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La présente invention concerne, de manière générale, de nouveaux composés stéroides ainsi que des procédés pour leur préparation. Plus particulièrement,elle est relative aux nouveaux somposés que constituent l'hydro-rétrocortine ainsi que ses esters, et aux procédés pour leur préparation au départ de rétrocortine. On a constaté que l'hydrorétro- cortine et ses esters possèdent une activité analogue à celle de la cortisone, mais diffèrent de la cortisone en ce sens qu'ils sont sensiblement exempts d'effets secondaires indé- sirables, étant donné qu'ils ne possèdent pas d'action ap- préciable de rétention de l'eau ou du sodium.
L'invention concerne encore les esters acides d'hydro-rétrocortine avec des acides carboxyliques polybasiques, ainsi que les sels de ces esters acides, qui se caractérisent par leur solubilité aisée dans l'eau. Ces nouveaux esters d'hydro-rétrocortine, de même que l'hydro-rétrocortine elle-même sont particuliè- rement efficaces dans le- taitement de l'arthrite et des maladies connexes, étant donné qu'ils peuvent être adminis- trés pour leur action cortisonale, sans produire l'effet métabolique indésirable d'oedème, qui est.provoqué par l'ac- tion de rétention du sodium et de 1/ eau de la cortisone.
L'hydro-rétrocortine et ses esters, qui font l'ob- jet de la présenté invention, peuvent être représentés chimie quement par la formule suivante : .
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d-mlS Ls.,'l1E' lIe irës...-;ne de L'hyarorçàne ou un radical acyle, de prfére.ce un radier- 1 carbcxy-acyle. l.. 'hydro..!-6t:::'ocort..:..le se prépare par réaction de ré- trocortiue avec un r''actif cétonique, de préférence une aryl- hydraziue, de la semicarbazide ou un réactif analogue, en 'soir- te que les radicaux ceto attachés aux atomes de carbone C-3- et C-2U sont remplacés par dégroupements azométhine, de
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manière à donner la .3, 20-diarhylhydrazo'le, la 3,20-bis-semi- carbazone et les composés analogues correspondants.
Le dérivé ré trocort inique, dans lequel les groupements cétones en Z:-3 et 0-20 ont été remplacés par des substituants formés par la réaction de ces groupements c 3tone s avec le réactif cétone- que en question, est mis en réaction avec un gent réducteur de manière à convertir le radical 11-céto (qui n'a pas été affecté tsar la réaction avec le réactif cétonique) en un grou. pement 11-hydroxy-, sans affecter les -substituants en C-3 et C-20 Ce produit réduit est mis en réaction avec un agent d'hydrolyse acide, de manière à produire de l'hydro-rétrocor- tine
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Cette hydro-rétroccrtine peut alors être mise en réaction avec un anhydride d'acide, de manière à produire le 21-ester correspondant de 1pW-dro-rêtrocortine.
Cette réac- tion dpaey:ation est ordinairement conduite dans un solvant organique et le dérivé 21-acylé d'hydro-rétrocortine ainsi préparé peu:, être récupéré du mélange réactionnel en utilisait les procédés habituels, notamment par évaporation du solvant organique.
Les 21-esters d'hydro-rétrocortine peuvent aussi être préparés en acylant d'abord de la rétrocortine par réac- t ion avec un anhydride d'acide, en faisant réagir le 21-ester
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résultant de ét¯..cortine avec un réactif cétonique, de manié re à former U composé de rétrocortine acylé correspondante
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dans lequel les groupements cétoniques eu C-3 et C-20 sont remplacés par des substituants formés par la réaction de ces groupements cétoniques avec ledit réactif cétonique, en fai- sant réagir ce composé de rétrocortine 21-acylé avec un agent réducteur, de manière à réduire sélectivement le substituant ll-céto en un groupement 11-hydroxy ,
sans affecter les sub- stituants attachés aux atomes de carbone C-3 et C-20 et en- fin en faisant réagir le produit réduit avec un agent d'hy- drolysd acide modéré, de manière à produire du 21-acylate d'hydro-rétrocortine.
La réaction entre la rétrocortine ou le 21-ester de rétrocortine , tel que le 21-alcanoate de rétrocortine, le 21- acétate de rétrocortine, le 21-benzoate de rétrocortine et analogues, et les réactifs cétohiques azotée, tels que aryl- hydrazones, semiearbazones et analogues, est ordinairement conduite en mettant les réactifs en présence au sein d'un solvant organique, constitué, de préférence, par un alcool aliphatique inférieur, tel que le méthanol ou l'éthanol.
Le réactif cétonique azoté est avantageusement préparé dans le mélange réactionnel, par traitement d'un sel du réactif cétonique,, tel qu'un chlorhydrate d'une arylhydrazine, le chlorhydrate de semicarbazide et analogues, avec une substan- ce basique, telle que de l'acétate de sodium, de la pyridine et analogues.
Le mélange d'hydro-rétrocortine ou de son 21- ester, du réactif cétonique azoté et du solvant est ordinai- rement chauffé,;de préférence, à une température d'environ 70 C, pendant une pérode d'approximativement 3 heures. de manière à former la 3,20-diarylhydrazone de rétrocortine, la 3,20-bis-semicarbanzone de rétrocortine ou les 21-esters de ces composés, tels que la 3,20-bis-semicarbazone de 21-alka- noate de rétrocortine, la 3,20-bis-semicarbazone de 21-acétate
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de rétrocortine et analogues.
Ce produit est avantageusement récupéré, lorsqu'un alcool est utilisé comme solvant de réac- tion, par évaporation du mélange réactionnel jusqu'à .un petit volume et par dilution'de la solution alcoolique concentrée au moyen d'eau, en sorte que le produit désiré cristallise et peut être récupéré par filtration.
Le composé de rétrocortine, dans lequel des substi- tuants d'addition'cétoniques sont attachés aux atomes de car- bone C-3 et C-20et qui peut présenter un substituant ester dans la position 21, est alors mis en réaction avec un agent réducteur,'de manière à réduire sélectivement le groupement 11-cétonprésent dans la molécule et un substituant 11-hydroxy, sans affecter sensiblement les radicaux attachés aux atomes de carbone C-3 et C-20.
Lorsque les substituants attachés aux atomes C-3 et C-20 sont des radicaux azométhine, on exé- cute ordinairement la réaction de réduction en utilisant, comme agent réducteur, un borohydrure de métal alcalin, tel que borohydrure de lithium, borohydrure de sodium, borohy- drure de potassium et analogues, en sorte que le substituant ll-céto. est converti' en un radical 11-hydroxy, sans affec- ter sensiblement les groupements azométhine en C-3 et en C-20. Cette réaction de réduction est avantageusement exécu- tée en présence d'un diluant, de préférence un solvant, tel que le tétrahydrofurane, la diméthylformamide, l'éther diéthy. lique et analogues.
Par cette réaction de réduction,- on ob- tient des dérivés 3,20-bis-azométhiniques d'hydro-rétrocorti- ne, tels que 3,20-diarylhydrazone d'hydro-rétrocortine, 3,20- bis-semicarbazone d'hydro-rétrocortine, 3,20-bis-semicarbazo- ne de 21-alkanoate d'hydro-rétrocortine, 3,20-bis-semicarba- zone d'hydro-rétrocortine et analogues.
Alors que la réduction d'un 21-ester d'un dérivé 3,20-bis-azométhinique de rétrocortine, par utilisation d'un
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borohydrure de métal alcalin, donne lieu à la production du
21-ester correspondant du composé 3,20-bis-azométhinique d'hy- dro-rétrocortine, à condition que la réduction s'opère en présence d'un diluant sensiblement, anhydre, l'utilisation d'un diluant aqueux dans la réaction de réduction a pour effet d'hydrolyser le groupe 21-ester, de manière 4 former le déri- vé 3,20-azométhinique correspondant d'hydro-rétrocortine.
Le dérivé 3,20-bis-azométhinique d'hydro-rétrocor- tine est aies mis en réaction avec un agent d'hydrolyse aci- de, de manière à hydrolyser les radicaux azométhiniques et à produire les composés d'hydro-rétrocortine correspondants.
