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La présente invention est relative, de maniè- re générale, à de nouveaux esters de matières stéroêdes et aux procédés pour leur préparation. Elle concerne, plus particulièrement, de nouveaux esters de la rétro- cortine avec des acides carboxyliques polybasiques, ainsi que les sels de ces esters, qui possèdent une ac- tivité cortisonale, mais diffèrent de la cortisone en ce sens qu'ils ne possèdent pas d'action appréciable de rétention d'eau ou de sodium, ces composés présentent, au surplus, la propriété avantageuse d'être aisément solubles dans l'eau.
Ces nouveaux esters d'acides de la rétrocortine sont particulièrement efficaces pour le traitement de l'arthrite et des maladies connexes, étant donné qu'ils peuvent être administrés pour leur activité similaire à celle de la cortisone, sans produi- re les effets métaboliques indésirables, tels que l'oe- dème, qui sont produits par l'action de rétention d'eau et de sodium que présente le cortisone.
Les nouveaux esters d'acides de la rétrocor- tine, faisant l'objet de la présente invention, peuvent être représentés chimiquement comme suit :
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Dans cette formule, R désigne un radical car- boxy-acyloxy.
Les nouveaux esters d'acides de la rétrocorti- @ ne se préparent en faisant réagir ensemble dans un sol- vant organique, de la rétrocortine et l'anhydride de l'acide désiré. Le dérivé acylé de rétrocortine ainsi préparé est récupéré du mélange réactionnel, en utilisant; les procédés habituels, par exemple par évaporation du solvant organique. Les esters 'acides de la rétrocorti- ne sont aisément obtenus sous la forme de composés cris- tallisés blancs.
Pour la mise en oeuvre du procédé suivant l'in- vention, on préfère ordinairement utiliser, comme anhy- dride d'acide, un anhydride carboxylique polybasique, tel qu'un anhydride d'acide di-carboxylique aliphatique, notamment l'anhydride succinique, l'anhydride glutarique, l'anhydride maléique, l'anhydride adipique et analogues, ou un anhydride d'acide di-carboxylique aromatique, tel que l'anhydride phtalique et analogues. La réaction en- tre la rétrocortine et l'anhydride d'acide polybasique ou, si on le préfère, l'halogénure correspondant est avantageusement exécutée dans un solvant organique, tel que pyridine, benzène, chloroforme et analogues, de ma- nière à former.l'ester désiré de rétrocortine.
L'ester 'acide de rétrocortine peut être récupéré par évapora- tion de solvant'organique; lorsqu'on utilise de la pyri- dine comme solvant, il est ordinairement préféré de mélax ger la solution de réaction à de l'acide chlorhydrique aqueux, après quoi l'ester 'acide de rétrocortine préci- pite et peut être isolé par filtration ou centrifugation.
Ces esters 'acides de rétrocortine peuvent être puri- fiés, si on le désire, par des procédés conventionnels, notamment par recristallisation dans un solvant tel que
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méthanol, acétone-éther de pétrole et analogues'. @
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Par ce procédé, on obtient des ester,'s l ,1/',,' acides ' III df rétrocortine, tels que du 21-hemisuccinate,de,'rétro- corine, du 21-hémiphtalate de rétrocortine, des 21-ma- léates de rétrocortine et analogues. Les esters aci- des de rétrocortine sont mis en réaction avec un composé alcalin d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-ter- reux, de préférence une solution aqueuse, de manière à produire le sel métallique correspondant de l'ester . a- cide de rétrocortine.
Comme composé de métal alcalin or de métal alcalino-terreux basique, il convient d'utili- 'ser un carbonate de métal alcalin, un carbonate de métal alcalino-terreux, un bicarbonate de métal alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un hydroxyde de métal alca- lino-terreux et analogues. On préfère exécuter cette réaction de formation de sel en utilisant une solution aqueuse du carbonate' du métal alcalin ou du métal alca- lino-terreux désiré, de manière à produire une solution aqueuse du sel métallique correspondant de l'ester la- cide de rétrocortine.
