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La présente invention est relative à un procé- dé pour la préparation de composés stéroides. Plus par- ticulièrement, elle est relative à un procédé pour élabo- rer une chaîne latérale dihydroxyacétonique attachée à un noyau stéroide. Plus particulièrement encore, l'inven- tion concerne un procédé pour convertir un 17-20, 20-21- bisméthylènedioxy- ou un 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy substitué-stéroîde de la série du prégnane en un 17 Ó,
EMI1.1
21-dihydroxy-20-6éto-stérolde de la série du prégnane.
Comme décrit et revendiqué dans .les demandes de ,brevets belges N 448383 et 445 ),)( déposées le 31 décem bre 1957, la partie dihydroxyacétonique d'un composé stéroïde peut être inactivée ou "bloquée" par traitement du stéroïde avec une aldéhyde appropriée, de manière à former.un 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy ou 17-20, 20-21-
EMI1.2
bis-substitué-méthylènedioxy-stéroidet Ces dérivés sont précieux, car ils permettent d'exécuter des'procédés, tels qu'une condensation de Clais-en ou une réaction de Grignard., sur le noyau stéroide, sans altération indésira ble de la chaîne latérale dihydroxyacétonique.
Cette chaîne latérale se trouve normalement sur l'atome de car- bone 17 du-noyau et, pour cette raison, la description de l'invention est faite en référence à de tels stéroïdes.
Cette chaîne peut évidemment se trouver dans d'autres po- sitions sur le noyau, notamment en C-16 ou en C-17a d'un D-homo-stéroide et le procédé suivant la présente inven- tion est également applicable à de tels types de stéroi- des.
La présente.invention a pour objet un procédé pour reformer la chaîne latérale dihydroxyacétonique à partir du 17-20, 20-21-bisméthylène-dioxy ou 17-20, 20-21-
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bis-substitué-méthylènedioxy stéroide. L'invention a pour objet spécifique un procédé de traitement d'un 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy (ou bis-substitué méthylè- nedioxy) stéroide à l'aide, d'un acide, de façon à enlever le groupe bisdioxy et à former un 17 Ó, 21-dihydroxy-20- céto-stéroide. Un objet encore plus spécifique de l'in- vention est un procédé de traitement d'un 17-20,.20-21 bisméthylènedioxy (ou bis-substitué méthylènedioxy) sté- roide de la série du prégnane à l'aide d'un acide, de ma- nière à former un,17 Ó,
21-dihydroxy-20-céto-prégnane. ressortiront D'autres objets de l'invention/de la description suivante du procédé.
Le procédé suivant l'invention peut être schéma- tisé comme suit :
EMI2.1
Dans cette équation, n est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement. Le symbole St désigne. le noyau cy- clopentanopolyhydrophénanthrène, à l'exception de l'atome de carbone en position 17, qui est montré séparément. Le cycle de noyaux condensés du stéroide peut être substitué sur un ou plusieurs des atomes de carbone nucléaires et peut comporter une ou plusieurs doubles liaisons nucléai- res. Le nombre, la nature ou la disposition des substi- tuants ou doubles soudures nucléaires n'affectent pas ou n'interfèrent pas avec le procédé susdit de formation de la chaîne latérale dihydroxyacétonique, étant donné que le reste de la molécule ne participe pas à la réaction.
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Comme on doit s'y attendre, les éventuels substituants nucléaires sujets à hydrolyse acide seront éliminés, mais ceci ne constitue pas un changement moléculaire fondamen- tal et, dans la plupart des cas, conduit à l'obtention d'un type particulier de stéroïde.
Comme le révèle la formule de structure partiel- le donnée plus haut, les matières de départ du procédé suivant l'invention sont des composés -stéroïdes comportant deux atomes d'hydrogène ou un atome d'hydrogène et un radical alcoyle inférieur attachés à chacun des deux ato- mes de carbone de la partie bis-dioxy. -De tels produits se préparent en traitant un 17Ó, 21-dihydroxy-20-céto- stéroide de la série du prégnane avec,une aldéhyde, en présence d'un acide fort. La nature de ces substituants dépend donc de l'aldéhyde particulière avec.laquelle la partie 17Ó, 21-dihydroxy-20-céto a été inactivée.
Ain- si, on peut utiliser et on préfère utiliser un 17-20,
20-21-bisméthylènedioxy stéroïde, dans lequel la valeur de n dans la formule donnée plus haut est 0 et qui est obtenu par réaction de la 17 ci , 21-dihydroxy-20-cétone avec du formaldéhyde. En variante, un 17-20, 20-21-bis- éthylidènedioxy stéroïde (n = 1), un 17-20, 20-21-bis- propionaldioxy stéroide (n = 2), un 17-20.
20-21-bisbu- tyraldioxy-stéroide (n = 3), un 17-20, 20-21-bisvaléral- dioxy-stéroide (n = 4) ou un 17-20, 20-21-biscaproaldio- xy-stéroide (n = 5) de la série du prégnane peut être ob- tenu à l'aide d'acétaldéhyde, de propionaldéhyde, de bu- tyraldéhyde, de valéraldéhyde ou de caproaldéhyde, et ces composés peuvent être utilisés, de manière satisfaisante, comme matières de départ pour le procédé suivant la pré- sente invention.-
Comme exemples typiques de 17-20, 20-21-bismé- thylènedioxy-stéroides et de 17-20, 20-21-bis-substitué-
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EMI4.1
méthylènedïoacy-stéroides, qui sont convertis, par le pro- cédé suivant l'invention, en 17Ó, 21-dihydroxy-20-céto- stéroides, on peut citer les composés suivants :
EMI4.2
17-20, 20-21-bisméthylèneciox-prégnane-3-ol 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3-one .