Lorsque la matière de départ pour cette réaction d'hydrolyse contient un substituant libre en 21 ou lorsque des conditions relativement drastiques d'hydrolyse sont mises en oeuvre, le produit obtenu est de l'hydro-rétrocortine. Toutefois, en appliquant des conditions d'hydrolyse modérées, notamment en utilisant du méthanol contenant une petite quantité d'aci- de chlorhydrique en solution aqueuse, les radicaux azométhine sont sélectivement hydrolysés sans que soit appréciablement affecté le substituant ester en 21. en sorte qu'il y a forma- tion du 21-ester correspondant d'hydro-rétrocortine.
La réac- tion d'hydrolyse est avantageusement conduite en amenant le -' dérivé 3,20-bis-azométhinique d'hydro-rétrocortine en contact intime avec une solution aqueuse d'un acide, tel qu'un acide organique, comme lucide acétique ou l'acide propionique, un acide minéral comme l'acide sulfurique, un acide hydrohalogé- né, l'acide chlorhydriqu, l'acide phosphorique et analogues. et en maintenant le mélange résultant à une température com- prise entre la température ambiante et 100 0 environ. Dans ces conditions, la réaction d'hydrolyse est ordinairement achevée au bout d'environ 30 minutes, lorsqu'on opère à la température la plus .levée, tandis que cette réaction est
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achevée en environ 24 heures, lorsqu'elle est conduite à tem- pérature ambiante.
Par ce procédé d'hydrolyse, on obtient de l'hydro- rétrocortine , dés 21-esters d'hydro-rétrocortine, tels que
21-alkanoate d'hydro-rétrocortine, 21-acétate d'hydro-rétro- cortine, 21-benzoate d'hydro-rétrocortine et analogues.
L'hydro-rétrocortine est convertie en ses esters acides en 21 par réaction avec un anhydride d'acide carboxyli- que polybasique,tel quun anhydride d'acide d'i-carboxylique aliphatique, comme lTanhydride succinique, l'anhydride glu- tarique, l'anhydride maléique, l'anhydride adipique, ou un anhydride dicarboxylique aromatique, comme l'anhydride phta- l'que et analogues.
La'réaction entre l'hydro-rétrocortine et l'anhdride d'acide carboxylique polybasique du, si on le préfère, l'halogénure d'acide carboxylique polybasique corres- ponoont, est exécutée avantageusement au sein d'un solvant oraganique tel que la pyridine, le benzène, le chloroforme, et analogues, de manière à former l'ester désiré d'hydro-ré- trocortine. L'ester d'hydro-rétrocortine peut être récupéré par évaporation du solvant organique. Lorsqu'on fait usage de pyridine comme solvant, on préfère ordinairement mélanger la solution de réaction avec une solution aqueuse diluée et froide d'un acide minéral, ce qui provoque la précipitation de l'ester d'hydro-rétrocortine, qui peut- être purifié par filtration ou centrifugation.
Ces 21-esters acides d'hydro- rétrocortine peuvent être purifiés, sin on le désire, par recristallisation dans un solvant, tel que méthanol, acéto- ne-éther de pétrole et analogues. Par ce procédé, on obtient des 21-esters acides d'hydro-rétrocortine, tels que le 21- hémisuccinate d'hydro-rétrocortine, le 21-hémiphtalate d'hy- dro-rétrocortine et analogues.
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Les 21-esters acides d'hydro-rétrocortine sont mis en réaction avec un composé basique d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux, de manière à produire le sel métallique correspondant du 21-estèr acide d'ydro-rétrocor- tins Comme composé basique de métal alcalin ou de métal al- calino-terreux, on peut avantageusement utiliser un carbona- te de métal alcalin, un carbonate de métal alcalino-terreux, un bicarbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin un hydroxyde de métal alcalino-terreux et analogues.
Un pré- fère conduite cette réaction de formation de sel, en utili- sant une solution aqueuse du carbonate du métal alcalin ou alcalino-terreux désiré, de manière à produire une solution aqueuse du sel correspondant du 21-ester acide d'hydro-rétro- cortine.
Cette réaction de formation de sel est avantageuse- ment exécutée par addition d'un alcool aliphatique inférieur au mélange alcalin aqueux, de manière à faciliter la dissolu- tion du 21-ester acide d'hydro-rétrocortine. Le mélange ré- , sultant est alors chauffé à une température d'environ 40-50 C en sorte qu'on forme une solution aqueuse'des composants.
L'eau est avantageusement, séparée de la solution résultante en séchant, par congélation, cette solution, en sorte qu'on produit le sel désiré du 21-ester acide d'hydro-rétrocortine, qui est ordinairement obtenu sous' forme d'une matière amor- phe.
L'hydro-rétrocortine et ees esters conviennent pour' le 'traitement de patienta atteints d'arthrite compliquée d'affections rénales ou cardiaques, étant donné que ces nou- veaux composés d'hydro-rétrocortine sont sensiblement ex- empts des effets secondaires, tel que la caractéristique de rétention de sodium et d'eau des hormones adréno-corticales
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comme la cortisone.
Les 21-esters acides d'hydro-rétrocorti- ne et, en particulier-, leurs sels de métaux alcalins et al-' calino-terreux possèdent l'avantage d'être beaucoup plus so- lubles dans l'eau que la cortisone,, l'hydro-cortisone ou leurs @ 'acétates, qui sont communément utilisés dans le traitement de l'arthrite rhumatoïde
Les exemples suivants illustrent des modes d'exé- cution du procédé suivant l'invention, mais il est entendu que ces exemples sont donnés à titre illustratif et non mimi- tatif.
EXEMPLE 1. -
Un mélange de 0,5 partie de rétrocortine, 0,5 partie d'acétate de sodium anhydre, 0,62 partie de chlorhy- drate de semicarbazide et 35 parties d'éthanol à 95% est chauffé à une température d'environ 70 C pendant environ
3 heures. Le mélange réactionnel est évaporé jusqu'à un petit volume sous vide, la solution concentrée est diluée à l'eau et la matière insoluble qui précipite est récupérée par fil- tration, lavée à l'eau et séchée. La matière résultante est purifiée par recristallisation dans l'alcool, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine sensible- ment pure.
Une solution de 0,45 partie de 3,20-bis-semicarba- zone de rétrocortine, 0,17 partie de borohydrure de sodium,
9 parties de tétrahydrofurane et 3 parties d'eau est.main- tenue à la température de reflux pendant environ 1 heure. La solution de réaction est refroidie jusqu'à environ 15 C et le borohydrure de sodium en excès est décomposé par addition d'une solution de 0,27 partie d'acide acétique glacial dans
1,2 parties d'eau. Le tétrahydrodurane est évaporé sous vide et la matière-résiduelle est extraite avec de l'acétate d'é- thyle. Les extraits sont lavés successivement avec une solu-
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tion saturée desel avec de l'eau, avec une solution aqueuse à 5% de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau.
Les extraits sont séchés et l'acétate d'éthyle est évaporé sous vide en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone d'hydro-rétrocortine
La 3,20-bis-semicarbazone d'hydro-rétrocortine est langée à 5 parties d'acide acétique glacial, 1,5 parties d eau, 0,85 partie d'acétate de sodium et 0,8 partie d'acide a py uvique95% Le mélange résultant est chauffé sous azote pendant 4 heures à environ 75 C. Le mélange de réaction est dilaé avec 20 parties d'eau et le mélange aqueux est évaporé sous vide presque jusqu'à smccité. La matière résiduelle est triturée avec de l'eau et la matière organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acétate d'éthyle eset lavée jusqu'à neutralité, séchée, décolorée et évaporée jusqu'à petit volume.
Par refroidissement du concentrât ré- sultant, il se sépare une matière cristalline, qui est récu- pérée par filtration et purifiée par recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient de l'hydro-ré- trocortine sensiblement pure.