Cette réaction de formation de sel est avanta- geusement exécutée en ajoutant un alcool aliphatique in- férieur au mélange alcalin aqueux, de manière à facili- ter la dissolution de l'ester, acide de rétrocortine.
Le mélange résultant est alors réchauffé à une tempéra- ture d'environ 40-50 C, de manière à former une solu- tion aqueuse des réactifs. L'eau est avantageusement chassée de la solution résultante par séchage par congé. lation de la solution, en sorte qu'on obtient le sel dé. siré de l'ester acide de rétrocortine, qui est ordi- nairement obtenu sous forme d'une matière amorphe.
Les esters, acides de rétrocortine convien- nent pour le traitement de patients atteints d'arthrite
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rhumatoïdes avec des complications rénales ou cardiaques étant donné que ces nouveaux esters sont relativement exempts d'effets secondaires, notamment de la caracté- ristique de rétention d'eau et de sodium des horxors adrénocorticales, telles que la cortisone. Les esters d'acides de rétrocortine et particulièrement leurs sels de métaux alcalins et alcalino-terreux possèdent la pro- priété particulièrement avantageuse d'être beaucoup plus solubles dans l'eau que la cortisone ou l'hydrocortisone ou leurs acétates, habituellement utilisés-dans le trai- tement de l'arthrite rhumatoîde.
Les exemples suivants illustrent des modes opératoires du procédé suivant l'invention, mais il va de soi que ces exemples sont donnés à titre d'illustra- tion et non à titre limitatif.
EXEMPLE 1
Une partie d'anhydride succinique est dissoute dans 5 parties de pyridine fraîchement distillée. 1/2 partie de rétrocortine est ajoutée à la solution et le mélange résultant est laissé au repos à température am- biante pendant environ 24 heures, en agitant occasion- nellement. La solution de réaction est ajoutée goutte- à-goutte, en agitant, à environ 50 parties d'acide chlor- hydrique aqueux dilué (environ 3%) froid et la matière précipitée est récupérée par filtration, lavée à l'eau et séchée, en sorte qu'on obtient du 21-hemisuccinate de rétrocortine, qui peut être purifié, si on le.désire, par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'é- ther de pétrole.
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Une partie de rétrocortine est dissoute dans 10 parties de pyridine, deux parties d'anhydride maléique sont. ajoutées à la solution et le mélange résultant est
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laissé au repos à température ambiante pendant environ 16 heures. La solution de réaction est alors versée en agitant dans 100 parties d'une solution aqueuse diluée et glacée d'acide chlorhydrique et le mélange aqueux est extrait à plusieurs reprises à l'aide d'éther. Les extraits éthérés sont combinés et lavés à l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres, après quoi on sèche aur sulfate de sodium anhydre.
La solution éthé- rée est évaporée jusqu'à siccité et la matière résiduel- le est recristallisée dans un mélange d'acétone et d'é- ther de pétrole, en sorte qu'on obtient du 21-hémimaléa- te de rétrocortine sensiblement pur.
EXEMPLE 3
Une partie de rétrocortine est ajoutée à une solution de 0,8 partie d'anhydride phtalique dans cinq parties de pyridine. Le mélange résultant est laissé au repos pendant environ 24 heures et la solution de réaction sensiblement incolore ainsi obtenue est ajoutée à de l'eau glacée contenant de,l'acide chlorhydrique.
Le précipité résultant est récupéré.par filtration, lavé vigoureusement à l'eau froide, puis à l'eau chaude, de manière à éliminer tout acide phtalique qui se serait formé au cours de la réaction par suite de l'excès d'an- hydride phtalique utilisé. Après séchage, la matière lavée est recristallisée dans du méthanol aqueux, en sorte qu'on obtient du 21-phtalate de rétrocortine sen- siblement pur.