17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-1-prégnène-3,11-.dione 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-l,4-prégnadiène-3,11-dione 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-l,l-prégnadiène-113 -ol-
3-one 17-20, 20-21-biséthylidènedioxy-1,4-prégnadiène-3,11-dione
EMI4.3
17-20, 20--27.-biséthylidènedioxy-i-prégnne-3,11-dione 17-20, 20-21-biséthylidènedïoxy.-I-prégnène-11 3 -ol-3-one 17-20, 20-21-bisbutyraldioxy-l-prégnène-3,11-dione 17-20, 20-21-bisbutyraldioxy-9 d ..chloro-l.prégnène-11 - ol-3-one
EMI4.4
'17-20, 20-21-bisvaléraldioxy-9 c-bromo-4-prégnéne-11 / - ol-3-onë ' ' 17-20, 20-21-bismëthylènedioxy-9 c( -flùoro-l,l-prégnadiè- ne-11 / -ol-3-one 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-12 c( -fluoro-1,4-prégna- diène-3,11-dione
EMI4.5
17-20,
20-21-bispropionaldioxy-J-prégnène-6-ol-3,11-dione 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-6-méthyl-l,4-prégnadiène-
11 ss -ol-3-one
EMI4.6
17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-12 o(-chloro-l-prégnène-
11 ss -ol-3-one 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4,6-prégnadiène-3,11-dione
EMI4.7
17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-9 d -fluoro-4 prégnène- Il 3 -ol-3-one 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-.-prégnène-9 d , 11 -diol- -3-one 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-alloprégnane-3,11-dione
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17-20, 20-21-bîsméthylénedioxy-19-nor-4-prégnéne-11 / -011-' 3-one 17-20, 20=21-bisméthylènedioy-4-prégnène-6-ol-3-one 17-20, 20-21-bisméthylénedioxy-@,9(11)-prégnadiène-3-one ¯ 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-9,11-oxido-4-prégnène-3-one>-- 17-20,
20-21-bisméthylènedioxy-1,4-prégnadiène-3,11-dione 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy--prégnêne-11 3 -01-3-onze 17-20, 20-21-biscaproamdioxy-prégnane3,ll-dione 17-20, 20-21-bispropionaldioxy-2-méthylrprëgnène-3,11- dione 17-20, 20-21-biséthylidènedioxy-4-prégnene-9 d'., 11/ - diol-3-one.
Pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'in- vention, une solution ou suspension du 17-20, 20-21-bis- méthylènedioxy ou 17-20, 20-21-bis-substitué-méthylène- dioxy-stéroide de la série du prégnane.est traitée à l'aide d'un acide et, de préférence, à l'aide d'un acide ' fort. On préfère utiliser de l'acide perchlorique, de l'acide formique, de l'acide acétique ou des acides miné- raux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique et analogues.. La réaction est exécutée, de préférence, dans un système solvant à une phase. Lorsqu'on utilise un acide organique pour assurer la régénération de la chaîne latérale dihydroxyacétonique, on a constaté qutil convient avantageusement dtutiliser un excès de l'acide comme milieu solvant pour la réaction.
Par exemple, pour la conversion des dérivés 17-20,20-21- bisméthylènedioxy de la cortisone et de l'hydrocottisone en composés correspondants, on a utilisé de l'acide formi' que et de l'acide acétique à la fois comme solvant et comme acide. En variante, un acide carboxylique aliphati que inférieur, tel que l'acide acétique ou l'acide propice
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nique, peut servir de solvant, tandis qu'un acide plus fort est employé pour effectuer l'hydrolyse. Les alcanols inférieurs, constituent une autre classe de solvants sa- tisfaisants pour le procédé.
De même, un-système de réac- tion à deux phases peut être utilisé, auquel -cas le sté- roide est dissous dans un solvant organique approprié non miscible à l'eau, tel que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le benzène et analogues. La phase .organique et la phase acide aqueuse sont mélangées"par agitation pour l'exécution de la réaction.
Les temps et températures de réaction ne sont pas critiques et les conditions optima varieront selon le stéroïde de départ particulier et le réactif acide utilisé.
Généralement, on obtient des résultats optima à des tem- pératures comprises entre environ 15 G et environ 100 G, pendant des durées d'environ 30 minutes à environ 50 heu- res. On préfère exécuter le procédé à environ 25-75 C pendant environ 3 à 10 heures.
Avec un 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy stéroïde
EMI6.1
ou un 17-20, 20-21-bîe-substitué-méthylènedioxy stéroide particulier et avec un réactif acide particulier, le dé- roulement de la réaction et les meilleures conditions opératoires'peuvent être déterminés aisément' et rapidement par un essai avec du chlorure de dianisol bisphényl té- trazolium, encore dénommé "réactif B.T.". Dans cet essai,
EMI6.2
' un 17 0(-, 1 dihydroxy-20-céto-stéroïde donne avec le réactif B. T. une coloration bleu foncé.