EXEMPLE 2.-
Un mélange de 0,5 partie de 21-acétate de rétrocor- tire, 0,5 partie d'acétate de sodium anhydre, 0,62 partie de chlorhydrate de semicarbazide et 35 parties d'éthanol à 99%est chauffé à une température d'environ 70 C pendant en- viron 3 heures. Le mélange rëactionnel est évaporé sous vide jusqu'à un petit volume, la solution concentrée est diluée à ' l'eau et la matière insoluble qui précipite est recueillie par iiltration, lavée à l'eau et séchée. La:matière résultan- te est purifiée par recristallisation dans l'alcool. de ma- nière à produire de la 3,20-bis-semicarbazone de 21-acétate de rétrocortine sensiblement pure.
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A une suspension de 0,2 partie de borohydrure de . lithium dans 10 parties de tétrahydrofurane anhydre, on ajou.-. te goutte à goutte, en agitant, en l'espace de 30 minutes, une Solution de 0,44 partie de 3,20-bis-semicarbazone de 21- acétate de rétrocortine et de 5 parties de tétrahydrofurane, tout en maintenant le mélange réactionnel à une température d'environ 25 C. Le mélange résultant est agité pendant enco- re 40 minutes à 25 C, 20 parties d'une solution aqueuse. à
10% d'acide acétique sont ajoutées avec précaution au mélange, de faon à décomposer le borohydrure de lithium en excès.
La solution claire est évaporée sous vide sensiblement jus- qu'à siccité, la matière résiduelle est triturée avec 10 par- . ties d'eau et la matière insoluble est-récupérée par filtra-' tion, lavée à l'eau et séchée, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone de 21-acétate d'hydro-rétrocortine.
Un mélange de 0,3 partie de 3,20-bis-semicarbazone de 21-acétate d'hydro-rétrocortine, 5 parties d'acide acéti- que glacial, 1,5 parties d'eau, 0,85 partie d'acétate de sodium et 0,8 partie d'acide pyruvique à 90% est chauffé sous azote pendant quatre heures à environ 75 C, Le mélange réac- tionnel est dilué avec 20 parties d'eau et le mélange aqueux est évaporé presque jusqu'à siccité sous vide. La matière ré- siduelle est triturée avec de l'eau et la matière organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle. La solution d'acéta- te d'éthyle est lavée jusqu'à neutralité, séchée, décolorée et évaporée jusqu'à un petit volume.
Par refroidissement du concentrat résultant, il se sépare une matière cristalline, qui est récupérée par filtration et purifiée par recristalli- sation dans l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 21-acétate d'hydro-rétrocortine sensiblement pur.
La rétrocortine et le 21-acétate de rétrocortine utilisés comme matières de départ dans les exemples précédent! @
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peuvent être préparés comme suit : une solution contenant 39,6 gr de brome dans 300 cc d'acide acétique est ajoutée à
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une solution contenant 100 gr de . 11, 20-.tricéto-17 c( -hydro- xy-21-acétoxy-prégnane dissous dans 1500 ce d'acide acétique.
Lorsque la réaction est sensiblement complète, la solution est immédiatement versée dans de l'eau et la suspension résul- tante est extraite au chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, évaporé jusqu'à siccité et la matière ré- siduelle est cristallisée dans un mélange d'acétone et d'é-
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ther, en sorte qu'on obtient du 4-bromo-3,ll,20-tricéto-17c(- hydroxy-21-acétoxy-prégnane cristallisé sensiblement pur.
La liqueur-mère provenant de cette cristallisation est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur de l'alu- mine lavée à l'acide. La chromatogramme est élue avec des mélanges d'éther et de chloroforme. L'éluat est évaporé jus- qu'à siccité et la matière sristalline résiduelle est récris-, tallisée dans ltacétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 2-bromo-3,ll,20-tricéto-17 c( -hydroxy-21-acétoxy-prégnane.
Une solution de 300 mgr.de ce dernier composé dans 5 cc de collidine est chauffée pendant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme et l'extrait chloroformique est lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué puis avec de l'eau, après quoi il est séché et évaporé sous vide jusqu'à siccité. La matière résiduelle est recristallisée dans de l'a-
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cétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du /'f-311z0.aricé- to-17c(-hydroxy-21-acétoxy-prégnène; P.F. 244-2460C.
400 mgr de / Z..3 11 20-tricéto¯1 % o(-hydroxy-21-aoé.. toxy-prégnène sont dissous dans 50 cc d'acide acétique ;la- cial conterant 3 gouttes d'acide bromhydrique à30% dans de l'acide acétique glacial. A la solution agitée, on ajoute une
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solution contenant 0,61 ce de brome (1)'0 nor) dans , cc d'aci-
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de acétique glacial en L'espace de 10 minutes. Cinq minutes après la fin de l'addition-de brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 ce d'eau glaeée-et le mélange réactionnel est extrait à trois reprises avec du chloroforme.
Les extraits chloroformiques sont combinés, lavés successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau,
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séchés et évaporés sous vide jusqulà siccité, en qo:r:}e "qu'oU obtient du 4 1-.¯bromo.-3.a11,20f.riét.cl?=c.hc3ry..21..cé- toxy-prégnène.
500 mgr de /J f-.-bromo-3,11, 20-tricétb-17 c( -hy- droxy-21-acétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 ce de collidine pendant une heure ; mélange réactionnel est refroidi et traité, en agitant, avec 35 ce d'une solution aqueuse 2N d'acide sulfurique. Le mélange aqueux est extrait à trois reprises avec du chloroforme et les extraits chloro- formiques combinés sont saches, après quoi le chloroforme est évaporé sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur 15 gr d'alumine lavée à l'a- cide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les éluats combinés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière -cristalline résiduelle est recristalli- sée dans de l'acétate dthyle, en sorte qu'on obtient du 21-
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acétate de rétrocortine sensiblement pur ( ln¯3,120- tricéto-17 c(-hydroxy-21-acétoxy-prégnadièej; F.F.; 26¯ 228 C
100 mgr de 21-acétate de rétrocortine sont dissous dans un mélange de 1,0 ce de benzène et 1,0 ce d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1N et la solution est laissée au repos pendant environ 10 minutes. La solution est alors aci- difiée avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière'résiduelle est recristallisée dans l'acét te d'éthyle, en sorte qu'on obtient da la rétrocortine sensi
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element pure ( l'-3,11,:'U-tricéto-17 c;21-dihydroxy-préftta- diène); P.F. 2U 7-21I. C.
ËXt'LE 3 . - Une solution de 0,45 partie de 3,2U-bis-semx.carbazo- ne de 21-acétate de rétrocortine (préparée de la manière dé- crite plus haut dans l'exemple 2), 0,17 partie de borohydru- re de sodium, 9 parties de tétrahydrofurane et 3 parties d'eau est maintenue à la température du reflux pendant environ une heure.
La solution de réaction est refroidie à environ 15 C et l'excès de borohydrure de sodium est décomposé par
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litaddition d'une solution de 0,27 partie d'acide acétique glacial dans 1,2 parties d'eau. Le tétrahydrofurane est évapo- @ ré sous vide et la matière résiduelle est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les extraits sont lavésà l'aide d'une so- lution saturée de sel, à l'aide d'eau, à l'aide d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium et à nouveau à l'aide d'eau. Les extraits sont séchés et l'acétate d'éthyle est évaporé sous vide, en sorte qu'on obtient de la 3,20-bis-semicarbazone i dthydro-rétrocortine.
EXEMPLE 4.-
Une partie d'anhydride succinique est dissoute dans cinq parties de pyridine fraîchement distillée. Une demi-par- tie d'hydro-rétrocortine est ajoutée à la solution et le mé- lange résultant est laissé au repos à température ambiante pendant environ 24 heures, en agitant occasionnellement.
La solution de réaction est ajoutée goutte à goutte, en agitant, à environ 50 parties d'acide chlorhydrique aqueux dilué (à en.. viron 3%) et froid et la matière précipitée est récupérée par filtration, lavée à l'eau, séchée et recristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, en sorte qu'on ob-
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tient du 21-hémisuccinate d'hydro-rétrocortine sensiblement pur.