La rétrocortine utilisée comme matière de dé- part dans les exemples précédents peut être préparée comme suit : une solution contenant 39,6 gr de Diomedans 300 cc d'acide acétique est ajoutée à une solution conte-
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nant 100 gr de 3,H 20-tricéto-17 o( - hydroxy-21-acétoxy- prégnane dissous dans 1500 cc d'acide acétique. Lorsque
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la réaction est sensiblement complète, la solution est immédiatement versée dans de l'eau et la suspension ré- sultante est extraite au chloroforme.. L'extrait chloro- formique est lavé à l'eau, évaporé jusqu'à siccité et la matière résiduelle est cristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther, en sorte qu'on obtient du 4-bromo-
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3,11,20-tricéto-17 ( -hydroxy-21-acétoxy-prégnane cris- tallisé sensiblement pur.
La liqueur-mère-provenant de cette cristallisa- tion est dissoute dans du benzène et chromatogràphiée sur de l'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élué à l'aide de mélanges d'éther et de chloroforme.
L'éluat est évaporé jusqu'à siccité et la matière cris- talline résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, de manière à donner du 2-bromo-3,11,20-tricéto- 17 o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnane. Une solution de
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900 mgr de ce 2-bromo-3,ll,20-tricéto-17 c( -hydroxy-21- acétoxy-prégnane dans 15 cc de collidine est chauffée pendant une heure sous vide, La matière résiduelle est dissoute dans du chloroforme et l'extrait chloroformique est lavé à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis à l'aide d'eau, séché et évaporé sous vide jusqu'à sicci- té.
La matière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du A1-3,11.20 tricéto-17 Ó -hydroxy-21-acétoxy-prégnène ; P.F.244-246 C.
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Quatre cents milligrammes de fl-3,11,20-tricé- to-17 o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnène sont dissous dans 50 ce d'acide acétique glacial contenant 3 gouttes d'aci- de bromhydrique à 30% dans de l'acide acétique glacial.
A la solution agitée, on ajoute une solution contenant 0,61 cc de brome (190 mgr) dans 5 ce d'acide acétique glacial en l'espace de 10 minutes, Cinq minutes après
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la fin de l'addition de brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 ce d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à trois reprises à l'aide de chloroforme. sont Les extraits chloroformiques 'combinés, lavés successive- ment à l'aide d'une solution aqueuse de bicarb atew de sodium et à l'aide d'eau, séchés et évaporés sous vide jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient du #1-4-bromo- 3,11,20-tricéto-17 o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnène.
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Cinq cents milligrammes de 1--1-bro7io-3,11,20 tricéto-17 o(-hydroxy-21-acétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 ce de collidine pendant 1 heure ; le mélange réactionnel est refroidi et est traité, en agi- tant, avec 35 cc d'une solution aqueuse 2N d'acide sul- furique. Le mélange aqueux est extrait à trois reprises à l'aide de chloroforme et les extraits chloroformiques combinés sont séchés et débarrassés du chloroforme par évaporation sous vide. La matière résiduelle est dis- soute dans du benzène et chromatographiée sur 15 gr d'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les éluats combinés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière cristalline résiduelle est recristallisée dans l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient du 21-acétate de rétro-
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cortine (1 '-3,11,20-tricéto-17 0( -hydroxy-21-acétoxy- prégnadiène) sensiblement pur; P.F. 2260228 C.
Cent milligrammes de 21-acétate de rétrocorti- ne sont dissous dans un mélange de 1,0 cc de benzène et 1,0 cc d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 N et la solution est laissée au repos à température ambiante, pendant environ 10 minutes. La solution est alors acidifiée à l'aide d'acide acétique, la benzène est évaporé
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sous vide et la matière résiduelle est rocrii>',¯" i. l i #--#'<> r?s::; do l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on o ht; .;...:#> t., <1 1
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rétrocortine (Ll''-3,11,20-tricéto-17 0( -21-dihydroxy- prégnadiène) sensiblement pure ; P.F. : 207-214 G.