L'intensité de la coloration, qui est aisément mesurable quantitative- ment en comparaison d'une solution standard, constitue une mesure de la quantité de 17 Ó, 21-dihydroxy-20-céto- stéroide en présénce, étant donné que les dérivés 17-20, 20-21-dioxy utilisés comme matières de départ dans le pro- cédé suivant l'invention ne donne pas de résultat positif
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dans l'essai au réactif B.T.
Lorsque la réaction est achevée, le 17 Ó, 21-
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dihydroxy-20-céto-stéroïde formé est isolé par une des méthodes connues des spécialistes en matière de stéroïdes.
Par exemple, le solvant de la réaction peut être éliminé par concentration et le stéroide peut être extrait dans un solvant organique non miscible à l'eau..Le solvant est alors chassé et le composé désiré est obtenu sous forme sensiblement pure à partir du résidu, par chromato- graphie sur de l'alumine. On préfère former un ester en C-21 du stéroïde avec un acide carboxylique aliphatique inférieur, après élimination du solvant de la réaction, mais avant des éventuels stades de purification. Ces 21-esters et, en particulier, les acétates sont des com- posés fortement cristallisés, qui se purifient plus aisé- ment que les 21-alcools libres.
La partie 17 c( , 21-dihydroxy-20-céto, comme telle ou estérifiée dans les positions 17 ou 21, fait partie intégrante des divers stéroides, qui possèdent une activité cortisonale prononcée. Le nouveau procédé faisant l'objet de la présente invention constitue un pro- cédé facile'pour reformer cette partie de la molécule, lorsqu'elle a été inactivée ou "bloquée" sous forme d'un dérivé 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy ou 17-20, 20-21-bis substitué methylènedioxy.
Les exemples suivants sont donnés à titre illus- tratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
Acétate de cortisone 'A 100 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4- prégnène-3,11-dione, on ajoute 5 ml de méthanol et 5 ml d'acide sulfurique 5N et on chauffe le mélange hétérogè- ne au bain de vapeur pendant 1 heure (mélange,' homogène
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après 45 minutes). Le méthanol est chassé sous vide et la solution aqueuse résultante est extraite à fond à l'aide d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à'l'aide de bicarbonate de sodium,'séché et concentré jusqu'à ob- tention de 96 mg de résidu. Ceclui-ci est dissous dans
0,3 ml de pyridine et 0,3 ml d'anhydride acétique. Le mélange est chauffé pendant 10 minutes au bain de vapeur et versé dans de l'eau.
Le mélange résultant est extrait à plusieurs reprises à l'aide de chlorure'de méthylène et le chlorure de méthylène est lavé à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et de bicarbonate de sodium, séché ,sur du sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu est recristallisé dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient de l'acétate de corti-sone.
EXEMPLE 2
Acétate d'hydrocortisone
EMI8.1
A 690 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4 prégnène-11,3-ol-3-one, on ajoute 50 ml d'acide acétique à 50 %. Ce-mélange est chauffé sous azote à 100 G pen- dant 6 1/3 heures. Le mélange réactionnel est alors con- centré sous vide jusqu'à siccité. Le résidu est dissous dans 2,0 ml de pyridine et 1,8 ml d'anhydride acétique et maintenu à température ambiante pendant 18 heures. Après avoir versé le mélange dans de l'eau, ce mélange est ex- trait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène.
Les extraits combinés de chlorure de méthylène sont lavés avec dé l'acide chlorhydrique 2,5N et avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Par séchage et évaporation du chlorure de méthylène, on obtient 742 mg d'acétate d'hydrpcortisone brut. Par chromatographie sur de l'alumine, on'obtient de l'acétate d'hydrocortisone sensiblement pur dans les effluents éther-chloroforme
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(3 à 7, 2 à 8 et 1 à 9).
De la même manière, en utilisant 540 mg de
EMI9.1
17-20, 2621-bisméthyùénedioxy-1,y-prégnadiène-3 ,11-dio- ne comme matière de départ, on obtient de l'acétate de prednisone.
EMI9.2
EXEMPLE
Acétate de cortisone 200 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4-pré-
EMI9.3
gnène-3,l-dione dans 2,0 ml d'acide formique à 90-100 po sont chauffés à 80 C pendant 20 minutes, Après refroi-. dissement, le mélange est versé dans environ 10 ml d'eau et extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthy- lène. Les extraits combinés sont lavés à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchés et con- centrés, en sorte qu'on obtient 203 mg de produit semi-
EMI9.4
cristallin.
L'hydrolyse de ce produit 'avec.,du méthoxy- de de sodium dans du méthanol, suivie d'une acétylation du produit d'hydrolyse avec de l'anhydride acétique et, de la pyridine fournit de l'acétate de cortisone.
Lorsqu'on part de 150 mg de 17-20, 20-21-bismé-
EMI9.5
thylënedioxy-1,..prégnadiène-11 01-3-one, lorsqu'on chauffe à 75 C pendant 30 minutes et lorsquton traite'de la manière décrite plus haut, on obtient de l'acétate de prednisolone sensiblement pur.