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E.âttPIt 5.- Une partie d'hydro-rétrocortine est dissous dans 10 parties de pyridine, 2 parties d'anhydride maléique sont ajoutées à la solution et le mélangg résultant est laissé au repos à température ambiante, sous azote pendant environ 16 heures.
La solution de réaction est alors versée dans 100
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parties d'acide chlorhydrique en. solution' aqueiioediluce- et froide, tout en agitant, et le mélange aqueux est extrait à plusieurs reprises avec de l'éther. Les extraits éthérés sont combinés, lavés avec de l'eau jusqu'à ce que les liqueurs de lavage soient neutres, et séchés sur du sulfate de sodium anhy- dre. La solution éthérée est évaporée jusqu'à siccité et la matière résiduelle est recristallisée dans un mélange d'a- cétone et d'éther de pétrole, en sorte qu'on obtient du 21- hémimaléate de rétrocortine sensiblement pur.
EXEMPLE 6. -
Une partie d'hydro-rétrocortine est ajoutée % une solution de 0,8 partie d'anhydride phtalique dans 5 parties de pyridine. Le mélange résultant est laissé au repos pendant environ 24 heures et la solution de réaction sensiblement in- colore ainsi obtenue est ajoutée à de l'eau glacée contenant de l'acide chlorhydrique. Le précipité résultant est récupéré par filtration, lavé à fond à l'aide d'eau froide, puis à l'aide d'eau chaude, de manière à éliminer l'acide phtalique éventuellement formé au cours de la réaction au départ de l'ex- cès d'anhydride phtalique utilisé. Après séchage, la matière lavée est recristallisée dans le méthanol aqueux, en sorte
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qu'on obtient du 21-phtalate d'hydro-retrocortine sensible- ment pur.
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,'l1:Lt 7.- L'hydro-rétrocortine et le 21.-acétate d'hydro-rétro- cortine peuvent également se préparer par le procéd suivant :
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une solution contenant 39, 6 gr de brome dans 300 cc d'acide acétique est ajoutée à une solution contenant 100 gr de 3,20-
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dicéto-1 ,17 c(-dihydroxy-21-acétoxy-prégnane dissous dans
1500 cc d'acide acétique. Lorsque la réaction est sensiblement complète, la solution est immédiatement versée dans de l'eau et la suspension résultante est extraite avec du chloroforme.
L'extrait chloroformique est lavé avec de l'eau et évaporé jusqu'à siccité. La matière résiduelle est cristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther, en sorte qu'on obtient comme
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produit cristallin, sensiblement pur, du l-bromo-3, 2U-dicéto-1/3, 17 ej -dihydroxy-21-acétoxy-prégnazze.
La liqueur-mère de cette cristallisation est dissoute dans du benzène et ,chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élue avec des mélanges d'é- ther et de chloroforme. L'éluat est évaporé jusqu'à siccité et la matière cristalline résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 2-bromo-3,20-
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dicéto-113 ,17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane. Une solution de 300 mgr de ce 2-bromo-3,20-dicéto-11 ,1'1 c( -dihydroxy-21- acétoxy-prégnane dans 5 ce de collidine r ast chauffée-pen- dant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sous vide.
La matière résiduelle est dissoute dans du chloro- forme et l'extrait chloroformique est lavé à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis à l'aide.d'eau, après quoi il est séché et évaporé sous vide jusqu'à siccité, La maatiè- re résdiuelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle,
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eri sorte qu'on obtient du 1-3, 2o..dcéto-11/3 ,1'7 c -dihydroxy 21-acétoxy-prégnène sensiblement pur; P.p. : ,/ 21,....2,.,u0 Quatre cents milligrammes de /[ '¯3 2p,-dicéto-Z./3 17-dihydroxy-21-acétoxy-prégnène- sont dissous dans 50 cc d'acide acétique glacial contenant trois gouttes d'acide
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bromhydrique à 30% dans de l'acide acétique glacial.
A la solution agitée, on ajoute une solution contenant 0,61 ce de brome (190 mgr) dans 5 ce d'acide acétique glacial en l'espace de 10 minutes. Cinq minutes après la fin de l'ad- dition de brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 ce d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à trois repri- ses avec du chloroforme . Les extraits chloroformiques sont combinés, lavés successivement à l'aide d'une solution aqueu- se de bicarbonate de sodium et à l'aide d'eau, séchés et éva- porés sous vide jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient du
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Li 1-h-bromo-3,20-dicéto-113,I7 c(-dihydroxy-2l-acétoxy-pré- 'gnène .
3 20
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Cinq cellts milligrammes de 3 1-.-bromo icéto-11 17 c(-dihydroxy-21-acésxy-prégnéne sont chauffés sous reflux avec 10 ce de collidine pendant une heure ; le mélange réac- tionnel est refroidi et est traité , en agitant, avec 5 ce d'une solution aqueuse 2N d'acide sulfurique. Le mélange . aqueux est extrait à trois reprises avec du chlorforme et les extraits chloroformiques combinés sont séchés et débar- rassés du chloroforme par évaporation sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans ou benzène et chromatographiée ' sur 15 gr. d'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élue avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les é- luats combinés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière cristalline résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 21-acétate de rétrocor-
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tine sensiblement pur ( 1'-3,20-dicéto-11/3,1'7 c(-dihydroxy.. 21-acétoxy-prégnadiène); P.F.: 226-22ô C .
Cent milligrammes de 21-acétate d'hydro-rétrocorti. ne sont dissous dans un mélange de 1,0 cd de benzène et de 1,0 ce d'hydroxyde de potassium méthanolique 11,N La solu-
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tion est laissée au repos à température ambiante pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée 'avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle , en sorte qu'on obtient de l'hydro-rétrocortine sensiblement pur ( #,14-3,20-dicéto-11/3, 17 d21-trihy droxy-prégnadiène);
P.F.: 207-214 C REVENDICATIONS.-
1.- Procédé dans lequel on fait réagir de la rétrocortine avec un réactif cétonique, de manière à former un dérivé de retrocortine, dans lequel les groupements céto- niquesattachés aux atomes de carbone C-3 et C-20 sont rem- placés par des substituantsformés par la réaction de ces grou- pements cétoniques avec ledit réactif cétonique, ces sub- stituants étant retransformables en cétones par hydrolyse on fait réagir ledit dérivé de rétrocortine avec un agent réducteur, de manière à convertir le radical 11-céto en un groupement 11-hydroxy, sans affecter les substituants C-3 et
C-20, et on fait réagir le produit réduit avec un agent d'hy- drolyse, de manière à produire de l'hydro-rétrocortine.
2. - Procédé dans lequel on fait réagir de la rétro- cortine avec un réactif cétonique azoté de manière à produire la rétrocortine 3,20-bis-azométhinique substituée correspon- dante, on fait réagir ce dernier composé avec un borohydrure de métal alcalin, de façon à transformer le radical 11-céto- en.un groupement 11-hydroxy sans affecter sensiblement les substituants a.ométhiniques en C-3 et C-20, de manière à pro- duire l'hydro-rétrocortine 3,20-bis-azométhinique substituée correspondante, et on fait réagir ce dernier composé avec un agent d'hydrolyse, de manière à produire de l'hydro-rétrocor- tine .
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3.- Procéda dans Lewuel on fait réagir de la rétro- cortine avec de la semicarbazide de manière à produire de la 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine, on fait réagir cette 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine avec un borohydrure de métal alcalin de manière à produire de la 3,20-bis-semi- carbazone d'hydro-rétrocortine, et on fait réagir ce dernier composé avec un acide minéral aqueux de manière à produire de lthydro-rétrocortine -
4.- Procédé dans lequel on fait réagir de la rétro- cortine avec de la semicarbazide de manière à produire de la 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine, on fait réagir dette 3,20-bis-semicarbazone de rétrocortine avec du borohydrure de sodium de manière à produire de la 3,
20-bis-semicarbazone d'hydro-rétrocortine, et on fait réagir ce dernier composé avec un acide minéral aqueux, de manière à produire de l'hy- dro-rétrocortine.