REVENDICATIONS 1. Procédé dans lequel on fait réagir de la ré- trocortine avec un anhydride d'acide carboxylique poly- basique, cette réaction étant exécutée en mettant les réactifs en présence dans un solvant organique compre- nant une amine tertiaire, de manière à former l'ester . acide en 21 de rétrocortine correspondant, et on fait réagir cet ester de rétrocortine avec une solution aqueuse d'un composé de métal alcalin basique, de maniè- re à produire le sel de métal alcalin correspondant de l'ester acide en 21 de rétrocortine.
2. Procédé dans lequel on fait réagir de la ré- trocortine avec de l'anhydride succinique dans de la
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pyridine, de manière à produire du 21-.hérnisuccinate de rétrocortine.
3. Esters acides de rétrocortine avec des acides carboxyliques polybasiques.
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4. 21-héiaisuccinate de rétrocortine.
5. 21-hémiphtalate de rétrocortine.
6. Sels de métaux alcalins des 21-esters de ré- trocortine avec des acides carboxyliques polybasiques.
7. 21-hémisuccinate de rétrocortine de métaux alcalins.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates generally to novel esters of steroid materials and to processes for their preparation. It relates, more particularly, to new esters of retro-cortin with polybasic carboxylic acids, as well as the salts of these esters, which possess cortisone activity, but differ from cortisone in that they do not possess cortisone activity. With an appreciable water or sodium retention action, these compounds have, moreover, the advantageous property of being easily soluble in water.
These new retrocortin acid esters are particularly effective in the treatment of arthritis and related diseases, as they can be administered for their cortisone-like activity without producing the undesirable metabolic effects. , such as edema, which are produced by the water and sodium retaining action of cortisone.
The novel acid esters of retrocortin which are the subject of the present invention can be represented chemically as follows:
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In this formula, R denotes a carboxyl-acyloxy radical.
The new acid esters of retrocortin are prepared by reacting together in an organic solvent, retrocortin and the anhydride of the desired acid. The acylated derivative of retrocortin thus prepared is recovered from the reaction mixture, using; the usual methods, for example by evaporation of the organic solvent. The acid esters of retrocortin are readily obtained in the form of white crystallized compounds.
For carrying out the process according to the invention, it is ordinarily preferred to use, as the acid anhydride, a polybasic carboxylic anhydride, such as an aliphatic dicarboxylic acid anhydride, in particular succinic anhydride. , glutaric anhydride, maleic anhydride, adipic anhydride and the like, or an aromatic dicarboxylic acid anhydride, such as phthalic anhydride and the like. The reaction between retrocortin and polybasic acid anhydride or, if preferred, the corresponding halide is advantageously carried out in an organic solvent, such as pyridine, benzene, chloroform and the like, to form the desired retrocortin ester.
The retrocortin acid ester can be recovered by evaporation of organic solvent; when pyridine is used as a solvent, it is ordinarily preferred to mix the reaction solution with aqueous hydrochloric acid, after which the retrocortin acid ester precipitates and can be isolated by filtration or centrifugation.
These retrocortin acid esters can be purified, if desired, by conventional methods, especially by recrystallization from a solvent such as.
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methanol, acetone-petroleum ether and the like. @
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By this process, retrocortin-III esters, such as 21-hemisuccinate, retro-corin, 21-hemiphthalate retrocortin, 21-ma- retrocortin leates and the like. The acid esters of retrocortin are reacted with an alkali compound of an alkali metal or an alkaline earth metal, preferably an aqueous solution, to produce the corresponding metal salt of the ester. retrocortin acid.