. EXEMPLE 4. "
Hydrocortisone
EMI9.6
A 50 mg de 17-20, 20-21-.bisméthylénedioxy-l-pré- gnène-11ss -ol-3-one dans 2,0 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,2 ml d'acide perchlorique à 60 %. Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 11 heures. Il est versé dans de l'eau et extrait à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits combinés à l'a- cétate d'éthyle sont lavés à l'aide d'une solution saturée
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de bicarbonate de sodium et concentrés, en sorte qu'on ob- tient 46 mg d'hydrocortisone brute.
EXEMPLE 5
9 [alpha]-fluoro-cortisone
A 100 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-9 Ó-
EMI10.1
fluoro-l-prêgnène-3,11-dione dans 2,5 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,1 ml d'acide chlorhydrique concentrée Après 42 heures à température ambiante, le mélange réac- tionnel est tràité de la manière décrite,dans l'exemple 4, en sorte qu'on obtient de la 9 o(-fluorocortisone.
EXEMPLE 6
Acétate de cortisone
A 100 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-4- prégnène-3,11-dione dans 2,5 ml d'acide acétique glacial, on ajoute 0,2 ml d'acide sulfurique concentré. Après 14 heures à température ambiante, le mélange est traité comme dans l'exemple 4. On obtient un résidu qui, après, purification, fournit de la cortisone sensiblement pure. '
EXEMPLE
Acétate de 6-déhydrocortisone
Un mélange de 200 mg de 17-20, 20-21-bisméthy-
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,Lènedioxy-4,6-prégnadiène-3,ll-dione, de 12 ml de métha- nol et de 12 ml d'acide sulfurique 5N est chauffé.au re- flux pendant 90 minutes. L'alcool est chassé par con- centration sous vide et la solution résiduelle est extrai- te à l'aide de 3¯fractions de 10 ml d'acétate d'éthyle.
Les extraits organiques sont combinés, lavés avec du bi- carbonate de sodium dilué et séchés sur du sulfate de magnésium. Le solvant est chassé sous vide, en sorte qu'il reste un résidu ,qui est dissous dans un mélange de 1 ml de pyridine et due 1 ml d'anhydride acétique. Après' chauffage au bain de vapeur pendant 10 minutes, le mélange est versé dans de l'eau et la phase aqueuse est extraite
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avec 3 fractions de 5 ml de chloroforme. Les solutions chloroformiques sont lavées à l'eau, à l'aide d'un acide et à l'aide d'une base et séchées sur du sulfate de magné sium. Par évaporation du,solvant et cristallisation du résidu dans de l'acétone, on obtient du 21-acétate de 4,6-prégnadiène-17 0(, 21-diol-3,ll,20-trione.
EXEMPLE 8
Acétate de 6-méthyl prednisone
180 mg de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy--mé-
EMI11.1
thyl-1,ly-prégnadiène-3,11-dione dans 3 ml d'acide acéti- que glacial sont traités avec 0,5 ml diacide sulfurique concentré et le mélange réactionnel est maintenu à 35 C pendant 10 heures. Le mélange est alors versé dans de l'eau et extrait à l'aide de 3 petites fractions de chlo-. rure de méthylène. Les extraits organiques sont combinés et lavés avec du bicarbonate de sodium dilué, après quoi le solvant est chassé sous vide. Le résidu'est dissous dans un mélange pyridine-anhydride acétique, comme décrit dans l'exemple 2. L'acétate de 6-méthyl-prednisone ainsi obtenu est isolé par le mode opératoire décrit dans l'exemple 1.
EXEMPLE 9
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21-acétate de l,q(,-11-prénadiène. 17 ,1-diol .20-dione, 510 mg de .17-20, 20-21-biséthyiidénedioxy-ly,9 , (11)-prégnadiène-3-one sont ajoutés à 45 ml d'acide acéti que à 50 % et le mélange résultant est chauffé au bain de vapeur sous azote pendant 8 heures. Au bout de cette période, le mélange est concentré sous vide jusqu'à sic- cité et le résidu est dissous dans 3,0 ml de pyridine et 2,0 ml d'anhydride acétique. Cette solution est mainte- nue à 40 C pendant 12 heures, puis versée dans 30 ml d'eau.
La solution aqueuse résultante est extraite à
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l'aide de 3 fractions de chloroforme et les extraits com- binés sont lavés successivement avec de l'acide chlorhydri' que 2N, avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. La solution chloroformique est séchée et concentrée jusqu'à siccité sous vide. Le 21-acétate
EMI12.1
de Q,9(11)-prégnadiéne-17 o ,21-diol-3,20-dione résiduel peut, si on le désire, être purifié davantage par chroma- tographie sur de l'alumine.
- EXEMPLE 10
EMI12.2
21-acétate d'alloprégnane-17 .1-diol-3,11.20-trione
En suivant le mode opératoire,de l'exemple 9, on obtient, au départ de 500 mg de 17-20, 20-21-bispro- pionaldioxy-alloprégnane-3,11-dione, dans l'extrait chlo- roformique du 21-acétate d'alloprégnane-17 Ó ,21-diol- 3,11,20-trione.