5,.- Procédé dans lequel on fait réagir un 21-acyla- te de rétrocortine avec un réactif cétonique azoté de manière à produire le composé de rétrocortine 21-acylé correspondant, dans lequel les groupements C-3 et C-20 sont remplacés par des radicaux azométhiniques, on fait réagir ce dernier compo- sé avec un borohydrure de métal alcalin, de manière à réduire sélectivement le substituant 11-céto en un groupement 11-hydro xy sans affecter les substituants attachés aux atomes C-3 et C-20 et C-21, et on fait réagir le produit réduit avec un agent d'hydrolyse alcoolique acétique, de manière à produira du.21-acylate dthydro-rétrocortine .
6.- Procédé dans lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec un agent dtacylation en présence d'un sol- vant organique,de manière à former le- 21-ester correspondant d'hydro-rétrocortine
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7.-Procédé dans'lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec un anhydride alkanoïque en présence d'une amine tertiaire, de manière à produire le 21-alcanoate d'hy-
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dro-rétrooortine correspondant .
8.- Procédé dans lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec de l'anhydride acétique dans de la pyrdine de manière à produire du 21-acétate d'hydro-rétrocortine .
9.- Procédé dans lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec un anhydride d'acide carboxylique polybasi- que, cette réaction étant exécutée en mettant les réactifs en présence aujsein d'un solvant organique constitué par une amine tertiaire, de manière à former le 21-ester acide cor- respondant d'hydro-rétrocortine , et on fait réagir ce 21-es- ter acide d'hydro-rétrocortine avec une solution aqueuse d'un composé de métal!alcalin basique, de manière à produire le sel de métal alcalin correspondant dudit 21-ester acide
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kd'hydro-rétrocortine.
10.- Procédé dans lequel on fait réagir de l'hydro- rétrocortine avec de l'anhydride succinique au sein de pyri- dine, de manière à produire le 21-hémisuccinate d'hydro-rétrocortine .
11.- Hydro-rétrocortine.
12. - Hydro-rétrocortine dans laquelle les groupe- ments cétoniques C-3 et 8-20 sont remplacés par des substituants azométhine .
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13.- 3,20-bis-semicarbazone d'hydro-rtrocortine.o
14. - 21-esters d'hydro-rétrocortine.
15. - 21-alcanoate d'hydro-rétrocortine. '
16. - 21-acétate d'hydro-rétrocortine.
17. - 21-benzoate dthydro-rétrocortine.
18.- 21-esters acides d'hydro-rétrocortine avec des acides carboxyliques polybasiques ..
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19.- 21-hémisuccinate dhydro-rétrrccutine 20.- 21-hémiphtalate d!hydro-rétrocortinae
21. - Sels de métaux alcalins de 21-esters. acides dthydro-rétrocortine avec des acides carboxyliques polybasi- ques,
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22.- 21-hémisuccinates dthydro-r6trocortitie et dé métaux alcalins.
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23.- 21-hémisuccinate d'hydro-rétrocortine et de so- dium.
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The present invention relates generally to novel steroid compounds as well as processes for their preparation. More particularly, it relates to the new compounds which constitute hydro-retrocortin as well as its esters, and to the processes for their preparation starting from retrocortin. Hydroretrocortin and its esters have been found to possess cortisone-like activity, but differ from cortisone in that they are substantially free from undesirable side effects, since they do not have no appreciable water or sodium retention action.
The invention also relates to the acid esters of hydro-retrocortin with polybasic carboxylic acids, as well as the salts of these acid esters, which are characterized by their easy solubility in water. These new esters of hydro-retrocortin, as well as hydro-retrrocortin itself are particularly effective in the treatment of arthritis and related diseases, since they can be administered for their treatment. cortisone action, without producing the undesirable metabolic effect of edema, which is caused by the sodium and water retention action of the cortisone.
Hydro-retrocortin and its esters, which form the subject of the present invention, can be chemically represented by the following formula:.
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d-mlS Ls., 'llE' lIe irës ...-; ne of hyarorçane or an acyl radical, preferably a radier-1 carbcxy-acyl. Hydrochloride ..! - 6t ::: 'ocort ..: .. le is prepared by a retrocortical reaction with a ketone reagent, preferably an arylhydrazide, semicarbazide or a reagent. analogous, so that the keto radicals attached to the C-3- and C-2U carbon atoms are replaced by azomethine groupings, from
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so as to give .3, 20-diarhylhydrazo'l, 3,20-bis-semi-carbazone and the corresponding analogous compounds.
The trocortic derivative, in which the ketone groups in Z: -3 and 0-20 have been replaced by substituents formed by the reaction of these c 3tone groups with the ketone reagent in question, is reacted with a reducing agent so as to convert the 11-keto radical (which was not affected by the reaction with the keto reagent) into a group. 11-hydroxy- powder, without affecting the -substituents at C-3 and C-20 This reduced product is reacted with an acid hydrolysis agent, so as to produce hydro-retrocortin
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This hydro-retrocretin can then be reacted with an acid anhydride, so as to produce the corresponding 21-ester of 1 pW-dro-retrocortin.
This dpaey: ation reaction is ordinarily carried out in an organic solvent and the 21-acyl derivative of hydro-retrocortin thus prepared little: can be recovered from the reaction mixture using the usual methods, in particular by evaporation of the organic solvent.
The 21-esters of hydro-retrocortin can also be prepared by first acylating retrocortin by reaction with an acid anhydride, reacting the 21-ester.
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resulting from et¯..cortin with a ketone reagent, so as to form a compound of the corresponding acylated retrocortin
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wherein the C-3 and C-20 ketone groups are replaced by substituents formed by the reaction of these ketone groups with said ketone reagent, causing this 21-acylated retrocortin compound to react with a reducing agent, so selectively reducing the 11-keto substituent to an 11-hydroxy group,
without affecting the constituents attached to the C-3 and C-20 carbon atoms and finally by reacting the reduced product with a moderate acid hydrolysd agent, so as to produce hydro 21-acylate -retrocortin.
The reaction between retrocortin or retrrocortin 21-ester, such as retrrocortin 21-alkanoate, retrrocortin 21-acetate, retrrocortin 21-benzoate and the like, and nitrogenous keto reagents, such as aryl hydrazones, semiearbazones and the like is ordinarily carried out by bringing the reagents together in an organic solvent, preferably consisting of a lower aliphatic alcohol, such as methanol or ethanol.
The nitrogenous ketone reagent is advantageously prepared in the reaction mixture, by treating a salt of the ketone reagent, such as an arylhydrazine hydrochloride, semicarbazide hydrochloride and the like, with a basic substance, such as sodium acetate, pyridine and the like.
The mixture of hydro-retrocortin or its 21-ester, nitrogenous ketone reagent and solvent is ordinarily heated, preferably at a temperature of about 70 ° C, for a period of approximately 3 hours. so as to form retrocortin 3,20-diarylhydrazone, retrrocortin 3,20-bis-semicarbanzone or 21-esters of these compounds, such as retrrocortin 21-alka-noate 3,20-bis-semicarbazone , 21-acetate 3,20-bis-semicarbazone
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retrocortin and the like.
This product is advantageously recovered, when an alcohol is used as the reaction solvent, by evaporating the reaction mixture to a small volume and by diluting the concentrated alcoholic solution with water, so that the reaction mixture desired product crystallizes and can be recovered by filtration.
The retrocortin compound, in which ketone addition substituents are attached to the C-3 and C-20 carbon atoms and which may have an ester substituent at the 21-position, is then reacted with an agent. reducing agent, so as to selectively reduce the 11-keton group present in the molecule and an 11-hydroxy substituent, without substantially affecting the radicals attached to the C-3 and C-20 carbon atoms.
When the substituents attached to the C-3 and C-20 atoms are azomethine radicals, the reduction reaction is ordinarily carried out using, as the reducing agent, an alkali metal borohydride, such as lithium borohydride, sodium borohydride, etc. potassium borohydride and the like, so that the 11-keto. is converted to an 11-hydroxy radical without substantially affecting the C-3 and C-20 azomethine groups. This reduction reaction is advantageously carried out in the presence of a diluent, preferably a solvent, such as tetrahydrofuran, dimethylformamide, diethyl ether. lic and the like.