As the alkali metal or basic alkaline earth metal compound, there is suitable to use an alkali metal carbonate, an alkaline earth metal carbonate, an alkali metal bicarbonate, an alkali metal hydroxide, an alkali metal hydroxide. alkaline earth metal and the like. It is preferred to carry out this salt-forming reaction using an aqueous solution of the carbonate of the desired alkali metal or alkaline earth metal, so as to produce an aqueous solution of the corresponding metal salt of the acid ester of retrocortin. .
This salt forming reaction is conveniently carried out by adding a lower aliphatic alcohol to the aqueous alkaline mixture, so as to facilitate dissolution of the ester, retrocortin acid.
The resulting mixture is then warmed to a temperature of about 40-50 ° C, so as to form an aqueous solution of the reactants. The water is advantageously removed from the resulting solution by leave drying. lation of the solution, so that the salt is obtained. the acid ester of retrrocortin, which is ordinarily obtained as an amorphous material.
Esters, retrocortin acids are suitable for the treatment of patients with arthritis
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rheumatoid drugs with renal or cardiac complications since these new esters are relatively free from side effects, notably the water and sodium retention characteristic of adrenocortical horxors, such as cortisone. The esters of retrocortin acids and particularly their alkali metal and alkaline earth metal salts possess the particularly advantageous property of being much more soluble in water than cortisone or hydrocortisone or their acetates, usually used in the treatment of rheumatoid arthritis.
The following examples illustrate procedures of the process according to the invention, but it goes without saying that these examples are given by way of illustration and not by way of limitation.
EXAMPLE 1
One part of succinic anhydride is dissolved in 5 parts of freshly distilled pyridine. 1/2 part of retrocortin is added to the solution and the resulting mixture is allowed to stand at room temperature for about 24 hours, with occasional stirring. The reaction solution is added dropwise, with stirring, to about 50 parts of cold dilute aqueous hydrochloric acid (about 3%) and the precipitated material is collected by filtration, washed with water and dried. whereby retrocortin 21-hemisuccinate is obtained which can be purified, if desired, by recrystallization from a mixture of acetone and petroleum ether.
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One part of retrrocortin is dissolved in 10 parts of pyridine, two parts of maleic anhydride are. added to the solution and the resulting mixture is
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left to stand at room temperature for about 16 hours. The reaction solution is then poured with stirring into 100 parts of a dilute ice-cold aqueous solution of hydrochloric acid and the aqueous mixture is repeatedly extracted with ether. The ethereal extracts are combined and washed with water until the washings are neutral, after which it is dried over anhydrous sodium sulfate.
The ethereal solution is evaporated to dryness and the residual material is recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether, whereby substantially pure retrocortin 21-hemimaleae is obtained. .
EXAMPLE 3
One part of retrocortin is added to a solution of 0.8 part of phthalic anhydride in five parts of pyridine. The resulting mixture is left to stand for about 24 hours and the resulting substantially colorless reaction solution is added to ice water containing hydrochloric acid.
The resulting precipitate is recovered by filtration, washed vigorously with cold water, then with hot water, so as to remove any phthalic acid which would have formed during the reaction as a result of the excess of an- phthalic hydride used. After drying, the washed material is recrystallized from aqueous methanol to obtain substantially pure retrocortin 21-phthalate.
The retrocortin used as starting material in the preceding examples can be prepared as follows: a solution containing 39.6 g of Diomed in 300 cc of acetic acid is added to a solution containing
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nant 100 gr of 3, H 20-trikéto-17 o (- hydroxy-21-acetoxy-prégnane dissolved in 1500 cc of acetic acid.
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the reaction is substantially complete, the solution is immediately poured into water and the resulting suspension is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, evaporated to dryness and the residual material is crystallized from a mixture of acetone and ether, so that 4-bromo-
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Substantially pure crystallized 3,11,20-triketo-17 (-hydroxy-21-acetoxy-pregnane).
The mother liquor from this crystallization is dissolved in benzene and chromatographed on acid washed alumina. The chromatogram is eluted using mixtures of ether and chloroform.