Dans les exemples donnés plus haut, les matiè- res de départ peuvent être préparées en traitant une so- lution ou suspension chloroformique d'un 17 Ó, 21-dihydro- xy-20-céto-stéroide substitué ou non saturé de manière appropriée dans le noyau à l'aide de formaldéhyde, en pré- sence d'acide chlorhydrique, de façon à obtenir les 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy, ou à l'aide d'une aldéhyde al- coylique inférieure en présence d'acide chlorhydrique, de façon à obtenir les composés 17-20, 20-21-bis-substitué- méthylènedioxy. La réaction est avantageusement exécutée à environ 30 C pendant 5 heures, bien que pour obtenir des rendements optima, la formation du composé bisdioxy soit suivie grâce au test à l'aide du réactif B. T., comme décrit plus haut.
A la fin de la période de réaction, les' deux couches sont séparées et la couche aqueuse est ex- traite avec du chloroforme frais. Les solutions chloro- formiques sont combinées, lavées avec une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et séchées. Le chloroforme est
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alors chassé et le bisdioxy stéroïde résiduel est purifié, si on le désire, par recristallisation ou par des méthodes chromatographiques bien connues dans la technique.
Bien que les exemples précédents soient donnés afin d'illustrer spécifiquement les modes d'exécution de l'invention, il est évident qu'ordinairement des réactions ou transformations sont exécutées dans le noyau du 17-20, 20-21-bisdioxy-stéroide, avant que ce composé soit traité parle procédé suivant l'invention pour réformer la chaîne latérale dihydroxyacétonique.
REVENDICATIONS 1. Procédé dans lequel on traite un stéroïde de la série du prégnane ayant sur les atomes de carbone 17-20 et 21 la structure :
EMI13.1
dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement, à l'aide d'un acide, de manière à former un 17 o( , 21-dihydroxy-20-céto-stéroïde de la série du prégnane.
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The present invention relates to a process for the preparation of steroid compounds. More particularly, it relates to a process for making a dihydroxyacetone side chain attached to a steroid ring. Still more particularly, the invention relates to a process for converting a 17-20, 20-21-bismethylenedioxy- or a 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-substituted steroid of the pregnane series into a 17 Ó,
EMI1.1
21-dihydroxy-20-6éto-sterolde from the Pregnane series.
As described and claimed in Belgian Patent Applications Nos. 448383 and 445) (filed December 31, 1957, the dihydroxyacetone portion of a steroid compound can be inactivated or "blocked" by treatment of the steroid with an appropriate aldehyde. , so as to form.a 17-20, 20-21-bismethylenedioxy or 17-20, 20-21-
EMI1.2
bis-substituted-methylenedioxy-steroidet These derivatives are valuable because they allow processes, such as a Clais-en condensation or a Grignard reaction, to be carried out on the steroid nucleus, without undesirable chain alteration. dihydroxyacetone side.
This side chain is normally found on the 17 carbon atom of the nucleus and, for this reason, the description of the invention is made with reference to such steroids.
This chain can obviously be found in other positions on the nucleus, in particular in C-16 or C-17a of a D-homo-steroid and the process according to the present invention is also applicable to such. types of steroid.
The present invention relates to a process for reforming the dihydroxyacetone side chain from 17-20, 20-21-bismethylene-dioxy or 17-20, 20-21-
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bis-substituted-methylenedioxy steroid. The specific object of the invention is a process for treating a 17-20, 20-21-bismethylenedioxy (or bis-substituted methylenedioxy) steroid with the aid of an acid, so as to remove the bisdioxy group. and forming a 17 Ó, 21-dihydroxy-20-keto-steroid. A still more specific object of the invention is a method of treating a 17-20, .20-21 bismethylenedioxy (or bis-substituted methylenedioxy) steroid of the pregnane series with a. acid, so as to form a, 17 Ó,
21-dihydroxy-20-keto-pregnane. Other subjects of the invention / of the following description of the method will emerge.
The process according to the invention can be schematized as follows:
EMI2.1
In this equation, n is an integer between 0 and 5 inclusive. The symbol St designates. the cyclopentanopolyhydrophenanthrene ring, except for the carbon atom at position 17, which is shown separately. The ring of fused rings of the steroid may be substituted on one or more of the nuclear carbon atoms and may have one or more nuclear double bonds. The number, nature or arrangement of the nuclear substituents or double welds does not affect or interfere with the aforesaid process of formation of the dihydroxyacetone side chain, since the rest of the molecule does not participate in the formation. reaction.
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As would be expected, any nuclear substituents subject to acid hydrolysis will be removed, but this is not a fundamental molecular change and, in most cases, results in a particular type of steroid being obtained. .
As revealed by the partial structural formula given above, the starting materials of the process according to the invention are steroid compounds having two hydrogen atoms or one hydrogen atom and one lower alkyl radical attached to each of the compounds. two carbon atoms of the bis-dioxy part. Such products are prepared by treating a 17O, 21-dihydroxy-20-keto-steroid of the pregnane series with an aldehyde in the presence of a strong acid. The nature of these substituents therefore depends on the particular aldehyde with which the 17O, 21-dihydroxy-20-keto part has been inactivated.