By this reduction reaction, - we obtain 3,20-bis-azomethine derivatives of hydro-retrrocortine, such as 3,20-diarylhydrazone of hydro-retrrocortin, 3,20-bis-semicarbazone of hydro-retrocortin, 3,20-bis-semicarbazone, hydro-retrrocortin 21-alkanoate, 3,20-bis-semicarbazone of hydro-retrrocortin and the like.
While the reduction of a 21-ester of a 3,20-bis-azomethine derivative of retrocortin, by use of a
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alkali metal borohydride, gives rise to the production of
Corresponding 21-ester of hydroxy-retrocortin 3,20-bis-azomethine compound, provided that the reduction is in the presence of a substantially anhydrous diluent, the use of an aqueous diluent in the reaction This reduction has the effect of hydrolyzing the 21-ester group, thereby forming the corresponding 3,20-azomethine derivative of hydro-retrocortin.
The 3,20-bis-azomethine derivative of hydro-retrocortin is thus reacted with an acidic hydrolysis agent, so as to hydrolyze the azomethine radicals and produce the corresponding hydro-retrocortin compounds.
When the starting material for this hydrolysis reaction contains a free substituent at 21 or when relatively stringent hydrolysis conditions are used, the product obtained is hydro-retrocortin. However, by applying mild hydrolysis conditions, especially using methanol containing a small amount of hydrochloric acid in aqueous solution, the azomethine groups are selectively hydrolyzed without appreciably affecting the ester 21 substituent. the corresponding 21-ester of hydro-retrocortin is formed.
The hydrolysis reaction is advantageously carried out by bringing the 3,20-bis-azomethine derivative of hydro-retrocortin into intimate contact with an aqueous solution of an acid, such as an organic acid, such as acetic lucid. or propionic acid, a mineral acid such as sulfuric acid, hydrohalogenated acid, hydrochloric acid, phosphoric acid and the like. and maintaining the resulting mixture at a temperature between room temperature and about 100 °. Under these conditions, the hydrolysis reaction is usually completed after about 30 minutes, when operating at the highest temperature, while this reaction is
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completed in approximately 24 hours, when operated at room temperature.
By this hydrolysis process, hydro-retrocortin, de 21-esters of hydro-retrocortin, such as
Hydro-retrocortin 21-alkanoate, hydro-retrocortin 21-acetate, hydro-retrocortin 21-benzoate and the like.
Hydro-retrocortin is converted to its acid esters in 21 by reaction with a polybasic carboxylic acid anhydride, such as an aliphatic i-carboxylic acid anhydride, such as succinic anhydride, glutaric anhydride, maleic anhydride, adipic anhydride, or an aromatic dicarboxylic anhydride, such as phthalic anhydride and the like.
The reaction between the hydro-retrocortin and the polybasic carboxylic acid anhydride of, if preferred, the corresponding polybasic carboxylic acid halide, is advantageously carried out in an oraganic solvent such as pyridine, benzene, chloroform, and the like, so as to form the desired ester of hydro-retrocortin. The hydro-retrocortin ester can be recovered by evaporating the organic solvent. When pyridine is used as a solvent, it is ordinarily preferred to mix the reaction solution with a cold dilute aqueous solution of a mineral acid, which causes precipitation of the hydro-retrocortin ester, which may be. purified by filtration or centrifugation.
These 21-acid esters of hydro-retrocortin can be purified, if desired, by recrystallization from a solvent, such as methanol, acetone-petroleum ether and the like. By this method, 21-acid esters of hydro-retrocortin are obtained, such as 21-hydro-retrrocortin hemisuccinate, 21-hydr-retrrocortin-hemiphthalate and the like.
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The 21-acid esters of hydro-retrocortin are reacted with a basic compound of an alkali metal or an alkaline earth metal, so as to produce the corresponding metal salt of the 21-acid ester of hydro-retrocort. As basic compound of alkali metal or alkaline earth metal, it is possible to use an alkali metal carbonate, an alkaline earth metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, an alkali metal hydroxide or a hydroxide. alkaline earth metal and the like.
Preferably, this salt-forming reaction is carried out, using an aqueous solution of the carbonate of the desired alkali or alkaline earth metal, so as to produce an aqueous solution of the corresponding salt of the acid 21-ester of hydro-retro. - cortin.
This salt-forming reaction is advantageously carried out by adding a lower aliphatic alcohol to the aqueous alkaline mixture, so as to facilitate the dissolution of the 21-acid ester of hydro-retrocortin. The resulting mixture is then heated to a temperature of about 40-50 ° C to form an aqueous solution of the components.
The water is advantageously separated from the resulting solution by freezing this solution to dry, so that the desired salt of the 21-acid ester of hydro-retrrocortin is produced, which is ordinarily obtained as a. amorphous matter.
Hydro-retrocortin and its esters are suitable for the treatment of patients with arthritis complicated by renal or cardiac conditions, since these new compounds of hydro-retrocortin are substantially free of side effects. such as the sodium and water retention characteristic of adrenocortical hormones
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like cortisone.
The 21-acid esters of hydro-retrocortine and, in particular, their alkali and alkaline earth metal salts have the advantage of being much more soluble in water than cortisone, , hydrocortisone or their acetates, which are commonly used in the treatment of rheumatoid arthritis
The following examples illustrate embodiments of the process according to the invention, but it is understood that these examples are given by way of illustration and not by way of imitation.
EXAMPLE 1. -
A mixture of 0.5 part of retrocortin, 0.5 part of anhydrous sodium acetate, 0.62 part of semicarbazide hydrochloride and 35 parts of 95% ethanol is heated to a temperature of about 70 ° C. during about
3 hours. The reaction mixture is evaporated to small volume in vacuo, the concentrated solution is diluted with water and the insoluble material which precipitates is collected by filtration, washed with water and dried. The resulting material is purified by recrystallization from alcohol to obtain substantially pure retrocortin 3,20-bis-semicarbazone.
A solution of 0.45 part of retrocortin 3,20-bis-semicarba-zone, 0.17 part of sodium borohydride,
9 parts of tetrahydrofuran and 3 parts of water is kept at reflux temperature for about 1 hour. The reaction solution is cooled to about 15 ° C. and the excess sodium borohydride is decomposed by adding a solution of 0.27 part of glacial acetic acid in
1.2 parts of water. The tetrahydroduran is evaporated in vacuo and the residual material is extracted with ethyl acetate. The extracts are washed successively with a solution.
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saturated salt with water, with 5% aqueous sodium bicarbonate solution and again with water.
The extracts are dried and the ethyl acetate is evaporated in vacuo so that hydro-retrrocortin 3,20-bis-semicarbazone is obtained.
Hydro-retrocortin 3,20-bis-semicarbazone is mixed with 5 parts of glacial acetic acid, 1.5 parts of water, 0.85 part of sodium acetate and 0.8 part of a py acid. 95% UV The resulting mixture is heated under nitrogen for 4 hours at about 75 ° C. The reaction mixture is diluted with 20 parts of water and the aqueous mixture is evaporated in vacuo almost to dryness. The residual material is triturated with water and the organic material is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed until neutral, dried, decolorized and evaporated to small volume.
On cooling the resulting concentrate a crystalline material separates out, which is recovered by filtration and purified by recrystallization from ethyl acetate, whereby substantially hydrotrocortin is obtained. pure.
EXAMPLE 2.-
A mixture of 0.5 part of 21-back-corridor acetate, 0.5 part of anhydrous sodium acetate, 0.62 part of semicarbazide hydrochloride and 35 parts of 99% ethanol is heated to a temperature of d. about 70 ° C for about 3 hours. The reaction mixture is evaporated in vacuo to a small volume, the concentrated solution is diluted with water and the insoluble material which precipitates is collected by filtration, washed with water and dried. The resulting material is purified by recrystallization from alcohol. to produce substantially pure retrocortin 21-acetate 3,20-bis-semicarbazone.