The eluate is evaporated to dryness and the residual crystalline material is recrystallized from ethyl acetate to give 2-bromo-3,11,20-triketo-17 o (-hydroxy- 21-acetoxy-pregnane A solution of
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900 mgr of this 2-bromo-3, 11, 20-triketo-17 c (-hydroxy-21-acetoxy-pregnane in 15 cc of collidine is heated for one hour under vacuum, The residual material is dissolved in chloroform and the The chloroform extract is washed with dilute aqueous hydrochloric acid, then with water, dried and evaporated in vacuo to dryness.
The residual material is recrystallized from ethyl acetate, so that A1-3,11.20 triketo-17 Ó -hydroxy-21-acetoxy-pregnene is obtained; P.F. 244-246 C.
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Four hundred milligrams of fl-3,11,20-triceto-17 o (-hydroxy-21-acetoxy-pregnene are dissolved in 50 cc of glacial acetic acid containing 3 drops of 30% hydrobromic acid in glacial acetic acid.
To the stirred solution was added a solution containing 0.61 cc of bromine (190 mg) in 5 cc of glacial acetic acid over 10 minutes, five minutes later.
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at the end of the addition of bromine, the reaction mixture is poured into 400 cc of ice-water and the aqueous mixture is extracted three times with chloroform. The combined chloroform extracts are washed successively with aqueous sodium bicarb atew solution and with water, dried and evaporated in vacuo to dryness, so that one obtains # 1-4-bromo-3,11,20-triketo-17 o (-hydroxy-21-acetoxy-pregnene.
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Five hundred milligrams of 1--1-bro7io-3,11,20 triketo-17 o (-hydroxy-21-acetoxy-pregnene are heated under reflux with 10 cc of collidine for 1 hour; the reaction mixture is cooled and worked up. under stirring with 35 cc of 2N aqueous sulfuric acid solution The aqueous mixture is extracted three times with chloroform and the combined chloroform extracts are dried and evaporated from the chloroform under The residual material is dissolved in benzene and chromatographed on 15 g of acid washed alumina The chromatogram is eluted with mixtures of ether and chloroform and the combined eluates are evaporated to dryness.
The residual crystalline material is recrystallized from ethyl acetate, so that retro-21-acetate is obtained.
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substantially pure cortin (1 '-3,11,20-triketo-17 0 (-hydroxy-21-acetoxy-pregnadiene); m.p. 2260228 C.
One hundred milligrams of retrocortine 21-acetate are dissolved in a mixture of 1.0 cc of benzene and 1.0 cc of 1.1 N methanolic potassium hydroxide and the solution is left to stand at room temperature for approximately 10 minutes. The solution is then acidified with acetic acid, the benzene is evaporated
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under vacuum and the residual material is rocrii> ', ¯ "i. li # - #' <> r? s ::; do ethyl acetate, so that o ht;.; ... : #> t., <1 1
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substantially pure retrocortin (L1 '' - 3,11,20-triketo-17 0 (-21-dihydroxy-pregnadiene); M.P .: 207-214 G.
Claims 1. A process in which retrocortin is reacted with a polybasic carboxylic acid anhydride, this reaction being carried out by bringing the reagents together in an organic solvent comprising a tertiary amine, so as to form ester. corresponding retrocortin 21 acid, and this retrocortin ester is reacted with an aqueous solution of a basic alkali metal compound, so as to produce the corresponding alkali metal salt of the retrocortin 21 acid ester.
2. A process in which retrocortin is reacted with succinic anhydride in sodium hydroxide.
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pyridine, so as to produce retrrocortin 21-.hernisuccinate.
3. Acid esters of retrocortin with polybasic carboxylic acids.
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4. Retrrocortin 21-heiaisuccinate.
5. 21-retrocortin hemiphthalate.
6. Alkali metal salts of retrocortin 21-esters with polybasic carboxylic acids.
7. Alkali metal retrocortin 21-hemisuccinate.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.