Thus, we can use and we prefer to use a 17-20,
20-21-bismethylenedioxy steroid, wherein the value of n in the formula given above is 0 and which is obtained by reacting 17 ci, 21-dihydroxy-20-ketone with formaldehyde. Alternatively, a 17-20, 20-21-bis-ethylidenedioxy steroid (n = 1), a 17-20, 20-21-bis-propionaldioxy steroid (n = 2), a 17-20.
20-21-bisbu- tyraldioxy-steroid (n = 3), a 17-20, 20-21-bisvaleral- dioxy-steroid (n = 4) or a 17-20, 20-21-biscaproaldio- xy-steroid ( n = 5) of the Pregnane series can be obtained by using acetaldehyde, propionaldehyde, butyraldehyde, valeraldehyde or caproaldehyde, and these compounds can be used satisfactorily as materials. start for the process according to the present invention.
As typical examples of 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-steroids and 17-20, 20-21-bis-substituted-
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methylenedioacy-steroids, which are converted, by the process according to the invention, into 17O, 21-dihydroxy-20-keto-steroids, the following compounds may be mentioned:
EMI4.2
17-20, 20-21-bismethylenedioxy-pregnan-3-ol 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-3-one.
17-20, 20-21-bismethylenedioxy-1-prregnene-3,11-.dione 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-1,4-pregnadiene-3,11-dione 17-20, 20-21-bismethylenedioxy -1, 1-Pregnadiene-113 -ol-
3-one 17-20, 20-21-bisethylidenedioxy-1,4-pregnadiene-3,11-dione
EMI4.3
17-20, 20--27.-bisethylidenedioxy-i-pregnene-3,11-dione 17-20, 20-21-bisethylidenedioxy.-I-pregnene-11 3 -ol-3-one 17-20, 20- 21-bisbutyraldioxy-1-pregnene-3,11-dione 17-20, 20-21-bisbutyraldioxy-9 d ..chloro-l.pregnene-11 - ol-3-one
EMI4.4
'17 -20, 20-21-bisvaleraldioxy-9 c-bromo-4-prégnene-11 / - ol-3-onë '' 17-20, 20-21-bismëthylenedioxy-9 c (-flùoro-l, l- Pregnadiene-11 / -ol-3-one 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-12 c (-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11-dione
EMI4.5
17-20,
20-21-bispropionaldioxy-J-pregnene-6-ol-3,11-dione 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-6-methyl-1,4-pregnadiene-
11 ss -ol-3-one
EMI4.6
17-20, 20-21-bismethylenedioxy-12 o (-chloro-1-pregnene-
11 ss -ol-3-one 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-4,6-pregnadiene-3,11-dione
EMI4.7
17-20, 20-21-bismethylenedioxy-9 d -fluoro-4 pregnene- Il 3 -ol-3-one 17-20, 20-21-bismethylenedioxy -.- pregnene-9 d, 11 -diol- -3- one 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-allopregnane-3,11-dione
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17-20, 20-21-bis-methylenedioxy-19-nor-4-pregnene-11 / -011- '3-one 17-20, 20 = 21-bismethylenedioy-4-pregnene-6-ol-3-one 17- 20, 20-21-bismethylenedioxy - @, 9 (11) -pregnadiene-3-one ¯ 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-9,11-oxido-4-pregnene-3-one> - 17-20 ,
20-21-bismethylenedioxy-1,4-pregnadiene-3,11-dione 17-20, 20-21-bismethylenedioxy - pregnene-11 3 -01-3-eleven 17-20, 20-21-biscaproamdioxy-prégnane3, 11-Dione 17-20, 20-21-bispropionaldioxy-2-methylrprenene-3,11-dione 17-20, 20-21-bisethylidenedioxy-4-pregnene-9 of ., 11 / - diol-3-one.
For carrying out the process according to the invention, a solution or suspension of 17-20, 20-21-bis-methylenedioxy or 17-20, 20-21-bis-substituted-methylene-dioxy-steroid of the Pregnane series is treated with an acid and preferably with a strong acid. It is preferred to use perchloric acid, formic acid, acetic acid or mineral acids, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric or phosphoric acids and the like. The reaction is preferably carried out. in a single phase solvent system. When an organic acid is used to ensure regeneration of the dihydroxyacetone side chain, it has been found that advantageously to use an excess of the acid as a solvent medium for the reaction.
For example, for the conversion of the 17-20,20-21-bismethylenedioxy derivatives of cortisone and hydrocottisone to corresponding compounds, formic acid and acetic acid were used as both solvent. and as an acid. Alternatively, a lower aliphatic carboxylic acid, such as acetic acid or prop acid
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nic, can be used as a solvent, while a stronger acid is used to effect hydrolysis. Lower alkanols are another class of process-satisfactory solvents.
Likewise, a two-phase reaction system can be used, in which case the steroid is dissolved in a suitable organic solvent immiscible with water, such as chloroform, methylene chloride, benzene. and the like. The organic phase and the aqueous acid phase are mixed "by stirring to carry out the reaction.
Reaction times and temperatures are not critical and optimum conditions will vary depending on the particular starting steroid and the acid reagent used.
Generally optimum results are obtained at temperatures between about 15G and about 100G, for periods of about 30 minutes to about 50 hours. It is preferred to run the process at about 25-75 C for about 3 to 10 hours.