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Has a suspension of 0.2 part of borohydride. lithium in 10 parts of anhydrous tetrahydrofuran, one ajou.-. dropwise, stirring, over 30 minutes, a Solution of 0.44 part of 3,20-bis-semicarbazone of 21-retrocortin acetate and 5 parts of tetrahydrofuran, while maintaining the reaction mixture at a temperature of about 25 ° C. The resulting mixture is stirred for a further 40 minutes at 25 ° C., 20 parts of an aqueous solution. at
10% acetic acid is carefully added to the mixture, so as to decompose the excess lithium borohydride.
The clear solution is evaporated in vacuo substantially to dryness, the residual material is triturated with 10 par-. parts of water and the insoluble matter is recovered by filtration, washed with water and dried, so that hydro-retrocortin 21-acetate 3,20-bis-semicarbazone is obtained.
A mixture of 0.3 part of hydro-retrocortin 21-acetate 3,20-bis-semicarbazone, 5 parts of glacial acetate, 1.5 parts of water, 0.85 part of acetate of sodium and 0.8 part of 90% pyruvic acid is heated under nitrogen for four hours at about 75 ° C. The reaction mixture is diluted with 20 parts of water and the aqueous mixture is evaporated almost to dryness. under vacuum. The residual material is triturated with water and the organic material is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solution is washed until neutral, dried, decolorized and evaporated to a small volume.
On cooling the resulting concentrate, crystalline material separates out, which is collected by filtration and purified by recrystallization from ethyl acetate, whereby substantially pure hydro-retrocortin 21-acetate is obtained.
Retrocortin and retrrocortin 21-acetate used as starting materials in the previous examples! @
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can be prepared as follows: a solution containing 39.6 gr of bromine in 300 cc of acetic acid is added to
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a solution containing 100 gr of. 11, 20-.tricéto-17 c (-hydro-xy-21-acetoxy-prégnane dissolved in 1500 cc of acetic acid.
When the reaction is substantially complete, the solution is immediately poured into water and the resulting suspension is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, evaporated to dryness and the residual material is crystallized from a mixture of acetone and e-
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ther, so that substantially pure crystallized 4-bromo-3,11,20-triketo-17c (- hydroxy-21-acetoxy-pregnane) is obtained.
The mother liquor from this crystallization is dissolved in benzene and chromatographed on acid washed alumina. The chromatogram is eluted with mixtures of ether and chloroform. The eluate is evaporated to dryness and the residual crystalline material is recrystallized from ethyl acetate, so that 2-bromo-3,11,20-triketo-17 c (- hydroxy-21-acetoxy-pregnan.
A solution of 300 mgr. Of the latter compound in 5 cc of collidine is heated for one hour under reflux and the collidine is evaporated in vacuo. The residual material is dissolved in chloroform and the chloroform extract is washed with dilute aqueous hydrochloric acid and then with water, after which it is dried and evaporated in vacuo to dryness. The residual material is recrystallized from al-
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ethyl ketate, so that β-311z0.ariceto-17c (-hydroxy-21-acetoxy-pregnene; m.p. 244-2460C) is obtained.
400 mgr of / Z..3 11 20-tricétō1% o (-hydroxy-21-aoé .. toxy-pregnene are dissolved in 50 cc of acetic acid; la- cial containing 3 drops of 30% hydrobromic acid in glacial acetic acid To the stirred solution is added a
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solution containing 0.61 cc of bromine (1) (0 nor) in, cc of acid
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of glacial acetic acid in the space of 10 minutes. Five minutes after the end of the addition of bromine, the reaction mixture is poured into 400 cc of ice-water and the reaction mixture is extracted three times with chloroform.
The chloroform extracts are combined, washed successively with an aqueous solution of sodium bicarbonate and with water,
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dried and evaporated under vacuum to dryness, in qo: r:} e "which oU gets from 4 1-.¯bromo.-3.a11,20f.riét.cl? = c.hc3ry..21..c- toxy-pregnene.
500 mgr of / J f -.- bromo-3,11,20-tricétb-17 c (-hy-droxy-21-acetoxy-pregnene are heated under reflux with 10 cc of collidine for one hour; the reaction mixture is cooled and treated, with stirring, with 35 cc of a 2N aqueous solution of sulfuric acid The aqueous mixture was extracted three times with chloroform and the combined chloroform extracts were dried, after which the chloroform was evaporated in vacuo. The residual material is dissolved in benzene and chromatographed on 15 g of acid-washed alumina The chromatogram is eluted with mixtures of ether and chloroform and the combined eluates are evaporated to dryness.
The residual crystalline material is recrystallized from ethyl acetate, so that 21- is obtained.
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substantially pure retrrocortin acetate (ln¯3,120-triketo-17 c (-hydroxy-21-acetoxy-prégnadièej; F.F .; 26¯ 228 C
100 mgr of retrocortin 21-acetate are dissolved in a mixture of 1.0 cc of benzene and 1.0 cc of 1.1N methanolic potassium hydroxide and the solution is left to stand for approximately 10 minutes. The solution is then acidified with acetic acid, the benzene is evaporated in vacuo and the residual material is recrystallized from ethyl acetate, so that retrocortin sensi is obtained.
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pure element (1'-3,11: 'U-triketo-17c; 21-dihydroxy-prefttadiene); M.P. 2U 7-21I. vs.
ËXt'LE 3. - A solution of 0.45 part of retrrocortin 21-acetate 3.2U-bis-semx.carbazone (prepared as described above in example 2), 0.17 part of borohydru- re of sodium, 9 parts of tetrahydrofuran and 3 parts of water is kept at reflux temperature for about an hour.
The reaction solution is cooled to about 15 C and the excess sodium borohydride is decomposed by
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addition of a solution of 0.27 part of glacial acetic acid in 1.2 parts of water. The tetrahydrofuran is evaporated in vacuo and the residual material is extracted with ethyl acetate. The extracts are washed with a saturated salt solution, with water, with a 5% solution of sodium bicarbonate and again with water. . The extracts are dried and the ethyl acetate is evaporated in vacuo, so that 3,20-bis-semicarbazone i dthydro-retrrocortin is obtained.
EXAMPLE 4.-
One part of succinic anhydride is dissolved in five parts of freshly distilled pyridine. Half a part of the hydro-retrocortin is added to the solution and the resulting mixture is left to stand at room temperature for about 24 hours, with occasional stirring.
The reaction solution is added dropwise, with stirring, to about 50 parts of dilute (about 3%) and cold aqueous hydrochloric acid and the precipitated material is collected by filtration, washed with water, dried. and recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether, so that one obtains
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is substantially pure hydro-retrocortin 21-hemisuccinate.
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E.âttPIt 5.- One part of hydro-retrocortin is dissolved in 10 parts of pyridine, 2 parts of maleic anhydride are added to the solution and the resulting mixture is left to stand at room temperature, under nitrogen for about 16 hours. .
The reaction solution is then poured into 100
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parts of hydrochloric acid in. solution 'aqueiioediluce- and cold, while stirring, and the aqueous mixture is extracted several times with ether. The ethereal extracts are combined, washed with water until the washings are neutral, and dried over anhydrous sodium sulfate. The ethereal solution is evaporated to dryness and the residual material is recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether, whereby substantially pure retrrocortin 21-hemimaleate is obtained.
EXAMPLE 6. -
One part of hydro-retrocortin is added% a solution of 0.8 part of phthalic anhydride in 5 parts of pyridine. The resulting mixture is left to stand for about 24 hours, and the substantially colorless reaction solution thus obtained is added to ice water containing hydrochloric acid. The resulting precipitate is recovered by filtration, washed thoroughly with cold water, then with hot water, so as to remove the phthalic acid possibly formed during the reaction starting from the. excess phthalic anhydride used. After drying, the washed material is recrystallized from aqueous methanol, so
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substantially pure hydro-retrocortin 21-phthalate is obtained.
