a mixture of methylene chloride and methanol, 17-20,20-21- is obtained.
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Substantially pure bismethylenedioxy-1-pregnene-3, 11-dione, melting at 230-233 C.
EXAMPLE 16
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17-20,20-21-bismethylenedioxy-allopregnan-11 / µ -ol-3-one A a solution of 7.1 gdt allopregnan-11 f3, 17 c (, 21-trioi-3,20-d3.one in 350 ml of chloroform, one
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add 140 ml of cold concentrated hydrochloric acid and 140 ml of cold neutral formalin. the two-phase mixture is stirred for 2 hours. The solvent layers are separated and the aqueous phase is extracted with two 100 ml portions of chloroform. The chloroform solutions are combined, washed successively with water, with 5% sodium bicarbonate and with water, then dried over anhydrous magnesium sulfate.
The chloroform is then removed under vacuum and.le. resulting residue is chromatographed on 180 g of alumina. After elution from the column with ethyl ether and after recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether, 17-20 11-methoxymethyl ether is obtained,
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20-21-bismethYlenediOXy-allOprenan-11 p -ol-3-one;
by further elution with ethyl ether, ori obtains, after recrystallization from ether, 17-20,20-21-
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bismeth-ylenedioxy-allopregnan-11 -ol-3-one melting at 220-225 C .. '
By following the procedure described above
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and starting with 6.5 g of 9 o (-fluoro-1,4-pregnadiene-11/3, 17 o (, 2l'-triol-3,20-dione, 17,20-20- 21-bismethylenedioxy-9 0 (¯fluoro..l, .. pregnadiene-11 - ol-3-one.
CLAIMS 1. Pregnane series steroids having on the carbon atoms occupying positions 17,20 and 21 the following structure
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