With a 17-20, 20-21-bismethylenedioxy steroid
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or a particular 17-20, 20-21-beta-substituted-methylenedioxy steroid and with a particular acidic reagent, the course of the reaction and the best operating conditions can be easily and quickly determined by a test with chloride. of bisphenyl tetrazolium dianisol, also called "BT reagent". In this essay,
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A 170 (-, 1 dihydroxy-20-keto-steroid gives with reagent B. T. a dark blue color.
The intensity of the color, which is easily quantitatively measurable in comparison with a standard solution, is a measure of the amount of 17 Ó, 21-dihydroxy-20-keto-steroid present, since the derivatives 17 -20, 20-21-dioxy used as starting materials in the process according to the invention does not give a positive result.
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in the B.T.
When the reaction is complete, the 17 Ó, 21-
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The dihydroxy-20-keto-steroid formed is isolated by one of the methods known to those skilled in the art of steroids.
For example, the reaction solvent can be removed by concentration and the steroid can be extracted into a water-immiscible organic solvent. The solvent is then removed and the desired compound is obtained in substantially pure form from the residue. , by chromatography on alumina. It is preferred to form a C-21 ester of the steroid with a lower aliphatic carboxylic acid, after removal of the reaction solvent, but before any purification steps. These 21-esters, and in particular the acetates, are highly crystalline compounds which purify more easily than the free 21-alcohols.
The 17c (, 21-dihydroxy-20-keto part, as such or esterified in the 17 or 21 positions, is an integral part of the various steroids, which possess a pronounced cortisonic activity. The new process forming the subject of the present invention constitutes an easy method of reforming this part of the molecule, when it has been inactivated or "blocked" as a 17-20, 20-21-bismethylenedioxy or 17-20, 20-21-bis derivative. substituted methylenedioxy.
The following examples are given by way of illustration and without limitation.
EXAMPLE 1
Cortisone acetate 'To 100 mg of 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-3,11-dione, 5 ml of methanol and 5 ml of 5N sulfuric acid are added and the heterogeneous mixture is heated. in a steam bath for 1 hour (mixture, 'homogeneous
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after 45 minutes). The methanol is removed in vacuo and the resulting aqueous solution is extracted thoroughly with ethyl acetate. The extract is washed with sodium bicarbonate, dried and concentrated to obtain 96 mg of residue. This is dissolved in
0.3 ml of pyridine and 0.3 ml of acetic anhydride. The mixture is heated for 10 minutes in a steam bath and poured into water.
The resulting mixture is repeatedly extracted with methylene chloride and the methylene chloride is washed with dilute hydrochloric acid and sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from acetone, so that cortisone acetate is obtained.
EXAMPLE 2
Hydrocortisone acetate
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50 ml of 50% acetic acid are added to 690 mg of 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-4 pregnene-11,3-ol-3-one. This mixture is heated under nitrogen at 100 G for 6 1/3 hours. The reaction mixture is then concentrated in vacuo to dryness. The residue is dissolved in 2.0 ml of pyridine and 1.8 ml of acetic anhydride and kept at room temperature for 18 hours. After pouring the mixture into water, this mixture is repeatedly extracted with methylene chloride.
The combined methylene chloride extracts are washed with 2.5N hydrochloric acid and with saturated aqueous sodium bicarbonate solution. By drying and evaporating the methylene chloride, 742 mg of crude hydrpcortisone acetate are obtained. By chromatography on alumina, substantially pure hydrocortisone acetate is obtained in the ether-chloroform effluents.
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(3 to 7, 2 to 8 and 1 to 9).
Likewise, using 540 mg of
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Starting material 17-20, 2621-bismethylenedioxy-1, y-pregnadiene-3, 11-dioone, prednisone acetate is obtained.
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EXAMPLE
Cortisone acetate 200 mg 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-4-pre-
EMI9.3
Gene-3, 1-dione in 2.0 ml of 90-100 in. formic acid are heated at 80 C for 20 minutes, after cooling. The mixture is poured into about 10 ml of water and extracted several times with methylene chloride. The combined extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution, dried and concentrated, so that 203 mg of semi-finished product are obtained.
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crystalline.
Hydrolysis of this product with sodium methoxy in methanol, followed by acetylation of the hydrolysis product with acetic anhydride and pyridine affords cortisone acetate.
Starting from 150 mg of 17-20, 20-21-bismé
EMI9.5
1-thylenedioxy, .. pregnadiene-11 01-3-one, when heated at 75 ° C. for 30 minutes and when treated as described above, substantially pure prednisolone acetate is obtained.
. EXAMPLE 4. "
Hydrocortisone
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To 50 mg of 17-20, 20-21-.bismethylenedioxy-1-pregnene-11ss -ol-3-one in 2.0 ml of glacial acetic acid, 0.2 ml of perchloric acid is added to 60%. The mixture is kept at room temperature for 11 hours. It is poured into water and repeatedly extracted with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed with saturated solution.
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of sodium bicarbonate and concentrates to give 46 mg of crude hydrocortisone.
EXAMPLE 5
9 [alpha] -fluoro-cortisone
At 100 mg of 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-9 Ó-
EMI10.1
fluoro-1-prêgnene-3,11-dione in 2.5 ml of glacial acetic acid, 0.1 ml of concentrated hydrochloric acid is added. After 42 hours at room temperature, the reaction mixture is treated as described in Example 4, so that 9 o (-fluorocortisone.