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, 'l1: Lt 7.- Hydro-retrocortin and hydro-retro-cortin 21.-acetate can also be prepared by the following procedure:
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a solution containing 39.6 gr of bromine in 300 cc of acetic acid is added to a solution containing 100 gr of 3.20-
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1.17-diketo (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnan dissolved in
1500 cc of acetic acid. When the reaction is substantially complete, the solution is immediately poured into water and the resulting suspension is extracted with chloroform.
The chloroform extract is washed with water and evaporated to dryness. The residual material is crystallized from a mixture of acetone and ether, so that one obtains as
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substantially pure crystalline product of 1-bromo-3, 2U-diketo-1/3, 17 ej -dihydroxy-21-acetoxy-prégnazze.
The mother liquor from this crystallization is dissolved in benzene and chromatographed on acid washed alumina. The chromatogram is eluted with mixtures of ether and chloroform. The eluate is evaporated to dryness and the residual crystalline material is recrystallized from ethyl acetate, so that 2-bromo-3,20- is obtained.
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diketo-113, 17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnan. A solution of 300 mgr of this 2-bromo-3,20-diketo-11, 1'1 c (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnane in 5 This collidine is heated for one hour under reflux and the collidine is evaporated in vacuo.
The residual material is dissolved in chloroform and the chloroform extract is washed with dilute aqueous hydrochloric acid, then with water, after which it is dried and evaporated in vacuo to dryness, The residual material is recrystallized from ethyl acetate,
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In this way, substantially pure 1-3.2o..dketo-11/3, 1'7 c -dihydroxy 21-acetoxy-pregnene is obtained; P.p. :, / 21, .... 2,., U0 Four hundred milligrams of / ['¯3 2p, -diketo-Z. / 3 17-dihydroxy-21-acetoxy-pregnene- are dissolved in 50 cc of acid glacial acetic containing three drops of acid
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30% hydrobromic in glacial acetic acid.
To the stirred solution was added a solution containing 0.61 cc of bromine (190 mgr) in 5 cc of glacial acetic acid over 10 minutes. Five minutes after the end of the addition of bromine, the reaction mixture is poured into 400 cc of ice-water and the aqueous mixture is extracted three times with chloroform. The chloroform extracts are combined, washed successively with an aqueous solution of sodium bicarbonate and with water, dried and evaporated in vacuo to dryness, so that one obtains of
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Li 1-h-bromo-3,20-diketo-113,17 c (-dihydroxy-2l-acetoxy-pregnene.
3 20
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Five milligrams of 3 1 -.- bromo iceto-11 17 c (-dihydroxy-21-acésxy-pregnene are heated under reflux with 10 cc of collidine for one hour; the reaction mixture is cooled and worked up with stirring. with 5 cc of 2N aqueous sulfuric acid solution The aqueous mixture was extracted three times with chlorform and the combined chloroform extracts were dried and removed from chloroform by evaporation in vacuo The residual material was dissolved. in or benzene and chromatographed on 15 g of acid washed alumina The chromatogram is eluted with mixtures of ether and chloroform and the combined eluates are evaporated to dryness.
The residual crystalline material is recrystallized from ethyl acetate, so that retrocorr 21-acetate is obtained.
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substantially pure tine (1'-3,20-diketo-11 / 3,1'7 c (-dihydroxy..21-acetoxy-pregnadiene); m.p .: 226-22 ° C.
One hundred milligrams of hydro-retrocorti 21-acetate. are dissolved in a mixture of 1.0 cd of benzene and 1.0 cc of methanolic potassium hydroxide 11, N The solution
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tion is left to stand at room temperature for about 10 minutes. The solution is then acidified with acetic acid, the benzene is evaporated in vacuo and the residual material is recrystallized from ethyl acetate, so that substantially pure hydro-retrocortin (# , 14-3,20-diketo-11/3, 17 d21-trihy droxy-pregnadiene);
P.F .: 207-214 C CLAIMS.-
1.- Process in which retrocortin is reacted with a ketone reagent, so as to form a retrocortin derivative, in which the keto groups attached to carbon atoms C-3 and C-20 are replaced by substituents formed by the reaction of these ketone groups with said keto reagent, these substitutes being retransformable into ketones by hydrolysis, said retrocortin derivative is reacted with a reducing agent, so as to convert the 11-keto radical into an 11 group. -hydroxy, without affecting the C-3 substituents and
C-20, and the reduced product is reacted with a hydrolysis agent to produce hydro-retrocortin.
2. - A process in which retro-cortine is reacted with a nitrogenous ketone reagent so as to produce the corresponding substituted 3,20-bis-azomethine retrocortin, the latter compound is reacted with an alkali metal borohydride, so as to convert the 11-keto radical into an 11-hydroxy group without appreciably affecting the α.omethine substituents at C-3 and C-20, so as to produce the hydro-retrrocortin 3,20-bis The corresponding substituted azomethine, and the latter compound is reacted with a hydrolysis agent, so as to produce hydroretrocortin.
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3.- Procedure in Lewuel is reacted retro-cortin with semicarbazide so as to produce 3,20-bis-semicarbazone of retrrocortin, this 3,20-bis-semicarbazone of retrrocortin is reacted with a borohydride of alkali metal so as to produce hydro-retrocortin 3,20-bis-semi-carbazone, and the latter compound is reacted with an aqueous mineral acid to produce hydro-retrocortin -
4.- A process in which retro-cortin is reacted with semicarbazide to produce retrocortin 3,20-bis-semicarbazone, retrocortin 3,20-bis-semicarbazone is reacted with borohydride sodium so as to produce 3,
20-bis-semicarbazone of hydro-retrrocortin, and the latter compound is reacted with an aqueous mineral acid, so as to produce hydro-retrrocortin.
5. A process in which a retrocortin 21-acylate is reacted with a nitrogenous ketone reagent to produce the corresponding 21-acylated retrocortin compound, in which the C-3 and C-20 groups are replaced by azomethine radicals, the latter compound is reacted with an alkali metal borohydride, so as to selectively reduce the 11-keto substituent to an 11-hydro xy group without affecting the substituents attached to the C-3 and C-20 atoms. and C-21, and the reduced product is reacted with an acetic alcoholic hydrolysis agent, so as to produce hydro-retrocortin 21-acylate.
6.- A process in which hydro-retrocortin is reacted with a tacylating agent in the presence of an organic solvent, so as to form the corresponding hydro-retrocortin 21-ester.
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7. A process in which hydro-retrocortin is reacted with an alkanoic anhydride in the presence of a tertiary amine, so as to produce the 21-hy- alkanoate.
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corresponding dro-retrooortin.
8. A process in which hydro-retrocortin is reacted with acetic anhydride in pyrdin to produce hydro-retrocortin 21-acetate.
9. A process in which hydroretrocortin is reacted with a polybasic carboxylic acid anhydride, this reaction being carried out by bringing the reagents in the presence of an organic solvent consisting of a tertiary amine, so forming the corresponding 21-acid ester of hydro-retrocortin, and this 21-ester of hydro-retrocortin acid is reacted with an aqueous solution of a basic alkali metal compound, so as to produce the corresponding alkali metal salt of said 21-acid ester
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k of hydro-retrocortin.
10. A process in which hydro-retrocortin is reacted with succinic anhydride in pyridine, so as to produce 21-hemisuccinate hydro-retrrocortin.
11.- Hydro-retrocortin.
12. - Hydro-retrocortin in which the C-3 and 8-20 ketone groups are replaced by azomethine substituents.
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13.- 3,20-bis-semicarbazone from hydro-rtrocortin.o
14. - 21-esters of hydro-retrocortin.
15. - Hydro-retrrocortin 21-alkanoate. '
16. - 21-hydro-retrrocortin acetate.
17. - 21-hydro-retrrocortin benzoate.
18.- 21-acid esters of hydro-retrocortin with polybasic carboxylic acids.
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19.- 21-hydro-retrocortina hemisuccinate 20.- 21-hydro-retrocortinae hemiphthalate
21. - Alkali metal salts of 21 esters. hydro-retrocortin acids with polybasic carboxylic acids,
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22.- 21-hemisuccinates of hydrotrocortitia and alkali metals.
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23.- Hydro-retrrocortin sodium 21-hemisuccinate.