EXAMPLE 6
Cortisone acetate
To 100 mg of 17-20, 20-21-bismethylenedioxy-4-pregnene-3,11-dione in 2.5 ml of glacial acetic acid, 0.2 ml of concentrated sulfuric acid is added. After 14 hours at room temperature, the mixture is treated as in Example 4. A residue is obtained which, after purification, provides substantially pure cortisone. '
EXAMPLE
6-dehydrocortisone acetate
A mixture of 200 mg of 17-20, 20-21-bismethy-
EMI10.2
, Lenedioxy-4,6-pregnadiene-3, 11-dione, 12 ml of methanol and 12 ml of 5N sulfuric acid is heated under reflux for 90 minutes. The alcohol is removed by concentration in vacuo and the residual solution is extracted with 3 portions of 10 ml of ethyl acetate.
The organic extracts are combined, washed with dilute sodium bicarbonate and dried over magnesium sulfate. The solvent is removed in vacuo, so that a residue remains, which is dissolved in a mixture of 1 ml of pyridine and 1 ml of acetic anhydride. After heating in the steam bath for 10 minutes, the mixture is poured into water and the aqueous phase is extracted.
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with 3 fractions of 5 ml of chloroform. The chloroform solutions are washed with water, with an acid and with a base and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the solvent and crystallization of the residue from acetone gives 21-acetate of 4,6-pregnadiene-170 (, 21-diol-3,11,20-trione.
EXAMPLE 8
6-methyl prednisone acetate
180 mg of 17-20, 20-21-bismethylenedioxy - me-
EMI11.1
thyl-1, ly-pregnadiene-3,11-dione in 3 ml of glacial acetic acid are treated with 0.5 ml of concentrated sulfuric diacid and the reaction mixture is maintained at 35 ° C. for 10 hours. The mixture is then poured into water and extracted with 3 small fractions of chlo-. methylene ride. The organic extracts are combined and washed with dilute sodium bicarbonate, after which the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved in a pyridine-acetic anhydride mixture, as described in Example 2. The 6-methyl-prednisone acetate thus obtained is isolated by the procedure described in Example 1.
EXAMPLE 9
EMI11.2
L, q (, - 11-prenadiene. 17, 1-diol .20-dione, 510 mg .17-20, 20-21-bisethyiidenedioxy-ly, 9, (11) -pregnadiene-3- one is added to 45 ml of 50% acetic acid and the resulting mixture is heated in a steam bath under nitrogen for 8 hours. At the end of this period the mixture is concentrated in vacuo to dryness and The residue is dissolved in 3.0 ml of pyridine and 2.0 ml of acetic anhydride This solution is kept at 40 ° C. for 12 hours, then poured into 30 ml of water.
The resulting aqueous solution is extracted with
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the aid of 3 chloroform fractions and the combined extracts are washed successively with 2N hydrochloric acid, with 5% sodium bicarbonate solution and with water. The chloroform solution is dried and concentrated to dryness in vacuo. 21-acetate
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of residual Q, 9 (11) -pregnadiene-17o, 21-diol-3,20-dione can, if desired, be further purified by chromotography on alumina.
- EXAMPLE 10
EMI12.2
21-Allopregnan-17 .1-diol-3,11.20-trione acetate
By following the procedure of Example 9, one obtains, starting from 500 mg of 17-20, 20-21-bispro- pionaldioxy-allopregnane-3,11-dione, in the chloroform extract of 21 -allopregnan-17 Ó, 21-diol-3,11,20-trione acetate.
In the examples given above, the starting materials can be prepared by treating a chloroform solution or suspension of an appropriately substituted or unsaturated 17 Ó, 21-dihydro-xy-20-keto-steroid. the nucleus with the aid of formaldehyde in the presence of hydrochloric acid so as to obtain 17-20, 20-21-bismethylenedioxy, or with the aid of a lower alkyl aldehyde in the presence of hydrochloric acid, so as to obtain the compounds 17-20, 20-21-bis-substituted-methylenedioxy. The reaction is advantageously carried out at about 30 ° C. for 5 hours, although for optimum yields the formation of the bisdioxy compound is followed by the test using the reagent B. T., as described above.
At the end of the reaction period the two layers are separated and the aqueous layer is extracted with fresh chloroform. The chloroform solutions are combined, washed with 5% sodium bicarbonate solution and dried. Chloroform is
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then removed and the residual bisdioxy steroid is purified, if desired, by recrystallization or by chromatographic methods well known in the art.
Although the foregoing examples are given in order to specifically illustrate embodiments of the invention, it is evident that ordinarily reactions or transformations are carried out in the core of 17-20, 20-21-bisdioxy-steroid, before this compound is treated by the process according to the invention for reforming the dihydroxyacetone side chain.
Claims 1. Process in which a steroid of the pregnane series having on carbon atoms 17-20 and 21 is treated:
EMI13.1
in which n is an integer between 0 and 5 inclusive, with the aid of an acid, so as to form a 17 o (, 21-dihydroxy-20-keto-steroid of the pregnane series.